KR20060027338A - 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염 - Google Patents

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KR20060027338A
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ring
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alkylene
methyl
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다카히로 구라모치
노리오 아사이
가즈히로 이케가이
세이지로 아카마쓰
히로노리 하라다
노리코 이시카와
쇼헤이 시라카미
사토시 미야모토
도시히로 와타나베
데쓰오 키소
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

캡사이신 수용체인 VR1 활성화 억제 작용을 가지고, 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 빈발 두통을 포함하는 각종 통증, 과민성 방광을 포함하는 방광질환의치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 구체적으로 본 발명은 벤즈아미드 유도체 또는 그 염에 관한 것으로, 상기 유도체는 벤젠 고리; 아미드 결합을 통하여 상기 벤젠 고리에 결합된 D고리(단환 또는 2환계 탄화수소 고리, 또는 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리); 상기 벤젠 고리에 직접 결한된 E고리(단환 또는 2환계 탄화수소 고리, 또는 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리); 및 상기 벤젠 고리에 L(또는 저급알킬렌)을 통하여 결합된 A (아미노 모이어티, 단환 또는 2환계 헤테로고리).
캡사이신 수용체, VR1, 벤즈아미드 유도체, 통증

Description

벤즈 아미드 유도체 또는 그 염 {BENZAMIDE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은, 치료제, 특히 캡사이신 수용체 VR1(Vanilloid Receptor(1))활성화 억제제로서 유용한, 신규 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염, 및 그 치료제에 관한 것이다.
고추의 주성분인 캡사이신은 자극 물질이며, 1차 구심성 감각 신경(주로 C신경섬유)에 존재하는 캡사이신 수용체 VR1를 활성화함으로써 통증을 유발한다. VR1은 클로닝 되었으며 [Nature 389: 816-824((1997)], Ca2 +투과성이 높은 비선택적 양이온 채널인 것으로 밝혀졌다. VR1는 캡사이신뿐만 아니라, 열자극이나 산(프로톤) 자극에 의해서도 활성화된다. 또한, ATP나 브라디키닌과 같은 염증관련 물질이 대사형 수용체에 작용하여, 포스포리파제 C (PLC) 활성화·프로테인키나제 C(PKC) 활성화를 통하여, VR1 활성을 제어하는 것으로 밝혀졌다. 또한, VR1 결손 마우스에서는 캡사이신에 의한 통증 반응이 소실되어 있을 뿐만 아니라, 염증 시의 통각과민(痛覺過敏)이 약화된 것으로 나타났다 [Nature(405): 183-187(2000]. 이러한 사실로부터 VR1은 다양한 병리적 상태에서의 통증에 관여하고 있음을 알 수 있다.
캡사이신은 VR1을 활성화함으로써 통증을 유발하지만, 지속적인 활성화에 의해 구심성 신경을 탈감작(desensitization)하고, 이후의 활성화를 억제함으로써, 역으로 통증을 억제하는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 실제로, 대상포진 후 신경통이나 당뇨병성 신경장애통과 같은 신경성 통증이나, 류머티스성 관절염 등의 염증성 통증치료에, 캡사이신 크림이 이용되고 있다.
또한, 척수 손상 환자 등에 나타나는 방광 기능 장애가, 캡사이신 또는 관련물질인 레지니페라톡신(resiniferatoxin)(RTX)의 방광 내 주입에 의해 경감하는 것은, 통증억제 작용과 마찬가지로 구심성 신경의 탈감작에 의한 것으로 여겨지고 있다.
VR1 작용제에 의한 탈감작 뿐만 아니라, VR1 길항제도 통증을 억제하는 작용을 나타낸다. 예로부터 알려져 있는 VR1 길항제인 캡사제핀(Capsazepine)은, 동물 모델에 있어서 신경성 통증이나 염증성 통증에 효과가 있는 것으로 알려져 있다[J. Pharmacol. Exp. Ther.(304): 56-62(2003]. VR1의 내인성 리간드는 분명하지 않지만, 여러 개의 후보 물질이 보고되어 있고, 길항제는 이들 물질에 길항적으로 작용함으로써 VR1 활성화를 억제하고, 통증을 억제하는 작용을 나타내는 것으로 여겨진다. 이와 같이 VR1의 활성화의 억제를 통하여, 통증뿐만 아니라, VR1의 활성화와 관련된 증상이나 병의 예방, 또는 치료도 가능할 것으로 기대된다.
따라서, VR1 활성화 억제 작용을 가지는 화합물은, 신경성 통증이나 염증성 통증을 비롯하여 각종 통증, 편두통이나 빈발 두통 등의 두통, 소양증, 과민성 방광이나 간질성 방광염 등의 방광 질환에 효과가 있다고 여겨지고 있다.
최근, VR1 활성화 억제 작용을 가지는 화합물의 연구가 진행되고 있다.
예를 들면, 국제 공개 제02/08221호 팜플렛(특허 문헌 1)에는, 하기 화학식의 페라딘 유도체 등이, 캡사이신 수용체의 리간드로서 만성 및 급성 통증, 건선, 요실금 등의 치료에 이용될 수 있다고 기재되어 있다.
Figure 112005072559221-PCT00001
(식 중에서, G, Q, T 및 W는, 동일 또는 상이하며, N, CH 또는 CR5를 나타내며, A는 존재하지는 않거나, O 또는 S 등을 나타내며, R3 및 R4는 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 시아노 등을 나타내며, R5는 시아노, 히드록시, 아미노 등을 나타내며, R9는 할로겐 원자, 시아노, 니트로 등을 나타낸다. 그리고, 식 중의 기호에 대한 상세한 설명은 특허 문헌 1을 참조한다)
또한, 국제 공개공보 제03/014064호 (특허 문헌 2)에는, 하기 화학식의 아민 유도체가, VR1의 길항제로서 요실금, 과민성 방광, 만성통증, 신경성 통증, 수술 후 통증 등의 치료에 이용될 수 있다고 기재되어 있다.
Figure 112005072559221-PCT00002
(식 중에서, Q는 CH 또는 N를 나타내며, Y는 치환된 나프탈렌을 나타내며, R6는 수소 원자 또는 메틸을 나타내며, R7는 수소 원자 또는 메틸을 나타내며, X는 치환 벤젠, 치환 나프탈렌 등을 나타낸다. 그리고, 식 중의 기호에 대한 상세한 설명은 특허 문헌 2를 참조한다)
또한, 국제 공개공보 제03/068749호 (특허 문헌 3)에는, 하기 화학식의 아미드 유도체 등이, VR1의 길항제로서 각종 통증 등의 치료 및 예방에 이용될 수 있다고 기재되어 있다.
Figure 112005072559221-PCT00003
(식 중에서, X 및 Y는 상기 표의 조합을 나타내며, P는 페닐 또는 헤테로 아릴 등을 나타내며, R1 및 R2는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 NR4R5 등을 나타내며, R3는 R2로 치환될 수 있는 알킬, 알콕시 또는 페닐 등을 나타내며, q, r 및 s는 각각 O ~ 3을 나타내며, R4 및 R5는 수소 원자, 알킬을 나타내며, 또는 R4 및 R5가 서로 결합하여 질소 원자를 포함하는 헤테로고리를 형성한다. 그리고, 식 중의 기호에 대한 상세한 설명은 특허 문헌 3을 참조한다)
상기 출원에는, P 및 R3의 조합으로 비페닐 화합물이 개시되어 있지만, 해당 비페닐 고리에 치환기 R3을 추가로 가지는 화합물에서, 그들의 치환기는 모두 저급알킬기, 할로겐, 또는 치환 알콕시기 등의 저 분자량을 가지는 것이다.
한편, 비페닐카르복사미드의 아미드 질소 원자 상에 퀴놀린 또는 테트라히드로퀴놀린 등의 질소를 포함하는 헤테로고리를 가지는 화합물이 보고되어 있다.
예를 들면, 국제 공개 제01/21577호 팜플렛(특허 문헌4) 및 국제 공개공보 제03/035624호 (특허 문헌5)에는, 각각 MCH 수용체 길항에 따른 항비만 작용을 가지는 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다.
또한, 국제 공개공보 제98/41508호 (특허 문헌6) 및 국제 공개공보 제97/48683호 (특허 문헌7)에는, 각각 항경련작용을 가지는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체가 기재되어 있다.
그러나, 상기 모든 화합물은, 비페닐고리 상에 치환기를 가지지 않거나, 또는 저분자량 치환기로 한정되어 있고, 또한 VR1 수용체의 활성화 억제 작용에 대하여는 전혀 개시 또는 시사되어 있지 않다.
전술한 바와 같이, 캡사이신 수용체 VR1 활성화 억제제는 염증성 통증, 신경성 통증을 비롯하여 각종 통증, 편두통, 빈발 두통, 과민성 방광을 비롯한 방광질환 등의 치료제로서 기대할 수 있다.
상기 공지된 화합물과는 화학 구조가 상이하고, 또한 우수한 효과를 나타내는, 캡사이신 수용체 VR1 활성화 억제제의 개발이 필요하다.
본 발명자 등은, 캡사이신 수용체 VR1 수용체 활성화 억제 작용을 가지는 화합물에 대해 검토한 결과, 벤젠고리가 아미드 결합을 통하여 D 고리(단환 또는 2환계 탄화수소 고리, 또는 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리)와 결합하고, 그리고 해당 벤젠고리가 직접 E고리(단환 또는 2환계 탄화수소고리, 또는 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리)와 결합하고, 또한 상기 벤젠고리가 L(저급알킬렌)을 통하여 A(아미노 부분, 단환 또는 2환계 헤테로고리)와 결합하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 화합물이, 우수한 VR1 수용체 활성화 억제 작용을 가지는 것을 발견함으로써, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식(I)의 화합물 및 그 염, 및 이를 유효 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다. 그리고, 본 발명에서 D로 나타내는 고리기는 퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 등의 질소를 포함하는 2환계 헤테로고리가 포함되지만, 상기 화합물은 벤젠고리가 L(저급알킬렌)를 통하여 A(아미노 부분, 단환 또는 2환계 헤테로고리)와 결합하는 점에 있어서, 특허 문헌 3에 기재된 구체적 개시 화합물과는 화학적 구조가 상이한 것이다.
[1] 하기 화학식(I)에서 나타내는 벤즈아미드 유도체 또는 그 염:
Figure 112005072559221-PCT00004
식 중에서, 각 기호는 하기를 나타낸다:
Figure 112005072559221-PCT00005
L: 저급알킬렌,
D고리 및 E고리: 동일 또는 상이하며, 단환 또는 2환계 탄화수소 고리, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 5 ~ 12개의 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리,
G고리: N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12개의 단환 또는 2환계 헤테로 고리,
R1 ~ R9: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -SH, -O-저급알킬, -O-저급알킬, -NH-저급알킬, -O-저급알킬-N(저급알킬)2, =O, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -S-저급알킬, -SO-저급알킬, -SO2-저급알킬, -CN, -COOH, -C(=O)-O-저급알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, -NH-C(=O)-저급알킬, -NH-SO2-저급알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-저급알킬, -C(=O)-저급알킬, -NO2 또는 질소를 포함하는 포화 헤테로고리,
Rl0: 수소 원자, 또는 저급알킬,
R11 ~ R15: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -O-저급알킬, -S-저급알킬, -SO-저급알킬, -SO2-저급알킬, =O, -C(=OH), -C(=O)-저급알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-NH-아릴, -NH-C(=O)-저급알킬, -NH-C(=O)-아릴, -NH-SO2-저급알킬, -N(저급알킬)-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-아릴, -C(=O)-O-저급알킬, -저급알킬렌-OH, -저급알킬렌-C(=O)-NH-저급알킬, -저급알킬렌-C(=O)-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-C(=O)-NH2, -저급알킬렌-C(=O)-OH, -저급알킬렌-O-저급알킬, -저급알킬렌-S-저급알킬, -저급알킬렌-0-C(=O)-저급알킬, -저급알킬렌-NH-저급알킬, -저급알킬렌-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-아릴, 시클로알킬, 아릴, -(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -O-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -C(=O)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-N(저급알킬)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 또는―C(=O)-NH-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 여기에서, 상기 단환 또는 2환계 헤테로고리는 각각 할로겐 원자, 저급알킬, -O-저급알킬 또는―OH로 치환될 수 있으며, 나머지는 동일함.
