JP4947996B2 - セダノライドの製造方法 - Google Patents
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Description
で表される光学活性1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールをアルキルリチウムでリチオ化し、次いで二酸化炭素と反応させた後、酸の存在下に環化することを特徴とする下記式(1’)
で表される光学活性3−ブチル−3а,4,5,6−テトラヒドロフタライド(光学活性セダノライド)の製造方法を提供するものである。
本発明に従うセダノライド(ラセミ体)の合成工程を示せば下記反応式Aのとおりである。
式(3)の1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールは、第一工程に従い、式(2)の2,3−ジブロモ−1−シクロヘキセンをバレルアルデヒドと反応させることにより容易に製造することができる。出発物質である式(2)の2,3−ジブロモ−1−シクロヘキセンは、それ自体既知の化合物であり、例えば、文献(Aust.J.Chem.,1994年,Vol.47,P.2235)記載の方法でシクロペンテンをブロム化することにより容易に合成することができる。バレルアルデヒドの使用量は、式(2)の化合物1モルに対して、通常、0.5〜5モル、好ましくは1〜2モルの範囲内であることができる。
上記第一工程で得られる式(3)の1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)
ペンタン−1−オールを、アルキルリチウムでリチオ化し、次いで二酸化炭素と反応させた後、酸の存在下に環化することにより、式(1)のラセミ体のセダノライドを製造することができる。
で表される1−(2’−カルボキシシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールが生成する。
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより、反応混合物から分離し、精製することができる。
本発明に従う光学活性セダノライドの合成工程を示せば下記反応式Bのとおりである。
式(2)の化合物とバレルアルデヒドの反応による式(3)の化合物の製造は、前記の反応式Aにおける第一工程と同様にして行うことができる。
上記第一工程で得られる式(3)の化合物をリパーゼの存在下に光学分割することにより、式(3’)の光学活性1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールを容易に得ることができる。第二工程に従って得られる式(3’)の化合物は、従来文献未記載の新規な化合物である。
式(3)の化合物の不斉アシル化反応による光学分割は、例えば、下記反応式Cに示すようにして行うことができる。
式(3)の化合物をリパーゼの存在下に、アシル化剤と反応させることにより不斉アシル化し、式(4’)の光学活性なエステル体と未反応の式(3’)の光学活性なアルコール体を得る。上記アシル化剤としては、特に制限なく、例えば、ビニルエステル類、イソプロペニルエステル類、2,2,2−トリフルオロエチルエステル類、酸無水物などを使用することができ、より具体的には、例えば、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酪酸2,2,2−トリフルオロエチル、無水酢酸、プロピオン酸無水物などが挙げられる。これらのアシル化剤の使用量は、通常、式(3)の化合物1モルに対して、1〜100モル、好ましくは1〜10モルの範囲内であることができる。
上記工程Aの反応終了後、反応混合物から酵素をろ過等により除去した後、それ自体既知の方法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の適当な分離手段によ
り式(4’)の光学活性エステル体と式(3’)の光学活性な残存アルコール体をそれぞれ分離・回収することができる。
上記工程で得られる式(4’)の光学活性エステル体から基R1を脱離させることにより光学活性の化合物(3’)を得ることができる。この基R1の脱離は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液等を用いた加水分解反応;メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中で炭酸カリウム等の塩基により処理するアルコリシス;水素化リチウムアルミニウム等のヒドリド試薬による還元的処理等の化学的方法;リパーゼを用いた不斉加水分解反応で行うことができる。
式(3)の化合物の不斉加水分解による光学分割は、例えば、下記反応式Dに示すようにして行うことができる。
式(3)の化合物をアシル化剤とエステル化反応させることにより式(4)のエステル化合物を得る。上記アシル化剤としては、特に制限なく、例えば、酸クロリド、酸無水物などを使用することができ、さらに具体的には、例えば、酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、酪酸クロリド、クロロ酢酸クロリド、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、クロロ酢酸無水物などが挙げられる。これらのアシル化剤は、通常、式(3)の化合物1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜2モルの範囲内であることができる。
上記工程イで得られる式(4)の化合物をリパーゼの存在下に不斉加水分解することにより式(3’)の光学活性なアルコール体と式(4’)の未反応のエステル化合物を得ることができる。
上記工程ロの反応終了後、反応混合物から酵素をろ過等により除去した後、それ自体既知の方法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の適当な分離手段により式(3’)の光学活性のアルコール体と式(4’)の残存するエステル化合物を得ることができる。このエステル化合物は、前述の不斉アシル化による光学分割における工程Cと同様にして基R2を脱離させることにより式(3’)の光学活性のアルコール体に導くことができる。
