JP2007518820A - ベンジル基保護α−ペンタガロイルグルコース(α−PGG)およびそのアナログを合成する効率的な方法 - Google Patents
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Abstract
ベンジル基保護α−ペンタガロイルグルコース(α−PGG)および関連化合物を合成する方法である。この方法は:反応性が高いアシル化剤およびアシル化触媒をドナー溶媒に懸濁する工程;α−D−グルコースまたはそのアナログをこの混合物に加える工程;この混合物を、室温で、反応が生じるのに十分な時間、反応させる工程;この溶媒を蒸発させる工程;その残渣を適切な溶媒中に溶解する工程;この残渣と溶媒との混合物をろ過する工程;およびこの溶媒を蒸発させる工程を包含する。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2004年1月23日に出願された米国特許仮出願第60/539,063号に優先権を主張する。この米国特許仮出願第60/539,063号は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本出願は、2004年1月23日に出願された米国特許仮出願第60/539,063号に優先権を主張する。この米国特許仮出願第60/539,063号は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
(発明の背景)
α−PGGは、抗糖尿病生物活性および他の生物活性を有することが示されている。これらの活性によりα−PGGは、新薬の開発のための標的となっている。α−PGGは天然では生じないので、多段階合成によって調製されなければならない。現在知られている、α−PGGを合成する手順は、2つの主要な工程を包含する:初期のアシル化反応は、ベンジル基保護α−PGGを生成する。この前駆体は、最後の水素化反応において純粋なα−PGGを得るために、単離されなければならない。第1の工程(アシル化)は、除去することが大変困難な大量の副産物を生成する。最も重要なこれら不要な化学物質は、PGG前駆体のβ−異性体、ジアルキルウレア、およびN−アシルウレア誘導体である。非常に高価なクロマトグラフィーは、ベンジル基保護α−PGGの精製を可能にする唯一の技術である。グラム量のみの標的化合物が生成され得る。クロマトグラフィーの高いコストおよびキログラム〜トン量の生成物を生成するのに適したスケールアップ手順における困難さは、この手順の産業的用途を妨げている。
α−PGGは、抗糖尿病生物活性および他の生物活性を有することが示されている。これらの活性によりα−PGGは、新薬の開発のための標的となっている。α−PGGは天然では生じないので、多段階合成によって調製されなければならない。現在知られている、α−PGGを合成する手順は、2つの主要な工程を包含する:初期のアシル化反応は、ベンジル基保護α−PGGを生成する。この前駆体は、最後の水素化反応において純粋なα−PGGを得るために、単離されなければならない。第1の工程(アシル化)は、除去することが大変困難な大量の副産物を生成する。最も重要なこれら不要な化学物質は、PGG前駆体のβ−異性体、ジアルキルウレア、およびN−アシルウレア誘導体である。非常に高価なクロマトグラフィーは、ベンジル基保護α−PGGの精製を可能にする唯一の技術である。グラム量のみの標的化合物が生成され得る。クロマトグラフィーの高いコストおよびキログラム〜トン量の生成物を生成するのに適したスケールアップ手順における困難さは、この手順の産業的用途を妨げている。
従って、α−PGGの前駆体を生成するより良い方法の必要性が存在する。新たな方法は、クロマトグラフィーの必要性を排除するはずであり、かつキログラム量またはトン量へのスケールアップが許容され得るはずである。
(発明の要旨)
提供されるものは、α―ペンタガロイルグルコース(α−PGG)の重要な前駆体を合成する新たな方法である。この新たなプロセスは、α−PGGの合成にかかるコストを60%以上も減少する。この方法は、キログラムスケール〜トンスケールでこの前駆体を生成することを可能にする。さらに、この方法は、分子の炭素化物部分またはアシル部分において修飾されている、α−PGGのアナログを効率的に合成するために使用され得る。
提供されるものは、α―ペンタガロイルグルコース(α−PGG)の重要な前駆体を合成する新たな方法である。この新たなプロセスは、α−PGGの合成にかかるコストを60%以上も減少する。この方法は、キログラムスケール〜トンスケールでこの前駆体を生成することを可能にする。さらに、この方法は、分子の炭素化物部分またはアシル部分において修飾されている、α−PGGのアナログを効率的に合成するために使用され得る。
本明細書中に記載される方法は:
(a)反応性が高いアシル化剤およびアシル化触媒をドナー溶媒に懸濁する工程;
(b)α−D−グルコースまたはそのアナログを工程(a)の混合物に加える工程;および
(c)この混合物を、室温で、反応が生じるのに十分な時間、反応させる工程
(d)上記溶媒を蒸発させる工程;
(e)工程(d)の残渣を適切な溶媒中に溶解する工程;
(f)この残渣と溶媒との混合物をろ過する工程;および
(g)この溶媒を蒸発させる工程
を包含する。