[2] 상기 화학식 (I)에서 D, E, R1 ~ R9 및 R11 ~ R15로 나타내는 기호가 하기의 의미를 가지는 상기[1]에 기재된 화합물:
D고리 및 E고리: 동일 또는 상이하며, 벤젠고리, 나프탈렌고리, 또는 N, S, 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 5 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리,
R1 ~ R9: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -SH, -O-저급알킬, -O-저급알킬-NH-저급알킬, -O-저급알킬-N(저급알킬)2, =O, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -S-저급알킬, -SO-저급알킬, -SO2-저급알킬, -CN, -COOH, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, 또는 ―NH-C(=O)-저급알킬,
R11 ~ R15: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -O-저급알킬, -S-저급알킬, -SO-저급알킬, -SO2-저급알킬, =O, -C(=OH), -C(=O)-저급알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-NH-아릴, -NH-C(=O)-저급알킬, -NH-C(=O)-저급아릴, -NH-SO2-저급알킬, -N(저급알킬)-SO2-저급알킬, -C(=O)-O-저급알킬, -저급알킬렌-O-저급알킬, -저급알킬렌-NH-저급알킬, -저급알킬렌-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-아릴, 시클로알킬, 아릴, N, S, 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리, -저급알킬렌-(N, S, 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -C(=O)-(N, S, 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-N(저급알킬)-(N, S, 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 또는―C(=O)-NH-(N, S, 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리).
본 발명의 바람직한 양태로서는 하기[3]에 기재된 화합물, 보다 바람직한 양태로서는 하기[4] ~[9]에 기재된 화합물, 특히 바람직한 양태로서는 하기[10]에 기재된 화합물이다.
[3] 상기 화학식(I) 중의 E로 나타내는 고리가 벤젠 또는 티오펜고리, 보다 바람직하게는 벤젠고리인 상기 [1]에 기재된 화합물.
[4] 상기 화학식(I) 중의 A로 나타내는 기가 하기식의 화합물인 상기[3]에 기재된 화합물.
Figure 112005072559221-PCT00006
[4a] 보다 바람직하게는, 상기 화학식(I) 중의 G로 나타내는 고리가 질소를 포함하는 포화 헤테로고리, 보다 바람직하게는 테트라히드로피리딘, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 아제판 및 1, 4-옥사제판으로부터 선택되는 고리로서, 질소고리 원자가 L과 결합하는 상기 [4]에 기재된 화합물.
[4b] 보다 바람직하게는, 상기 화학식(I) 중의 G로 나타내는 고리가 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘으로부터 선택되는 고리로서, 질소고리 원자가 L과 결합하는 상기 [4]에 기재된 화합물.
[4c] 보다 바람직하게는, 상기 화학식(I) 중의 D로 나타내는 고리가 벤조티아졸,퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 3, 4-디히드로 2H-1, 4-벤족사진, 디히드로퀴놀린 및 디히드로이소퀴놀린으로부터 선택되는 고리인 상기 [4]에 기재된 화합물.
[4d] 보다 바람직하게는, 상기 화학식(I) 중의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6 ~ R9로 나타내는 기가 결합된 하기식의 화합물
Figure 112005072559221-PCT00007
( 식 중에서, R6a 및 R6b : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타내며; R7a, R8a, R7b 및 R8b : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타냄)로부터 선택되는 기인 상기 [4]에 기재된 화합물, 또한 바람직하게는 상기 [4a]에 기재된 화합물, 보다 바람직하게는 상기[4b]에 기재된 화합물.
또는, 상기 화학식(I) 중의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6 ~ R9로 나타내는 기가 결합된 하기식의 화합물:
Figure 112005072559221-PCT00008
(식 중에서 R6C 및 R6d : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타내며; R7C, R8C, R7d 및 R8d : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타냄)로부터 선택되는 기인 상기 [4]에 기재된 화합물, 또한 바람직하게는 상기 [4a]에 기재된 화합물, 보다 바람직하게는 상기[4b]에 기재된 화합물.
[4e] 상기 화학식(I) 중의 R13 ~ R15로 나타내는 기 중에서, 적어도 하나가, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -O-저급알킬, -NH2, -N(저급알킬)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(저급알킬)2, -NH-C(=O)-저급알킬, -C(=O)-O-저급알킬, -저급알킬렌-O-저급알킬, 아릴, -(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리)이며, 그외의 부분이 수소원자인 상기 [4]에 기재된 화합물.
보다 바람직하게는, R13 ~ R15로 나타내는 기호 중의 하나가, 저급알킬, -O-저급알킬, -N-저급알킬)2, -(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리) 또는 -저급알킬렌-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리)이며, 그외의 부분이 수소 원자인 상기 [4]에 기재된 화합물.
[5] 상기 화학식(I) 중의 A로 나타내는 기가 하기식인 상기 [3]에 기재된 화합물:
Figure 112005072559221-PCT00009
(식 중에서, Rlla 및 R12a : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -O-저급알킬, -SO2-저급알킬, -C(=OH), -C(=O)-저급알킬, -CN, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-NH-아릴, -NH-C(=O)-저급알킬, -NH-C(=O)-아릴, -NH-SO2-저급알킬, -N(저급알킬)-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-아릴, -C(=O)-O-저급알킬, -저급알킬렌-OH, -저급알킬렌-C(=O)-NH-저급알킬, -저급알킬렌-C(=O)-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-C(=O)-NH2, -저급알킬렌-C(=O)-OH, -저급알킬렌-O-저급알킬, -저급알킬렌-S-저급알킬, -저급알킬렌-O-C(=O)-저급알킬, -저급알킬렌-NH-저급알킬, -저급알킬렌-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-아릴, 시클로알킬, 아릴, -(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -O-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -C(=O)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-N(저급알킬)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 또는 ―C(=O)-NH-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리)를 나타내며, 여기에서, 상기 단환 또는 2환계 헤테로고리는 각각 할로겐 원자, 저급알킬, -O-저급알킬 또는―OH로 치환될 수 있다).
[5a] 보다 바람직하게는, Rlla가 저급알킬이며, R12a가 -저급알킬렌-0-저급알킬, -저급알킬렌-S-저급알킬, -저급알킬렌-NH-저급알킬, -저급알킬렌-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-OH, -저급알킬렌-C(=O)-NH-저급알킬, -저급알킬렌-C(=O)-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-아릴, 시클로알킬, 아릴, -(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리) 및 -저급알킬렌-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리)로부터 선택되는 기인 상기[5]에 기재된 화합물.
[5b] 보다 바람직하게는, 상기 화학식(I) 중의 D로 나타내는 고리가 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라 히드로 이소퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진, 디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린으로부터 선택되는 고리인 상기 [5]에 기재된 화합물.
[5c] 보다 바람직하게는, 상기 화학식(I) 중의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6~R9로 나타내는 기가 결합된 하기식의 화합물:
Figure 112005072559221-PCT00010
(식 중에서, R6a 및 R6b : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타내며; R7a, R8a, R7b 및 R8d : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타냄)로부터 선택되는 기인 상기[5]에 기재된 화합물, 더욱 바람직하게는 상기 [5a]에 기재된 화합물.
또는, 상기 화학식(I) 중의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6 ~ R9로 나타내는 기가 결합되어 하기식의 화합물:
Figure 112005072559221-PCT00011
(식 중에서 R6C 및 R6d : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타내며; R7C, R8C, R7d 및 R8d : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬을 나타냄)로부터 선택되는 기인 상기 [5]에 기재된 화합물, 또한 바람직하게는 상기[5b]에 기재된 화합물.
[6] 상기 화학식(I) 중의 R1 ~ R5는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐, 할로겐 치환 저급알킬, 저급알킬, -N(저급알킬)2 또는 -O-저급알킬인 상기 [1]에 기재된 화합물.
[7] 상기 화학식(I) 중의 R6 ~ R9는, 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -O-저급알킬, =O, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -CN, -C(=O)-NH2, -NH-SO2-저급알킬, -SO2-NH2, -C(=O)-저급알킬, -NO2 또는 질소를 포함하는 포화 헤테로고리, 보다 바람직하게는, 수소 원자, 할로겐, 할로겐 치환 저급알킬, 저급알킬, -OH, =O, -N(저급알킬)2 또는―SO2-NH2인 상기[1]에 기재된 화합물. 더욱 바람직하게는, R6 ~ R8가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬이며, R9가 =O인 상기[1]에 기재된 화합물.
[8] 상기 화학식(I) 중의 Rl0가 수소 원자인 상기 [1]에 기재된 화합물.
[9] 상기 화학식(I) 중의 L로 나타내는 기가 메틸렌 또는 에틸렌, 보다 바람직하게는 메틸렌인 상기[1]에 기재된 화합물.
[10] 상기 화학식(I)로 나타내는 화합물에서 벤즈 아미드 유도체가, N-1, 3-벤조티아졸-5-일-2-{[시클로 헥실(이소프로필)아미노]메틸}비페닐-4-카르복사미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-디인돌-6-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, 2-{[에틸(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)비페닐-4-카르복사미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, N-(3-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, N-(2,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, 2-{[에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)비페닐-4-카르복사미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(피페리딘-1-일메틸)-4-(2-티에닐)벤즈 아미드, 2-{[에틸(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]메틸}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)비페닐-4-카르복사미드, 2-{[이소 부틸(2-피페리딘-1-일 에틸)아미노]메틸}-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)비페닐-4-카르복사미드, N,N-디에틸-4-[4-{[1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아미노]카르보닐}비페닐-2-일)메틸]모르폴린-3-카르복사미드, 및 2-[4-메틸-1,3'-비피페리딘-1'-일)메틸]-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)비페닐-4-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물인 상기 [1]에 기재된 화합물 및 그 염.
또한, 본 발명은, 상기 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염과 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, VR1 활성화 억제제인 상기 약학 조성물이며, 보다 바람직하게는 통증의 예방 또는 치료제인 상기 약학 조성물이다.
또한, 다른 양태로서는, 통증의 예방 또는 치료제 제조를 위한 [1] ~ [10]에 기재된 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염의 용도이다.
[1] ~ [10]에 기재된 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염의 유효량을, 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 예방 또는 치료법이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 「VR1 활성화 억제제」는, VR1 수용체와 결합하는 화합물로서, 내인성 리간드에 길항작용을 하여 VR1 활성화를 억제하는 화합물(VR1 길항제), 및 VR1 수용체의 지속적인 활성화에 의해, 상기 수용체가 존재하는 신경을 탈감작시키고, 이후의 활성화를 억제하는 화합물(VR1 작용제)의 총칭을 일컫는다. 「VR1 활성화 억제제」로서 바람직한 것은, VR1 길항제이다.
본 명세서 중의 화학식의 정의에 있어서 「저급」이라는 용어는, 특별히 언급하지 않으며, 탄소수 1 ~ 6의 직쇄 또는 분지형의 탄소쇄를 의미한다.
따라서 「저급알킬」로서는, 바람직하게는 탄소수 1 ~ 5의 알킬이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 부틸, 1,2-디메틸 프로필이 특히 바람직하다.
