JP2011037740A - グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法 - Google Patents
グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011037740A JP2011037740A JP2009185483A JP2009185483A JP2011037740A JP 2011037740 A JP2011037740 A JP 2011037740A JP 2009185483 A JP2009185483 A JP 2009185483A JP 2009185483 A JP2009185483 A JP 2009185483A JP 2011037740 A JP2011037740 A JP 2011037740A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glucose
- general formula
- compound
- hydroxyl
- same
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
【課題】Ｄ−グルコースから短工程且つ高収率でダビジインを工業的に有利に製造するための合成中間体として使用できるグルコース化合物を提供する。
【解決手段】本発明のグルコース化合物は、ダビジインを構成するグルコースの水酸基にエステル結合している５個の３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸の４位の水酸基が全て保護基で保護されているダビジイン誘導体である。該グルコース化合物の水酸基を保護し、次いで脱保護することにより、容易にダビジインを製造できる。
【選択図】なし
【解決手段】本発明のグルコース化合物は、ダビジインを構成するグルコースの水酸基にエステル結合している５個の３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸の４位の水酸基が全て保護基で保護されているダビジイン誘導体である。該グルコース化合物の水酸基を保護し、次いで脱保護することにより、容易にダビジインを製造できる。
【選択図】なし
Description
本発明は、グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法に関する。
エラジタンニンは、加水分解によってエラーグ酸を生成するタンニンであり、Ｄ−グルコースの水酸基上にガロイル基、ヘキサヒドロキシジフェノイル（HHDP）基等を有する化合物である。エラジタンニンの中には，分子内のグルコースがアキシアル配向した置換基の多いイス型（1C4）、あるいは、ねじれ舟型（B）配座になった化合物群があり、1C4/B−エラジタンニンと呼ばれている。
式（１）
で表されるダビジインは、1982年にHaslamらによって中国産のダビディア科の落葉樹であるハンカチノキ (Davidia involucrata) から単離された1C4/B−エラジタンニンである（非特許文献１）。グルコースの 1位と6位をHHDP基が架橋しているために、ピラノース環が反転したねじれ舟型立体配座をとっていることが1H-NMRの結合定数を基に明らかにされている（非特許文献１）。HHDP基の軸不斉は、CDスペクトルからSと推定されている。ダビジインは、オピエート受容体へのリガンドの結合阻害等の生物活性を有していることが報告されている（非特許文献２）
本発明者らは、先にＤ−グルコースからダビジインを合成することに初めて成功した（非特許文献３）。しかしながら、非特許文献３に開示されている方法は、Ｄ−グルコースからダビジインを合成するのに１７工程を必要とし、Ｄ−グルコースを基準とするダビジインの収率も極めて低く、満足できるものではない。そのため、Ｄ−グルコースから短工程且つ高収率でダビジインを工業的に有利に製造し得る新規な方法の開発が要望されている。
本発明者らは、先にＤ−グルコースからダビジインを合成することに初めて成功した（非特許文献３）。しかしながら、非特許文献３に開示されている方法は、Ｄ−グルコースからダビジインを合成するのに１７工程を必要とし、Ｄ−グルコースを基準とするダビジインの収率も極めて低く、満足できるものではない。そのため、Ｄ−グルコースから短工程且つ高収率でダビジインを工業的に有利に製造し得る新規な方法の開発が要望されている。
Haslam. E.; Haddock, E. A.; Gupta, R. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 2535-2545
Cai, Y.; Zhu, M.; Phillipson, J. D.; Greengrass, P. M.; Bowery, N. E. Phytochemistry, 1997, 44, 441-447
第４９回天然有機化合物討論会, 2007, pp631-635
本発明の課題は、Ｄ−グルコースから短工程且つ高収率でダビジインを工業的に有利に製造し得る新規な方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねるうち、Ｄ−グルコースから下記一般式（２）及び一般式（３）で表される文献未記載の新規グルコース化合物を合成することに成功し、該グルコース化合物からダビジインを極めて容易に製造できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
本発明は、下記項１〜項５に示す、グルコース化合物、それらの製造方法並びにダビジインの製造方法を提供する。
項１．一般式（２）
項１．一般式（２）
［式中、Ｒ１は、水酸基の保護基を示す。］
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物。
項２．一般式（３）
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物。
項２．一般式（３）
［式中、Ｒ１は、水酸基の保護基を示す。］
で表されるグルコース化合物を酸化的カップリング反応に付して、一般式（２）
で表されるグルコース化合物を酸化的カップリング反応に付して、一般式（２）
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物を製造する、グルコース化合物の製造方法。
項３．一般式（３）
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物を製造する、グルコース化合物の製造方法。
項３．一般式（３）
［式中、Ｒ１は、水酸基の保護基を示す。］
で表されるグルコース化合物。
項４．式（４）
で表されるグルコース化合物。
項４．式（４）
で表されるグルコースと一般式（５）
［式中、Ｒ１は、水酸基の保護基を示す。ＭＯＭはメトキシメチル基を示す。］
で表されるカルボン酸とをエステル化反応させ、次いで得られる一般式（６）
で表されるカルボン酸とをエステル化反応させ、次いで得られる一般式（６）
［式中、Ｒ１及びＭＯＭは前記に同じ。］
で表される化合物を脱ＭＯＭ化することにより、一般式（３）
で表される化合物を脱ＭＯＭ化することにより、一般式（３）
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
で表されるグルコース化合物を製造する、グルコース化合物の製造方法。
項５．一般式（３）
で表されるグルコース化合物を製造する、グルコース化合物の製造方法。
項５．一般式（３）
