TWI449700B - 作為組織胺ｈ３受體拮抗劑之三亞甲亞胺類 - Google Patents

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Description

作為組織胺H3受體拮抗劑之三亞甲亞胺類
本發明係關於組織胺H3受體拮抗劑、其醫藥組成物、此等化合物之製備以及作為藥劑之生產與用途。
組織胺H3受體係一種G-蛋白質-偶合之受體(GPCR)及一種選自四種組織胺受體家族之受體，組織胺受體長久以來已是引人注意之藥物標的，反映在抗組織胺之發展上，其係針對供治療過敏反應之組織胺H1受體或針對藉由抑制胃酸分泌改善胃潰瘍之組織胺H2受體，H3受體業經鑑定為一種調節組織胺之釋放之突觸前自體受體(Arrang等人(1983) Nature: 302;832-837)，以及為一種調節許多其他重要的神經傳遞介質(乙醯膽鹼、正腎上腺素、多巴胺及血清素)之釋放之異源受體；結構上相異之H3受體拮抗劑/逆向激動劑業經發展且於老鼠之種種認知試驗中(例如Esbenshade等人(2006) Mol Interventions: 6(2);77-88)以及於睡眠障礙與能量平衡之模式中顯示出具有活性；由這些研究可歸納出此等拮抗劑具有潛能治療各種影響認知能力之疾病(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、唐氏症等)以及睡眠(例如：嗜睡及猝睡症)及能量平衡(例如：肥胖症)(Witkin ＆ Nelson(2004) JPET:103;1-20;Hancock ＆ Brune(2005) Exp Opin Inves Drugs: 14(3),223-241)。
因此，組織胺H3受體拮抗劑在已知技藝中係經描述為供治療上述疾病及障礙。
於WO-A 2007/080140中係揭示環己基六氫吡甲酮衍生物，其係用作為H3受體調節劑。
於WO-A 2006/136924中環丁基衍生物係經揭示作為組織胺-3受體拮抗劑。
WO-A 2001/66534及US-A 2001/049367係關於環系及二環系二胺基組織胺-3受體拮抗劑之製備。
無論如何，一直有需求可作為組織胺H3受體拮抗劑之新穎化合物。
因此，本發明之目的為提供一種作為組織胺H3受體拮抗劑之新類別化合物，其可有效治療H3受體相關之疾病且可顯示增進之相關性質，包括活性、ADME性質及/或減輕之副作用。
於是，本發明提供式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥或代謝物，
其中R1 　為C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、或T0 ，其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CN及T0 ；T0 　為C3-5 環烷基或4至5員飽和之雜環基，其中T0 係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、OH、O-C1-5 烷基、O-C2-5 烯基、O-C2-5 炔基、及CN，其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、O-C1-5 烷基、O-C2-5 烯基、O-C2-5 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；n　為1或2；X1 　為N或CH；X2 　為O、S、N-CN、N-OH或N-OC1-4 烷基；X3 　為(CH2 )n1 X4 (CH2 )n2 R2 ；R　為F；m　為0、1、2、3或4；n1、n2係分別獨立地為0、1或2；X4 　為C(O)、C(O)O、OC(O)、O、C(O)N(R1a )、N(R1a )C(O)、S(O)2 N(R1a )、N(R1a )S(O)2 、S(O)N(R1a )、N(R1a )S(O)、S(O)2 、S(O)、N(R1a )S(O)2 N(R1b )、S、N(R1a )、N(R1a )C(O)N(R1b )、N(R1a )C(O)O或OC(O)N(R1a )；R1a 、R1b 分別獨立地為選自下列之基：H、C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；R2 　為H、T、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R3 取代；R3 　為鹵素、CN、C(O)R4 、C(O)OR4 、OR4 、C(O)N(R4 R4a )、S(O)2 N(R4 R4a )、S(O)N(R4 R4a )、S(O)2 R4 、S(O)R4 、N(R4 )S(O)2 N(R4a R4b )、SR4 、N(R4 R4a )、NO2 、OC(O)R4 、N(R4 )C(O)R4a 、N(R4 )SO2 R4a 、N(R4 )S(O)R4a 、N(R4 )C(O)N(R4a R4b )、N(R4 )C(O)OR4a 、OC(O)N(R4 R4a )或T；R4 、R4a 、R4b 分別獨立地為選自下列之基：H、T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R5 取代；R5 　為鹵素、CN、C(O)R6 、C(O)OR6 、OR6 、C(O)N(R6 R6a )、S(O)2 N(R6 R6a )、S(O)N(R6 R6a )、S(O)2 R6 、S(O)R6 、N(R6 )S(O)2 N(R6a R6b )、SR6 、N(R6 R6a )、NO2 、OC(O)R6 、N(R6 )C(O)R6a 、N(R6 )SO2 R6a 、N(R6 )S(O)R6a 、N(R6 )C(O)N(R6a R6b )、N(R6 )C(O)OR6a 、OC(O)N(R6 R6a )或T；R6 、R6a 、R6b 分別獨立地為選自下列之基：H、T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；T　為苯基、萘基、薁基、茚基、氫茚基、C3-7 環烷基、3至7員之雜環基、或7至11員雜二環基；其中T係選擇地經一或多個相同或相異之R7 取代；R7 　為鹵素、CN、C(O)OR8 、OR8 、C(O)R8 、C(O)N(R8 R8a )、S(O)2 N(R8 R8a )、S(O)N(R8 R8a )、S(O)2 R8 、S(O)R8 、N(R8 )S(O)2 N(R8a R8b )、SR8 、N(R8 R8a )、NO2 、OC(O)R8 、N(R8 )C(O)R8a 、N(R8 )SO2 R8a 、N(R8 )S(O)R8a 、N(R8 )C(O)OR8a 、N(R8 )C(O)N(R8a R8b )、OC(O)N(R8 R8a )、氧基(=O)，其中該環係至少部分飽和的；T1 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R9 取代；R8 、R8a 、R8b 分別獨立地為選自下列之基：H、T1 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R10 取代；R9 、R10 分別獨立地為選自下列之基：鹵素、CN、C(O)R11 、C(O)OR11 、OR11 、C(O)N(R11 R11a )、S(O)2 N(R11 R11a )、S(O)N(R11 R11a )、S(O)2 R11 、S(O)R11 、N(R11 )S(O)2 N(R11a R11b )、SR11 、N(R11 R11a )、NO2 、OC(O)R11 、N(R11 )C(O)R11a 、N(R11 )SO2 R11a 、N(R11 )S(O)R11a 、N(R11 )C(O)N(R11a R11b )、N(R11 )C(O)OR11a 、OC(O)N(R11 R11a )及T1 ；R11 、R11a 、R11b 分別獨立地為選自下列之基：H、T1 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；T1 　為苯基、C3-7 環烷基或3至7員雜環基，其中T1 係選擇地經一或多個相同或相異之R12 取代；R12 　為鹵素、CN、C(O)OR13 、OR13 、C(O)R13 、C(O)N(R13 R13a )、S(O)2 N(R13 R13a )、S(O)N(R13 R13a )、S(O)2 R13 、S(O)R13 、N(R13 )S(O)2 N(R13a R13b )、SR13 、N(R13 R13a )、NO2 、OC(O)R13 、N(R13 )C(O)R13a 、N(R13 )S(O)2 R13a 、N(R13 )S(O)R13a 、N(R13 )C(O)OR13a 、N(R13 )C(O)N(R13a R13b )、OC(O)N(R13 R13a )、氧基(=O)，其中該環係至少部分飽和的；C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；R13 、R13a 、R13b 分別獨立地為選自下列之基：H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代。
若以上定義之式(I)中的變數或取代基可為選自一群不同變體且此等變數或取代基係出現一次以上時，個別之變體可為相同或相異。
於本發明之定義中，諸名詞之使用如下：“烷基”意指直鏈或分支狀飽和之烴鏈，烷基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。
“烯基”意指含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支狀烴鏈，烯基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。
“炔基”意指含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支狀烴鏈，炔基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。
“C1-4 烷基”意指具有1-4個碳原子之烷基鏈，例如若位於一分子之末端：甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基，或當一分子之兩部分係藉烷基連接時，例如-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(C2 H5 )-、-C(CH3 )2 -；C1-4 烷基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。
“C1-6 烷基”意指具有1-6個碳原子之烷基鏈，例如若位於一分子之末端：C1-4 烷基、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、正-己基，或當一分子之兩部分係藉烷基連接時，例如-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(C2 H5 )-、-C(CH3 )2 -；C1-6 烷基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。“C1-5 烷基”則照著定義。
“C2-6 烯基”意指具有2至6個碳原子之烯基鏈，例如若位於一分子之末端：-CH2 =CH2 -、-CH=CH-CH3 -、-CH2 -CH=CH2 、-CH=CH-CH2 -CH3 、-CH=CH-CH=CH2 ，或當一分子之兩部分係藉烯基連接時，例如-CH=CH-；C2-6 烯基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。“C2-4 烯基”及“C2-5 烯基”則照著定義。
“C2-6 炔基”意指具有2至6個碳原子之炔基鏈，例如若位於一分子之末端：-CH≡CH-、-CH2 -C≡CH、-CH2 -CH2 -C≡CH、-CH2 -C≡C-CH3 ，或當一分子之兩部分係藉炔基連接時，例如-C≡C-；C2-6 炔基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。“C2-4 炔基”及“C2-5 炔基”則照著定義。
“C3-7 環烷基”或“C3-7 環烷基環”意指具有3至7個碳原子之環狀烷基鏈，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，環烷基碳之各個氫可經如同進一步界定之取代基置換。C3-5 環烷基”則照著定義。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘，通常鹵素宜為氟或氯。
“3至7員雜環基”或“3至7員雜環”意指具有3、4、5、6或7個環原子之環，其可含有至多達最大量之雙鍵(完全、部分或未-飽和之芳族或非芳族環)，其中至少一個環原子及至多4個環原子係經一選自下列之雜原子置換：硫(包括-S(O)-、-S(O)2 -)、氧及氮(包括=N(O)-)，且其中該環係經由一碳或氮原子連接至分子之剩餘部分，3至7員雜環之例為氮丙啶(azeridine)、三亞甲亞胺、氧環丁烷、硫丁環、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、唑、唑啉、異唑、異唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、唑啶、異唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、噻二唑啶、環丁碸、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、咪唑啶、吡啶、嗒、吡、嘧啶、六氫吡、六氫吡啶、嗎福啉、四唑、三唑、三唑啶、四唑啶、二氮雜環庚烷、氮雜、高六氫吡；“5至6員雜環基”或“5至6員雜環”則照著定義。
“4至5員飽和之雜環基”或“4至5員飽和之雜環”意指環內無雙鍵之“4至5員雜環基”或“4至5員雜環”。
“7至11員雜二環基”或“7至11員雜二環”意指具有7至11個環原子之二環之雜環系，其中至少一個環原子係由兩個環分享且其可含有至多達最大量之雙鍵(完全、部分或未-飽和之芳族或非芳族環)，其中至少一個環原子及至多6個環原子係經一選自下列之雜原子置換：硫(包括-S(O)-、-S(O)2 -)、氧及氮(包括=N(O)-)，且其中該環係經由一碳或氮原子連接至分子之剩餘部分，7至11員雜二環之例為咪唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[2,1-b][1,3]唑、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶、吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹啉、異喹啉、十氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫異喹啉、苯并氮雜、嘌呤或喋啶，7至11員雜二環亦包括兩個環之螺結構，像是1,4-二-8-氮雜螺[4.5]癸烷，或橋接之雜環，像是8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷；“8至11員雜二環基”或“8至11員雜二環”則照著定義。
“5至6員芳族雜環基”或“5至6員芳族雜環”意指衍生自環戊二烯基或苯之雜環，其中至少一個碳原子係經一選自下列之雜原子置換：硫(包括-S(O)-、-S(O)2 -)、氧及氮(包括=N(O)-)，此種雜環之例為呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡喃、吡啶、嗒、嘧啶、三唑、四唑。
較佳之式(I)化合物為該等其中所包含之殘基中一或多個具有下面所述之定義，其較佳取代基定義之所有組合為本發明之標的，關於所有較佳之式(I)化合物，本發明亦包括所有互變異構物及立體異構物及其各種比例之混合物，以及其藥學上可接受之鹽類與其同位素衍生物。
於本發明之較佳具體例中，式(I)之取代基R、R1 、m、n及X1 至X3 分別獨立地具有下列定義，因此取代基R、R1 、m、n及X1 至X3 中一或多個可具有下面所述之較佳或更佳之定義。
較佳地，R1 為C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CHF-環丙基、CF2 -環丙基、CH2 -環丁基、CHF-環丁基、CF2 -環丁基或4至5員飽和之雜環基，其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 及CN；且其中C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CHF-環丙基、CF2 -環丙基、CH2 -環丁基、CHF-環丁基、CF2 -環丁基及4至5員飽和之雜環基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 及CF3 。
更佳地，R1 為C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基或4至5員飽和之雜環基，其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 及CN；且其中C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基及4至5員飽和之雜環基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 及CF3 。
更佳地，R1 為C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CHF-環丙基、CF2 -環丙基、CH2 -環丁基、CHF-環丁基、CF2 -環丁基或4至5員飽和之雜環基，其中C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CHF-環丙基、CF2 -環丙基、CH2 -環丁基、CHF-環丁基、CF2 -環丁基及4至5員飽和之雜環基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 及CF3 。
於一更佳之具體例中，R1 係經取代或未經取代之C1-5 烷基、經取代或未經取代之C3-5 環烷基、經取代或未經取代之CH2 -環丙基、或經取代或未經取代之CH2 -環丁基。
然而於另一更佳之具體例中，R1 係經取代或未經取代之C3-5 環烷基、經取代或未經取代之CH2 -環丙基、或經取代或未經取代之CH2 -環丁基。
於一更佳之具體例中，R1 為異丙基、環丁基、乙基、環丙基、CH2 -環丙基或CH2 -環丁基。
然而於另一更佳之具體例中，R1 為異丙基、環丁基、環丙基、CH2 -環丙基或CH2 -環丁基。
於一甚至更佳之具體例中，R1 為環丁基、乙基或環丙基。
然而於另一甚至更佳之具體例中，R1 為環丁基或環丙基。
較佳地，n為2。
較佳地，X1 為N。
較佳地，X2 為O。
較佳地，m為0。
較佳地，n1及n2分別獨立地為0或1，更佳地，n1為0且n2為0或1。
較佳地，X3 為(CH2 )n1 C(O)(CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 C(O)N(R1a )(CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 C(O)O(CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 S(O)2 (CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 S(O)2 N(R1a )(CH2 )n2 R2 、或(CH2 )n1 N(R1a )S(O)2 (CH2 )n2 R2 ，更佳地，X3 為C(O)N(R1a )CH2 T、C(O)OCH2 T、C(O)CH2 T、C(O)CH2 OT、C(O)T、S(O)2 T或S(O)2 CH2 T；甚至更佳地，X3 為C(O)T或C(O)CH2 T。
較佳地，R1a 為H或CH3 。
較佳地，R2 、R3 、R4 、R4a 、R4b 、R5 、R6 、R6a 、R6b 中之一為T。
較佳地，R2 為T或CH2 OT。
較佳地，T為苯基、四氫吡喃基、嗎福啉基、六氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡基、吡唑基、環丙基、環戊基、環己基或四氫異喹啉基，其中T係選擇地經一或多個相同或相異之R7 取代。
較佳地，T係未經取代或經1至3個R7 取代，其係相同或相異且選自下列之基：NO2 、CN、C(O)OCH3 、OCH3 、CH3 、F及T1 ，其中T1 係未經取代或經1至3個R12 取代，其係相同或相異且選自下列之基：NO2 、CN、C(O)OCH3 、OCH3 、CH3 及F。
式(I)中上述基之一些或全部具有較佳或更佳定義之化合物亦為本發明之標的。
本發明較佳之個別化合物係選自下列組成之族群：3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸苄酯；1-環丁基-4-{[1-(六氫吡啶-1-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(嗎福啉-4-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環己基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；4-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)苄腈；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)吡啶-2-羧酸甲酯；1-環丁基-4-({1-[(2-甲基嘧啶-5-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(5-甲基吡-2-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(1H-吡唑-1-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(六氫吡啶-1-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(嗎福啉-4-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(1,1-二氧化硫代嗎福啉-4-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯基}三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；4-(2-{3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}-2-氧代乙氧基)苄腈；1-環丁基-4-({1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環己基磺醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(環戊基甲基)磺醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(苯磺醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；4-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}磺醯基)苄腈；1-環丁基-4-({1-[(4-甲氧基環己基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4,4-二氟環己基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環丙基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環己基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；4-(2-{3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}-2-氧代乙基)苄腈；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(2-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4-苯氧基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4-吡啶-3-基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4-吡啶-4-基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1H-苯并咪唑；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并三唑；7-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)咪唑并[1,2-α]吡啶；1-環丁基-4-{[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-({1-[(4-氯苯基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(甲磺醯基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氟苄基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；N-(4-氰基苯基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氟苄基)-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺；N-(4-氰基苄基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺；4-硝基苯基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；N-(4-氰基苄基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺；4-氯苯基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；6-甲基吡啶-3-基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；4-氰基苯基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；1-[(1-乙醯基三亞甲亞胺-3-基)羰基]-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-丙醯基三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；2-[5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)吡啶-2-基]丙-2-醇；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-[(1-{[3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-(1-甲基乙基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-乙基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環戊基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環己基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-(環丙基甲基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-(2-甲基丙基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-甲基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；及1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷。
本發明化合物之前藥亦屬於本發明之範圍內，“前藥”意指一種衍生物，其經與酵素、胃酸或類似物在活體內生理條件下反應後，例如氧化、還原、水解等(各反應係在酵素作用下進行)，會轉化為本發明化合物；前藥之例為在本發明化合物中之胺基經醯基化、烷基化或磷醯基化以形成例如二十碳醯胺基、丙胺醯胺基、三甲基乙醯氧基甲胺基之化合物，或其中羥基係經醯基化、烷基化或磷醯基化或轉化為硼酸鹽，例如乙醯氧基、棕櫚醯氧基、三甲基乙醯氧基、琥珀醯氧基、富馬醯氧基、丙胺醯氧基，或其中羧基係經酯化或醯胺化。這些化合物可由本發明化合物根據已知方法製備。
式(I)化合物之代謝物亦屬於本發明之範圍內。
其中式(I)化合物之互變異構現象，例如酮-烯醇互變異構現象，有可能發生，其個別之型式像是例如酮及烯醇型式，係單獨地及一起以任何比例之混合物型式存在，同理亦適用於立體異構物像是例如對映異構物、順式/反式異構物、構象異構物等。
特別地，當對映異構物或非對映異構物型式在式(I)化合物中形成，則各種單純型式單獨地及以至少兩種單純型式之任何比例的混合物型式係被式(I)所含括且為本發明之標的。
同位素標記之式(I)化合物亦屬於本發明之範圍內，同位素標記之方法係已知之技藝，較佳之同位素為元素H、C、N、O及S之同位素。
若需要，異構物可藉已知技藝已知之方法分離，例如藉液態層析法，同理亦適用於對映異構物，藉由利用例如鏡像固定相；再者，對映異構物可藉由將其轉化為非對映異構物之方式予以分離，例如與純對映異構之輔助性化合物偶合，接著分離所生成之非對映異構物並裂解該輔助性殘餘物；選擇地，式(I)化合物之任何對映異構物可利用光學上純的起始物質、試劑及/或催化劑以立體選擇性合成法獲得。
當式(I)化合物含有一或多個酸性或鹼性基時，本發明亦包含其相對應之藥學上或毒物學上可接受之鹽類，特別是其藥學上可利用之鹽類，因此含有酸性基之式(I)化合物可以例如鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類或銨鹽型式根據本發明使用，此等鹽類更確切的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽類；式(I)化合物含有一或多個鹼性基(亦即可被質子化之基)者可以其與無機或有機酸之加成鹽型式存在及根據本發明使用，適合酸之例包括氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、縮蘋果酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸、及其他精於此方面技藝之人士已知之酸；若式(I)化合物於分子中同時含有酸性及鹼性基，本發明除了提及之鹽類型式外亦包括內鹽或甜菜鹼類(兩性離子)，根據式(I)之個別鹽類可藉由精於此方面技藝之人士已知之習知方法獲得，例如藉由這些與有機或無機酸或鹼於溶劑或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽類陰離子交換或陽離子交換。式(I)化合物中由於低生理學相容性而不適合直接用於醫藥品但可用於例如作為化學反應之中間體或供製備藥學上可接受之鹽類者，其所有鹽類亦為本發明所含括。
