KR20070056138A - Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논 - Google Patents

Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논 Download PDF

Info

Publication number
KR20070056138A
KR20070056138A KR1020077007737A KR20077007737A KR20070056138A KR 20070056138 A KR20070056138 A KR 20070056138A KR 1020077007737 A KR1020077007737 A KR 1020077007737A KR 20077007737 A KR20077007737 A KR 20077007737A KR 20070056138 A KR20070056138 A KR 20070056138A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methanone
compound
adamantan
amino
Prior art date
Application number
KR1020077007737A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 그라함 라파엘 파르손스
이바르스 칼빈쉬
발레르얀스 카우스
디나 트리파노바
로날즈 젬리보
보이체흐 다니츠
마르쿠스 헨리히
타니아 바일
Original Assignee
메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 filed Critical 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
Publication of KR20070056138A publication Critical patent/KR20070056138A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/121—Ketones acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/553—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/577—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 환상 및 비환상 프로페논 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 약으로서 유용하다.
프로페논, 중추신경계 장애, 글루타메이트 수용체, 신경전달 이상

Description

ＣＮＳ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상 프로페논{NOVEL CYCLIC AND ACYCLIC PROPENONES FOR TREATING CNS DISORDERS}
본 발명은 신규한 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 변조물질, 그의 합성 방법 및 그 물질의 투여에 의한 신경계 장애의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
신경세포 자극은 뉴런(neuron)에 의해 방출되는 신경전달물질의 상호작용을 통해 중추신경계(CNS)에 의해 전달되는데, 신경전달물질은 다른 뉴런의 신경수용체에 특정한 영향을 준다.
L-글루탐산은 포유동물의 CNS의 주된 흥분 신경전달물질로서, 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2가지의 주요 군으로 나뉘어진다. 제1군은 리간드-제어 이온 채널을 포함하는 반면에, 제2군은 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)를 포함한다. 대사성 글루타메이트 수용체는 G-단백질 결합 수용체(G-protein-coupled receptor, GPCR)의 아류이다. 예컨대, 만성 동통 상태에서 CNS 외부의 이온성 및 대사성 글루타메이트 수용체의 말초적 역할에 대한 증거가 증가하고 있다.
현재, 8가지의 상이한 mGluR가 공지되어 있다. 서열 상동성, 이들 수용체에 의해 이용되는 2차 전령 시스템 및 저분자량 화합물에 대한 이들의 상이한 친화성 과 같은 구조적 변수에 근거하여, 이들 8가지의 수용체는 3가지의 군으로 나뉘어질 수 있는데, mGluR1 및 mGluR5는 포스포리파제 C에 양성적으로 결합하는 I군에 속하고 이들이 활성화되면 세포내 칼슘 이온이 가동화된다. mGluR2와 mGluR3은 II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속하며, 이들은 모두 아데닐 시클라제에 음성적으로 결합한다(즉, 이들이 활성화되면 제2 전령 cAMP가 감소되고, 그것으로서 뉴런 활성이 감쇠함).
I군 mGluR 변조물질은 연접후(postsynaptic) 메카니즘에 의해 연접전에 방출된 신경전달물질 글루타메이트의 효과를 변조하는 것으로 나타났다. 게다가, 이들 변조물질은 양성 및/또는 음성 I군 mGluR 변조물질일 수 있으므로, 이러한 조절물질은 이들 대사성 수용체의 효과를 증가시키거나 저해할 수 있다. CNS에 영향을 주는 다양한 병태생리학적 과정 및 질환 상태는 비정상적인 글루타메이트 신경전달과 관계있는 것으로 생각되고, I군 mGluR은 CNS의 몇몇 구역에서 발현되는 것으로 나타나기 때문에, 이들 수용체의 변조물질은 CNS 질환의 치료에서 치료적으로 유리할 것이다.
따라서, I군 mGluR 변조물질을 투여하여 다음과 같은 급성 및 만성 병리 상태의 신경보호를 제공할 수 있다: 후천성 면역결핍증(AIDS)-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 광우병(BSE) 또는 다른 프라이온(prion) 관련 감염, 미토콘드리아 기능이상에 관련된 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증(예: 다운 증후군), 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동신경세포병(예: 근위축성 측삭경화증(ALS)), 다발경화증(MS), 올리브교소뇌위축, 수술후 인지 결함(POCD), 파 킨슨병, 파킨슨병 치매, 경미한 인지손상, 권투선수 치매, 혈관 및 전두엽 치매, 인지손상, 눈 손상 또는 질환(예컨대, 녹내장, 망막병증, 황반변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증(예컨대, 출산전후), 허혈증(예컨대, 심장정지, 뇌졸증, 우회로 조성술 또는 이식술에 의한), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상(예컨대, 소리- 또는 약물-유도성 이명), L-도파-유도성 및 지연발생 운동이상증.
이와 관련된 기타 증후는 하기 상태에 대한 증상학적 효과를 포함한다: 중독(니코틴, 알콜, 아편제, 코카인, 암페타민, 비만 등), 근위축성 측삭경화증(ALS), 불안 및 공황장애, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 하지불안 증후군, 아동 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매(예컨대, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관 치매, HIV 감염에서), 주요 우울 장애 또는 우울증(보르나(Borna) 바이러스 감염으로 인한 것 포함) 및 양극성 조울 장애, 약물내성(예컨대, 아편제에 대한), 운동 장애, 근육긴장이상, 운동이상증(예컨대, L-도파 유발성, 지연발생운동이상증 또는 헌팅톤병에서), 유약-X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 장 증후군(IBS), 편두통, 다발경화증, 근육연축, 동통(만성 및 급성, 예컨대 염증성 동통, 신경병성 동통, 무해 자극 통증, 통각과민, 침해성 동통), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열병(양성 및 음성 증상), 경직, 이명, 뚜렛증후군, 요실금 및 구토, 가려움 상태(예컨대, 가려움증), 수면장애, 배뇨장애, 하부요로의 신경근육장애, 위식도역류병(GERD), 하부식도 조임근(LES) 질환, 위장 기능장애, 소화불량, 역류, 기도 감염, 신경성 거식증, 만성 후두염, 천식(예컨대, 역류-관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만-관련 장애.
I군 mGluR 변조물질에 대한 또 다른 증후는, 특정 상태가 반드시 존재하지 않지만 본 발명의 화합물의 투여에 의해 특정 생리학적 변수가 개선될 수 있는 증후를 포함한다(예를 들어, 인지 향상).
마지막으로, 당업계에 프로페논이 개시된 바 있다. 예를 들어, 멩(Meng) 등의 US 2003/0236298호에는 VCAM-1 매개성 장애의 치료를 위한 특정 1,3-비스-방향족-프로프-2-엔-1-온이 개시되어 있다. 앤더슨(Anderson) 등의 US 6,864,264호에는 증식성 장애의 치료를 위한 특정 1-아다만틸-3-아릴/헤테로아릴-프로페논이 개시되어 있다. 베커스(Beckers) 등은 특정한 2-아실인돌류 및 이들의 항종양제로서의 용도를 개시하였다(WO 03/037861호 및 WO 01/082909호). 하야카와(Hayakawa) 등은 항종양제로서 특정한 4-히드록시-3-메틸-6-페닐벤조푸란-2-일 케톤 및 4-히드록시-3-메틸-6-페닐인돌-2-일 케톤을 개시하였다. 이들 화합물의 경우 대사성 활성이 증명된 바 없다.
본 발명
본 발명자들은 임의의 환상 및 비환상 프로페논이 I군 mGluR 변조물질임을 결정하였다. 따라서, 이들 물질은 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태의 치료에서 치료적으로 유리할 수 있다. 이들 물질은 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 투여되고, 이때 이들은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 존재한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 환상 및 비환상 프로페논 I군 mGluR 변조물질인 신규 약학 화합물 및 그의 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 하나의 목적은 본 발명의 화합물 또는 그를 함유하는 약학 조성물을 사용함으로써 글루타메이트 신경전달 이상을 포함한 바람직하지 않은 CNS 장애를 치료하거나, 제거하거나, 경감하거나, 완화하거나, 또는 개선시키는 신규한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 목적은 환상 및 비환상 프로페논 활성 성분을 생성하는 방법을 제공하는 것이다. 또 하나의 추가의 목적은 이후 분명해질 것이며, 또 추가의 목적은 당업자라면 분명히 알 것이다.
발명의 요약
따라서 본 발명자들이 본 발명에 의해 포함되는 것으로 생각하는 것을 특히 다음과 같이 요약할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체.
Figure 112007026198108-PCT00001
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 또는 C3-12시클로알킬 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고, 이때 C3-12시클로알킬 잔기는 임의로는 불포화되고/불포화되거나 C3-12시클로알킬 잔기의 1개 이상의 탄소원자는 임의로는 산소원자 또는 NR7 잔기에 의해 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노(예컨대, 디메틸아미노)를 나타내고,
Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내거나, 또는
X와 Y는 함께 OCR9R10, CH2CR9R10, 산소, CH2 및 N(R8) 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
Q는 질소 또는 R3-C를 나타내고;
T는 질소 또는 R4-C를 나타내고;
W는 질소 또는 R5-C를 나타내고;
Z는 질소 또는 R6-C를 나타내고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자이거나 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, C3-12시클로알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C3-12시클로알킬아미노, C3-12시클로알킬C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아릴아미노, 아릴C1-6알킬아미노, N-아릴-N-C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 피롤리디닐C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬, 모르폴리닐C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬아미노술포닐 및 디-(C1-6알킬)아미노술포닐 중에서 선택되는 기이거나, 또는
R4와 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3O-, -OCH2O-, -O(CH2)2O-및 -O(CH2)3- 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R7은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고;
R8은 수소, C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노카르보닐을 나타내고;
R9 및 R10은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
상기에서 "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬렌디옥시 중 하나 이상에 의해 치환된 페닐을 가리키고, "헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-6원 고리, 또는 이러한 5-6원 헤테로방향족 고리가 벤젠 고리 또는 추가의 5-6원 헤테로방향족 고리와 융합된 이환상 기를 나타내고, 이때 헤테로아릴 기는 임의로는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중 하나 이상에 의해 치환되며;
단, Y가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고 R1이 아릴을 나타내면, 기호 Q, T, W 및 Z를 포함하는 고리는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내지 않을 수 있고;
R8이 수소를 나타내면, R1은 C1-6알킬; 페닐, 또는 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐; 나프틸; 이소퀴놀리닐; 2-피리딜 또는 2-티에닐을 나타내지 않을 수 있고;
화학식 I의 화합물은 시클로프로필-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 시클 로부틸-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 1-아다만탄-1-일-3-퀴놀린-3-일프로페논, (6-메톡시-2-벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, 1-시클로프로필-3-(3-메톡시페닐)프로페논, 1-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온 또는 1-아다만탄-1-일-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페논을 나타내지 않을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체로 나타낼 수 있다.
Figure 112007026198108-PCT00002
상기 식에서, X'은 산소 또는 CH2를 나타내고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체로 나타낼 수 있다.
Figure 112007026198108-PCT00003
상기 식에서, A는 산소, CH2 또는 NR8을 나타내고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IC 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체로 나타낼 수 있다.
Figure 112007026198108-PCT00004
상기 식에서,
X는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노(예컨대, 디메틸아미노)를 나타내고;
Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내고;
나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 Ia 및 그의 광학 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염에 의해 나타낼 수 있다.
Figure 112007026198108-PCT00005
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 또는 C3-12시클로알킬 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고, 이때 C3-12시클로알킬 잔기는 임의로는 불포화되고/불포화되거나 C3-12시클로알킬 잔기의 1개 이상의 탄소원자는 임의로는 산소원자 또는 NR7 잔기에 의해 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노를 나타내고,
Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내거나, 또는
X와 Y는 함께 OCR9R10, CH2CR9R10, 산소, CH2 및 N(R8) 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
Q는 질소 또는 R3-C를 나타내고;
T는 질소 또는 R4-C를 나타내고;
W는 질소 또는 R5-C를 나타내고;
Z는 질소 또는 R6-C를 나타내고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자이거나 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, C3-12시클로알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C3-12시클로알킬아미노, C3-12시클로알킬C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아릴아미노, 아릴C1-6알킬아미노, N-아릴-N-C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 피롤리디닐C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬, 모르폴리닐C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬아미노술포닐 및 디-(C1-6알킬)아미노술포닐 중에서 선택되는 기이거나, 또는
R4와 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3O-, -OCH2O-, -O(CH2)2O-및 -O(CH2)3- 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R7은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고;
R8은 수소, C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노카르보닐을 나타내고;
R9 및 R10은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
상기에서, "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬렌디옥시 중 하나 이상에 의해 치환된 페닐을 가리키고, "헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-6원 고리, 또는 이러한 5-6원 헤테로방향족 고리가 벤젠 고리 또는 추가의 5-6원 헤테로방향족 고리와 융합된 이환상 기를 나타내고, 이때 헤테로아릴 기는 임의로는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중 하나 이상에 의해 치환되며;
단, Y가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고 R1이 아릴을 나타내면, 기호 Q, T, W 및 Z를 포함하는 고리는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내지 않을 수 있고;
R8이 수소를 나타내면, R1은 C1-6알킬; 페닐, 또는 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐; 나프틸; 이소퀴놀리닐; 2-피리딜 또는 2-티에닐을 나타내지 않을 수 있고;
Y가 수소를 나타내면, R1은 아다만틸 또는 아다만틸C1-6알킬을 나타내지 않을 수 있고;
화학식 Ia의 화합물은 시클로프로필-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 시클로부틸-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 1-아다만탄-1-일-3-퀴놀린-3-일프로페논, (6-메톡시-2-벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, 1-시클로프로필-3-(3-메톡시페닐)프로페논, 1-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온 또는 1-아다만탄-1-일-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페논을 나타내지 않을 수 있다.