「저급알킬렌」으로서는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등의 직쇄 형태의 알킬렌, 및 메틸메틸렌 등의 분지 행태의 알킬렌이 바람직하고, 메틸렌, 에틸렌이 특히 바람직하다.
「할로겐 원자」는 불소, 염소, 취소, 및 옥소 원자를 예로서 들 수 있고, 특히 불소 원자, 염소 원자가 바람직하다.
「할로겐 치환 저급알킬」은, 전술한 저급알킬에, 동일 또는 상이한 1 ~ 3개의 할로겐 원자가 치환된 것을 의미하며, 특히 트리플루오르메틸이 바람직하다.
「단환 또는 2환계 탄화수소고리」로서는, 벤젠, 나프탈렌, 고리수 3 ~ 8의 시클로알킬고리, 고리수 4 ~ 8의 시클로 알케닐고리, 및 시클로알킬고리 또는 시클로 알케닐과 벤젠이 축합한 포화 탄화 수소고리 축합 아릴고리를 들 수 있다.
바람직하게는 벤젠, 나프탈렌, 인덴 및 테트라히드로나프탈렌이다.
「아릴」로서는, 바람직하게는 탄소수 6 ~ 14개의 아릴이며, 또한 바람직하게는 페닐 및 나프틸이다.
「시클로알킬」로서는, 바람직하게는 가교될 수 있는 탄소수 3 ~ 10개의 시클로알킬기이며, 또한 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로 헥실, 시클로헵틸 및 아다만틸기이다.
「질소를 포함하는 포화 헤테로고리」로서는, 1개의 N 원자를 포함하고, 또한 N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 ~ 8원 포화 또는 일부 불포화의 단환 헤테로고리이며, 바람직하게는, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라딘, 아제판, 디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린 및 테트라 히드로 피리딘고리이다.
「N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 5 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리」로서는, N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 5 ~ 6원 단환 헤테로 방향족 고리, 및 이들이 벤젠고리 또는 5 ~ 6원 단환 헤테로 방향족 고리와 축합한 2환계 헤테로 아릴기이며, 이들 고리는 부분적으로 포화될 수 있다. 또한, 고리원자에 N 원자 또는 S 원자를 포함하는 경우는, 옥시드 또는 디옥시드를 형성할 수 있다. 여기에 5 ~ 6원 단환 헤테로 방향족 고리로서는, 피리딘, 피리미딘, 피라딘, 피리다진, 트리아진, 피롤, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이소키사졸, 티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸고리가 바람직하고, 2환계 헤테로 고리로서는 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤족사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 키녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 인돌, 인다졸, 이미다조피리딘, 벤조티오펜, 벤조티오펜-1, 1-디옥시드, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란, 디히드로-1, 3-벤족사졸, 디히드로-1, 3-벤조티아졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤족사진, 테트라히드로벤조키사제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로나프트피리딘, 테트라히드로키녹살린, 크로만, 디히드로벤조디옥신, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진, 디히드로벤조티아졸, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진, 이소크로만, 인돌린 및 프테리딘 고리가 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 피리딘, 벤조티아졸, 벤족사졸, 퀴놀린, 이소 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라 히드로 이소 퀴놀린, 벤조티오펜, 3,4-디히드로-2-1,4-벤족사진, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진 및 디히드로-1,3-벤족사졸 고리이다.
「N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리」로서는, 전술한 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리에 부가하여, 4 ~ 8원 포화 또는 일부 불포화의 단환 헤테로고리, 및 이들이 시클로알킬고리, 시클로알케닐고리 또는 포화 또는 일부 불포화의 단환 헤테로고리와 축합한 2환계 헤테로고리이다. 바람직하게는, 피롤리딘, 이미다조리진, 피라조리진, 퀴누클리딘, 피페리딘, 피페라딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린1, 1-디옥시드, 아제판, 아조칸, 1,4-옥사제판, 아제티진, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 이미다졸린 등의 포화 또는 일부 불포화의 단환 헤테로고리, 및 데카히드로퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린 등의 포화 또는 일부 불포화의 2환계 헤테로고리이다. 보다 바람직하게는, 질소를 포함하는 포화 헤테로고리, 또한 바람직하게는, 피롤리딘, 피리딘, 피페라딘 및 모르폴린 고리이다.
본 명세서에 있어서, 치환기를 하기식에 있어서의 R7a 또는 R8a와 같이 기재하는 경우, 상기 치환기는 좌우 어느 고리의 탄소 원자와 결합하여도 되는 것을 나타낸다.
Figure 112005072559221-PCT00012
또한, 본 발명의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는 기하이성체, 호변이성체, 및 광학이성체 등이 존재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들 이성체의 혼합물 또는 단리된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 상기 염으로서는, 구체적으로는, 염산, 취화수소산, 옥화 수소산, 황산, 초산, 인산 등의 무기산, 포름산, 초산, 프로피온산, 수산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올 아민, 리진, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한 본 발명에는, 본 발명 화합물의 수화물, 약학적으로 허용가능한 각종 용매화물이나 결정 다형의 화합물 등도 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물에는, 생체 내에서 대사되어 상기 화학식(I)로 나타내는 화합물 또는 그 염으로 변환되는 화합물, 소위 전구약물(prodrug)도 포함된다.
본 발명의 화합물의 전구약물을 형성하는 기로서는, Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)에 기재되어 있는 기나, 히로카와 서적이 1990년 간행한 「의약품의 개발」 제 7권 분자 설계 163 ~ 198페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
(제조법)
이하에서, 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다.
그리고, 이하의 제조 방법에 있어서, 관능기의 종류에 따라, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 해당 관능기로 전환가능한 기로 치환하여 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그 후, 필요에 따라 상기 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
상기와 같은 관능기로서는 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등을 들 수가 있고, 그들의 보호기로서는 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis 제 3판(T.W.Green 및 P.G.M.Wuts 저, JOHN WILLY & SONS, INC. 발행)에 기재된 보호기를 들 수가 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 이용하면 된다.
보호기의 도입 및 탈보호는 상기 참고문헌에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(제1 제조법)
Figure 112005072559221-PCT00013
제1 제조법은, 화합물(II)과 화합물(III)을 사용하여 카르복실산과 아민의 축합반응에 의해 화합물(I)을 합성하는 반응이다.
본 반응은 화합물(II)와 아민 유도체(III)를 동량으로 또는 한쪽을 과량 사용하여, 축합제의 존재하에, 상기 방법에 따라 수행하면 된다. 축합제로서는, 예를 들면 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드, O―벤조트리아졸-1-일-N, N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파트(HBTU), 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 또는 디에틸포스포릴시아니드 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 이들 축합제는, 카르복실산에 대해서 동량, 또는 과량 사용하여 반응을 수행한다. 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면 N,N-디메틸 포름아미드(DMF), 디옥산, 테트라 히드로 퓨란, 에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄, 초산에틸, 벤젠, 아세트니트릴, 디메틸술폭시드나 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있고, 적용 방법에 따라서 적절하게 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 적용 방법에 따라서는, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재 하에서, 또는 이들 염기를 용매로서 반응시킴으로써, 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다. 통상, 상기 반응은 냉각 ~ 실온하에서 행하지만, 아실화 반응의 종류에 따라는 가온하에서 실시하는 편이 바람직한 경우가 있다.
또한, 화합물(I)은, 카르복실산을 활성 유도체로 유도한 후에 아민과 축합시키는 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 이 경우, 화합물(II)과 아민 유도체(III)를 동량 또는 한쪽을 과량 사용하여 반응을 수행한다. 카르복실산의 활성 유도체로서는, p-니트로 페놀 등의 페놀계 화합물, 또는 1-히드록시숙신이미드, 또는 1-히드록시벤조트리아졸 등의 N-히드록시아민계의 화합물과 반응시켜서 얻어지는 활성 에스테르, 탄산모노알킬에스테르, 유기산과 반응시켜 얻어지는 혼합산 무수물, 염화 디페닐포스포릴 및 N-메틸모르폴린을 반응시켜 얻어지는 인산계 혼합 산 무수물, 에스테르를 히드라진 및 아초산알킬과 축차반응시켜서 얻어지는 산아지드, 산클로리드 또는 산브로미드 등의 산 할로겐화물, 및 대칭형 산무수물 등을 들 수 있다. 카르복실산의 활성 유도체를 합성할 때의 활성화 시약은 화합물(II)에 대해서 동량 또는, 과량 사용하여 실시된다. 이 경우의 반응 조건도 축합제를 사용하는 경우와 마찬가지이다.
또한, 여기에 기재된 반응 이외에도, 아미드 결합을 형성하는 반응이면, 어느 반응도 사용할 수 있다.
(제2 제조법)
Figure 112005072559221-PCT00014
(식 중에서, X는 -C1, -Br, -I, 메탄술포닐옥시, 또는 톨루엔술포닐옥시기 등의 이탈기를 의미한다. 이하 동일)
제2 제조법은, 화합물(IV)와 아민 화합물 A-H를 사용하여, 친핵치환 반응에 의하여 화합물(I)을 합성하는 반응이다.
본 반응은, 화합물(IV)와 A-H를 동량 또는 한쪽을 과량 사용하여, 염기(바람직하게는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소 나트륨, 칼륨-tert-부톡시드, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 가수분해 나트륨)를 가하고, 용매로서 제1 제조법에서 기재된 용매를 사용하고, 얼음 냉각하에서부터 가온하까지 실시된다.
본 발명 화합물(I)이 각종 측쇄나 관능기를 가지는 경우, 이들 화합물은 본 발명 화합물 또는 그 제조 중간체를 원료로 하여, 당업자에게 있어 자명한 반응, 또는 이들 변형된 방법을 사용함으로써, 용이하게 합성할 수 있다. 이러한 예로서는, 제1 제조법에 의해 얻은 화합물(I)의 R1 ~ R9 중 어느 하나를 변환, 또는 다시 도입하는 변환을 들 수 있고, 예를 들면 이하에 나타내는 반응을 적용할 수 있다.
식(I) 중, R1 ~ R9 중 어느 하나의 치환기가 -SO2-NH2, 또는 CO-NH2인 화합물은, 각각 대응하는 R1 ~ R9가 -SO3H, 또는 CO2H인 화합물을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 반응은, 제1 제조법과 마찬가지의 조건하에서, R1 ~ R9의 -SO3H, 또는 CO2H와 암모니아를 축합시킴으로써 수행된다.
또한, 식(I) 중, D고리가 포화고리이며, R6 ~ R9중 어느 하나의 치환기가 -OH 인 화합물은, 치환기가 카르보닐기인 화합물을 사용하여, 환원 반응의 상기 방법을 적용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, Tetrahedron, 35, 567-607(1979)에 기재된 방법을 참고하여 실시하는 것이 가능하다.
또한, 식(I) 중, D고리 또는 E고리가 헤테로고리이며, 고리 내의 헤테로 원자가 옥시드로 산화되어 있는 것은, 산화 반응의 상기 방법을 사용하여 해당 헤테로 원자를 산화하여 합성할 수 있다.
상기 반응은, J. Hetrocycl . Chem. 19, 237-240, (1982), J. Chem . Soc . Perkin Trans.1, 1949-1955, (1984)에 기재되어 있는 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
(원료 화합물의 제조법)
이하, 제1 제조법 및 제2 제조법에 기재한 원료 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다.
1)원료 화합물(II)
제1 공정 ~ 제11 공정은, 제1 제조법에 있어서의 원료 화합물(II)을 제조하는 공정을 나타낸 것이다.