(a)反応性が高いアシル化剤およびアシル化触媒をドナー溶媒に懸濁する工程;
(b)α−D−グルコースまたはそのアナログを工程(a)の混合物に加える工程;および
(c)この混合物を、室温で、反応が生じるのに十分な時間、反応させる工程
(d)上記溶媒を蒸発させる工程;
(e)工程(d)の残渣を適切な溶媒中に溶解する工程;
(f)この残渣と溶媒との混合物をろ過する工程;および
(g)この溶媒を蒸発させる工程
を包含する。
いくつかの実施形態において、上記反応性が高いアシル化剤は、酸塩化物である。アシル化触媒の適切なクラスはピリジン誘導体であるが、他のアシル化触媒も当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態において、このアシル化触媒は、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)である。いくつかの適切なα−D−グルコースアナログは、このアナログがヘキソース、ペントース、およびテトロースから選択されるか、あるいは、環の酸素が炭素、窒素、または硫黄によって置換される、α−D−グルコースアナログである。
いくつかの実施形態において、選択された溶媒は、少なくとも90:10のα:β比を生じる;他の実施形態において、選択された溶媒は、少なくとも95:5のα:β比を生じる。本明細書中に記載されるいくつかの実施形態において、溶媒としては、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、およびTHFが挙げられる。多くの実施形態において、溶媒は、アセトニトリルである。
アシル化触媒を加えた後、この混合物は、アシル化剤が溶解されるまで、室温で攪拌される。いくつかの実施形態において、これは、約5分間〜約10分間かかる。
混合物は、一般に、十分な時間の間、室温で反応させられる。この時間は、当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態において、混合物は、数時間の間、反応させられる。いくつかの実施形態において、混合物は、溶媒が蒸発されるまで室温で反応させられる。いくつかの実施形態において、工程(e)において残渣を溶解するのに使用される溶媒は、約60℃に加熱されたトルエンである。加熱された溶媒が使用される場合、溶媒と残渣との混合物は、ろ過工程の前に室温で冷却される。
(発明の詳細な説明)
α−PGG前駆体を合成する公知の方法は、触媒としてN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)とともに、カルボジイミドカップリング剤(例えば、DCC)を使用する手順を基にする。例えば、Tetrahedron,第53巻、No.31、10725〜10732頁(1997)を参照のこと。この手順は、大量の副産物が生成されるので、小規模のα−PGG前駆体の合成にだけ適する。加えて、時間がかかりかつ高価なクロマトグラフィーによる精製工程が、必要である。加えて、このプロセスで使用されるカルボジイミド試薬は、大規模生成施設の操作者に重い健康上のリスクを課す、強力な感作物質である。
α−PGG前駆体を合成する公知の方法は、触媒としてN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)とともに、カルボジイミドカップリング剤(例えば、DCC)を使用する手順を基にする。例えば、Tetrahedron,第53巻、No.31、10725〜10732頁(1997)を参照のこと。この手順は、大量の副産物が生成されるので、小規模のα−PGG前駆体の合成にだけ適する。加えて、時間がかかりかつ高価なクロマトグラフィーによる精製工程が、必要である。加えて、このプロセスで使用されるカルボジイミド試薬は、大規模生成施設の操作者に重い健康上のリスクを課す、強力な感作物質である。
本明細書中で提供されるものは、従来方法とは異なる試薬を使用する、α−PGGの重要な前駆体を生成する新たな方法である。この新たな方法において使用される試薬は、従来の方法において使用された試薬量よりも少ない量で使用される。この新たな方法はまた、副産物を除去するためのクロマトグラフィーの必要性を排除する。加えて、この新たな方法は、室温で行われ得、その反応混合物を加熱および/または冷却することにより被っていたコストを回避する。全体的に、新たなプロセスは、コスト効率が高く、そしてこのプロセスは、トン量のα−PGG前駆体の合成を可能にする。さらに、このプロセスは、分子の炭水化物部分またはアシル化部分で修飾されている、ベンジル基保護α−PGGのアナログの合成を可能にする。
図1は、本明細書に記載される合成スキームを示す。本明細書に記載される方法を使用すると、クロマトグラフィー工程は不要となり、これは、生成コストを大いに削減し、α−PGGまたはそのアナログを大規模で生成することを可能にする。形成される少量のβ−異性体は、PGG合成の最後の工程(水素化によるベンジル基の除去)の後で、容易に除去され得る。この方法の収率は、ほぼ定量的である。図2は、ベンジル基保護α−PGGの生成のための合成技法スキームの状態を示す。最後のクロマトグラフィー工程は、非常に高価であり、そして工業規模での生成を妨げる。ベンジル基保護PGGのα−異性体とβ−異性体との完全な分離は、極めて困難である。