또한, 살아 있는 동물에게 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 mGluR 변조물질의 일정량을 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태에 대하여 살아 있는 동물(인간 포함)을 치료하는 방법이 상태를 완화시키는데 효과적이다.
<화학식 I>
Figure 112007026198108-PCT00006
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C3-6시클로 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 또는 C3-12시클로알킬 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고, 이때 C3-12시클로알킬 잔기는 임의로는 불포화되고/불포화되거나 C3-12시클로알킬 잔기의 1개 이상의 탄소원자는 임의로는 산소원자 또는 NR7 잔기에 의해 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노를 나타내고,
Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내거나, 또는
X와 Y는 함께 OCR9R10, CH2CR9R10, 산소, CH2 및 N(R8) 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
Q는 질소 또는 R3-C를 나타내고;
T는 질소 또는 R4-C를 나타내고;
W는 질소 또는 R5-C를 나타내고;
Z는 질소 또는 R6-C를 나타내고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자이거나 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, C3-12시클로알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C3-12시클로알킬아미노, C3-12시클로알킬C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아릴아미노, 아릴C1-6알킬아미노, N-아릴-N-C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 피롤리디닐C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬, 모르폴리닐C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬아미노술포닐 및 디-(C1-6알킬)아미노술포닐 중에서 선택되는 기이거나, 또는
R4와 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3O-, -OCH2O-, -O(CH2)2O-및 -O(CH2)3- 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R7은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고;
R8은 수소, C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노카르보닐을 나타내고;
R9 및 R10은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
상기에서, "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬렌디옥시 중 하나 이상에 의해 치환된 페닐을 가리키고, "헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-6원 고리, 또는 이러한 5-6원 헤테로방향족 고리가 벤젠 고리 또는 추가의 5-6원 헤테로방향족 고리와 융합된 이환상 기를 나타내고, 이때 헤테로아릴 기는 임의로는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중 하나 이상에 의해 치환된다.
살아 있는 동물에게 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 mGluR 변조물질의 일정량을 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태에 대하여 살아 있는 동물(인간 포함)을 치료하는 방법이 상태를 완화시키는데 효과적이다.
<화학식 IA>
Figure 112007026198108-PCT00007
상기 식에서,
X'은 산소 또는 CH2를 나타내고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
살아 있는 동물에게 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 mGluR 변조물질의 일정량을 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태에 대하여 살아 있는 동물(인간 포함)을 치료하는 방법이 상태를 완화시키는데 효과적이다.
<화학식 IB>
Figure 112007026198108-PCT00008
상기 식에서,
A는 산소, CH2 또는 NR8을 나타내고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
살아 있는 동물에게 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 mGluR 변조물질의 일정량을 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태에 대하여 살아 있는 동물을 치료하는 방법이 상태를 완화시키는데 효과적이다.
<화학식 IC>
Figure 112007026198108-PCT00009
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노를 나타내고;
Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타낸다.
이 방법에서, 화학식 I의 화합물은 그를 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다.
이 방법에서, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태는 AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 광우병(BSE) 또는 다른 프라이온 관련 감염, 미토콘드리아 기능이상에 관련된 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증(예: 다운 증후군), 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동신경세포병(예: 근위축성 측삭경화증(ALS)), 다발경화증(MS), 올리브교소뇌위축, 수술후 인지 결함(POCD), 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 경미한 인지손상, 권투선수 치매, 혈관 및 전두엽 치매, 인지손상, 눈 손상 또는 질환(예컨대, 녹내장, 망막병증, 황반변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증(예컨대, 출산전후), 허혈증(예컨대, 심장정지, 뇌졸증, 우회로 조성술 또는 이식술에 의한), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상(예컨대, 소리- 또는 약물-유도성 이명), L-도파-유도성 및 지연발생 운동이상증으로 이루어진 군에서 선택된다.
이 방법에서, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태는 중독(니코틴, 알콜, 아편제, 코카인, 암페타민, 비만 등), 근위축성 측삭경화증(ALS), 불안 및 공황장애, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 하지불안 증후군, 아동 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매(예컨대, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관 치매, HIV 감염에서), 주요 우울 장애 또는 우울증(보르나 바이러스 감염으로 인한 것 포함) 및 양극성 조울 장애, 약물내성(예컨대, 아편제에 대한), 운동 장애, 근육긴장이상, 운동이상증(예컨대, L-도파 유발성, 지연발생운동이상증 또는 헌팅톤병에서), 유약-X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 장 증후군(IBS), 편두통, 다발경화증, 근육연축, 동통(만성 및 급성, 예컨대 염증성 동통, 신경병성 동통, 무해 자극 통증, 통각과민, 침해성 동통), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열병(양성 및 음성 증상), 경직, 이명, 뚜렛증후군, 요실금 및 구토, 가려움 상태(예컨대, 가려움증), 수면장애, 배뇨장애, 하부요로의 신경근육장애, 위식도역류병(GERD), 하부식도 조임근(LES) 질환, 위장 기능장애, 소화불량, 역류, 기도 감염, 신경성 거식증, 만성 후두염, 천식(예컨대, 역류-관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만-관련 장애로 이루어진 군에서 선택된다.
이러한 방법에서, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태는, 특정 상태가 반드시 존재하지 않지만 본 발명의 화합물의 투여에 의해 특정 생리학적 변수가 개선될 수 있는(예를 들어, 인지 향상) 증후 중에서 선택된다.
또한, 약학 조성물은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택된 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 매개체와 함께 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112007026198108-PCT00010
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 또는 C3-12시클로알킬 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고, 이때 C3-12시클로알킬 잔기는 임의로는 불포화되고/불포화되거나 C3-12시클로알킬 잔기의 1개 이상의 탄소원자는 임의로는 산소원자 또는 NR7 잔기에 의해 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노를 나타내고,
Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내거나, 또는
X와 Y는 함께 OCR9R10, CH2CR9R10, 산소, CH2 및 N(R8) 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
Q는 질소 또는 R3-C를 나타내고;
T는 질소 또는 R4-C를 나타내고;
W는 질소 또는 R5-C를 나타내고;
Z는 질소 또는 R6-C를 나타내고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자이거나 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, C3-12시클로알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C3-12시클로알킬아미노, C3-12시클로알킬C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아릴아미노, 아릴C1-6알킬아미노, N-아릴-N-C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 피롤리디닐C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬, 모르폴리닐C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬아미노술포닐 및 디-(C1-6알킬)아미노술포닐 중에서 선택되는 기이거나, 또는
R4와 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3O-, -OCH2O-, -O(CH2)2O-및 -O(CH2)3- 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
R7은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고;
R8은 수소, C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노카르보닐을 나타내고;
R9 및 R10은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
상기에서, "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬렌디옥시 중 하나 이상에 의해 치환된 페닐을 가리키고, "헤테로아릴"이란 용어는 산 소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-6원 고리, 또는 이러한 5-6원 헤테로방향족 고리가 벤젠 고리 또는 추가의 5-6원 헤테로방향족 고리와 융합된 이환상 기를 나타내고, 이때 헤테로아릴 기는 임의로는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중 하나 이상에 의해 치환되며;
단, Y가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고 R1이 아릴을 나타내면, 기호 Q, T, W 및 Z를 포함하는 고리는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내지 않을 수 있고;
R8이 수소를 나타내면, R1은 C1-6알킬; 페닐, 또는 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐; 나프틸; 이소퀴놀리닐; 2-피리딜 또는 2-티에닐을 나타내지 않을 수 있고;
화학식 I의 화합물은 시클로프로필-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 시클로부틸-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 1-아다만탄-1-일-3-퀴놀린-3-일프로페논, (6-메톡시-2-벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, 1-시클로프로필-3-(3-메톡시페닐)프로페논, 1-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온 또는 1-아다만탄-1-일-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페논을 나타내지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물을 1종 이 상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 매개체와 함께 포함한다.
<화학식 IA>
Figure 112007026198108-PCT00011
상기 식에서,
X'은 산소 또는 CH2를 나타내고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 약학 조성물은 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 매개체와 함께 포함한다.
<화학식 IB>
Figure 112007026198108-PCT00012
상기 식에서,
A는 산소, CH2 또는 NR8을 나타내고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 약학 조성물은 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 매개체와 함께 포함한다.
<화학식 IC>
Figure 112007026198108-PCT00013
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노를 나타내고;
Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내고;
나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 후보 대사성 글루타메이트 수용체 변조물질을 안정성 및 효력에 대하여 예비 선별하기 위한 키트가 제공되는데, 이 키트는 표준물질로서 사용되는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 조사 화합물을 포함한다.
본 발명에 속하는 특정한 화학식 I의 화합물로는 비제한적으로 1-아다만탄-1-일-3-(3-메톡시페닐)프로페논, 1-시클로프로필-3-(3,5-디메톡시페닐)프로페논, 1-아다만탄-1-일-3-(3,5-디메톡시페닐)프로페논, 1-시클로프로필-3-퀴놀린-3-일프로페논, 4,4-디메틸-1-퀴놀린-3-일펜트-1-엔-3-온, 1-(3,5-디메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온, 1-아다만탄-1-일-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페논, 1-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)프로페논, 1-아다만탄-1-일-3-(2,3-디히드로벤조[1,4] 디옥신-6-일)프로페논, 2-(아다만탄-1-카르보닐)-3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)아크릴로니트릴, 1-아다만탄-1-일-3-(3-벤질옥시페닐)프로페논, 1-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온, 아다만탄-1-일-(2H-크로멘-3-일)메타논, (6-브로모-2H-크로멘-3-일)페닐메타논, 아다만탄-1-일-(7-메톡시-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-벤조푸란-2-일메타논, 아다만탄-1-일-(7-에톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(5-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 벤조푸란-2-일(2,5-디메톡시페닐)메타논, (2,5-디메톡시페닐)-(5-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, (2,5-디메톡시페닐)-(6-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, (2,5-디메톡시페닐)-(7-에톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(2,5-디메톡시페닐)메타논, (6-메톡시벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, (3,4-디메틸페닐)-(6-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일(5-브로모벤조푸란-2-일)메타논, 벤조푸란-2-일-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)메타논, 1-(6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메틸-2-페닐프로판-1-온, 아다만탄-1-일-(5-니트로벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4-히드록시메틸-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(2-니트로페닐)메타논, 아다만탄-1-일-(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-p-톨릴메타논, 4-(6-디에틸아미노벤조푸란-2-카르보닐)벤조니트릴, (6-디에틸아미노벤 조푸란-2-일)-(2,4-디메틸페닐)메타논, 아다만탄-1-일-(6-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피오닐]-5-메톡시인돌-1-카르복실산 디에틸아미드, 2-(4-클로로페닐)-1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온, (5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논, N-[2-(4-플루오로벤조일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)메타논, (5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]메타논, 2-(아다만탄-1-카르보닐)-1H-인돌-5-카르보니트릴, 아다만탄-1-일-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논, [1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논, (5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴메타논, (5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논, (5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴메타논, N-[1-메틸-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-5-일]아세트아미드, (5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴메타논, 1-(5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-온, [1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논, 2-(4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온, 아다만탄-1-일-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논, N-[2-(4-플루오로벤조일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-N-메틸아세트아미드, N-메틸-N-[1-메틸-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-5-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논, 1-(5-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-온, 아다만탄-1-일(1H-인덴-2-일)메타논, (1H-인덴-2-일)-(4-트리플루오로메톡시페닐)메타논, 아다만탄-1-일-(6-브로모벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-모르폴린-4-일벤조푸란-2- 일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-피페리딘-1-일벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-피롤리딘-1-일벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-피리딘-3-일벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-아미노벤조푸란-2-일)메타논, N-[2-(아다만탄-1-카르보닐)벤조푸란-6-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일(2H-피라노[3,2-c]피리딘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일푸로[3,2-c]피리딘-2-일메타논, 아다만탄-1-일-(7-브로모-2H-크로멘-3-일)메타논, N-[3-(아다만탄-1-카르보닐)-2H-크로멘-7-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일-(7-디메틸아미노-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-피롤리딘-1-일-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-피페리딘-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-모르폴린-4-일-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4-메틸피페라진-1-일-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-옥사졸-2-일-2H-크로멘-3-일]메타논, 아다만탄-1-일-(7-티아졸-2-일-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4,7-디메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4-메톡시메틸-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메타논 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체가 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 있어서, 다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소원자 함량은 잔기내 탄소원자의 최소 및 최대 수를 가리키는 접두어에 의해 나타낸다. 즉, Ci-j는 정수 "i"개 내지 정수 "j"개의 탄소원자로 된 잔기를 가리킨다. 따라서, 예를 들어 (C1-3)알킬이란 탄소수 1 내지 3의 선형 및 분지형 알킬(즉, 메틸, 에틸, 프로필 및 이 소프로필)을 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-6알킬"이란 용어는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 이러한 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CF3, -C2F5, -CBr3 및 -CCl3이 있다. "C2-6알케닐"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기를 나타낸다. C1-6알콕시란 용어는 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 히드록시, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 -O-C1-6알킬 기를 나타낸다. 이러한 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, -OCF3 및 -OC2F5가 있다. "C3-12시클로알킬"이란 용어는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 아다만타닐을 포함한 일환상 또는 이환상, 또는 삼환상 알킬 기를 나타낸다. "아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬렌디옥시 중에서 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. "헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-6원 고리를 나타내거나, 또는 벤젠, 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 고리와 융합된, 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 고리를 포함하는 이환상 기를 나타내고, 이때 헤테로아릴 기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중에서 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 대표적인 헤테로아릴 기로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 있다. "할로겐"이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 IUPAC 또는 CAS 명명 시스템에 따라 명명된다. 당업자에게 잘 알려져 있는 약어를 사용할 수 있다(예컨대, "Ph"는 페닐, "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "h"는 시간, "rt"는 실온을 나타냄).