本發明係提供一為組織胺H3受體拮抗劑之式(I)化合物。
如前所述者，組織胺H3受體係一種G-蛋白質-偶合之受體(GPCR)及一種選自四種組織胺受體家族之受體，組織胺受體長久以來已是引人注意之藥物標的，反映在抗組織胺之發展上，其係針對供治療過敏反應之組織胺H1受體或針對藉由抑制胃酸分泌改善胃潰瘍之組織胺H2受體，H3受體業經鑑定為一種調節組織胺之釋放之突觸前自體受體(Arrang等人(1983) Nature: 302;832-837)，以及為一種調節許多其他重要的神經傳遞介質(乙醯膽鹼、正腎上腺素、多巴胺及血清素)之釋放之異源受體；結構上相異之H3受體拮抗劑/逆向激動劑業經發展且於老鼠之種種認知試驗中(例如Esbenshade等人(2006) Mol Interventions: 6(2);77-88)以及於睡眠障礙與能量平衡之模式中顯示出具有活性；由這些研究可歸納出此等拮抗劑具有潛能治療各種影響認知能力之疾病(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、唐氏症等)以及睡眠(例如：嗜睡及猝睡症)及能量平衡(例如：肥胖症)(Witkin ＆ Nelson(2004) JPET:103;1-20;Hancock ＆ Brune(2005) Exp Opin Inves Drugs: 14(3),223-241)。
H3受體之藥理學似乎不僅是由其定位能力決定，似乎亦由差異性接合(differential splicing)予以調節，如今已有20種以上的接合變體(異型體(isoforms))被描述但其功能並未被闡釋完全(Bongers等人(2007) Biochem Pharm: 73;1195-1204)，H3受體主要係定位於中樞神經系統(CNS)，在齧齒動物中、大腦皮質層中、海馬結構、紋狀體、及下丘腦具最高表達性(Drutel等人(2001) Mol Pharmacol:59;1-8)；類似地，於人體中，H3受體在腦部基底核、蒼白球、海馬迴及腦皮層中之表達乃顯著的(Martinez-Mir等人(1990) Brain Res: 526;322 327)。值得注意地，這些腦部區域中有許多是會關鍵性地影響認知能力(腦皮層及海馬迴)及睡眠與體內平衡調節作用(下丘腦)，H3受體亦顯示出會定位一些可能涉及疼痛知覺或傳遞的區域，因此可能提供不同疼痛狀態的治療機會(Cannon等人(2007) Pain: 129;76-92)。
除了激動劑-誘發之信號，H3受體在活體外及活體內皆可表現出實質活性且能在不受激動劑影響下發出信號(Morisset等人(2000) Nature:408,860-864)。
所有這些考量使人聯想到新穎之H3受體拮抗劑像是本案中的系列可用於治療認知官能障礙以及睡眠及能量平衡失調，“拮抗劑”乙詞亦包括反向激動劑。
根據以上資訊及進一步的文獻，像是WO-A 2007/080140及WO-A 2006/136924，宜影響下列的疾病及障礙。
神經學疾患： 主要的狀況包括：
-　行為/認知方面症候群(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症)；
-　痙攣疾病；
-　神經退化性疾患(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、多發性硬化症)；
-　睡眠疾患(例如：嗜睡及猝睡症、過度日間睡眠、晝行性及季節性睡眠周期改變)；
-　偏頭痛；
-　疲勞；
-　中風；
-　顫抖。
影響能量平衡及其相關之合併症之疾患，例如：肥胖症、與過度食物攝取、暴食症、劇食症及其相關之合併症相關聯之飲食疾患，例如：糖尿病。
疼痛，例如：神經性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害。
心血管疾患，例如急性心肌梗塞，及其他疾患，亦即胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病、由藥物濫用引起之暈眩、暈動病)、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。
較適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症、原發性嗜睡症、猝睡症、輪班工作睡眠紊亂、疾病-相關之疲勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、肥胖症、飲食疾患、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病)、暈動病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。
更適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、輕度認知缺損、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。
更加適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、神經性疼痛。
較佳地，本發明化合物可用於與多發性硬化症相關之疲勞及認知缺損/官能障礙，因此多發性硬化症係一種與疾病相關之疲勞及認知缺損/官能障礙之較適合的疾病或疾患。
所以本發明之一層面係供作為藥劑用之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類。
然而本發明之另一層面係用於治療或預防與H3受體相關聯之疾病與疾患之方法中之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類。
然而本發明之另一層面係用於治療或預防下列神經學疾患之方法中之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類：例如行為/認知方面症候群(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症)、痙攣疾病、神經退化性疾患(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、多發性硬化症)、睡眠疾患(例如：嗜睡及猝睡症、過度日間睡眠、晝行性及季節性睡眠周期改變)、偏頭痛、疲勞、中風、顫抖；影響能量平衡及其相關之合併症之疾患，例如：肥胖症、與過度食物攝取、暴食症、劇食症及其相關之合併症相關聯之飲食疾患，例如：糖尿病；疼痛，例如：神經性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害；心血管疾患，例如急性心肌梗塞；胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病、由藥物濫用引起之暈眩、暈動病)；藥物濫用；鼻塞；過敏性鼻炎(花粉症)；或氣喘。較適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症、原發性嗜睡症、猝睡症、輪班工作睡眠紊亂、疾病-相關之疲勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、肥胖症、飲食疾患、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病)、暈動病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。更適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、輕度認知缺損、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。更加適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、神經性疼痛。
然而本發明之另一層面係利用本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類製備供治療或預防與H3受體相關聯之疾病與疾患之藥劑之用途。
然而本發明之另一層面係利用本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類製備供治療或預防下列神經學疾患之藥劑之用途：例如行為/認知方面症候群(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症)、痙攣疾病、神經退化性疾患(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、多發性硬化症)、睡眠疾患(例如：嗜睡及猝睡症、過度日間睡眠、晝行性及季節性睡眠周期改變)、偏頭痛、疲勞、中風、顫抖；影響能量平衡及其相關之合併症之疾患，例如：肥胖症、與過度食物攝取、暴食症、劇食症及其相關之合併症相關聯之飲食疾患，例如：糖尿病；疼痛，例如：神經性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害；心血管疾患，例如急性心肌梗塞；胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病、由藥物濫用引起之暈眩、暈動病)；藥物濫用；鼻塞；過敏性鼻炎(花粉症)；或氣喘。較適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症、原發性嗜睡症、猝睡症、輪班工作睡眠紊亂、疾病-相關之疲勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、肥胖症、飲食疾患、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病)、暈動病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。更適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、輕度認知缺損、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。更加適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、神經性疼痛。
然而本發明之另一層面係一種治療、控制、拖延或預防哺乳動物病患中需要治療一或多種選自與H3受體相關聯之疾病與疾患之狀況者之方法，其中該方法包括對該病患施用治療有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類。
然而本發明之另一層面係一種治療、控制、拖延或預防哺乳動物病患中需要治療一或多種選自下列神經學疾患之狀況者之方法：例如行為/認知方面症候群(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症)、痙攣疾病、神經退化性疾患(例如：阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、多發性硬化症)、睡眠疾患(例如：嗜睡及猝睡症、過度日間睡眠、晝行性及季節性睡眠周期改變)、偏頭痛、疲勞、中風、顫抖；影響能量平衡及其相關之合併症之疾患，例如：肥胖症、與過度食物攝取、暴食症、劇食症及其相關之合併症相關聯之飲食疾患，例如：糖尿病；疼痛，例如：神經性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害；心血管疾患，例如急性心肌梗塞；胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病、由藥物濫用引起之暈眩、暈動病)；藥物濫用；鼻塞；過敏性鼻炎(花粉症)；或氣喘，其中該方法包括對該病患施用治療有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類。較適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、年齡-相關之記憶障礙、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、唐氏症、癲癇、搐搦、憂鬱症、焦慮症、原發性嗜睡症、猝睡症、輪班工作睡眠紊亂、疾病-相關之疲勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、肥胖症、飲食疾患、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸道疾患、前庭功能失調(例如：梅尼埃病)、暈動病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。更適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、輕度認知缺損、疾病-相關之認知官能障礙、路易氏體失智症、血管型失智症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉症)、氣喘。更加適宜之疾患為阿耳茲海默氏症、巴金森氏症、注意力不足及過動症、精神分裂症、原發性嗜睡症、猝睡症、肥胖症、神經性疼痛。
然而本發明之另一層面係一種醫藥組成物，其包含至少一種本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類以及藥學上可接受之載劑，選擇地與一或多種其他生物活性化合物或醫藥組成物合併。
較佳地，一或多種生物活性化合物為脂解酶抑制劑、降食慾劑、選擇性血清素吸收抑制劑、神經傳導物質再吸收阻斷劑、多巴胺置換劑、刺激體脂肪代謝之試劑、抗糖尿病劑、降脂劑、抗中風劑或組織胺H1受體拮抗劑；一或多種本發明組織胺H3受體拮抗劑與組織胺H1受體拮抗劑之組合物為較佳，特別是供治療過敏性鼻炎、過敏性阻塞或鼻塞。
“醫藥組成物”意指一或多種活性成份與一或多種構成載劑之惰性成份，以及任何由任何二或多種成份之組合、絡合或聚集直接或間接導致之產物，或由一或多種成份之裂解，或由一或多種成份之其他類型反應或交互作用導致之產物，所以本發明之醫藥組成物係包括任何藉由混合本發明化合物與藥學上可接受之載劑而製得的組成物。
本發明之醫藥組成物可能包含一或多種額外之化合物作為如同一或多種式(I)化合物之活性成份，而非組成物中之首要化合物或其他之組織胺H3受體拮抗劑。
活性成份可被包含在一或多種不同之醫藥組成物中(醫藥組成物之組合物)。
“藥學上可接受之鹽類”意指由藥學上可接受之無毒性鹼或酸，包括無機鹼或酸及有機鹼或酸，所製得之鹽類。
組成物包括適合口服、經直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、經眼(眼科的)、肺部(經鼻或口吸入)或經鼻施用之化合物，雖然在任何特定案例中最適合的途徑將視待治療情況的性質與嚴重程度以及活性成份的性質而定，它們可方便地以單位劑量型式存在且可藉製藥業已知之方法製備。
於實際應用中，式(I)化合物可以活性成份形式與製藥載劑根據慣常之製藥混合技術充分混合，所採用之載劑型式廣泛種類可視施用所需配劑的型式而定，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)。於製備口服劑型之組成物時，可採用任何習知之製藥媒介，例如：水、乙二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、色素等於口服液體配劑中，例如懸浮液、酬劑及溶液；或是載劑例如澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑等於口服固體配劑中，例如粉末、硬及軟膠囊與錠劑，而以固體口服配劑比液體配劑適合。
由於施用的容易性，錠劑及膠囊代表最有利的口服劑量單位型式，其中顯然是採用固體藥劑載劑，若需要，錠劑可藉標準的水系或非水系技術塗覆，此種組成物及配劑應含有至少0.1%之活性化合物，於這些組成物中之活性化合物百分比當然是可以更動的且每單位可方便地為約2%至約60%以重量計；在此等可有效治療之組成物中的活性化合物含量為可獲致有效劑量者，活性化合物亦可經鼻內施用，例如用液體滴劑或噴霧型式。
該等錠劑、丸劑、膠囊及類似物亦可含有黏結劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻朊酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當一劑量單位型式是膠囊時，其除了上述類型之物質外，其亦可包含液體載劑例如脂肪油。
許多其他物質可以塗覆物型式存在或修飾劑量單位之物理型式，例如錠劑可用蟲膠、糖或兩者塗覆，糖漿或酬劑除了活性成份外可包含蔗糖作為甜味劑，含羥基苯甲酸甲酯及丙酯作為防腐劑，含色素及矯味劑例如櫻桃或柳橙味道。
式(I)化合物亦可經腸胃外施用，這些活性化合物之溶液或懸浮液可於水中適當地與界面活性劑(例如羥丙基-纖維素)混合而製得，分散劑亦可於甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混合物中製備，在通常之儲存及使用條件下，這些配劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適合注射使用之製藥型式包括無菌水溶液或分散液及無菌之粉末，以便隨即製備無菌之注射用溶液或分散液，在所有的情況下，該劑型應為無菌的且流動性應達可以注射的程度，其於生產及儲存條件下應呈安定的且應可保存以對抗微生物像是細菌及真菌的污染作用；載劑可為一溶劑或分散性介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適合之混合物、及蔬菜油。
可採用任何適當之施用途徑以提供哺乳動物，尤其是人類，有效劑量之本發明化合物，例如可採用口服、經直腸、局部、腸胃外、經眼、肺部、經鼻等類似方式，劑型包括錠劑、片劑、分散劑、懸浮液、融液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠等；式(I)化合物宜經口施用。
所採用之活性成份有效劑量可視採用之特定化合物、施用模式、治療的狀況及治療狀況的嚴重性而定，此等劑量可由精於此方面技藝之人士簡易確定。
供合成本發明較佳具體例之起始物質可由商業上可取得之來源購買，例如Array、Sigma Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、ABCR或可利用精於此方面技藝之人士已知之方法合成。
一般而言，有數種方法可用於製備本發明化合物，於一些情況下，不同的策略可予以合併，可使用連續性或會聚性途徑，下列途徑應當被理解為例示性，對此方面技藝之實踐者而言，能清楚地合併此等途徑，選擇地再與標準方法及試劑組合，像是活化官能基或保護官能基。
一種製備本發明化合物之示範性方法係包括下列步驟，其中於式(I)中X1 為N，X2 為O，X4 為C(O)：
(a)　藉由胺基與一適合之氯甲酸酯(例如氯碳酸苄酯)或二碳酸二-第三丁酯反應以保護式(II)化合物之胺基
(b)　令由步驟(a)生成之胺基甲酸酯化合物之羧酸基與醯胺偶合劑(例如HOBt及HBTU或HOBt及EDCI)反應或選擇地利用一試劑(例如SOCl2 )形成氯化醯，及令所生成之活化酯或氯化醯與式(III)化合物反應
其中n具有上述之定義且R1’ 為如上所述之R1 或為適合之N-原子保護基，生成式(I)化合物，選擇地於去除保護基R1’ 且令釋放之胺基與式R1 =O化合物(其中氧基係結合至R1 之碳原子上)反應後，接著還原生成之亞胺；或者令釋放之胺基與式R1 -鹵化物(選擇地於鹼之存在下)反應，及
(c)　藉由氫化作用(利用例如Pd-C及氫氣之條件)或轉換氫化作用(利用例如甲酸銨及Pd-C之條件)或強酸(例如4M HCl或TFA)，將由步驟(b)生成之化合物的三亞甲亞胺的胺基去保護，生成由式(IV)代表之化合物
其中n及R1 具有上述之定義；
(d)　將由步驟(c)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
於上述方法之進一步具體例中，由步驟(b)生成之化合物的三亞甲亞胺的胺基可選擇地於交錯保護基R1’ 存在下藉由下列方式去保護：
(e)　氫化作用(利用例如Pd-C及氫氣之條件)或轉換氫化作用(利用例如甲酸銨及Pd-C之條件)或強酸(例如4M HCl或TFA)，生成由式(IVa)代表之化合物；及
(f)　將由步驟(e)生成之三亞甲亞胺胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述；及
(g)　藉氫化作用(利用例如Pd-C及氫氣之條件)或轉換氫化作用(利用例如甲酸銨及Pd-C之條件)或強酸(例如4M HCl或TFA)將由步驟(f)生成之化合物的胺基保護基R1’ 去除；及
(h)　令釋放之胺基與式R1 =O化合物(其中氧基係結合至R1 之碳原子上)反應後，接著還原生成之亞胺以生成式(I)化合物；或選擇地令釋放之胺基與式R1 -鹵化物(選擇地於鹼之存在下)反應以生成式(I)化合物。
於是本發明之另一層面為製備本發明化合物之方法，其中於式(I)中X1 為N；X2 為O，n1為0，X4 為C(O)，其包括下列步驟：
(a)　藉由胺基與一適合之氯甲酸酯(例如氯碳酸苄酯)或二碳酸二-第三丁酯反應以保護式(IIa)化合物之胺基
其中R、m具有上述之定義；
(b)　令由步驟(a)生成之胺基甲酸酯化合物之羧酸基與式(III)化合物反應-或選擇地先與醯胺偶合劑(例如HOBt及HBTU或HOBt及EDCI)反應或選擇地利用一試劑(例如SOCl2 )形成氯化醯，及其次令所生成之活化酯或氯化醯與式(III)化合物反應-
其中n具有上述之定義且R1’ 為如上所述之R1 或為適合之N-原子保護基，利用標準之醯胺偶合條件及試劑以生成式(I)化合物，選擇地於去除保護基且令釋放之胺基與式R1 =O化合物(其中氧基係結合至R1 之碳原子上)反應後，接著還原生成之亞胺；或選擇地令釋放之胺基與式R1 -鹵化物(選擇地於鹼之存在下)反應，及
(c)　將由步驟(b)生成之化合物的三亞甲亞胺胺基去保護，生成由式(IVb)代表之化合物
(d)　令由步驟(c)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼存在下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
選擇地，式(I)中X1 為N且X2 為S之化合物可藉包含下列步驟之方法製得：
(c’)　令由步驟(b)形成之產物的醯胺基與勞森氏試劑(通常於室溫及100℃之間)反應
(d’)　藉由氫化作用(利用例如Pd-C及氫氣之條件)或轉換氫化作用(利用例如甲酸銨及Pd-C之條件)將由步驟(c’)生成之化合物的三亞甲亞胺胺基去保護，形成由式(V)代表之化合物
其中n及R1 具有上述之定義；
(e’)　將由步驟(d’)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，且於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
選擇地，式(I)中X1 為N且X2 為N-CN之化合物可藉包含下列步驟之方法製得：
(a)　令氰胺與二硫化碳反應且接著以硫酸二甲酯處理所生成之中間體，形成式(VI)化合物
(b)　將式(III)化合物之胺基與式(VI)化合物(通常於室溫及80℃之間)反應；
(c)　令步驟(b)之化合物與式(VII)化合物於昇高之溫度下(至高達100℃)反應，其中X2 =N-CN且X3’ 為一適合之氮保護基(例如Boc或Cbz)
當X3’ 為Boc時，利用強酸(例如4M HCl或TFA)，或當X3’ 為Cbz時，藉由氫化作用(利用例如Pd-C及氫氣之條件)或轉換氫化作用(利用例如甲酸銨及Pd-C之條件)，將由步驟(c)生成之化合物的X3’ 氮保護基去除，形成由式(VIII)代表之化合物
(d)　將由步驟(d)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
選擇地，式(I)中X2 為N-OC1-4 烷基且X3’ 為Cbz之化合物可藉包含下列步驟之方法由式(Ib)化合物製得：
(a)　與草醯氯反應，接著與式NH2 -OC1-4 烷基化合物反應
(b)　藉由氫化作用(利用例如Pd-C及氫氣之條件)或轉換氫化作用(利用例如甲酸銨及Pd-C之條件)將由步驟(a)生成之化合物的三亞甲亞胺胺基去保護，形成由式(IX)代表之化合物
(c)　將由步驟(b)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
選擇地，式(I)中X1 為CH且n為1之化合物可藉包含下列步驟之方法由式(X)化合物製得：
(a)　令該胺基與式R1 =O化合物反應，其中該氧基係結合至R1 之碳原子上，接著還原所生成之亞胺；
(b)　利用鹼(例如LiOH)將酯基皂化；
(c)　令獲自步驟(b)之羧酸基與氯化劑(例如亞硫醯基氯或草醯氯，選擇地於催化性DMF存在下)反應，並令生成之氯化醯與式(XI)化合物反應
其中式(XI)化合物可藉由鋅處理商業上可取得之3-碘三亞甲亞胺-1-羧酸第三丁酯而產生；
(d)　利用強酸(例如4M HCl或TFA)將由步驟(c)生成之化合物的三亞甲亞胺胺基去保護，形成由式(XII)代表之化合物
(e)　將由步驟(d)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
選擇地，式(I)中X1 為CH且n為2之化合物可藉包含下列步驟之方法由式(XIII)化合物製得：
(a)　令該酮基與疊氮化鈉及MeSO3 H介於室溫及80℃之間的溫度下反應，接著利用LAH(通常介於室溫及80℃之間)還原所生成之內醯胺及酯；
(b)　令該胺基與式R1 =O化合物反應，其中該氧基係結合至R1 之碳原子上，接著還原所生成之亞胺；
(c)　利用鉻酸將該一級醇氧化為羧酸(瓊斯氧化作用)；
(d)　令獲自步驟(c)之羧酸基與氯化劑(例如亞硫醯基氯或草醯氯，選擇地於催化性DMF存在下)反應，並令生成之氯化醯與式(XI)化合物反應；
(e)　利用強酸(例如4M HCl或TFA)將由步驟(d)生成之化合物的三亞甲亞胺胺基去保護，形成由式(XIV)代表之化合物
(f)　將由步驟(e)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
選擇地，式(I)中X1 為CH且n為2之化合物可藉包含下列步驟之方法由式(XIIIa)化合物製得，其中R1’ 為一適合之保護基(例如Cbz或Boc)：
(a)　令該酮基與重氮乙酸烷酯(例如重氮乙酸乙酯)在路易士酸(例如三氟化硼二乙基醚酸酯)存在下，通常介於-80℃及室溫之間反應；
(b)　藉由酸催化之消去作用將生成之醇消去以獲得α,β-不飽和酯(選擇地該醇可被轉化為鹵化物(例如溴化物，利用例如PBr3 試劑)或磺酸酯(例如甲磺酸酯，經由與MsCl及TEA反應)並於鹼(例如DBU)存在下，通常於室溫及100℃之間消去)；
(c)　經由氫化作用(通常利用氫氣或甲酸銨於一鈀來源例如Pd/C存在下)去除烯烴；
(d)　去除保護基R1’ (cbz保護基係利用H2 /Pd/C)且令該胺基與式R1 =O化合物反應，其中該氧基係結合至R1 之碳原子上，接著還原所生成之亞胺；
(e)　利用含水鹼(例如LiOH)或酸(例如HCl)水解該酯以獲得羧酸，並令該羧酸基與氯化劑(例如亞硫醯氯或草醯氯，選擇地在催化性DMF存在下)反應，以及令生成之氯化醯與式(XI)化合物反應；
(f)　利用強酸(例如4M HCl或TFA)將由步驟(d)生成之化合物的三亞甲亞胺胺基去保護，形成由式(XIV)代表之化合物；
(g)　將由步驟(f)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼(例如DIPEA或吡啶)存在下，於通常介於0℃及85℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如上述。
該方法可包含其他步驟，其中式(IV)、(IVb)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)或(XIV)化合物(其中之定義係如上所述者)分別獨立地進一步藉由其二級胺基與選自下列之化合物反應而予以修飾；
(i)　式HOC(O)(CH2 )n2 R2 之化合物，其先藉由與醯胺偶合劑(例如EDCI/HOBt或HBTU/HOBt於鹼例如DIPEA存在下)反應而轉化為相關之活化酯，以生成式(I)化合物，其中n1=0且X4 為C(O)；
(ii)　式R2 (CH2 )n2 C(O)OC(O)(CH2 )n2 R2 之化合物，於鹼例如DIPEA存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0且X4 為C(O)；
(iii)　式R2 (CH2 )n2 NCO之化合物，生成式(I)化合物，其中n1=0且X4 為C(O)NH；
(iv)　式R2 (CH2 )n2 S(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼例如DIPEA存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為S(O)2 ；
(v)　式R2 (CH2 )n2 (R1a )NC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼例如DIPEA存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為C(O)N(R1a )；
(vi)　式R2 (CH2 )n2 OC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼例如DIPEA存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為C(O)O；
(vii)　式R2 (CH2 )n2 (R1a )NS(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼例如DIPEA存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為S(O)2 N(R1a )；
(viii)　一種三步驟之製程a至c，其中藉由：
a. 2-氯乙醇先與異氰酸磺醯氯於鹼之存在下反應以生成式(XV)中間體化合物
b.　令式(XV)化合物與式(IV)、(IVb)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)或(XIV)化合物反應，其中之定義係如上所述者
c.　接著令步驟b所生成之中間體與式HN(R1a )(CH2 )n2 R2 之化合物於鹼例如TEA中，且於昇高之溫度下(通常為40至85℃)反應，產生式(I)化合物，其中n1=0且X4 為S(O)2 N(R1a )；
(ix)　式R2 (CH2 )n2 C(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼例如DIPEA存在下且選擇地於昇高之溫度下(通常為30至120℃)反應，生成式(I)化合物，其中n1=1至2且X4 為C(O)；
(x)　一種二步驟之製程d至e，其中藉由：
d.式ClC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，先與式R2 (CH2 )n2 X4’ 化合物反應，生成式(XVa)之中間體化合物，其中n1=1至2且X4’ 為OH、NH2 或NHR1a
e.令式(XVa)化合物於鹼例如DIPEA存在下及選擇地於昇高之溫度下(通常為30至120℃)與式(IV)、(IVb)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)或(XIV)化合物反應生成式(I)化合物，其中之定義係如上所述者；或
(xi)　一種二步驟之製程f至g，其中藉由：