α−PGGおよびそのアナログの製造の第1段階(アシル化)には、反応性の高いアシル化剤(例えば、酸塩化物)が使用される。さらに、反応に使用される溶媒は、PGG、またはPGGアナログの前駆体のα−異性体の形成を支持し、そして、PGG、またはPGGアナログの前駆体のβ−異性体の形成を抑制するように選択される。いくつかの実施形態において、選択された溶媒は、90:10を超えるα:β比を生じる。他の実施形態において、選択された溶媒は、95:5を超えるα:β比を生じる。適切な溶媒としては、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、およびテトラヒドロフランのようなドナー溶媒が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載される多くの実施形態においては、アセトニトリルが溶媒として使用される。さらに、本明細書中に記載される方法は、反応プロセスの間に、ジアルキルウレア副産物もN−アシルウレア副産物も生成しない。さらに、反応収率は、ほぼ定量的であり、95%より高い。
α−PGGおよびそのアナログの前駆体を得るための、ベンジル基保護された没食子酸のα−D−グルコース出発物質とのカップリングは、反応性の高いアシル化剤(例えば、酸塩化物)を使用して実施される。これにより、α−D−グルコースが、β−D−グルコースへと再配列し得る前に、アシル化剤と反応することを確実にする。これは、次いで、PGG前駆体、またはPGGアナログの前駆体のβ−異性体の形成を回避する。高いα:β比を生じる溶媒(例えば、アセトニトリル)の選択は、生成物における非常に高いα:β比の達成を助ける、第2の要因である。
さらに、反応における酸塩化物の使用は、カルボジイミドカップリング剤の使用を不要にする。このことは、次いで、ジアルキルウレア副産物およびN−アシルウレア副産物の形成を回避する。このことは、クロマトグラフィー精製に対する必要性を排除する。
また、α−PGGアナログの前駆体を作製する方法も提供される。本明細書中に記載される方法は、PGGのグルコース部分が他の糖(例えば、ヘキソース、ペントースまたはテトロース)で置換されている、α−PGGのアナログを作製するのに有用である。いくつかの実施形態において使用されるヘキソースとしては、ガラクトース、マンノース、イドース、タロース、アルトロース、アロース、グロース、フルクトースなどが挙げられる。いくつかの実施形態において使用されるペントースとしては、キシロース、リボース、アラビノースおよびリキソースが挙げられる。いくつかの実施形態において使用されるテトロースとしては、トレオースおよびエリスロースが挙げられる。当業者はまた、使用され得る他のヘキソース、ペントースおよびテトロースを認識する。本明細書中に記載される方法はまた、PGGのグルコース部分がグルコース、他のヘキソース、ペントースまたはテトロースの糖アナログで置換されたアナログを作製するのにも有用であり、ここで、糖アナログの環の酸素は、炭素、窒素または硫黄で置換される。本明細書中に記載される方法はまた、PGGの没食子酸部分が他のフェノールで置き換えられているアナログを作製するのにも有用である。いくつかの実施形態において、フェノールは、2,3−ジヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸および3,5−ジヒドロキシ安息香酸から選択される。他のフェノールもまた使用され得る。当業者は、本明細書中に記載される方法により調製され得るα−PGG前駆体の他の修飾を認識し得る。
(材料および方法)
ベンジル基保護されたPGGの名称およびChemical Abstract登録番号は、以下のとおりである:α−D−グルコピラノースペンタキス[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)ベンゾエート](CA登録番号70424−95−2)およびβ−D−グルコピラノースペンタキス[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)ベンゾエート](CA登録番号122625−60−9)。
ベンジル基保護されたPGGの名称およびChemical Abstract登録番号は、以下のとおりである:α−D−グルコピラノースペンタキス[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)ベンゾエート](CA登録番号70424−95−2)およびβ−D−グルコピラノースペンタキス[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)ベンゾエート](CA登録番号122625−60−9)。
酸塩化物(459mg、1.0mmol)およびDMAP(128mg、1.05mmol)を、室温で、10mLのアセトニトリル中に懸濁した。5〜10分撹拌した後、透明な溶液が形成した。微細に粉末化したα−D−グルコース(36.0mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を、室温にて18時間撹拌した。この残渣を、60℃にて5mLのトルエンに取った。室温まで冷却した後、この溶液を、シリカゲルの層(250mg、1.2cm厚)を通して濾過した。このシリカゲルを、トルエンおよび酢酸エチルとの混合物(100:4、5mL)で洗浄して、シリカゲルに固着していた可能性のある生成物を全て溶出した。溶媒を蒸発させた。これを、オイルポンプの減圧下で5時間乾燥させた後、粘性の高いオイルとして生成物を得た。収量は、455mg(99%)であった。