본원에서 "유사체" 또는 "유도체"란 용어는 통상적인 약학적 의미로 기준 분 자와 구조적으로 유사하지만, 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환체를 또 다른 치환체로 치환하여 목적화되고 조절되는 방식으로 변조되어 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성한 분자를 가리키는데 사용된다. 특성(예: 특정한 표적화된 수용체 유형에서의 더 높은 역가 및/또는 선택성, 혈액-뇌 차단벽을 침투하는 더 큰 능력, 더 적은 부작용 등)을 개선시키거나 편중화시킬 수 있는 공지의 화합물의 약간 변경된 형태를 확인하기 위한 유사체의 합성 및 선별(예컨대, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 사용하여)은 약학 화학에서 잘 알려져 있는 약물 설계 접근법이다.
또한, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 치료 효력이 개선된, 즉 특정한 표적화된 수용체 유형에서의 더 높은 역가 및/또는 선택성, 혈액-뇌 차단벽을 침투하는 더 큰 능력(예컨대, 더 높거나 낮은 혈액-뇌 차단벽 투과속도), 더 적은 부작용 등을 갖는 본 발명의 유사체 및 유도체가 생성될 수 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 생리학적으로 허용가능하고 전형적으로 포유동물(예컨대, 인간)에게 투여될 때 바람직하지 못한 반응을 일으키지 않는, 분자적 실체 및 약학 조성물의 다른 성분을 가리킨다. 바람직하게는, 본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 미국 연방정부 또는 주정부의 단속 기관에 의해 인가되거나 미국 약전 또는 포유동물, 더 특히 인간에게서 사용하기 위한 다른 일반적으로 인지된 약전에 기재되어 있음을 뜻한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. "약학적 으로 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 가지고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 가리킨다. 염의 특성은 중요하지 않으며, 단 염은 무독성이고 바람직한 약리학적 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
당업자라면 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 존재하고 광학활성 형태 및 라세미 형태로 단리될 수 있음을 알 것이다. 몇몇 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학활성, 다형성, 호변성 또는 입체이성질성 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 이는 본원에 기술된 유용한 특성을 갖는 것으로 이해된다.
하기 반응식 1 내지 반응식 9는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 기술한다. 모든 출발물질은 이들 반응식에 기술된 과정, 유기 화학 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는 과정에 의해 제조되거나, 또는 상업적으로 구할 수 있다. 본 발명의 모든 최종 화합물은 이들 반응식에 기재된 과정 또는 그와 유사한 과정에 의해 제조되는데, 이는 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있을 것이다. 반응식에 사용되는 모든 변수는 하기 정의된 바와 같거나 청구의 범위에서와 같다.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 얻었다. 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 유기금속 화합물 R1-M과의 반응에 의해 상응하는 아미드 1 또는 니트릴 2로부터 제조된다[시미즈(Shimizu, Tomio); 햐야시(Hayashi, Yoshiyuki); 야마다(Yamada, Kazunari); 니시오(Nishio, Toshiyuki); 테라무라(Teramura, Kazuhiro)의 문헌[Bull. Chem. Soc., Jpn.; 54; 1; 1981; 217-222]. 화학식 I의 유도체는 신규한 화합물이고, 본 발명의 또 하나의 양상을 구성한다.
화학식 I의 화합물을 위한 일반적인 과정
Figure 112007026198108-PCT00014
(식 중, M=Li 또는 MgBr)
화학식 IA의 하나의 실시양태의 화합물은 베일리스-힐먼(Baylis-Hillman) 반응(하기 반응식 2)에 의해 제조된다([카예(P. T. Kaye), 노칸다(X. Nocanda)의 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2000, 1331-1332]). 이러한 방식으로 화합물(3A)는 촉매 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)의 존재하에 중간생성물(5)의 형성에 의해 메틸 비닐 케톤 유도체(4)와 반응하여 환상 생성물(IA)을 얻는다. 강염기가 사용되면 다른 메카니즘에 의해 동일한 축합이 달성될 수 있다. 이러한 경우에서, 화학식 IA의 화합물은 메틸 비닐 케톤 유도체에 의한 화합물(3A)의 마이클 부가반응 후, 중간생성물(6)의 분자내 축합에 의해 제조된다. 반응은 편리하게는 알콜(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 또는 물, 또는 이들의 혼합물내에서 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 나트륨 또는 칼륨 수산화물)을 사용하여, 또는 0℃ 내지 100℃에서 상응하는 알콜(예컨대, 에탄올 또는 3급-부탄올)내에서 또는 불활성 용매 (예컨대, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란)내에서 알칼리 금속 알콕사이드(예컨대, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드)를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 합성
Figure 112007026198108-PCT00015
화합물(3A)와 화합물(4) 또는 이들의 보호된 유도체의 축합 반응을 또한 불활성 용매, 예를 들어 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란)내에서 염기, 예를 들어 알칼리 금속 아미드(예컨대, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 수행한 후, 탈수하고, 필요하다면 임의의 보호기를 제거할 수 있다.
다른 일반적인 과정에 따라(하기 반응식 3), 화학식 IA의 화합물은 페놀 유도체(예: 3A)를 베타-할로-케톤 유도체(7)에 의해 알킬화한 다음, 염기의 존재하에 환화될 수 있는 중간생성물(6)을 얻음으로써 제조한다.
화학식 IA의 화합물을 위한 또 다른 경로
Figure 112007026198108-PCT00016
화학식 IB의 하나의 실시양태의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 과정에 따라 제조된다. 먼저, o-히드록시벤즈알데히드 유도체(3A)는 염기성 상태하에 할로-케톤 유도체(8A)와 반응하여 화합물(9)을 얻고, 이를 환화시켜 화학식 IB의 화합물을 형성한다. 이 반응은 알콜(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 또는 물 또는 이들의 혼합물내에서 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 나트륨 또는 칼륨 수산화물)을 사용하거나, 또는 0 내지 100℃에서 상응하는 알콜(예컨대, 에탄올 또는 3급-부탄올)내에서 또는 불활성 용매(예컨대, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란)내에서 알칼리 금속 알콕사이드(예컨대, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드)를 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 화합물(3A)와 화합물(8A) 또는 이들의 보호된 유도체의 축합 반응은 또한 불활성 용매, 예를 들어 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란)내에서 염기, 예를 들어 알칼리 금속 아미드(예컨대, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 수행한 후, 탈수하고, 필요하다면 임의의 보호기를 제거할 수 있다.
화학식 IB의 화합물을 위한 합성 경로
Figure 112007026198108-PCT00017
상기 식에서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
화학식 IB(식 중, A=NR8)의 다른 실시양태의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 과정에 따라 제조된다.
화학식 IB(식 중, A=NR8)의 화합물을 위한 합성 경로
Figure 112007026198108-PCT00018
반응식 1에 나타낸 일반적인 반응 이외에, 2가지의 추가의 방법을 사용하여 케톤(IB)(식 중, A=NR8)을 얻을 수 있다: 상응하는 인돌 유도체(11)의 2-리튬화(반응식 5) 및 인돌릴-2-카르복실산 클로라이드(17)에 대한 유기금속의 첨가(반응식 6). N,N-디에틸카르바모일 기는 효과적인 리튬화 지향성 기인 것으로 나타났다(하르퉁(Hartung, C. G.), 페커(Fecher, A.), 카펠(Chapell, B.), 스닉커스(Snieckus, V.)의 문헌[Org. Lett. 2003, 5, 1899-1902]). -78℃에서 t-BuLi와 Et2O를 혼합하면, 바람직하지 않은 부반응이 줄고 오르토-리튬화의 수율이 35 내지 75%이다. 리튬화 지향성 기의 절단은 THF내 KOt-Bu에 이어서 Bu4NF에 의해 쉽게 달성된다. 다른 과정은 아릴마그네슘 및 아릴아연 종과 적당한 1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드의 반응에 근거한다(반응식 6).
화학식 IB(식 중, A=NR8)의 화합물을 위한 또 다른 경로
Figure 112007026198108-PCT00019
에스테르(15)에 아릴마그네슘 할라이드(18)를 첨가하면 착체 혼합물이 생성된다. 이 방법은 원하는 케톤(IB)을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리가능하다면 적용될 수 있다. 에스테르(15)는 또한 산 클로라이드(17)로 변환되어 네기시(Negishi) 조건하에 아릴아연 클로라이드(19)와 반응할 수 있다. 케톤(IB)은 이렇게 수율 50 내지 70%로 얻을 수 있다.
아미도- 및 아미노-인돌릴 유도체(IB)는 또한 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, Cu-촉매하의 C-N 결합 형성 반응에 의해 상응하는 모 브로모인돌 케톤로부터 합성될 수 있다(클라파스(Klapars, A.), 후앙(Huang, X.), 부흐발트(Buchwald, S. L.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2002 , 124, 7421-7428]).
화학식 IB(식 중, A=NR8)의 아미도 유도체화 화합물을 위한 합성 경로
Figure 112007026198108-PCT00020
화학식 IB(식 중, A=CH2)의 다른 실시양태의 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다. 인데닐 마그네슘 브로마이드(24)의 생성 및 산 클로라이드(12)와의 후속 반응은, 화학식 IB(식 중, A=CH2)의 화합물의 제조에서 와인렙(Weinreb) 아미드 방법(반응식 1)의 대안으로서, 효과적이다(이페이(Ijpeij, E. G.), 베이여(Beijer, F. H.), 아츠(Arts, H. J.), 뉴톤(Newton, C.), 드 브리에(de Vries, J. G.), 그루터(Gruter, G. J. M.)의 문헌[J. Org. Chem. 2002, 67, 169]).
화학식 IB(A=CH2)의 화합물을 위한 합성 경로
Figure 112007026198108-PCT00021
화학식 IC의 한 실시태양의 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 과정에 따라 염기성 조건 하에서 알데히드 유도체(3)와 알킬케톤과의 축합 반응으로 제조된다. 이 반응은 알콜(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 또는 물 또는 이들의 혼합물내에서 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 나트륨 또는 칼륨 수산화물)을 사용하거나, 또는 0 내지 100℃에서 상응하는 알콜(예컨대, 에탄올 또는 3급-부탄올)내에서 또는 불활성 용매(예컨대, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란)내에서 알칼리 금속 알콕사이드(예컨대, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드)를 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 화합물(3)과 화합물(8) 또는 이들의 보호된 유도체의 축합 반응은 또한 불활성 용매, 예를 들어 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란)내에서 염기, 예를 들어 알칼리 금속 아미드(예컨대, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 수행한 후, 탈수하고, 필요하다면 임의의 보호기를 제거할 수 있다.
화학식 IC의 화합물을 위한 합성 경로
Figure 112007026198108-PCT00022
상기 변환에서, 바람직하지 않은 부반응을 피하기 위해 문제되는 화합물의 분자 중 임의의 불안정한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 수 있다.
기술된 합성 절차가 단지 대표적인 성질의 것이고 다른 방식의 합성 방법이 유기 화학 분야의 숙련자에게 알려져 있다는 점은 당업자에게 명백할 것이다.
실험 부분
본 발명의 화합물 및 그의 제조는 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이고, 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
이후, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드로서 정의되고, "HCl"은 염산으로서 정의되고, "DMSO"는 디메틸술폭사이드로서 정의되고, "TMS"는 테트라메틸실란으로서 정의된다.
실시예 1
1-시클로프로필-3-(3-메톡시페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00023
에탄올(5㎖)내 1-시클로프로필에타논(84.1㎎, 93.7㎕, 1밀리몰)의 용액에 3-메톡시벤즈알데히드(136.15㎎, 121.7㎕, 1밀리몰) 및 1N 수성 NaOH(1.3㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 36시간동안 교반한 다음, 염수(20㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(경 석유 에테르:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제의 화합물(143㎎, 70%)을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 0.90-1.30, 2.26, 3.84, 6.86, 6.95, 7.09, 7.16, 7.32, 7.58.
실시예 2
1-아다만탄-1-일-3-(3-메톡시페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00024
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-아다만탄-1-일-에타논을 3-메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 무색의 오일로서 표제의 화합물을 얻었고, 이를 정치하면 고화하였다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 71-73℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.75, 1.88, 2.09, 3.84, 6.93, 7.08, 7.13, 7.17, 7.30, 7.63.
실시예 3
1-시클로프로필-3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00025
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-시클로프로필에타논을 3,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 연황색 오일로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 0.97, 1.16, 2.26, 3.82, 6.50, 6.71, 6.83, 7.53.
실시예 4
1-아다만탄-1-일-3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00026
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-아다만탄-1-일-에타논을 3,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 118-119℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.75, 1.88, 2.08, 3.82, 6.49, 6.70, 7.09, 7.58; 분석치(C21H26O3)(%) C: 77.0; H:8.0.
실시예 5
1-시클로프로필-3-퀴놀린-3-일-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00027
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-시클로프로필에타논을 퀴놀린-3-카르브알데히드와 반응시켜 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 101-102℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.04, 1.22, 2.30, 7.11, 7.59, 7.77, 7.76, 7.86, 8.12, 8.29, 9.13; 분석치(C15H13NO)(%) C: 80.6; H: 5.8; N:6.2.
실시예 6
4,4-디메틸-1-퀴놀린-3-일-펜트-1-엔-3-온
Figure 112007026198108-PCT00028
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 3,3-디메틸부타논-2를 퀴놀린-3-카르브알데히드와 반응시켜 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 146-148℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.27, 7.33, 7.59, 7.76, 7.83, 7.86, 8.11, 8.27, 9.13.