f.式ClS(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，先與式R2 (CH2 )n2 X4’ 化合物反應，生成式(XVb)之中間體化合物，其中n1=1至2且X4’ 為NH2 或NHR1a
g.令式(XVb)化合物於鹼例如DIPEA存在下及選擇地於昇高之溫度下(通常為30至120℃)與式(IV)、(IVb)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)或(XIV)化合物反應生成式(I)化合物，其中之定義係如上所述者。
於是本發明之另一層面為製備本發明任一化合物之方法，其包括下列步驟：令式(Ia)化合物
其中R1 、n、X1 、X2 、R、m具有如上所述之定義，與下列化合物反應
(i)　式R2 (CH2 )n2 C(O)OH化合物之活化酯或酐，於醯胺偶合劑存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0且X4 為C(O)；或
(ii)　式R2 (CH2 )n2 NCO之化合物，生成式(I)化合物，其中n1=0且X4 為C(O)NH；或
(iii)　式R2 (CH2 )n2 S(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為S(O)2 ；或
(iv)　式R2 (CH2 )n2 (R1a )NC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為C(O)N(R1a )；或
(v)　式R2 (CH2 )n2 OC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為C(O)O；或
(vi)　式R2 (CH2 )n2 (R1a )NS(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為S(O)2 N(R1a )；
(vii)　(aa)式(XV)之中間體化合物
由2-氯乙醇與異氰酸磺醯氯於鹼之存在下反應生成；接著
(bb)令步驟(aa)所生成之中間體與式HN(R1a )(CH2 )n2 R2 之化合物於鹼之存在下且於昇高之溫度下反應，產生式(I)化合物，其中n=0且X4 為S(O)2 N(R1a )；或
(viii)式R2 (CH2 )n2 C(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下且選擇地於昇高之溫度下反應，生成式(I)化合物，其中n1=1至2且X4 為C(O)；或
(ix)　式(XVa)之中間體化合物
其係由式ClC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下且選擇地於昇高之溫度下與式R2 (CH2 )n2 X4’ 化合物反應生成，其中n1=1至2且X4’ 為OH、NH2 或NHR1a ；或
(x)　式(XVb)之中間體化合物
其係由式ClS(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下與式R2 (CH2 )n2 X4’ 化合物反應生成，其中n1=1至2且X4’ 為NH2 或NHR1a 。
當上述方法之R1a 為H時，該方法可進一步包含下列任一步驟：
(a)　令生成之二級胺與適當之烷基鹵化物或活化醇(例如OMs或OTs)於有機鹼(例如TEA)或NaH之存在下，在0℃及200℃之間的溫度下反應生成式(I)化合物，其中R1a 為烷基；或
(b)　令該二級胺與適當之烷基醛於有機酸(例如AcOH)及還原劑(例如NaBH3 CN或STAB)之存在下，在室溫或昇高之溫度下(至高達100℃)反應生成式(I)化合物，其中R1a 為烷基。
再者，式(I)中n1=0且X4 為C(O)O之化合物可包含另一步驟如下：
(a)　令式(I)之胺基甲酸酯化合物與一級或二級胺在鹼(例如DIPEA)之存在下於室溫或昇高(至多達200℃)之溫度下反應，生成具有分別的脲基之式(I)化合物(X4 =C(O)N(R1a ))。
該方法可包含其他步驟，其中式(I)化合物(其中之定義如上所述且R2 具有潛在之化學反應基)係經如下進一步修飾：
(a)　令適合之醇或(雜)芳基醇與一強鹼(例如NaH或t BuOK)反應，並令生成之烷氧化物或(雜)芳基氧化物與R2 之鹵化物或活化醇(磺酸酯)取代基反應(通常於室溫及180℃之間)，生成式(I)化合物；或
(b)　令R2 之鹵化物或活化醇(磺酸酯)取代基以一鈴木反應採用鈀膦催化劑(例如由Pd2 (dba)3 及三環己基膦產生者)與一適合之硼酸酯或硼酸(通常於室溫及150℃之間)在鹼(例如K3 PO4 或K2 CO3 )存在下反應，生成式(I)化合物；或
(c)　令具一級或二級胺之式(I)化合物，選擇地在鹼(例如DIPEA或K2 CO3 )之存在下，於室溫或昇高至多達200℃之溫度下反應，生成式(I)化合物。
該方法可包含其他步驟，其中式(I)化合物(其中之定義如上所述且R2 包括一級或二級胺)係經如下進一步修飾：
(a)　令式(I)化合物之胺與(雜)芳族鹵化物於昇高(至多達120℃)之溫度下在鈀催化之偶合劑(例如Pd2 (dba)3 、BINAP及t BuOK)存在下反應，生成式(I)化合物。
相同之反應類型可適用於本發明化合物，其中於式(I)中m不為0。
該方法可包含其他步驟，其中以式(XVI)代表之式(I)化合物(其中之定義如上所述)係經如下進一步修飾：
(a)　令其酯基與一格林納試劑(例如MeMgBr)，選擇地於氯化鋰存在下，在通常於-78℃及150℃之間的溫度下反應，生成式(I)化合物；
(b)　利用含水鹼(例如含水氫氧化鋰)皂化該酯基，並利用醯胺偶合劑(例如HOBt及HBTU或HOBt及EDCI)通常於0℃及85℃之間偶合所生成之酸與式HN(R4 R4a )之胺，生成式(I)化合物；或
(c)　令該酯基與式HN(R4 R4a )之胺於AlMe3 之溶液存在下，通常於0℃及85℃之間反應，生成式(I)化合物。
該方法可包含其他步驟，其中以式(XVII)代表之式(I)化合物(其中之定義如上所述)係經如下進一步修飾：
(a)　於-50℃至100℃之溫度下還原其酯基(通常是利用LAH)，生成式(I)化合物。
相同之反應類型可適用於本發明化合物，其中於式(I)中m不為0。
 生物學評估 用於活體外定性本發明化合物之細胞株
表達人類H3受體之CHO-K1細胞株係購自Euroscreen(Gosselies，比利時，目錄編號：ES-392-C)。
人類H3受體-表達之細胞株係於Ham’s F12[Sigma，目錄編號：N6658]中生長，其係經10%FBS[Sigma，目錄編號：F9665]、400微克/毫升G418[Sigma，目錄編號：N1876]及250微克/毫升Zeocin[Invitrogen，目錄編號：46-0509]根據Euroscreen提供的方案補充。
供人類H3受體測試之cAMP定量方案
此試驗係測量受測化合物抑制組織胺受體激動劑-誘導之細胞內自由的cAMP(受體經Gi偶合)減少情形。
確切而言，係採用來自DiscoveRx(cAMP XS+；目錄編號：90-0075)之cAMP定量試驗系統。
進行cAMP試驗時，聚合細胞層係利用1x胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma)由培養皿中脫離，並以每孔10,000個細胞的密度接種至384-孔Costar平盤(白色，清澈底部，目錄編號：3707)，細胞係以50微升無抗生素培養基的體積接種並於含5%CO2 之溼潤空氣中在37℃下培育過夜；此cAMP試驗係根據DiscoveRx提供的方案進行。
移除細胞培養基並以PBS(每孔50微升)洗滌細胞一次，該等平盤經倒置予以清空並添加7.5微升/孔於PBS(含有1mM IBMX及0.03% BSA)中之化合物且於37℃下培育30分鐘。
隨後添加7.5微升/孔特定之激動劑溶液並再於37℃下培育該等平盤30分鐘。
下列之激動劑溶液係經用於個別之細胞株：hH3: 100 nM組織胺、10μM弗斯克林(forskolin)於PBS(含有1mM IBMX及0.03% BSA)中
經以激動劑培育後，添加5微升/孔cAMP XS抗體溶液，接著添加20微升/孔Gal/EII/Lysis(1:5:19)+ED(1:1)，令該等平盤於室溫下培育1小時，然後添加20微升/孔EA試劑，讓冷光於室溫發展約三小時並使用‘BMG Novostar’微量盤分析儀讀取該等平盤。
測試化合物
受測化合物係以8種濃度測試三次，一系列以100% DMSO稀釋10倍的稀釋液係以100倍高於最終濃度之方式製備，然後以2步驟方案用試驗緩衝液稀釋以達所需之試驗濃度及1% DMSO。
下面例示用之特定化合物係藉由下列效力級別(IC50 值)予以分類：
A:<50 nM;B:>50 nM至100 nM;C:>100 nM至5000 nM。
化合物之合成： 分析方法 使用之NMR光譜儀：
Bruker DRX 500 MHz NMR
Bruker AVANCE 400 MHz NMR
Bruker DPX 250 MHz NMR
Bruker DPX 360 MHz NMR
Bruker DRX 500 MHz NMR之配置
高效能數位式NMR光譜儀、2-頻道微隔間儀表板及運作Topspin 1.3版之Windows XP主機作業系統。
配備：
‧牛津儀器磁石11.74特斯拉(500 MHz質子共振頻率)
‧B-VT 3000溫度控制器
‧供快速獲得2D脈衝序列之GRASP II梯度光譜配件
‧供梯度勻場之氘互鎖交換器
‧具自動調諧及匹配之5毫米寬頻帶反幾何雙共振探測器(BBI ATMA)，允許1 H觀察具2 H鎖定及遮蔽之z-梯度線圈之頻率範圍15 N及31 P內核子之脈衝/去偶合。
Bruker DPX 250 MHz NMR之配置
高效能單隔間Bruker 250 MHz數位式雙頻道NMR光譜儀儀表板及運作XwinNMR 3.5版之Windows XP主機作業系統。
配備：
‧牛津儀器磁石5.87特斯拉(250 MHz質子共振頻率)
‧B-VT 3300可變式溫度控制器組件
‧四核子(QNP)可切換探測器，供觀察具2 H鎖定之1 H、13 C、19 F及31 P。
Bruker AVANCE 400 MHz NMR之配置
高效能單隔間Bruker AVANCE 400 MHz數位式雙頻道NMR光譜儀儀表板
配備：
‧Bruker磁石9.40特斯拉(400 MHz質子共振頻率)
‧ B-VT3200可變式溫度控制器組件
‧　供產生一個至多達50高斯公分-1 之場梯度之GRASP II梯度光譜配件
‧　四核子(QNP)可切換探測器，供觀察具梯度光譜儀之z-梯度線圈2 H鎖定之1 H、13 C、19 F及31 P。
採用之LCMS方法
實例化合物及其中間體係藉HPLC-MS採用下列方法之組合予以分析。
LCMS方法A(2分鐘法)
LCMS方法B(3分鐘法)
LCMS方法C(7分鐘法)
LCMS方法D(7分鐘法)
LCMS方法E(10分鐘法)
LCMS方法F(15分鐘法)
採用之製備HPLC方法：
其中指出時，實例化合物及其中間體係藉下列方法之一或任一組合予以純化。
製備方法1(低pH)
製備方法2(FTE高pH)
製備方法3(低pH)
製備方法4(FTE prep)
製備方法5(中性)
化合物命名
所有的化合物係使用ACD Labs 10.0命名軟體予以命名，該軟體乃符合IUPAC命名規則，有些化合物係以TEA、甲酸或富馬酸鹽類形式分離，其則未由化學名稱反應出，於本發明之定義中，化學名稱代表呈中性形式以及其TEA、甲酸或富馬酸鹽類或任何其他鹽類形式之化合物，尤其是藥學上可接受之鹽類(若可應用時)。
縮寫之表列
AcOH　乙酸
br s　寬的單峰
Boc　第三-丁氧羰基
BINAP　2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’聯萘基
t BuOK　第三-丁醇鉀
ca .　大約於
Cat　催化性
CDI　1,1’-羰基二咪唑
氯仿-d 　氘化之氯仿
CDCl3 　氘化之氯仿
DCC　二環己基碳化二醯亞胺
DCE　1,2-二氯乙烷
DCM　二氯甲烷
DIPEA　N,N-二異丙基乙胺
DMAP　N,N-4-二甲胺基吡啶
EDCI　1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽
eq　當量數
醚　二乙醚
Et2 O　二乙醚
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
FCC　急驟管柱層析法
h　小時
HCl　氫氯酸
HOBt　1-羥基苯并三唑
HBTU　鄰-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基四氟硼酸鹽
IBX　1-羥基-1,2-苯碘醯-3(1h)-酮1-氧化物
LAH　氫化鋰鋁
LCMS　液態層析及質譜儀
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
MeOD　氘化之甲醇
MsCl　甲磺醯氯
m　多峰
min(s)　分鐘
ml　毫升
mL　毫升
mol/M　莫耳/莫耳濃度
MW　分子量
NaH　氫化鈉
NMR　核磁共振
NaBH3 CN　氰基硼氫化鈉
NaBH4 　硼氫化鈉
OMs　甲磺酸酯
OTs　對-甲苯磺酸酯
Pd2 (dba)3 　雙(二苄叉丙酮)鈀(0)
PBr3 　三溴膦
PMA　磷鉬酸
PPh3 　三苯基膦
PS-DIPEA　聚合物-支撐之N,N-二異丙基乙胺
Rt　滯留時間
RT　室溫
STAB　三乙醯氧基硼氫化鈉
thio-CDI　硫代-羰基二咪唑
TBAF　四-正丁銨氟化物
TBAI　四-正丁銨碘化物
TBDMSCl　第三-丁基二甲基矽烷基氯化物
TEA　三乙胺
TFA　2,2,2-三氟乙酸
TFE　2,3,2-三氟乙醇
THF四　氫呋喃
TLC　薄層層析法
TMS　三甲基矽烷基
wt　重量
路徑1
概括性步驟A： 4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三-丁酯之製備
在20至25℃下，於一攪拌中且由[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(5克，24.97毫莫耳)於DCE(70毫升)中形成之溶液中添加環丁酮(1.75克，24.97毫莫耳)，接著逐滴添加乙酸(1.5克，24.97毫莫耳)，令生成之混合物於20至25℃下攪拌約2小時，將三乙醯氧基硼氫化鈉(7.94克，37.46毫莫耳)分9份加入，保持溫度在20至25℃之範圍內，令生成之懸浮液於20至25℃攪拌過夜；將飽和之NaHCO3 水溶液(80毫升)分四份加入並在20至25℃攪拌該雙相混合物約0.5小時，將有機層分離出，以水(20毫升)洗滌並將水相再次以DCM(20毫升)在pH 9下萃取；將合併之有機相乾燥(Na2 SO4 )、過濾且於減壓下濃縮，獲得黃色油狀之標題化合物(6.1克，產率96%)。
LCMS資料：計算值MH+ (255)；實測值100%[2(M-Boc)]H+ m/z(307),Rt=1.4分鐘。
NMR資料：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 3.38-3.52(4H,m),2.86-2.98(1H,m),2.40-2.54(4H,m),2.02-2.12(2H,m),1.77-1.92(4H,m),1.61-1,75(2H,m),1.46(9H,s)。
概括性步驟B： 1-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷之製備
在20至25℃下，於一攪拌中且由4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(6.1克，23.98毫莫耳)於DCM(70毫升)中形成之溶液中逐滴添加一由4M HCl於二烷(30毫升，120毫莫耳)中形成之溶液，令生成之混合物於20至25℃下攪拌約2小時，添加MeOH(6毫升)並令生成之混合物於20至25℃下攪拌1至2天；在減壓下去除溶劑並令生成之黏膠狀殘餘物於乙醚(100毫升)中攪拌0.5小時，蒸發其溶劑並令殘餘物於乙醚/MeOH(10:1，66毫升)中攪拌，將生成之白色固體藉過濾收集、懸浮於DCM(150毫升)中並以2 M NaOH處理，將水相以DCM萃取直至如TLC分析(流洗劑，DCM/MeOH/濃NH3 (90:10:1)；染色，PMA)所監測者已完全將產物傳遞至有機層中；將合併之有機相乾燥(Na2 SO4 )、過濾且於減壓下濃縮至產生橙色油狀之標題化合物(2.67克，產率73%)。
LCMS資料：計算值MH+ (155)；實測值100%(MH+ ) m/z(155),Rt=0.44分鐘。
NMR資料：1 H NMR(400 MHz,氯仿-d )δppm 2.85-2.97(5H,m),2.43-2.53(4H,m),1.97-2.08(2H,m),1.52-1.91(7H,m)。
路徑2
3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸苄酯之製備
於一0℃攪拌中且由3-三亞甲亞胺羧酸(500毫克，4.95毫莫耳)於2 M K2 CO3 水溶液(5毫升)及二烷(5毫升)中形成之溶液中，逐滴添加氯碳酸苄酯(929毫克/0.78毫升，5.45毫莫耳)，令該反應混合物暖至室溫並攪拌15小時，該反應以TLC監測，當完全時將反應混合物以六氫吡(42毫克，0.50毫莫耳)驟冷、於減壓下濃縮並以2 M HCl水溶液(10毫升)處理，將水層以EtOAc(5 x 10毫升)萃取，分離各相、乾燥(MgSO4 )、過濾並於減壓下濃縮，令其粗製之橙色油狀物藉二氧化矽FCC純化，獲得白色固體之標題化合物(760毫克，產率65%)。
LCMS資料(反應IPC)：計算值MH+ (236)；實測值7%(MH+ )m/z 236,Rt=1.09分鐘。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.49(1H，br. s.),7.30-7.42(5H，m),5.10-5.15(2H,m),4.18-4.27(4H,m),3.43(1H,m)。
實施例1-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸苄酯之製備　效力級別A
於一攪拌中且由1-[(苄氧基)羰基]三亞甲亞胺-3-羧酸(500毫克，2.13毫莫耳)於DMF/DCM(1:10)(11毫升)中形成之溶液中，添加HOBt(287毫克，2.13毫莫耳)及EDCI(490毫克，2.56毫莫耳)，令生成之懸浮液於室溫下攪拌10分鐘，然後逐滴添加1-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(328毫克，2.13毫莫耳)於DCM(3毫升)中之溶液，於室溫攪拌16小時後，該反應經TLC顯示已完全，並於減壓下蒸發其溶劑，以飽和之NaHCO3 (10毫升)水溶液處理其殘餘物，並令其生成之含水物以EtOAc(3 x 7.5毫升)萃取，將合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾並於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(以DCM/2M NH3 於MeOH中之99:1至97:3的梯度流洗)純化，獲得黃色油狀之標題化合物(475毫克，產率60%)。
LCMS資料：計算值MH+ (372)；實測值97%(MH+ )m/z 372,Rt=2.51分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.29-7.41(5H,m),5.10(2H,s),4.19-4.47(2H,m),4.07-4.18(2H,m),3.59-3.71(2H,m),3.48-3.58(1H,m),3.33(2H,m),2.85(1H,m),2.45-2.56(2H,m),2.34-2.45(2H,m),1.97-2.10(2H,m),1.73-1.92(4H,m),1.58-1.73(2H,m)。
1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷之製備
於一由3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸苄酯(420毫克，1.13毫莫耳)於EtOH(10毫升)中形成之溶液中添加5% Pd-C(42毫克，10%重量/重量)，將燒瓶抽真空並以氮氣充入該真空，再次將燒瓶抽真空並以氫氣充入該真空；如1 H NMR所顯示者，該反應於16小時後進行完全，令該懸浮液透過塞里塑料()過濾並以MeOH洗滌(3 x 5毫升)，將合併之濾液乾燥(MgSO4 )、過濾並於減壓下濃縮，獲得黏稠淡黃色油狀之標題化合物(248毫克，產率93%)。
LCMS資料：計算值MH+ (238)；實測值(MH+ )m/z 238,Rt=2.91-3.02分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 4.01-4.08(2H,m),3.72-3.80(1H,s),3.67-3.72(2H,m),3.60-3.67(2H,m),3.33-3.38(2H,m),2.86(1H,m),2.48(2H,td,J =10.3,5.0 Hz),2.35-2.44(3H,m),1.99-2.09(2H,m),1.75-1.90(4H,m),1.57-1.72(2H,m)。
概括性步驟C： 實施例2-　1-環丁基-4-{[1-(六氫吡啶-1-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
於一攪拌中0℃之由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(20毫克，0.084毫莫耳)於DCM(1毫升)及TEA(0.023毫升，0.17毫莫耳)中形成之溶液中逐滴添加六氫吡啶-1-羰基氯(14.9毫克，0.013毫升，0.10毫莫耳)，攪拌該反應1小時，接著令其暖至室溫並以LCMS監測其進度，1小時後以水(5毫升)驟冷該反應、以DCM(2 x 10毫升)萃取、乾燥(MgSO4 )、過濾並於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(以DCM/2M NH3 於MeOH中之99:1至96:4的梯度流洗)純化，獲得不純的褐色油狀之標題化合物(22毫克，產率78%)，藉製備HPLC再純化即獲得無色油狀之標題化合物(3毫克，產率10%)。
LCMS資料：計算值MH+ (348)；實測值95%(MH+ ) m/z 348,Rt=2.19分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 4.08-4.20(2H,m),3.97-4.06(2H,m),3.56(2H,m),3.36-3.48(1H,m),3.24-3.31(2H,m),3.16-3.22(4H,m),2.72-2.83(1H,m),2.42(2H,m),2.34(2H,m),1.96(2H,m),1.77(4H,m),1.49-1.66(10H,m),1.38-1.48(4H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑2中概括性步驟C所述之方式製備。
實施例3-　1-環丁基-4-{[1-(嗎福啉-4-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑2，GP C)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.126毫莫耳)及嗎福啉-4-羰基氯(23毫克，0.151毫莫耳)，經二氧化矽FCC(以DCM/2M NH3 於MeOH中之99:1至96：4的梯度流洗)純化後，製得無色油狀之標題化合物(6.6毫克，產率15%)。
LCMS資料：計算值MH+ (351)；實測值95%(MH+ ) m/z 351,Rt=3.15分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(250 MHz,氯仿-d )δppm 4.13-4.23(2H,m),4.04(2H,m),3.54-3.63(6H,m),3.36-3.52(1H,m),3.27(6H,m),2.71-2.85(1H,m),2.42(2H,m),2.29-2.38(2H,m),1.90-2.04(2H,m),1.43-1.87(10H,m)。
路徑3
概括性步驟D： 實施例4-　1-環丁基-4-{[1-(環己基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
添加HOBt(11.4毫克,0.084毫莫耳)及EDCI(16.1毫克，0.084毫莫耳)至一攪拌中且由環己烷羧酸(10.8毫克，0.084毫莫耳)於DCM/DMF(1.1毫升)中形成之溶液，經10分鐘後，逐滴添加一由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(20毫克，0.084毫莫耳)於DCM(1毫升)及DIPEA(0.01毫升，0.084毫莫耳)中形成之溶液；經15小時後，於減壓下蒸發溶劑並藉二氧化矽FCC(以DCM/2M NH3於MeOH中之99:1至95:5的梯度流洗)純化，獲得褐色油狀之標題化合物(24毫克，產率82%)。
LCMS資料：計算值MH+ (348)；實測值100%(MH+ )m/z 348及(MNa+ )370.1,Rt=2.19分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 4.57(1H,m),4.13-4.23(2H,m),4.05(1H,m),3.56-3.74(2H,m),3.52(1H,m),3.29-3.41(2H,m),2.81-2.90(1H,m),2.49-2.57(1H,m),2.43-2.49(2H,m),2.34-2.42(1H,m),2.15(1H,m),2.03(2H,m),1.89(2H,m),1.75-1.85(4H,m),1.57-1.72(4H,m),1.38-1.54(2H,m),1.15-1.32(4H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑3中概括性步驟D所述之方式製備。
實施例5-　1-環丁基-4-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑3，GPD)，由四氫-2H-吡喃-4-羧酸(1.64毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(15毫克，產率34%)。
LCMS資料：計算值MH+ (349)；實測值99%(MH+ ) m/z 349,Rt=3.14分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 4.59-4.65(1H,m),4.14-4.27(2H,m),3.96-4.10(3H,m),3.49-3.76(3H,m),3.29-3.46(4H,m),2.81-2.91(1H,m),2.34-2.58(5H,m),1.99-2.08(2H,m),1.74-1.93(7H,m),1.53-1.74(3H,m)。
實施例6-　4-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)苄腈之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑3，GPD)，由4-氰基苯甲酸(18.5毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得黏稠橙褐色油狀之標題化合物(15毫克，產率34%)。
LCMS資料：計算值MH+ (366)；實測值99%(MH+ ) m/z 366,Rt=3.58分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.71-7.77(4H,m),4.72(1H,m),4.38-4.47(1H,m),4.32(2H,m),3.58-3.75(3H,m),3.35-3.40(2H,m),2.83-2.91(1H,m),2.34-2.58(4H,m),2.04(2H,m),1.74-1.94(5H,m),1.56-1.73(2H,m)。
實施例7-　5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)吡啶-2-羧酸甲酯之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑3，GPD)，由6-(甲氧羰基)吡啶-3-羧酸(200毫克，1.10毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(262毫克，1.10毫莫耳)，製得白色固態之標題化合物(173毫克，產率39%)。
LCMS資料：計算值MH+ (401)；實測值100%(MH+ )m/z 401,Rt=3.31分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.96(1H,m),8.18-8.27(1H,m),8.09-8.18(1H,m),4.74(1H,m),4.27-4.50(3H,m),4.03(3H,m),3.57-3.75(3H,m),3.32-3.43(2H,m),2.87(1H,s),2.47-2.57(2H,m),2.42(2H,m),1.98-2.10(2H,m),1.76-1.93(4H,m),1.57-1.72(2H,m)。
路徑4
概括性步驟E： 實施例8-　1-環丁基-4-({1-[(2-甲基嘧啶-5-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
添加HOBt(23毫克，0.17毫莫耳)及HBTU(64毫克，0.17毫莫耳)至一攪拌中且由2-甲基嘧啶-5-羧酸(23毫克，0.17毫莫耳)於DCM(3毫升)中形成之溶液，經3小時後，添加一由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(48毫克，0.17毫莫耳)於DCM(1毫升)中形成之溶液，且該黃色懸浮液逐漸溶解形成一黃色溶液；以飽和之NaHCO3 溶液(1毫升)驟冷該反應混合物並以DCM(3 x 5毫升)萃取其水層，將合併之有機層乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(以DCM/2M NH3 於MeOH中之99:1至95:5的梯度流洗)純化，獲得淡黃色油狀之標題化合物(17.4毫克，產率29%)。
LCMS資料：計算值MH+ (358)；實測值99%(MH+ ) m/z 358，Rt=3.05分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.89(2H,m),4.47(1H,m),4.36-4.44(2H,m),4.27-4.34(1H,m),3.58-3.72(3H,m),3.33-3.38(2H,m),2.85(1H,m),2.77(3H,s),2.46-2.52(2H,m),2.37-2.43(2H,m),2.02(2H,m),1.87(1H,m),1.74-1.84(3H,m),1.58-1.70(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑4中概括性步驟E所述之方式製備。
實施例9-1-環丁基-4-({1-[(5-甲基吡-2-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑4，GPE)，由5-甲基吡-2-羧酸(23毫克，0.17毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克，0.17毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(22毫克，產率34%)。