［式中、Ｒ１は、水酸基の保護基を示す。］
で表されるグルコース化合物を酸化的カップリング反応に付し、次いで得られる一般式（２）
で表されるグルコース化合物を酸化的カップリング反応に付し、次いで得られる一般式（２）
［式中、Ｒ１は、前記に同じ。］
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物の水酸基を保護し、更に得られる一般式（７）
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物の水酸基を保護し、更に得られる一般式（７）
［式中、Ｒ１は、前記に同じ。］
で表される化合物を脱保護することにより、式
で表される化合物を脱保護することにより、式
で表されるダビジインを製造する、ダビジインの製造方法。
グルコース化合物
本発明の３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物は、文献未記載の新規化合物であり、下記一般式（２）で表される。
本発明の３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物は、文献未記載の新規化合物であり、下記一般式（２）で表される。
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
Ｒ１で示される水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル基、ジメチルフェニル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。
Ｒ１で示される水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル基、ジメチルフェニル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。
本発明の３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物は、例えば、下記反応式−１に示すようにして製造される。
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
酸化的カップリング反応は、銅化合物及びアミン化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。
酸化的カップリング反応は、銅化合物及びアミン化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。
銅化合物としては、例えば、塩化銅（II）、臭化銅（II）、硫酸銅（II）、トリクロロ酢酸銅（II）、トリフルオロ酢酸銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）等が挙げられ、塩化銅（II）が好ましい。アミン化合物としては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン等を初めとする各種第１級アミンが挙げられ、ｎ−ブチルアミンが好ましい。
銅化合物の使用量は、出発原料化合物（３）１モルに対して、通常１０〜２０当量、好ましくは１０〜１５当量である。アミン化合物は、銅化合物に対して、通常２〜２０倍当量、好ましくは４〜５倍当量である。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコールが好ましく、メタノールがより好ましい。乾燥させたアルコールが特に好ましく、乾燥メタノールが最も好ましい。
酸化的カップリング反応の反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは３０〜４５℃である。反応時間は、反応温度により異なり一概には言えないが、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．７５〜２時間である。
上記反応により得られる目的化合物（２）は、これを分離、精製することなく、そのまま下記反応式−３に示す製造工程の出発原料として使用される。
上記反応において出発原料として用いられる化合物（３）は、新規化合物であり、例えばグルコースから下記反応式−２に示す方法に従い製造される。
［式中、Ｒ１及びＭＯＭは前記に同じ。］
グルコース（４）とカルボン酸（５）とのエステル化反応には、通常のエステル化反応の反応条件を広く適用することができる。具体的には、後記参考例１に示すようにして、化合物（６）が製造される。グルコース（４）及びカルボン酸（５）は、いずれも入手が容易な公知の化合物である。
グルコース（４）とカルボン酸（５）とのエステル化反応には、通常のエステル化反応の反応条件を広く適用することができる。具体的には、後記参考例１に示すようにして、化合物（６）が製造される。グルコース（４）及びカルボン酸（５）は、いずれも入手が容易な公知の化合物である。
化合物（６）の脱メトキシメチル化（ＭＯＭ化）反応には、加水分解による脱ＭＯＭ化反応の反応条件を広く適用することができる。具体的には、後記実施例１に示すようにして、化合物（３）が製造される。
上記エステル化反応及び脱ＭＯＭ化反応により得られる目的化合物（３）は、通常の分離手段により反応混合物より分離され、精製される。このような分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を挙げることができる。
ダビジインの製造方法
本発明において、ダビジイン（１）は、グルコース化合物（２）の脱保護によって製造される。好ましくは、グルコース化合物（２）の水酸基を保護し、次いで脱保護することにより高純度で製造される。
本発明において、ダビジイン（１）は、グルコース化合物（２）の脱保護によって製造される。好ましくは、グルコース化合物（２）の水酸基を保護し、次いで脱保護することにより高純度で製造される。
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
グルコース化合物（２）の水酸基を保護するに当たっては、最終段階での精製の容易性等を考慮すると、水酸基の保護基はグルコース化合物（２）におけるＲ１と同一の基であるのが好ましい。
グルコース化合物（２）の水酸基を保護するに当たっては、最終段階での精製の容易性等を考慮すると、水酸基の保護基はグルコース化合物（２）におけるＲ１と同一の基であるのが好ましい。
グルコース化合物（２）の水酸基を保護する際の反応条件は、特に制限がなく、水酸基を保護する公知の反応条件を広く適用できる。具体的には、後記実施例３に示すようにして、化合物（７）が製造される。化合物（７）を合成した段階で、公知の分離及び精製手段により化合物（７）の単離及び精製を行うと、引き続く脱保護反応によりダビジイン（１）を高純度で製造できる。
化合物（７）の脱保護反応には、通常の脱保護反応の反応条件を広く適用することができる。具体的には、後記実施例４に示すようにして、ダビジイン（１）が製造される。
上記で得られるダビジイン（１）は、通常の分離手段により反応混合物より分離され、精製される。このような分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を挙げることができる。
本発明のグルコース化合物（３）及び（２）は、ダビジイン（１）を合成するための中間体として極めて重要な化合物である。
本発明のグルコース化合物（３）及び（２）を経由すれば、公知のグルコースから僅か５工程でダビジイン（１）を製造することができる。しかもこれら５工程の各反応では、高収率で各々の目的化合物を製造できる。従って、公知のグルコースからダビジイン（１）を高い収率で製造することができる。