Figure 112005072559221-PCT00015
(식 중에서, U 및 Q는, 어느 한쪽은 -Br, -C1, -I 또는 -O-SO2-CF3이며, 다른 쪽은 -B(OH)2 또는 -B(O-저급알킬)2를 의미한다. P1는, 메틸기, 에틸기, 벤질기 또는 tert-부틸기 등의 카르복실의 보호기, X1은 -C1, -Br 또는 -I를 의미한다. 이하 동일)
먼저, 제1 공정은 화합물(V) 및 화합물(VI)을 사용하여, 크로스 커플링 반응에 의해, 화합물(VII)을 제조하는 공정이다. 이 반응은, Synth . Commun., 11, 513-519(1981), Synlett 2000, No.6, 829-831, 및 Chem . Iett., 1989, 1405-1408를 참고하여 실시할 수 있다.
제2 공정은, 화합물(VII)을 할로겐화제로 처리함으로써 (VIII)을 제조하는 공정이다. 이 반응은, N-브로모숙신이미드(NBS), 취소, 염화술푸릴 또는 브롬화동 등을 할로겐화제로서 사용하고, 사염화탄소, 클로로포름, 벤젠 등의 용매 중, 필요에 따라 과산화 벤조일, 2,2'-아조비스 이소부티로니트릴, tert-부틸히드로퍼옥시드 또는 테트라키스트리페닐포스핀파라듐 등을 첨가하거나, 또는 광을 조사하여, 실온으로부터 가열 환류 하까지 실시된다.
Figure 112005072559221-PCT00016
제3 공정은, 화합물 (VIII)의 보호기 P1의 제거와 함께, X1 기의 가수 분해를 수행함으로써, 화합물(IXa)을 제조하는 공정이다. 본 반응은, 할로겐화물의 알칼리성 가수분해의 상기 방법에 따르면 되지만, 염기에 의한 가수분해에서 탈보호되지 않는 보호기의 경우에는, 화합물(VIII)의 X1 기의 가수분해를 수행한 후에, 카르복실산의 보호기를, 염산, 트리플루오르초산 등의 산에 의한 가수분해, 또는 접촉 수소 첨가 등의 환원 등에 의해 탈보호 반응을 행하면 된다. 반응 조건 등은 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 방법을 이용하면 된다.
제4 공정은, 화합물(VIII)에 대해서 산화 반응을 행하고, 화합물(X)을 제조하는 공정이다. 이 반응은, N-메틸모르포린-N-옥시드, 트리메틸아민-N-옥시드, J. Am. Chem . Soc., 71, 1767-1769, (1949)에 기재된 2-니트로프로판의 나트륨염, 또는 질산은 등의 산화제를 사용하고, 아세트니트릴 또는 에탄올 등의 용매 중에서, 얼음 냉각 하로부터 가열 환류 하까지 실시된다.
제5 공정은, 화합물(X)로부터 화합물(XI)을 제조하는 공정이다. 이 반응은 반응제로서 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로리드, 또는(메톡시메틸)트리페닐포스포늄브로미드 등을 사용하고, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 수소화 나트륨, 칼륨-tert-부톡시시드 등의 염기의 존재하에, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 시클로펜틸메틸에테르 등의 용매 중에서 -78℃로부터 가온하까지 실시된다.
제6 공정은, 화합물(XI)과 A-H를 환원적 아미노화 반응에 의해 축합시키고 화합물(XIIa)을 제조하는 공정이다. 이 반응에서는, 환원제로서 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 나트륨 등을 사용하고, 필요에 따라 유기산(바람직하게는, 초산, 포름산 또는 p-톨루엔 술폰산, 금속염(바람직하게는 테트라이소프로폭시티탄) 등의 루이스산을 첨가한다. 용매로서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 테트라 히드로 퓨란 등을 사용하고, 얼음 냉각 하로부터 가온 하까지 실시된다.
제7 공정 및 제8 공정은, 각각 화합물(X 및 XI)의 포밀기를 환원하고, 화합물(XIIIa 및 XIIIb)을 제조하는 공정이다. 본 반응은, Tetrahedron, 35, 567-607(1979)에 기재된 방법을 참고하여 실시하는 것이 가능하다.
제9 공정은, 화합물(XIIIb)의 수산기를 할로겐화 또는, 술폰산 에스테르로 변환함으로써, 화합물(XIVa)을 제조하는 공정이다. 할로겐화는 산 할로겐화물(바람직하게는 염화 티오닐, 3염화 인, 5염화 인, 옥시 염화인 또는 3브롬화 인 등)을 사용하거나, 또는, 트리페닐포스핀과 사염화탄소, 또는 트리페닐포스핀과 4브롬화 탄소 등을 사용할 수 있다. 술폰산 에스테르로의 변환은, 염기(바람직하게는, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨)의 존재하에서, 메탄술포닐클로리드 또는 p-톨루엔술포닐클로리드로 처리함으로써 실시된다. 용매로서 디클로로에탄, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 디옥산 또는 헥산 등을 사용하고, 얼음 냉수조에서부터 가열 환류까지 실시함으로써 실시된다. 또한, 얻어진 염화물, 취화물, 술폰산 에스테르에 대해서 옥화 나트륨, 옥화 칼륨 등을 작용시킴으로써, 옥화물을 얻을 수도 있다. 이 경우의 용매로서 아세톤, 2-부타논, 에탄올 등이 사용된다.
화합물(XIIIa)에 대해서도 제9 공정과 마찬가지의 반응 조건을 적용함으로써, 화합물(XIIIa)의 수산기를 할로겐화 또는, 술폰산에스테르로 변환할 수 있다.
Figure 112005072559221-PCT00017
제10 공정은, 화합물(XIV)과 A-H를 반응시켜서, 화합물(XII)을 제조하는 공정이다. 이 반응은, 제2 제조법과 마찬가지의 조건으로 실시하면 된다.
제11 공정은, 화합물(XII)의 보호기 P1을 제거하여, 화합물(II)을 제조하는 공정이다. 탈보호의 반응은, 카르복실산 보호기에 따라, 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
2)원료 화합물(IV)
Figure 112005072559221-PCT00018
제12 ~ 제15 공정은, 제2 제조법에 있어서의 원료 화합물(IV)의 제조 공정을 나타낸 것이다.
먼저, 화합물(IV)은, 제12 공정 및 제15 공정을 축차적으로 수행함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 화합물(IX)과 화합물(III)을 제1 제조법과 마찬가지의 방법으로 축합한 후에, 얻어지는 화합물(XV)의 수산기를 제9 공정과 마찬가지로 할로겐화, 또는 술폰산 에스테르로 변환함으로써 실시할 수 있다.
또한, 식(IV)에 있어서 X가 X1으로 한정된 화합물, 즉 화합물(IVa)은, 제13 공정 및 제14 공정을 거쳐 제조할 수도 있다. 즉, 화합물(IX)을 제9 공정에 기재된 할로겐화 반응의 조건으로 처리함으로써, 수산기의 할로겐화와 카르복실기의 산 할로겐화물에의 변환을 동시에 행하고, 얻어진 산 할로겐화물(XVI)을, 별도로 준비한 아민 유도체(III)와 반응시킴으로써 아미드 결합을 형성하면 된다. 용매로서 디클로로에탄, 메틸렌클로리드 등을 사용하고, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산수소 나트륨 등)의 존재하에, 냉각부터 실온하에서까지 행하지만, 아실화 반응의 종류에 따라는, 가온하에서 실시한다.
또한, 화합물(IV)은, 화합물(XIV)의 보호기 P1을 제거하고 얻어지는 카르복실산과 아민 화합물(III)을 제1 제조법과 마찬가지의 조건으로 축합함으로써 합성할 수도 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명 화합물은, 유리된 채로 또는 그 염으로서, 해당 분야에 있어서 관용되는 화학적인 조작, 예를 들면, 추출, 침전, 분획 크로마토그래피, 분별결정화, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다. 또한, 해당 화합물의 염은, 유리된 본 발명의 화합물을 통상의 조염 반응에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물이 부제탄소를 가지는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 광학활성 인산 또는 염기와의 디아스테레오머 염으로 유도한 후, 분별 결정화하는 방법, 컬럼 크로마토그래피 등의 상기 방법에 의해 광학 분할하는 방법, 또는 광학 활성인 원료 화합물을 사용하여 합성하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 참고예로서 나타낸다.
참고예 1
탄산나트륨 55.9g과 페닐 붕소산 38.6g을 물 150ml에 현탁시켜서 여기에 400ml의 톨루엔에 용해시킨 4-브로모-3-메틸 안식향산 에틸 51.4g을 첨가한 후, 테트라키스트리페닐포스핀파라듐 4.0g을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류했다.
반응액을 실온까지 냉각한 후, 세라이트를 사용하여 여과하고, 여과액에 물을 첨가하여 톨루엔으로부터 유기층을 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸)에 의해 정제하고, 무색 오일 상태의 에틸 2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 50.4g을 얻었다.
참고예 2
2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 10g을 사염화탄소 130ml에 용해시켜, 90℃로 가열하고, NBS 1.0g과 2,2'-아조비스 이소부티로니트릴 136mg을 첨가한다. 반응액을 가열 환류시킨 후, NBS 6.78g을 첨가하여 1시간 반 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에, 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액에 물을 첨가하여 사염화탄소로부터 유기층을 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하여 백색 고체의 에틸 2-(브로모 에틸)비페닐-4-카르복실레이트 13.6g을 얻었다.
참고예 3
에틸 2-(브로모에틸)비페닐-4-카르복실레이트 13.6g을 DMF 50ml에 용해시켜, 여기에 얼음냉각 하에서, DMF 50ml, 피페리딘 6.2ml와 탄산칼륨 9.2g의 현탁액을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로부터 추 출하여, 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올: 암모니아수)에 의해 정제하고, 연한 황색 오일 상태의 에틸 2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복실레이트 12.6g을 얻었다.
참고예 4 ~ 16
참고예 3과 동일한 방법으로 후술하는 표에 나타내는 참고예 4 ~ 16의 화합물을 얻었다.
참고예 17
에틸 2-(피페리딘-1-일메틸) 비페닐-4-카르복실레이트 11g을 에탄올 150ml에 용해시켜서, 얼음냉각 하에서, 1M의 수산화나트륨 수용액 51ml를 첨가하여, 실온에서 10시간 교반했다. 얼음냉각 하에서, 반응액에 1M의 염산 수용액 51ml를 첨가한 후, 용매를 제거하고, 2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복실산과 1.5 당량의 염화 나트륨의 혼합물인 연한 복숭아색 고체 12.6g을 얻었다.
참고예 18 ~ 40
참고예 17과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 18 ~ 30의 화합물을 얻었다.
참고예 3과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 31 ~ 35의 화합물을 얻었다.
참고예 17과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 36 ~ 40의 화합물을 얻었다.
참고예 41
에틸2-(브로모 메틸)비페닐-4-카르복실레이트 9.3g을 아세트니트릴 100ml에 용해시켜, 실온에서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 7.0g을 첨가하여 4시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로부터 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 용매를 제거한 후에, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하고, 백색 고체의 에틸 2-포르밀비페닐-4-카르복실레이트 4.94g을 얻었다.
참고예 42
(메톡시 메틸)트리페닐포스포늄클로리드 17.1g을 테트라 히드로 퓨란 150ml에 현탁하고, 상기 현탁액을 -78℃로 냉각하고, 여기에 1.59M의 N-부틸리튬헥산 용액을 적가하고, 30분 동안 교반했다. 또한 반응액의 온도를 -40℃ 상승시켜서 10분간 교반한 후에, 다시 -78℃로 냉각하고, 테트라히드로퓨란 20ml에 용해시킨 에틸 2-포밀비페닐-4-카르복실레이트 4.2g을 20분간에 걸쳐서 떨어뜨렸다. 반응액을 -50℃로부터 12시간에 걸쳐서 10℃까지 온도를 상승시키고, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 용액을 제거하고, 잔류물에 초산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 용매를 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하고, 무색의 오일 상태의 물질 1.66g을 얻었다. 상기 물질을 1,2-디클로로에탄 50ml에 용해시켜서, 실온에서 포름산 25ml를 첨가하여 51시간 동안 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여, 분액 조작하여 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하고, 백색 고체의 에틸 2-(2-옥소 에틸)비페닐-4-카르복실레이트 1.06g을 얻었다.