LCMS資料：計算值MH+ (358)；實測值98%(MH+ ) m/z 358,Rt=2.05分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 9.15(1H,s),8.37(1H,s),4.92(1H,m),4.82(1H,m),4.32-4.45(2H,m),3.57-3.75(3H,m),3.33-3.42(2H,m),2.86(1H,m),2.60(3H,s),2.33-2.57(4H,m),2.11-2.31(1H,m),1.97-2.08(2H,m),1.87-1.94(1H,m),1.74-1.87(3H,m),1.61(2H,m)。
實施例10-　1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑4，GP E)，由6-甲基吡啶-3-羧酸(200毫克，1.46毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(0.346毫克，1.46毫莫耳)，製得白色固態之標題化合物(219毫克，產率42%)。
LCMS資料：計算值MH+ (357)；實測值100%(MH+ ) m/z 357,Rt=3.34分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.76(1H,d,J =1.8 Hz),7.90(1H,dd,J =8.1,2.0 Hz),7.23(1H,d,J =8.1 Hz),4.75(1H,m),4.35-4.46(2H,m),4.28-4.36(1H,m),3.59-3.74(3H,m),3.33-3.42(2H,m),2.82-2.92(1H,m),2.61(3H,s),2.48-2.54(2H,m),2.39-2.46(2H,m),2.00-2.10(2H,m),1.74-1.93(4H,m),1.58-1.74(2H,m)。
實施例11-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑4，GP E)，由4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯甲酸(50毫克，0.23毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(53毫克，0.23毫莫耳)，製得標題化合物(57毫克，57%)。
LCMS資料：計算值MH+ (442)；實測值97%(MH+ )m/z 442,Rt=2.79分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.63(2H,d,J =8.7 Hz),6.92(2H,dd,J =8.9 Hz),4.70-4.85(1H,m),4.50-4.64(1H,m),4.20-4.47(3H,m),3.93-4.06(2H,m),3.54-3.78(5H,m),3.30-3.44(2H,m),2.80-2.95(1H,m),2.32-2.62(4H,m),1.97-2.12(4H,m),1.74-1.96(6H,m),1.60-1.74(2H,m)。
實施例12-　1-環丁基-4-[(1-{[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑4，GP E)，由6-(1H-咪唑-1-基)菸鹼酸(26毫克，0.14毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克,0.13毫莫耳)，製得標題化合物(16毫克，31%)。
LCMS資料：計算值MH+ (409)；實測值100%(MH+ )m/z 409,Rt=3.38分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.75(1H,d,J =1.7 Hz),8.41(1H,s),8.17(1H,dd,J =8.5,1.2 Hz),7.68(1H,s),7.43(1H,d,J =8.5 Hz),7.23(1H,s),4.83(1H,m),4.40-4.51(2H,m),4.27-4.39(1H,m),3.56-3.79(3H,m),3.40(2H,m),2.82-2.96(1H,m),2.53(4H,m),2.04-2.11(2H,m),1.49-1.99(6H,m)。
實施例13-　1-環丁基-4-[(1-{[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑4，GP E)，由6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼酸(26毫克，0.14毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得標題化合物(16毫克，31%)。
LCMS資料：計算值MH+ (410)；實測值100%(MH+ )m/z 410,Rt=3.46分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 9.42(1H,s),8.81(1H,d,J =2.0 Hz),8.31(1H,dd,J =8.5,2.2 Hz),8.24(1H,s),8.05(1H,d,J =8.5 Hz),4.62(2H,m),4.38-4.52(1H,m),4.23-4.38(1H,m),3.85-4.02(1H,m),3.60-3.75(2H,m),3.40-3.57(2H,m),2.84-3.02(1H,m),2.52-2.71(2H,m),2.39-2.51(2H,m),2.01-2.16(2H,m),1.77-1.96(4H,m),1.56-1.77(2H,m)。
實施例14-　1-環丁基-4-[(1-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑4，GPE)，由6-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(50毫克，0.26毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(57毫克，0.24毫莫耳)，製得標題化合物(4.7毫克，5%)(於製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (409)；實測值98%(MH+ )m/z 409,Rt=4.02分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.74(1H,d,J =1.8 Hz),8.66(1H,d,J =2.7 Hz),8.21(1H,dd,J =8.5,2.3 Hz),8.04(1H,d,J =8.7 Hz),7.80(1H,s),6.50-6.63(1H,m),4.62(2H,d,J =7.3Hz),4.37-4.48(1H,m),4.28-4.37(1H,m),3.83-3.99(1H,m),3.60-3.74(2H,m),3.43-3.55(2H,m),2.84-3.03(1H,m),2.41-2.63(4H,m),2.01-2.13(2H,m),1.79-1.97(4H,m),1.57-1.76(2H,m)。
路徑5
1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷之製備
於0℃下添加氯乙醯基氯(107微升，1.39毫莫耳)至一由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(330毫克，1.39毫莫耳)及Na2 CO3 (590毫克，5.56毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中形成之溶液中，經10分鐘後將反應溫度昇高至室溫並再攪拌一小時，然後將反應混合物過濾且於減壓下濃縮，獲得無色油狀之標題化合物(411毫克，產率91%)，其未經進一步純化即可使用。
LCMS資料：計算值MH+ (314)；實測值81%(MH+ ) m/z 314，Rt=3.38分鐘。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 4.54-4.65(1H,m),4.25-4.37(1H,m),4.06-4.24(2H,m),3.77-3.89(2H,m),3.47-3.76(3H,m),3.20-3.37(2H,m),2.74-2.89(1H,m),2.28-2.59(4H,m),1.70-2.04(6H,m),1.49-1.68(2H,m)。
概括性步驟F： 實施例15-　1-環丁基-4-{[1-(1H-吡唑-1-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
令一由1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克，0.13莫耳)、K2 CO3 (20毫克,0.14毫莫耳)及吡唑(9毫克，0.13毫莫耳)形成之溶液在120℃下於DMF(2毫升)中於一密封之試管中加熱16小時，於減壓下蒸發其溶劑，並藉二氧化矽FCC(利用流洗劑的梯度；DCM/MeOH/NH3 99:1:1至92:8:1)純化,獲得淡褐色油狀之標題化合物(18毫克，產率40%)。
LCMS資料：計算值MH+ (346)；實測值79%(MH+ )m/z 346，Rt=3.23分鐘(方法D)。
NMR資料：估計~90%純度：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.49-7.58(2H,m),6.32(1H,m),4.70-4.88(2H,m),4.29-4.39(1H,m),4.11-4.28(2H,m),3.95-4.09(1H,m),3.45-3.72(3H,m),3.25-3.38(2H,m),2.79-2.92(1H,m),2.30-2.57(4H,m),2.03(2H,m),1.72-1.96(4H,m),1.54-1.72(2H,m)。
路徑6
概括性步驟N： 實施例16-　1-環丁基-4-{[1-(六氫吡啶-1-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
令一由1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克，0.13毫莫耳)及六氫吡啶(38微升，0.38毫莫耳)於甲苯(2毫升)中形成之溶液在80℃下於一密封的試管中加熱4小時，然後冷卻至室溫，將該反應以DCM(30毫升)稀釋，以飽和之NaHCO3 (2 x 15毫升)水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾並於減壓下濃縮，令殘餘物藉二氧化矽FCC(採用流洗劑之梯度；DCM/MeOH/NH3 99:1:1至92:8:1)純化，獲得無色油狀之標題化合物(25毫克，產率53%)。
LCMS資料：計算值MH+ (363)；實測值85%(MH+ ) m/z 363，Rt=3.74分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 4.55-4.65(1H,m),4.30-4.40(1H,m),4.06-4.24(2H,m),3.47-3.73(3H,m),3.28-3.40(2H,m),2.92-3.06(2H,m),2.80-2.90(1H,m),2.30-2.58(8H,m),1.98-2.08(2H,m),1.73-1.93(4H,m),1.50-1.73(6H,m),1.34-1.46(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑6中概括性步驟N所述之方式製備。
實施例17-　1-環丁基-4-{[1-(嗎福啉-4-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑6，GPN)，由1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.32毫莫耳)及嗎福啉(83毫克，0.95毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(8.8毫克，產率8%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (365)；實測值99%(MH+ ) m/z 365,Rt=3.06分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.43-4.51(2H,m),4.15-4.23(1H,m),4.06-4.15(1H,m),3.77-3.87(1H,m),3.67-3.73(4H,m),3.58-3.67(2H,m),3.41-3.51(2H,m),3.07(2H,s),2.87-3.00(1H,m),2.41-2.63(8H,m),2.02-2.13(2H,m),1.78-1.95(4H,m),1.61-1.76(2H,m)。
實施例18-　1-環丁基-4-({1-[(1,1-二氧化硫代嗎福啉-4-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑6，GP N)，由1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(150毫克，0.47毫莫耳)及硫代嗎福啉-1,1-二氧化物(130毫克，0.75毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(7.9毫克，產率3%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (413)；實測值100%(MH+ )m/z 413,Rt=3.00分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.37-4.54(2H,m),4.16-4.27(1H,m),4.07-4.15(1H,m),3.69-3.89(2H,m),2.67-3.69(18H,m),2.16-2.32(2H,m),1.89-2.16(4H,m),1.67-1.87(2H,m)。
實施例19-1-環丁基-4-({1-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備 效力級別A
以類似之方式(路徑6，GPN)，由1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(150毫克，0.47毫莫耳)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(111毫克，0.75毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(6.3毫克，產率3%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (385)；實測值100%(MH+ ) m/z 385,Rt=3.56分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.37-4.52(2H,m),4.04-4.30(3H,m),3.65-3.91(3H,m),3.37-3.65(4H,m),3.28-3.37(2H,m),2.83-3.19(6H,m),2.08-2.43(8H,m),1.69-1.93(2H,m)。
實施例20-　1-環丁基-4-({1-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑6，GPN)，由1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(150毫克，0.47毫莫耳)及3,3-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(90毫克，0.57毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(7.3毫克，產率4%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (399)；實測值90%(MH+ ) m/z 399,Rt=3.68分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 4.63(1H,m),4.17-4.34(2H,m),4.06-4.17(1H,m),3.51-3.77(3H,m),3.29-3.43(2H,m),3.04-3.13(2H,m),2.81-2.93(1H,m),2.35-2.77(8H,m),1.75-2.14(10H,m),1.55-1.75(2H,m)。
路徑7
概括性步驟G： 實施例21-　1-環丁基-4-[(1-{[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
將NaH(8毫克之60%礦物油懸浮液，0.19毫莫耳)加入一攪拌中且由3-羥基-6-甲基吡啶(28毫克，0.26毫莫耳)於EtOH(1毫升)中形成之溶液，當氣體釋放停止後，於室溫下將溶液加至含有1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克，0.13毫莫耳)之EtOH(1毫升)中，然後在80℃下於一密封之試管中加熱4小時；經冷卻室溫並以水(1毫升)驟冷後，令該混合物以DCM(30毫升)稀釋、以飽和之NaHCO3 (2 x 15毫升)水溶液洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並於減壓下濃縮，令殘餘物藉二氧化矽FCC(採用流洗劑之梯度；DCM/MeOH/NH3 99:1:1至90:10:1)純化，獲得無色油狀之標題化合物(18毫克，產率36%)。
LCMS資料：計算值MH+ (387)；實測值94%(MH+ )m/z 387，Rt=3.50分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 8.19(1H,dJ =2.7 Hz),7.04-7.16(2H,m),4.64-4.74(1H,m),4.52-4.63(2H,m),4.35-4.43(1H,m),4.14-4.29(2H,m),3.53-3.72(3H,m),3.24-3.40(2H,m),2.77-2.90(1H,m),2.29-2.57(7H,m),1.95-2.08(2H,m),1.71-1.94(4H,m),1.52-1.71(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑7中概括性步驟G所述之方式製備。
實施例22-　4-(2-{3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}-2-氧代乙氧基)苄腈之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑7，GPG)，由4-氰基苯酚(30毫克，0.26毫莫耳)及1-{[1-(氯乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(5毫克，產率10%)(藉製備HPLC純化後)。LCMS資料：計算值MH+ (397)；實測值99%(MH+ )m/z 397,Rt=3.82分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.69 (2H,dJ =8.9 Hz),7.11(2H,dJ =8.9 Hz),4.74(2H,s),4.45-4.56(2H,m),4.20-4.29(1H,m),4.14-4.20(1H,m),3.81-3.91(1H,m),3.56-3.76(2H,m),3.42-3.52(2H,m),2.97-3.21(1H,m),2.48-2.82(4H,m),2.06-2.21(8H,m),1.82-2.02(4H,m),1.62-1.80(2H,m)。
路徑8
概括性步驟H： 實施例23-　1-環丁基-4-({1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別B
於室溫下，添加DIPEA(0.056毫升，0.34毫莫耳)及4-甲氧基苯磺醯氯(38毫克，0.185毫莫耳)至一攪拌中且由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克，0.169毫莫耳)於DCM(4毫升)中形成之溶液，經於室溫下攪拌16小時後，添加MeOH(0.5毫升)以驟冷該反應並於減壓下去除溶劑，藉製備HPLC(方法1)純化提供TFA鹽(經1 H NMR顯示純度~90%)，藉二氧化矽FCC(採用流洗劑之梯度；DCM/MeOH/NH3 98:2:0.5至95:5:0.5)再純化，獲得無色油狀之標題化合物(25毫克，產率36%)。
LCMS資料：計算值MH+ (408)；實測值99%(MH+ ) m/z 408，Rt=4.20分鐘(方法D)。
NMR資料:1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.69-7.91(2H,m),7.17(2H,d,J=8.9 Hz),3.82-3.99(7H,m),3.55-3.68(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.32(3H,s),2.89(1H,m),2.48-2.54(1H,m),2.43-2.47(1H,m),2.37-2.43(2H,m),1.99-2.13(2H,m),1.77-1.89(3H,m),1.75(1H,dt,J=11.6,5.8 Hz),1.59-1.71(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑8中概括性步驟H所述之方式製備。
實施例24-　1-環丁基-4-{[1-(環己基磺醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑8，GP H)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)及環己磺醯氯(42.3毫克，0.23毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(32毫克，產率40%)。
LCMS資料:計算值MH+ (384)；實測值99%(MH+ ) m/z 384,Rt=4.44分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.17(2H,m),4.03(2H,m),3.74-3.82(1H,m),3.58-3.67(2H,m),3.39-3.47(2H,m),2.87-3.00(2H,m),2.55(2H,m),2.47(2H,m),2.02-2.18(4H,m),1.78-1.94(6H,m),1.60-1.76(3H,m),1.40-1.52(2H,m),1.36(2H,m),1.17-1.26(1H,m)。
實施例25-　1-環丁基-4-({1-[(環戊基甲基)磺醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑8，GPH)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)及環戊基甲磺醯氯(42.3毫克，0.23毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(26毫克，產率32%)。
LCMS資料：計算值MH+ (384)；實測值98%(MH+ )m/z 384,Rt=4.47分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.15(2H,m),4.05(2H,m),3.75-3.82(1H,m),3.59-3.65(2H,m),3.41-3.46(2H,m),3.11(2H,m),2.93(1H,m),2.52-2.58(2H,m),2.44-2.50(2H,m),2.27-2.37(1H,m),2.04-2.12(2H,m),1.93-2.01(2H,m),1.81-1.91(4H,m),1.65-1.74(4H,m),1.55-1.64(2H,m)。
實施例26-　1-環丁基-4-{[1-(苯磺醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑8，GP H)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)及苯磺醯氯(40.9毫克，0.23毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(18毫克，產率23%)。
LCMS資料：計算值MH+ (378)；實測值98%(MH+ )m/z 378,Rt=4.15分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.83-7.91(2H,m),7.71-7.78(1H,m),7.65-7.70(2H,m),3.95-4.01(2H,m),3.92(2H,m),3.57-3.66(1H,m),3.45-3.51(2H,m),3.33-3.35(1H,m),3.32(2H,m),2.83-2.95(1H,m),2.48-2.51(1H,m),2.42-2.46(1H,m),2.40(2H,m),2.01-2.10(2H,m),1.78-1.87(3H,m),1.60-1.76(3H,m)。
實施例27-4-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}磺醯基)苄腈之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑8，GPH)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)及4-氰基苯磺醯氯(46.7毫克，0.23毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(45毫克，產率53%)。
LCMS資料：計算值MH+ (403)；實測值100%(MH+ ) m/z 403,Rt=4.17分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.99-8.08(4H,m),4.01-4.08(2H,m),3.95(2H,m),3.66(1H,m),3.45-3.51(2H,m),3.33-3.38(2H,m),2.84-2.96(1H,m),2.48-2.53(1H,m),2.43-2.46(1H,m),2.38-2.43(2H,m),2.02-2.11(2H,m),1.78-1.87(3H,m),1.75(1H,m),1.60-1.71(2H,m)。
路徑9
概括性步驟I： 實施例28-　1-環丁基-4-({1-[(4-甲氧基環己基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
添加HOBt(38毫克，0.28毫莫耳)及HBTU(96毫克，0.25毫莫耳)至一攪拌中且由4-甲氧基環己烷羧酸(20毫克，0.13毫莫耳)於DMF/DCM(1:1)(2毫升)中形成之溶液並於室溫下攪拌該反應混合物15分鐘，添加一由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)於DCM(1毫升)中形成之溶液，且於室溫下攪拌該反應混合物16小時，當反應完全後，於減壓下蒸發該反應混合物，並藉矽膠FCC(以DCM/MeOH/NH3 ;95:5:0.5至90:10:1作為流洗劑)純化，獲得無色油狀之標題化合物，其經1 H NMR光譜檢測為非對映異構物之1：1混合物(5.2毫克，產率11%)。
LCMS資料：非對映異構物A-計算值MH+ (378)；實測值43%(MH+ )m/z 378，Rt=3.50分鐘，方法D。
非對映異構物B-計算值MH+ (378)；實測值55%(MH+ )m/z 378，Rt=3.68分鐘，方法D。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.34-449(2H,m),4.11-4.20(1H,m),4.00-4.09(1H,m),3.79(1H,m),3.56-3.68(2H,m),3.40-3.52(3H,m),3.35(1H,s),3.29(2H,s),2.93(1H,m),2.42-2.63(4H,m),2.19-2.39(1H,m),2.03-2.16(3H,m),1.94-2.02(1H,m),1.60-1.93(8H,m),1.41-1.56(3H,m),1.13-1.28(1H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑9中概括性步驟I所述之方式製備。
實施例29-　1-環丁基-4-({1-[(4,4-二氟環己基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4,4-二氟環己烷羧酸(21毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(5.7毫克，產率12%)。
LCMS資料：計算值MH+ (384)；實測值90%(MH+ ) m/z 384,Rt=3.87分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.36-4.49(2H,m),4.13-4.20(1H,m),4.06(1H,m),3.74-3.86(1H,m),3.56-3.72(2H,m)，3.37-3.53(2H,m),2.78-3.05(1H,m),2.36-2.64(5H,m),2.03-2.17(4H,m),1.59-1.99(12H,m)。
實施例30-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4-(3,5-二甲基[1H ]-吡唑-1-基)苯甲酸(27毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(7.1毫克，產率13%)(藉製備HPLC純化後)。
LCMS資料：計算值MH+ (436)；實測值91%(MH+ ) m/z 436,Rt=2.65分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.82(2H,d,J =8.5 Hz),7.58(2H,d,J =8.5 Hz),6.13(1H,s),4.62(2H,d),4.13-4.50(3H,m),3.90(1H,d),3.66-3.83(2H,m),3.46-3.65(5H,m),2.87-3.16(2H,m),2.35-2.44(2H,m),2.34(3H,s),2.27(3H,s),2.18-2.26(2H,m),2.03-2.18(1H,m),1.74-1.93(2H,m)。
實施例31-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GPI)，由4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯甲酸(26毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(5.6毫克，產率10%)(藉製備HPLC純化後)。