本明細書中に記載される実施例は、本明細書中に記載される方法の例示であり、本発明の範囲を制限することは意味しない。
Claims (23)
- α−ペンタガロイルグルコース(α−PGG)前駆体を合成する方法であって、該方法は:
a)反応性が高いアシル化剤およびアシル化触媒をドナー溶媒に懸濁する工程;
b)α−D−グルコースまたはそのアナログを前記工程(a)の混合物に加える工程;および
c)該混合物を、室温で、反応が生じるのに十分な時間、反応させる工程
を包含し、該反応生成物は、該α−PGG前駆体またはそのアナログを含有する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、該方法は:
d)前記工程(c)の混合物から前記溶媒を蒸発させる工程;
e)工程(d)の残渣を第2溶媒中に溶解する工程;
f)該残渣と第2溶媒との混合物をろ過する工程;および
g)該第2溶媒を蒸発させる工程
をさらに包含する、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、α−PGGまたはそのアナログを生成するために前記工程(g)の生成物を水素化する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記反応性が高いアシル化剤は、酸塩化物である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記アシル化触媒は、ピリジン誘導体である、方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記アシル化触媒は、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記α−D−グルコースのアナログは、α−D−グルコース、ヘキソース、ペントース、およびテトロースからなる群より選択される、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記α−D−グルコースのアナログは、α−D−グルコース、ヘキソース、ペントース、およびテトロースからなる群より選択され、該α−D−グルコース、ヘキソース、ペントース、およびテトロースの環の酸素は、炭素、窒素、および硫黄からなる群より選択される原子と置換されている、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記α−D−グルコースのアナログは、ヘキソースである、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記ヘキソースは、ガラクトース、マンノース、イドース、タロース、アルトロース、アロース、グルコース、フルクトース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記α−D−グルコースのアナログは、ペントースである、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記ペントースは、キシロース、リボース、アラビノース、リキソース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記α−D−グルコースのアナログは、テトロースである、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記テトロースは、トレオース、エリトロース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記工程(c)の混合物は、数時間の間、反応させられる、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、少なくとも90:10の、α−PGG対β−PGG比(α:β比)を生じるために選択される、方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、少なくとも95:5のα:β比を生じるために選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記ドナー溶媒は、アセトニトリルである、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記第2溶媒は、トルエンである、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記第2溶媒は、加熱される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記α−PGG対β−PGG比(α:β比)は、90:10より大きい、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記α:β比は、95:5より大きい、方法。
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