참고예 43
에틸2-(2-옥소에틸)비페닐-4-카르복실레이트 1.06g을 1,2-디클로로에탄 20ml에 용해시켜서, 실온에서 피페리딘 3.95ml와 초산 589㎕, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 1.09g을 첨가하여 3시간 동안 교반했다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여, 분액 조작에 의해 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올: 암모니아수)에 의해 정제하고, 오일 상태의 에틸 2-피페리딘-(1-일 에틸)비페닐-4-카르복실레이트 1.3g을 얻었다.
참고예 44
에틸2-(피페리딘-1-일에틸)비페닐-4-카르복실레이트를 원료로서 사용하고, 참고예 17과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 44의 화합물을 얻었다.
참고예 45 ~ 56
참고예 1과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 45의 화합물을 얻었다.
참고예 2와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 46의 화합물을 얻었다.
참고예 3과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 47 ~ 50의 화합물을 얻었다.
참고예 17과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 51 ~ 56의 화합물을 얻었다.
참고예 57
2-(히드록시메틸)비페닐-4-카르복실산 14.71g을 1,2-디클로로에탄 160ml에 첨가하고, 이것에 DMF 0.5ml와 염화티오닐 11.75ml를 첨가했다. 반응액을 가열 환류하에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온에서 염화 티오닐 8ml를 첨가하여, 가열 환류하에 3시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 1, 2-디클로로에탄 200ml를 첨가하여, 얼음냉각 하에서, 1,3-벤조티아졸-5-아민 8.07g과 피리딘 17.4ml를 첨가하여, 실온에서 교반했다. 반응 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하고, 황색 기포 형태의 N-1,3-벤조티아졸-5-일-2-(클로로 메틸)비페닐-4-카르복사미드 11.23g을 얻었다.
참고예 58
6-니트로인돌린 2.5g을 메틸렌클로리드 50ml에 용해시켜, 이것에 트리에틸아민 6.37ml를 첨가했다. 얼음냉각 하에서, 메탄술포닐클로리드 3.51g을 떨어뜨리고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하여 1시간 교반했다. 반응 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 1M 염산 수용액을 첨가하여 침전물을 여과하여, 갈색 고체의 1-메틸술포닐-6-니트로 인돌린 3.52g을 얻었다.
참고예 59
6-니트로-2H-벤조티아진-3(4H)-온 500mg을 DMF 11.5ml에 용해시켜서, 이것에 순도 55%의 수소화 나트륨 114mg을 얼음냉각 하에서 첨가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 옥화메틸 444㎕를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응액에, 얼음 냉각 하에서 메탄올 2ml를 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후에 물을 첨가하여, 초산에틸로부터 유기층을 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하고, 4-메틸-6-니트로-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 308mg을 얻었다.
참고예 60, 61
참고예 59와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 60, 61의 화합물을 얻었다.
참고예 62
2-클로로-5-니트로-1,3-벤조티아졸 160mg을 테트라 히드로 퓨란 7.4ml에 용해시켜, 여기에 실온에서 1M 디메틸아민테트라히드로퓨란 용액 1.86ml를 첨가하여 16.5시간 동안 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 초산에틸로부터 유기층을 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하고, 황색 고체의 N,N-디메틸-5-니트로-1,3-벤조티아졸-2-아민 173mg을 얻었다.
참고예 63
2,3-디클로로피리딘 2.0g을 2M의 디메틸아민테트라히드로 퓨란 용액 13.5ml에 용해시키고 시험관을 밀봉한 조건하에서, 100℃에서 6시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 포화중조수를 반응액에 첨가하여 초산에틸에서 추출 조작을 행한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조 처리, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 황색 오일 상태의 물질 693mg을 얻었다. 이어서, 얻어진 오일 상태 물질 693mg을 얼음 냉각 하에서, 농축황산 5ml에 용해시키고, 발연 질산 1.2g과 농축황산 0.7ml의 혼합액을 천천히 첨가했다. 얼음 냉각 하에서 30분 교반한 후, 반응액을 냉수에 첨가하고, 이어서 탄산나트륨을 알칼리성이 될 때까지 첨가한다. 초산에틸을 첨가하여 유기층을 추출하고, 황산나트륨에서 건조하고, 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하여, 황색 고체의 3-클로로-N-메틸-5-니트로 피리딘-2-일아민 347mg을 얻었다.
참고예 64
1-메틸-6-니트로-1H-인돌 1.4g을 tert-부틸 알코올 20ml에 용해시켜서, N- 브로모호박산이미드 3.5g을 4회로 분할하여 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압 농축했다. 잔류물에 물을 첨가하여, 초산에틸로부터 유기층을 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후에, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하여, 황색 고체의 3,3-디브로모-1-메틸-6-니트로-1, 3-디히드로-2H-인돌-2-온 2.44g을 얻었다.
참고예 65
1-메틸술포닐-6-니트로 인돌린 2.00g과 에탄올 100ml, 테트라히드로퓨란 100ml의 혼합 용매에 아르곤 분위기하에서 1O% 파라듐 탄소 300mg을 첨가하고, 수소 분위기하에서, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액의 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 메탄올과 초산에틸, 테트라 히드로퓨란의 혼합액 200ml를 첨가했다. 아르곤 분위기 하에서, 10% 파라듐 탄소 1g을 첨가하여, 수소 분위기 하에서, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액의 유기용매를 감압 하에서 제거하고, 연한 황색 고체의 1-메틸술포닐-6-아미노 인돌린 1.66g을 얻었다.
참고예 66 ~ 71
참고예 65와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 66 ~ 71의 화합물을 얻었다.
참고예 72
에틸-4-포르밀-3-니트로벤조에이트 3.2g을 톨루엔 70ml에 용해시켜고, 메틸트리페닐포스포라닐리덴아세테이트 5.75g을 첨가하여 환류하에서 6시간 동안 교반했다. 방랭(放冷) 후에, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에서 정제하여, 백색 고체의 에틸 4-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로퍼-1-엔-1-일]-3-니트로벤조에이트 3.63g을 얻었다.
참고예 73
에틸4-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로퍼-1-엔-1-일]-3-니트로벤조에이트 1.8g과 에탄올 32ml, 테트라 히드로 퓨란 32ml의 혼합물에 아르곤 분위기 하에서, 10% 파라듐 탄소 640mg을 첨가하여, 수소 분위기 하에서, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액의 유기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물에 메탄올 50ml와 농축염산 두 방울을 첨가하여, 60℃에서 30분간 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 하에서 제거하고, 잔류물에 물과 클로로포름을 첨가하여 분석 조작했다. 유기층을 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)에 의해 정제하여, 백색 고체의 에틸 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 1.16g을 얻었다.
참고예 74
1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산 200mg을 톨루엔 10ml에 현탁해 디페닐포스폴리르아지드(DPPA) 268mg, tert-부틸 알코올 722mg, 트리에틸아민 0.135ml를 첨가하여, 가열 환류 하에서 14시간 동안 교반했다. 방랭 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하여, 초산에틸로부터 유기층을 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거했다. 잔류물에 4M 염산 초산에틸 용액 5ml를 첨가하여, 실온에서 7시간 동안 교반한 후에, 반응액을 감압 농축했다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로부터 유기층을 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후에, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올: 암모니아수)에 의해 정제하여, 백색 고체의 7-아미노-1-메틸-3,4-디히드록시 놀린-2(1H)-온 80mg을 얻었다.
참고예 75
3-클로로-N-메틸 5-니트로 피리딘-2-일 아민 329mg, 철분 489mg, 초산 9ml의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후에, 에탄올을 첨가하여 반응액을 세라이트에서 여과한다. 여과액을 감압 농축하고, 초산에틸, 포화 중조물을 첨가하여, 분액 조작하여 얻어진 유기층에 1M의 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨에서 건조, 여과하고, 얻어진 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올)에 의해 정제하여 갈색 오일 상태 물질의 3-클로로-2-메틸 아미노-5-아미노 피리딘 193mg을 얻었다.
참고예 76 ~ 124
참고예 1과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 76의 화합물을 얻었다.
참고예 2와 동일한 방법을 사용하여 표에 나타내는 참고예 77의 화합물을 얻었다.
참고예 3과 동일한 방법을 사용하여 표에 나타내는 참고예 78 ~ 80의 화합물을 얻었다.
참고예 17과 동일한 방법을 사용하여 표에 나타내는 참고예 81 ~ 83)의 화합물을 얻었다.
참고예 1과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 84 ~ 89 의 화합물을 얻었다.
참고예 2와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 90 ~ 95의 화합물을 얻었다.
참고예 3과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 96 ~ 124의 화합물을 얻었다.
참고예 125
2,4-디니트로벤즈알데히드를 디옥산과 물에 용해시키고, 실온에서 아크릴산 메틸과 트리에틸렌디아민을 첨가하여 교반하고, 메틸 2-[(2,4-디니트로페닐)(히드록시)메틸]아크릴레이트를 얻었다.
참고예 126 ~ 162
참고예 17과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 126 ~ 162)의 화합물을 얻었다.
참고예 163
N-(8-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수산화나트륨으로 가수분해하고, 6-아미노-8-클로로-2H-1, 4-벤족사진-3(4H)-온을 얻었다.
참고예 164 ~ 166
참고예 41과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 164의 화합물을 얻었다.
참고예 42와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 165의 화합물을 얻었다.
참고예 43과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 166의 화합물을 얻었다.
참고예 167
에틸 2-[(에틸 아미노)메틸]비페닐-4-카르복실레이트와 테트라 히드로-4H-피란-4-온에 초산 존재 하에서, 나트륨트리아세톡시보로히드리드를 작용시켜서, 에틸 2-{[에틸(테트라 히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸}비페닐-4-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 168 ~189
참고예 167과 동일한 시약을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 168 ~ 170의 화합물을 얻었다.
참고예 57과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 171의 화합물을 얻었다.
참고예 58과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 172의 화합물을 얻었다.
참고예 59와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 173 ~ 175의 화합물을 얻었다.
참고예 59와 마찬가지로 N-알킬화를 행한 후, 참고예 17과 마찬가지로 에스테르 기를 가수분해하여, 후술하는 표에 나타내는 참고예 176 ~ 177의 화합물을 얻었다.
참고예 63과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 178 ~ 179의 화합물을 얻었다.
참고예 180
메틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트를 시험관을 봉한 상태에서 디메틸 아민을 작용시키고, 메틸 2-클로로-6-(디메틸아미노)-5-플루오로니코티네이트를 얻은 후, 수소 분위기, 파라듐 탄소 존재 하에서, 반응시켜서 메틸6-(디메틸아미노)- 5-플루오로니코티네이트를 얻었다.
참고예 181 ~ 182
참고예 65와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 181 ~ 182의 화합물을 얻었다.
참고예 183
에틸(2S)-2-(2,4-디니트로페녹시-)프로파노에이트를 수소 분위기 하에서, 에탄올중에서, 파라듐 탄소에 의한 환원 반응을 행하고, (2S)-6-아미노-2-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온을 얻었다.
참고예 184 ~ 186
참고예 183과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 184의 화합물을 얻었다.
참고예 72와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 185 ~ 186의 화합물을 얻었다.
참고예 187
[2,4-디니트로6-(트리플루오르메틸)페닐]마론산디벤질 에스테르의 에탄올 용액에 파라듐 탄소를 첨가하여, 수소 분위기 하에서, 반응시켜서 6-아미노-4-(트리플루오르메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 얻었다.
참고예 188
참고예 188과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 189의 화합물을 얻었다.