そのため、本発明によれば、ダビジイン（１）の工業的に極めて有利な製造方法を提供できる。
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
参考例１
１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジル−３’，５’−Ｏ−ジメトキシメチルガロイル）グルコースの製造
Ｄ−グルコース(300 mg, 1.67 mmol)のピリジン(16 ml)及びジクロロメタン(32 ml)溶液に、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシメチル安息香酸(3.48 g, 9.99 mmol),Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (2.55 g, 13.3 mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン(1.63 g, 13.3 mmol) を加えた。この混合物をアルゴンガス気流下、室温で３時間撹拌した。これに１Ｍ塩酸水溶液を加え、分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 ml×1)、水(30 ml×1)及び飽和食塩水(30 ml×1)で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(150 g of SiO2、 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2/1→1/1)で精製することにより、無色油状の１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジル−３’，５’−Ｏ−ジメトキシメチルガロイル）グルコース(1.59g, 収率：52%)を得た。
融点：44.2-45.8 ℃
[α] 24 D = +1.7°(c 0.61, CHCl3)
IR (ZnSe, thin film)：
2957, 2348, 1732, 1592, 1499, 1395, 1329, 1217, 1190, 1156, 1109, 1049, 924, 756, 698 cm-1
1H-NMR (400 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
7.59 (s, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.51-7.45 (m, 9H), 7.48 (s, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.40-7.27 (m, 14H), 6.46 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.85 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 4H), 5.28 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.24 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.24 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.22 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.21 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.21 (d, 2JHH = 6.6 Hz), 5.19 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.18 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.82 (dd, 2JHH = 12.4 Hz, 3JHH = 2.5 Hz, 1H), 4.75 (ddd, 3JHH = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, 2JHH = 12.4 Hz, 3JHH = 4.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 6H), 3.46 (s, 12H), 3.43 (s, 6H), 3.43 (s, 6H)
13C-NMR (100 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
165.8 (s, 2C), 165.6 (s, 1C), 165.5 (s, 1C), 164.6 (s, 1C), 152.1 (s, 2C), 152.0 (s, 6C), 152.0 (s, 2C), 145.0 (s, 1C), 145.0 (s, 1C), 144.9 (s, 1C), 144.9 (s, 1C), 144.5 (s, 1C), 138.9 (s, 1C), 138.8 (s, 2C), 138.7 (s, 1C), 138.7 (s, 1C), 129.1 (d, 6C), 129.1 (d, 6C), 129.0 (d, 4C), 129.0 (d, 3C), 128.8 (d, 2C), 128.8 (d, 4C), 126.0 (s, 1C), 125.2 (s, 1C), 125.2 (s, 1C), 125.1 (s, 1C), 124.6 (s, 1C), 113.1 (d, 2C), 113.1 (d, 4C), 113.0 (d, 4C), 96.3 (t, 2C), 96.3 (t, 6C), 96.2 (t, 2C), 93.7 (d, 1C), 75.6 (t, 5C), 74.0 (d, 1C), 73.7 (d, 1C), 72.5 (d, 1C), 70.7 (d, 1C), 63.7 (t, 1C), 56.7 (q, 5C), 56.6 (q, 5C)
HRMS-ESI (m/z): [M + Na]+ calcd for C96H102O36, 1853.6048; found 1853.6014。
１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジル−３’，５’−Ｏ−ジメトキシメチルガロイル）グルコースの製造
Ｄ−グルコース(300 mg, 1.67 mmol)のピリジン(16 ml)及びジクロロメタン(32 ml)溶液に、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシメチル安息香酸(3.48 g, 9.99 mmol),Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (2.55 g, 13.3 mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン(1.63 g, 13.3 mmol) を加えた。この混合物をアルゴンガス気流下、室温で３時間撹拌した。これに１Ｍ塩酸水溶液を加え、分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 ml×1)、水(30 ml×1)及び飽和食塩水(30 ml×1)で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(150 g of SiO2、 ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2/1→1/1)で精製することにより、無色油状の１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジル−３’，５’−Ｏ−ジメトキシメチルガロイル）グルコース(1.59g, 収率：52%)を得た。