以上に述べた光学分割により得られる式(3’)の化合物の1位の不斉炭素を反転させることにより、対応する式(3’)のジアステレオマーを得ることができる。式(3’)の化合物の立体反転は、例えば、光延反応(例えば、Tetrahedron,1985年,Vol.41,P.3423参照)、酸化還元反応(例えば、Tetrahedron,1986年,Vol.42,P.2937参照)、スルホン酸エステルに誘導し、これを反転させる方法(例えば、新実験化学講座 丸善株式会社 14巻−1,p.455〜456参照)などにより実施することができる。
上記第二工程で得られる式(3’)の光学活性1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールは、アルキルリチウムでリチオ化し、次いで二酸化炭素と反応させた後、酸の存在下に環化することにより、式(1’)の光学活性セダノライドを製造することができる。
キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒をそれぞれ単独でまたは2種もしくはそれ以上混合して使用することができる。その使用量は、式(3)の化合物の重量を基準にして、通常、10〜100倍量であることができる。
で表される光学活性1−(2’−カルボキシシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールが生成する。
1000mLフラスコに、亜鉛粉末(11.8g,0.180mol)、テトラヒドロフラン(THF)(60mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(180mL)を仕込む。ここに、氷水冷下撹拌しながら、バレルアルデヒド(15.5g,0.180mol)を加え、次に、2,3−ジブロモ−1−シクロヘキセン(28.8g,0.120mol)のTHF(300mL)溶液を3〜5℃/2hrで滴下する。同温下で、1時間撹拌し
反応を終了する。反応液に水(100 mL)及びエーテル(100mL)を加え、セライトろ過を行う。ろ液を分液し、得られる水層をエーテル(150mL)で抽出する。エーテル層を合わせ、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、ソーダ灰水及びブラインで順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮し、残渣(24.1g)を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的とする(1R*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(11.9g,99%/GC)及び(1S*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(3.6g,99%/GC)が得られる。収率52%。
・(1R*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール
NMR(1H,400MHz,CDCl3):δ 0.92(t,3H,J=7.1Hz),1.26−1.60(m,8H),1.70−1.85(m,3H),2.04−2.08(m,2H),2.30−2.40(m,1H),4.18−4.20(m,1H),6.32(m,1H)。
NMR(13C,100MHz,CDCl3):δ 14.05,20.77,22.74,23.29,27.78,28.63,33.22,47.14,71.74,126.15,133.96。
MS:246(1,[M]+),160(30),87(13),81(100),69(70),57(13),51(4),41(30),29(8)。
IR (film) νmax cm−1:3464,2932,2859,1640,1456,1329,1066,975,887,709。
・(1S*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール
NMR(1H,400MHz,CDCl3):δ 0.91(t,3H,J=7.1Hz),1.28−1.59(m,8H),1.67−1.75(m,2H),1.83−1.90(m,1H),2.03−2.08(m,2H),2.62−2.68(m,1H),4.11(br,1H),6.18(dt,1H,J=1.8,4.1Hz)。
NMR(13C,100MHz,CDCl3):δ 14.09,20.21,22.63,24.71,27.84,28.82,31.83,47.67,73.93,124.33,132.27。
MS:246(1,[M]+),160(28),87(15),81(100),69(76),57(14),51(5),41(31),29(7)。
IR (film) νmax cm−1:3357,2859,1638,1450,1325,1072,1019,970,718。
200mLフラスコに、実施例1で製造した(1R*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(10.0g,40.5mmol)、エーテル(100mL)、ピリジン(5.8g,73.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.1g,0.8mmol)を仕込み、氷水冷下撹拌する。そこに、クロロ酢酸クロライド(6.9g,60.8mmol)を2〜8℃/0.5hrで滴下する。滴下後、室温下1時間反応させ終了する。反応液に水を加え、撹拌後分液する。水層をエーテルで抽出する。エーテル層を合わせ、硫酸銅水溶液、水、重曹水及びブラインで順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮、ポンプアップし、残渣(13.4g)を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1R*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)
ペンチル 2−クロロアセテート(12.3g)が得られる。収率94%。
NMR(1H,400MHz,CDCl3):δ 0.90(t,3H,J=6.9Hz),1.20−1.40(m,4H),1.50−1.65(m,2H),1.70−1.90(m,4H),2.05(m,2H),2.53(m,1H),4.02(s,2H),5.48(dt,1H,J=2.5,7.1Hz),6.21(dt,1H,J=1.5,4.1Hz)。
NMR(13C,100MHz,CDCl3):δ 13.90,19.95,22.49,24.30,27.44,27.76,31.14,40.97,44.75,76.32,123.71,133.07,166.50。