참고예 189
메틸 3-아미노-4-(1-히드록시-3-메톡시-2-메틸-3-옥소 프로필)벤조에이트를 1,4-디옥산 중에, 염산을 작용시켜서 메틸 3-메틸-2-옥소-1,2-디히드록시놀린-7-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 190
메틸 4-[(1E))-3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로퍼-1-엔-1-일]-3-니트로벤조에이트와 파라듐 탄소를 에탄올에 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 교반하고, 메틸 3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 191 ~ 198
참고예 74와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 191 ~ 198의 화합물을 얻었다.
참고예 199
메틸 2-[2,4-디니트로페닐)(히드록시)메틸]아크릴레이트를 에탄올 중, 파라듐 탄소 존재하, 수소 분위기하에서 반응을 행하고, 7-아미노-3-메틸 퀴놀린- 2(1H)-온을 얻었다.
참고예 200
4-(t-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산과 디에틸아민을 DMF에 용해시키고, 이것에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 실온에서 첨가하여 교반하고, t-부틸 2-[(디에틸아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 201 ~ 203
참고예 201과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 201 ~ 203의 화합물을 얻었다.
참고예 204
N-(3-아미노 페닐)아세타미드에 염기 존재하에서, 계피산 클로리드를 작용시킨 후, 얻어진 N-[3-(아세틸아미노)페닐]-3-페닐 아크릴 아미드를 염화 알루미늄에서 처리하고, N(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)아세타미드를 얻었다.
참고예 205
N-(3-아미노 페닐)아세타미드를 트리에틸아민 존재 하에서, 2-니트로페닐술포닐클로리드를 작용시켜서, 얻어진 화합물을 요오드메탄, 탄산칼륨에서 처리하고, 이어서, 티오글리콜 산을 작용시켜, N-[3-(메틸아미노)페닐]아세타미드를 얻었다.
참고예 206
참고예 204와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 206의 화합물을 얻었다.
참고예 207
N-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)아세타미드의 1.2M 염산-에탄올 용액을 가열 환류하고, 7-아미노 퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다.
참고예 208
참고예 207과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 208의 화합물을 얻었다.
참고예 209
2-클로로-1,5-디니트로-3-(트리플루오르메틸)벤젠에 마론산디벤질 에스테르를 수소화 나트륨 존재하에서 작용시켜, [2,4-디니트로-6-(트리플루오르메틸)페닐]마론산 디벤질 에스테르를 얻었다.
참고예 210
참고예 209와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 210의 화합물을 얻었다.
참고예 211
클로로포름에 에틸 5,6-디클로로니코티네이트와 (2,4-디메톡시 벤질)아민 염산염, 트리에틸아민을 첨가하여, 실온에서 교반하여 에틸 5-클로로-6-[(2,4-디메톡시 벤질)아미노]니코티네이트를 얻었다.
참고예 212
5-클로로-6-[(2,4-디메톡시 벤질)아미노]니코티네이트를 에탄올 중, 수산화 나트륨을 작용시켜서, 5-클로로-6-[(2,4-디메톡시 벤질)아미노]니코틴산을 얻었다. 이 화합물에 톨루엔, 디페닐포스폴리르아지드(DPPA), tert-부틸 알코올, 트리에틸아민을 첨가하여, 가열 환류 하에서 교반하고, 얻어진 화합물을 트르플루오로 초산에서 처리하여, 3-클로로 피리딘-2,5-디아민을 얻었다.
참고예 213
1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2,3-디온에 (디에틸 아미노)설포트리플루오르화물을 작용시켜, 3,3-디플루오로-1-메틸-5-니트로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 얻었다.
참고예 214
3,3-디플루오로-1-메틸-5-니트로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온에 수소 기류하에서 라네니켈 촉매를 사용하여 수소 첨가 반응을 행하고, 5-아미노-3,3-디플루오로-1-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 얻었다
참고예 215
5-니트로-(3-트리플루오르메틸)피리딘-2(1H)-온에 염화 티오닐을 작용시킨 후, 얻어진 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오르메틸)피리딘을 디메틸아민으로 처리함으로써, N,N-디메틸-5-니트로-3-(트리플루오르메틸)피리딘-2-아민을 얻었다.
참고예 216
탄산칼륨 존재 하에서, 1-플루오르-2,4-디니트로벤젠과 에틸(2S)-(-)-2-히드록시프로파노에이트를 작용시키고 에틸(2S)-2-(2,4-디니트로페닐)프로피오네이트를 얻었다.
참고예 217
참고예 217와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 218의 화합물을 얻었다.
참고예 218
6-아미노-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 클로로포름-테트라히드로퓨란의 혼합 용액에 트리플루오르 초산 무수물을 첨가하여 2,2,2-트리플루오르-N-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)아세트아미드를 얻었다.
참고예 219
2,2,2-트리플루오르-N-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 6-일)아세트아미드를 DMF중에서, N-클로로숙신이미드에서 처리하여 N-(8-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 얻었다.
참고예 220 ~ 221
참고예 219와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 220 ~ 221의 화합물을 얻었다.
참고예 222
에틸 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤조에이트에 염기 존재 하에서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 작용시켜, 에틸 3-클로로-5-메틸-4-{[(트리플루오르메틸)술포닐]옥시}벤조에이트를 얻었다.
참고예 223
에틸 2-({에틸[2-니트로 페닐)술포닐]아미노}메틸)비페닐-4-카르복실레이트에 염기 존재 하에서, 티오 글리콜산을 작용시켜서, 에틸 2-[(에틸 아미노)메틸]비 페닐-4-카르복실레이트를 얻었다.
참고예 224
1-클로로-2-메틸 프로판-2-올에 에틸아민을 작용시켜서, 1-에틸 아미노-2-메틸 프로판-2-올을 얻었다.
참고예 225
t-부틸 2-[(디에틸아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트를 초산에틸중에서, 4M 염산 초산에틸 용액으로 처리하고, N,N-디에틸모르폴린-2-카르복사미드 염산염을 얻었다.
참고예 226 ~ 229
참고예 225와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 226 ~ 229의 화합물을 얻었다.
참고예 230
(2R, 6S)-2,6-디메틸 피페라딘에 디옥산 중에서, 디-t-부틸카르보닐을 작용시켜, 4-부톡시카르보닐-2,6-디메틸 피페라딘을 얻은 후, 디클로로에탄 중에서, 트리에틸아민 존재 하에서, 염화 아세틸을 작용시켜서, 1-아세틸-4-부톡시카르보닐-2, 6-디메틸 피페라딘을 얻었다. 이어서, 이 화합물을 염산에서 처리하여, (2R, 6S)-1-아세틸-2,6-디메틸 피페라딘을 얻었다.
참고예 231
(2-피페리딘-1-일 에틸)아민에 트리에틸아민 존재 하에서, 2-메틸프로파노일클로리드를 작용시켜, 2-메틸-N-(2-피페리딘-1-일 에틸)프로판 아미드를 얻었다.
참고예 232
참고예 231과 마찬가지로 하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 232의 화합물을 얻었다.
참고예 233
(2R, 6S)-1-아세틸-2,6-디메틸피페라진을 수소화 리튬 알루미늄에서 환원시켜서, (2R, 6S)-1-에틸-2,6-디메틸 피페라딘을 얻었다.
참고예 234
3-(이소부틸아미노)프로필-2-메틸프로파노에이트를 수소화 리튬 알루미늄에서 환원시켜서, N-(3-히드록시 프로필)-2-메틸 프로판 아미드를 얻었다.
참고예 235
참고예 234와 마찬가지로 하여 후술하는 표에 나타내는 참고예 235의 화합물을 얻었다.
실시예 1
2-(피페리딘 1-일메틸)비페닐-4-카르복실산과 1.5 당량의 염화 나트륨의 혼합물 500mg을 1,2-디클로로에탄 20ml에 현탁하여, 여기에 1,2-디클로로에탄 2ml에 용해시킨 3-메톡시아닐린 174mg을 첨가하여, 얼음 냉각 하에서, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움헥사플루오로포스페이트 694mg, N-메틸모르폴린 211㎕를 첨가하여, 실온에서 30시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로부터 유기층을 추출하고, 추출된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로 포름: 메탄올: 암모니아수)에 의해 정제하고, N-(3-메톡시 페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드를 얻었다. 이것을 초산에틸 3ml에 용해시키고, 4M의 염산 초산에틸 용액 1ml를 첨가하여, 용매를 제거하고 에탄올에서 결정화시켜서, 백색 분말의 N-(3-메톡시 페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드 염산염 103mg을 얻었다.
실시예 2
3-아미노페놀 227mg과 3-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복실산 (2.08mmol)과 염화 나트륨의 혼합물을 DMF 7ml에 현탁시키고, 여기에 1-에틸-3-(3'-디메틸 아미노 프로필)카르보디이미드 599mg을 실온에서 첨가하여 10시간 동안 교반했다. 반응액에 초산에틸과 1M의 염산 수용액을 첨가하여, 분액 조작에 의해 얻어진 수층 부분에 탄산수소 나트륨을 수층이 알칼리성이 될 때까지 첨가하고, 상기 수층에 초산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행한다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후에, 용매를 제거하여 얻어진 백색 고체를 에탄올에 용해시키고, 4M의 염산 초산에틸 용액을 첨가하여 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물에 에탄올과 물을 첨가하여 결정화하고, 백색 분말의 N-(3-히드록시 페닐)-3-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드 염산염 436mg을 얻었다.
실시예 3 ~ 9
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 3 ~ 5의 화합물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 6 ~ 9의 화합물을 얻었다.
실시예 10
2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복실산과 1.5 당량의 염화 나트륨의 혼합물 500mg과 DMF 한 방울을 얼음 냉각 하에서 티오닐클로리드 30ml에 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 감압 농축했다. 잔류물을 감압 하에서 건조한 후, 메틸렌클로리드 20ml를 첨가했다. 이 반응 혼합물에, 얼음 냉각 하에서 3,4,5-트리클로로아닐린 277mg 및 트리에틸아민 0.59ml를 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 40℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올: 암모니아수)에 의해 정제하고, N-(3,4,5-트리클로로 페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드를 얻었다. 이것을 클로로포름에 용해하고, 4M 염산 디옥산 용액 1ml를 첨가하여, 용매를 제거했다. 얻어진 오일 상태의 물질을 에테르로부터 결정화시켜서, 백색 분말의 N-(3,4,5-트리클로로 페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드 염산염 450mg을 얻었다.
실시예 11 ~ 99
실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 11의 화합물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 12 ~ 43의 화합물을 얻었다.
실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 44 ~ 99의 화합물을 얻었다.
실시예 100
N-1,3-벤조티아졸-5-일-2-(클로로 메틸)비페닐-4-카르복사미드 250mg과 피페리딘-4-카르복사미드 169mg을 클로로포름 10ml에 첨가하여 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올)로 정제하여, 황색의 거품 상태의 물질을 얻었다. 이것에 에탄올 2ml, 4M의 염산 초산에틸 1ml를 첨가하여 감압 하에서 용매를 제거했다. 잔류물을 결정화(에탄올: 물: 초산에틸)시키고 백색 분말의 1-({4-[(1,3-벤조티아졸-5-일 아미노)카르보닐]비페닐-2-일}메틸)피페리딘-4-카르복사미드 염산염 205mg을 얻었다.
실시예 101 ~ 111
실시예 100과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 101 ~ 111의 화합물을 얻었다.