LCMS資料：計算值MH+ (424)；實測值98%(MH+ ) m/z 424,Rt=3.57分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.15(2H,d,J =8.4Hz),7.86(2H,d,J =8.4 Hz),4.52-4.64(2H,m),4.38-4.47(1H,m),4.29-4.37(1H,m),3.86-3.95(1H,m),3.60-3.72(2H,m),3.44-3.54(2H,m),2.95(1H,m),2.66(3H,s),2.54-2.62(2H,m),2.38-2.54(2H,m),2.04-2.19(2H,m),1.81-1.96(4H,m),1.60-1.76(2H,m)。
實施例32-　1-環丁基-4-{[1-(環丙基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由環丙基乙酸(13毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(5.3毫克，產率13%)。
LCMS資料：計算值MH+ (320)；實測值93%(MH+ ) m/z 320,Rt=2.07分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.32-4.41(2H,m),4.14-4.21(1H,m),4.06-4.12(1H,m),3.74-3.84(1H,m),3.58-3.70(2H,m),3.43-3.52(2H,m),2.93-3.08(1H,m),2.55-2.69(3H,m),2.47-2.55(1H,m),2.10-2.16(2H,m),2.08(2H,d,J =7.0 Hz),1.81-1.98(4H,m),1.62-1.78(2H,m),0.94-1.05(1H,m),0.49-0.57(2H,m),0.18(2H,m)。
實施例33-　1-環丁基-4-{[1-(環己基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由環己基乙酸(18毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(11.5毫克，產率25%)(藉製備HPLC純化後)。
LCMS資料：計算值MH+ (362)；實測值99%(MH+ )m/z 362,Rt=2.68分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.32-4.47(2H,m),4.14-4.27(2H,m),4.03-4.13(1H,m),3.66-3.86(3H,m),3.41-3.63(4H,m),2.89-3.13(2H,m),2.35(2H,m),2.20-2.30(3H,m),2.06-2.17(1H,m),2.02(2H,m),1.62-1.93(8H,m),1.12-1.37(3H,m),0.91-1.06(2H,m)。
實施例34-　4-(2-{3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}-2-氧代乙基)苄腈之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GPI)，由4-氰基苯乙酸(20毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(3.9毫克，產率8%)(藉製備HPLC純化後)。
LCMS資料：計算值MH+ (381)；實測值92%(MH+ )m/z 381,Rt=2.36分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.69(2H,d,J =8.2 Hz),7.46(2H,d,J =8.2 Hz),4.36-4.57(2H,m),4.16-4.30(2H,m),4.08-4.15(1H,m),3.66-3.88(3H,m),3.62(2H,s),3.46-3.60(4H,m),2.89-3.13(2H,m),2.32-2.42(2H,m),2.18-2.30(3H,m),2.01-2.18(1H,m),1.73-1.93(2H,m)。
實施例35-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GPI)，由4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酸(46毫克，0.22毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(5毫克，產率6%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (425)；實測值100%(MH+ )m/z 425,Rt=4.08分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.01-8.09(2H,m),7.92(1H,d,J =3.2 Hz),7.77(2H,d,J =8.2 Hz),7.68(1H,d,J =3.2 Hz),4.51-4.62(2H,m),4.26-4.45(2H,m),3.83-3.93(1H,m),3.59-3.71(2H,m),3.42-3.52(2H,m),2.91-3.09(1H,m),2.45-2.69(4H,m),2.01-2.16(2H,m),1.79-1.98(4H,m),1.59-1.77(2H,m)。
實施例36-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4-(2-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酸(250毫克，1.15毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(210毫克，0.89毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(30毫克，產率8%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (439)；實測值97%(MH+ ) m/z 439,Rt=4.24分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.99(2H,d,J =8.4 Hz),7.78(1H,s),7.71(2H,d,J =8.4 Hz),4.52-4.61(2H,m),4.25-4.42(2H,m),3.88(1H,m),3.59-3.76(2H,m),3.43-3.55(2H,m),3.01-3.27(1H,m),2.73-2.83(5H,m),2.55-2.72(2H,m),2.07-2.21(2H,m),1.81-2.06(4H,m),1.60-1.81(2H,m)。
實施例37-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GPI)，由4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸(100毫克，0.49毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(140毫克，0.59毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(3.6毫克，產率1.5%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (424)；實測值100%(MH+ )m/z 424,Rt=2.50分鐘(LCMS方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.14(2H,m),7.80(2H,d,J =8.2 Hz),4.49-4.62(2H,m),4.25-4.44(2H,m),3.78-3.94(1H,m),3.55-3.73(2H,m),3.41-3.54(2H,m),2.90-3.04(1H,m),2.67(3H,s),2.42-2.65(4H,m),2.04-2.14(2H,m),1.77-1.97(4H,m),1.60-1.76(2H,m)。
實施例38-1-環丁基-4-[(1-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4-(1-甲基乙基)苯甲酸(100毫克，0.49毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(125毫克，0.52毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(24毫克，產率12%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (384)；實測值98%(MH+ )m/z 384,Rt=4.50分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.57(2H,d,J =8.2 Hz),7.26(2H,m),4.63-4.81(1H,m),4.18-4.47(3H,m),3.52-3.81(3H,m),3.29-3.44(2H,m),2.77-2.99(2H,m),2.30-2.63(4H,m),1.97-2.10(2H,m),1.73-1.95(4H,m),1.51-1.73(2H,m),1.25(6H,d,J =7.0 Hz)。
實施例39-　1-環丁基-4-({1-[(4-苯氧基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4-苯氧基苯甲酸(112毫克，0.52毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(125毫克，0.53毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(34毫克，產率15%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (434)；實測值100%(MH+ ) m/z 434,Rt=4.57分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.59-7.68(2H,m),7.34-7.42(2H,m),7.13-7.21(1H,m),7.02-7.08(2H,m),6.95-7.01(2H,m),4.63-4.83(1H,m),4.17-4.50(3H,m),3.53-3.81(3H,m),3.27-3.46(2H,m),2.79-2.99(1H,m),2.29-2.68(4H,m),1.99-2.12(2H,m),1.52-1.99(6H,m)。
實施例40-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(100毫克，0.52毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(125毫克，0.52毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(31毫克，產率14%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (408)；實測值93%(MH+ )m/z 408,Rt=3.84分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.98(1H,d,J =2.6 Hz),7.68-7.82(5H,m),6.49(1H,m),4.75(1H,m),4.21-4.48(3H,m),3.56-3.77(3H,m),3.28-3.44(2H,m),2.85(1H,m),2.31-2.59(4H,m),1.96-2.31(2H,m),1.73-1.96(4H,m),1.52-1.73(2H,m)。
實施例41-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸(100毫克，0.49毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(119毫克，0.50毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(8毫克，產率4%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (424)；實測值92%(MH+ )m/z 424,Rt=3.90分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.17(2H,d,J =8.5 Hz),7.80(2H,d,J =8.2 Hz),4.71-4.80(1H,m),4.27-4.48(3H,m),3.58-3.84(3H,m),3.40(2H,m),2.88(1H,m),2.33-2.65(7H,m),2.01-2.11(2H,m),1.87(2H,m),1.55-1.77(4H,m)。
實施例42-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)苯甲酸(12毫克，0.05毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(20毫克，0.09毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(3毫克，產率13%)。
LCMS資料：計算值MH+ (439)；實測值95%(MH+ )m/z 439,Rt=2.36分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.00(2H,d,J =8.4 Hz),7.74(2H,d,J =8.2 Hz),4.53(2H,d,J =7.6 Hz),4.27-4.41(2H,m),4.23(2H,s),3.84-3.92(1H,m),3.60-3.66(2H,m),3.44-3.48(2H,m),2.88-2.97(1H,m),2.52-2.59(2H,m),2.43-2.49(2H,m),2.04-2.11(2H,m),1.82-1.90(4H,m),1.62-1.73(2H,m),1.39(6H,s)。
實施例43-　1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(137毫克，0.57毫莫耳)及(6-甲基吡啶-3-基)乙酸(73毫克，0.48毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(16毫克，產率9%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (371)；實測值100%(MH+ ) m/z 371,Rt=3.41分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.31(1H,d,J =1.7 Hz),7.65(1H,dd,J =8.0,2.1 Hz),7.27(1H,d,J =8.1 Hz),4.39-4.51(2H,m),4.15-4.23(1H,m),4.05-4.15(1H,m),3.75-3.88(1H,m),3.56-3.69(2H,m),3.53(2H,s),3.41-3.50(2H,m),2.88-3.01(1H,m),2.39-2.61(7H,m),2.04-2.13(2H,m),1.77-1.96(4H,m),1.59-1.76(2H,m)。
實施例44-　1-環丁基-4-({1-[(4-吡啶-3-基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(118毫克，0.50毫莫耳)及4-吡啶-3-基苯甲酸(100毫克，0.50毫莫耳)，製得標題化合物(39毫克，19%)(藉製備HPLC純化後)(方法2)。
LCMS資料：計算值MH+ (419)；實測值100%(MH+ ) m/z 419,Rt=3.82分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.86(1H,d,J =2.0 Hz),8.63(1H,dd,J =4.8,1.4Hz),7.90(1H,dt,J =7.9,2.0 Hz),7.77(2H,d,J =8.4 Hz),7.63(2H,d,J =8.2 Hz),7.40(1H,dd,J =7.9,4.8 Hz),4.71-4.84(1H,m),4.35-4.49(2H,m),4.26-4.35(1H,m),3.57-3.80(3H,m),3.31-3.45(2H,m),2.81-2.95(1H,m),2.34-2.63(4H,m),1.99-2.11(2H,m),1.75-1.99(4H,m),1.55-1.75(2H,m)。
實施例45-　1-環丁基-4-({1-[(4-吡啶-4-基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑9，GP I)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(118毫克，0.50毫莫耳)及4-吡啶-4-基苯甲酸(100毫克，0.50毫莫耳)，製得標題化合物(25毫克，12%)。
LCMS資料：計算值MH+ (419)；實測值100%(MH+ )m/z 419,Rt=3.82分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.68(2H,d,J =5.0 Hz),7.75(2H,d,J =8.1 Hz),7.68(2H,d,J =8.1 Hz),7.51(2H,d,J =5.3 Hz),4.75(1H,m),4.34-4.50(2H,m),4.24-4.33(1H,m),3.57-3.96(3H,m),3.34-3.52(2H,m),3.04-3.13(1H,m),2.69(4H,m),2.04-2.26(5H,m),1.91-2.01(1H,m),1.59-1.77(2H,m)。
實施例46-　1-環丁基-4-[(1-{[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑9，GPI)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.42毫莫耳)及3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸(92毫克，0.42毫莫耳)，製得標題化合物(55毫克，34%)。
LCMS資料：計算值MH+ (439)；實測值99%(MH+ )m/z 439,Rt=2.58分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500MHz,氯仿-d )δppm 8.10(1H,s),7.97(1H,d,J =7.9 Hz),7.54(1H,d,J =7.8 Hz),7.40-7.46(1H,m),7.36(1H,s),4.69(1H,d,J =8.1 Hz),4.25-4.43(3H,m),3.56-3.74(3H,m),3.31-3.38(2H,m),2.87(1H,s),2.74(3H,s),2.33-2.61(4H,m),1.97-2.06(2H,m),1.74-1.94(4H,m),1.59(2H,s)。
實施例47-　2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1H-苯并咪唑之製備
以類似之方式(路徑9，GP I)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.42毫莫耳)及1H-1,3-苯并咪唑-2-羧酸(69毫克，0.42毫莫耳)，製得標題化合物(26毫克，10%)，其係於製備HPLC(方法1)純化後以TFA鹽型式獲得。
LCMs資料：計算值MH+ (382)；實測值100%(MH+ )m/z 382,Rt=2.42分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.63-7.72(2H,M),7.29-7.43(2H,m),4.86-5.08(2H,M),4.33-4.53(2H,m),4.13-4.30(1H,m),3.42-4.01(8H,m),2.86-3.15(2H,m),2.07-2.43(6H,m),1.72-1.93(2H,m)。
實施例48-　5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑之製備
以類似之方式(路徑9，GP I)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.42毫莫耳)及1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(76毫克，0.42毫莫耳)，製得標題化合物(35毫克，21%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (396)；實測值(MH+ ) m/z 396，Rt=3.51分鐘(方法D)。
NMR資料：藉NMR測得之純度>95%，1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.21(1H,s),7.95(1H,s),7.55-7.69(2H,m),4.54(2H,m),4.36(1H,m),4.24-4.32(1H,m),3.89(3H,s),3.80-3.88(1H,m),3.54-3.66(2H,m),3.39-3.47(2H,m),2.88(1H,m),2.47-2.56(2H,m),2.36-2.46(2H,m),2.01-2.08(2H,m),1.75-1.89(4H,m),1.57-1.70(2H,m)。
實施例49-　5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并三唑之製備
以類似之方式(路徑9，GP I)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.42毫莫耳)及1-甲基1,2,3-苯并三唑-5-羧酸(75毫克，0.42毫莫耳)，製得標題化合物(40毫克，24%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (397)；實測值98%(MH+ ) m/z 397,Rt=3.49分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500MHz,MeOD)δppm 8.27(1H,s),7.84(2H,s),4.53-4.64(2H,m),4.28-4.47(5H,m),3.82-3.96(1H,m),3.55-3.73(2H,m),3.39-3.53(2H,m),2.82-2.97(1H,m),2.50-2.61(2H,m),2.39-2.50(2H,m),2.00-2.12(2H,m),1.76-1.93(4H,m),1.57-1.75(2H,m)。
實施例50-　7-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)咪唑并[1,2-α]吡啶之製備
以類似之方式(路徑9，GP I)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(175毫克，0.74毫莫耳)及咪唑并[1,2-α]吡啶-7-羧酸(120毫克，0.74毫莫耳)，製得標題化合物(34毫克，9%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (382)；實測值100%(MH+ ) m/z 382,Rt=3.37分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.53(1H,d,J =7.0 Hz),7.97(1H,s),7.85(1H,s),7.72(1H,s),7.18(1H,d,J =7.0 Hz),4.55-4.70(2H,m),4.24-4.46(2H,m),3.83-3.97(1H,m),3.58-3.68(2H,m),3.41-3.53(2H,m),2.86-2.99(1H,m),2.42-2.63(4H,m),2.01-2.13(2H,m),1.77-1.98(4H,m),1.56-1.76(2H,m)。
實施例51-　1-環丁基-4-{[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備
以類似之方式(路徑9，GPI)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.42毫莫耳)及1,2,4-三唑-3-羧酸(47毫克，0.42毫莫耳)，製得標題化合物(45毫克，32%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (333)；實測值100%(MH+ ) m/z 333,Rt=2.24分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.44(1H,s),4.74-4.87(2H,m),4.26-4.42(2H,m),3.84-3.97(1H,m),3.56-3.73(2H,m),3.46-3.53(2H,m),2.88-3.04(1H,m),2.56-2.66(2H,m),2.43-2.56(2H,m),2.02-2.16(2H,m),1.80-1.99(4H,m),1.59-1.79(2H,m)。
實施例52-　1-環丁基-4-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備
以類似之方式(路徑9，GPI)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(25毫克，0.11毫莫耳)及1-甲基-吡唑-4-羧酸(13毫克，0.11毫莫耳)，製得標題化合物(10毫克，26%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (346)；實測值100%(MH+ )m/z 346,Rt=1.83分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.03(1H,s),7.78(1H,s),4.52-4.63(2H,m),4.24-4.33(1H,m),4.14-4.23(1H,m),3.90(3H,s),3.82-3.89(1H,m),3.56-3.67(2H,m),3.42-3.51(2H,m),2.84-2.96(1H,m),2.49-2.59(2H,m),2.39-2.49(2H,m),2.02-2.12(2H,m),1.77-1.93(4H,m),1.58-1.72(2H,m)。
路徑10
概括性步驟J： 實施例53-1-環丁基-4-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別C
於一攪拌中且由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)及DIPEA(42微升，0.25毫莫耳)於DCM(1毫升)中形成之溶液中，添加由四氫吡喃-4-基乙醯基氯(21毫克，0.13毫莫耳)於DCM(1毫升)中形成之溶液，於室溫下攪拌該反應混合物16小時，當反應完全後，添加水及1M HCl並以DCM(3 x 5毫升)洗滌該反應混合物，將合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉製備HPLC純化其殘餘物，獲得無色油狀之標題化合物(1.2毫克，產率3%)。
LCMS資料：計算值MH+ (364)；實測值95%(MH+ )m/z 364，Rt=3.33分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.31-4.49(2H,m),4.14-4.29(2H,m),4.10(1H,m),3.92(3H,m),3.67-3.86(2H,m),3.56(1H,m),3.46-3.53(1H,m),3.39-3.46(3H,m),3.23(1H,m),3.01-3.15(1H,m),2.88-3.01(1H,m),2.32-2.45(1H,m),2.17-2.32(2H,m),2.14(1H,m),2.08-2.11(1H,m),1.94-2.06(2H,m),1.74-1.92(1H,m),1.65(2H,m),1.25-1.46(5H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑10中概括性步驟J所述之方式製備。
實施例54-　1-({1-[(4-氯苯基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑10，GP J)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.42毫莫耳)及4-氯苯乙醯基氯(88毫克，0.46毫莫耳)，製得標題化合物(55毫克，34%)。
LCMS資料：計算值MH+ (390)；實測值100%(MH+ )m/z 390,Rt=2.54分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.26-7.34(2H,m),7.22(2H,d,J =8.2 Hz),4.52-4.60(1H,m),4.15-4.24(2H,m),4.04-4.14(1H,m),3.75-3.82(1H,m),3.65-3.74(1H,m),3.51-3.62(1H,m),3.29-3.47(4H,m),2.87-3.01(1H,m),2.41-2.77(4H,m),1.96-2.13(4H,m),1.84-1.91(2H,m),1.59-1.77(2H,m)。
實施例55-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(甲磺醯基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑10，GP J)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)及4-(甲磺醯基)苯甲醯基氯(51毫克，0.23毫莫耳)，製得TFA鹽型式之標題化合物(22.7毫克，20%)，其係藉二氧化矽FCC(以96:3.6:0.45之DCM/MeOH/NH3 流洗)接著以製備HPLC(方法1)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (420)；實測值100%(MH+ )m/z 420,Rt=2.11分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.04(2H,d,J =8.2 Hz),7.84(2H,d,J =7.6 Hz),4.61-4.80(1H,m),4.23-4.55(4H,m),3.51-3.77(5H,m),3.27-3.48(2H,m),3.11(3H,s),2.14-2.90(8H,m),1.88-2.00(1H,m),1.68-1.84(1H,m)。
路徑11
概括性步驟K： 實施例56-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