IR (film) νmax cm−1:2955,2870,1738,1643,1456,1411,1286,1183,973,734。
300mLフラスコに、実施例2で製造した(1R*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンチル 2−クロロアセテート(10.00g,30.9mmol)、0.1Mリン酸緩衝液(200mL)及びリパーゼOF(名糖産業株式会社製、商品名:3.00g)を仕込み、室温下25時間撹拌する。セライトろ過し、エーテルで抽出し、得られるエーテル層を、重曹水及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮、ポンプアップし、残渣(9.11g)を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成アルコール(P1とする)(5.88g)及び残存基質(S1とする)(3.07g)が得られる。
機器:Agilent 6890N
カラム:CHIRAMIX(0.25mmI.D.×30m、登録商標 長谷川香料株式会社製)
オーブン温度:40〜180℃(+0.7℃/min)
キャリアガス:窒素(0.7mL/min)。
・(1R,1’S)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール
[α]20 D:−23.9(CHCl3,c=1.245)。
・(1S,1’R)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール
[α]20 D:+24.6(CHCl3,c=1.035)。
4−1:(S)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オンの合成
200mLフラスコに、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)(2.16g,10.0mmol)、セライト(3.24g)及び塩化メチレン(70mL)を仕込み、室温下撹拌する。そこに、実施例3で製造した(1R,1’S)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(1.24g,5.0mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を5分で滴下し、室温下終夜撹拌する。翌日、反応液をデカントし、シリカゲルろ過する。ろ液を減圧濃縮、ポンプアップし、残渣(1.24g)を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(S)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オン(1.19g)が得られる。収率97%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.6%e.e.であった。
[α]20 D:+109.7(CHCl3,c=1.300)。
NMR(1H,400MHz,CDCl3):δ 0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.28−1.37(m,2H),1.55−1.72(m,4H),1.80−1.87(m,1H),1.90−1.98(m,1H),2.05−2.20(m,2H),2.46−2.67(m,2H),3.50(m,1H),6.28(dt,1H,J=1.4,4.1Hz)。
NMR(13C,100MHz,CDCl3):δ 13.87,18.53,22.29,25.76,27.28,27.62,41.14,56.10,118.60,132.58,209.96。
IR (film) νmax cm−1:2933,2871,1715,1645,1448,1334,1125,1081,1051,979。
アルゴンガス雰囲気下、100mLフラスコに実施例4−1で製造した(S)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オン(0.49g,2.0mmol)及びTHF(24mL)を仕込み、−78℃で撹拌する。ここに、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム(1.0M THF溶液,3mL,3.0mmol)を同温下10分で滴下する。同温下/1hr、0℃/1hr反応させ終了する。そこに、0℃で、3N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)及び35%過酸化水素水(10mL)を続けて滴下する。滴下後、室温/0.5hr、60℃/1hr撹拌する。放冷後、分液し、水層をエーテルで抽出する。有機層を合わせ、ブライン、チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮、ポンプアップし、残渣(0.56g)を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1S,1’S)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(374mg)が得られる。収率76%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.5%e.e.であった。
[α]20 D:−25.3(CHCl3,c=1.015)。
5−1:(R)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オンの合成
実施例3で製造した(1S,1’R)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(1.24g)から、実施例4、4−1と同様にして(R)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オン(1.19g)を得る。収率97%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.4%e.e.であった。
[α]20 D:−107.8(CHCl3,c=1.010)。
実施例5、5−1で製造した(R)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オン(0.49g)から、実施例4、4−2と同様にして(1R,1’R)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(384mg)を得る。収率78%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.4%e.e.であった。