融点：44.2-45.8 ℃
[α] 24 D = +1.7°(c 0.61, CHCl3)
IR (ZnSe, thin film)：
2957, 2348, 1732, 1592, 1499, 1395, 1329, 1217, 1190, 1156, 1109, 1049, 924, 756, 698 cm-1
1H-NMR (400 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
7.59 (s, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.51-7.45 (m, 9H), 7.48 (s, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.40-7.27 (m, 14H), 6.46 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.85 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 4H), 5.28 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.24 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.24 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.22 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.21 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.21 (d, 2JHH = 6.6 Hz), 5.19 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.18 (d, 2JHH = 6.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.82 (dd, 2JHH = 12.4 Hz, 3JHH = 2.5 Hz, 1H), 4.75 (ddd, 3JHH = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, 2JHH = 12.4 Hz, 3JHH = 4.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 6H), 3.46 (s, 12H), 3.43 (s, 6H), 3.43 (s, 6H)
13C-NMR (100 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
165.8 (s, 2C), 165.6 (s, 1C), 165.5 (s, 1C), 164.6 (s, 1C), 152.1 (s, 2C), 152.0 (s, 6C), 152.0 (s, 2C), 145.0 (s, 1C), 145.0 (s, 1C), 144.9 (s, 1C), 144.9 (s, 1C), 144.5 (s, 1C), 138.9 (s, 1C), 138.8 (s, 2C), 138.7 (s, 1C), 138.7 (s, 1C), 129.1 (d, 6C), 129.1 (d, 6C), 129.0 (d, 4C), 129.0 (d, 3C), 128.8 (d, 2C), 128.8 (d, 4C), 126.0 (s, 1C), 125.2 (s, 1C), 125.2 (s, 1C), 125.1 (s, 1C), 124.6 (s, 1C), 113.1 (d, 2C), 113.1 (d, 4C), 113.0 (d, 4C), 96.3 (t, 2C), 96.3 (t, 6C), 96.2 (t, 2C), 93.7 (d, 1C), 75.6 (t, 5C), 74.0 (d, 1C), 73.7 (d, 1C), 72.5 (d, 1C), 70.7 (d, 1C), 63.7 (t, 1C), 56.7 (q, 5C), 56.6 (q, 5C)
HRMS-ESI (m/z): [M + Na]+ calcd for C96H102O36, 1853.6048; found 1853.6014。
実施例１
１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコースの製造
参考例１で得られた１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジル−３’，５’−Ｏ−ジメトキシメチルガロイル）グルコース(400 mg, 0.218 mmol)のテトラヒドロフラン(4 ml)溶液に、イソプロパノール(118 ml)及び濃塩酸(2.4 ml)を加えた。得られる混合物を５５℃で３．５時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。エバポレーションにより反応混合物からイソプロパノールを除去した後、水性混合物を酢酸エチル (20 ml×3)で抽出した。有機層を合わせ、水 (30 ml×1)及び飽和食塩水(30 ml×1)で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100 g of SiO2、 クロロホルム／メタノール＝1/0→10/1)で精製することにより、無色アモルファス状の１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコース(283 mg, 収率：93%)を得た。
融点：119.5-120.8 ℃
[α] 24 D = +12.4°(c 0.93, CHCl3);
IR (ZnSe, thin film)：
3083, 2959, 2864, 1720, 1599, 1522, 1455, 1356, 1217, 1057, 1003, 957, 756, 698 cm-1
1H-NMR (400 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
7.55-7.46 (m, 10H), 7.38-7.25 (m, 15H), 7.17 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.40 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.66 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.18(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.11(s, 4H), 4.62 (ddd, 3JHH = 9.9 Hz, 4.1 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, 2JHH = 12.6 Hz, 3JHH = 2.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, 2JHH = 12.6 Hz, 3JHH = 4.1 Hz, 1H)