실시예 112
N-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드 230mg을 N,N-디메틸아세트아미드 5ml에 용해시키고, 얼음 냉각 하에서 m-클로로 과안식향산 252mg을 첨가하여, 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응액에 물 5ml와 아황산 수소 나트륨 1016mg을 2회로 나누어서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응계에 물을 첨가하고, 초산에틸로 유기층을 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류 물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올: 암모니아수)에 의해 정제하여, 황색 오일 상태의 물질을 얻었다. 이것을 초산에틸 5ml에 용해시켜, 4M 염산 초산에틸 용액 1ml를 첨가하여, 용매를 제거하여 얻어진 고체를 에탄올에서 재결정하고, 백색 분말의 N-(4-메틸-1,1-디옥소-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드 염산염 61mg을 얻었다.
실시예 113
실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 113의 화합물을 얻었다.
실시예 114
N-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-1-인덴-5-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드 250mg을 메탄올 15ml에 현탁하여 실온에서 수소화 붕소 나트륨 40mg을 첨가했다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 5ml를 첨가한다. 반응액을 감압 제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름과 물의 혼합액에 용해한 후, 클로로포름으로부터 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여, 용액을 감압하에서 제거했다. 얻어진 잔류물을 에탄올 10ml에 용해시켜, 4M 염산 초산에틸 용액 0.5ml를 첨가하여, 용매를 제거했다. 얻어진 상기 잔류물을 에탄올에서 결정화함으로써 백색 분말의 N-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-1-인덴-5-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드 염산염 113mg을 얻었다.
실시예 115 ~ 181
실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 115 ~ 121의 화합물을 얻었다.
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 122, 123의 화합물을 얻었다.
실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 124 ~ 181의 화합물을 얻었다.
실시예 182
(4-{[2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)아미노]카르보닐}비페닐-2-일)메틸메탄출포나트 500mg, N-메틸 헥산-1-아민 123mg, 탄산칼륨 177mg, 옥화 칼륨 212mg을 DMF 20mL에 용해시켜서, 70℃로 3시간 동안 교반했다. 반응액을 분석 조작한 후, 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올: 암모니아수)에 의해 정제하고, 무색 투명의 엿 상태의 물질을 얻었다. 이것에 에탄올, 4M의 염산 초산에틸 0.4ml를 첨가하여 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 세정하고 (2―프로파놀: 에탄올) 백색 고체의 2-{[헥실(메틸)아미노]메틸}-N-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)비페닐-4-카르복사미드 염산염 233mg을 얻었다.
실시예 183 ~ 196
실시예 182와 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 183 ~ 196의 화합물을 얻었다.
실시예 197
N-1,3-벤조티아졸-5-일-2-(클로로메틸)비페닐-4-카르복사미드 19mg의 1,4-디 옥산 0.7ml 용액에, 4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-메틸카르복실레이트 12mg의 N-메틸-2-피롤리디논을 첨가하고, 또한 탄산칼륨 14mg과 옥화 칼륨 12mg을 첨가한 후에, 실온 하에서 하루 동안 교반했다. 반응액을 여과하여 얻어진 여과액에 초산에틸 0.4ml를 첨가하고, 물 0.1ml를 유지한 규조토 컬럼을 통해서 추출하여, 초산에틸 0.4ml을 용출했다. 용출액의 용매를 감압 하에서 제거하고 얻어진 잔류물을 HPLC(컬럼: Symmetry; 등록상표)C18 5μm 19mm × 10Omm, 용매: MeOH/0.1% HCOOH-H20=10/90 (Omin) - 10/90(1min) - 100/0 (9min) - 100/0( 12min), 유속: 30mL/min)에서 분취 정제를 행하고, 메틸-(3R, 4S)-1-({4-[1,4-벤조티아졸-5-일 아미노)카르보닐]비페닐2-일}메틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 0.4mg을 얻었다.
실시예 198 ~ 232
실시예 197과 동일한 방법을 사용하여 후술하는 표에 나타내는 실시예 198 ~ 232의 화합물을 얻었다.
상기 참고예의 화합물 및 실시예의 화합물의 구조식과 물리화학적 성질과 상태를 후기 표 1 ~ 38에 나타낸다. 또한, 후술하는 표 39 및 40에 기재된 화합물은, 상기 참고예, 실시예 또는 제조법으로 기재된 방법과 거의 동일하거나, 또는 그러한 방법에 의하여 당업자가 약간 변경을 가하면, 용이하게 제조할 수 있다. 그리고, 표에서의 기호는 이하의 의미를 가진다.
Rf: 참고예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Structure: 구조식, salt:염(2HCl: 2염산염, 기재되지 않은 것은 유리체를 나타낸다), Me: 메틸기, Et: 에틸기, Ac: 아세틸기, iPr: 이소프로필기, nPr: 노르말 프로필기, tBu: t-부틸기, Boc: t-부톡시카르보닐기, Ph: 페닐기, Ts: p―톨루엔술포닐기, Ms: 메탄술포닐기, DATA: 물성 데이터, NMR: 핵자기 공명 스펙트럼(TMS 내부 표준: 1HNMR: 40OMHz 또는30OMHz, 특별히 기재하지 않는 경우의 측정 용매: DMSO-d6), FP: FAB-MS(M+H)+, H: 하기 HPLC 조건에서의 HPLC상의 유지 시간[분],
조건
컬럼: 와코실 II(Wakosil-II) 5C18 AR 2mm × 30mm, 용매: MeOH/ 5mM 트리플루오르초산-H20=10/90 (Omin)-100/0(4.0min)-100/0(4.5min), 유속: 1.2mL/min
본 발명에 따른 화합물의 우수한 캡사이신 수용체 VR1 활성화 억제작용은 이하에 나타낸 시험방법에 의해 확인되었다.
(시험예 1)
[VR1 안정 발현 세포를 사용한 수용체 결합 시험]
1) 인체 VR1 안정 발현 세포의 구축
인체 VR1을 코딩하는 전체 길이 cDNA는 이하의 방법에 의하여 취득했다.
먼저 인간의 뇌 mRNA을 역전사 효소를 이용하여 역전사시켜서 단일 가닥의 제1 cDNA을 합성했다. 다음에 상기 제1 cDNA를 주형으로 하고, Taq DNA 중합효소를 사용하여, 핫 스타트 (Hot Start)법에 따르는 PCR을 행한다. 상기 PCR은, 센스 프라이머로서 공지의 인체 VR1 cDNA 서열(Genbank AJ277028.1)의 제424번 ~ 제443번의 염기 서열로 이루어지는 올리고 뉴클레오티드를, 안티센스 프라이머로서 제3082번~ 제3100번의 염기 서열의 상보적 서열로 이루어지는 올리고 뉴클레오티드를 사용하고, 최초에 98℃로 1분간 열변성한 후에, 98℃(15초간)/63℃(30초간)/72℃(3분간)으로 이루어지는 사이클을 35회 반복했다.
증폭된 DNA 단편은, pCR-XL-TOPO 벡터(TOPO XL PCR Cloning Kit ;Invitrogen, 미국)을 사용하여 클로닝을 행한다. 얻어진 플라스미드 DNA를 제한 효소 EcoRI로 절단하여, 인체 VR1-cDNA 만을 단리한 후에, pcDNA3.1(+) 플라스미드 (Invitrogen, 미국)에 클로닝했다. 그리고, 이상의 유전공학적 조작에 대해서는, 공지의 방법(Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor Laboratory Press, NY, 2001), 및 각 시약에 첨부된 지시서에 따랐다.
다음에, 얻어진 pcDNA3.1-VR1을 HEK293세포 또는 CHO-K1세포에 도입했다.
VR1/HEK293세포는 10% FBS, 100μg/ml 스트렙토마이신, 10OU/ml 페니실린 및40μg/ml G418를 포함하는 DMEM 배지(Invitrogen, 미국)를 사용하여, VR1/CHO 세포는 10% FBS, 10Oμg/ml 스트렙토마이신, 10OU/ml 페니실린 및 400μg/ml G418을 포함하는 HumF12 배지(Invitrogen, 미국)를 사용하여 각각 선택하고, 수용체 안정 발현 세포주를 제작했다. 수용체 안정 발현 세포는 각각 상기 배지 내에서 계대 배양했다.
2)세포막 분획의 제작
상기 VR1/HEK293세포를 샤레로 대량으로 배양한 후 배지를 제거하고, 차가운 PBS를 첨가하여 긁어냈다. 4℃에서 1000rpm으로 10분간 원심 분리시키고, 얻어진 침전물에 균질화용 완충액(25mM Tris-HCl, 220mM 슈크로스, pH 7.4)을 첨가하여 균질화한 후, 4℃에서 2,200rpm으로 10분간 다시 원심분리시켰다.
얻어진 상층액을 30,000 x g, 4℃에서 20분간 원심분리시키고, 얻어진 침전물에 25mM Tris-HCl, pH 7.4를 첨가하여, 30,00O x g, 4℃에서 20분간 원심분리조작을 2회 반복했다. 얻어진 침전물을 25mM Tris-HCl, pH 7.4에 현탁시키고, 단백질 농도를 단백질분석 염색액(BioRad, USA)을 사용하여 결정했다. 작성한 세포막 분획은 -80℃에서 보존했다.
3)수용체 결합 시험
[Neurosci. 57: 747-757(1993)]의 방법을 변경하여 실시했다. 분석용 완충액(25mM Tris-HCl, 0.025% BSA, pH 7.4) 147㎕, 시험 화합물 3㎕, [3H]RTX 50㎕(약50,000dpm; Perkin Elmer Life Science, 미국), 전술한 세포막 분획 100㎕(단백질량 약 25μg)을 혼합하고, 37℃로 60분간 인큐베이션 한 후, 얼음 상에서 10분간 인큐베이션 했다. 얼음 냉각한 α1 acid protein(AGP; 시그마사)를 200μg/50㎕ 첨가하여, 5분간 더 인큐베이션 했다. 반응액을 GF/B 필터(Perkin Elmer Life Science, 미국)를 사용하여 급속 여과함으로써 인큐베이션을 종료시켰다.
얼음 냉각한 25mM Tris HCl 완충액(pH 7.4)으로 7회 세정한 후, 필터의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터(250OTR; Packard, 미국)로 측정했다. 특이적 결합 은 [3H]RTX와 VR1 수용체 안정 발현 세포막분획과의 총 결합량 중, 1μm RTX에 의해 치환된 부분을 VR1 수용체에 유래하는 특이적 결합으로 간주했다. 시험 화합물의 평가는 다음과 같이 실시하였다. 즉, 화합물 첨가 시의 결합 감소량을, RTX 첨가 시의 결합 감소량을 10O%으로 한 때의 상대값으로서 구한다. 이어서, IC50치를 로지스틱(Logistic) 회귀법에 의해 산출했다.
예를 들면, 실시예 1, 7, 21, 33, 60, 71, 78, 85, 87, 110, 117, 122, 123, 129, 130, 143, 163, 170, 181 및 195의 화합물은 1μm 이하의 IC50 값을 나타낸다. 본 시험에 의해, 본 발명 화합물이 VR1수용체 친화성을 가지는 것이 확인되었다.
(시험예 2)
[VR1 안정 발현 세포를 사용한 45Ca 혼입 시험]
VR1/CHO 세포를 웰당 30,000 세포의 밀도로 96웰 배양플레이트 중에 파종 했다. 상기 배지 내에서 24시간 동안 배양한 후에, 배지를 분석용 완충액(PBS, 0.1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM HEPES, 10mM 글루코오스, 0.025% BSA, pH 7.4) 25㎕에 치환하고, 37℃로 10분간 인큐베이션 했다. 약 4kBq의 45Ca, 최종 농도가 300nM이 되도록 조정한 캡사이신(Sigma, 미국) 및 시험 화합물의 혼합액 25㎕를 웰에 첨가하고, 37℃로 10분간 인큐베이션 했다. 혼합액을 세정용 완충액(PBS, 0.1mM CaCl2, 1mM MgCl2)으로 3회 세정하고, 0.1N NaOH 17㎕ 및 100㎕의 액체 신틸레이터(마이크로신티-PS; Perkin Elmer Life Scinece, 미국)를 첨가하고, 방사 활성을 마 이크로 플레이트용 신틸레이션 카운터(탑카운트: Perkin Elmer Life Scinece, 미국)에서 측정했다. 캡사이신에 의해 생기는 VR1 수용체 특이적 45Ca 혼입은, 300nM 캡사이신 자극 시의 세포 내의 총 45Ca 혼입량 중, 길항제인 10μM 캡사제핀(Sigma, 미국)에 의해 감소한 양으로 했다. 시험 화합물의 평가는 다음과 같이 행하였다. 즉, 화합물 첨가 시의 혼입 감소량을, 캡사제핀 첨가 시의 특이적 혼입 감소량을 100%으로 설정 시의 상대치로서 구하였다. 이어서, IC50치를 로지스틱(Logistic) 회귀법에 의해 산출했다.