[α]20 D:+23.7(CHCl3,c=1.170)。
アルゴンガス雰囲気下、50mLフラスコに実施例1で製造した(1R*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(0.247g,1.0mmol)及びエーテル(13mL)を仕込み、−78℃に冷却する。そこに、−78℃/15minでt−ブチルリチウム(1.48M ペンタン溶液,3.4mL,5.0mmol)を滴下する。滴下後、炭酸ガスを、同温下で0.5時間吹き込む。氷水冷下で希塩酸中に反応物をあけクエンチする。酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮、ポンプアップすると、粗製の1−(2’−カルボキシシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(286mg)が得られる。
NMR(1H,400MHz,CDCl3):δ 0.88(t,3H,J=7.1Hz),1.24−1.60(m,8H),1.87−1.97(m,2H),2.14−
2.38(m,2H),3.00−3.10(m,1H),4.63(dt,1H,J=2.8,9.2Hz),6.82(q,1H,J=3.5Hz)。
NMR(13C,100MHz,CDCl3):δ 13.90,21.14,22.45,22.54,25.12,27.51,31.49,39.69,81.84,129.57,136.18,170.18。
MS:194(1,[M]+),137(8),108(100),91(4),79(36),53(5),41(6),29(4)。
IR (film) νmax cm−1:2936,2865,1758,1683,1454,1332,1225,1185,1028,943,752,702。
実施例1で製造した(1S*,1’S*)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(0.247g,1.0mmol)から、実施例6と同様にして(3R*,3aS*)−セダノライド(136mg)が得られる。収率70%。
mp:34.5−35.0℃。
NMR(1H,400MHz,CDCl3):δ 0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.10−1.21(m,1H),1.30−1.60(m,5H),1.70−1.82(m,2H),1.91−1.96(m,1H),2.03−2.08(m,1H),2.13−2.25(m,1H),2.30−2.39(m,1H),2.45−2.53(m,1H),3.96(ddd,1H,J=5.3,7.3,8.9Hz),6.77(q,1H,J=3.2Hz)。
NMR(13C,100MHz,CDCl3):δ 13.88,20.75,22.51,24.98,25.36,27.51,34.31,43.06,85.32,131.14,135.18,170.23。
MS:194(1,[M]+),137(8),108(100),91(4),79(36),53(5),41(6),29(4)。
IR (film) νmax cm−1:2933,2861,1763,1683,1455,1422,1327,1249,1226,1183,1025,930,726。
実施例3で製造した(1R,1’S)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(0.247g,1.0mmol)から、実施例6と同様にして(3R,3aR)−(+)−セダノライド(159mg)が得られる。収率82%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.9%e.e.であった。
[α]20 D:+92.8(CHCl3,c=1.050)。
実施例3で製造した(1S,1’R)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(0.247g,1.0mmol)から、実施例6と同様にして(3S,3aS)−(−)−セダノライド(168mg)が得られる。収率87%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.6%e.e.であった。
[α]20 D:−91.3(CHCl3,c=1.100)。
実施例4、4−2で製造した(1S,1’S)−(−)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(0.247g,1.0mmol)から、実施例6と同様にして(3S,3aR)−(−)−セダノライド(130mg)が得られる。収率59%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.1%e.e.であった。
mp:33.5−34.5℃。
[α]20 D:−71.3(CHCl3,c=1.150)。
実施例5、5−2で製造した(1R,1’R)−(+)−1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オール(0.247g,1.0mmol)から、実施例6と同様にして(3R,3aS)−(+)−セダノライド(147mg)が得られる。収率65%。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、99.4%e.e.であった。
mp:33.5−34.5℃。
[α]20 D:+71.8(CHCl3,c=1.055)。
Claims (9)
- 式(3)の化合物を、エステル化した後、リパーゼの存在下に不斉加水分解することにより光学分割する請求項6に記載の式(3’)の光学活性1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールの製造方法。
- 式(3)の化合物を、リパーゼの存在下に、アシル化剤を用いて不斉アシル化することにより光学分割する請求項6に記載の式(3’)の光学活性1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールの製造方法。
- 式(3’)の化合物の1位の不斉炭素の立体を反転させることからなる請求項6に記載の式(3’)の光学活性1−(2’−ブロモシクロヘキサ−2’−エニル)ペンタン−1−オールの製造方法。
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