13C-NMR (100 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
166.2 (s, 1C), 165.8 (s, 1C), 165.5 (s, 2C), 164.8 (s, 1C), 151.6 (s, 2C), 151.4 (s, 6C), 151.4 (s, 2C), 139.9 (s, 1C), 139.7 (s, 2C), 139.6 (s, 1C), 139.3 (s, 1C), 138.7 (s, 1C), 138.7 (s, 1C), 138.6 (s, 1C), 138.6 (s, 1C), 138.5 (s, 1C), 129.3 (d, 5C), 129.3 (d, 2C), 129.3 (d, 2C), 129.2 (d, 2C), 129.1 (d, 4C), 129.0 (d, 4C), 128.8 (d, 6C), 126.1 (s, 1C), 125.3 (s, 1C), 125.3 (s, 1C), 125.2 (s, 1C), 124.7 (s, 1C), 110.4 (d, 2C), 110.4 (d, 2C), 110.3 (d, 2C), 110.2 (d, 4C), 93.4 (d, 1C), 74.7 (t, 5C), 73.8 (d, 1C), 73.6 (d, 1C), 72.0 (d, 1C), 69.7 (d, 1C), 63.1 (t, 1C)
HRMS-ESI (m/z): [M + Na]+ calcd for C76H62O26, 1413.3427; found 1413.3496。
１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコースの製造
参考例１で得られた１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジル−３’，５’−Ｏ−ジメトキシメチルガロイル）グルコース(400 mg, 0.218 mmol)のテトラヒドロフラン(4 ml)溶液に、イソプロパノール(118 ml)及び濃塩酸(2.4 ml)を加えた。得られる混合物を５５℃で３．５時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。エバポレーションにより反応混合物からイソプロパノールを除去した後、水性混合物を酢酸エチル (20 ml×3)で抽出した。有機層を合わせ、水 (30 ml×1)及び飽和食塩水(30 ml×1)で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100 g of SiO2、 クロロホルム／メタノール＝1/0→10/1)で精製することにより、無色アモルファス状の１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコース(283 mg, 収率：93%)を得た。
融点：119.5-120.8 ℃
[α] 24 D = +12.4°(c 0.93, CHCl3);
IR (ZnSe, thin film)：
3083, 2959, 2864, 1720, 1599, 1522, 1455, 1356, 1217, 1057, 1003, 957, 756, 698 cm-1
1H-NMR (400 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
7.55-7.46 (m, 10H), 7.38-7.25 (m, 15H), 7.17 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.40 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.66 (dd, 3JHH = 9.9 Hz, 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.18(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.11(s, 4H), 4.62 (ddd, 3JHH = 9.9 Hz, 4.1 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, 2JHH = 12.6 Hz, 3JHH = 2.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, 2JHH = 12.6 Hz, 3JHH = 4.1 Hz, 1H)
13C-NMR (100 MHz in acetone-d6) δｐｐｍ：
166.2 (s, 1C), 165.8 (s, 1C), 165.5 (s, 2C), 164.8 (s, 1C), 151.6 (s, 2C), 151.4 (s, 6C), 151.4 (s, 2C), 139.9 (s, 1C), 139.7 (s, 2C), 139.6 (s, 1C), 139.3 (s, 1C), 138.7 (s, 1C), 138.7 (s, 1C), 138.6 (s, 1C), 138.6 (s, 1C), 138.5 (s, 1C), 129.3 (d, 5C), 129.3 (d, 2C), 129.3 (d, 2C), 129.2 (d, 2C), 129.1 (d, 4C), 129.0 (d, 4C), 128.8 (d, 6C), 126.1 (s, 1C), 125.3 (s, 1C), 125.3 (s, 1C), 125.2 (s, 1C), 124.7 (s, 1C), 110.4 (d, 2C), 110.4 (d, 2C), 110.3 (d, 2C), 110.2 (d, 4C), 93.4 (d, 1C), 74.7 (t, 5C), 73.8 (d, 1C), 73.6 (d, 1C), 72.0 (d, 1C), 69.7 (d, 1C), 63.1 (t, 1C)
HRMS-ESI (m/z): [M + Na]+ calcd for C76H62O26, 1413.3427; found 1413.3496。
実施例２
ペンタ（４’−Ｏ−ベンジル）ダビジインの製造
実施例１で得た１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコース(180 mg, 0.129 mmol)を、使用に先立ち、アセトニトリルを用いて乾燥した。次いでこれをメタノール(4.8 ml)に溶解した。別のフラスコに、塩化銅(II)(209 mg, 1.55 mmol)及びｎ−ブチルアミン(454 mg, 6.21 mmol)を加え、次にメタノール(4.0 ml)を加え、室温で３０分間撹拌することにより、塩化銅(II)・ｎ−ブチルアミン錯体の青色溶液を調製した。塩化銅 (II)・ｎ−ブチルアミン錯体の溶液に、１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコースのメタノール溶液を加え、得られる混合物をアルゴンガス気流下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(15 ml)で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でクエンチした。反応混合物からメタノールを留去した後、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した(15 ml×3)。有機層を合わせ、１Ｍ塩酸水溶液(20 ml×1)、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 ml×3)、水(20 ml×2)及び飽和食塩水(20 ml×1)で順次洗浄した。一般的な方法で乾燥した後、濾液を留去することにより、黄色アモルファス固体のペンタ（４’−Ｏ−ベンジル）ダビジインを含む混合物を得た。