於一攪拌中且由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)於DCM(1毫升)中形成之溶液中，添加由環己烷甲基異氰酸酯(18微升，0.13毫莫耳)於DCM(1毫升)中形成之溶液，於室溫下攪拌該反應混合物16小時，然後於減壓下蒸發，並藉二氧化矽FCC(採用流洗劑之梯度：99:1:1至90:10:1之DCM：MeOH：7M NH3 於MeOH中)純化該生成之粗產物，獲得無色油狀之標題化合物(39毫克，產率82%)。
LCMS資料：計算值MH+ (377)；實測值96%(MH+ )m/z 377，Rt=4.18分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(250 MHz,氯仿-d )δppm 4.12-4.25(3H,m),3.98-4.11(2H,m),3.58-3.72(2H,m),3.44-3.58(2H,m),3.26-3.43(2H,m),3.03(2H,t,J =6.4 Hz),3.58-3.72(2H,m),3.44-3.58(2H,m),3.26-3.43(2H,m),3.03(2H,t,J =6.4 Hz),2.75-2.94(1H,m),2.29-2.62(4H,m),1.97-2.17(2H,m),1.78-1.96(3H,m),1.53-1.78(6H,m),1.43(1H,m),1.03-1.34(4H,m),0.71-1.02(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑11中概括性步驟K所述之方式製備。
實施例57-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑11，GP K)，由4-(異氰酸甲基)四氫吡喃(18毫克，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(36毫克，產率74%)。
LCMS資料：計算值MH+ (379)；實測值90%(MH+ )m/z 379,Rt=1.91分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 4.14-4.27(3H,m),4.02-4.13(2H,m),3.97(2H,m),3.60-3.71(2H,m),3.54(1H,m),3.29-3.43(4H,m),3.10(2H,m),2.79-2.94(1H,m),2.46-2.55(2H,m),2.36-2.46(2H,m),2.04(2H,m),1.77-1.95(4H,m),1.50-1.77(5H,m),1.22-1.38(2H,m)。
實施例58-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氟苄基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑11，GPK)，由4-氟苄基異氰酸酯(16.1微升，0.13毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(30毫克，0.13毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(25.5毫克，產率52%)。
LCMS資料：計算值MH+ (389)；實測值92%(MH+ ) m/z 389,Rt=2.48分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.23-7.30(2H,m),6.98-7.05(2H,m),4.40-4.46(1H,m),4.34-4.38(2H,m),4.19-4.28(2H,m),4.04-4.11(2H,m),3.61-3.68(2H,m),3.50-3.59(1H,m),3.31-3.38(2H,m),2.80-2.91(1H,m),2.46-2.52(2H,m),2.37-2.45(2H,m),1.99-2.09(2H,m),1.75-1.92(4H,m),1.56-1.74(2H,m)。
實施例59-　N-(4-氰基苯基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑11，GPK)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(150毫克，0.63毫莫耳)及4-氰基苯基異氰酸酯(136毫克，0.95毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(20毫克，8%)，其係藉製備HPLC(方法2)純化後而獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (382)；實測值99%(MH+ )m/z 382,Rt=3.84分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.48-7.62(4H,m),6.36(1H,s),4.30-4.42(2H,m),4.15-4.28(2H,m),3.54-3.73(3H,m),3.32-3.43(2H,m),2.88(1H,m),2.37-2.60(4H,m),2.01-2.10(2H,m),1.75-1.99(4H,m),1.51-1.76(2H,m)。
路徑12
概括性步驟L： 實施例60-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備效力級別A
在0℃及氮氣下添加氫化鈉(4.1毫克之於礦物油中之60%懸浮液，0.103毫莫耳)至一攪拌中且由3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺(26毫克，0.069毫莫耳)於無水DMF(1毫升)中形成之溶液中，令生成之懸浮液於0℃下攪拌30分鐘，添加甲基碘(4.3微升，0.069毫莫耳)並令該反應混合物暖至室溫且予以攪拌16小時；將反應混合物倒至冰-水上，以EtOAc(3 x 5毫升)萃取，將合併之有機相以鹽水(5毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉製備HPLC純化，獲得無色油狀之標題化合物(5.6毫克，產率21%)。
LCMS資料：計算值MH+ (391)；實測值94%(MH+ ) m/z 391，Rt=2.97分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.16(4H,m),3.93-4.11(1H,m),3.64-3.86(3H,m),3.41-3.63(4H,m),3.10(2H,m),3.00-3.08(1H,m),2.90-3.00(1H,m),2.87(3H,s),2.31-2.43(2H,m),2.17-2.30(3H,m),1.98-2.17(1H,m),1.79-1.93(2H,m),1.58-1.78(6H,m),1.12-1.35(3H,m),0.84-1.04(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑12中概括性步驟L所述之方式製備。
實施例61-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑12，GPL)，由3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺(24.9毫克，0.066毫莫耳)、氫化鈉(3.9毫克之於礦物油中之60%懸浮液，0.099毫莫耳)及甲基碘(4.1微升，0.066毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(4.2毫克，產率16%)。
LCMS資料：計算值MH+ (393)；實測值94%(MH+ ) m/z 393，Rt=2.20分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 4.12-4.29(4H,m),3.97-4.12(1H,m),3.94(2H,m),3.66-3.87(3H,m),3.46-3.63(4H,m),3.36-3.43(2H,m),3.14-3.22(2H,m),2.93-3.12(2H,m),2.91(3H,s),2.32-2.46(2H,m),2.17-2.31(3H,m),2.00-2.16(1H,m),1.75-1.99(3H,m),1.50-1.68(2H,m),1.19-1.35(2H,m)。
實施例62-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氟苄基)-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑12，GPL)，由3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氟苄基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺(18毫克，0.046毫莫耳)、氫化鈉(2.8毫克之於礦物油中之60%懸浮液，0.070毫莫耳)及甲基碘(2.9微升，0.046毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(4.3毫克，產率23%)。
LCMS資料：計算值MH+ (403)；實測值90%(MH+ )m/z 403，Rt=2.72分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.19-7.41(2H,m),6.93-7.16(2H,m),4.44(2H,s),4.14-4.25(4H,m),3.64-3.95(3H,m),3.40-3.62(5H,m),3.05(1H,m),2.90-3.01(1H,m),2.83(3H,s),2.31-2.54(2H,m),2.18-2.31(3H,m),1.98-2.17(1H,m),1.68-1.93(2H,m)。
實施例63-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氰基苯基)-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備效力級別A
以類似之方式(路徑12，GPL)，由N-(4-氰基苯基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺(80毫克，0.21毫莫耳)及甲基碘(16微升，0.25毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(2.7毫克，產率3%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (396)；實測值100%(MH+ )m/z 396，Rt=3.77分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz，氯仿-d )δppm 7.65(2H,d,J =8.4 Hz),7.33(2H,d,J =8.5 Hz),3.90-4.02(2H,m),3.51-3.83(4H,m),3.20-3.45(6H,m),2.79-2.99(1H,m),2.26-2.66(4H,m),2.02(2H,m),1.45-1.97(6H,m)。
實施例64-　N-(4-氰基苄基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑12，GP L)，由N-(4-氰基苄基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺(35毫克，88微莫耳)及甲基碘(68微升，105微莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(1.1毫克,產率0.3%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (410)；實測值100%(MH+ )m/z 410，Rt=2.53分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.72(2H,d,J =8.1 Hz),7.45(2H,d,J =8.1 Hz),4.50-4.62(2H,m),4.14-4.26(4H,m),3.71-3.80(1H,m),3.59-3.71(2H,m),3.42-3.52(2H,m),3.31-3.39(2H,m),2.86(3H,s),2.48-2.75(3H,m),2.05-2.19(2H,m),1.81-2.00(4H,m),1.62-1.79(2H,m)。
路徑13
3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸4-硝基苯酯之製備
在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯酯(176毫克，0.88毫莫耳)至一由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(208毫克，0.88毫莫耳)及TEA(146微升，1.05毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中形成之溶液中，經10分鐘後，將反應溫度昇高至室溫，且再經一小時後，將混合物以二氯甲烷(30毫升)稀釋、以1M K2 CO3 水溶液(2 x 15毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(利用流洗劑之梯度99:1:1至92:8:1 DCM/MeOH/2M NH3 於MeOH中)純化其殘餘物，獲得黃色油狀之標題化合物(206毫克，產率58%)。
LCMS資料：計算值MH+ (403)；實測值99%(MH+ ) m/z 403，Rt=4.36分鐘。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 8.20-8.31(2H,m),7.29-7.37(2H,m),4.51-4.65(1H,m),4.19-4.42(3H,m),3.56-3.77(3H,m),3.29-3.43(2H,m),2.80-2.94(1H,m),2.35-2.62(4H,m),1.99-2.09(2H,m),1.75-1.95(4H,m),1.52-1.75(2H,m)。
概括性步驟M： 實施例65-　2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-}羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之製備　效力級別A
令3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)三亞甲亞胺-1-羧酸4-硝基苯酯(50毫克，0.12毫莫耳)、1,2,3,4-四氫異喹啉(25微升，0.19毫莫耳)及DIPEA(42微升，0.24毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(2毫升)及異丙醇(1毫升)中在120℃下於一密封之試管中攪拌16小時，然後將混合物冷卻至室溫、以二氯甲烷(30毫升)稀釋且以1M K2 CO3 水溶液(2 x 15毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(利用DCM/MeOH/2M NH3 於MeOH中之99:1:1至92:8:1梯度流洗)純化其殘餘物，獲得無色油狀之標題化合物(9毫克，產率19%)。
LCMS資料：計算值MH+ (397)；實測值88%(MH+ ) m/z 397，Rt=4.26分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.05-7.23(4H,m),4.50(2H,s),4.23-4.35(2H,m),4.11-4.23(2H,m),3.61-3.72(2H,m),3.46-3.61(3H,m),3.31-3.39(2H,m),2.80-2.92(3H,m),2.34-2.57(4H,m),1.98-2.10(2H,m),1.53-1.96(6H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑13中概括性步驟M所述之方式製備。
實施例66-　N-(4-氰基苄基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑13，GPM)，由3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸4-硝基苯酯(100毫克，0.25毫莫耳)及4-氰基苄胺鹽酸鹽(46毫克，0.27毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(7毫克，產率7%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (396)；實測值96%(MH+ ) m/z 396，Rt=3.75分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.64-7.71(2H,m),7.47(2H,d,J =8.4 Hz),4.38(2H,s),4.08-4.20(4H,m),3.74-3.84(1H,m),3.57-3.70(2H,m),3.40-3.52(2H,m),2.87-3.00(1H,m),2.52-2.62(2H,m),2.42-2.52(2H,m),2.02-2.14(2H,m),1.79-1.94(4H,m),1.58-1.78(2H,m)。
路徑14
概括性步驟O： 實施例67-　3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸4-氯苯酯之製備　效力級別A
將一攪拌中且由4-氯苯酚(200毫克，1.56毫莫耳)及三光氣(460毫克，1.56毫莫耳)於DCE(5毫升)中形成之溶液冷卻至0℃並添加DIPEA(2.16毫升，12.4毫莫耳)，令生成之溶液於0℃下攪拌90分鐘，接著添加1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(367毫克，1.56毫莫耳)於DCE(2毫升)中之溶液，令生成之混合物在100℃下加熱12小時，然後冷卻至室溫並以DCM(25毫升)及水(30毫升)稀釋，分離出有機相並以DCM(3 x 25毫升)萃出其水相，將有機相合併、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉FCC(98:2:1之DCM/MeOH/NH3 )接著以製備HPLC(方法2)純化其殘餘物，獲得標題化合物(1.4毫克，產率0.2%)。
LCMS資料：計算值MH+ (392)；實測值100%(MH+ ) m/z 392，Rt=2.86分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 7.30-7.40(2H,m),6.99-7.19(2H,m),4.35(2H,m),4.19(2H,m),3.80-3.88(1H,m),3.59-3.67(2H,m),3.43-3.48(2H,m),2.94(1H,m),2.56(2H,m),2.45-2.50(2H,m),2.04-2.10(2H,m),1.81-1.92(4H,m),1.62-1.72(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑14中概括性步驟O所述之方式製備。
實施例68-　6-甲基吡啶-3-基3-[(4-環丁基-1,-4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑14，GPO)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(430毫克，1.83毫莫耳)及3-羥基-6-甲基吡啶(200毫克，1.83毫莫耳)，製得無色油狀之標題化合物(0.6毫克，0.1%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (373)；實測值(MH+ ) m/z 373，此產物係於溶劑前端流洗出(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.22(1H,d,J =2.6 Hz),7.51(1H,dd,J =8.5,2.7 Hz),7.30(1H,d,J =8.4 Hz),4.31-4.48(2H,m),4.21(2H,m),3.86(1H,m),3.57-3.71(2H,m),3.43-3.49(2H,m),2.94(1H,m),2.54-2.65(2H,m),2.50(3H,s),2.43-2.48(2H,m),2.03-2.12(2H,m),1.77-1.95(4H,m),1.56-1.73(2H,m)。
實施例69-4-氰基苯基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑14，GP O)，由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(200毫克，1.26毫莫耳)及4-氰基苯酚(150毫克，1.26毫莫耳)，製得標題化合物(6毫克，1%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (383)；實測值(MH+ ) m/z 383，此產物對LCMS條件並不安定，遂產生數個UV峰(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.64-7.69(2H,m),7.24-7.29(2H,m),4.56(1H,m),4.20-4.39(3H,m),3.60-3.81(3H,m),3.39(3H,m),2.81-2.96(1H,m),2.34-2.66(4H,m),2.01-2.13(2H,m),1.76-2.01(3H,m),1.53-1.76(3H,m)。
路徑15
實施例70-　1-[(1-乙醯基三亞甲亞胺-3-基)羰基]-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
添加二異丙基乙胺(160毫克，1.26毫莫耳)及乙酸酐(45毫克，0.51毫莫耳)至一攪拌中且經冷卻至0℃之由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.42毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中形成之溶液，令生成之混合物在室溫下攪拌3小時接著藉由水(10毫升)之添加而驟冷，將水層以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取，並將合併之有機層以飽和之NaHCO3 水溶液(10毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且濃縮，藉二氧化矽FCC(利用流洗劑之梯度；100:0至99:1 DCM：2M NH3 於MeOH中)接著以製備HPLC(方法2)純化，獲得無色油狀之標題化合物(35毫克，產率30%)。
LCMS資料：計算值MH+ (280)；實測值99%(MH+ )m/z 280，Rt=3.10分鐘(方法D)。
NMR資料：1 HNMR(500MHz,氯仿-d )δppm 4.55(1H,m),4.14-4.24(2H,m),4.02-4.13(1H,m),3.47-3.81(3H,m),3.29-3.45(2H,m),2.83-2.96(1H,m),2.34-2.68(4H,m),1.91-2.12(4H,m),1.78-1.91(5H,m),1.55-1.77(2H,m)。
路徑16
實施例71-　1-環丁基-4-[(1-丙醯基三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
在0℃下添加碳酸鈉(167毫克，1.58毫莫耳)及丙醯氯(58毫克，0.63毫莫耳)至一攪拌中且由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(125毫克，0.53毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中形成之溶液，令生成之混合物在室溫下攪拌13小時接著於減壓下去除揮發物，藉二氧化矽FCC(利用流洗劑之梯度；100:0至98:2 DCM：2M NH3 於MeOH中)接著以製備HPLC(方法2)純化，獲得淡黃色油狀之標題化合物(18毫克，產率12%)。
LCMS資料：計算值MH+ (294)；實測值86%(MH+ )m/z 294，Rt=3.18分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 4.47-4.57(1H,m),4.12-4.23(2H,m),4.00-4.12(1H,m),3.46-3.74(3H,m),3.27-3.42(2H,m),2.79-2.91(1H,m),2.30-2.57(4H,m),1.95-2.19(4H,m),1.72-1.93(4H,m),1.52-1.72(2H,m),1.10(3H,t,J =7.6 Hz)。
路徑17
實施例72-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
添加草醯氯(1毫升)至一經冷卻至0℃且由4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(150毫克，0.80毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中形成之溶液，添加DMF(2滴)並於0℃下攪拌該混合物45分鐘，接著於減壓下去除揮發物；將殘餘物以二氯甲烷(20毫升)稀釋、冷卻至0℃並添加三乙胺(201毫克，2.0毫莫耳)接著添加1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(187毫克，0.79毫莫耳)，令生成之混合物於室溫下攪拌16小時，然後以更多二氯甲烷(50毫升)稀釋並藉水(50毫升)之添加驟冷，隨後以飽和之NaHCO3 水溶液(50毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(利用流洗劑之梯度；97:3至95:5DCM/2M NH3 於MeOH中)接著以製備HPLC(方法2)純化，獲得淡黃色油狀之標題化合物(14毫克，產率4%)。
LCMS資料：計算值MH+ (408)；實測值100%(MH+ ) m/z 408，Rt=3.38分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.26(1H,s),7.84(2H,d,J =8.5 Hz),7.72(2H,d,J =8.7 Hz),7.68(1H,s),7.19(1H,s),4.50-4.64(2H,m),4.35-4.45(1H,m),4.24-4.35(1H,m),3.84-3.94(1H,m),3.57-3.70(2H,m),3.42-3.53(2H,m),2.86-2.99(1H,m),2.42-2.63(4H,m),2.01-2.13(2H,m),1.78-1.95(4H,m),1.59-1.75(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑17中概括性步驟P所述之方式製備。
實施例73-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備效力級別A
以類似之方式(路徑17，GP P)，由4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(100毫克，0.53毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(125毫克，0.53毫莫耳)，製得黃色油狀之標題化合物之TFA鹽(32毫克，12%)，其係於製備HPLC(方法1)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (409)；實測值100%(MH+ ) m/z409，Rt=2.14分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 9.22(1H,s),8.22(1H,s),7.97(2H,d,J =8.5 Hz),7.85(2H,d,J =8.5 Hz),4.51-4.68(2H,m),4.27-4.50(2H,m),4.13-4.27(1H,m),3.84-3.95(1H,m),3.66-3.84(2H,m),3.40-3.66(4H,m),2.87-3.15(2H,m),2.05-2.41(6H,m),1.72-1.92(2H,m)。
實施例74-　1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑17，GPP)，由4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯甲酸(60毫克，0.29毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(62毫克，0.261毫莫耳)，製得油狀之標題化合物(1.2毫克，1%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (423)；實測值100%(MH+ ) m/z 423，Rt=3.52分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.61(1H,s),8.02(1H,s),7.66(2H,d,J =8.2 Hz),7.41(2H,d,J =8.1 Hz),5.51(2H,s),4.46-4.60(2H,m),4.31-4.43(1H,m),4.23-4.31(1H,m),3.81-3.94(1H,m),3.56-3.70(2H,m),3.41-3.52(2H,m),2.83-3.01(1H,m),2.52-2.60(2H,m),2.41-2.53(2H,m),2.05-2.12(2H,m),1.78-1.94(4H,m),1.59-1.77(2H,m)。
實施例75-　1-環丁基-4-({1-[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑17，GPP)，由2-甲基吡啶-4-羧酸(100毫克，0.73毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)，製得標題化合物，其係於二氧化矽FCC(90:9:1 Et2 O/MeOH/NH3 )純化後獲得。
NMR資料：(藉1 H NMR測得之純度為96%)；1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.54(1H,d,J =5.2 Hz),7.50(1H,s),7.42(1H,d,J =5.2 Hz),4.46-4.56(2H,m),4.34-4.42(1H,m),4.34-4.42(1H,m),4.25-4.34(1H,m),3.84-3.94(1H,m),3.59-3.71(2H,m),3.43-3.50(2H,m),2.95(1H,m),2.54-2.63(5H,m),2.45-2.53(2H,m),2.08(2H,q,J=8.0 Hz),1.80-1.97(4H,m),1.61-1.76(2H,m)。
路徑18
4-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基甲醯基]苯甲酸甲酯之製備