실시예 7
1-아다만탄-1-일-3-퀴놀린-3-일-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00029
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-아다만탄-1-일-에타논을 퀴놀린-3-카르브알데히드와 반응시켜 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 169-171℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.78, 1.93, 2.12, 7.37, 7.58, 7.75, 7.83, 7.87, 8.11, 8.27, 9.13; 분석치(C22H23NO)(%) C:82.1; H:7.3; N:4.4.
실시예 8
1-(3,5-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온
Figure 112007026198108-PCT00030
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 3,3-디메틸부탄-2-온을 3,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.22, 3.82, 6.49, 6.70, 7.07, 7.59.
실시예 9
1-아다만탄-1-일-3-(2,5-디메톡시-페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00031
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-아다만탄-1-일-에타논을 2,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 연황색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 101-102℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.75, 1.88, 2.08, 3.81, 3.84, 6.84, 6.91, 7.10, 7.19, 7.95.
실시예 10
1-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00032
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-아다만탄-1-일-에타논을 4-메톡시-3-메틸-벤즈알데히드와 반응시켜 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 138-140℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.76, 1.89, 2.09, 2.24, 3.86, 6.81, 7.02, 7.38, 7.40, 7.59; 분석치(C21H26O2·0.5H2O)(%) C:78.3; H:8.5.
실시예 11
1-아다만탄-1-일-3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00033
실시예 1에 기술된 과정과 매우 유사하게, 1-아다만탄-1-일-에타논을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드와 반응시켜 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 125-127℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.75, 1.87, 2.07, 4.28, 6.85, 7.00, 7.09, 7.11, 7.56; 분석치(C21H24O3)(%) C:77.3; H:7.6.
실시예 12
1-아다만탄-1-일-3-(3-벤질옥시-페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00034
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 100℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.76, 1.82, 2.09, 5.10, 7.00, 7.12, 7.15-7.20, 7.30-7.50, 7.62.
실시예 13
1-아다만탄-1-일-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로페논
Figure 112007026198108-PCT00035
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 160-161℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.77, 1.89, 2.10, 3.88, 3.92, 6.79, 7.02, 7.59.
실시예 14
1-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온
Figure 112007026198108-PCT00036
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.22, 3.84, 6.93, 7.0-7.5, 7.64.
실시예 15
아다만탄-1-일-(2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00037
DMF(6㎖)내 1-아다만탄-1-일-프로페논(570㎎, 1밀리몰) 및 2-히드록시벤즈알데히드(366㎎, 1밀리몰)의 용액에 NaH(60% 오일 분산액, 120㎎, 3밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤하에 60℃에서 48시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여, 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.72-1.78, 2.05-2.15, 4.90, 6.84, 6.93, 7.15, 7.23, 7.38.
실시예 16
6-(브로모-2H-크로멘-3-일)-페닐메타논
Figure 112007026198108-PCT00038
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 128-130℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 5.16, 6.79, 7.03, 7.22, 7.35, 7.45-7.60, 7.69-7.74.
실시예 17
아다만탄-1-일-(7-메톡시-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00039
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 174℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.78, 2.05, 2.09, 3.80, 4.90, 6.41, 6.51, 7.07, 7.44.
실시예 18
아다만탄-1-일-벤조푸란-2-일-메타논
Figure 112007026198108-PCT00040
에탄올 5㎖내 살리실알데히드(122㎎, 1밀리몰) 및 1-아다만탄-1-일-2-브로모-에타논(283㎎, 1.1밀리몰)의 용액을 분말상 수산화칼륨(79㎎, 1.4밀리몰)의 존재하에 14h시간동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)에 의해 정제하여, 무색 고체로서 표제의 화합물 98㎎(35%)을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 129-131℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.82, 2.15, 7.27, 7.46, 7.54, 7.55, 7.69.
실시예 19
아다만탄-1-일-(7-에톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00041
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 84-86℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.52, 1.81, 2.16, 4.32, 6.93, 7.17, 7.23, 7.50.
실시예 20
아다만탄-1-일-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00042
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 113-115℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.14, 3.85, 7.04-7.10, 7.43-7.48.
실시예 21
벤조푸란-2-일-(2,5-디메톡시-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00043
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
1H NMR(DMSO-D6, TMS)δ: 3.68, 3.73, 7.04, 7.10, 7.16, 7.35, 7.52, 7.54, 7.72, 7.80.
실시예 22
(2,5-디메톡시-페닐)-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00044
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 119-121℃; 1H NMR(DMSO-D6, TMS)δ: 3.67, 3.73, 3.77, 7.00-7.02, 7.10-7.16, 7.25, 7.43, 7.62.
실시예 23
(2,5-디메톡시-페닐)-(6-메톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00045
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 129-131℃; 1H NMR(DMSO-D6, TMS)δ: 3.68, 3.73, 3.83, 6.97, 6.99, 7.08, 7.13, 7.31, 7.42, 7.65.
실시예 24
(2,5-디메톡시-페닐)-(7-에톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00046
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 55-57℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.50, 3.76, 3.81, 4.28, 6.92-6.98, 7.01-7.06, 7.14-7.22, 7.22, 7.32.
실시예 25
아다만탄-1-일-(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00047
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>160℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.30, 1.83, 2.13, 3.38, 3.70, 7.52, 7.55, 7.86, 8.28.
실시예 26
(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00048
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>135℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.31, 3.54, 3.91, 7.19-7.24, 7.48, 7.57, 7.61, 7.71, 7.77, 7.90, 8.08.
실시예 27
(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-일)-(2,5-디메톡시-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00049
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>125℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.29, 3.49, 3.76, 3.82, 6.98, 7.03, 7.09, 7.43, 7.80, 7.86, 7.96.
실시예 28
(6-메톡시-벤조푸란-2-일)-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00050
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 63-65℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 3.89, 6.96, 7.11, 7.16, 7.43, 7.47, 7.50, 7.57, 7.60.
실시예 29
(3,4-디메틸-페닐)-(6-메톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00051
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 95-97℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 2.36, 3.89, 6.96, 7.11, 7.27, 7.44, 7.57, 7.76, 7.78.
실시예 30
아다만탄-1-일-(5-브로모-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00052
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 115-117℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.13, 7.45, 7.45, 7.54, 7.82.
실시예 31
벤조푸란-2-일-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00053
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 68-70℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 3.89, 4.31-4.37, 6.95, 6.98, 7.10, 7.46, 7.57, 7.61, 7.64.
실시예 32
1-(6-메톡시-벤조푸란-2-일)-메틸-2-페닐-프로판-1-온
Figure 112007026198108-PCT00054
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 93-95℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 2.50, 3.77, 6.87, 6.97, 7.11, 7.18-7.39, 7.51.
실시예 33
아다만탄-1-일-(5-니트로-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00055
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 151-153℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.83, 2.14, 7.64, 7.64, 7.69, 8.38, 8.65.
실시예 34
아다만탄-1-일-(4-메톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00056
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 96-98℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.14, 3.96, 6.67, 7.17, 7.38, 7.64.
실시예 35
아다만탄-1-일-(4-히드록시메틸-7-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-2-일)-메타논 염산염
Figure 112007026198108-PCT00057
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>120℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.84, 2.12, 2.18, 3.19, 5.18, 7.75, 8.69.
실시예 36
아다만탄-1-일-(6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00058
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 173-175℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.14, 2.54, 3.89, 6.92, 6.99, 7.49.
실시예 37
(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-일)-(2-니트로-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00059
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 173-175℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.14, 2.54. 3.89, 6.92, 6.99, 7.49.
실시예 38
아다만탄-1-일-(6-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00060
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 1-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-에타논을 1-아다만탄-1-일-2-브로모-에타논과 반응시켜, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻는다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 107-109℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.13, 2.56, 7.07, 7.23, 7.57.
실시예 39
(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-일)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00061
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>110℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.31, 3.55, 4.32-4.39, 7.02, 7.60, 7.71, 7.72-7.80, 7.90, 8.13.
실시예 40
(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-일)-p-톨릴 메타논
Figure 112007026198108-PCT00062
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>115℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.31, 2.48, 3.55, 7.36, 7.61, 7.75, 7.91, 8.04, 8.15.
실시예 41
4-(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-카르보닐)-벤조니트릴
Figure 112007026198108-PCT00063
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>100℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.31, 3.56, 7.69, 7.71, 7.88, 7.99, 8.24, 8.26.
실시예 42
(6-디에틸아미노-벤조푸란-2-일)-(2,4-디메틸-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00064
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>110℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.29, 2.41, 2.44, 3.53, 7.14, 7.16, 7.39, 7.54, 7.85, 7.98.
실시예 43
아다만탄-1-일-(6-메톡시-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00065
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 99-101℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.14, 3.88, 6.93, 7.05, 7.90, 7.53.
실시예 44
2-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 디에틸아미드
Figure 112007026198108-PCT00066
화염-건조시키고 아르곤 분위기하에 냉각시킨 반응 플라스크에서, 디에틸 에테르(10㎖)내 5-메톡시-인돌-1-카르복실산 디에틸아미드(615㎎, 2.5밀리몰)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi(1.5M 용액 1.77㎖, 2.65밀리몰)를 20분 이내에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 동일한 온도를 유지시키면서 교반한 다음, 디에틸 에테르내 2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드(1.356g, 6.25밀리몰)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(5㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리하고 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르-EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여, 석유 에테르-EtOAc로부터 재결정화한 후, 무색 고체로서 표제의 화합물(590㎎, 55%)을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 172-175℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 0.88-1.08, 1.18-1.40, 1.56, 2.91-3.18, 3.37-3.72, 3.69, 6.34, 6.98, 7.05, 7.16, 7.27-7.38, 7.39-7.49.
실시예 45
2-(4-클로로-페닐)-1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-2-메틸-프로판-1-온
Figure 112007026198108-PCT00067
화염-건조시키고 아르곤 분위기하에 냉각시킨 반응 플라스크에서, 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 디에틸아미드(426㎎, 1밀리몰)의 용액을 무수 THF(6㎖)에 용해시키고, THF(4㎖)내 TBAF(315.5㎎, 1밀리몰) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 1시간동안 교반하였다. 그 다음, THF(5㎖)내 KOt-Bu(247㎎, 2.2밀리몰)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 2시간동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄(5㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 물/EtOAc 혼합물과 함께 진탕시키고, 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르-EtOAc로부터 재결정화하여, 무색 고체로서 표제의 화합물(227㎎, 69%)을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 177-179℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.57, 3.65, 6.14, 6.84, 6.91, 7.27, 7.29-7.45, 11.5.
실시예 46
(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00068
화염-건조시키고 아르곤 분위기하에 냉각시킨 반응 플라스크에서, 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드(200㎎, 0.73밀리몰)(반응식 6에 나타낸 일반적인 과정에 따라 제조된)를 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(4.24㎎, 0.036밀리몰)에 첨가한 다음, 무수 THF(2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 모세관을 통해 4-플루오로페닐아연 클로라이드 용액(~1.5㎖, ~1.5밀리몰; THF내 ZnCl2/TMEDA 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 갓 제조된)을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 20분동안 교반하였다. 그 다음, 1N 수성 HCl(3㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르-EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여, 석유 에테르-EtOAc로부터 재결정화한 후, 무색 고체로서 표제의 화합물(95㎎, 39%)을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 162-164℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 4.00, 6.98, 7.34-7.45, 7.49, 7.63, 7.90-8.00.
실시예 47
N-[2-(4-플루오로-벤조일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
Figure 112007026198108-PCT00069
화염-건조시키고 아르곤 분위기하에 냉각시킨 반응 플라스크에서, (5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-플루오로-페닐)-메타논(150㎎, 0.45밀리몰)을 아세트아미드(79.7㎎, 1.35밀리몰), CuI(28.6㎎, 0.15밀리몰) 및 K3PO4(240㎎, 1.3밀리몰), 및 디옥산(2.5㎖)과 혼합하였다. 이 혼합물을 아르곤 기류하에 20분동안 유지시킨 다음, N,N'-디메틸에틸렌디아민(47.9㎕, 0.45밀리몰)을 첨가하였다. 반응 바이알을 테플론 마개에 의해 밀폐하고, 이 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, EtOAc(3×40㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 수성 NaHCO3 및 0.1N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 무색 고체로서 표제의 화합물(140㎎, 99%)을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 213-215℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 2.05, 4.01, 7.00, 7.35-7.51, 7.58, 7.92-8.01, 8.05-8.07, 9.91.
실시예 48
아다만탄-1-일-(5-히드록시-1H-인돌-2-일]-메타논
Figure 112007026198108-PCT00070
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 197-199℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.69-1.82, 2.01-2.07, 6.77, 6.92, 7.22, 7.27, 8.6-9.6, 11.2.
실시예 49
아다만탄-1-일-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일]-메타논
Figure 112007026198108-PCT00071
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 189-191℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.73-1.77, 199-2.06, 5.07, 6.96, 7.14-7.16, 7.26-7.46, 11.3.
실시예 50
(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-[1-(4-클로로-페닐)-시클로펜틸]-메타논
Figure 112007026198108-PCT00072
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 134-136℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.55-1.77, 2.00-2.18, 2.38-2.58, 5.01, 6.44, 6.92, 7.01, 7.22-7.40, 11.5.
실시예 51
(5-벤질히드록시-1H-인돌-2-일)-p-톨릴-메타논
Figure 112007026198108-PCT00073
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 199-200℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 2.41, 5.08, 6.99-7.00, 7.03, 7.20-7.23, 7.30-7.47, 7.78-7.84, 7.78-7.84, 11.8.