ペンタ（４’−Ｏ−ベンジル）ダビジインの製造
実施例１で得た１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコース(180 mg, 0.129 mmol)を、使用に先立ち、アセトニトリルを用いて乾燥した。次いでこれをメタノール(4.8 ml)に溶解した。別のフラスコに、塩化銅(II)(209 mg, 1.55 mmol)及びｎ−ブチルアミン(454 mg, 6.21 mmol)を加え、次にメタノール(4.0 ml)を加え、室温で３０分間撹拌することにより、塩化銅(II)・ｎ−ブチルアミン錯体の青色溶液を調製した。塩化銅 (II)・ｎ−ブチルアミン錯体の溶液に、１，２，３，４，６−β−ペンタキス（４’−Ｏ−ベンジルガロイル）グルコースのメタノール溶液を加え、得られる混合物をアルゴンガス気流下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(15 ml)で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でクエンチした。反応混合物からメタノールを留去した後、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した(15 ml×3)。有機層を合わせ、１Ｍ塩酸水溶液(20 ml×1)、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 ml×3)、水(20 ml×2)及び飽和食塩水(20 ml×1)で順次洗浄した。一般的な方法で乾燥した後、濾液を留去することにより、黄色アモルファス固体のペンタ（４’−Ｏ−ベンジル）ダビジインを含む混合物を得た。
実施例３
ペンタデカベンジルダビジインの製造
実施例２で得られたペンタ（４’−Ｏ−ベンジル）ダビジインを含む混合物のアセトン(3 ml)溶液に、炭酸カリウム(233 mg, 1.68 mmol)及び臭化ベンジルをこの順序で加えた。得られる混合物をアルゴンガス気流下、３．５時間撹拌した。この混合物をコットン−セライトパッドを通して濾過した。濾液をエバポレートし、残渣を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、次いでこれを飽和塩化アンモニウム水溶液(20 ml×3)、水(20 ml×1)及び飽和食塩水(20 ml×1)で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8 g of SiO2、 トルエン／酢酸エチル＝40/1)で精製することにより、白色粉末のペンタデカベンジルダビジイン(32.3 mg, 実施例２からの二段階収率：１１%)を得た。
融点：88-90 °C;
[a] 22 D= -35.3 ° (c 1.88, CHCl3)
IR (ZnSe, thin film) ：
3032, 2932, 1726, 1589, 1429, 1336, 1194, 1111, 696 cm-1
1H-NMR (400 MHz in CDCl3) δｐｐｍ：
7.48-7.15 (m, 71H), 7.11-7.06 (m, 7H), 6.97-6.95 (m, 3H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 4.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.14-5.05 (m, 3H), 5.02-4.75 (m, 27H), 4.57-4.48 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz in (CD3)2CO) δｐｐｍ：
169.5 (s, 1C), 166.2 (s, 1C), 165.7 (s, 1C), 165.5 (s, 1C), 165.2 (s, 1C), 154.0 (s, 2C), 153.8 (s, 1C), 153.7 (s, 3C), 153.3 (s, 1C), 153.2 (s, 1C), 152.9 (s, 1C), 145.9 (s, 1C), 144.8 (s, 1C), 144.0 (s, 1C), 143.8 (s, 1C), 143.7 (s, 1C), 138.9 (s, 2C), 138.8 (s, 1C), 138.8 (s, 2C), 138.8 (s, 2C), 138.7 (s, 1C), 138.0 (s, 2C), 137.9 (s, 1C), 137.7 (s, 2C), 137.7 (s, 2C), 137.6 (s, 1C), 135.7 (s, 1C), 130.8 (s, 1C), 129.5 (d, 2C), 129.4 (d, 2C), 129.3 (d, 5C), 129.3 (d, 5C), 129.1 (d, 5C), 129.1 (d, 4C), 129.1 (d, 5C), 129.0 (d, 1C), 128.9 (d, 8C), 128.9 (d, 8C), 128.8 (d, 6C), 128.7 (d, 10C), 128.6 (d, 1C), 128.6 (d, 1C), 128.5 (d, 5C), 128.4 (d, 5C), 128.3 (d, 2C), 126.0 (s, 1C), 125.6 (s, 1C), 125.4 (s, 1C), 124.7 (s, 1C), 123.8 (s, 1C), 110.8 (d, 1C), 109.8 (d, 2C), 109.7 (d, 2C), 109.6 (d, 2C), 108.2 (d, 1C), 90.8 (d, 1C), 76.2 (t, 1C), 75.9 (t, 1C), 75.7 (t, 4C), 75.6 (t, 1C), 75.2 (t, 1C), 72.5 (d, 1C), 71.9 (t, 1C), 71.7 (t, 2C), 71.4 (t, 3C), 71.2 (t, 1C), 67.8 (d, 1C), 67.2 (d, 1C), 66.8 (d, 1C), 65.6 (t, 1C)。
ペンタデカベンジルダビジインの製造
実施例２で得られたペンタ（４’−Ｏ−ベンジル）ダビジインを含む混合物のアセトン(3 ml)溶液に、炭酸カリウム(233 mg, 1.68 mmol)及び臭化ベンジルをこの順序で加えた。得られる混合物をアルゴンガス気流下、３．５時間撹拌した。この混合物をコットン−セライトパッドを通して濾過した。濾液をエバポレートし、残渣を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、次いでこれを飽和塩化アンモニウム水溶液(20 ml×3)、水(20 ml×1)及び飽和食塩水(20 ml×1)で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8 g of SiO2、 トルエン／酢酸エチル＝40/1)で精製することにより、白色粉末のペンタデカベンジルダビジイン(32.3 mg, 実施例２からの二段階収率：１１%)を得た。
融点：88-90 °C;
[a] 22 D= -35.3 ° (c 1.88, CHCl3)