於N2 下，一次添加1,1’-羰基二咪唑(422毫克，2.6毫莫耳)至一由單-甲基對苯二酸酯(360毫克，2.0毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中形成之懸浮液中，於室溫下攪拌該混合物18小時，添加2-胺基-2-甲基-1-丙醇(232毫克，2.6毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)於中之溶液並再持續攪拌3小時；藉由倒至飽和之NaHCO3 水溶液(50毫升)之方式驟冷該反應，經以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取後，將合併之有機萃出物以鹽水(50毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(利用流洗劑之梯度；7:3至1:1庚烷：EtOAc)純化，獲得白色固態之標題化合物(100毫克，產率20%)。
LCMS資料：計算值MH+ (252)；實測值100%(MH+ ) m/z 252，Rt=1.08分鐘(方法A)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.10(2H,d,J =8.4 Hz),7.80(2H,d,J =8.4 Hz),6.23(1H,br. s),3.95(3H,s),3.72(2H,s),1.44(6H,s)。
4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)苯甲酸甲酯之製備
添加亞硫醯氯(57毫克，0.48毫莫耳)至一由4-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基甲醯基]苯甲酸甲酯(100毫克，0.40毫莫耳)於CDCl3 (2毫升)中形成之溶液中，於一密封之試管中加熱該混合物至60℃歷時4小時，經冷卻後，藉由倒至飽和之NaHCO3 水溶液(20毫升)之方式驟冷該反應，經以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取後，將合併之有機萃出物以鹽水(20毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(用20:80庚烷/EtOAc流洗)純化，獲得無色油狀之標題化合物(78毫克，產率84%)。
LCMS資料：計算值MH+ (234)；實測值81%(MH+ )m/z 234，Rt=1.19分鐘(方法A)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz，氯仿-d )δppm 8.48(2H,d,J =8.4 Hz),8.19(2H,d,J =8.4 Hz),4.80(2H,s),3.94(3H,s),1.77(6H,s)。
4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)苯甲酸之製備
添加LiOH(23毫克，1毫莫耳)至一由4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)苯甲酸甲酯(78毫克，0.33毫莫耳)於THF(1毫升)及H2 O(1毫升)中形成之溶液中，於室溫下攪拌該混合物4小時，然後以EtOAc(5毫升)稀釋並藉由添加HCl水溶液(5毫升之0.5M水溶液，2.5毫莫耳)之方式驟冷，經以EtOAc(3 x 10毫升)萃取後，將合併之有機萃出物以鹽水(10毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(用20:80庚烷/EtOAc流洗)純化，粗製之殘餘物(12毫克，產率16%)係以無色油狀物型式獲得且無需進一步純化即可使用。
LCMS資料：計算值MH+ (220)；實測值44%(MH+ ) m/z 220，Rt=0.90分鐘(方法A)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.16(2H,d,J =8.1 Hz),8.09(2H,d,J =8.2 Hz),4.22(2H,s),1.47(6H,m)。
路徑19
2-(二叉)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮之製備
於0℃下，添加草醯氯(1.25毫升，14.6毫莫耳)及DMF(2滴)至一由6-甲基菸鹼酸(200毫克，1.46毫莫耳)於DCM(10毫升)中形成之溶液中，並令所生成之溶液於室溫下攪拌2小時，然後於減壓下濃縮該反應，接著再溶於DCM(10毫升)中並冷卻至0℃，緩慢地添加TMS重氮甲烷(1.45毫升之2M THF溶液，2.9毫莫耳)及NEt3 (0.38毫升，2.9毫莫耳)並令生成之溶液於5℃下維持12小時，然後將該反應過濾且於減壓下濃縮，獲得黑色油狀之標題化合物(180毫克，產率76%)，其無需進一步純化即可使用。
(6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯之製備
添加AgO(39毫克，0.36毫莫耳)至一攪拌中且由2-(二叉)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(100毫克，0.62毫莫耳)於甲醇(5毫升)中形成之溶液中，並65℃下加熱該生成之溶液2小時，然後將反應冷卻至室溫、經由塞里塑料過濾且於減壓下濃縮，產生橙色油狀之標題產物(60毫克，產率58%)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS資料：計算值MH+ (166)；實測值100%(MH+ ) m/z 166，Rt=0.79分鐘(方法C)。
(6-甲基吡啶-3-基)乙酸之製備
添加NaOH(1.0毫升之2M水溶液，2.0毫莫耳)至一由(6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(60毫克，0.36毫莫耳)於甲醇(5毫升)中形成之溶液中，並65℃下加熱該生成之溶液2小時，然後於減壓下去除溶劑並將生成之殘餘物溶於甲醇系HCl(5毫升)中，接著再次濃縮產生標題產物(54毫克，定量產率)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS資料：計算值MH+ (152)；實測值100%(MH+ ) m/z 152，Rt=0.79分鐘(方法C)。
路徑20
6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-羧酸甲酯之製備
於0℃下，添加AlMe3 (2M之己烷溶液，1.28毫升，2.56毫莫耳)至一攪拌中且由MeNH2 ‧HCl(173毫克，5.12毫莫耳)於甲苯(5毫升)中形成之溶液中，經30分鐘後，於0℃下將溶液插管引入一攪拌中且由吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(500毫克，2.56毫莫耳)於DCM(5毫升)中形成之溶液，接著於室溫下攪拌過夜；取一整分藉NMR分析，顯示有0.8:1比例之產物對起始物質，添加MeNH2 ‧HCl(173毫克，5.124毫莫耳)及AlMe3 (2M之己烷溶液，1.28毫升，2.56毫莫耳)並攪拌該反應12小時，藉由添加H2 O(2毫升)之方式驟冷該反應，並以EtOAc(2 x 10毫升)萃取，將有機萃出物合併、乾燥(MgSO4)、過濾且於減壓下濃縮，獲得標題化合物(520毫克，定量產率)，其無需進一步純化即可使用。
NMR資料：1 H NMR(250 MHz,氯仿-d )δppm 9.14(1H,d,J =1.8 Hz),8.45(1H,dd,J =8.1,2.1 Hz),8.29(1H,d,J =8.1 Hz),8.06(1H,br.s),3.99(3H,s),3.07(3H,d)。
路徑21
6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-羧酸甲酯之製備
於-78℃下，添加MeMgCl(3M之THF溶液，6.83毫升，20.49毫莫耳)至一攪拌中且由吡啶-2,5-二羧酸二甲酯(2.0克，10.25毫莫耳)於THF(40毫升)中形成之溶液，經2小時後添加第二份MeMgCl(3.4毫升，10.25毫莫耳)，再經45分鐘後添加第三份(1.8毫升，5.4毫莫耳)，藉TLC分析斷定反應完全後，藉由添加飽和之NH4 Cl水溶液(1毫升)之方式驟冷該反應，並於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(利用80:20庚烷/EtOAc流洗)純化，獲得油狀之標題化合物(539毫克，產率27%)。
LCMS資料：計算值MH+ (196)；實測值100%(MH+ ) m/z 196，Rt=1.24分鐘(方法B)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 9.12(1H,d,J =1.2Hz),8.30(1H,dd,J =8.2,2.1 Hz),7.48(1H,d,J =8.4 Hz),4.73(1H,br. s),3.96(3H,s),1.56(6H,s)。
路徑22
概括性步驟Q 6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-羧酸鋰之製備
添加LiOH(2M水溶液，1.35毫升，2.7毫莫耳)至一攪拌中且由6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-羧酸甲酯(479毫克，2.45毫莫耳)於THF(40毫升)中形成之溶液，經4小時後，於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物(458毫克，產率100%)，其無需進一步純化即可使用。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 9.00(1H,d,J =1.4 Hz),8.27(1H,dd,J =8.2,2.1 Hz),7.68(1H,d,J =8.2 Hz),1.55(6H,s)。
下列化合物係以如同上面路徑22中概括性步驟Q所述之方式製備。
6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-羧酸鋰之製備
以類似之方式(路徑24，GPQ)，由6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-羧酸甲酯(520毫克，2.68毫莫耳)及LiOH(2M水溶液，1.47毫升，2.95毫莫耳)於THF(10毫升)中，製得標題化合物(498毫克，100%)，其無需進一步純化即可使用。
NMR資料：1 H NMR(250 MHz,MeOD)δppm 9.09(1H,dd,J =2.0,0.8 Hz),8.37(1H,dd,J =8.0,2.1 Hz),8.06(1H,dd,J =8.0,0.8 Hz),2.97(3H,s)。
3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸鋰之製備
以類似之方式(路徑24，GPQ)，由3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(100毫克，0.45毫莫耳)及LiOH(11.4毫克，0.48毫莫耳)於THF(1毫升)及水(1毫升)中，製得白色固態之標題化合物(96毫克，100%)，其無需進一步純化即可使用。
概括性步驟R 實施例76-　2-[5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)吡啶-2-基]丙-2-醇之製備　效力級別A
添加HBTU(117毫克，0.30毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(46毫克，0.30毫莫耳)至一攪拌中且由6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-羧酸鋰(50毫克，0.28毫莫耳)及HOBt(42毫克，0.30毫莫耳)於DMF(2毫升)於形成之溶液中，經20小時後，令該反應吸附至SCX管柱並以7M NH3 流洗其產物，於減壓下去除揮發物，以二氧化矽FCC(以90:9:1 Et2 O/MeOH/NH3 流洗)純化後，獲得標題化合物(1.4毫克，1.2%)。
LCMS資料：計算值MH+ (401)；實測值100%(MH+ ) m/z 401，Rt=3.44分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.77(1H,d,J =1.5 Hz),8.06(1H,dd,J =8.3,2.1 Hz),7.79(1H,d,J =8.2 Hz),4.57(2H,d,J =7.2 Hz),4.36-4.43(1H,m),4.27-4.35(1H,m),3.89(1H,m),3.59-3.69(2H,m),3.44-3.50(2H,m),3.35(1H,s),2.96(1H,m),2.58(2H,dd,J =4.4 Hz),2.45-2.53(2H,m),2.04-2.12(2H,m),1.79-1.95(4H,m),1.62-1.75(2H,m),1.52-1.58(6H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑22中概括性步驟R所述之方式製備。
實施例77-　5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺之製備效力級別A
以類似之方式(路徑24，GPR)，由6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-羧酸鋰(50毫克，0.28毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(46毫克，0.30毫莫耳)於DMF(2毫升)中，製得標題化合物(35毫克，21%)。
LCMS資料：計算值MH+ (400)；實測值100%(MH+ ) m/z 400，Rt=1.94分鐘(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d)δppm 8.79(1H,s),8.23(1H,d,J =7.9 Hz),8.08(1H,dd,J =8.0,1.8 Hz),8.01(1H,br. s.),4.67-4.82(1H,m),4.24-4.50(3H,m),3.57-3.77(3H,m),3.30-3.42(2H,m),2.98-3.10(3H,m),2.78-2.93(1H,m),2.32-2.60(4H,m),1.49-2.11(8H,m)。
實施例78-　1-環丁基-4-[(1-{[3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑24，GPR)，由3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸鋰(49毫克，0.23毫莫耳)及1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.21毫莫耳)於DMF(2毫升)及DIPEA(104微升，0.63毫莫耳)中，製得標題化合物(16毫克，17%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (427)；實測值100%(MH+ ) m/z 427，Rt=3.52分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d)δppm 8.76(1H,d,J =2.6 Hz),8.15(1H,s),8.03(1H,t,J =7.9 Hz),7.65(1H,dd,J =11.8,1.4 Hz),7.60(1H,dd,J =8.4,1.2 Hz),4.80(1H,m),4.35-4.58(2H,m),4.31(1H,m),3.56-3.82(3H,m),3.39(2H,m),2.76-2.96(1H,m),2.50(4H,m),2.03-2.13(2H,m),1.86(4H,m),1.52-1.75(2H,m)。
路徑23
4-(甲磺醯基)苯甲醯氯之製備
添加SOCl2 (52微升，0.73毫莫耳)及甲苯(2毫升)至一攪拌中且由4-(甲磺醯基)苯甲酸(100毫克，0.48毫莫耳)於DCM(2毫升)中形成之溶液中，並於60℃下攪拌所生成之反應20小時，再添加SOCl2 (100微升，1.45毫莫耳)，並於80℃下加熱該反應24小時，於減壓下去除揮發物，所獲得之粗產物在隨後之步驟中無需進一步純化即可使用。
路徑24
4-({1-[(苄氧基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯之製備
添加SOCl2 (0.754克，0.460毫升，6.38毫莫耳)至一攪拌中且由3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸第三丁酯(1.0克，4.25毫莫耳)於DCM(20毫升)中形成之溶液，並令生成之混合物於室溫下攪拌2小時，LCMS分析顯示轉化未完全，因此再添加1.0當量數之SOCl2 (501毫克，305微升)，並再攪拌該反應19小時，於減壓下去除揮發物並將粗製之氯化醯溶於DCM(10毫升)中，且於0℃下逐滴加至一由1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(0.658克，5.10毫莫耳，1.2當量數)及DIPEA(1.67克，12.75毫莫耳，3.0當量數)於DCM(10毫升)中形成之溶液，令生成之溶液於室溫下攪拌17小時，接著藉由NaHCO3 (5毫升)之添加驟冷，將反應以DCM(10毫升)稀釋並分離各相，將有機相以鹽水(5毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(用98:1.2:0.8至97:2.7:0.3梯度之DCM/MeOH/NH3 流洗)純化，獲得標題化合物(1.54克，86%)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.28-7.40(5H,m),5.04-5.15(2H,m),4.18-4.39(2H,m),4.13(2H,q,J =8.3 Hz),3.22-3.74(9H,m),1.75-1.91(2H,m),1.37-1.51(9H,m)。
4-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯之製備
將一攪拌中且由4-({1-[(苄氧基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(1.54毫克，3.69毫莫耳)於EtOH(10毫升)中形成之溶液以N2 清洗並填入10%Pd/C(154毫克，10% wt/wt)，以N2 (N2 /真空循環x 3)及接著以H2 (H2 /真空循環x 3)清洗該燒瓶，於24小時後藉NMR分析顯示反應未完全，將混合物透過塞里塑料過濾、添加新鮮的催化劑(154毫克，10% wt/wt)重新氫化，且再經24及48小時後重覆此項步驟，NMR分析確認起始物質之消耗並透過塞里塑料過濾且於減壓下濃縮，獲得標題化合物(1.02克，98%)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz，MeOD)δppm 4.10-4.26(3H,m),3.95-4.09(1H,m),3.65-3.72(1H,m),3.46-3.58(4H,m),3.36-3.46(4H,m),1.69-1.86(2H,m),1.39-1.53(9H,m)。
4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯之製備
於一攪拌中且由4-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(1.02克，3.6毫莫耳)及DIPEA(1.41克，10.8毫莫耳)於DCM(20毫升)中形成之溶液中在0℃下添加一由6-甲基吡啶-3-羰基氯(420毫克，4.32毫莫耳)於DCM(5毫升)中形成之溶液，經3小時後，將該反應以DCM(10毫升)稀釋、以飽和之NaHCO3 水溶液(10毫升)、鹽水(5毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(用100:0:0至95:4.5:0.5梯度之DCM/MeOH/NH3 流洗)純化，獲得橙-褐色油狀之標題化合物(527毫克，36%)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.72(1H,br. s.),7.87(1H,m),7.18-7.25(1H,m),4.58-4.80(1H,m),4.36(2H,m),4.23-4.33(1H,m),3.53-3.81(4H,m),3.17-3.44(4H,m),2.59(3H,d,J=2.0 Hz),1.71-2.00(3H,m),1.36-1.62(9H,m)。
1-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備
添加TFA(440微升，5.65毫莫耳)至一攪拌中且由4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(455毫克，1.13毫莫耳)於DCM(10毫升)中形成之溶液中並於室溫下攪拌24小時，將該反應再次補充TFA(0.5毫升，6.5毫莫耳)並再攪拌5小時直至TLC顯示起始物質消耗,於減壓下去除揮發物並令粗產物與Ambersep 900-OH樹脂於DCM(20毫升)中搖蕩2小時，藉過濾作用去除樹脂並於減壓下濃縮其洗滌液，獲得標題化合物(302毫克，89%)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.66(1H,d,J=1.7 Hz),7.95(1H,dd,J=8.1,2.1 Hz),7.38(1H,d,J=8.1 Hz),4.51-4.58(2H,m),4.32-4.40(1H,m),4.24-4.32(1H,m),3.86(1H,dt,J=15.0,7.4 Hz),3.77-3.81(1H,m),3.61-3.70(1H,m),3.50(1H,m),3.20-3.30(6H,m),2.55(3H,s),1.93-2.10(2H,m)。
概括性步驟S 實施例79-　1-(1-甲基乙基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別C
添加Pd/C(10% wt/wt，6毫克)及丙酮(143微升，1.95毫莫耳)至一攪拌中且由1-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷(60毫克，0.194毫莫耳)於EtOH(3毫升)中形成之溶液，以N2 (N2 /真空循環x 3)及接著以H2 (H2 /真空循環x 3)清洗該燒瓶，於24小時後，將透過塞里塑料過濾該反應且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(90:9:1 Et2 O/MeOH/NH3 )純化及捕獲與釋放(SCX-2，以MeOH沖洗，隨後利用7M NH3 於MeOH中釋放)，獲得標題化合物(18.4毫克，27%)。
LCMS資料：計算值MH+ (345)；實測值100%(MH+ ) m/z 345，產物係於溶劑前端流洗出(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.74(1H,s),7.88(1H,d,J =8.1 Hz),7.22(1H,d,J =8.1 Hz),4.74(1H,m),4.34-4.44(2H,m),4.27-4.33(1H,m),3.59-3.71(3H,m),3.36(1H,m),3.32(1H,m),3.32(1H,m),2.85-2.99(1H,m),2.64-2.74(2H,m),2.55-2.63(5H,m),1.74-1.89(2H,m),0.99(6H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑24中概括性步驟S所述之方式製備。
實施例80-　1-乙基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑24，GP S)，由1-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷(70毫克，0.23毫莫耳)及乙醛(127微升，2.27毫莫耳)，製得標題化合物(13.9毫克，產率18%)。
LCMS資料：計算值MH+ (331)；實測值100%(MH+ ) m/z 331，產物係於溶劑前端流洗出(方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.72-8.79(1H,m),7.89(1H,dt,J =8.0,1.9 Hz),7.22(1H,d,J =7.9 Hz),4.74(1H,m),4.35-4.45(2H,m),4.26-4.34(1H,m),3.60-3.76(3H,m),3.33-3.43(2H,m),2.67(2H,m),2.60(5H,m),2.51-2.57(2H,m),1.81-1.95(2H,m),1.06(3H,t,J =7.1 Hz)。
實施例81-　1-環戊基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑24，GP S)，由1-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷(60毫克，0.194毫莫耳)及環戊酮(207微升，1.95毫莫耳)，製得標題化合物(39.7毫克，產率55%)。
LCMS資料：計算值MH+ (371)；實測值100%(MH+ ) m/z 371，產物係於溶劑前端流洗出(LCMS方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.69(1H,s),7.99(1H,dt,J =8.1,1.1 Hz),7.41(1H,d,J =8.2 Hz),4.52-4.60(2H,m),4.35-4.42(1H,m),4.25-4.33(1H,m),3.85-3.95(1H,m),3.59-3.71(2H,m),3.43-3.51(2H,m),2.89-3.00(1H,m),2.82(2H,m),2.68-2.76(2H,m),2.59(3H,s),1.80-1.96(4H,m),1.69(2H,m),1.53-1.63(2H,m),1.36-1.48(2H,m)。
實施例82-　1-環己基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別A
以類似之方式(路徑24，GP S)，由1-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷(60毫克，0.194毫莫耳)及環己酮(201微升，1.95毫莫耳)，製得標題化合物(26.7毫克，產率36%)。
LCMS資料：計算值MH+ (386)；實測值100%(MH+ ) m/z 386，Rt=2.04(LCMS方法C)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 8.76(1H,d,J =1.7 Hz),7.85-7.93(1H,m),7.21-7.26(1H,m),4.70-4.78(1H,m),4.35-4.49(2H,m),4.22-4.35(1H,m),3.57-3.79(2H,m),3.43(2H,m),2.65-3.26(4H,m),2.61(3H,s),1.77-2.13(5H,m),1.53-1.76(4H,m),1.19-1.44(4H,m),1.04-1.18(1H,m)。
路徑25
概括性步驟T 實施例83-　1-(環丙基甲基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別C
添加碳酸鉀(91毫克，0.66毫莫耳)至一攪拌中且由1-({1-[(6-甲基唑啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.33毫莫耳)及1-(溴甲基)環丙烷(53毫克，0.39毫莫耳)於ACN(5毫升)中形成之溶液，令該混合物於一密封之試管中加熱至70℃歷時20小時，然後於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(以97:3:1 DCM/MeOH/NH3 流洗)及接著以製備HPLC(方法2)純化該粗製之殘餘物，獲得淡黃色油狀之標題化合物(45毫克，38%)。
LCMS資料：計算值MH+ (357)；實測值93%(MH+ ) m/z 357，Rt=3.45分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.70(1H,d,J =1.1 Hz),7.99(1H,dd,J =8.1,2.3 Hz),7.41(1H,d,J =8.1 Hz),4.57(2H,m),4.22-4.46(2H,m),3.83-3.97(1H,m),3.57-3.75(2H,m),3.40-3.56(2H,m),2.65-2.89(4H,m),2.59(3H,s),2.35-2.45(2H,m),1.78-2.01(2H,m),0.80-0.96(1H,m),0.46-0.63(2H,m),0.05-0.20(2H,m)。
下列化合物係以如同上面路徑25中概括性步驟T所述之方式製備。
實施例84-　1-(2-甲基丙基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別C
以類似之方式(路徑25，GP T)，由1-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷(100毫克，0.33毫莫耳)及1-溴-2-甲基丙烷(54毫克，0.39毫莫耳)，製得淡黃色油狀之標題化合物(25毫克，產率21%)，其係於製備HPLC(方法2)純化後獲得。
LCMS資料：計算值MH+ (359)；實測值89%(MH+ ) m/z 359，Rt=3.98分鐘，方法D。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.70(1H,s),7.99(1H,dt,J =8.2,1.9 Hz),7.41(1H,d,J =8.1 Hz),4.49-4.62(2H,m),4.23-4.45(2H,m),3.83-3.94(1H,m),3.56-3.69(2H,m),3.40-3.51(2H,m),2.67-2.76(2H,m),2.54-2.67(5H,m),2.21-2.30(2H,m),1.68-1.96(3H,m),0.85-0.95(6H,m)。
路徑26
實施例85-　1-甲基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別D
添加甲醛(37%水溶液，0.097毫升，1.296毫莫耳)至一攪拌中且由1-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷(50毫克，0.162毫莫耳)於甲酸(0.25毫升)中形成之溶液中並於100℃下加熱該反應混合物5小時，然後於減壓下去除揮發物，藉二氧化矽FCC(以94:4.5:0.5至92.5:7.25:0.75梯度之DCM/MeOH/NH3 流洗)純化後，獲得標題化合物(38毫克，75%)。