실시예 52
2-(아다만탄-1-카르보닐)-1H-인돌-5-카르보니트릴
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 250-252℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.75-1.80, 2.04-2.08, 7.55-7.57, 7.62-7.64, 8.22-8.24, 12.0.
실시예 53
아다만탄-1-일-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00075
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 229-231℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.68-1.84, 2.00-2.11, 3.74, 6.89, 7.10, 7.31, 7.37, 11.3.
실시예 54
[1-(4-클로로-페닐)-시클로펜틸]-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00076
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 157-159℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.53-1.77, 2.00-2.20, 2.39-2.60, 3.66, 6.45, 6.84, 6.93, 7.26, 7.30-7.42, 11.5.
실시예 55
(4-플루오로-페닐)-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00077
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 167-169℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 3.75, 6.97, 7.00-7.04, 7.13, 7.34-7.46, 7.93-8.05, 11.8.
실시예 56
(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴-메타논
Figure 112007026198108-PCT00078
반응식 6에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 169-1719℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 2.41, 3.99, 6.95, 7.35-7.39, 7.47, 7.61, 7.74-7.80, 7.91.
실시예 57
(5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00079
반응식 6에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 118-120℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 4.00, 5.10, 6.89, 7.13, 7.23, 7.29-7.48, 7.55, 7.88-7.98.
실시예 58
(5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴-메타논
Figure 112007026198108-PCT00080
반응식 6에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 132-134℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 2.40, 3.98, 5.09, 6.87, 7.12, 7.24, 7.30-7.48, 7.54, 7.73-7.79.
실시예 59
N-[1-메틸-2-(4-메틸-벤조일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
Figure 112007026198108-PCT00081
반응식 6 및 반응식 7에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 211-213℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 2.05, 2.43, 4.00, 6.96, 7.34-7.41, 7.46, 7.56, 7.77-7.82, 8.05, 9.92.
실시예 60
(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴-메타논
Figure 112007026198108-PCT00082
반응식 6에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 149-151℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 2.40, 3.75, 3.98, 6.88, 7.03, 7.14, 7.33-7.37, 7.52, 7.73-7.79.
실시예 61
1-(5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온
Figure 112007026198108-PCT00083
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 101-103℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.32, 3.83, 5.10, 7.08, 7.23, 7.28-7.48.
실시예 62
[1-(4-클로로-페닐)-시클로펜틸]-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00084
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 143-145℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.59-1.74, 2.05-2.18, 2.44-2.56, 6.60-6.63, 6.81-6.92, 7.08, 7.32-7.42, 7.55, 11.7.
실시예 63
2-(4-클로로-페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸-프로판-1-온
Figure 112007026198108-PCT00085
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 172-174℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.58, 6.28-6.29, 6.78-6.89, 7.04-7.11, 7.30-7.36, 7.37-7.43, 7.51, 11.7.
실시예 64
아다만탄-1-일-(6-플루오로-1H-인돌릴-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00086
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 242-244℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.71-1.84, 2.04-2.10, 6.94, 7.13, 7.52-7.54, 7.71, 11.6.
실시예 65
N-[2-(4-플루오로-벤조일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-N-메틸-아세트아미드
Figure 112007026198108-PCT00087
반응식 6 및 반응식 7에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 155-157℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.73, 3.16, 4.04, 7.02, 7.31-7.46, 7.66, 7.71, 7.92-8.01.
실시예 66
N-메틸-N-[1-메틸-2-(4-메틸-벤조일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
Figure 112007026198108-PCT00088
반응식 6 및 반응식 7에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 193-195℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.73, 2.41, 3.16, 4.03, 6.99, 7.30-7.39, 7.65, 7.69, 7.76-7.82.
실시예 67
아다만탄-1-일-(5-플루오로-1H-인돌-2-일]-메타논
Figure 112007026198108-PCT00089
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 223-225℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.69-1.83, 2.01-2.12, 7.10, 7.38-7.46, 11.6.
실시예 68
1-(5-히드록시-1-메틸-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온
Figure 112007026198108-PCT00090
반응식 5에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 126-128℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.33, 3.79, 6.82-6.89, 6.94-6.97, 7.21-7.24, 7.34, 8.99.
실시예 69
아다만탄-1-일-(1H-인덴-2-일]-메타논
Figure 112007026198108-PCT00091
아다만탄-1-카르보닐 클로라이드(993㎎, 5밀리몰)를 무수 THF(10㎖)에 용해 시키고, 아르곤하에 -50℃로 냉각시켰다. 그 다음, 1H-인덴-2-일 마그네슘 브로마이드(15㎖, THF내 ~0.165M, ~2.5밀리몰; 2-브로모-1H-인덴으로부터 제조됨; 반응식 8)를 첨가하고, 15분 후에 냉각욕을 제거하였다. 이 혼합물을 1.5시간동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(50㎖)으로 처리하고 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르-EtOAc, 50:1-30:1)에 의해 정제하고, 석유 에테르로부터 재결정화한 후, 무색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 124-125℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.76-1.84, 2.02-2.16, 3.69-3.75, 7.27-7.38, 7.42-7.59, 7.67-7.74.
실시예 70
(1H-인덴-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00092
실시예 69에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 115-117℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 3.85-3.90, 7.28-7.44, 7.47-7.61, 7.83-7.92.
실시예 71
아다만탄-1-일-(6-브로모-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00093
반응식 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 128-130℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.13, 7.42, 7.49, 7.55, 7.78.
실시예 72
아다만탄-1-일-(6-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00094
반응식 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 123-125℃; 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.13, 3.24, 3.89, 6.97, 7.00, 7.46, 7.53.
실시예 73
아다만탄-1-일-(6-피페리딘-1-일-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00095
반응식 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점: 150-152℃; 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.57, 1.75, 2.02, 3.24-3.32, 7.05, 7.07, 7.54, 7.68.
실시예 74
아다만탄-1-일-(6-피롤리딘-1-일-벤조푸란-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00096
반응식 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었 다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>45℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.81, 2.02-2.09, 2.14, 3.36, 6.60, 6.63, 7.46, 7.46.
실시예 75
아다만탄-1-일-(6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-메타논 염산염
Figure 112007026198108-PCT00097
반응식 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>120℃(분해); 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.77. 2.07, 7.84, 7.93-7.99, 8.29, 8.47, 8.80, 9.25.
실시예 76
아다만탄-1-일-(6-아미노-벤조푸란-2-일)-메타논 염산염
Figure 112007026198108-PCT00098
반응식 4에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>150℃(분해); 1H NMR(DMSO-d6, TMS)δ: 1.74, 2.01, 6.87, 7.00, 7.55, 7.74.
실시예 77
N-[2-(아다만탄-1-카르보닐)-벤조푸란-6-일]-아세트아미드
Figure 112007026198108-PCT00099
반응식 4 및 반응식 7에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
물리적 특징은 다음과 같았다:
융점>145℃(분해); 1H NMR(CDCl3, TMS)δ: 1.82, 2.14, 2.24, 7.10, 7.34, 7.48, 7.65, 8.20.
실시예 78
아다만탄-1-일-(2H-피라노[3,2-c]피리딘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00100
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 79
아다만탄-1-일-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-메타논
Figure 112007026198108-PCT00101
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 80
아다만탄-1-일-(7-브로모-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00102
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 81
N-[3-(아다만탄-1-일)-2H-크로멘-7-일]-아세트아미드
Figure 112007026198108-PCT00103
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 82
아다만탄-1-일-(7-디메틸아미노-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00104
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 83
아다만탄-1-일-(7-피롤리딘-1-일-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00105
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 84
아다만탄-1-일-(7-피페리딘-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00106
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 85
아다만탄-1-일-(7-모르폴린-4-일-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00107
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 86
아다만탄-1-일-[7-(4-메틸-피페라진-1-일-2H-크로멘-3-일]-메타논
실시예 15 및 반응식 7에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 87
아다만탄-1-일-(7-옥사졸-2-일-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00109
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 88
아다만탄-1-일-(7-티아졸-2-일-2H-크로멘-3-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00110
실시예 15에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 89
아다만탄-1-일-(4,7-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00111
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
실시예 90
아다만탄-1-일-(4-메톡시메틸-7-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-2-일)-메타논
Figure 112007026198108-PCT00112
실시예 18에 기술된 과정과 유사하게, 표제의 화합물을 적당한 수율로 얻었다.
본 발명의 화합물 및 중간생성물의 순수한 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 과정을 적용하여 얻을 수 있다. 부분입체이성질체는 선택적 결정화 및 크로 마토그래피 기법(예컨대, 키랄성 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피)과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 그의 부분입체이성질체 염의 광학활성 산에 의한 선택적 환화에 의해 서로 분리될 수 있다. 또 다르게는, 거울상이성질체는 키랄성 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기법에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체이성질체 형태는, 반응이 입체선택적으로 일어난다면, 또한 적당한 출발물질의 상응하는 순수한 입체이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 화학식 I의 입체이성질체 형태는 분명히 본 발명의 범주내에 포함될 것이다.
부가 염
치료 용도를 위하여, 화학식 I의 화합물의 염은 그 대이온이 약학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도 또한, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능하던지 불가능하던지 모든 염은 본 발명의 범위내에 포함된다. 전술된 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성있는 무독성 염 형태를 포함할 것이다. 치료적으로 활성있는 무독성 염 형태는 편리하게는 염기 형태를 무기 산(예컨대, 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산 등); 황산; 질산; 인산 등); 또는 유기 산(예: 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술폰산, 2-히드록시벤 조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등)과 같은 적당한 산으로 처리하여 얻을 수 있다. 바꿔 말하면, 염 형태는 알칼리 처리에 의해 유리 염기 형태로 변환될 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 활성 성분은, 1종 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 그의 단위 투여형에 넣어질 수 있고, 이러한 형태에서 고체(예: 코팅되거나 코팅되지 않은 정제 또는 충전된 캡슐), 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 이들로 충전된 캡슐)로서 사용될 수 있고(모두 경구 용도); 직장 투여를 위한 좌제 또는 캡슐 형태 또는 비경구(정맥내 또는 피하 포함) 용도를 위한 멸균 주사액 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 그의 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 성분의 존재하 또는 부재하에 통상적인 또는 특별한 비율의 통상적인 또는 신규한 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여형은 사용될 소기의 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 적용되는 "담체"란 용어는 희석제, 부형제 또는 매개체를 가리키고, 이와 함께 활성 화합물이 투여된다. 이러한 약학 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물, 식염수 용액, 덱스트로즈 수용액, 글리세롤 수용액, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함한 오일(예: 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등)일 수 있다. 적합한 약학 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin, 18th Edition]에 기술되어 있다.
치료 방법
본 발명의 활성 성분은, 가장 유리한 치료지수를 나타냄과 함께 그의 고도의 활성 및 낮은 독성으로 인하여, 치료가 필요한 환자, 예컨대 살아 있는 동물체(인간 포함)에게, 이들이 걸리기 쉬운 증후 또는 상태, 또는 본 출원의 다른 곳에 기술되어 있는 대표적인 증후 또는 상태의 치료, 경감 또는 개선, 완화 또는 제거를 위하여, 바람직하게는 동시에, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 특히 그리고 바람직하게는 그의 약학 조성물의 형태로, 경구, 직장 또는 비경구(정맥내 및 피하 포함), 또는 일부 경우에는 심지어 국소 경로이든지, 유효량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 일반적으로 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여가 목적으로 하는 증상, 관련 환자 및 관련 환자의 체중, 및 주치의 또는 주치 수의사의 선택 및 경험에 따라 일상적인 실험을 통해 확인될 수 있다.
투여량 또는 양에 적용되는 "치료유효"란 용어는 치료가 필요한 살아 있는 동물체에 투여할 때 바람직한 활성을 일으키기에 충분한 화합물 또는 약학 조성물의 양을 가리킨다.
본 발명의 활성 제제는 통상적인 무독성의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 단위투여 제형으로 경구, 국소, 비경구 또는 점막(예컨대, 볼, 흡입 또는 직장) 투여될 수 있다. 일반적으로 경구 경로를 사용하는 것이 바람직하다. 활성 제제는 캡슐, 정제 등의 형태로 경구 투여될 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA] 참조). 경구 투여되는 약은 시간-제어성 방출 매개체(확산-제어 시스템, 삼투압 장치, 용해-제어성 기질 및 침식성/분해성 기질 포함)의 형태로 투여될 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여에 있어서, 활성 약물 성분은 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 결합제(예컨대, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제(예컨대, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨, 소르비톨 및 기타 환원당 및 비환원당, 미정질 셀룰로즈, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트,활석 또는 실리카, 스테르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트 등); 붕해제(예컨대, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트), 색소 및 향료, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 고무(예: 아라비아, 트라가간트 또는 알기네이트), 완충 염, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 함께 혼합될 수 있다. 액체 형태로의 경구 투여에 있어서, 약물 성분은 무독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체(예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 경화 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아라비아 고무), 비수성 매개체(예컨대, 아몬드유, 오일상 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 식물성 오일), 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 함께 혼합할 수 있다. 투여형을 안정화시키기 위하여 산화방지제와 같은 안정제(BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산)를 또한 첨가할 수 있다.
정제는 당업계에 널리 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 예컨대 폴리글리콜산/락트산으로부터 만들어진 미소구 또는 미소캡슐에 도입될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽, 유화액 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 매개체에 의해 재구성하기 위한 무수 제품으로서 제공될 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 제어성 또는 지연성 방출을 제공하도록 적합하게 제형화될 수 있다.