IR (ZnSe, thin film) ：
3032, 2932, 1726, 1589, 1429, 1336, 1194, 1111, 696 cm-1
1H-NMR (400 MHz in CDCl3) δｐｐｍ：
7.48-7.15 (m, 71H), 7.11-7.06 (m, 7H), 6.97-6.95 (m, 3H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 4.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.14-5.05 (m, 3H), 5.02-4.75 (m, 27H), 4.57-4.48 (m, 3H)
13C-NMR (100 MHz in (CD3)2CO) δｐｐｍ：
169.5 (s, 1C), 166.2 (s, 1C), 165.7 (s, 1C), 165.5 (s, 1C), 165.2 (s, 1C), 154.0 (s, 2C), 153.8 (s, 1C), 153.7 (s, 3C), 153.3 (s, 1C), 153.2 (s, 1C), 152.9 (s, 1C), 145.9 (s, 1C), 144.8 (s, 1C), 144.0 (s, 1C), 143.8 (s, 1C), 143.7 (s, 1C), 138.9 (s, 2C), 138.8 (s, 1C), 138.8 (s, 2C), 138.8 (s, 2C), 138.7 (s, 1C), 138.0 (s, 2C), 137.9 (s, 1C), 137.7 (s, 2C), 137.7 (s, 2C), 137.6 (s, 1C), 135.7 (s, 1C), 130.8 (s, 1C), 129.5 (d, 2C), 129.4 (d, 2C), 129.3 (d, 5C), 129.3 (d, 5C), 129.1 (d, 5C), 129.1 (d, 4C), 129.1 (d, 5C), 129.0 (d, 1C), 128.9 (d, 8C), 128.9 (d, 8C), 128.8 (d, 6C), 128.7 (d, 10C), 128.6 (d, 1C), 128.6 (d, 1C), 128.5 (d, 5C), 128.4 (d, 5C), 128.3 (d, 2C), 126.0 (s, 1C), 125.6 (s, 1C), 125.4 (s, 1C), 124.7 (s, 1C), 123.8 (s, 1C), 110.8 (d, 1C), 109.8 (d, 2C), 109.7 (d, 2C), 109.6 (d, 2C), 108.2 (d, 1C), 90.8 (d, 1C), 76.2 (t, 1C), 75.9 (t, 1C), 75.7 (t, 4C), 75.6 (t, 1C), 75.2 (t, 1C), 72.5 (d, 1C), 71.9 (t, 1C), 71.7 (t, 2C), 71.4 (t, 3C), 71.2 (t, 1C), 67.8 (d, 1C), 67.2 (d, 1C), 66.8 (d, 1C), 65.6 (t, 1C)。
実施例４
ダビジインの製造
ペンタデカベンジルダビジイン (27.7 mg, 12.1 mmol) をTHF (3 mL) とメタノール (3 mL) の混合溶媒に溶解し、20 wt.% 水酸化パラジウム／炭素 (12.8 mg, 18.2 mmol) を加え、水素雰囲気下，室温で 1時間撹拌した。反応の進行を TLCにより確認した後、 セライト濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮し、ダビジイン(灰色シロップ, 16.7 mg, 17.8 mmol, 収率：定量的) を得た。
ダビジインの製造
ペンタデカベンジルダビジイン (27.7 mg, 12.1 mmol) をTHF (3 mL) とメタノール (3 mL) の混合溶媒に溶解し、20 wt.% 水酸化パラジウム／炭素 (12.8 mg, 18.2 mmol) を加え、水素雰囲気下，室温で 1時間撹拌した。反応の進行を TLCにより確認した後、 セライト濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮し、ダビジイン(灰色シロップ, 16.7 mg, 17.8 mmol, 収率：定量的) を得た。
下記表１に示すように、得られる化合物の物性データが、公知のダビジインの物性データと一致したので、得られる化合物はダビジインであると確認した。
Claims (5)
- 一般式（２）
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物。 - 一般式（３）
で表されるグルコース化合物を酸化的カップリング反応に付して、一般式（２）
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物を製造する、グルコース化合物の製造方法。 - 一般式（３）
で表されるグルコース化合物。 - 式（４）
で表されるカルボン酸とをエステル化反応させ、次いで得られる一般式（６）
で表される化合物を脱ＭＯＭ化することにより、一般式（３）
で表されるグルコース化合物を製造する、グルコース化合物の製造方法。 - 一般式（３）
で表されるグルコース化合物を酸化的カップリング反応に付し、次いで得られる一般式（２）
で表される３，６−Ｏ−架橋反転グルコース化合物の水酸基を保護し、次いで得られる一般式（７）
で表される化合物を脱保護することにより、式
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009185483A JP5561967B2 (ja) | 2009-08-10 | 2009-08-10 | グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009185483A JP5561967B2 (ja) | 2009-08-10 | 2009-08-10 | グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011037740A true JP2011037740A (ja) | 2011-02-24 |
| JP5561967B2 JP5561967B2 (ja) | 2014-07-30 |
Family
ID=43765926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009185483A Expired - Fee Related JP5561967B2 (ja) | 2009-08-10 | 2009-08-10 | グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5561967B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014125967A1 (ja) * | 2013-02-18 | 2014-08-21 | 学校法人関西学院 | ３，６－Ｏ－架橋ピラノース化合物及びα－Ｏ－ピラノシドの製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004510688A (ja) * | 1999-11-19 | 2004-04-08 | ザ ペン ステイト リサーチ ファウンデーション | サイトカイン放出調節剤としてのガロタンニン及びエラギタンニン |