그 결과, 본 발명 화합물은 VR1을 개재한 45Ca 혼입에 대해서 강한 억제 작용을 나타내었다.
(시험예 3)
[캡사이신 테스트]
[Neuropharmacol.31: 1279-1285(1992)]에 따라 실시했다. 마우스(ddY, 암컷, 주령 4-5주)의 발바닥에 캡사이신 1.6μg을 투여하면 다리를 핥는 행동을 유발시킨다. 투여 후 5분간의 다리를 핥는 행동 발현 시간을 계측함으로써, 통증 행동 억제 작용을 평가했다. 시험 화합물은 캡사이신 투여 30분 전에 복강 내 투여, 또는 45분 전에 경구 투여했다. 시험 화합물의 평가는, 용매 투여 군에 있어서의 다리를 핥는 행동 발현 시간을 100%로 할 때, 시험 화합물 투여 군의 각각의 저해율을 구함으로써 행하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은, 복강 내 투여 및 경구 투여에 있어서, 강한 통증 행동 억제 작용을 나타내었다. 대표적인 실시예 화합물에 대해, 경구 투여군( 30mg/g)의 저해율을 하기 표 41에 나타낸다.
화합물 저해율(%) 화합물 저해율(%)
실시예 33 66 실시예 123 69
실시예 78 76 실시예 129 91
실시예 85 86 실시예 130 62
실시예 87 67 실시예 170 68
대조군 화합물1 ) 17(262))
1)특허문헌 3, 실시예 115의 화합물. 2) 100mg/kg 경구투여시의 수치
한편, 상기 특허 문헌 3에 기재된 실시예 115의 화합물은, 본 시험에 있어서 100mg/g의 투여량에 있어서도 유의한 억제 작용을 나타내지 않았다.
시험예 1 내지 3의 결과, 본 발명 화합물은 VR1 수용체 활성화 억제에 따른, 현저한 통증억제 작용을 나타내므로, 유효한 항통증약이 될 수 있다.
화학식(I)로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물은, 통상적으로 이용되고 있는 제약용의 담체나 부형제, 그 외의 첨가제를 사용하여, 정제, 가루약, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환약, 물약, 주사제, 좌약, 연고, 첨부제 등으로 조제되어 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물으로서는, 정제, 가루약, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 메타 규산 알루민산 마그네슘과 혼합된다. 조성물은, 상법에 따라, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 안정화제, 가용화제, 또는 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 위용성(胃溶性) 또는 장용성(腸溶性) 코팅제로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 에릭실제 등으로서, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에틸 알코올을 포함한다. 상기 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 주사제용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에틸 알코올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트80(상품명) 등이 있다.
이와 같은 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 용해 보조제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 제거용 필터를 통한 여과, 살균제의 배합 또는 조사(照射)에 의해 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물의 사람에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만, 통상 성인이 하루에 경구 투여시 0.1 ~ 500mg, 비경구 투여시 O.O1 ~ 10Omg이며, 이것을 1회 또는 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 각종 조건에 따라 변동하므로, 상기 투여량의 범위보다 적은 양으로 충분할 경우도 있다.
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본 발명의 화합물은, 우수한 캡사이신 수용체 VR1 활성화 억제 작용을 가지 므로, 의약, 특히, 신경성 통증이나 염증성 통증을 비롯하여, 각종 통증, 편두통이나 빈발성 두통 등의 두통, 소양, 과민성 방광이나 간질성 방광염에 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염:
    Figure 112005072559221-PCT00059
    (식 중에서, 각 기호는 하기를 나타낸다:
    Figure 112005072559221-PCT00060
    L: 저급알킬렌;
    D 고리, 및 E 고리: 동일 또는 상이하며, 단환 또는 2환계 탄화수소 고리, 또는 N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 5 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로 방향족 고리;
    G 고리: N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리;
    R1~R9: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -SH, -O-저급알킬, -O-저급알킬-NH-저급알킬, -O-저급알킬-N(저급알킬)2, =O, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -S-저급알킬, -SO-저급알킬, -SO2-저급알킬, -CN, -COOH, -C(=O)-O-저급알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, -NH-C(=O)-저급알킬, -NH-SO2-저급알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-저급알킬, -C(=O)-저급알킬, -NO2 또는 질소를 포함하는 포화 헤테로고리;
    Rl0: 수소 원자, 또는 저급알킬;
    R11~R15: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -OH, -O-저급알킬, -S-저급알킬, -SO-저급알킬, -SO2-저급알킬, =O, -C(=OH), -C(=O)-저급알킬, -COOH, -CN, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-NH-아릴, -NH-C(=O)-저급알킬, -NH-C(=O)-아릴, -NH-SO2-저급알킬, -N(저급알킬)-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-아릴, -C(=O)-O-저급알킬, -저급알킬렌-OH, -저급알킬렌-C(=O)-NH-저급알킬, -저급알킬렌-C(=O)-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-C(=O)-NH2, -저급알킬렌-C(=O)-OH, -저급알킬렌-O-저급알킬, -저급알킬렌-S-저급알킬, -저급알킬렌-O-C(=O)-저급알킬, -저급알킬렌-NH-저급알킬, -저급알킬렌-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-아릴, 시클로알킬, 아릴, -(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -O-(N, S 및 O로 이루어지는 군 으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -C(=O)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-N(저급알킬)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 또는―C(=O)-NH-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 여기에서, 상기 단환 또는 2환계 헤테로고리는 각각 할로겐 원자, 저급알킬, -O-저급알킬 또는―OH로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 E로 나타내는 고리는 벤젠 또는 티오펜고리인 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 A로 나타내는 기는 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염:
    Figure 112005072559221-PCT00061
    (식 중에서, G 고리 및 R13~ R15는 상기 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 G로 나타내는 고리는 질소를 포함하는 포화 헤테로 고리로서, 상기 고리의 질소원자는 L과 결합하는 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 G로 나타내는 고리는 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘으로부터 선택되는 고리로서, 상기 고리 기의 질소원자는 L과 결합하는 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 D로 나타내는 고리는 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소 퀴놀린, 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진, 디히드로퀴놀린 및 디히드로이소퀴놀린으로부터 선택되는 고리인 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6~R9로 나타내는 기는 함께 하기식으로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염:
    Figure 112005072559221-PCT00062
    (식 중에서, 각 기호는 하기를 나타낸다:
    R6a 및 R6b : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬,
    R7a, R8a, R7b 및 R8b : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬).
  8. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6~R9로 나타내는 기는 함께 하기식으로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염:
    Figure 112005072559221-PCT00063
    (식 중에서, 각 기호는 하기를 나타낸다:
    R6c 및 R6d: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬,
    R7C, R8C, R6d 및 R8d : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬).
  9. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 A로 나타내는 기는 하기식인 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염:
    Figure 112005072559221-PCT00064
    (식 중에서, 각 기호는 하기를 나타낸다:
    Rlla 및 R12a : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬, 할로겐 치환 저급알킬, -O-저급알킬, -SO2-저급알킬, -C(=OH), -C(=O)-저급알킬, -CN, -NH2, -NH-저급알킬, -N(저급알킬)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-저급알킬, -C(=O)-N(저급알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-NH-아릴, -NH-C(=O)-저급알킬, -NH-C(=O)-아릴, -NH-SO2-저급알킬, -N(저급알킬)-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-저급알킬, -저급알킬렌-NH-SO2-아릴, -C(=O)-O-저급알킬, -저급알킬렌-OH, -저급알킬렌-C(=O)-NH-저급알킬, -저급알킬렌-C(=O)-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-C(=O)-NH2, -저급알킬렌-C(=O)-OH, -저급알킬렌-O-저급알킬, -저급알킬렌-S-저급알킬, -저급알킬렌-O-C(=O)-저급알킬, -저급알킬렌-NH-저급알킬, -저급알킬렌-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-아릴, 시클로알 킬, 아릴, -(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -O-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -C(=O)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), -저급알킬렌-N(저급알킬)-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 또는 ―C(=O)-NH-(N, S 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 ~ 4개 함유하는 고리수 4 ~ 12의 단환 또는 2환계 헤테로고리), 여기에서, 상기 단환 또는 2환계 헤테로고리는 각각 할로겐 원자, 저급알킬, -O-저급알킬 또는―OH로 치환될 수 있다).
  10. 제 9 항에 있어서, Rlla는 저급알킬이며, R12a는 -저급알킬렌-O-저급알킬,-저급알킬렌-S-저급알킬, -저급알킬렌-NH-저급알킬, -저급알킬렌-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-OH, -저급알킬렌-C(=O)-NH-저급알킬, -저급알킬렌-C(=O)-N(저급알킬)2, -저급알킬렌-아릴, 시클로알킬, 아릴, -(단환 또는 2환계 헤테로고리) 및-저급알킬렌- (단환 또는 2환계 헤테로고리)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 D로 나타내는 고리는 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진, 디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6~R9로 나타내는 기는 함께, 하기식으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염:
    Figure 112005072559221-PCT00065
    (식 중에서, 각 기호는 하기를 나타낸다:
    R6a 및 R6b : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬,
    R7a, R8a, R7b 및 R8b : 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬).
  13. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 D로 나타내는 고리와 이에 결합하는 R6~R9로 나타내는 기는 함께 하기식으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염:
    Figure 112005072559221-PCT00066
    (식 중에서, 각 기호는 하기를 나타낸다:
    R6c 및 R6d: 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬,
    R7C, R8C, R7d 및 R8d : 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬 또는 할로겐 치환 저급알킬).
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체가, N-1,3-벤조티아졸-5-일-2-{[시클로헥실(이소프로필)아미노]메틸}비페닐-4-카르복사미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, N-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, 2-{[에틸(2-히드록시-2-메틸 프로필)아미노]메틸}-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)비페닐-4-카르복사 미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)-2(-피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, N-(3-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, N-(2,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로 2H-1,4-벤족사진-6-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)비페닐-4-카르복사미드, 2-{[에틸(테트라 히드로-2H-피란 4-일)아미노]메틸}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)비페닐-4-카르복사미드, N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(피페리딘-1-일메틸-4-(2-디에닐)벤즈 아미드, 2-{[에틸(테트라 히드로-2H-디오피란-4-일)아미노]메틸}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)비페닐-4-카르복사미드, 2-{[이소 부틸(2-피페리딘-1-일 에틸)아미노]메틸}-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)비페닐-4-카르복사미드, N,N-디에틸-4-[4-{[1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아미노]카르보닐}비페닐-2-일메틸]모르폴린 3-카르복사미드, 및 2-[4-메틸-1,3'-비피페리딘-1'-일)메틸]-N-(2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)비페닐-4-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염.
  15. 제1 항에 기재된 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염은 VR1 활성화 억제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 통증의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 통증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염의 용도.
  19. 제1 항에 기재된 화학식(I)로 나타내는 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염의 유효량을, 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 통증의 예방 또는 치료방법.
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