LCMS資料：計算值MH+ (317)；實測值90%(MH+ ) m/z 317，Rt=2.94分鐘(LCMS方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.70(1H,d,J =1.8 Hz),7.99(1H,m),7.41(1H,d,J =8.1 Hz),4.52-4.60(2H,m),4.34-4.43(1H,m),4.26-4.33(1H,m),3.89(1H,m),3.66-3.70(1H,m),3.63(1H,m),3.49(1H,m),3.44-3.47(1H,m),2.66-2.73(2H,m),2.60-2.65(2H,m),2.59(3H,s),2.38(3H,m),2.36-2.36(1H,m),1.92-1.99(1H,m),1.85-1.92(1H,m)。
路徑27
實施例86-　2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑之製備
添加NaOH(1.12毫升之2.5M水溶液，2.8毫莫耳)至一攪拌中且由2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1H-苯并咪唑(170毫克，0.45毫莫耳)於THF(10毫升)中形成之溶液中，經5分鐘後，添加二甲基硫酸酯(0.2毫升，2.1毫莫耳)並於室溫下攪拌該反應16小時，然後於減壓下濃縮該反應，並直接藉FCC(利用流洗劑之梯度98:2至95:5 DCM：2M NH3 於MeOH中)純化，獲得黃色油狀之標題化合物(45毫克，產率25%)。
NMR資料：1 H NMR(300 MHz,氯仿-d)δppm 7.70-7.80(1H,m),7.20-7.45(3H,m),5.00(1H,m),4.86(1H,m),4.55(1H,m),4.35(1H,m),4.15(3H,s),3.55-3.80(3H,m),3.30-3.45(2H,m),2.85(1H,m),2.30-2.60(4H,m),2.00-2.15(2H,m),1.50-1.95(6H,m)。
路徑28
3-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸苄酯之製備
於室溫下添加SOCl2 (115微升，1.59毫莫耳)至一攪拌中且由1-[(苄氧基)羰基]三亞甲亞胺-3-羧酸(250毫克，1.06毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中形成之溶液，攪拌該混合物18小時之後在減壓下去除揮發物，然後殘餘物溶於二氯甲烷(3毫升)中，並依序添加1-環丁基六氫吡(115毫克，1.28毫莫耳)及DIPEA(940微升，5.31毫莫耳)，於室溫下攪拌該混合物4小時，接著利用飽和之NaHCO3 水溶液(1毫升)驟冷，將水相以二氯甲烷(2 x 5毫升)萃取，將有機相合併、以鹽水(2毫升)洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(97.5:2.25:0.25 DCM/MeOH/NH3 )純化後，獲得標題化合物(130毫克，34%)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,氯仿-d )δppm 7.30-7.44(5H,m),5.09(2H,s),4.21-4.39(2H,m),4.08-4.19(2H,m),3.57-3.79(2H,m),3.44-3.57(1H,m),3.16-3.38(2H,m),2.54-2.83(1H,m),2.20-2.40(4H,m),1.98-2.15(2H,m),1.80-1.97(2H,m),1.65-1.80(2H,m)。
1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基六氫吡之製備
添加10% Pd/C(13毫克，10% wt/wt)至一攪拌中且由3-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸苄酯(130毫克，0.36毫莫耳)於EtOH(10毫升)中形成之溶液中，排空該燒瓶並以N2 氣體清除真空，再次排空該燒瓶並以H2 氣體清除真空，於16小時後，將反應混合物透過塞里塑料過濾並添加10% Pd/C(13毫克，10% wt/wt)；排空該燒瓶並以N2 氣體清除真空，再次排空該燒瓶並以H2 氣體清除真空，於23小時後，將反應混合物透過塞里塑料過濾並於減壓下濃縮其濾液，獲得標題化合物(60毫克，74%)，其無需進一步純化即可使用。
實施例87-　1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷之製備　效力級別C
在0℃下添加6-甲基吡啶-3-羰基氯(31毫克，0.32毫莫耳)及DIPEA(142微升，0.81毫莫耳)至一攪拌中且由1-(三亞甲亞胺-3-基羰基)-4-環丁基六氫吡(60毫克，0.27毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中形成之溶液中，經4小時後，利用添加飽和之NaHCO3 水溶液(1毫升)驟冷該反應，並將水相以二氯甲烷(2 x 5毫升)萃取、乾燥(MgSO4 )、過濾且於減壓下濃縮，藉二氧化矽FCC(以90:9:1 Et2 O/MeOH/NH3 流洗)純化後，藉由捕獲及釋放至SCX-2管柱(以MeOH洗滌且利用7M NH3 之MeOH溶液釋放)，獲得標題化合物(17.8毫克，19%)。
LCMS資料：計算值MH+ (343)；實測值97%(MH+ ) m/z 343，Rt=3.47分鐘(方法D)。
NMR資料：1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 8.69(1H,d,J =2.0 Hz),7.98(1H,dd,J=8.2,2.2 Hz),7.41(1H,d,J =8.1 Hz),4.49-4.66(2H,m),4.32-4.50(1H,m),4.22-4.32(1H,m),3.79-3.96(1H,m),3.53-3.75(2H,m),3.36-3.50(2H,m),2.72-2.98(1H,m),2.59(3H,s),2.27-2.47(4H,m),2.01-2.21(2H,m),1.84-2.02(2H,m),1.58-1.84(2H,m)。
路徑29
6-甲基吡啶-3-羰基氯之製備
添加草醯氯(120微升，1.46毫莫耳)及DMF(2滴)至一攪拌中且由6-甲基吡啶-3-羧酸(100毫克，0.73毫莫耳)於DCM(2毫升)中形成之溶液中，經2小時後，於減壓下濃縮該反應混合物且其粗產物無需進一步純化即可用於隨後之步驟中。

Claims (19)

  1. 一種式(I)之化合物 或其藥學上可接受之鹽類，其中R1 為C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、或T0 ，其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CN及T0 ；T0 為C3-5 環烷基或4至5員飽和之雜環基，其中T0 係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、OH、O-C1-5 烷基、O-C2-5 烯基、O-C2-5 炔基、及CN，其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、O-C1-5 烷基、O-C2-5 烯基、O-C2-5 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；n 為1或2；X1 為N或CH；X2 為O、S、N-CN、N-OH或N-OC1-4 烷基；X3 為(CH2 )n1 X4 (CH2 )n2 R2 ；R 為F；m 為0、1、2、3或4； n1、n2係分別獨立地為0、1或2；X4 為C(O)、C(O)O、OC(O)、O、C(O)N(R1a )、N(R1a )C(O)、S(O)2 N(R1a )、N(R1a )S(O)2 、S(O)N(R1a )、N(R1a )S(O)、S(O)2 、S(O)、N(R1a )S(O)2 N(R1b )、S、N(R1a )、N(R1a )C(O)N(R1b )、N(R1a )C(O)O或OC(O)N(R1a )；R1a 、R1b 分別獨立地為選自下列之基：H、C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；R2 為H、T、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R3 取代；R3 為鹵素、CN、C(O)R4 、C(O)OR4 、OR4 、C(O)N(R4 R4a )、S(O)2 N(R4 R4a )、S(O)N(R4 R4a )、S(O)2 R4 、S(O)R4 、N(R4 )S(O)2 N(R4a R4b )、SR4 、N(R4 R4a )、NO2 、OC(O)R4 、N(R4 )C(O)R4a 、N(R4 )SO2 R4a 、N(R4 )S(O)R4a 、N(R4 )C(O)N(R4a R4b )、N(R4 )C(O)OR4a 、OC(O)N(R4 R4a )或T；R4 、R4a 、R4b 分別獨立地為選自下列之基：H、T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R5 取代；R5 為鹵素、CN、C(O)R6 、C(O)OR6 、OR6 、C(O)N(R6 R6a )、S(O)2 N(R6 R6a )、S(O)N(R6 R6a )、S(O)2 R6 、 S(O)R6 、N(R6 )S(O)2 N(R6a R6b )、SR6 、N(R6 R6a )、NO2 、OC(O)R6 、N(R6 )C(O)R6a 、N(R6 )SO2 R6a 、N(R6 )S(O)R6a 、N(R6 )C(O)N(R6a R6b )、N(R6 )C(O)OR6a 、OC(O)N(R6 R6a )或T；R6 、R6a 、R6b 分別獨立地為選自下列之基：H、T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；T 為苯基、萘基、薁基、茚基、氫茚基、C3-7 環烷基、3至7員雜環基、或7至11員雜二環基；其中T係選擇地經一或多個相同或相異之R7 取代；R7 為鹵素、CN、C(O)OR8 、OR8 、C(O)R8 、C(O)N(R8 R8a )、S(O)2 N(R8 R8a )、S(O)N(R8 R8a )、S(O)2 R8 、S(O)R8 、N(R8 )S(O)2 N(R8a R8b )、SR8 、N(R8 R8a )、NO2 、OC(O)R8 、N(R8 )C(O)R8a 、N(R8 )SO2 R8a 、N(R8 )S(O)R8a 、N(R8 )C(O)OR8a 、N(R8 )C(O)N(R8a R8b )、OC(O)N(R8 R8a )、氧基(=O)，其中該環係至少部分飽和的；T1 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R9 取代；R8 、R8a 、R8b 分別獨立地為選自下列之基：H、T1 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之R10 取代； R9 、R10 分別獨立地為選自下列之基：鹵素、CN、C(O)R11 、C(O)OR11 、OR11 、C(O)N(R11 R11a )、S(O)2 N(R11 R11a )、S(O)N(R11 R11a )、S(O)2 R11 、S(O)R11 、N(R11 )S(O)2 N(R11a R11b )、SR11 、N(R11 R11a )、NO2 、OC(O)R11 、N(R11 )C(O)R11a 、N(R11 )SO2 R11a 、N(R11 )S(O)R11a 、N(R11 )C(O)N(R11a R11b )、N(R11 )C(O)OR11a 、OC(O)N(R11 R11a )及T1 ；R11 、R11a 、R11b 分別獨立地為選自下列之基：H、T1 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；T1 為苯基、C3-7 環烷基或3至7員雜環基，其中T1 係選擇地經一或多個相同或相異之R12 取代；R12 為鹵素、CN、C(O)OR13 、OR13 、C(O)R13 、C(O)N(R13 R13a )、S(O)2 N(R13 R13a )、S(O)N(R13 R13a )、S(O)2 R13 、S(O)R13 、N(R13 )S(O)2 N(R13a R13b )、SR13 、N(R13 R13a )、NO2 、OC(O)R13 、N(R13 )C(O)R13a 、N(R13 )S(O)2 R13a 、N(R13 )S(O)R13a 、N(R13 )C(O)OR13a 、N(R13 )C(O)N(R13a R13b )、OC(O)N(R13 R13a )、氧基(=O)，其中該環係至少部分飽和的；C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；R13 、R13a 、R13b 分別獨立地為選自下列之基：H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中C1-6 烷基、C2-6 烯基 及C2-6 炔基係選擇地經一或多個相同或相異之鹵素取代；其中4至5員飽和之雜環基係指無雙鍵之4至5員雜環基，其中至少一個環原子及至多4個環原子係經一選自下列之雜原子置換：包括-S(O)-、-S(O)2 -的硫、氧及包括=N(O)-的氮，且其中該環係經由一碳或氮原子連接至分子之剩餘部分；其中3至7員雜環基係指具有3、4、5、6或7個環原子之環，其可含有至多達最大量之雙鍵，其中至少一個環原子及至多4個環原子係經一選自下列之雜原子置換：包括-S(O)-、-S(O)2 -的硫、氧及包括=N(O)-的氮，且其中該環係經由一碳或氮原子連接至分子之剩餘部分。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CHF-環丙基、CF2 -環丙基、CH2 -環丁基、CHF-環丁基、CF2 -環丁基或4至5員飽和之雜環基，其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 及CN；且其中C3-5 環烷基、CH2 -環丙基、CHF-環丙基、CF2 -環丙基、CH2 -環丁基、CHF-環丁基、CF2 -環丁基及4至5員飽和之雜環基係選擇地經一或多個相同或相異且選自下列之取代基取代：鹵素、OH、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CN、CH3 、 CH2 F、CHF2 及CF3 。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中n為2。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1 為N。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X2 為O。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中m為0。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中n1、n2係分別獨立地選自0及1。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X3 為(CH2 )n1 C(O)(CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 C(O)N(R1a )(CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 C(O)O(CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 S(O)2 (CH2 )n2 R2 、(CH2 )n1 S(O)2 N(R1a )(CH2 )n2 R2 、或(CH2 )n1 N(R1a )S(O)2 (CH2 )n2 R2 。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2 為T或CH2 OT。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中T為苯基、四氫吡喃基、嗎福啉基、六氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡基、吡唑基、環丙基、環戊基、環己基或四氫異喹啉基，其中T係選擇地經一或多個相同或相異之R7 取代。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列化合物組成之族群：3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸苄酯；1-環丁基-4-{[1-(六氫吡啶-1-基羰基)三亞甲亞胺-3-基] 羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(嗎福啉-4-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環己基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；4-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)苄腈；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)吡啶-2-羧酸甲酯；1-環丁基-4-({1-[(2-甲基嘧啶-5-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(5-甲基吡-2-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(1H-吡唑-1-基乙醯基)三亞甲亞胺-3- 基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(六氫吡啶-1-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(嗎福啉-4-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(1,1-二氧化硫代嗎福啉-4-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯基}三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；4-(2-{3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}-2-氧代乙氧基)苄腈；1-環丁基-4-({1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環己基磺醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(環戊基甲基)磺醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(苯磺醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；4-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲 亞胺-1-基}磺醯基)苄腈；1-環丁基-4-({1-[(4-甲氧基環己基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4,4-二氟環己基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環丙基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(環己基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；4-(2-{3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}-2-氧代乙基)苄腈；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(2-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4-苯氧基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基} 羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-唑-2-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4-吡啶-3-基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(4-吡啶-4-基苯基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1H-苯并咪唑；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并三唑；7-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)咪唑并[1,2-α]吡啶； 1-環丁基-4-{[1-(1H-1,2,4-三唑-3-基羰基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基乙醯基)三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-({1-[(4-氯苯基)乙醯基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(甲磺醯基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氟苄基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；N-(4-氰基苯基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(環己基甲基)-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)三亞甲亞胺-1-羧醯胺；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-(4-氟苄基)-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺； N-(4-氰基苄基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]-N-甲基三亞甲亞胺-1-羧醯胺；4-硝基苯基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；N-(4-氰基苄基)-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧醯胺；4-氯苯基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；6-甲基吡啶-3-基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；4-氰基苯基3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-羧酸酯；1-[(1-乙醯基三亞甲亞胺-3-基)羰基]-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-丙醯基三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷； 1-環丁基-4-{[1-[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；2-[5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)吡啶-2-基]丙-2-醇；5-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-[(1-{[3-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]羰基}三亞甲亞胺-3-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-(1-甲基乙基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-乙基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環戊基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環己基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-(環丙基甲基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-(2-甲基丙基)-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-甲基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-({3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)羰基]三亞甲亞胺-1-基}羰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑；及 1-環丁基-4-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]三亞甲亞胺-3-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷。
  12. 一種醫藥組成物，其係包含至少一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以及藥學上可接受之載劑，選擇地與一或多種其他具生物活性之化合物或醫藥組成物合併。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係供作為醫藥品用。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療或預防與H3受體相關聯之疾病與疾患之方法中。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療或預防下列疾患之方法中：神經學疾患、影響能量平衡及其相關之合併症之疾患、疼痛、心血管疾患、胃腸道疾患、前庭功能失調、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎或氣喘。
  16. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類於製造醫藥品之用途，該醫藥品係供治療或預防與H3受體相關聯之疾病與病症。
  17. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類於製造醫藥品之用途，該醫藥品係供治療或預防下列病症：神經學病症、影響能量平衡及其相關之合併症之病症、疼痛、心血管病症、胃腸道病症、前庭功能失調、藥物濫用、鼻塞、過敏性 鼻炎或氣喘。
  18. 一種製備申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之方法，其包括下列步驟：令式(Ia)化合物 其中R1 、n、X1 、X2 、R、m具有如申請專利範圍第1項所述之定義，與下列化合物反應(i)式R2 (CH2 )n2 C(O)OH化合物之活化酯或酐，於醯胺偶合劑存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0且X4 為C(O)；或(ii)式R2 (CH2 )n2 NCO之化合物，生成式(I)化合物，其中n1=0且X4 為C(O)NH；或(iii)式R2 (CH2 )n2 S(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為S(O)2 ；或(iv)式R2 (CH2 )n2 (R1a )NC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為C(O)N(R1a )；或(v)式R2 (CH2 )n2 OC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為C(O)O；或 (vi)式R2 (CH2 )n2 (R1a )NS(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下，生成式(I)化合物，其中n1=0至2且X4 為S(O)2 N(R1a )；(vii)(aa)式(XV)之中間體化合物 由2-氯乙醇與異氰酸磺醯氯於鹼之存在下反應生成；接著(bb)令步驟(aa)所生成之中間體與式HN(R1a )(CH2 )n2 R2 之化合物於鹼之存在下且於昇高之溫度下反應，產生式(I)化合物，其中n=0且X4 為S(O)2 N(R1a )；或(viii)式R2 (CH2 )n2 C(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下且選擇地於昇高之溫度下反應，生成式(I)化合物，其中n1=1至2且X4 為C(O)；或(ix)其中式(XVa)之中間體化合物 其係由式ClC(O)(CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下且選擇地於昇高之溫度下與式R2 (CH2 )n2 X4’ 化合物反應生成，其中n1=1至2且X4’ 為OH、NH2 或NHR1a ；或(x)其中式(XVb)之中間體化合物 其係由式ClS(O)2 (CH2 )n1 -鹵化物之化合物，於鹼之存在下與式R2 (CH2 )n2 X4’ 化合物反應生成，其中n1=1至2且X4’ 為NH2 或NHR1a 。
  19. 一種製備申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物之方法，其中於式(I)中之X1 為N；X2 為O，n1為0，X4 為C(O)，其包括下列步驟：(a)藉由胺基與一適合之氯甲酸酯反應以保護式(IIa)化合物之胺基 其中R、m具有如申請專利範圍第1項中所述之定義；(b)令由步驟(a)生成之胺基甲酸酯化合物之羧酸基與式(III)化合物反應 其中n具有如申請專利範圍第1項中所述之定義，且R1’ 為如申請專利範圍第1項中所述之R1 或為適合之N-原子保護基，利用標準之醯胺偶合條件及試劑以生成式(I)化合物，選擇地於去除 保護基且令釋放之胺基與式R1 =O化合物(其中氧基係結合至R1 之碳原子上)反應後，接著還原生成之亞胺；及(c)將由步驟(b)生成之化合物的三亞甲亞胺胺基去保護，生成由式(IVb)代表之化合物 (d)令由步驟(c)生成之二級胺基與式ClC(O)(CH2 )n2 R2 之氯化醯在適合之鹼存在下反應生成式(I)化合物，其中n2、R2 之定義如申請專利範圍第1項中所述者。
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