활성 약물은 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포로 투여될 수 있다. 리포좀은 널리 알려져 있듯이 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 약물은 또한 화합물 분자가 결합하는 개별 담체로서 단클론성 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 활성 약물은 또한 목표가 될 수 있는 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필 메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 활성 약물은 약물의 제어성 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테 르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교결합성 또는 양쪽성 블록 공중합체에 결합될 수 있다.
흡입 투여에 있어서, 본 발명에 따른 치료제는 편리하게는 적합한 분사제(예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체)를 사용하여, 가압 팩(pressurized pack) 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 정해질 수 있다. 본 화합물과 적합한 분말 베이스(예: 락토즈 또는 전분)의 분말 믹스(mix)를 함유하는, 예컨대 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형은 비경구적으로(즉, 정맥내(i.v.), 대뇌뇌실내(i.c.v.), 피하(s.c.), 복강내(i.p.), 근육내(i.m.), 피하(s.d.) 또는 피내(i.d.) 투여에 의해), 직접 주사에 의해(예를 들어, 일시주사 또는 지속주입에 의한) 전달될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위투여형으로, 예컨대 앰풀 또는 다수회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 매개체내 부형제, 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 매개체, 예컨대 발열원-비함유 멸균수로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 직장 투여를 위하여, 예컨대 좌제 또는 정체관장(예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 베이스를 함유 하는)으로서 제형화될 수 있다.
조성물은, 경우에 따라, 임의로는 적정 팩(titration pack)로서 작용하기 위한 다양한 투여량 수준의 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 단위 투여형을 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 블리스터 팩(blister pack)과 같이, 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치에는 투여 지시가 수반될 수 있다. 적합한 약학 담체에 배합된 본 발명의 조성물은 또한 제조되어, 적당한 용기에 넣어지고, 지시된 상태의 치료에 맞게 표지될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 본 발명의 조성물내 성분의 투여량은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 양이 시험 동물의 결과 및 환자의 개별 상태를 고려한 후 결정되는 양을 초과하지 않도록 결정된다. 특정 투여량은 투여 과정, 환자 또는 환자 동물의 상태(예: 나이, 체중, 성별, 민감성, 급식, 투여 기간, 혼합물에 사용되는 약물, 질환의 중증도)에 따라 자연적으로 변한다. 임의의 상태하의 적당한 투여량 및 투여 시간은 전술된 지표에 근거하는 시험에 의해 결정될 수 있지만, 진료의의 판단 및 각 환자의 환경(나이, 일반적인 상태, 증상의 중증도, 성별 등)에 따라 표준의 임상 기법에 따라 개량하고 궁극적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효력은 실험 동물에서의 표준의 약학 과정에 의해, 예컨대 LD50(집단의 50%에 치사성인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료유효적인 투여량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과 사이의 투여량 비가 치료지수이고 이는 ED50/LD50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
대표적인 약학 조성물의 실시예
일반적으로 사용되는 용매, 보조제 및 담체에 의해, 반응 생성물은 정제, 코팅 정제, 캡슐, 점적액, 좌제, 주사 및 주입 제제 등으로 가공될 수 있고, 경구, 직장, 비경구 및 추가의 경로에 의해 치료적으로 적용될 수 있다.
대표적인 조성물은 다음과 같았다:
(a) 활성 성분을 함유하는, 경구 투여에 적합한 정제를 통상의 정제 기법에 의해 제조할 수 있다.
(b) 좌제의 경우, 통상적인 과정에 의해 정상적인 실온에서는 고체이지만 체온 부근에서는 용융하는 폴리에틸렌글리콜과 같은 활성 성분을 도입하기 위하여 임의의 통상의 좌제 베이스를 사용할 수 있다.
(c) 비경구(정맥내 및 피하 포함) 멸균 용액의 경우, 통상적인 과정(예: 여과, 앰풀 또는 IV-점적 병으로의 방부 충전, 및 가압증기 멸균)에 의해 보통량의 통상적인 성분(예: 염화나트륨 및 재증류수(적정량))과 함께 활성 성분이 사용된다.
당업자라면 기타 적합한 약학 조성물을 바로 알 것이다.
제형 실시예
하기 실시예는 오직 예로써 제공되며 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
제형례 1
정제 배합물
활성 성분 10㎎을 함유하는 정제에 적합한 배합물은 다음과 같았다:
㎎
활성 성분 10
락토즈 61
미정질 셀룰로즈 25
활석 2
마그네슘 스테아레이트 1
콜로이드상 이산화규소 1
제형례 2
정제 배합물
활성 성분 100㎎을 함유하는 정제에 적합한 다른 배합물은 다음과 같았다:
㎎
활성 성분 100
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 10
감자 전분 20
폴리비닐피롤리돈 19
마그네슘 스테아레이트 1
미정질 셀룰로즈 50
필름 코팅 및 착색됨
필름 코팅물질은 하기 물질로 이루어짐:
히프로멜로즈 10
미정질 셀룰로즈 5
활석 5
폴리에틸렌 글리콜 2
착색 안료 5
제형례 3
캡슐 배합물
젤라틴 캡슐에 충전된, 활성 성분 50㎎을 함유하는 캡슐에 적합한 배합물은 다음과 같았다:
㎎
활성 성분 50
옥수수 전분 26
제2 인산칼슘 50
활석 2
콜로이드상 이산화규소 2
제형례 4
주사액
주사가능한 용액에 적합한 배합물은 다음과 같았다:
활성 성분 ㎎ 10
염화나트륨 ㎎ 적정량
주사용 물 ㎖ 1.0이 될 때까지
제형례 5
액체 경구 배합물
혼합물 1㎖에 활성성분 2㎎을 함유하는 경구 용액 1ℓ에 적합한 배합물은 다음과 같았다:
㎎
활성 성분 2
사카로즈 250
글루코즈 300
소르비톨 150
오렌지 향 10
착색제 적정량
정제수 1000㎖가 될 때까지
제형례 6
액체 경구 배합물
혼합물 1㎖에 활성성분 20㎎을 함유하는 액체 혼합물 1ℓ에 적합한 다른 배합물은 다음과 같았다:
g
활성성분 20.00
트라가칸트 7.00
글리세롤 50.00
사카로즈 400.00
메틸파라벤 0.50
프로필파라벤 0.05
블랙 커런트(black currant) 향 10.00
가용성 적색 색소 0.02
정제수 1000㎖가 될 때까지
제형례 7
액체 경구 배합물
혼합물 1㎖에 활성성분 2㎎을 함유하는 액체 혼합물 1ℓ에 적합한 다른 배합물은 다음과 같았다:
g
활성성분 2
사카로즈 400
오렌지 껍질 쓴맛 팅크제 20
오렌지 껍질 단맛 팅크제 15
정제수 1000㎖가 될 때까지
제형례 8
에어로졸 배합물
에어로졸 용액 180g은 다음을 함유하였다:
g
활성성분 10
올레산 5
에탄올 81
정제수 9
테트라플루오로에탄 75
투여 밸브가 씌워진, 3.0바로 퍼징된 알루미늄 에어로졸 캔에 상기 용액 15㎖를 충전시켰다.
제형례 9
TDS 배합물
용액 100g은 다음을 함유하였다:
g
활성 성분 10.0
에탄올 57.5
프로필렌글리콜 7.5
디메틸술폭사이드 5.0
히드록시에틸셀룰로즈 0.4
정제수 19.6
상기 용액 1.8㎖를 뒷면에 접착제가 있는 호일로 덮인 플리스(fleece)에 위치시켰다. 이 시스템을, 사용하기 전에 제거될 보호성 라이너(liner)로 밀폐하였다.
제형례 10
나노입자 배합물
폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자 10g은 다음을 함유하였다:
g
활성 성분 1.00
폴록사머 0.10
부틸시아노아크릴레이트 8,75
만니톨 0.10
염화나트륨 0.05
폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자는 중합 매질로서 물/0.1N HCl/에탄올 혼합물내에서 유화 중합에 의해 제조하였다. 현탁액내 나노입자를 마지막으로 진공하에 동결건조하였다.
약리학-요약
본 발명의 활성 성분, 및 그의 약학 조성물 및 그를 사용한 치료 방법은 독특한 이점 및 예상불가능한 특성을 특징으로 하며, 본원에 청구된 "전체로서 요지"를 불분명하게 만든다. 본 화합물 및 그의 약학 조성물은 표준의, 허용된 신뢰성있는 시험 과정에서 하기의 중요한 특성 및 특징을 나타낸다:
방법
mGluR5 변조물질 특성의 특징화를 위한 결합 분석
겉질/소뇌 막의 mGluR5 수용체의 막전이 다른자리 입체성 조절부위에 결합하는 [3H]MPEP(2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘)
방법:
래트의 겉질/소뇌 막의 표본:
숫컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(200-250g)의 머리를 자르고 재빨리 뇌를 꺼냈다. 겉질 또는 소뇌를 절개하고, 유리-테플론 균질화기를 사용하여 얼음-냉각된 20배 체적의 0.32M 슈크로즈내에 균질화하였다. 균질화물을 1,000×g에서 10분동안 원심분리하였다. 펠렛을 버리고 상층액을 20,000×g에서 20분동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 20배 체적의 증류수에 재현탁시키고 8,000×g에서 20분동안 원심분리하였다. 그 다음, 상층액 및 백혈구연층을 50mM Tris-HCl(pH 8.0)의 존재하에 48,000×g에서 20분동안 원심분리하였다. 그 다음, 펠렛을 재현탁시키고, 50mM Tris-HCl(pH 8.0)의 존재하에 48,000×g에서 20분동안 2 내지 3회 더 원심분리하였다. 모든 원심분리 단계는 4℃에서 수행하였다. 5배 체적의 50mM Tris-HCl(pH 8.0)에 재현탁시킨 후, 막 현탁액을 -80℃에서 재빨리 동결시킨다.
분석 당일, 막을 해동시키고, 50mM Tris-HCl(pH 8.0)에 재현탁하여 4회 세척하고, 48,000×g에서 20분동안 원심분리하고, 마지막으로 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에 재현탁시켰다. 최종 막 표본내 단백질의 양(250-500㎍/㎖)은 로우리(Lowry)의 방 법(문헌[Lowry O. H.) 등의 문헌[J. Biol. Chem. 193, 256-275])에 따라 결정된다.
[ 3 H]MPEP 분석
단백질 125 내지 250㎍ 및 다양한 농도의 제제를 갖는 바이알(총 체적 0.5㎖)에 (3H)-MPEP(50.2Ci/밀리몰, 5nM, 토크리스(Tocris))를 첨가하여 배양을 시작하였다. 배양은 실온에서 60분동안 계속하였다(사용된 조건하에서 평형이 달성됨). 비특이성 결합은 표지되지 않은 MPEP(10μM)의 첨가에 의해 결정되었다. 배양은 밀리포어(Millipore) 여과 시스템을 사용하여 종결하였다. 샘플을 일정한 진공하에 유리섬유 여과기(슐라이허 안트 슈엘(Schleicher & Scheull))상에서 빙냉 분석 완충제 4㎖로 2회 헹구었다. 분리하고 헹군 후, 여과기를 섬광액(울티마 골드(Ultima Glod) 5㎖)에 넣고, 통상의 액체 섬광 계수기(휴렛 팩커드(Hewlett Packard), 리퀴드 신틸레이션 어낼라이저(Liquid Scintillation Analyser))로 여과기에 잔류된 방사능을 결정하였다.
특징화
특이성 결합이 매우 높고(즉, 일반적으로 >85%), 본질적으로 완충제(Tris 또는 HEPES 50mM)와 pH(6.8-8.9)와 무관하였다. 뚜렷한 포화성 단백질 의존성이 있고, 후속 분석을 위해 선택된 단백질 농도(250-500㎍/㎖)는 이 의존성의 직선 부분내에 속하였다. 차가운 MPEP가 IC50 18.8±4.1nM로써 고온의 리간드를 대신하였다. (3H)-MRZ 2276 13.6nM의 Kd를 스카차드(Scatchard) 분석에 의해 결정하고, 이를 치 환체의 친화성을 Kd 값(냉 MRZ 2776의 IC50은 Ki 13.7nM과 동일시됨)으로서 계산하기 위하여 쳉 프루소프(Cheng Prussoff) 관계에 따라 사용하였다. Bmax는 0.56pm/㎎단백질이었다.
소뇌 과립구내 mGluR1 수용체의 기능 분석-IP3 수준 변화에 대한 방사능 분석
소뇌 과립구 표본
소뇌 껍질은 P8 출생후 스프라그 돌리 래트로부터 얻고, 이를 겸자에 의해 작은 조각으로 기계적으로 파괴한 후, Ca2+ 및 Mg2+ 비함유 행크스(Hank's) 완충 염 용액(HBSS-CMF)에 옮겼다. HBSS-CMF에 3회 세척한 후, 조직 조각을 0.25% 트립신/0.05% DNase의 존재하에 37℃에서 8분동안 배양하였다. 효소 반응을 0.016% DNAase/0.1% 난점질로 중지시킨 후, 800rpm에서 5분동안 원심분리하였다. 상층액을 NaHCO3/HEPES-완충된 기초 이글 배지(basal Eagle medium, BME) 및 20mM KCl로 2회 치환하였다. 3개의 파스퇴르(Pasteur) 피펫을 팁 직경을 연속적으로 줄이면서 사용하여 분쇄함으로써 세포를 BME 2㎖내에서 기계적으로 해리시킨 다음, 48μM 게이지의 여과기를 통해 여과하였다. 세포를 폴리-L-리신 전코팅된 96웰 평판(플라콘(Flacon))의 각 웰내 50㎕에 세포 150,000개의 밀도로 도말하였다. 세포에 10% 태아소혈청, 2mM 글루타민(바이오크롬(Biochrom)), 20mM KCl 및 젠타마이신(바이오크롬)이 첨가된 BEM으로 영양공급하고, 5% CO2 및 습도 95%하에 36℃에서 배양하였 다. 24시간 후, 시토신-β-D-아라비노푸라노시드(아라씨(AraC), 10μM)를 배지에 첨가하였다.
[ 3 H]미오-이노시톨에 의한 IP 3 분석
6 DIV 후, 배양배지를 [3H]미오-이노시톨(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 0.5μCi/100㎕/웰의 최종 농도로 함유하는 이노시톨 비함유 DMEM(ICN)으로 완전히 치환하고, 추가로 48시간동안 배양하였다. 각 웰내의 배양배지를 로케(Locke) 완충제(NaCl(156mM), KCl(5.6mM), NaHCO3(3.6mM), MgCl2(1.0mM), CaCl2(1.3mM), 글루코즈(5.6mM), HEPES(10mM)를 함유함)로 치환하고, 20mM Li를 추가하고(pH 7.4), 37℃에서 15분동안 배양하였다. 로케 완충제를 로케 완충제내 작동약/작동약/추정 mGluR1 리간드로 치환하고 45분동안 배양하였다. 그 다음, 이 용액을 각 웰내에서 0.1M HCl 100㎕로 치환하고, 얼음상에서 추가의 10분동안 배양하였다. 이 단계에서 추가의 분석때까지 96웰의 평판을 -20℃에서 동결시킬 수 있었다. 자가 수지 교환 칼럼은 다음과 같이 제조하였다. 속이 빈 바이오-스핀(Bio-Spin) 크로마토그래피 칼럼(바이오라드(Biorad))을 여과지로 틀어 막은 후, 0.1M 포름산(산 50㎖당 수지 24g)에 현탁된 수지(AG1-X8 바이오라드, 140-14444) 1.1 내지 1.2㎖로 충전시켰다. 포름산을 흘려 보낸 후, 주사기 팁을 밀봉하고, 0.1M 포름산 200 내지 300㎕로 충전한 후, 4℃에서 보관하였다. 분석 당일, 칼럼을 0.1M 포름산 1㎖에 이어서 증류수 1㎖로 세척하였다. 그 다음, 각 분석 웰의 내용물을 하나의 칼럼에 첨 가하고, 증류수 1㎖에 이어서 5mM 나트륨 테트라보레이트/60mM 나트륨 포름에이트 1㎖로 세척하였다. 그 다음, 잔류된 방사성 이노시톨 포스페이트를 1M 암모늄 포름에이트/0.1M 포름산 2×1㎖로 24웰 비지플레이트(visiplate)내로 용출시켰다. 각 웰에 섬광액(울티마플로우 에이에프(UltimaFlow AF) 1.2㎖)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고 세게 교반한 후, 통상의 액체 섬광 계수(마이크로베타(Microbeta), 퍼킨 엘머)에 의해 방사능을 결정하였다. 달리 기술하지 않는 한, 모든 시약은 시그마(Sigma)로부터 얻었다.
본 발명의 화합물은 0.0001 내지 100.00μM(B-IC50)의 IC50 범위를 나타내었다.
결론
마지막으로, 상기 내용으로부터 본 발명은 본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 본 발명의 화합물의 신규한, 중요하고, 예상불가능한 적용 및 용도, 및 그의 신규한 약학 조성물 및 그의 제조 방법, 및 그를 사용한 치료 방법을 제공함을 알 수 있고, 이들 모두 더 상세하게 열거되는 특징 및 이점을 갖는다.
본 발명의 활성 제제 및 그의 조성물의 고도의 활성은, 보고된 시험에 의해 알 수 있듯이, 인간 및 하등동물에서의 그의 중요한 활성에 근거하여 유용성을 나타낸다. 그러나, 인간에서의 임상 평가는 끝나지 않았다. 인간에게 사용하기 위한 본 발명의 범주에 속하는 임의의 화합물 또는 조성물의 유통 및 판매는, 물론 이러한 문제에 대한 판단을 내리는 책임과 권한이 있는 정부 기관(예: 미국 연방 식품의약품국)의 사전 승인에 입각하여야 할 것으로 분명히 이해될 것이다.
본 발명의 환상 및 비환상 프로페논 유도체는 I군 mGluR 변조물질의 신규한 부류를 나타낸다. 이들은 역가의 면에서 볼 때, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 광범위한 CNS 장애에서 유용한 치료제일 것이다.
따라서 이들 화합물은 살아 있는 동물체, 특히 인간의 다음과 같은 장애의 치료에서 그 용도를 찾을 수 있다: AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 광우병(BSE) 또는 다른 프라이온 관련 감염, 미토콘드리아 기능이상에 관련된 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증(예: 다운 증후군), 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동신경세포병(예: 근위축성 측삭경화증(ALS)), 다발경화증(MS), 올리브교소뇌위축, 수술후 인지 결함(POCD), 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 경미한 인지손상, 권투선수 치매, 혈관 및 전두엽 치매, 인지손상, 눈 손상 또는 질환(예컨대, 녹내장, 망막병증, 황반변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증(예컨대, 출산전후), 허혈증(예컨대, 심장정지, 뇌졸증, 우회로 조성술 또는 이식술에 의한), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상(예컨대, 소리- 또는 약물-유도성 이명), L-도파-유도성 및 지연발생 운동이상증.
이들 화합물은 또한 살아 있는 동물체, 특히 인간의 다음과 같은 장애의 치료에서 그 용도를 찾을 수 있다: 중독(니코틴, 알콜, 아편제, 코카인, 암페타민, 비만 등), 근위축성 측삭경화증(ALS), 불안 및 공황장애, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 하지불안 증후군, 아동 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매(예컨대, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관 치매, HIV 감염에서), 주요 우울 장애 또는 우울증(보르나 바이러스 감염으로 인한 것 포함) 및 양극성 조울 장애, 약물내성(예컨대, 아편제에 대한), 운동 장애, 근육긴장이상, 운동이상증(예컨대, L-도파 유발성, 지연발생운동이상증 또는 헌팅톤병에서), 유약-X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 장 증후군(IBS), 편두통, 다발경화증, 근육연축, 동통(만성 및 급성, 예컨대 염증성 동통, 신경병성 동통, 무해 자극 통증, 통각과민, 침해성 동통), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열병(양성 및 음성 증상), 경직, 이명, 뚜렛증후군, 요실금 및 구토, 가려움 상태(예컨대, 가려움증), 수면장애, 배뇨장애, 하부요로의 신경근육장애, 위식도역류병(GERD), 하부식도 조임근(LES) 질환, 위장 기능장애, 소화불량, 역류, 기도 감염, 신경성 거식증, 만성 후두염, 천식(예컨대, 역류-관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만-관련 장애.
이들 화합물은 또한 살아 있는 동물체, 특히 인간에서의 증후의 치료에서 그 용도를 찾을 수 있는데, 특정 상태는 반드시 존재하지 않지만, 인지 향상을 포함한, 특정 생리학적 변수는 본 발명의 화합물의 투여를 통해 개선될 수 있다.
선택된 병의 진행 저해 또는 완화를 위하여 살아 있는 동물체를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법은 전술된 바와 같이 임의의 일반적으로 허용되는 약학 경로에 의해 완화시키기를 원하는 특정 병을 완화시키는데 유효한 선택된 투여량을 사용한다.
선택된 병 또는 상태, 특히 I형 mGluR 변조물질에 의한 치료에 민감한 병 또는 상태의 진행 저해 또는 완화시키기 위하여 살아 있는 동물을 치료하기 위한 약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 사용은, 유효량의 본 발명의 화합물을 약학적으 로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 통상의 방식으로 치료 방법, 약학 조성물 또는 약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에서 수행된다.
따라서 상기 내용과 일치하여 경구, 주사 또는 피부 용도의 약을 제조하기 위하여, 활성 성분을 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되는 대표적인 약학 조성물로는 정제, 캡슐, 주사액, 액체 경구 배합물, 에어로졸 배합물, TDS 배합물, 및 나노입자 배합물이 있다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 실시양태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 사실, 당업자라면 상기 설명으로부터 본원에 기술된 것 이외에 본 발명을 다양하게 변경시킬 수 있음을 알게 될 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원, 공개공보, 시험 방법, 문헌 및 다른 물질은 본원에 참조로 인용된다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체.
    <화학식 I>
    Figure 112007026198108-PCT00113
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 또는 C3-12시클로알킬 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고, 이때 C3-12시클로알킬 잔기는 임의로는 불포화되고/불포화되거나 C3-12시클로알킬 잔기의 1개 이상의 탄소원자는 임의로는 산소원자 또는 NR7 잔기에 의해 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    X는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 디-(C1-6알킬)아미노를 나타내고,
    Y는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬을 나타내거나, 또는
    X와 Y는 함께 OCR9R10, CH2CR9R10, 산소, CH2 및 N(R8) 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
    Q는 질소 또는 R3-C를 나타내고;
    T는 질소 또는 R4-C를 나타내고;
    W는 질소 또는 R5-C를 나타내고;
    Z는 질소 또는 R6-C를 나타내고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자이거나 또는 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, C3-12시클로알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C3-12시클로알킬아미노, C3-12시클로알킬C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아릴아미노, 아릴C1-6알킬아미노, N-아릴-N-C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노, 모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 피롤리디닐C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬, 모르폴리닐C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬아미노술포닐 및 디-(C1-6알킬)아미노술포닐 중에서 선택되는 기이거나, 또는
    R4와 R5는 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3O-, -OCH2O-, -O(CH2)2O-및 -O(CH2)3- 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하고;
    R7은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-12시클로알킬C1-6알킬을 나타내고;
    R8은 수소, C1-6알킬 또는 디-(C1-6알킬)아미노카르보닐을 나타내고;
    R9 및 R10은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    상기에서 "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬렌디옥시 중 하나 이상에 의해 치환된 페닐을 가리키고, "헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-6원 고리, 또는 이러한 5-6원 헤테로방향족 고리가 벤젠 고리 또는 추가의 5-6원 헤테로방향족 고리와 융합된 이환상 기를 나타내고, 이때 헤테로아릴 기는 임의로는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬아미노 및 디-(C1-6알킬)아미노 중 하나 이상에 의해 치환되며;
    단, Y가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고 R1이 아릴을 나타내면, 기호 Q, T, W 및 Z를 포함하는 고리는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내지 않을 수 있고;
    R8이 수소를 나타내면, R1은 C1-6알킬; 페닐, 또는 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메틸, 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된 페닐; 나프틸; 이소퀴놀리닐; 2-피리딜 또는 2-티에닐을 나타내지 않을 수 있고;
    화학식 I의 화합물은 시클로프로필-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 시클로부틸-(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논, 1-아다만탄-1-일-3-퀴놀린-3-일프로페논, (6-메톡시-2-벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, 1-시클로프로필-3-(3-메톡시페닐)프로페논, 1-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온 또는 1-아다만탄-1-일-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로페논을 나타내지 않을 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C3-12시클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C3-6시클로알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 t-부틸, 시클로프로필, 아다만틸, 임의로 치환된 페 닐, 임의로 치환된 벤질, α,α-디메틸벤질 또는 임의로 치환된 1-페닐시클로펜트-1-일을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노 및 모르폴리노 중에서 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 각각 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시메틸, 히드록시메틸, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 아미노, 디메틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 4-메틸-피페라지노, 아세틸아미노 또는 N-메틸-N-아세틸아미노 중에서 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5가 함께 -CH=CH-CH=CH- 및 -O(CH2)2O- 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q, T, W 및 Z 중 하나가 질소원자를 나타내고, Q, T, W 및 Z 중 나머지가 R3-C 내지 R6-C에 대하여 정의된 것과 같이 임의로 치환된 탄소원자를 나타내는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C3-12시클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C3-6시클로알킬을 나타내는 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노 및 모르폴리노 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure 112007026198108-PCT00114
    상기 식에서, X'은 산소 또는 CH2를 나타내고, 나머지 기호는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C3-12시클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C3-6시클로알킬을 나타내는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 아다만틸 또는 페닐을 나타내는 화합물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노 및 모르폴리노 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 수소 또는 브로모를 나타내는 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R4가 수소, 브로모, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 4-메틸피페라지노를 나타내는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
    <화학식 IB>
    Figure 112007026198108-PCT00115
    상기 식에서, A는 산소, CH2 또는 NR8을 나타내고, 나머지 기호는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제19항에 있어서, R8이 수소, 메틸 또는 디에틸아미노카르보닐을 나타내는 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C3-12시클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C3-6시클로알킬을 나타내는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 t-부틸; 아다만틸; 1개 이상의 메톡시 기로 치환된 페닐; 1개 이상의 메틸 기로 치환된 페닐; 니트로, 시아노, 플루오로 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택되는 기로 치환된 페닐; 페닐 고리가 클로로로 임의로 치환된 α,α-디메틸벤질; 또는 1-(4-클로로페닐)-시클로펜트-1-일을 나타내는 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노 및 모르폴리노 중에서 선택되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R3이 수소 또는 에톡시를 나타내는 화합물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, R4가 수소, 플루오로, 브로모, 메톡시, 아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 아세틸아미노를 나타 내는 화합물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 브로모, 히드록시, 시아노, 니트로, 메톡시, 벤질옥시, 아세틸아미노 또는 N-메틸-N-아세틸아미노를 나타내는 화합물.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 히드록시메틸 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
    <화학식 IC>
    Figure 112007026198108-PCT00116
    상기 식에서, 기호는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  31. 제30항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C3-12시클로알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 아 릴C3-6시클로알킬을 나타내는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R1이 t-부틸, 시클로프로필 또는 아다만틸을 나타내는 화합물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, X가 수소 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 헤테로아릴, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, N-C1-6알킬-N-C1-6알킬카르보닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-C1-6알킬피페라지노 및 모르폴리노 중에서 선택되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R3이 수소 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, R4가 수소 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 메틸, 메톡시 또는 벤질옥시를 나타내는 화합물.
  41. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5가 함께 -CH=CH-CH=CH 및 -O(CH2)2O- 중에서 선택되는 2가 라디칼을 형성하는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 1-아다만탄-1-일-3-(3-메톡시페닐)프로페논, 1-시클로프로 필-3-(3,5-디메톡시페닐)프로페논, 1-아다만탄-1-일-3-(3,5-디메톡시페닐)프로페논, 1-시클로프로필-3-퀴놀린-3-일프로페논, 4,4-디메틸-1-퀴놀린-3-일펜트-1-엔-3-온, 1-(3,5-디메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온, 1-아다만탄-1-일-3-(2,5-디메톡시페닐)프로페논, 1-아다만탄-1-일-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)프로페논, 1-아다마탄-1-일-3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)프로페논, 2-(아다만탄-1-카르보닐)-3-(2,3-디히드로베노[1,4]디옥신-6-일)아크릴로니트릴, 1-아다만탄-1-일-3-(3-벤질옥시페닐)프로페논, 1-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 아다만탄-1-일-(2H-크로멘-3-일)메타논, (6-브로모-2H-크로멘-3-일)페닐메타논, 아다만탄-1-일-(7-메톡시-2H-크로멘-3-일)메타논 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 아다만탄-1-일벤조푸란-2-일메타논, 아다만탄-1-일-(7-에톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(5-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 벤조푸란-2-일-(2,5-디메톡시페닐)메타논, (2,5-디메톡시페닐)-(5-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, (2,5-디메톡시페닐)-(6-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, (2,5-디메톡시페닐)-(7-에톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)메 타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(2,5-디메톡시페닐)메타논, (6-메톡시벤조푸란-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논, (5,4-디메틸페닐)-(6-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(5-브로모벤조푸란-2-일)메타논, 벤조푸란-2-일-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)메타논, 1-(6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메틸-2-페닐프로판-1-온, 아다만탄-1-일-(5-니트로벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4-히드록시메틸-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(2-니트로페닐)메타논, 아다만탄-1-일-(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일)메타논, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논, (6-디메틸아미노벤조푸란-2-일)-p-톨릴메타논, 4-(6-디에틸아미노벤조푸란-2-카르보닐)벤조니트릴, (6-디에틸아미노벤조푸란-2-일)-(2,4-디메틸페닐)메타논, 아다만탄-1-일-(6-메톡시벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-브로모벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-모르폴린-4-일벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-피페리딘-1-일벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-피롤리딘-1-일벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-피리딘-3-일벤조푸란-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(6-아미노벤조푸란-2-일)메타논, N-[2-(아다만탄-1-카르보닐)벤조푸란-6-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일푸로[3,2-c]피리딘-2-일메타논, 아다만탄-1-일-(4,7-디메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(4-메톡시메틸-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)-메타논 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형 체 중에서 선택되는 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 2-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피오닐]-5-메톡시인돌-1-카르복실산 디에틸아미드, 2-(4-클로로페닐)-1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온, (5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논, N-[2-(4-플루오로벤조일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)메타논, 아다만탄-1-일-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)메타논, (5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]메타논, 2-(아다만탄-1-카르보닐)-1H-인돌-5-카르보니트릴, 아다만탄-1-일-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논, [1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논, (5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴메타논, (5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-플루오로페닐)메타논, (5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴메타논, N-[1-메틸-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-5-일]아세트아미드, (5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-p-톨릴메타논, 1-(5-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-온, [1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논, 2-(4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-온, 아다만탄-1-일-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논, N-[2-(4-플루오로벤조일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-N-메틸아세트아미드, N-메틸-N-[1-메틸-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-5-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메타논, 1-(5-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 아다만탄-1-일(1H-인덴-2-일)메타논, (1H-인덴-2-일)-(4-트리플루오로메톡시페닐)메타논 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 아다만탄-1-일(2H-피라노[3,2-c]피리딘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-브로모-2H-크로멘-3-일)메타논, N-[3-(아다만탄-1-카르보닐)-2H-크로멘-7-일]아세트아미드, 아다만탄-1-일-(7-디메틸아미노-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-피롤리딘-1-일-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-피페리딘-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-모르폴린-4-일-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-[7-(4-메틸피페라진-1-일-2H-크로멘-3-일]메타논, 아다만탄-1-일-(7-옥사졸-2-일-2H-크로멘-3-일)메타논, 아다만탄-1-일-(7-티아졸-2-일-2H-크로멘-3-일)메타논 및 그의 광학 이성질체, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 중에서 선택되는 화합물.
  48. 활성 성분으로서 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 매개체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  49. 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조 에 의해 치료 이점이 생성되는 상태의 치료를 위한 약의 제조에서, 제1항에 정의된, 그러나 그의 단서 조항은 따르지 않는 화합물의 용도.
  50. 살아 있는 동물체에게 제1항에 정의된, 그러나 그의 단서 조항은 따르지 않는 화합물을 상태의 완화에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태를 앓는 살아 있는 동물체(인간 포함)의 치료 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태가, AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 광우병 또는 다른 프라이온(prion) 관련 감염, 미토콘드리아 기능이상에 관련된 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증, 다운 증후군, 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동신경세포병, 근위축성 측삭경화증, 다발경화증, 올리브교소뇌위축, 수술후 인지 결함, 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 경미한 인지손상, 권투선수 치매, 혈관 및 전두엽 치매, 인지손상, 눈 손상, 눈 장애, 녹내장, 망막병증, 황반변성, 두부 및 척수 손상, 외상, 저혈당증, 저산소증, 출산전후 저산소증; 심장정지, 뇌졸증, 우회로 조성술 또는 이식술에 의한 허혈증; 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상, 이명, 소리- 또는 약물-유도성 이명, L-도파-유도성 운동이상증, 지연발생 운동이상증, 중독, 니코틴 중독, 알콜 중독, 아편제 중독, 코카인 중독, 암페타민 중독, 불안 및 공황장애, 주의력결 핍과다활동장애, 하지불안 증후군, 아동 과다활동, 자폐증, 경련, 간질, 치매, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관 치매, HIV 감염에 관련된 치매, 주요 우울 장애, 보르나(Borna) 바이러스 감염으로 인한 우울증, 양극성 조울 장애, 약물내성, 아편제에 대한 약물내성, 운동 장애, 근육긴장이상, 운동이상증, L-도파 유발성 운동이상증, 지연발생 운동이상증, 헌팅톤병, 유약-X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 장 증후군, 편두통, 다발경화증, 근육연축, 만성 동통, 급성 동통, 염증성 동통, 신경병성 동통, 무해 자극 통증, 통각과민, 침해성 동통, 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열병, 경직, 뚜렛증후군, 요실금 및 구토, 가려움 상태, 가려움증, 수면장애, 배뇨장애, 하부요로의 신경근육장애, 위식도역류병, 하부식도 조임근 질환, 위장 기능장애, 소화불량, 역류, 기도 감염, 신경성 거식증, 만성 후두염, 천식, 역류-관련 천식, 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만-관련 장애, 광장공포증, 범불안장애, 강박반응성 장애, 공황장애, 외상후 스트레스 장애, 사회공포, 물질-유도성 불안장애, 편집장애, 정신분열정동장애, 정신분열형 장애, 물질-유도성 정신성 장애 및 섬망 중에서 선택되는 용도 또는 방법.
  52. 제49항 또는 제50항에 있어서, 글루타메이트 신경전달 이상을 포함하는 상태 또는 I군 mGluR 수용체의 변조에 의해 치료 이점이 생성되는 상태가, 중독, 신경병성 동통, L-도파-유도성 및 지연발생 운동이상증, 근육위축가쪽경화증, 유약-X 증후군, 파킨슨병, 불안 장애, 간질, 정신분열병의 양성 및/또는 음성 증상 및 인지 손상 중에서 선택되는 용도 또는 방법.
  53. 살아 있는 동물체에게 제1항에 정의된, 그러나 그의 단서 조항은 따르지 않는 화합물을 생리학적 변수의 개선에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 특정 생리학적 변수가 I군 mGluR 수용체의 투여에 의해 개선되는 상태에 대하여 살아 있는 동물체(인간 포함)를 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상태가 인지 향상 및 신경 보호 중에서 선택되는 방법.
KR1020077007737A 2004-10-05 2005-10-05 Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논 KR20070056138A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61619304P 2004-10-05 2004-10-05
US60/616,193 2004-10-05
US65642605P 2005-02-24 2005-02-24
US60/656,426 2005-02-24
US70723905P 2005-08-11 2005-08-11
US60/707,239 2005-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070056138A true KR20070056138A (ko) 2007-05-31

Family

ID=35517535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077007737A KR20070056138A (ko) 2004-10-05 2005-10-05 Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20060074083A1 (ko)
EP (1) EP1804781A1 (ko)
JP (1) JP2008515867A (ko)
KR (1) KR20070056138A (ko)
AU (1) AU2005291075A1 (ko)
BR (1) BRPI0517549A (ko)
CA (1) CA2580221A1 (ko)
EA (1) EA200700807A1 (ko)
IL (1) IL182356A0 (ko)
MX (1) MX2007003922A (ko)
WO (1) WO2006037996A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100197800A1 (en) * 2007-04-23 2010-08-05 Richard Friedman Treatment and/or Prevention of Presbycusis by Modulation of Metabotropic Glutamate Receptor 7
CA2713598C (en) * 2008-01-31 2016-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for attention deficit/hyperactivity disorder
CN102014957B (zh) 2008-04-21 2014-12-10 奥德纳米有限公司 用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
CA2751761A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
KR101684955B1 (ko) * 2012-07-23 2016-12-12 주식회사유한양행 퓨란-함유 융합 고리 화합물 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1474907A (en) * 1973-09-27 1977-05-25 Hexachimie Pyrolidine derivatives
DK0685475T3 (da) * 1994-05-31 1999-08-30 Bayer Ag Amino-benzofuryl- og thienylderivater
JPH11509847A (ja) * 1995-07-31 1999-08-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用
US20020037867A1 (en) * 1999-02-26 2002-03-28 James M. Wilson Method for recombinant adeno-associated virus-directed gene therapy
JP2001517454A (ja) * 1997-09-19 2001-10-09 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 組換えアデノ随伴ウイルスの産生に有用な方法および細胞株
AU9319198A (en) * 1997-09-19 1999-04-05 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Methods and vector constructs useful for production of recombinant aav
US6429207B1 (en) * 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
JP4693244B2 (ja) * 1999-03-18 2011-06-01 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 組換えアデノ随伴ウイルスのヘルパー無しの生産のための組成物および方法
US6365394B1 (en) * 1999-09-29 2002-04-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cell lines and constructs useful in production of E1-deleted adenoviruses in absence of replication competent adenovirus
AU5557501A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Univ Pennsylvania Recombinant aav vectors with aav5 capsids and aav5 vectors pseudotyped in heterologous capsids
CN1286810C (zh) * 2000-04-28 2006-11-29 巴克斯特保健股份有限公司 2－酰基吲哚衍生物及它们作为抗肿瘤剂的用途
US6429005B1 (en) * 2000-08-03 2002-08-06 Cytokinetics, Inc. Motor proteins and methods for their use
ATE400558T1 (de) * 2000-10-02 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
CA2945734C (en) * 2001-11-13 2020-02-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania A method of detecting and/or identifying adeno-associated virus (aav) sequences and isolating novel sequences identified thereby
CA2479109C (en) * 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
US20050245489A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Pinney Kevin G Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1804781A1 (en) 2007-07-11
JP2008515867A (ja) 2008-05-15
US20060074083A1 (en) 2006-04-06
EA200700807A1 (ru) 2007-08-31
BRPI0517549A (pt) 2008-10-14
AU2005291075A1 (en) 2006-04-13
WO2006037996A1 (en) 2006-04-13
IL182356A0 (en) 2007-07-24
MX2007003922A (es) 2007-06-07
CA2580221A1 (en) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6479913B2 (ja) ＩＲＥ−１αインヒビター
AU728329B2 (en) New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100846347B1 (ko) 테트라히드로퀴놀리논 및 대사자극성 글루타메이트수용체의 길항제로서의 이들의 용도
CA2352786C (en) Benzofuran derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
KR20070056138A (ko) Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논
KR100195809B1 (ko) 세로토닌 수용체 작용제
JP2008536941A (ja) オキシインドール化合物および治療剤としてのその使用
JPH05112531A (ja) ヒドロキシキノロン誘導体
US20070299113A1 (en) Metabotropic glutamate receptor modulators
JPH05194473A (ja) ２−アミノメチル−クロマン類
JP2008523145A (ja) リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体
KR20080031972A (ko) 테트라히드로퀴놀리논 및 향대사성 글루타메이트 수용체의조절제로서의 이들의 용도
WO2005121116A1 (en) Chromone derivatives useful as vanilloid antagonists
KR20120060835A (ko) 크로몬 유도체, 그 제조방법 및 그들의 치료 분야
MX2009001929A (es) Compuestos de 8-hidroxiquinolina y sus metodos.
US20100029682A1 (en) Novel chromene and thiochromene carboxamide derivatives, methods for preparing same and therapeutic applications of same
JPH0433794B2 (ko)
NZ544298A (en) Cannabinoid receptor modulators including benzofuran derivatives
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
AU2003251574C1 (en) Aminoalkylphenols, methods of using and making the same
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
JP2003081959A (ja) ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途
JPH1149765A (ja) 複素環化合物、その製造法および剤
US6960611B2 (en) Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application