MXPA05013434A - Derivados de benzamida o sal del mismo. - Google Patents

Derivados de benzamida o sal del mismo.

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MXPA05013434A
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MX
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alkylene
ring
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alkyl
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MXPA05013434A
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Tetsuo Kiso
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto que funciona para inhibir la activacion VR1 del receptor de capsaicina y que es util como un agente terapeutico para, por ejemplo, varios dolores incluyendo dolor inflamatorio y dolor neurogenico, migrana, cefalea en racimos y enfermedades de la vejiga que incluye vejiga superactiva. Es un derivado o sal de benzamida del mismo, estando caracterizado el derivado porque comprende: un anillo de benceno, un anillo D (un anillo heteroaromatico mono o biciclico o anillo de hidrocarburo mono o biciclico) enlazado al anillo de benceno a traves de un enlace de amida; un anillo E (un anillo de hidrocarburo mono o biciclico o un anillo heteroaromatico mono o biciclico) enlazado directamente al anillo de benceno; y un anillo A (una porcion amino o un heteroanillo mono o biciclico) enlazado al anillo de benceno a traves de L (un alquileno inferior).

Description

DERIVADO DE BENZAMIDA O SAL DEL MISMO Campo del Invento La presente invención se refiere a derivados de benzamida novedosos o sales del mismo útiles como medicamentos, particularmente, al inhibidor de activación de receptor de capsaicina VR1 (Receptor de Vaniloide 1), y los medicamentos. Antecedentes del Invento La capsaicina, la cual es un componente principal de la pimienta, es una substancia irritante, e induce a dolor al activar el receptor de capsaicina VR1 que se encuentra en los nervios sensoriales aferentes primarios (principalmente fibras C). Se clonó VR1 [Nature 389: 816-824 (1997)] y se descubrió que es un canal de cationes no selectivo que tiene una alta permeabilidad a Ca2+. VR1 se activa no únicamente mediante capsaicina sino también mediante estimulación térmica o estimulación de ácido (protón). Además, también se reveló que las substancias relacionadas con inflamación, tales como ATP y bradicinina, actúan en un receptor metabotrópico y regulan la actividad VR1 a través de la activación de fosfolipasa C (PLC)/activación de cinasa de proteína C (PKC). Además, se sabe que no únicamente desaparece una reacción de dolor a través de la capsaicina, sino también disminuye la hiperalgesia en inflamación en ratones con deficiencia de VR1 [Nature 405: 183-187 (2000)]. A partir de estos hechos, se considera que VR1 participa en dolores en varias condiciones clínicas. La capsaicina induce al dolor, al activar VR1 aunque se sabe que exhibe una acción analgésica en forma inversa, dessensibilizando los nervios aferentes a través de la activación continua e inhibiendo de esta forma la activación subsecuente. Realmente, se utiliza una crema de capsaicina para tratar dolores neuropáticos como neuralgia post-herpética o dolor en neuropatía diabética y dolores inflamatorios, tales como dolores de articulaciones reumáticas. Además, la razón por la cual la disfunción de vejiga observada en pacientes tipo lesión al cordón espinal y similares, se alivia mediante la inyección de capsaicina o una substancia análoga, se considera que la reginiferatoxina (RTX) en la vejiga se basa en la des-sensibilización de nervios aferentes como en el caso de la acción analgésica. No únicamente la des-sensibilización inducida por un agonista VR1, sino también un antagonista VR1, exhiben una acción analgésica. Se sabe que la capsazepina conocida como un antagonista VR1 desde hace mucho tiempo, exhibe eficiencia para dolores neuropáticos y dolores inflamatorios en modelos animales [J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 56-62 (2003)]. No está claro un ligante endógeno para VR1, aunque se ha reportado una pluralidad de substancias candidatas. Se considera que un antagonista exhibe la acción analgésica a través de la inhibición de la activación VR1 mediante la competición con estas substancias. Por lo tanto, la inhibición de la activación VR1 no únicamente exhibe una acción analgésica, sino también se espera que conduzca a la prevención o terapia de síntomas y enfermedades relevantes para la activación VR1. Por consiguiente, se considera que un compuesto que tiene una actividad inhibidora de la activación VR1, será útil para varios dolores, incluyendo dolores neuropáticos y dolores inflamatorios, dolores de cabeza tales como migraña y cefalea en racimos, prurito, enfermedades de vejiga incluyendo vejiga superactiva y cistitis intersticial. Recientemente, ha avanzado la investigación con respecto a los compuestos que tienen una actividad inhibidora en la activación VR1. Por ejemplo, el panfleto de la Publicación Internacional No. 02/08221 (Documento de Patente 1) describe que los derivados de piperazina representados por la siguiente fórmula general: en donde G, Q, T y W son los mismos o diferentes y cada uno representa N, CH, o CR5, A está ausente o representa O, S, o similares, R3 y R4 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, amino, ciano o similares, R5 representa ciano, hidroxi, amino o similares, y R9 representa átomo de halógeno, ciano, nitro o similares (Documento de Patente 1 cf. Para detalle de los símbolos en la fórmula), se puede utilizar para el tratamiento de dolores crónicos y agudos, psoriasis, incontinencia de orina y similares, como un ligante para el receptor del receptor de capsaicina. Además, el panfleto de la Publicación Internacional No. 03/014064 (Documento de Patente 2) describe que los derivados de amina representados por la siguiente fórmula general: en donde Q representa CH o N, Y representan naftaleno substituido, R6 representa un átomo de hidrógeno o metilo, R7 representa un átomo de hidrógeno o metilo, X representa benceno substituido, naftaleno substituido o similares (revisar la publicación para detalles de los símbolos en la fórmula), se pueden utilizar para terapias de incontinencia de orina, vejiga superactiva, dolor crónico, dolores neurogénicos, dolor postoperatorio y similares. Además, el panfleto de la Publicación Internacional No. 03/068749 (Documento de Patente 3), describe que los derivados de amida representados por la siguiente fórmula general: en donde X y Y representan una combinación que se describe en la tabla anterior, P representa un fenilo o un heteroarilo o similares, R1 y R2 representan cada uno halo, alquilo, alcoxi, NR4R5, ó similares, R3 represente alquilo, alcoxi, fenilo o similares que pueden ser substituidos por un grupo R2, q, r y s representan cada uno 0 a 3 y R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo, o R4 y R5 juntos con el átomo de nitrógeno forman el anillo heterocícliclo (consultar la Publicación para detalles de los símbolos en la fórmula), se pueden utilizar como un antagonista de VR1 para terapia y prevención de varios dolores. En la solicitud, se describen compuestos en donde una combinación de P y R3 es bifenilo, aunque, con respecto al compuesto en donde el anillo de bifenilo contiene substituyentes R3 adicionales, todos los substituyentes son grupos de bajo peso molecular tales como grupos de alquilo inferior, halógenos o grupos de alcoxi substituidos. Por otra parte, se han reportado compuestos de bifenil carboxamida que tienen un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como quinolina o tetrahidroquinolina en el nitrógeno de amida. Por ejemplo, el panfleto de la Publicación Internacional No. 01/21577 (Documento de Patente 4) y el panfleto de la Publicación Internacional No. 03/035624 (Documento de Patente 5) describe derivados de tetrahidroquinolina y derivados de quinolina que tienen actividad antiobesidad con base en el antagonismo del receptor MCH, respectivamente. Además, el panfleto de la Publicación Internacional No. 98/41508 (Documento de Patente 6) y el panfleto de la Publicación Internacional No. 97/48683 (Documento de Patente 7) describe derivados de tetrahidroisoquinolina que tienen actividad anticonvulsiva. Sin embargo, todos los compuestos están restringidos a aquellos que no tienen substituyentes o únicamente substituyentes de bajo peso molecular en el anillo de bifenilo. Además, no existe descripción ni sugerencia con respecto a la actividad inhibidora de la activación del receptor VR1. Tal como se mencionó anteriormente, se puede esperar que el inhibidor de la activación del receptor de capsaicina VR1 sea un agente terapéutico para varios dolores que incluyen dolores inflamatorios y dolores neurogénicos, migraña, cefalea en racimos, enfermedades de la vejiga incluyendo vejiga superactiva y similares. Es altamente deseable desarrollar un inhibidor de la activación del receptor de capsaicina VR1 novedoso que sea diferente en estructura química de los compuestos conocidos anteriormente, y tenga además un efecto excelente. Sumario del Invento Como resultado de los extensos estudios con respecto a compuestos que tienen una actividad inhibidora de la actividad de activación del receptor de capsaicina VR1, los inventores de la presente invención han descubierto que un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), en donde se adhiere un anillo de benceno a un anillo D (un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico o un anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico) a través de un enlace de amida, el anillo de benceno está unido directamente a un anillo E (un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico o un anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico) y el anillo de benceno está enlazado en forma adicional a uno de la A (una porción amino, un heterociclo monocíclico o bicíclico) a la L (un alquileno inferior) tenga una excelente actividad inhibidora de la activación VR1. De esta forma, se ha logrado la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) y a una sal del mismo, y a un medicamento que los contiene en la forma de ingrediente activo. A este respecto, la presente invención incluye aquellos en donde un grupo cíclico representado por D es un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, tal como quinolina, o tetrahidroisoquinolina, sin embargo, el compuesto es diferente en estructura química a los compuestos descritos de manera específica en el Documento de Patente 3, desde un punto de vista en el cual el anillo de benceno está enlazado de la A (una porción amino, un heterociclo monocíclico o bicíclico) a la L (un alquileno inferior). [1] Un derivado de benzamida representado por la siguiente fórmula general (I): en donde los símbolos tienen los siguientes significados: L: un alquileno inferior, anillo D y anillo E: los mismos o diferentes, un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico, o un anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, Anillo G: un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, R1 a R9: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido con halógeno, -OH, -SH, -O-alquilo inferior, -O-alquilo inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilo inferior-N(alquilo inferior)2, =0, NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2. -S-alquilo inferior, -SO-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, -CN, -COOH, -C(=0)-0-alquilo inferior, -C ( = 0)-NH2, -C ( = 0)-NH-alquilo inferior, -C (=0)-N (alquilo inferior)2, -NH-C (=0) -alquilo inferior, -NH-S02-alquilo inferior, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo inferior, -C (=0)-alquilo inferior, -N02 ó un heíerociclo saturado que contiene nitrógeno, R10: un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, R 1 a R 5: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -SO-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, =0, -C ( = 0) H, -C ( = 0)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2 -C ( = 0)-NH2, -C ( = 0)-NH alquilo inferior, -C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -C ( = 0)-arilo, -C ( = 0)-NH-arilo, -NH-C (=0)-alquilo inferior, -NH-C ( = 0)-arilo, -NH-S02-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)-S02-alquilo inferior, -alquiieno inferior-NH-S02-alquilo inferior, -alquiieno inferior-NH-S02-alquilo inferior, -alquiieno infer¡or-NH-S02-arilo, -C ( = 0)-0-alquilo inferior, -alquiieno inferior-OH, -alquiieno inferior-C (=0)-NH-alquilo inferior, -alquiieno inferior-C (=0)-N (alquilo inferior)2, -alquiieno inferior -C ( = 0)-NH2, -alquiieno inferior-C ( = 0)-OH, -alquiieno inferior-O-alquilo inferior, -alquiieno inferior-S-alquilo inferior, -alquiieno inferior-O-C ( = 0)-alquilo inferior, -alquiieno inferior-NH-alquilo inferior, -alquiieno inferior-N (alquilo inferior)2, -alquiieno inferior-arilo, un cicloalquilo, un arilo, -(heterociclo bicíclico o monocíclico de 4 a 12 elementos que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -O-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno infer¡or-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -C ( = 0) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno inferior-N (alquilo inferior) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), o -C ( = 0) -NH -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), y el heterocíclico monocíclico o bicíclico puede substituirse con un átomo(s) de halógeno, alquilo(s) inferior, -O-alquilo inferior, o -OH, y lo mismo debe aplicar en lo sucesivo, o una sal de lo mismo. [2] El compuesto de conformidad con la fórmula [1] anterior, en donde los símbolos representados por D, E, R1 a R9, y R a R 5 en la fórmula (I) anterior tienen los siguientes significados: anillo D y anillo E: los mismos o diferentes, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, o un anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, R1 a R9: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -OH, -SH, -O-alquilo inferior -O-alquilo inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilo inferior-N (alquilo inferior)2, =0, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2, -S-alquilo inferior, -SO-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, -CN, -COOH, -C (=0)-NH2 -C ( = 0)-NH-alquilo inferior, -C ( = 0)-N (alquilo inferior)2 ó -NH-C ( = 0)-alquilo inferior, R11 a R 5: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -SO-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, =0, -C ( = 0) H, -C ( = 0)-alqu¡lo inferior, -COOH, -CN, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2, -C ( = 0)-NH2, -C ( = 0)-NH -alquilo inferior, -C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -C ( = 0)-arilo, -C ( = 0)-NH-arilo, -NH-C ( = 0)-alquilo inferior, -NH-C ( = 0)-arilo, -NH-S02-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)-S02-alquilo inferior, -C ( = 0)-0-alquilo inferior, -alquileno inferior-O-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-alquilo inferior, - alquileno inferior-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-arilo, un cicloalquilo, un arilo, un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, -alquileno inferior -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -C (=0) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), alquileno inferior -N (alquilo inferior) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), o -C ( = 0) -NH -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), Se puede mencionar el compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula [3] como una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la siguiente fórmula [4] a [9] como modalidades más preferidas, y el compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula [10] como una modalidad particularmente preferida. [3] El compuesto de acuerdo con la fórmula [1] anterior, en donde el anillo representado por E en la fórmula anterior (I) es un anillo de benceno o tiofeno más preferentemente un anillo de benceno. [4] El compuesto de acuerdo con la fórmula [3] anterior, en donde el compuesto representado por A en la fórmula anterior (I) es la siguiente fórmula: [4a] Más preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [4] anterior, en donde el anillo representado por G en la fórmula (I) anterior es un heterociclo saturado que contiene nitrógeno, más preferentemente un anillo seleccionado de tetrahidropiridina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, piperidina, pirrolidina, morfolina, azepano y 1 ,4-oxazepano y el átomo de nitrógeno de anillo está enlazado a L. [4b] Más preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [4] anterior, en donde el anillo representado por G en la fórmula (I) anterior es un anillo seleccionado de morfolina, piperidina y pirrolidina y el átomo de nitrógeno de anillo está enlazado a L. [4c] Más preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [4] anterior, en donde el anillo representado por D en la fórmula (I) anterior es un anillo seleccionado de benzotiazole, quinolina, isoquinolina, indolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacina, dihidroquinolina y dihidroisoquinolina. [4d] Más preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [4] anterior, de acuerdo preferentemente en forma adicional con la fórmula [4a] anterior, de acuerdo más preferentemente en forma adicional con la fórmula [4b] anterior, en donde el anillo representado por D en la fórmula (I) anterior junto con los grupos representados por R6 a R9, que estarán enlazados al mismo forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde ios símbolos tienen los siguientes significados: R6a y R6b. |QS m¡smos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior substituido por halógeno, y R7a' R8a- R7b y R8b: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior substituido por halógeno. O, el compuesto de acuerdo con la fórmula [4] anterior, de acuerdo preferentemente en forma adicional a la fórmula [4a] anterior, de acuerdo más preferentemente en forma adicional a la fórmula [4b] anterior, en donde el anillo representado por D en la fórmula anterior (I) junto con los grupos representados por R6 a R9, que están enlazados al mismo forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: 6c y R6D; los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior substituido por halógeno, y R7C' R8C' R7D y R8D: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior substituido por halógeno. [4e] El compuesto de acuerdo con la fórmula [4] anterior, en donde al menos uno de los grupos representados por R13 a R15 es un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -N (alquilo inferior)2, -C ( = 0)-NH2, -C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -NH-C (=0)-alquilo inferior, -C ( = 0)-0-alquilo inferior, -alquileno inferior-O-alquilo inferior, un arilo, un- (heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), o -alquileno inferior-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), y el otro es un átomo de hidrógeno. Más preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [4] anterior, en donde al menos uno de los símbolos representados por R13 a R15, es un alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2, -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), o -alquileno inferior-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), y el otro es un átomo de hidrógeno. [5] El compuesto de acuerdo con la fórmula [3] anterior, en donde el grupo representado por A en la fórmula (I) anterior es la siguiente fórmula: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R11a y R12a: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -O-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, -C (=0) H, -C ( = 0)-alquilo inferior, -CN, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2, -C (=0)-NH2, -C ( = 0)-NH-alqu¡lo inferior, -C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -C ( = 0)-arilo, -C ( = 0)-NH-arilo, -NH-C ( = 0)-alquilo inferior, -NH-C (=0)-arilo, -NH-S02-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)-S02-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-S02-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-S02-arilo, -C ( = 0)-0-alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-C (=0)-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-C (=0) -NH2, -alquileno inferior-C ( = 0)-OH, -alquileno inferior-O-alquilo inferior, -alquileno inferior-S-alquilo inferior, alquileno inferior-O-C ( = 0)-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-N (alquilo inferior)2, -alquileno ¡nferior-arilo, un cicloalquilo, un arilo, -(heterociclo bicíclico o monocíclico de 4 a 12 elementos que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -0-(heterociclo bicíclico o monocíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno inferior-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -C (=0) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno inferior-N (alquilo inferior) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), o -C (=0) -NH-(heterocicIo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), y el heterociclo monocíclico o bicíclico anterior puede substituirse por un átomo(s) de halógeno, alquilo(s) inferior, -O-alquilo inferior, o -OH. [5a] El compuesto de acuerdo con la fórmula [5] anterior, en donde R11a es un alquilo inferior y R 2a es un grupo seleccionado de -alquileno inferior-O-alquilo inferior, -alquileno inferior-S-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-C (=0)-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-arilo, un cicloalquilo, un arilo, -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 elementos que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O) y -alquileno inferior-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O). [5b] Más preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [5] anterior, en donde el anillo representado por D en la fórmula (I) anterior es un anillo seleccionado de benzotiazole, quinolina, isoquinolina, indolina, tetrahidroquinolina, tet ra hidro isoquinolina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacina, dihidroquinolina y dihidroisoquinolina. [5c] Más preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [5] anterior, más preferentemente el compuesto de acuerdo con la fórmula [5a] anterior, en donde el anillo representado por D en la fórmula (I) anterior junto con los grupos representados por R6 a R9, que están enlazados al mismo, forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R6a y R6 : los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior substituido por halógeno, y R7a, R8a, R7b y R8b. |QS m¡smos 0 diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior o un alquilo inferior substituido por halógeno.
O, el compuesto de acuerdo con la fórmula [5] anterior, más preferentemente el compuesto de acuerdo con la fórmula [5b] anterior, en donde el anillo representado por D en la fórmula anterior (I) junto con los grupos representados por R6 a R9, que están enlazados al mismo forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R6o y R6d. |os m¡smos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior substituido por halógeno, y R70, R8c' R7d y R8d: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior o un alquilo inferior substituido por halógeno. [6] El compuesto de acuerdo con la fórmula [1] anterior, en donde R1 a R5 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un alquilo inferior substituido por halógeno, un alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2, o -O-alquilo inferior. [7] El compuesto de acuerdo con la fórmula [1] anterior, en donde R6 a R9 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, =0, NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2, -CN, -C (=0)-NH2, NH-S02-alquilo inferior, -S02-NH2, -C ( = 0)-alquilo inferior, -N02, o un heterociclo saturado que contiene nitrógeno, más preferentemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, un alquilo inferior substituido por halógeno, un alquilo inferior, -OH, =0, -N (alquilo inferior)2, o -S02-NH2. Además preferentemente, el compuesto de acuerdo con la fórmula [1] anterior, en donde R6 a R8 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior o un alquilo inferior substituido por halógeno, y R9 es =0. [8] El compuesto de acuerdo con la fórmula [1] anterior, en donde R10 en la fórmula anterior (I) es un átomo de hidrógeno [9] El compuesto de acuerdo con la fórmula [1] anterior, en donde el grupo representado por L es metileno o etileno, más preferentemente metileno. [10] El compuesto de acuerdo con la fórmula [1] anterior o una sal del mismo, en donde el derivado de banzamida representado por la fórmula (I) anterior es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ?/-1.3-benzotiazol-5-ilo-2-{ [cicloexilo (isopropilo) amíno]metilo}bifenilo-4-carboxamida, ?/-(1 - metil-2-???- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)-2-(piperidina-1 -ilmetilo)bifenilo-4-carboxamida, /V-(3,3-dimetilo-2-oxo-2,3- dihidro~1H-indolo-6-ilo)-2-(piperidina-1-ilmetilo)bifenilo-4-carboxamida, 2-{ [etilo (2-hidroxi-2-metilpropil)amino]metilo}-N- (2-metil o-3-oxo-3, 4-dih i dro-2H-1, 4-benzoxaci n-6-ilo)bifenilo-4-carboxamida, ?-(1 - metil-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolina-7-ilo)-2-(piperidina-1-ilmetilo)bifenilo-4-carboxamida, A-(3-metilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-7-ilo)-2-(piperidina-1-ilmetilo)blfenilo-4-carboxamida, /V-(2-4-dimetiIo- 3- oxo-3,4-dihidro-2 -/-1 ,4-benzoxacin-6-ilo)-2-(piperidina-1 -¡lmetilo)bifenilo-4-carboxamida, 2-{ [etilo (tetrahidro-2H-piran-4-i I o )am i n o] m eti I o}-N-( 1 -metil o-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)bifenilo-4-carboxamida, /V-(1-metilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)-3-(piperidina-1-ilmetilo)-4-(2-tienilo)benzamida, 2-{ [etilo (tetrahidro-2H-tiopi ra n-4-ilo)amino] metilo}- A/-(1-metilo-2-oxo- 1,2, 3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)bifenilo-4-carboxamida, 2-{ [isobutilo (2-piperidina-1-iletilo)amino]metilo}-A/-(2-metilo-3-oxo-3,4-dihidro-2f -1,4-benzoxacin-6-ilo)bifenilo-4-carboxamida, N, N-dietilo-4-[(4-{[(1-metilo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)amino]carbonilo}bifenilo-2-ilo)metilo]morfolina-3-carboxamida, y 2-[(4-metilo-1 ,3'-bipiperidina-1 '-ilo)metilo]-/V-(2-metilo-3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-1,4-benzoxacin-6-ilo)bifenilo- 4- carboxamida. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de benzamida representado por la fórmula (I) anterior o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, es la composición farmacéutica antes mencionada, la cual es un inhibidor de activación VR1 y más preferentemente, es la composición farmacéutica antes mencionada, la cual es un agente preventivo o terapéutico para dolores. Además, las otras modalidades incluyen el uso de un derivado de benzamida representado por la fórmula general (I) de acuerdo con las fórmulas de [1] a [10] o una sal del mismo para fabricar un agente preventivo o terapéutico para dolores y un método para prevenir o tratar dolor, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado de benzamida representado por la fórmula general (I) de acuerdo con las fórmulas [1] a [10] o una sal del mismo. A continuación se describirá con detalle la presente invención. El "inhibidor de activación del receptor de capsaicina VR1" de la presente invención, es el nombre genérico de ambos compuestos (antagonista VR1) los cuales enlazan al receptor VR1 e inhiben la activación VR1 compitiendo con un ligante endógeno y compuestos (agonista VR1) que dessensibilizan los nervios en donde el receptor se encuentra e inhiben su activación subsecuente mediante la activación continua del receptor VR1. En la forma del "inhibidor de activación VR1", es preferible un antagonista VR1. En la definición de las fórmulas generales aquí descritas, el término "inferior" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. Por consiguiente, el "alquilo inferior" es preferentemente un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos, y particularmente preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y 1 ,2-dimetilpropilo. En la forma del "alquileno inferior", los preferidos son alquílenos lineales tales como metileno, etileno, propileno y butileno, y los alquílenos ramificados tales como metilmetileno. Particularmente preferidos son metileno y etileno. El "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y átomos de yodo. Particularmente, se prefiere un átomo de flúor y un átomo de cloro. El "alquilo inferior substituido por halógeno" significa un grupo en donde el alquilo inferior anterior se substituye por 1 a 3 halógenos los cuales son los mismos o diferentes. Particularmente, se prefiere el trifluorometilo. En la forma del "anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico", se pueden mencionar anillos de benceno, naftaleno, cicloalquilo que tienen de 3 a 8 miembros del anillo, anillos de cicloalquenilo que tienen de 4 a 8 miembros del anillo, y anillos de arilo condensados por anillo de hidrocarburo saturado en donde un anillo de cicloalquilo o de cicloalquenilo está fusionado al benceno. Los preferidos son benceno, naftaleno, indano y tetrahidronaftaleno. El "arilo" es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y es preferentemente en forma adicional fenilo o naftilo. El "cicloalquilo" es preferentemente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono los cuales pueden poseer un puente(s), y se prefieren en forma adicional los grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. El "heterociclo saturado que contiene nitrógeno" es un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene un átomo N y puede contener además un heteroátomo seleccionado de N, S y O, y los preferidos son anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, diazepano, morfolina, tiomorfolina y tetrahidropiridina. El "anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O", es un anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O y un grupo heteroarilo bicíclico, en donde este anillo heteroaromático monocíclico está condensado con un anillo de benceno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros. Estos anillos pueden ser parcialmente saturados. Además, en el caso en el que se incluye un átomo N o un átomo S en los átomos de anillo, el átomo puede formar un óxido o un dióxido. En la forma del anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros, los preferidos son anillos de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, pirróle, furano, tiofeno, tiazole, imidazole, oxazole, isotiazole, pirazole, isoxazole, tiadiazole, triazole y tetrazole. En la forma del heterociclo bicíclico, los preferidos son anillos de benzotiazole, benzoisotiazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzoimidazole, benzotriazole, benzotiadiazole, benzoxadiazole, quinolina, isoquinolina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, ftalacina, cinnolina, Índole, indazole, imidazopiridina, benzotiofene, benzotiofene-1 , 1-dióxido, benzofurano, dihidrobenzofurano, dihidro-1,3-benzoxazole, dihidro-1 ,3-benzotiazole, 1 ,3-benzodioxole, benzacepina, benzodiacepina, benzoxacina, tetrahidrobenzoxacepina, tetrahidrobenzacepina, tetrahidroquinolina, tetrah i dro isoquinolina, tetrahidronaftopiridina, tetrahidroquinoxalina, cromo, dihidrobenzodioxina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiacina, dihidro benzotiazole, 3,4-dihidro-2/-1,4-benzoxacina, ísocromo, indolina y pteridina. Preferidos en forma adicional son los anillos de piridina, benzotiazole, benzoxazole, quinolina, isoquinolina, dihidroquinolina, dihidroisoquinolina, indolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, 3,4-dihidro-2 -1 ,4-benzoxacina, 3,4-dihidro-27-1 ,4-benzotiacina y dihidro-1 ,3-benzoxazole. El "heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O", es además de los anillos heteroaromáticos monocíclicos y bicíclicos anteriores, un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 4 a 8 miembros, y un heterociclo bicíclico obtenido a través de la condensación con un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo o un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado. Los preferidos son heterocicíos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados tales como pirrolidina imidazolidina pirazolidina, quinuclidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, azepano, azocano, 1 ,4-ozazepano, azetidina, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina e imidazolina y heterocicíos bicíclicos saturados o parcialmente insaturados tales como decahidroquinolina y decahidroisoquinolina. Los más preferidos son heterocicíos saturados que contienen nitrógeno y los preferidos en forma adicional son anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina.
En el caso en el cual el substituyente se describe como R7a o R8a en la siguiente fórmula, se muestra que el substituyente puede estar enlazado a un átomo de carbono o cualesquiera de los anillos de la izquierda o derecha.
Además, entre los compuestos de la presente Invención, existen isómeros geométricos, tautómeros e isómeros ópticos dependiendo del tipo de substituyentes. La presente invención comprende mezclas de dichos isómeros y los aislados. Los compuestos de la presente invención forman sales de adición de ácido en algunos casos. Así mismo, forman sales con bases en algunos casos. En forma específica, dichas sales incluyen sales de adición con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; las sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina y ornitina; sales de amonio; y similares. Además, la presente invención comprende hidratos de los compuestos de la presente invención, diversos solvatos farmacéuticamente aceptables, compuestos que tienen polimorfismo cristalino y similares. Los compuestos de la presente invención también incluyen compuestos que son metabolizados en un cuerpo vivo que será convertido al compuesto representado por la fórmula general (I) anterior o sales del mismo, denominados profármacos. Los grupos que forman los profármacos de los compuestos de la presente invención, son grupos que se describen en la publicación de Prog. ed. 5:2157-2161 (1985) y grupos que se describen en la Publicación de "lyakuhinn no Kaihatsu" (desarrollo de medicina) publicada por Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, Bunshi Sekkei (diseño molecular), pp. 163-198. (Métodos de producción). A continuación se describirán métodos representativos de los compuestos de la presente invención. A este respecto, en el siguiente proceso de producción, dependiendo del tipo de grupos funcionales, algunas veces es técnicamente efectivo reemplazar los grupos funcionales con grupos protectores adecuados en una etapa de los materiales de partida o intermediarios, por ejemplo, grupos que se conviertan fácilmente a los grupos funcionales. Por consiguiente, los grupos protectores pueden ser eliminados para obtener el compuesto deseado cuando se requiere. Los grupos funcionales pueden ser por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares. Los grupos protectores que pueden ser mencionados se describen en la Publicación de Protective Groups in Organic Synthesis 3a edición (escrito por T. W. Green y P. G. M. Wuts, publicado por JOHN WILLY & SONS, INC) los cuales pueden utilizarse en forma adecuada dependiendo de las condiciones de reacción. El método descrito en la referencia, puede ser aplicable a la introducción y eliminación de los grupos protectores. (Método de producción 1) El método de producción 1, es una reacción de sintetizar un compuesto (I) a través de una reacción de condensación de un ácido carboxílico con una amina utilizando un compuesto (II) y un compuesto (III).
La reacción de la presente invención puede llevarse a cabo de acuerdo con un método usual que utilice el compuesto (II) y el derivado de amina (III) en cantidades equimolares o en una cantidad en exceso de los mismos en la presencia de un agente de condensación. En la forma del agente de condensación, se puede utilizar en forma adecuada W,A/-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1 -etilo-3-[3-(/V,/V-dimetilamino)propil]carbodiimida, hexafluorofosfato-O-benzotriazole-1-???-?/,/?,? ?'-tetrametiluronio (HBTU), carbonildiimidazole, ázida de difenilfosforilo (DPPA), cianuro de dietilfosforilo o similares. Estos agentes de condensación se utilizan en una cantidad equimolar o en una cantidad en exceso de ácido carboxílico. Como solvente, se puede utilizar un solvente que no participe en la reacción, N,N-dimetilformamida (DMF), dioxano, tetrahidrofurano, éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetiio o un solvente mezclado del mismo, y el solvente se selecciona en forma adecuada de acuerdo con el método de aplicación. Además, dependiendo del método de aplicación, existen casos en donde la reacción procede fácilmente llevando a cabo la misma en la presencia de una base tal como /V-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, ó 4-dimetilaminopiridina, o utilizando la base como un solvente. Normalmente, se lleva a cabo la reacción anterior bajo enfriamiento hasta debajo de temperatura ambiente, pero algunas veces es preferido que la reacción se lleve a cabo bajo una temperatura elevada dependiendo del tipo de reacción de acilación. Además, el compuesto (I) también puede ser producido a través del método de introducir ácido carboxílico en un derivado activo y posteriormente condensar el producto resultante con una amina. En este caso, la reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (II) y el derivado de amina (III) en cantidades equimolares o en una cantidad en exceso de uno de ellos. En la forma del derivado activo del ácido carboxílico, puede mencionarse un éster activo obtenido haciendo reaccionar el ácido con un compuesto fenólico tal como p-nitrofenol o un compuesto de N-hidroxiamina, tal como 1 -hidroxisuccinimida ó 1 -hidroxibenzotriazole, un monoalquilcarbonato, un anhídrido mezclado obtenido haciéndolo reaccionar con un ácido orgánico, un fosfato tipo anhídrido mezclado obtenido haciéndolo reaccionar con cloruro de difenilfosforilo y N-metílmorfolina, una ázida de ácido obtenido mediante la reacción en forma sucesiva de un éster con una hidracina y nitrito de alquilo, un haluro de ácido tal como cloruro de ácido o un bromuro de ácido, y un anhídrido de ácido simétrico. La reacción se lleva a cabo utilizando un reactivo de activación en una cantidad equimolar a la del compuesto (II) o en una cantidad en exceso del mismo con relación al compuesto. Las condiciones de reacción en este caso también son las mismas que en el caso que se utilice el agente de condensación. Además, se pueden utilizar otras reacciones diferentes a las descritas anteriormente, siempre que formen enlaces de amida. (Método de producción 2) (IV) (I) en donde X significa un grupo de partida tal como -C1, -Br, -I, metanosulfoniloxi, o toluenosulfoniloxi, y lo mismo debe aplicar en lo sucesivo. El método de producción 2, es una reacción de la sintetización del compuesto (I) a través de una reacción de substitución nucleofílica utilizando un compuesto (IV) y un compuesto de amina A-H. La presente reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (IV) y A-H en cantidades equimolares en una cantidad en exceso de uno de ellos bajo enfriamiento con hielo hasta debajo de una temperatura elevada, agregando una base (preferentemente, potasio, carbonato, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, tert-butóxido de potasio, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, hidróxido de sodio) utilizando el solvente descrito en el método de producción 1, en la forma de un solvente. En el caso en el que los compuestos (I) de la presente invención tengan varias cadenas laterales y grupos funcionales, estos compuestos pueden ser sintetizados fácilmente utilizando los compuestos de la presente invención, o intermediarios de producción de los mismos en la forma de materiales de partida a través de reacciones obvias para los expertos en la técnica o a través de un método modificado de las mismas. Como dichos ejemplos, se pueden mencionar la conversión de cualesquiera de R1 a R9 del compuesto (I) obtenido a través del método de producción 1 ó la conversión de la reciente introducción del mismo. Por ejemplo, pueden aplicar las siguientes reacciones. El compuesto, en donde el substituyente de R1 a R9 en la fórmula (I) es -S02-NH2 ó CO-NH2 puede ser producido utilizando un compuesto en donde cada uno del R1 al R9 correspondiente es -S03H o C02H. La reacción se lleva a cabo condensando -S03 ó C02H de R1 a R9 con amonia bajo las mismas condiciones a las de la primera reacción de producción. Además, el compuesto en donde el anillo D en la fórmula (I) es un anillo saturado y cualquier substituyente de R1 a R9 en la fórmula (I) es -OH puede producirse utilizando un compuesto en donde el substituyente de la presente invención es un grupo carbonilo, aplicando un método usual para una reacción de reducción. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo haciendo referencia al método descrito en Tetrahedron, 35, 567-607 (1979). Además, el compuesto en donde el anillo D o el anillo E es un heterociclo y un heteroátomo en el anillo es oxidado en un óxido, puede ser sintetizado oxidando el heteroátomo utilizando un método usual para la reacción de oxidación. La reacción se puede llevar a cabo haciendo referencia al método descrito en J. Hetrocycl. Chem. 19, 237-240, (1982), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1949-1955, (1984). (Método de producción de materiales de partida) A continuación se describirán métodos de producción representativos para los materiales de partida que se describen en el método de producción 1 y el método de producción 2. (1) Compuesto de partida (II). Del primer al onceavo paso, muestran los pasos de producción para producir el material de partida (II) en el método de producción 1. en donde cada uno de U y Q es -Br, -Cl, -I, ó -0-S02-CF3 y otro significa -B(OH)2 ó -B(0-alquilo inferior)2, P significa un grupo protector de carboxilo, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo o un grupo ter-butilo y X1 significa -Cl, -Br, ó -I, y lo mismo debe aplicar en lo sucesivo. Primero, el primer paso es un paso de producción de un compuesto (VII) a través de una reacción de acoplamiento cruzado utilizando un compuesto (V) y un compuesto (VI). La reacción se puede llevar a cabo haciendo referencia al método descrito en la Publicación de Synth. Commun .11 , 513-519 (1981), Synlett 2000, No. 6, 829-831, y Chem. Lett., 1989, 1405-1408. El segundo paso, es un paso de producción (VIII) tratando el compuesto (VII) con un agente de halogenacion. La reacción se lleva a cabo bajo temperatura ambiente hasta debajo de temperatura de reflujo con calentamiento utilizando N-bromosuccinimida (BNS), bromo, cloruro de sulfurilo o bromuro de cobre en la forma de un agente de halogenacion en un solvente, tal como tetracloruro de carbono, cloroformo o benceno, agregando peróxido de benzoílo, 2,2'-azobisisobutironitrilo, hidroperóxido de ter-butilo ó paladio de tetraquistrifenilfosfina o bajo irradiación con lugar, si fuera necesario.
El tercer paso es un paso para producir el compuesto (IXa), eliminando el grupo de protección P1 del compuesto (VIII) e hidrolizando en forma simultánea el grupo X1. Esta reacción se puede llevar a cabo siguiendo un método usual para hidrólisis básica de haluros. Sin embargo, en el caso en donde el grupo de protección no está desprotegido mediante hidrólisis con una base, después de la hidrólisis del grupo X1 del compuesto, se puede llevar a cabo la reacción de desprotección mediante hidrólisis con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético o mediante reducción, tal como hidrogenación catalítica. Se pueden utilizar las condiciones de reacción de acuerdo con la Publicación "Protective Groups in Organic Synthesis". El cuarto paso, es un paso para producir el compuesto (X) mediante una reacción de oxidación del compuesto (VIII). La reacción se lleva a cabo utilizando un agente de oxidación, tal como N-metilmorfolin-N-óxido, trimetilamina-N-óxido, sal de sodio de 2-nitropropano que se describe en la Publicación de J. Am. Chem. Soc, 71, 1767-1769 (1949), o nitrato de plata, en un solvente tal como acetonitrilo ó etanol bajo enfriamiento con hielo hasta una temperatura debajo de reflujo. El quinto paso, es un paso para producir el compuesto (XI) a partir del compuesto (X). La reacción se lleva a cabo utilizando cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, bromuro de (metoxímetil)trifenilfosfonio, o similares en la forma de un agente de reacción en la presencia de una base tal como n-butil-litio, seg-butil-litio, hidruro de sodio ó ter-butóxido de potasio en un solvente tal como tetrahidrofurano, éter dietiiico o éter de metilciclopentilo a una temperatura debajo de -78°C hasta una temperatura menor a una temperatura elevada. El sexto paso, es un paso para producir un compuesto (Xllla), condensando el compuesto (XI) con A-H a través de una reacción de aminación reductiva. La reacción se lleva a cabo utilizando triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o similares como un agente de reducción, agregando un ácido orgánico (preferentemente, ácido acético, ácido fórmico o ácido p-toluenosulfónico), un ácido de Lewis tal como una sal de metal (preferentemente, tetrahidroisopropiltitanio) si fuera necesario. La reacción se lleva a cabo utilizando un solvente, tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono o tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo hasta una temperatura menor a una temperatura elevada. El séptimo paso y el octavo paso, son pasos para producir compuestos (Xllla) y ( X 111 ) reduciendo el grupo formilo de los compuestos (X) y (XI). La reacción se puede llevar a cabo haciendo referencia al método que se describe en la Publicación de Tetrahedron, 35, 567-607 (1979). El noveno paso, es un paso para producir un compuesto (XlVa), halogenando el grupo hidroxilo del compuesto (Xlllb), o convirtiéndolo a un éster de sulfonato. La halogenación se lleva a cabo utilizando un haluro de ácido (preferentemente, cloruro de tionilo, tricloruro fosforoso, pentacloruro fosforoso, oxicloruro fosforoso ó tribromuro fosforoso, etc.) o utilizando trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono o similares. La conversión a un éster de sulfonato se lleva a cabo tratándolo con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo en la presencia de una base (preferentemente, trietilamina, piridina, ó carbonato de potasio). Se lleva a cabo utilizando dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo, dioxano o hexano en la forma de un solvente bajo enfriamiento con hielo hasta una temperatura debajo de reflujo con calentamiento. Además, al tratar el cloruro, bromuro o éster de sulfato resultante con yoduro de sodio, yoduro de potasio o similares, también se puede obtener un yoduro. En este caso como solvente se utiliza acetona, 2-butanona, etanol, o similares. Al aplicar las mismas condiciones de reacción a las del noveno paso para el compuesto (XI lia), el grupo hidroxilo del compuesto (Xí í í a ) puede ser halogenado o convertido a un éster de sulfonato.
El décimo paso, es un paso para producir un compuesto (XII) haciendo reaccionar el compuesto (VIV) con A-H. La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones a las del método de producción 2. El onceavo paso es un paso para producir el compuesto P1 eliminando el grupo protector P1 del compuesto (XII). La reacción de desprotección se puede llevar a cabo preferentemente utilizando los procedimientos que se describen en la Publicación de "Protective Groups in Organic Synthesis" antes mencionado. (2) Compuesto de Partida (IV) Del doceavo al quinceavo pasos, muestran cómo producir el compuesto de partida (IV) en el método de producción 2. Primero, el compuesto (IV) puede ser producido llevando a cabo en forma de secuencias del doceavo al quinceavo pasos. La reacción se puede llevar a cabo condensando el compuesto (IX) y el compuesto (III) en la misma forma que en el método de producción 1, y posteriormente halogenando el grupo hidroxilo del compuesto resultante (XV), o convirtiéndolo en un éster de sulfonato tal como en el noveno paso. Además, es posible producir un compuesto en la fórmula (IV), en donde X se restringe a X1, es decir un compuesto (IVa) a través del treceavo paso y el catorceavo paso. Es decir, tratando el compuesto (IX) bajo las condiciones de reacción de halogenación de acuerdo con el noveno paso, la halogenación del grupo hidroxilo y la conversión del grupo carboxilo al haluro de ácido, se llevan a cabo simultánea y se puede formar un enlace de amida haciendo reaccionar el haluro de ácido resultante (XVI) con el derivado de amina (III) preparados por separado. La reacción se lleva a cabo en dicloroetano, cloruro de metileno o similares en la presencia de una base (piridina, trietilamina, carbonato de potasio ó carbonato de hidrógeno de sodio) bajo enfriamiento hasta debajo de temperatura ambiente, aunque debajo de una temperatura elevada dependiendo del tipo de reacciones de acilo. Además, también es posible sintetizar el compuesto (IV), eliminando el grupo protector P del compuesto (XIV) y condensando el ácido carboxílico resultante con el compuesto de amina (III) bajo las mismas condiciones a las del método de producción 1. Los compuestos de la presente invención producidos de esta forma, pueden ser aislados y purificados, en la forma de compuestos libres y sus sales, aplicando operaciones químicas usuales tales como extracción, precipitación, cromatografía fraccional, cristalización fraccional y recristalización. Las sales de los compuestos se pueden producir tratando los compuestos libres para una formación de sal ordinaria. Además, en el caso en el que el compuesto de la presente invención tenga un carbono asimétrico, se encuentran isómeros ópticos. Estos isómeros ópticos pueden ser producidos a través de métodos para llevarlos a sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo, seguido de cristalización fraccional, resolución óptica a través de un método usual, tal como cromatografía de columna, o síntesis utilizando un material de partida ópticamente activo. Mejor Modo de Llevar a Cabo el Invento (Ejemplos) A continuación se explicará el proceso para producir el compuesto de la presente invención, haciendo referencia en forma específica a los siguientes ejemplos. A este respecto, los procesos para producir materiales de partida se muestran en la forma de Ejemplos de Referencia. Ejemplo de Referencia 1. En 150 mi de agua, se suspendieron 55.9 g de carbonato de sodio y 38.6 g de ácido feniiborónico. A esto se le agregaron 51.4 g de 4-bromo-3-metilbenzoato de etilo disuelto en 400 mi de tolueno y posteriormente se agregaron 4.0 g de paladio de tetraquistrifenilfosfina, seguidos de 2 horas de reflujo con calentamiento. Una vez que se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se llevó a cabo la filtración utilizando celita, y la capa orgánica se extractó con tolueno. Una vez que se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidroso, el solvente se eliminó mediante evaporación y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 50.4 g de 2-metilbifenil-4-carboxiiato de etilo en la forma de un aceite incoloro. Ejemplo de Referencia 2. En 130 mi de tetracloruro de carbono, se disolvieron 10 g de 2-metilbifenil-4-carboxilato, el total se calentó a una temperatura de 90°C y posteriormente se agregaron al mismo 1.0 g de NBS y 136 mg de 2,2'-azobisisobutironitr¡lo. Una vez que se calentó la solución de reacción bajo reflujo, se agregaron 6.78 g de NBS y el total se calentó bajo reflujo durante una hora y media. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se eliminó mediante filtración, se agregó agua al filtrado y la capa orgánica se trató con tetracloruro de carbono. Una vez que la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhídroso, el solvente se eliminó mediante evaporación para obtener 13.6 g de 2-(bromoetil)bifenil-4-carboxilato de etilo en la forma de un sólido blanco. Ejemplo de Referencia 3. En 50 mi de DMF, se disolvieron 13.6 g de 2-(bromoetil)bifenil-4-carboxilato de etilo, y posteriormente se agregó una suspensión de 50 mi de DMF, 6.2 de piperidina, y 9.2 g de carbonato de potasio, seguido de 3 horas de agitación a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de reacción, el total se extractó con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, seguido de eliminación del solvente mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amonia acuosa) para obtener 12.6 g de 2-(piperidin-1 -ilmetil)bifenil-4-carboxilato de etilo en la forma de un aceite color amarillo pálido. Ejemplos de Referencia del 4 al 16. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 4 al 16 que se muestran en la tabla que se encuentra a continuación, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Ejemplo de Referencia 17. En 150 mi de etanol, se disolvieron 11 g de 2-(piperidin-1 -ilmetil)bifenil-4-carboxilato de etilo, y posteriormente se agregaron 51 mi de hidróxido de sodio acuoso 1M bajo enfriamiento con hielo, seguido de 10 horas de agitación a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a la solución de reacción 51 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N y posteriormente se eliminó el solvente mediante evaporación hasta obtener 12.6 g de un sólido rosa pálido, el cual fue una mezcla de ácido 2-(piperidin-1 -iimetil)bifenil-4-carboxílico y 1.5 equivalentes de cloruro de sodio. Ejemplos de Referencia del 18 al 40. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 18 al 30 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 17. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 31 al 35 mostrados en la tabla que se encuentra más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 36 al 40 que se muestran en la tabla que se encuentra más adelante, se obtuvieron en la misma forma que el Ejemplo de Referencia 17. Ejemplo de Referencia 41. En 100 mi de acetonitrilo se disolvieron 9.3 g de 2-(bromometil)bifenil-4-carboxilato de etilo y se agregaron 7.0 g de N-metilmorfolin-N-óxido a temperatura ambiente, seguido de 4 horas de agitación. Se agregó agua a la solución de reacción, la cual posteriormente se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso. Una vez que el solvente se eliminó mediante evaporación, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 4.94 g de 2-formilbifenil-4-carboxilato de etilo en la forma de un sólido color blanco. Ejemplo de Referencia 42. Se enfrió a una temperatura de -78°C cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 150 mi de tetrahidrofurano, y se agregó en forma de gotas a la suspensión una solución de hexano 1.59M de n-butil-litio seguido de 30 minutos de agitación. En forma adicional, una vez que se templó la solución de reacción a una temperatura de -40°C y se agitó durante 10 minutos, se enfrió nuevamente a una temperatura de -78°C y se agregaron en forma de gotas durante un período de 20 minutos 4.2 g de 2-formilbífen¡l-4-carboxilato de etilo disuelto en 20 mi de tetrahidrofurano. La solución de reacción se templó de una temperatura de -50°C a 10°C durante un período de 12 horas, seguido de 4 horas de agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se sometió a eliminación mediante evaporación, y se agregaron al residuo acetato de etilo y agua seguido de la separación de una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, el solvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 1.66 g de un aceite incoloro. Se disolvió la substancia en 50 mi de 1 ,2-dicloroetano y se agregaron 25 mi de ácido fórmico a temperatura ambiente, seguido de 51 horas de agitación. Se agregaron agua y acetato de etilo a la solución de reacción, se llevó a cabo una operación de separación y se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de magnesio anhidroso. Una vez que el solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 1.06 g de 2-(2-oxoetil)-bifenil-4-carboxilato de etilo en la forma de un sólido color blanco. Ejemplo de Referencia 43. En 20 mi de ,2-dicloroetano se disolvieron 1.06 g de 2-(2-oxoetil)-bifenil-4-carboxilato de etilo, y posteriormente se agregaron 3.95 mi de piperidina, 589 pl de ácido acético y 1.09 g de triacetoxiborohidruro de sodio seguido de 3 horas de agitación. Se agregaron a la solución de reacción agua y cloroformo, y la capa orgánica obtenida mediante una operación de separación, se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amonia acuosa) para obtener 1.3 g de 2-(piperidin-1 -iletil)-bifenil-4-carboxilato de etilo aceitoso. Ejemplo de Referencia 44. El compuesto del Ejemplo de Referencia 44 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 17 utilizando 2-(piperidin-1 -iletil)-bifenil-4-carboxilato de etilo en la forma de un material de partida. Ejemplos de Referencia del 45 al 56. El compuesto del Ejemplo de Referencia 45 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1.
El compuesto del Ejemplo de Referencia 46 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2.
El compuesto de los Ejemplos de Referencia del 47 al 50 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 51 al 56 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma que en el Ejemplo de Referencia 17. Ejemplo de Referencia 57. A 160 mi de 1 ,2-dicloroetano se le agregaron 14.71 g de 2-(h¡droximetil)bifenil-4-carboxilato, y se agregó al mismo 0.5 mi de DMF y 11.75 mi de cloruro de tionilo. Una vez que se agitó la solución de reacción durante 1 hora bajo reflujo con calentamiento, se agregaron 8 mi de cloruro de tionilo a temperatura ambiente y el total se agitó durante 3 horas bajo reflujo con calentamiento. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente de reacción se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y se agregaron al residuo 200 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se agregaron bajo enfriamiento con hielo, 8.07 g de 1 ,3-benzotiazol-5-amina y 17.4 mi de piridina, seguido de agitación a temperatura ambiente. El solvente de reacción se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 11.23 g de N-1 ,3-benzotiazol-5-il-2-(clorometil)-bifenil-4-carboxamida espumoso color amarillo. Ejemplo de Referencia 58. En 50 mi de cloruro de metileno se disolvieron 2.5 g de 6-nitroindolina y posteriormente se agregaron 6.37 mi de trietilamina. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron en forma de gotas 3.51 g de cloruro de metanosulfonilo, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y posteriormente se agregó agua-hielo, seguido de 1 hora de agitación. El solvente de reacción se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, se agregó al residuo una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M, y el precipitado se filtró, mediante lo cual se obtuvo en la forma de un sólido color café 3.52 g de 1 -metilsulfonil-6-nitroindolina. Ejemplo de Referencia 59. En 11.5 mi de DMF, se disolvieron 500 mg de 6-nitro-2H-benzotiazin-3(4H)-ona, y posteriormente se agregaron 114 mg de hidruro de sodio con el 55% de pureza bajo enfriamiento con hielo, seguido de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le agregaron 444 µ? de yoduro de metilo, y el total se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron a la solución de reacción 2 mi de metanol bajo enfriamiento con hielo, seguido de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó agua y la capa orgánica se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y posteriormente el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener 308 mg de 4-metil-6-nitro-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4H)- ona. Ejemplos de Referencia 60 y 61. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 60 y 61 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59. Ejemplo de Referencia 62. En 7.4 mi de tetrahidrofurano, se disolvieron 160 mg de 2-cloro-5-nitro-1 ,3-benzotiazol, y se agregaron al mismo 1.86 mi de una solución de tetrahidrofurano de dimetilamina 1 seguido de 16.5 horas de agitación. Se agregó agua a la solución de reacción y la capa orgánica se extractó con acetato de etilo. Una vez que se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidroso, el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 173 mg de N,N-dimetil-5-nitro-1 ,3-benzotiazol-2-amina en la forma de un sólido color amarillo. Ejemplo de Referencia 63. En 13.5 mi de una solución de tetrahidrofurano de dimetilamina 2M se disolvieron 2.0 g de 2,3-dicloropiridina, seguido de 6 horas de agitación a una temperatura de 100°C bajo condiciones de tubo sellado. Una vez que se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado y se llevó a cabo una operación de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se llevó a cabo la filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 693 mg de un aceite amarillo. Posteriormente, se disolvieron 693 mg del aceite resultante en 5 mi de ácido sulfúrico concentrado, y se agregó lentamente una solución mezclada de 1.2 g de ácido nítrico humeante y 0.7 mi de ácido sulfúrico concentrado. Después de agitar durante 30 minitos bajo enfriamiento con hielo, se agregó agua fría a la solución de reacción y posteriormente se agregó carbonato de sodio hasta que la solución se volvió básica. Se agregó acetato de etilo, la capa orgánica se extractó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 347 mg de 3-cloro-N-metil-5-nitropiridin-2-amina, en la forma de un sólido color amarillo. Ejemplo de Referencia 64. En 20 mi de alcohol ter-butílico se disolvieron 1.4 g de 1 -metil-6-nitro-1 H-indol, y posteriormente se agregaron 3.5 g de N-bromosuccinimida en la forma de cuatro porciones divididas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y la capa orgánica se extractó con acetato de etilo. Una vez que la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gei de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 2.44 g de 3,3-dibromo-1 -metil-6-nitro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, en la forma de un sólido color amarillo. Ejemplo de Referencia 65. A 2.00 g de 1 -metilsulfonil-6-nitroindolina y un solvente mezclado de 100 mi de etanol y 100 mi de tetrahidrofurano, se le agregaron 300 mg de paladio/carbono al 10% bajo una atmósfera de argón, seguido de 3 horas de agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celita y el solvente orgánico en el filtrado se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le agregaron 200 mi de una solución mezclada de metanol, acetato de etilo y tetrahidrofurano. Bajo una atmósfera de argón, se agregaron 1 g de paladio/carbono al 10% y el total se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celita y el solvente orgánico en el filtrado se eliminó bajo presión reducida para obtener 1.66 g de 1 -metilsulfonil-6-aminoindolina en la forma de un sólido color amarillo pálido. Ejemplos de Referencia del 66 al 71. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia del 66 al 71 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 65. Ejemplo de Referencia 72. En 70 mi de tolueno, se disolvieron 3.2 g de 4-formil-3-nitrobenzoato de etilo y posteriormente 5.75 g de trifenilfosforanilidenacetato de metilo, seguido de 6 horas de agitación bajo reflujo. Después de enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 3.63 g de 4-[(1 E)-3-metoxi-3-oxoprop-1 -en- -il]-3-nitrobenzoato de etilo en la forma de un sólido color blanco. Ejemplo de Referencia 73. A una mezcla de 1.8 g de 4-[(1 E)-3-metoxi-3-oxoprop-1 -en-1 -il]-3-nitrobenzoato de etilo, 32 mi de etanol, y 32 mi de tetrahidrofurano, se le agregaron 640 mg de paladio/carbono al 10% bajo una atmósfera de argón, seguido de 2 horas de agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celita y el solvente orgánico del filtrado se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le agregaron 50 mi de metanol y 2 gotas de ácido clorhídrico concentrado, seguido de 30 minutos de agitación a una temperatura de 60°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y agua y se agregó cloroformo al residuo, seguido de una operación de análisis. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener 1.16 g de 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-carboxilato de etilo en la forma de un sólido color blanco. Ejemplo de Referencia 74. En 10 mi de tolueno se suspendieron 200 mg de ácido 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-carboxílico, y posteriormente se agregaron 268 mg de ázida de difenilfosforilo (DPPA), 722 mg de alcohol ter-butílico y 0.135 mi de trietilamina, seguido de 14 horas de agitación bajo reflujo con calentamiento. Después de enfriarse, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua al residuo, y la capa orgánica se extractó con acetato de etilo. Una vez que la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidroso, el solvente se eliminó mediante evaporación. Al residuo se le agregaron 5 mi de una solución de acetato de etilo 4M de ácido clorhídrico, seguido de 7 horas de agitación a temperatura ambiente. Posteriormente se concentró la solución de reacción bajo presión reducida. Al residuo se le agregó carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se extractó con cloroformo. Una vez que la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidroso, el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amonia acuosa) para obtener 80 mg de 7-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona en la forma de un sólido color blanco. Ejemplo de Referencia 75. Se agitó a una temperatura de 60°C durante 2 horas, una suspensión de 329 mg de 3-cloro-N-metil-5-nitropiridin-2-¡lamina, 489 mg de polvo de hierro y 9 mi de ácido acético. Una vez que se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó etanol y la solución se filtró a través de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida y acetato de etilo y se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. A la capa orgánica obtenida mediante una operación de separación, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 , seguido de una operación de separación. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se filtró y posteriormente el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 193 mg de 3-cloro-2-metilamino-5-aminopiridina en la forma de un aceite color café.
Ejemplos de Referencia del 76 al 124. El compuesto del Ejemplo de Referencia 76 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1. El compuesto del Ejemplo de Referencia 77 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 78 a 80 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 81 a 83 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 17. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 84 a 89 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 90 a 95 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 96 a 124 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Ejemplo de Referencia 125. Se disolvió 2,4-dinitrobenzaldehído en dioxano y se agregaron agua, acrilato de metilo y trietilenodiamina a temperatura ambiente, y el total se agitó para obtener 2-[(2,4-dinitrofenil)(hidroxi)-metil]-acrilato de metilo. Ejemplos de Referencia del 126 al 162. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 126 a 162 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 17. Ejemplo de Referencia 163. Se hidrolizó N-(8-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H- ,4-benzoxazin-6-il)-2,2,2-trifluoroacetamida con hidróxido de sodio para obtener 6-amino-8-cloro-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona. Ejemplos de Referencia 164 a 166. El compuesto del Ejemplo de Referencia 164 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 41. El compuesto del Ejemplo de Referencia 165 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 42. El compuesto del Ejemplo de Referencia 166 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 43. Ejemplo de Referencia 167. Se trataron 2-[(etilamino)-metil]-bifenil-4-carboxilato de etilo y tetrahidro-4H-piran-4-ona con triacetoxiborohidruro de sodio en la presencia de ácido acético para obtener 2-{[etil-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]metil)bifenil-4-carboxilato de etilo. Ejemplos de Referencia 168 al 189. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 168 a 170 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron utilizando los mismos reactivos que en el Ejemplo de Referencia 167. El compuesto del Ejemplo de Referencia 171 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 57. El compuesto del Ejemplo de Referencia 172 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 58. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 173 a 175 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59. Después de que se llevó a cabo la N-alquilación en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 176 a 177 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante se obtuvieron mediante hidrolización del grupo de éster en el misma forma que en el Ejemplo de Referencia 17. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 178 a 179 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 63. Ejemplo de Referencia 180. Se trató 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo con dimetilamina en un tubo sellado para obtener 2-cloro-6-(dimetilamino)-5-fluoronicotinato de metilo, el cual posteriormente se hizo reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de paladio/carbono para obtener 6-(dimetilamino)-5-fluoronicotinato de metilo. Ejemplos de Referencia 181 y 182. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 181 a 182 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 65.
Ejemplo de Referencia 183. Se sometió a una reacción de reducción con paladio/carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en etanol (2S)-2-(2,4-dinitrofenoxi)propanoato de etilo, para obtener (2S)-6-amino-2-metil-2H-1 ,4-benzoxadin-3(4H)-ona. Ejemplos de Referencia 184 a 186. El compuesto del Ejemplo de Referencia 184 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 183. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 185 a 186 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 72. Ejemplo de Referencia 187. Se agregó paladio/carbono a una solución de etanol de áster dibencílico de ácido [2,4-dinitro-6-(trifluorometil)-fenil]malónico y la reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno para obtener 6-amino-4-(trifluorometil)-l ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Ejemplo de Referencia 188. El compuesto del Ejemplo de Referencia 189 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 188.
Ejemplo de Referencia 189. Se trató 3-amino-4-(1 -hidroxi-3-metoxi-2-metil-3-oxopropil)-benzoato de metilo con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano para obtener 3-metil-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-7-carboxilato de metilo. Ejemplo de Referencia 190. Se agregaron 4-[(1 E)-3-etoxi-2-metil-3-oxoprop-1 -en-1 -il]-3-nitrobenzoato de metilo y paladio/carbono a etanol y el total se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno para obtener 3-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-carboxilato de metilo. Ejemplos de Referencia 191 a 198. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 191 a 198 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 74. Ejemplo de Referencia 199. 2-[(2,4-dinitrofenil)-(hidroxi)-metil]-acrilato de metilo se hizo reaccionar en etanol en la presencia de paladio/carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para obtener 7-amino-3-metil-quinolin-2(1H)-ona. Ejemplo de Referencia 200. Se disolvieron en DMF ácido 4-(t-butoxicarbonil)-morfolin-2-carboxílico y dietilamina en DMF, se agregó a temperatura ambiente 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodi- ¡mida, y el total se agitó para obtener 2-[(dietilamino)-carbonil]-morfolin-4-carboxilato de t-butilo. Ejemplos de Referencia 201 a 203. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 201 a 203 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 201. Ejemplo de Referencia 204. Se trató N-(3-aminofenil)-acetamida con cloruro de cinamoílo en la presencia de una base y posteriormente la N- [3-(acetilamino)-fenil]-3-fenilacrilamida resultante se trató con cloruro de aluminio para obtener N-(2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-7-il)-acetamida. Ejemplo de Referencia 205. Se trató N-(3-aminofenil)-acetamida con cloruro de 2-nitrofenilsulfonilo en la presencia de trietilamina, y posteriormente se trató el compuesto resultante con yodometano y carbonato de potasio. Posteriormente, se trató el producto con ácido tioglucólico para obtener N-[3-(metí lamino)-fenil]-acetam ida. Ejemplo de Referencia 206. El compuesto del Ejemplo de Referencia 206 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 204.
Ejemplo de Referencia 207. Se calentó bajo reflujo una solución de etanol-ácido clorhídrico 1.2M de N-(2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-7-il)-acetamida, para obtener 7-aminoquinolin-2(1 H)-ona. Ejemplo de Referencia 208. El compuesto del Ejemplo de Referencia 208 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 207. Ejemplo de Referencia 209. Se trató 2-cloro-1 ,5-dinitro-3-(trifluorometil)-benceno con éster dibencílico de ácido malónico en la presencia de hidruro de sodio, para obtener éster dibencílico de ácido [2,4-dinitro-6-(trifluorometil)-fenil]-ma Iónico. Ejemplo de Referencia 210. El compuesto del Ejemplo de Referencia 210 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 209. Ejemplo de Referencia 211. Se agregaron 5,6-dicloronicotinato de etilo, clorhidrato de (2,4-dimetoxibencil)amina y trietilamina a cloroformo y el total se agitó a temperatura ambiente para obtener 5-cloro-6-{(2,4-dimetoxibencil)-amino]-nicotinato. Ejemplo de Referencia 212.
Se trató 5-cloro-6-[(2,4-dimetoxibencil)-amino]-nicotinato con hidróxido de sodio en etanol para obtener ácido 5-cloro-6-[(2,4-dimetoxibencil)-amino]-nicotínico. Al compuesto se le agregó tolueno, ázida de difenilfosforilo (DPPA), alcohol ter-butílico y trietilamina, y el total se agitó bajo reflujo con calentamiento. El compuesto resultante se trató con ácido trifluoroacético para obtener 3-cloropiridin-2, 5-diamina. Ejemplo de Referencia 213. Se trató 1 -metil-5-nitro-1 H-indol-2,3-diona con trifluoruro de (1 -dietilamino)azufre para obtener 3,3-difluoro- 1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Ejemplo de Referencia 214. Se sometió a una reacción de hidrogenación 3,3-difluoro-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona utilizando un catalizador Raney-Ni bajo una corriente de hidrógeno para obtener 5-amino-3,3-difluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Ejemplo de Referencia 215. Se trató 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2(1 H)-ona con cloruro de tionilo y posteriormente se trató la 2-cloro-5-nitro-3-(tr¡fluorometil)-piridina resultante con dimetilamina para obtener N,N-dimetil-5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-amina. Ejemplo de Referencia 216. En la presencia de carbonato de potasio, se trató 1- fluoro-2,4-dinitrobenceno con (2S)-(-)-2-hidroxipropanoato de etilo para obtener (2S)-2-(2,4-dinitrofenil)-propionato de etilo. Ejemplo de Referencia 217. El compuesto del Ejemplo de Referencia 217 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 216. Ejemplo de Referencia 218. Se agregó anhídrido trifluoroacético a una solución mezclada de 6-amino-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona y cloroformo-tetrahidrofurano para obtener 2,2,2-trifluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-acetamida. Ejemplo de Referencia 219. Se trató 2,2,2-tr¡fluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-acetamida con N-clorosuccinimida en DMF para obtener N-(8-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H- 1 ,4-benzoxaz¡n-6-il)-2,2,2-trifluoroacetamida. Ejemplos de Referencia 220 y 221. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 220 a 221 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 219. Ejemplo de Referencia 222. Se trató 3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzoato de etilo con anhídrido trifluorometanosulfonilo en la presencia de una base para obtener 3-cloro-5-metil-4-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-benzoato de etilo. Ejemplo de Referencia 223. Se trató 2-({etil-[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}metil)bifenil-4-carboxilato de etilo con ácido tioglucólico en la presencia de una base para obtener 2-[(etilamino)-metil]-bifenil-4-carboxilato de etilo. Ejemplo de Referencia 224. Se trató 1 -cloro-2-metilpropan-2-ol con etilamina para obtener 1 -(etilamino)-2-metilpropan-2-ol. Ejemplo de Referencia 225. Se trató 2-[(dietilamino)carbonil]morfolin-4-carboxilato de t-butilo con una solución de acetato de etilo 4M de ácido clorhídrico en acetato de etilo para obtener N,N-dietilmorfolin-2-carboxamida. Ejemplos de Referencia 226 a 229. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 226 a 229 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 225. Ejemplo de Referencia 230. Se trató (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina con di-t-butilcarbonilo para obtener 4-butoxicarbonil-2,6-dimetilpiperazina, el cual posteriormente se trató con cloruro de acetilo en diclorometano en la presencia de trietilamina, para obtener 1 -acetil-4-butoxicarbonil-2,6-dimetilpiperazina. Posteriormente, se trató el compuesto con ácido clorhídrico para obtener (2R,6S)-1 -acetil-2,6-dimetilpiperazina. Ejemplo de Referencia 231. Se trató (2-piperidin-1 -iletil)-amina con cloruro de 2-metilpropanoílo en la presencia de trietilamina para obtener 2-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)-propanamida. Ejemplo de Referencia 232. El compuesto del Ejemplo de Referencia 232 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 231. Ejemplo de Referencia 233. Se redujo (2R,6S)-1 -acetil-2,6-dimetilpiperazina con hidruro de aluminio de litio para obtener (2R,6S)-1 -etil-2,6-dimetilpiperazina. Ejemplo de Referencia 234. Se redujo 3-(isobutilamino)propil-2-metilpropanoato con hidruro de aluminio de litio para obtener N-(3-hidroxipropil)-2-metilpropanamida. Ejemplo de Referencia 235. El compuesto del Ejemplo de Referencia 235 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 234.
Ejemplo 1 En 20 mi de 1 ,2-dicloroetano se suspendieron 500 mg de una mezcla de ácido 2-(piperidin-1 -ilmetil)bifenil-4-carboxílico y 1.5 equivalentes de cloruro de sodio, y posteriormente se agregaron 174 mg de 3-metoxianilina disueltos en 2 mi de 1 ,2-dicloroetano. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 694 mg de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametiIuronio hexafluorofosfato y 211 µ? de N-metilmorfolina, seguido de 30 horas de agitación a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de reacción y la capa orgánica se extractó con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso, seguido de la eliminación del solvente mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amon¡a acuosa) para obtener N-(3-metoxifenil)-2-(piperidin-1 -ilmetil)-bifenil-4-carboxamida. El compuesto se disolvió en 3 mi de acetato de etilo y posteriormente se agregó 1 mi de una solución de acetato de etilo 4M de ácido clorhídrico. El solvente se eliminó mediante evaporación y se llevó a cabo la cristalización a partir de etanol para obtener 130 mg de clorhidrato de N-(3-metoxifenil)-2-(piperidin-1 - ilmetil)-bifenil-4-carboxamida en la forma de un polvo color blanco. Ejemplo 2 Se suspendió una mezcla de 227 mg de 3-aminofenol, ácido 3-(piper¡din-1 -ilmetil)bifenil-4-carboxílico (2.08 mmol) y cloruro de sodio en 7 mi de D F y posteriormente se agregaron a temperatura ambiente 599 mg de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodi-imida, seguido de 10 horas de agitación. Se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M a la solución de reacción, y se agregó carbonato de hidrógeno de sodio a la capa acuosa obtenida mediante una operación de separación hasta que la capa acuosa se volvió básica. Se agregó acetato de etilo a la capa acuosa y se llevó a cabo una operación de separación. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidroso y posteriormente el solvente se eliminó mediante evaporación. El sólido blanco obtenido se disolvió en etanol y se agregó una solución de acetato de etilo 4M de ácido clorhídrico, seguido de eliminación del solvente mediante evaporación. Se agregó etanol y agua al residuo obtenido y se llevó a cabo la cristalización para obtener 436 mg de clorhidrato de N-(3-hidroxifenil)-3-(piperidin-1 -ilmetil)-bifenil-4-carboxamida en la forma de un polvo color blanco. Ejemplos 3 a 9 Los compuestos de los Ejemplos 3 a 5 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 2. Los compuestos de los Ejemplos 6 a 9 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el Ejemplo 1. Ejemplo 10 A 30 mi de cloruro de tionilo se le agregaron 500 mg de una mezcla de ácido 2-(piperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico y 1.5 equivalentes de cloruro de sodio y 1 gota de DMF, seguido de 2 horas de agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó tolueno al residuo, seguido de concentración bajo presión reducida. Una vez que se secó el residuo bajo presión reducida, se agregaron 20 mi de cloruro de metileno. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 277 mg de 3,4,5-tricloroanilina y 0.59 mi de trietilamina a la mezcla de reacción, y el total se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas a una temperatura de 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amonia acuosa) para obtener N-(3,4,5-triclorofenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)bifenil~4-carboxamida. El compuesto se disolvió en cloroformo y se agregó 1 mi de una solución de dioxano 4M de ácido clorhídrico. El solvente se eliminó mediante evaporación y el aceite resultante se cristalizó a partir de éter para obtener 450 mg de clorhidrato de N-(3,4,5-triclorofenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-carboxamida en la forma de un polvo blanco.
Ejemplos 11 a 99 El compuesto del ejemplo 11 que se muestra en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvo en la misma forma que en el ejemplo 10. Los compuestos de los ejemplos 12 a 43 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 1. Los compuestos de los ejemplos 44 a 99 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 10. Ejemplo 100. A 10 mi de cloroformo se le agregaron 250 mg de N-1,3-benzotiazol-5-il-2-(clorometil)bifenil-4-carboxamida y 169 mg de piperidina-4-carboxamida, seguido de 3 días de agitación a temperatura ambiente. El solvente de reacción se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo: metanol) para obtener una sustancia espumosa color amarillo. Se agregaron 2 mi de etanol y 1 mi de una solución de acetato de etilo 4M de ácido clorhídrico seguido de la eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (etanol:agua:acetato de etilo) para obtener 205 mg de clorhidrato de 1 -({4-[(1 , 3-benzotiazol-5-ilamino)carbonil]bifenil-2-il}metil)piperidina-4-carboxamida. Ejemplos 101 al 111 Los compuestos de los ejemplos 101 al 111 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 100. Ejemplo 112 En 5 mi de ?,?-dimetilacetamida se disolvieron 230 mg de N-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-6-il)-2-(piperidin-1 -ilmetil)bifenil-4-carboxamida, y posteriormente se agregaron 252 mg de ácido m-cloroperbenzoico bajo enfriamiento con hielo, seguido de 24 horas de agitación a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le agregaron 5 mi de agua y 1016 mg de sulfito de hidrógeno de sodio en la forma de dos partes divididas, seguido de 2 horas de agitación a temperatura ambiente. Se agregó agua al sistema de reacción, la capa orgánica se extractó con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidroso, y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo: metanol:amonia acuosa) para obtener un aceite color amarillo. Se disolvió en 5 mi de acetato de etilo y posteriormente se agregó 1 mi de una solución de acetato de etilo 4 de ácido clorhídrico. El solvente se eliminó mediante evaporación y el sólido resultante se recristalizó a partir de etanol para obtener 61 mg de clorhidrato de N-(4-metil-1 , 1 -dioxo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)-2-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4- carboxamida en la forma de un polvo color blanco. Ejemplo 113 Los compuestos del ejemplo 113 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 10. Ejemplo 4 En 15 mi de metanol se suspendieron 250 mg de N-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-1-inden-5-il)-2-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-carboxamida, y posteriormente se agregaron a temperatura ambiente 40 mg de borohidruro de sodio. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se agregaron 5 mi de agua. La solución de reacción se sometió a eliminación mediante evaporación bajo presión reducida. Una vez que se disolvió el residuo obtenido en una solución mezclada de cloroformo y agua, la solución se extractó con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y posteriormente se filtró, y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se disolvió en 10 mi de etanol y posteriormente se agregaron 0.5 mi de una solución de acetato de etilo 4M de ácido clorhídrico. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo obtenido se recristalizó a partir de etanol para obtener 113 mg de clorhidrato de N-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-1 -inden-5-il)-2-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-carboxamida en la forma de un polvo color blanco. Ejemplos 115 al 181. Los compuestos de los ejemplos 115 al 121 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 1. Los compuestos de los ejemplos 122 y 123 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 2. Los compuestos de los ejemplos 124 al 181 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 10. Ejemplo 182. En 20 mi de DMF se disolvieron 500 mg de metanosulfonato de 4-{[2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)amino]carbonil}bifenil-2-il)metilo, 123 mg de N-metilhexan-1 -amina, 177 mg de carbonato de potasio, y 212 mg de yoduro de potasio, seguido de 3 horas de agitación a una temperatura de 70°C. Una vez que se sometió a operación analítica, el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amonia acuosa) para obtener una sustancia viscosa incolora. Se agregaron metanol y 0.4 mi de una solución de acetato de etilo 4M de ácido clorhídrico y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se lavo (2-propanol:etanol) para obtener 233 mg de clorhidrato de 2-{[hexilA (metil)amino]metil}-N-(2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzotiazin-6-il)bifenil-4-carboxamida en la forma de un sólido color blanco. Ejemplo 183 a 196. Los compuestos de los ejemplos 183 al 196 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 182. Ejemplo 197. A 0.7 mi de solución de 1,4-dioxano de 19 mg de N-1,3-benzotiazol-5-il-2-(clorometil)bifen¡l-4-carboxamida, se le agregaron 0.1 mi de solución de N-metil-2-pirrolidinona de 12 mg de 4-(4-clorofenil)pirrolidina-3-metilcarboxilato, y además se agregaron 14 mg de carbonato de potasio y 12 mg de yoduro de potasio, seguido de un día de agitación a temperatura ambiente. Al filtrado obtenido mediante filtración de la solución de reacción, se le agregaron 0.4 mi de acetato de etilo, se extractó a través de una columna diatomácea que contiene 0.1 mi de agua y se eluyó con 0.4 mi de acetato de etilo. El solvente del eluato se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó en forma de preparación mediante HPLC (columna:Symmetry (marca registrada) C18 5 µp? 19 mm x 100 mm, solvente: MeOH/0.1% HCOOH-H20 = 10/90 (0 min) -10/90 (1 min) -100/0 (9 min) - 100/0 (12 min), rango de flujo: 30 mL/min) para obtener 0.4 mg de met¡l-(3R, 4S)-1 -({4-[( 1 ,4-benzotiazolo-5-ilamino)carbonil]bifenil-2-il}metil)-4-(4-clorofenil)pirrolidina-3-carboxilato. Ejemplos 198 a 232 Los compuestos de los ejemplos 198 al 232 que se muestran en las tablas que se encuentran más adelante, se obtuvieron en la misma forma que en el ejemplo 197. Las fórmulas estructurales y propiedades físicas de los compuestos anteriores de los Ejemplos de Referencia y los compuestos de los ejemplos se muestran en las tablas de la 1 a la 38 que se encuentran más adelante. Además, los compuestos descritos en las tablas 39 y 40 que se encuentran más adelante, pueden ser fácilmente producidos aproximadamente en la misma forma que en los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia anteriores, Ejemplos, o métodos de producción o aplicando métodos ligeramente cambiados obvios para los expertos en la técnica de dichos métodos. A este respecto, los símbolos en las tablas tienen los mismos significados. Rf: Ejemplo de Referencia No., Ex: Ejemplo No., No: Compuesto No., Structure: fórmula estructural, salt: sal (2HCI: diclorhidrato, no se muestra descripción como base libre), Me: grupo metilo, Et: grupo etilo, Ac: grupo acetilo, iPr: grupo isopropilo, nPr: grupo n-propilo, tBu: grupo t-butilo, Boc: grupo t-butoxicarbonilo, Ph: grupo fenilo, Ts: grupo p- toluenosulfonilo, Ms: grupo metanosulfonilo, DATA: datos de propiedades físicas, N R: espectro de resonancia magnética nuclear (estándar interno TMS: 1H RMN: 400 MHz o 300 MHz, solvente en el caso que no se especifique de manera particular:D SO-d6), FP: FAB-MS (M + H)+, H: tiempo de retención en HPLC bajo las siguientes condiciones HPLC (minutos), Condiciones Columna: Wakosil-ll 5C18 AR 2 mm x 30 mm, solvente: MeOH/5 mM ácido trifluoroacético-H20 = 10/90 (0 min) -100/0 (4.0 min) - 100/0 (4.5 min), rango de flujo: 1.2 mL/min. Aplicabilidad Industrial. Ya que los compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad inhibidora de la activación del receptor de capsaicina VR1, son útiles como medicamentos, particularmente agentes terapéuticos para varios dolores incluyendo dolores neuropáticos y dolores inflamatorios, dolores de cabeza tales como migraña y cefalea en racimos, prurito, enfermedades de la vejiga incluyendo vejiga superactiva y cistitis intersticial, y similares. La excelente actividad inhibidora en la activación del receptor de capsaicina VR1 de los compuestos de la presente invención, se confirma a través de los métodos de prueba que se encuentran más adelante. (Ejemplo de Prueba 1) [Ensayo de enlace de receptor utilizando célula que expresa en forma estable VR1] 1) Construcción de célula que expresa establemente VR1 humano. Se obtuvo un VR1 humano de codificación de cADN de longitud total a través del siguiente método. Primero, se transcribió en forma inversa el mARN se cerebro humano utilizando una transcriptasa inversa para sintetizar un primer cADN de hebra. Posteriormente, utilizando el primer cADN de hebra como plantilla, se llevó a cabo PCR de acuerdo con el método Hot Start utilizando polimerasa de ADN Taq. El PCR anterior se llevó a cabo conduciendo primero la desnaturalización térmica a una temperatura de 98°C (1 min) y posteriormente repitiendo un ciclo que consiste en temperatura de 98°C (15 seg)/63°C (30 seg)/72°C (3 min) 35 veces utilizando un oligonucleótido que consiste en una secuencia base de 424 a 443 en una secuencia de cADN de VR1 humano conocida (Genbank AJ277028.1) en la forma de un cebador de sentido y un oligonucleótido que consiste en una secuencia complementaria de una secuencia base del 3082 al 3100 en la forma de un cebador antisentido. Se clonó una fracción de ADN amplificada utilizando el vector pCR-XL-TOPO (Equipo de clonación TOPO XL PCR; Invitrogen, EUA). El ADN de plásmido resultante se digirió con una enzima de restricción EcoRI para aislar solo el cADN- VR1 humano, el cual posteriormente se integró en el plásmido pcADN3.1 ( + ) (Invitrogen, EUA). Las operaciones de ingeniería genética anteriores se llevaron a cabo de acuerdo con método conocidos (Sambrook, J. y asociados, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 2001) y las direcciones que pertenecen a los reactivos individuales. Posteriormente, el pcADN3.1-VR1 resultante se convirtió en células HEK293 ó células CHO-K1. Las células VR1/HEK293 se seleccionaron utilizando un medio DMEM (Invitrogen, EUA) que contiene 10% FBS, 100 µg/ml de estreptomicina, 100 U/ml de penicilina, y 400 µg/ml de G418 y las células VR1/CHO se seleccionaron utilizando un medio HumF12 (Invitrogen, EUA) que contiene 10% FBS, 100 µg ml de estreptomicina, 100 U/ml de penicilina, y 400 µ9/??? de G418 para preparar líneas celulares que expresan en forma estable el receptor. Las células que expresan en forma estable el receptor se subcultivaron en el medio anterior respectivo. 2) Método de preparación de membrana. Una vez que se cultivaron las células VR1/HEK293 anteriores en platos de vidrio en una gran cantidad, se eliminó el medio y las células se rasparon agregando PBS enfriado con hielo. Se centrifugaron a 1,000 rpm a una temperatura de 4°C durante 10 minutos. Posteriormente se agregó un regulador de homogeneización (25 mM Tris-HCI, 220 mM sacarosa, pH 7.4) al sedimento resultante y el total se homogeneizó, se centrifugó a 2,200 rpm a una temperatura de 4°C durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó a 30,000 x g a una temperatura de 4°C durante 20 minutos, y se repitió dos veces la operación de agregar 25 mM Tris-HCI, pH 7.4 al sedimento resultante y se centrifugó a 30,000 x g a una temperatura de 4°C durante 20 minutos. El sedimento resultante se suspendió en 25 mM Tris-HCI, pH 7.4 y se determinó la concentración de proteína utilizando una solución de tinción para ensayo de proteína (Bio Rad, EUA). La preparación de membrana llevada a cabo de esta forma se almacenó a una temperatura de -80°C. 3) Ensayo de enlace de receptor. La prueba se llevó a cabo modificando el método de [Neurosci. 57: 747-757 (1993)]. Regulador de ensayo (25 mM Tris-HCI, 0.025% BSA, pH 7.4) (147 µ?), 3 µ? de un compuesto de prueba, 50 µ? de [3H]RTX (aproximadamente 50,000 dpm; Perkin-Elmer Life Science, EUA), 100 µ? de la preparación de membrana anterior (cantidad de proteína de aproximadamente 25 µ9) se mezclaron e incubaron a una temperatura de 37°C durante 60 minutos, y posteriormente el total se incubó en hielo durante 10 minutos. Se agregó una proteína de ácido a-? enfriada con hielo (AGP; Sigma) en una cantidad de 200 µg/50 µ?, seguido de 5 minutos de incubación adicional. El término de la incubación se llevó a cabo mediante filtración rápida de la mezcla utilizando un filtro GF/B (Perkin-Elmer Life Science, EUA). Una vez que el filtro se lavó con regulador de 25 mM Tris-HCI enfriado con hielo (pH 7.4) siete veces, se midió la radioactividad del filtro por medio de un contador de centelleo líquido (2500TR; Packard, EUA). Con respecto al enlace específico, de la cantidad de enlace total de [3H]RTX y las fracciones de membrana de la célula que expresa en forma estable el receptor VR1, se estimó una parte sustituida por 1 µ? RTX como un enlace específico derivado del receptor VR1. La evaluación del compuesto de prueba se llevó a cabo tal como se indica a continuación. A saber, una disminución de enlace en la adición del compuesto se determinó como un valor relativo cuando una disminución de enlace en la adición de RTX se estimó como del 100%. Posteriormente, se calculó un valor IC50 de acuerdo con el método de regresión logística. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1, 7, 21, 33, 60, 71, 78, 85, 87, 110, 117, 122, 123, 129, 130, 143, 163, 170, 181 y 195 mostraron un valor IC50 de 1µ? o menos. A través de esta prueba, se confirmó que los compuestos de la presente invención tuvieron afinidad con el receptor VR1. (Ejemplo de Prueba 2) [Ensayo de captación 5Ca utilizando célula que expresa en forma estable VR1] i Se sembraron células VR1/CHO en una placa de cultivo blanco de 96 depósitos a una densidad de 30,000 células por depósito. Después de 24 horas de cultivo en el medio antes mencionado, el medio se reemplazó por 25 µ? de regulador de ensayo (PBS, 0.1 mM CaCI2, 1mM MgCI2, 10 mM HEPES, 10 m glucosa, 0.025% BSA, pH 7.4), seguido de 10 minutos de incubación a una temperatura de 37°C. Al depósito se le agregaron 25 µ? de una solución mezclada de aproximadamente 4kBq de 45Ca, capsaicina (Sigma, EUA) ajustada para tener una concentración final de 300 nM, y un compuesto de prueba, seguido de 10 minutos de incubación a una temperatura de 37°C. La solución mezclada se lavó con un regulador para lavar (PBS, 0.1 Mm CaCI2, 1mM MgCI2) tres veces, se agregaron 17 µ? de 0.1N NaOH y 100 µ? de centellador líquido (microscinti-PS; Perkin-Elmer Life Science, EUA) y se midió la reactividad por medio de un contador de centelleo para microplaca (Top Count; Perkin-Elmer Life Science, EUA). La captación de 45Ca específica del receptor VR1 inducida mediante capsaicina, se determinó como una disminución inducida por 10 µ de capsazepina, antagonista VR1 (Sigma, EUA) de la captación 45Ca total en la célula en la estimulación con 300 nM de capsaicina. La evaluación del compuesto de prueba se llevó a cabo como se indica a continuación. A saber, una disminución en captación en la adición del compuesto se determinó como un valor relativo cuando una disminución en captación en la adición de capsazepina se estimó como el 100%. Posteriormente, se calculó un valor IC50 de acuerdo con el método de regresión logística. Como resultado, los compuestos de la presente invención mostraron una potente actividad inhibidora contra la captación 45Ca a través de VR1. (Ejemplo de Prueba 3) [Prueba de capsaicina] La prueba se llevó a cabo de acuerdo con [Neurofarmacol. 31: 1279-1285 (1992)]. Cuando se administraron 1.6 µg de capsaicina a la planta de un ratón (macho ddY, 4 a 5 semanas de edad) se indujo una acción relamido de pata. Al medir un tiempo de acción de relamido de pata durante 5 minutos después de la administración se evaluó un efecto inhibidor en el comportamiento del dolor. Se administró un compuesto de prueba en forma intraperitoneal 30 minutos antes de la administración de capsaicina o se administró en forma oral 45 minutos antes de la administración de capsaicina. La evaluación del compuesto de prueba se llevó a cabo determinando cada proporción de inhibición en un grupo al que se le administró el compuesto de prueba, cuando el tiempo de expresión de la acción de relamido de pata en un grupo al que se le administró el vehículo se estimó como del 100%.
Como resultado, los compuestos de la presente invención mostraron un potente efecto inhibidor del comportamiento de dolor tanto en administración intraperitoneal como en administración oral. Con respecto a los compuestos representativos de los ejemplos, en la Tabla 41 que se encuentra a continuación se muestran las proporciones de inhibición en el grupo con administración oral (30 mg/kg). Tabla 41 1) El compuesto del ejemplo 115 en el Documento de Patente 3 2) Un valor en administración oral de 100 mg/kg Por otra parte, el compuesto del ejemplo 115 que se describe en el Documento de Patente 3 anterior, no mostró una actividad inhibidora significativa incluso en una dosis de 100 mg/kg en esta prueba. Como resultado de los ejemplos de prueba del 1 al 3, ya que los compuestos de la presente invención muestran una remarcable actividad inhibidora de dolor con base en la inhibición de la activación del receptor VR1, se espera que puedan ser anti-analgésicos efectivos. Una composición farmacéutica que contiene uno o más tipos de compuesto de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el ingrediente activo, se pueden preparar en tabletas, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, pildoras, líquidos, inyecciones, supositorios, ungüentos, papillas y similares, utilizando vehículos y excipientes que se utilizan generalmente para la formulación, y otros aditivos, los cuales se administran en forma oral o parenteral. En la forma de la composición sólida para la administración oral de acuerdo con la presente invención, se utilizan tabletas, polvos, gránulos, y similares. Para dicha composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un diluyente activo, por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aiuminato de metasilicato de magnesio, y similares. De acuerdo con los métodos usuales, la composición puede contener aditivos además de diluyentes activos, por ejemplo lubricantes tales como estearato de magnesio, desintegrantes, tales como glucolato de calcio de celulosa, estabilizadores, solubilizadores o agentes auxiliares de disolución. Si es necesario, las tabletas o pildoras se pueden recubrir con agentes de recubrimiento que se pueden disolver en el estómago o en el intestino. La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires, farmacéuticamente aceptables y similares y contienen diluyentes inactivos que se utilizan generalmente, por ejemplo agua purificada y alcohol etílico. La composición puede contener agentes auxiliares tales como solubilizadores, agentes auxiliares de disolución, humectadores y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes de saborización, agentes aromáticos y conservadores. Las inyecciones para administración parenteral comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas o no acuosas. Los diluyentes para soluciones y suspensiones acuosas, incluyen por ejemplo, agua destilada para inyecciones y solución salina fisiológica. Los diluyentes para soluciones y suspensiones no acuosas incluyen, por ejemplo, propilénglicol, polietilénglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como alcohol etílico, polisorbato 80 (marca comercial), y similares. Dicha composición puede contener además aditivos que incluyen agentes isotónicos, conservadores, humectadores, emulsificadores, dispersantes, estabilizadores, solubilizadros y agentes auxiliares de disolución. Estos pueden ser esterilizados mediante filtración, por ejemplo a través de filtros que retienen bacterias, combinación con germicidas o irradiación. Estos también se pueden preparar en combinaciones sólidas asépticas y las composiciones se pueden utilizar después de la disolución, en agua aséptica o solvatos asépticos antes de usarse. La dosis clínica de los compuestos de la presente invención a humanos, se determina en forma adecuada en consideración con los síntomas, peso corporal, edad, sexo y similares de los pacientes a los que se les aplicará. Sin embargo, la dosis normalmente es de 0.1 a 500 mg por día por adulto en el caso de administración oral y de 0.01 a 100 mg en administración parenteral, la cual se administra una vez al día o dividiendo en varias dosis. Ya que la dosis puede variar dependiendo de diversas condiciones, en algunos casos, es suficiente en una cantidad menor al rango de dosis anterior.
(Tabla 1) (Tabla 2) (Tabla 3) (Tabla 4) (Tabla 5) (Tabla 6) (Tabla 7) (Tabla 8) (Tabla 9) (Tabla 10) (Tabla 11) (Tabla 12) (Tabla 13) (Tabla 14) (Tabla 15) (Tabla 16) (Tabla 17} (Tabla 18) (Tabla 19) (Tabla 20) (Tabla 21) (Tabla 22) (Tabla 23) (Tabla 24) (Tabla 25) (Tabla 26) (Tabla 27) (Tabla 28) (Tabla 29) (Tabla 30) (Tabla 31) (Tabla 32) (Tabla 33) (Tabla 34) (Tabla 35) (Tabla 36) (Tabla 37) (Tabla 38) ?? (Tabla 40)

Claims (19)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1.- Un derivado de benzamida representado a través de la fórmula general (I): en donde los símbolos tienen los siguientes significados:
  2. L: alquileno inferior, Anillo D y anillo E: los mismos o diferentes, un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico, o un anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, y O, Anillo G: un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, y O, R1 a R9: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, -SH, -O-alquilo inferior, -O-alquilo inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilo inferior-realquilo inferior)2, =0, NH2, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2- -S-alquilo inferior, -SO-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, -CN, -COOH, -C(=0)-0-alquilo inferior, -C (=0)-NH2, -C (=0)-NH-alquilo inferior, -C ( = 0)-N (alquilo inferior)2l -NH-C (=0) -alquilo inferior, -NH-S02-alquilo inferior, -S02-NH2, -S02-NH-alqu¡lo inferior, -C ( = 0)-alqu¡lo inferior, -N02 ó un heterociclo saturado que contiene nitrógeno, R10: un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, R11 a R15: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -SO-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, =0, -C ( = 0) H, -C ( = 0)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2 -C ( = 0)-NH2, -C ( = 0)-NH alquilo inferior, -C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -C ( = 0)-arilo, -C (=0)-NH-arilo, -NH-C (=0)-alquilo inferior, -NH-C (=0)-arilo, -NH-S02-alqu¡lo inferior, -N (alquilo inferior)-S02-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-S02-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-S02-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-S02-arilo, -C (=0)-0-alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-C ( = 0)-NH-alquilo inferior, -alquileno ¡nferior-C ( = 0)-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior -C ( = 0)-NH2, -alquileno inferior-C ( = 0)-OH, -alquileno inferior-O-alquilo inferior, -alquileno inferior-S-alquilo inferior, alquileno inferior-O-C ( = 0)-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-arilo, un cicloalquilo, un arilo, -(heterociclo bicíclico o monocíclico de 4 a 12 elementos que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -O-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno inferior-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -C (=0) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno inferior-N (alquilo inferior) -(heterociclo monocíclico. o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O), o -C (=0) -NH -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), y el heterocíclico monocíclico o bicíclico puede substituirse con un átomo(s) de halógeno, alquilo(s) inferior, -O-alquilo inferior, o -OH, y lo mismo debe aplicar en lo sucesivo, o una sal de lo mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo representado mediante E en la fórmula (I) es un anillo de benceno o tiofeno.
  3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo representado por A en la fórmula (I) anterior, es la siguiente: en donde el anillo G y R 3 a R15tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
  4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo representado por G en la fórmula anterior (I) es un heterociclo saturado que contiene nitrógeno y el átomo de nitrógeno de anillo está enlazado a L.
  5. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo representado por G en la fórmula anterior (I) es seleccionado de morfolina, piperidina, o pirrolidina y el átomo de nitrógeno de anillo del grupo de anillo esta enlazado a L.
  6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo representado por D en la fórmula (I) es un anillo seleccionado de benzotiazole, quinolina, isoquinolina, indolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, dihidroquinolina y dihidroisoquinolina.
  7. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo representado por D en la fórmula (I) anterior junto con los grupos representados por R6a R9 que estarán enlazados, forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R6a y R6b: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior sustituido con halógeno, y R7a, R8a, R7b y R8b: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior sustituido con halógeno.
  8. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo representado por D en la fórmula (I) junto con los grupos representados mediante R6a R9 que estarán enlazados, forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R6c R6D: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido con halógeno y R7c, R8c, R7d y R8d: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior sustituido con halógeno.
  9. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo representado por A en la fórmula (I) anterior es la fórmula: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R11a y R12a: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior substituido por halógeno, -O-alquilo inferior, -S02-alquilo inferior, -C (=0) H, -C (=0)-alquilo inferior, -CN, -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior)2, -C (=0)-NH2, -C (=0)-NH-alquilo inferior, -C (=0)-N (alquilo inferior)2, -C ( = 0)-ari!o, -C ( = 0)-NH-arilo, -NH-C (=0)-alquilo inferior, -NH-C ( = 0)-arilo, -NH-S02-alquilo inferior, -N (alquilo infer¡or)-S02-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-S02-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-S02-arilo, -C ( = 0)-0-alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-C ( = 0)-N H-alqu¡lo inferior, -alquileno inferior-C (=0)-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-C ( = 0) -NH2, -alquileno inferior-C ( = 0)-OH, -alquileno inferior-O-alquilo inferior, -alquileno inferior-S-alquilo inferior, alquileno inferior-O-C ( = 0)-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-arilo, un cicloalquilo, un arilo, -(heterociclo bicíclico o monocíclico de 4 a 12 elementos que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -0-(heterociclo bicíclico o monocíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno inferior-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -C (=0) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), -alquileno inferior-N (alquilo inferior) -(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), o -C ( = 0) -NH-(heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de uno o más tipos de heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, S y O), y el heterociclo monocíclico o bicíclico anterior puede substituirse por un átomo(s) de halógeno, alquilo(s) inferior, -O-alquilo inferior, o -OH.
  10. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R11a es un alquilo inferior, y R12a es un grupo seleccionado de -alquileno inferior-O-alquilo inferior, -alquileno inferior-S-alquilo inferior, -alquileno inferior-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-N (alquilo inferior)2l -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-C ( = 0)-NH-alquilo inferior, -alquileno inferior-C (=0)-N (alquilo inferior)2, -alquileno inferior-arilo, un cicloalquilo, un arilo, -(heterociclo monocíclico o bicíclico y -alquileno inferior-(heterociclo monocíclico o bicíclico
  11. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el anillo representado por D en la fórmula (I) es un anillo seleccionado de benzotiazole, quinolina, ¡soquinolina, ¡ndolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina, dihidroquinolina, y dihidroisoquinolina.
  12. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el anillo representado por D en la fórmula (I) anterior, junto con los grupos representados por R6 a R9 que serán enlazados, forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R6a y R6b: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior sustituido con halógeno, y R7a, R8a, R7 y R8b: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior sustituido con halógeno.
  13. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el anillo representado por D en la fórmula (I) anterior junto con los grupos representados por R6 a R9 que serán enlazados, forman un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R6c y pj6d. |0S m¡smos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior sustituido con halógeno, y R7c, R8c, R7d y R8d: los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior, o un alquilo inferior sustituido con halógeno.
  14. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque el derivado de benzamida representado por la fórmula (I) anterior, es al menos un tipo del compuesto seleccionado del grupo que consiste en ?/-1 ,3-benzotiazol-5-ilo-2-{ [cicloexilo (isopropilo) amino]metilo}bifenilo-4-carboxamida, /v-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)-2-(piperidina-1-ilmetilo)bifenilo-4-carboxamida, A/-(3,3-dimetilo-2-oxo-2,3-dihidro-1 -/-indolo-6-ilo)-2-(piperidina-1-ilmetilo)bifenilo-4-carboxamida, 2-{ [etilo (2-hidroxi-2-metilpropil)amino]metilo}-/V-(2-metilo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-ilo)bi fe ni lo-4- carboxamida, ?/-(1 - met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidroquinolina-7-¡lo)-2-(piperidina-1-ilmetilo)b¡fen¡Io-4-carboxamida, A/-(3-metilo-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolina-7-ilo)-2-(piperidina-1-ilmetilo)bifenilo-4-carboxamida, N- (2-4 -dimetilo- 3- 0X0-3, 4-dihidro~2H-1, 4-benzoxacin-6~ilo)-2-(piperid i na- 1 -ilmetilo)b¡fenilo-4-carboxamida, 2-{ [etilo (tetrahidro-2 --piran- 4- ilo)amino]metilo}-A/-(1 - met¡lo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)bifenilo-4-carboxamida, ?/-(1 - metilo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)-3-(piperidina-1-ilmetilo)-4-(2-tienilo)benzamida, 2-{ [etilo (tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo)amino]metilo}- V-(1 - metilo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)bifenilo-4-carboxamida, 2-{ [isobutilo (2-piperidina-1-iletilo)amino]metilo}-/V-(2-metilo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxacin-6-ilo)bifenilo-4-carboxamida, N,N-dietilo-4-[(4-{[(1 - metilo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-ilo)amino]carbonilo}bifenilo-2-ilo)metilo]morfolina-3-carboxamida, y 2-[(4-metilo-1 ,3'-bipiperidina-1 '-ilo)metilo]-/V-(2-metilo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxacin-6-ilo)bifenilo-4-carboxamida.
  15. 15.- Una composición farmacéutica que comprende un derivado de benzamida representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  16. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es un inhibidor de activación VR .
  17. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es un agente preventivo o terapéutico para dolores.
  18. 18. - El uso de un derivado de benzamida representado por la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo para fabricar un agente preventivo o terapéutico para dolores.
  19. 19. - Un método para prevenir o tratar dolor, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado de benzamida representado por la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, a un mamífero. R E S U M E Un compuesto que funciona para inhibir la activación VR1 del receptor de capsaicina y que es útil como un agente terapéutico para, por ejemplo, varios dolores incluyendo dolor inflamatorio y dolor neurogénico, migraña, cefalea en racimos y enfermedades de la vejiga que incluye vejiga superactiva. Es un derivado o sal de benzamida del mismo, estando caracterizado el derivado porque comprende: un anillo de benceno, un anillo D (un anillo heteroaromático mono o bicíclico o anillo de hidrocarburo mono o bicíclico) enlazado al anillo de benceno a través de un enlace de amida; un anillo E (un anillo de hidrocarburo mono o bicíclico o un anillo heteroaromático mono o bicíclico) enlazado directamente al anillo de benceno; y un anillo A (una porción amino o un heteroanillo mono o bicíclico) enlazado al anillo de benceno a través de L (un alquileno inferior).
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