| JP2007518820A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | オハイオ ユニバーシティー | ベンジル基保護α−ペンタガロイルグルコース（α−ＰＧＧ）およびそのアナログを合成する効率的な方法 |
-
2009
- 2009-08-10 JP JP2009185483A patent/JP5561967B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004510688A (ja) * | 1999-11-19 | 2004-04-08 | ザ ペン ステイト リサーチ ファウンデーション | サイトカイン放出調節剤としてのガロタンニン及びエラギタンニン |
| JP2007518820A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | オハイオ ユニバーシティー | ベンジル基保護α−ペンタガロイルグルコース（α−ＰＧＧ）およびそのアナログを合成する効率的な方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6014005237; 天然有機化合物討論会講演要旨集 Ｖｏｌ．４９, 2007, ｐ．６３１-６３６ * |
| JPN6014005238; Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｖｏｌ．１３０， Ｎｏ．２４, 2008, ｐ．７５６６-７５６７ * |
| JPN6014005241; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．５３， Ｎｏ．３１, 1997, ｐ．１０７２５-１０７３２ * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014125967A1 (ja) * | 2013-02-18 | 2014-08-21 | 学校法人関西学院 | ３，６－Ｏ－架橋ピラノース化合物及びα－Ｏ－ピラノシドの製造方法 |
| JPWO2014125967A1 (ja) * | 2013-02-18 | 2017-02-02 | 学校法人関西学院 | ３，６−Ｏ−架橋ピラノース化合物及びα−Ｏ−ピラノシドの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5561967B2 (ja) | 2014-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
| TW201006792A (en) | Improved process for the production of bimatoprost | |
| MXPA02004547A (es) | Procedimiento e intermediarios para preparar antagonistas de alfa v integrina de tipo imidazolidinona. | |
| JP6584696B2 (ja) | ３−（（２ｓ，５ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体 | |
| US20080221340A1 (en) | Process for the Production of Nebivolol | |
| EP1071654B1 (en) | A process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives | |
| JP5561967B2 (ja) | グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法 | |
| CN111533745A (zh) | 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法 | |
| JP5301676B2 (ja) | （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 | |
| JP5556811B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| EP1926709A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| AU2006325622B2 (en) | A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| JP4956614B2 (ja) | ３−アミノ−５−フルオロ−４−ジアルコキシペンタン酸エステルを製造する新規な方法 | |
| WO2008072773A1 (ja) | （1ｒ，2ｒ）-2-アミノ-1-シクロペンタノールの製造方法 | |
| JP3266701B2 (ja) | ２，３−ジヒドロポリプレノールの製造法 | |
| WO2009137691A2 (en) | 1,3-diol synthesis via controlled, radical-mediated c-h functionalization | |
| WO2002044136A1 (fr) | Procede de preparation de beta-amino alcools n-protege et de beta-amino epoxydes n-protege- | |
| JP5192807B2 (ja) | シュードウリジン保護体の安定結晶 | |
| US20100010225A1 (en) | Isoquinuclidine derivative and method for manufacturing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative using the same | |
| KR20050000463A (ko) | 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 | |
| JPH07247248A (ja) | ｃｉｓ−２−アミノ−１−アセナフテノールのラセミ体および光学活性体、ならびにそれらの製造方法 | |
| Tachibana | Syntheses of lß-Hydroxyvitamin D2 and D3 | |
| WO2004101592A1 (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120803 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140212 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140319 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140320 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140520 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140610 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5561967 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |