JP2012516837A - ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、R、R1、m、n、およびX1〜X3が明細書および特許請求の範囲において挙げられる意味を有する、式（I）の化合物に関する。前記化合物はヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして有用である。本発明は、そのような化合物の薬学的組成物、調製ならびに薬剤としての製造および使用にも関する。

Description

本発明は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、その薬学的組成物、そのような化合物の調製ならびに製造および薬剤としての使用に関する。
ヒスタミンH3受容体はGタンパク質共役受容体（GPCR）で、ヒスタミン受容体ファミリーの4つの受容体の1つである。ヒスタミン受容体は長い間魅力的な薬物標的で、抗ヒスタミン剤の開発に反映され、これらはアレルギー反応の治療用のヒスタミンH1受容体または胃酸分泌を阻害することにより胃潰瘍を改善するためのヒスタミンH2受容体に向けられた。H3受容体は、ヒスタミンの放出を調節するシナプス前自己受容体（Arrang et al. (1983) Nature: 302; 832 - 837（非特許文献1））、ならびに多くの他の重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン）の放出を調節する異種受容体として同定された。構造的に異なるH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストが開発され、マウスおよびラットにおける様々な認知試験（例えば、Esbenshade et al. (2006) Mol Interventions: 6 (2); 77 - 88（非特許文献2））ならびに睡眠障害およびエネルギーバランスのモデルにおいて、活性を含むことが明らかにされている。これらの試験から、そのようなアンタゴニストは認知（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、ダウン症候群など）、ならびに睡眠（睡眠過剰および睡眠発作）、およびエネルギー恒常性（例えば、肥満）に影響をおよぼす様々な障害に対する治療の可能性があると結論づけられる（Witkin & Nelson (2004) JPET:103; 1 - 20（非特許文献3）; Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs:14 (3), 223 - 241（非特許文献4））。
したがって、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストは前述の疾患および障害の治療に関する技術分野で記載されている。
WO-A 2007/080140では、シクリルヘキシルピペラジニルメタノン誘導体が開示され、これらはH3受容体調節物質として有用である。
WO-A 2006/136924では、シクロブチル誘導体がヒスタミン-3受容体アンタゴニストとして開示されている。
WO-A 2001/66534およびUS-A 2001/049367は、環式および二環式ジアミノヒスタミン-3受容体アンタゴニストの調製に関する。
しかし、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして有用な新しい化合物がいまだに必要とされている。
Arrang et al. (1983) Nature: 302; 832 - 837 Esbenshade et al. (2006) Mol Interventions: 6 (2); 77 - 88 Witkin & Nelson (2004) JPET:103; 1 - 20 Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs:14 (3), 223 - 241
したがって、本発明の目的は、H3受容体関連疾患の治療において有効でありえ、活性、ADME特性および/または低い副作用を含む薬学的に関連する特性の改善を示しうる、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストとしての新しいクラスの化合物を提供することである。
したがって、本発明は以下の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝物を提供する：
Figure 2012516837
式中、
R1はC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；またはT0であり、ここでC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；CN；およびT0からなる群より選択され；
T0はC3-5シクロアルキル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでT0は1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；C1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；OH；O-C1-5アルキル；O-C2-5アルケニル；O-C2-5アルキニル；およびCNからなる群より選択され、ここでC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；O-C1-5アルキル；O-C2-5アルケニル；およびO-C2-5アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
nは1または2であり；
X1はN；またはCHであり；
X2はO；S；N-CN；N-OH；またはN-OC1-4アルキルであり；
X3は(CH2)n1X4(CH2)n2R2であり；
RはFであり；
mは0、1、2、3、または4であり；
n1；n2は0；1；および2からなる群より独立に選択され；
X4はC(O)；C(O)O；OC(O)；O；C(O)N(R1a)；N(R1a)C(O)；S(O)2N(R1a)；N(R1a)S(O)2；S(O)N(R1a)；N(R1a)S(O)；S(O)2；S(O)；N(R1a)S(O)2N(R1b)；S；N(R1a)；N(R1a)C(O)N(R1b)；N(R1a)C(O)O；またはOC(O)N(R1a)であり；
R1a、R1bはH；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；およびC2-4アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-4アルキル；C2-4アルケニル；およびC2-4アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
R2はH；T；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルであり、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、R3は同じかまたは異なっており；
R3はハロゲン；CN；C(O)R4；C(O)OR4；OR4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；NO2；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)SO2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；OC(O)N(R4R4a)；またはTであり；
R4、R4a、R4bはH；T；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR5で置換されていてもよく、R5は同じかまたは異なっており；
R5はハロゲン；CN；C(O)R6；C(O)OR6；OR6；C(O)N(R6R6a)；S(O)2N(R6R6a)；S(O)N(R6R6a)；S(O)2R6；S(O)R6；N(R6)S(O)2N(R6aR6b)；SR6；N(R6R6a)；NO2；OC(O)R6；N(R6)C(O)R6a；N(R6)SO2R6a；N(R6)S(O)R6a；N(R6)C(O)N(R6aR6b)；N(R6)C(O)OR6a；OC(O)N(R6R6a)；またはTであり；
R6、R6a、R6bはH；T；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
Tはフェニル；ナフチル；アズレニル；インデニル；インダニル；C3-7シクロアルキル；3〜7員ヘテロシクリル；または7〜11員ヘテロビシクリルであり、ここでTは1つまたは複数のR7で置換されていてもよく、R7は同じかまたは異なっており；
R7はハロゲン；CN；C(O)OR8；OR8；C(O)R8；C(O)N(R8R8a)；S(O)2N(R8R8a)；S(O)N(R8R8a)；S(O)2R8；S(O)R8；N(R8)S(O)2N(R8aR8b)；SR8；N(R8R8a)；NO2；OC(O)R8；N(R8)C(O)R8a；N(R8)SO2R8a；N(R8)S(O)R8a；N(R8)C(O)OR8a；N(R8)C(O)N(R8aR8b)；OC(O)N(R8R8a)；オキソ（=O）（この場合、前記環は少なくとも部分的に飽和である）；T1；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；またはC2-6アルキニルであり、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR9で置換されていてもよく、R9は同じかまたは異なっており；
R8、R8a、R8bはH；T1；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR10で置換されていてもよく、R10は同じかまたは異なっており；
R9、R10はハロゲン；CN；C(O)R11；C(O)OR11；OR11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；S(O)R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；NO2；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)SO2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；およびT1からなる群より独立に選択され；
R11、R11a、R11bはH；T1；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
T1はフェニル；C3-7シクロアルキル；または3〜7員ヘテロシクリルであり、ここでT1は1つまたは複数のR12で置換されていてもよく、R12は同じかまたは異なっており；
R12はハロゲン；CN；C(O)OR13；OR13；C(O)R13；C(O)N(R13R13a)；S(O)2N(R13R13a)；S(O)N(R13R13a)；S(O)2R13；S(O)R13；N(R13)S(O)2N(R13aR13b)；SR13；N(R13R13a)；NO2；OC(O)R13；N(R13)C(O)R13a；N(R13)S(O)2R13a；N(R13)S(O)R13a；N(R13)C(O)OR13a；N(R13)C(O)N(R13aR13b)；OC(O)N(R13R13a)；オキソ（=O）（この場合、前記環は少なくとも部分的に飽和である）；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；またはC2-6アルキニルであり、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
R13、R13a、R13bはH；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっている。
上で定義した式（I）における変数または置換基を異なる変異形の群から選択することができ、そのような変数または置換基が複数出現する場合、それぞれの変異形は同じかまたは異なっていてもよい。
本発明の意味の範囲内で、用語は以下のとおりに用いられる。
「アルキル」とは、直鎖または分枝飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。
「C1-4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の末端に存在する場合には：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、または、例えば、分子の2つの部分がアルキル基によって連結される場合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1-4アルキル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。
「C1-6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の末端に存在する場合には：C1-4アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル；tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、または、例えば、分子の2つの部分がアルキル基によって連結される場合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1-6アルキル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。「C1-5アルキル」なる用語は相応に定義される。
「C2-6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル鎖、例えば、分子の末端に存在する場合には：-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、または、例えば、分子の2つの部分がアルケニル基によって連結される場合、-CH=CH-を意味する。C2-6アルケニル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。「C2-4アルケニル」および「C2-5アルケニル」なる用語は相応に定義される。
「C2-6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル鎖、例えば、分子の末端に存在する場合には：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3、または、例えば、分子の2つの部分がアルキニル基によって連結される場合、-C≡C-を意味する。C2-6アルキニル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。「C2-4アルキニル」および「C2-5アルキニル」なる用語は相応に定義される。
「C3-7シクロアルキル」または「C3-7シクロアルキル環」とは、3〜7個の炭素原子を有する環式アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素はさらに指定される置換基によって置き換えられてもよい。「C3-5シクロアルキル」なる用語は相応に定義される。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。
「3〜7員ヘテロシクリル」または「3〜7員複素環」とは、最大数までの二重結合を含んでいてもよい、環原子3、4、5、6または7個の環（完全飽和、部分飽和または不飽和である芳香環または非芳香環）であって、少なくとも1個の環原子から最大4個の環原子が硫黄（-S(O)-、-S(O)2-を含む）、酸素および窒素（=N(O)-を含む）からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環は分子の残部に炭素または窒素原子で連結されている環を意味する。3〜7員複素環の例は、アゼリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンである。「4〜5員ヘテロシクリル」または「4〜5員複素環」なる用語は相応に定義される。「5〜6員ヘテロシクリル」または「5〜6員複素環」なる用語は相応に定義される。
「4〜5員飽和ヘテロシクリル」または「4〜5員飽和複素環」とは、「環内に二重結合のない「4〜5員ヘテロシクリル」または「4〜5員複素環」を意味する。
「7〜11員ヘテロビシクリル」または「7〜11員複素二環（heterobicycle）」とは、少なくとも1つの環原子が両方の環によって共有され、最大数までの二重結合を含んでいてもよい、環原子7〜11個の二環の複素環系（完全飽和、部分飽和または不飽和である芳香環または非芳香環）であって、少なくとも1個の環原子から最大6個の環原子が硫黄（-S(O)-、-S(O)2-を含む）、酸素および窒素（=N(O)-を含む）からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環は分子の残部に炭素または窒素原子で連結されている環を意味する。7〜11員複素二環の例は、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンである。7〜11員複素二環は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような二環のスピロ構造または8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。「8〜11員ヘテロビシクリル」または「8〜11員複素二環」なる用語は相応に定義される。
「5〜6員芳香族ヘテロシクリル」または「5〜6員芳香族複素環」とは、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導される複素環であって、少なくとも1個の炭素原子が硫黄（-S(O)-、-S(O)2-を含む）、酸素および窒素（=N(O)-を含む）からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられている環を意味する。そのような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラニウム、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールである。
好ましい式（I）の化合物は、その中に含まれる残基の1つまたは複数が以下に示す意味を有し、好ましい置換基定義のすべての組み合わせは本発明の対象である、化合物である。すべての好ましい式（I）の化合物に関して、本発明はすべての比率のすべての互変異性および立体異性型とその混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの同位体誘導体も含む。
本発明の好ましい態様において、式（I）の置換基R、R1、m、nおよびX1からX3は独立に以下の意味を有する。したがって、置換基R、R1、m、nおよびX1からX3の1つまたは複数は以下に示す好ましい、またはより好ましい意味を有しうる。
好ましくは、R1はC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；C3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF2-シクロブチル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；およびCNからなる群より選択され、かつここでC3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF2-シクロブチル；および4〜5員飽和ヘテロシクリルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；CN；CH3；CH2F；CHF2；およびCF3からなる群より選択される。
より好ましくは、R1はC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；C3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；およびCNからなる群より選択され、かつここでC3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；および4〜5員飽和ヘテロシクリルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；CN；CH3；CH2F；CHF2；およびCF3からなる群より選択される。
より好ましくは、R1はC3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF2-シクロブチル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでC3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF2-シクロブチル；および4〜5員飽和ヘテロシクリルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；CN；CH3；CH2F；CHF2；およびCF3からなる群より選択される。
より好ましい態様において、R1は置換もしくは無置換C1-5アルキル；置換もしくは無置換C3-5シクロアルキル；置換もしくは無置換CH2-シクロプロピル；または置換もしくは無置換CH2-シクロブチルである。
さらに別のより好ましい態様において、R1は置換もしくは無置換C3-5シクロアルキル；置換もしくは無置換CH2-シクロプロピル；または置換もしくは無置換CH2-シクロブチルである。
さらにより好ましい態様において、R1はイソプロピル；シクロブチル；エチル；シクロプロピル；CH2-シクロプロピル；またはCH2-シクロブチルである。
さらに別のより好ましい態様において、R1はイソプロピル；シクロブチル；シクロプロピル；CH2-シクロプロピル；またはCH2-シクロブチルである。
さらにより好ましい態様において、R1はシクロブチル；エチル；またはシクロプロピルである。
さらに別のより好ましい態様において、R1はシクロブチル；またはシクロプロピルである。
好ましくは、nは2である。
好ましくは、X1はNである。
好ましくは、X2はOである。
好ましくは、mは0である。
好ましくは、n1；n2は0；および1からなる群より独立に選択される。さらにより好ましくは、n1は0であり、かつn2は0または1である。
好ましくは、X3は(CH2)n1C(O)(CH2)n2R2；(CH2)n1C(O)N(R1a)(CH2)n2R2；(CH2)n1C(O)O(CH2)n2R2；(CH2)n1S(O)2(CH2)n2R2；(CH2)n1S(O)2N(R1a)(CH2)n2R2；または(CH2)n1N(R1a)S(O)2(CH2)n2R2である。より好ましくは、X3はC(O)N(R1a)CH2T；C(O)OCH2T；C(O)CH2T；C(O)CH2OT；C(O)T；S(O)2T；またはS(O)2CH2Tである。さらにより好ましくは、X3はC(O)T；またはC(O)CH2Tである。
好ましくは、R1aはH；またはCH3である。
好ましくは、R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、R6、R6a、R6bの1つはTである。
好ましくは、R2はT；またはCH2OTである。
好ましくは、Tはフェニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピラゾリル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；またはテトラヒドロイソキノリニルであり、ここでTは1つまたは複数のR7で置換されていてもよく、R7は同じかまたは異なっている。
好ましくは、Tは無置換または1〜3つのR7で置換されており、R7は同じかまたは異なっていて、NO2；CN；C(O)OCH3；OCH3；CH3；F；およびT1からなる群より選択され、ここでT1は無置換または1〜3つのR12で置換されており、R12は同じかまたは異なっていて、NO2；CN；C(O)OCH3；OCH3；CH3；およびFからなる群より選択される。
前述の基のいくつか、またはすべてが好ましい、またはより好ましい意味を有する、式（I）の化合物も、本発明の目的である。
本発明の好ましい個々の化合物は下記からなる群より選択される
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル；
1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸メチル；
1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリミジン-5-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(5-メチルピラジン-2-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-イミダゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(1H-ピラゾル-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アセチル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエトキシ)ベンゾニトリル；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(フェニルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロプロピルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)ベンゾニトリル；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1,3-チアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-フェノキシフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-3-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-4-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[3-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール；
7-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)イミダゾ[1,2-α]ピリジン；
1-シクロブチル-4-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-({1-[(4-クロロフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニル；
2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-クロロフェニル；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸6-メチルピリジン-3-イル；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-シアノフェニル；
1-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-([4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-([4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリジン-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
2-[5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
1-シクロブチル-4-[(1-{[3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-(1-メチルエチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン;
1-エチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロペンチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロヘキシル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-(シクロプロピルメチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-(2-メチルプロピル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-メチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール；および
1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。「プロドラッグ」とは、生体内の生理的条件下で酵素、胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ酵素的に行われる、酸化、還元、加水分解などにより、本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成している、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化され、もしくはホウ酸エステルに変換されて、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシに変換されている、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物である。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法に従って生成することができる。
式（I）の化合物の代謝物も本発明の範囲内である。
式（I）の化合物の、例えば、ケト-エノール互変異性のような互変異性が起こりうる場合、例えば、ケト型およびエノール型のような個々の型は別々に、または任意の比率の混合物として一緒に含まれる。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などの立体異性体にもあてはまる。
特に、鏡像異性体またはジアステレオ異性体が式（I）の化合物において与えられる場合、それぞれ純粋な型が別々に、および少なくとも2つの純粋な型の任意の比率の任意の混合物が式（I）に含まれ、本発明の目的である。
同位体標識された式（I）の化合物も本発明の範囲内である。同位体標識の方法は当技術分野において公知である。好ましい同位体は元素H、C、N、OおよびSのものである。
望まれる場合には、異性体を当技術分野において公知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィにより分離することができる。同じことが、例えば、キラル固定相を用いることにより鏡像異性体にもあてはまる。加えて、鏡像異性体はそれらをジアステレオマーに変換する、例えば、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングし、続いて得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することによって単離してもよい。または、式（I）の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発原料、試薬および/または触媒を用いての立体選択的合成から得てもよい。
式（I）の化合物が1つまたは複数の酸性または塩基性基を含む場合、本発明はそれらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む式（I）の化合物を、本発明に従い、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として用いることができる。そのような塩のより明確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩あるいはアンモニアまたは、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が含まれる。1つまたは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化しうる基を含む式（I）の化合物が存在しえ、それらの無機または有機酸との付加塩の形で本発明に従って用いることができる。適当な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者には公知の他の酸が含まれる。式（I）の化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、前述の塩型に加えて、内部塩またベタイン（両性イオン）も含む。式（I）のそれぞれの塩は、例えば、溶媒もしくは分散媒中でこれらを有機もしくは無機酸もしくは塩基と接触させることによる、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によるなどの、当業者には公知の慣例的な方法によって得ることができる。本発明は、低い生理的適合性ゆえに、薬剤において直接用いるのには適していないが、例えば、化学反応または薬学的に許容される塩の調製の中間体として用いることができる、式（I）の化合物のすべての塩も含む。
本発明は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストとしての、一般式（I）の化合物を提供する。
前述のとおり、ヒスタミンH3受容体はGタンパク質共役受容体（GPCR）で、ヒスタミン受容体ファミリーの4つの受容体の1つである。ヒスタミン受容体は長い間魅力的な薬物標的で、抗ヒスタミン剤の開発に反映され、これらはアレルギー反応の治療用のヒスタミンH1受容体または胃酸分泌を阻害することにより胃潰瘍を改善するためのヒスタミンH2受容体に向けられた。H3受容体は、ヒスタミンの放出を調節するシナプス前自己受容体（Arrang et al. (1983) Nature: 302; 832 - 837）、ならびに多くの他の重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン）の放出を調節する異種受容体として同定された。構造的に異なるH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストが開発され、マウスおよびラットにおける様々な認知試験（例えば、Esbenshade et al. (2006) Mol Interventions: 6 (2); 77 - 88）ならびに睡眠障害およびエネルギーバランスのモデルにおいて、活性を含むことが明らかにされている。これらの試験から、そのようなアンタゴニストは認知（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、ダウン症候群など）、ならびに睡眠（睡眠過剰および睡眠発作）、およびエネルギー恒常性（例えば、肥満）に影響をおよぼす様々な障害に対する治療の可能性があると結論づけられる（Witkin & Nelson (2004) JPET:103; 1 - 20; Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs:14 (3), 223 - 241）。
H3受容体の薬理学は、その局在によって決定されると考えられるだけでなく、ディファレンシャルスプライシングによって調節されるようでもある。今日、20を超えるスプライス変異体（イソ型）が記載されているが、それらの機能はさらに完全に解明されなければならない（Bongers et al. (2007) Biochem Pharm: 73; 1195-1204）。H3受容体は主に中枢神経系（CNS）に局在し、齧歯類では最も高い発現は大脳皮質、海馬体、線条、および視床下部で見られる（Drutel et al. (2001) Mol Pharmacol: 59; 1-8）。ヒトにおいても同様に、H3受容体発現は大脳基底核、淡蒼球、海馬、および大脳皮質において突出している（Martinez-Mir et al. (1990) Brain Res: 526; 322 327）。特に、これらの脳領域の多くは認知（大脳皮質および海馬）ならびに睡眠および恒常性調節（視床下部）のために重要である。H3受容体は、疼痛感覚または伝達に関与すると考えられ、したがって異なる疼痛状態に対して治療機会を提供する領域に局在することも明らかにされている（Cannon et al. (2007) Pain: 129; 76-92）。
アゴニスト誘導性シグナル伝達に加えて、H3受容体は構成的に活性で、インビトロおよびインビボの両方でアゴニストとは無関係にシグナル伝達することが可能である（Morisset et al. (2000) Nature: 408, 860-864）。
これらの考察はすべて、本出願における一連のもののような新規H3受容体アンタゴニストは、認知機能障害ならびに睡眠およびエネルギー恒常性障害の治療において有用でありうることを示唆している。「アンタゴニスト」なる用語は、逆アゴニストも含む。
前述の情報ならびにWO-A 2007/080140およびWO-A 2006/136924などのさらなる文献に基づき、以下の疾患および障害が好ましくは影響を受ける。
神経障害
主な状態には下記が含まれる
- 行動/認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害）；
- 発作障害；
- 神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）；
- 睡眠障害（例えば、睡眠過剰および睡眠発作、過度の昼間眠気、睡眠パターンの日内および季節変動）；
- 偏頭痛；
- 疲労；
- 卒中；
- 振戦。
エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害およびそれに関連する合併症、例えば、肥満、過度の食物摂取に関連する摂食障害、過食症、大食（binge eating）、それに関連する合併症、例えば、糖尿病。
疼痛、例えば、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚。
心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、ならびに
他の障害、すなわち、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病、薬物乱用によって引き起こされる眩暈、運動病）、薬物乱用、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息。
好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害、特発性過剰睡眠、睡眠発作、交替勤務睡眠障害、疾患関連疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛発作、振戦、肥満、摂食障害、糖尿病、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、運動病、薬物乱用、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。
より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、軽度認知障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、糖尿病、神経障害性疼痛、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。
さらにより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、神経障害性疼痛である。
好ましくは、本発明の化合物を、多発性硬化症に関連する疲労および認知障害/機能障害に対して用いてもよい。したがって、多発性硬化症は疾患関連の疲労および認知障害/機能障害に対するより好ましい疾患または障害である。
したがって、本発明の一つの局面は、薬剤として用いるための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに別の局面は、H3受容体に関連する疾患および障害の治療法または予防法において用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに別の局面は、神経障害、例えば、行動/認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害）、発作障害、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰および睡眠発作、過度の昼間眠気、睡眠パターンの日内および季節変動）、偏頭痛、疲労、卒中、振戦；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症、例えば、肥満、過度の食物摂取に関連する摂食障害、過食症、大食、それに関連する合併症、例えば、糖尿病；疼痛、例えば、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚；心血管障害、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、薬物乱用によって引き起こされる眩暈、運動病）；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎（枯草熱）；または喘息の治療法または予防法において用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である。好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害、特発性過剰睡眠、睡眠発作、交替勤務睡眠障害、疾患関連疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛発作、振戦、肥満、摂食障害、糖尿病、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、運動病、薬物乱用、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、軽度認知障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、糖尿病、神経障害性疼痛、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。さらにより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、神経障害性疼痛である。
本発明のさらに別の局面は、H3受容体に関連する疾患および障害の治療または予防用の薬剤の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明のさらに別の局面は、神経障害、例えば、行動/認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害）、発作障害、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰および睡眠発作、過度の昼間眠気、睡眠パターンの日内および季節変動）、偏頭痛、疲労、卒中、振戦；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症、例えば、肥満、過度の食物摂取に関連する摂食障害、過食症、大食、それに関連する合併症、例えば、糖尿病；疼痛、例えば、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚；心血管障害、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、薬物乱用によって引き起こされる眩暈、運動病）；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎（枯草熱）；または喘息の治療または予防用の薬剤の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害、特発性過剰睡眠、睡眠発作、交替勤務睡眠障害、疾患関連疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛発作、振戦、肥満、摂食障害、糖尿病、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、運動病、薬物乱用、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、軽度認知障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、糖尿病、神経障害性疼痛、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。さらにより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、神経障害性疼痛である。
本発明のさらに別の局面は、H3受容体に関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者において治療する、制御する、遅延させる、または予防するための方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を該患者に投与する段階を含む方法である。
本発明のさらに別の局面は、神経障害、例えば、行動/認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害）、発作障害、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰および睡眠発作、過度の昼間眠気、睡眠パターンの日内および季節変動）、偏頭痛、疲労、卒中、振戦；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症、例えば、肥満、過度の食物摂取に関連する摂食障害、過食症、大食、それに関連する合併症、例えば、糖尿病；疼痛、例えば、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚；心血管障害、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、薬物乱用によって引き起こされる眩暈、運動病）；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎（枯草熱）；および喘息からなる群より選択される1つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者において治療する、制御する、遅延させる、または予防するための方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を該患者に投与する段階を含む方法である。好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、胎児アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ、不安障害、特発性過剰睡眠、睡眠発作、交替勤務睡眠障害、疾患関連疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛発作、振戦、肥満、摂食障害、糖尿病、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、運動病、薬物乱用、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、軽度認知障害、疾患関連認知機能障害、レビ小体痴呆、血管性痴呆、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、糖尿病、神経障害性疼痛、鼻充血、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、喘息である。さらにより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害および多動症、精神分裂病、特発性過剰睡眠、睡眠発作、肥満、神経障害性疼痛である。
本発明のさらに別の局面は、本発明の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に、任意に1つまたは複数の他の生物活性化合物または薬学的組成物との組み合わせで含む、薬学的組成物である。
好ましくは、1つまたは複数の化合物はリパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン取り込み阻害剤、神経伝達物質再取り込み遮断薬、ドーパミン置換剤、体脂肪の代謝を刺激する薬剤、抗糖尿病薬、脂質低下剤、抗卒中薬またはヒスタミンH1受容体アンタゴニストである。本発明の1つまたは複数のヒスタミンH3受容体アンタゴニストおよびヒスタミンH1受容体アンタゴニストの組み合わせが、特にアレルギー性鼻炎、アレルギー性うっ血または鼻充血の治療のために好ましい。
「薬学的組成物」とは、1つまたは複数の活性成分、および担体を構成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに任意の複数の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または1つもしくは複数の成分の分解により、または1つもしくは複数の成分の他の型の反応もしくは相互作用により、直接または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することにより作成される任意の組成物を含む。
本発明の薬学的組成物は、組成物中の第一の化合物ではない1つもしくは複数の式（I）の化合物または他のヒスタミンH3受容体アンタゴニストのような、活性成分としての1つまたは複数の追加の化合物を含んでいてもよい。
活性成分は、1つまたは複数の異なる薬学的組成物（薬学的組成物の組み合わせ）に含まれてもよい。
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼球（眼）、肺（鼻または口腔吸入）、または鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意の所与の場合における最適な経路は治療中の状態の性質および重症度、ならびに活性成分の性質に依存することになる。それらは単位剤形で都合よく提供してもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製してもよい。
実際の使用において、式（I）の化合物は、通常の薬学的調剤技術に従い、薬学的担体との密接混合物中に活性成分として混合してもよい。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）のために望まれる製剤の形に依存して、多様な形を取ってもよい。経口剤形用の組成物を調製する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの、経口液体製剤の場合は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色料など；または散剤、硬カプセル剤および軟カプセル剤ならびに錠剤などの、経口固体製剤の場合は、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体などの、任意の通常の薬学的媒質を用いてもよく、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
それらの投与が容易であるがゆえに、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口剤形であり、その場合、固体の薬学的担体が明らかに用いられる。望まれる場合には、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然のことながら、変動しえ、都合よくは単位の重量の約2パーセントから約60パーセントの間でありうる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液体滴剤または噴霧剤として、鼻腔内投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸2カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味料を含んでいてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、前述の型の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでいてもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、または用量単位の物理的形状を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤をシェラック、ショ糖または両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびにサクランボまたはオレンジ香料などの香料を含んでいてもよい。
式（I）の化合物は、非経口投与してもよい。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製することができる。分散剤を油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
注射用に適した薬学的剤形には、無菌水性液剤または分散剤および無菌注射用液剤または分散剤の即時調製用の無菌散剤が含まれる。すべての場合に、剤形は無菌であるべきで、容易にシリンジ操作可能な程度に流動性であるべきである。剤形は製造および保存の条件下で安定であるべきで、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒でありうる。
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の適当な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、鼻などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式（I）の化合物を経口投与する。
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定の化合物、投与の様式、治療中の状態および治療中の状態の重症度に応じて変動しうる。そのような用量は当業者であれば容易に確認することができよう。
本発明の好ましい態様の合成の出発原料は、Array、Sigma Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、ABCRなどの商業的に利用可能な供給元から購入してもよく、または当業者には公知の方法を用いて合成することもできる。
一般に、本発明の化合物を調製するためにいくつかの方法が適用可能である。いくつかの場合には、様々な戦略を組み合わせることができる。連続または収束性の経路を用いてもよい。以下の経路は例示と理解されるべきである。当業者であれば、任意に、官能基の活性化または官能基の保護のような標準的な方法および試薬との組み合わせで、そのような経路を組み合わせることは明白である。
式（I）においてX1がNであり；X2がOであり；X4がC(O)である本発明の化合物を調製するための一つの例示的方法は、以下の段階を含む：
（a）以下の式（II）の化合物
Figure 2012516837
のアミノ基を適当なクロロギ酸エステル（クロロ炭酸ベンジルなど）またはジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させることにより、該アミノ基を保護する段階；
（b）段階（a）から得られたカルバメート化合物のカルボン酸基をアミドカップリング試薬（HOBtおよびHBTUまたはHOBtおよびEDCIなど）と反応させるか、またはSOCl2などの試薬を用いて酸塩化物を形成し、得られた活性エステルまたは酸塩化物を、nが上で示した意味を有しかつR1'が上で示したR1もしくは適当なN原子保護基としてのR1である以下の式（III）の化合物
Figure 2012516837
と、任意に保護基R1'を除去し、遊離したアミノ基を、オキソ基がR1の炭素原子に結合している式R1=Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元するか；または、遊離したアミノ基を式R1-ハロゲン化物の化合物と（任意に塩基存在下で）反応させた後に、反応させて式（I）の化合物を得る段階、および
（c）段階（b）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を、（Pd-Cおよび水素ガスなどの条件を用いた）水素添加または（ギ酸アンモニウムおよびPd-Cなどの条件を用いた）水素移動反応または強酸（4M HClまたはTFAなど）により脱保護して、nおよびR1が上で示した意味を有する、以下の式（IV）で表される化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（d）段階（c）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
前述の方法のさらなる態様において、段階（b）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を、オルソゴナル保護基R1'存在下、下記により選択的に脱保護することができる
（e）（Pd-Cおよび水素ガスなどの条件を用いた）水素添加または（ギ酸アンモニウムおよびPd-Cなどの条件を用いた）水素移動反応または強酸（4M HClまたはTFAなど）により以下の式（IVa）で表される化合物を生成する段階；および
Figure 2012516837
（f）段階（e）から得られたアゼチジンアミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間で反応させる段階；および
（g）段階（f）から得られた化合物のアミノ保護基R1'を（Pd-Cおよび水素ガスなどの条件を用いた）水素添加または（ギ酸アンモニウムおよびPd-Cなどの条件を用いた）水素移動反応または強酸（4M HClまたはTFAなど）により除去する段階；および
（h）遊離したアミノ基を、オキソ基がR1の炭素原子に結合している式R1=Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元して式（I）の化合物を得るか；または、遊離したアミノ基を式R1-ハロゲン化物の化合物と（任意に塩基存在下で）反応させて式（I）の化合物を得る段階。
したがって、本発明の別の局面は、式（I）においてX1がNであり；X2がOであり、n1が0であり、X4がC(O)である、本発明の化合物を調製する方法であって、以下の段階を含む方法である：
（a）R、mが上で示した意味を有する以下の式（IIa）の化合物
Figure 2012516837
のアミノ基を適当なクロロギ酸エステル（クロロ炭酸ベンジルなど）またはジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させることにより、該アミノ基を保護する段階；
（b）段階（a）から得られたカルバメート化合物のカルボン酸基を、nが上で示した意味を有しかつR1'が上で示したR1もしくは適当なN原子保護基としてのR1である以下の式（III）の化合物と、-または任意にまずアミドカップリング試薬（HOBtおよびHBTUまたはHOBtおよびEDCIなど）と反応させるか、もしくはSOCl2などの試薬を用いて酸塩化物を形成し、次に得られた活性エステルもしくは酸塩化物を、以下の式（III）の化合物
Figure 2012516837
と、標準的なアミドカップリング条件および試薬を用いて反応させて式（I）の化合物を得る段階であって、任意に保護基を除去し、遊離したアミノ基を、オキソ基がR1の炭素原子に結合している式R1=Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元するか；または、遊離したアミノ基を式R1-ハロゲン化物の化合物と（任意に塩基存在下で）反応させた後に行う段階；および
（c）段階（b）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を脱保護して、以下の式（IVb）で表される化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（d）段階（c）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基存在下で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
または、X1がNでありかつX2がSである式（I）の化合物を、以下の段階を含む方法によって調製してもよい：
（c'）段階（b）から得た生成物のアミド基をローソン試薬と（通常は室温から100℃の間で）反応させる段階；
（d'）段階（c'）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を（Pd-Cおよび水素ガスなどの条件を用いた）水素添加または（ギ酸アンモニウムおよびPd-Cなどの条件を用いた）水素移動反応により脱保護して、nおよびR1が上で示した意味を有する、以下の式（V）で表される化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（e'）段階（d'）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
または、X1がNでありかつX2がN-CNである式（I）の化合物を、以下の段階を含む方法によって調製してもよい：
（a）シアナミドを二硫化炭素と反応させ、次いで得られた中間体を硫酸ジメチルで処理して、以下の式（VI）の化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（b）式（III）の化合物のアミノ基を式（VI）の化合物と（通常は室温から80℃の間で）反応させる段階；
（c）段階（b）からの化合物を、X2=N-CNでありかつX3'が適当な窒素保護基（BocまたはCbzなど）である以下の式（VII）の化合物と、高温（最高100℃）で反応させる段階；
Figure 2012516837
（d）段階（c）から得られた化合物のX3'窒素保護基を、X3'がBocである場合は強酸（4M HClまたはTFAなど）を用いて、またはX3'がCbzである場合は（Pd-Cおよび水素ガスなどの条件を用いた）水素添加もしくは（ギ酸アンモニウムおよびPd-Cなどの条件を用いた）水素移動反応により除去して、以下の式（VIII）で表される化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（e）段階（d）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
または、X2がN-OC1-4アルキルでありかつX3'がCbzである、一般式（I）の化合物を、以下の段階を含む方法により以下の式（Ib）の化合物から調製してもよい：
Figure 2012516837
（a）塩化オキサリルと反応させ、続いて式NH2-OC1-4アルキルの化合物と反応させる段階；
（b）段階（a）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を（Pd-Cおよび水素ガスなどの条件を用いた）水素添加または（ギ酸アンモニウムおよびPd-Cなどの条件を用いた）水素移動反応により脱保護して、以下の式（IX）で表される化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（c）段階（b）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
または、X1がCHでありかつnが1である、一般式（I）の化合物を、以下の段階を含む方法により以下の式（X）の化合物から調製してもよい：
Figure 2012516837
（a）アミノ基を、オキソ基がR1の炭素原子に結合している式R1=Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元する段階；
（b）エステル基をLiOHなどの塩基でけん化する段階；
（c）段階（b）からのカルボン酸基を塩素化剤（任意に触媒量のDMF存在下、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）と反応させ、得られた酸塩化物を、市販の3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを亜鉛で処理することにより生成しうる以下の式（XI）の化合物と反応させる段階；
Figure 2012516837
（d）段階（c）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を強酸（4M HClまたはTFAなど）により脱保護して、以下の式（XII）で表される化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（e）段階（d）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
または、X1がCHでありかつnが2である一般式（I）の化合物を、以下の段階を含む方法により以下の式（XIII）の化合物から調製してもよい：
Figure 2012516837
（a）ケトン基をアジ化ナトリウムおよびMeSO3Hと、室温から80℃の間で反応させ、続いて得られたラクタムおよびエステルをLAHで（通常は室温から80℃の間で）還元する段階；
（b）アミノ基を、オキソ基がR1の炭素原子に結合している式R1=Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元する段階；
（c）一級アルコールをクロム酸によりカルボン酸に酸化（ジョーンズ酸化）する段階；
（d）段階（c）からのカルボン酸基を塩素化剤（任意に触媒量のDMF存在下、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）と反応させ、得られた酸塩化物を式（XI）の化合物と反応させる段階；
（e）段階（d）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を強酸（4M HClまたはTFAなど）により脱保護して、以下の式（XIV）で表される化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
（f）段階（e）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
または、X1がCHでありかつnが2である一般式（I）の化合物を、以下の段階を含む方法により、R1'が適当な保護基（CbzまたはBocなど）である以下の式（XIIIa）の化合物から調製してもよい：
Figure 2012516837
（a）ケトン基をジアゾ酢酸アルキル（ジアゾ酢酸エチルなど）と、ルイス酸（三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなど）存在下、通常は-80℃から室温の間で反応させる段階；
（b）得られたアルコールを、酸触媒脱離により脱離して、α,β-不飽和エステルを得る段階（または、アルコールをハロゲン化物（PBr3などの試薬を用いての臭化物など）またはスルホネート（MsClおよびTFAとの反応によるメシレートなど）に変換し、塩基（DBUなど）存在下、通常は室温から100℃の間で脱離することができる）；
（c）アルケンを水素添加（通常は、Pd/Cなどのパラジウム供給源存在下、水素ガスまたはアンモニウムホルマテート（ammonium formatate）を用いて）により除去する段階；
（d）保護基R1'を除去（cbz保護基に対してはH2/Pd/Cを用いて）し、アミノ基を、オキソ基がR1の炭素原子に結合している式R1=Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元する段階；
（e）エステルを、LiOHなどの水性塩基またはHClなどの酸を用いて加水分解して、カルボン酸を生じ、カルボン酸基を塩素化剤（任意に触媒量のDMF存在下、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）と反応させ、得られた酸塩化物を式（XI）の化合物と反応させる段階；
（f）段階（d）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を強酸（4M HClまたはTFAなど）により脱保護して、式（XIV）で表される化合物を生成する段階；
（g）段階（f）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が上で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基（DIPEAまたはピリジンなど）存在下、通常は0℃から85℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
方法は、独立に、意味が上で示すとおりである式（IV）、（IVb）、（V）、（VIII）、（IX）、（XII）または（XIV）の化合物を、以下の段階によりさらに修飾する、さらなる段階を含んでいてもよい；
（i）二級アミノ基をアミドカップリング試薬（DIPEAなどの塩基存在下、EDCI/HOBtもしくはHBTU/HOBtなど）との反応により、関連する活性エステルにまず変換されている式HOC(O)(CH2)n2R2の化合物と反応させて、n1=0でありかつX4がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；
（ii）二級アミノ基を式R2(CH2)n2C(O)OC(O)(CH2)n2R2の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下で反応させて、n1=0でありかつX4がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；
（iii）二級アミノ基を式R2(CH2)n2NCOの化合物と反応させて、n1=0でありかつX4がC(O)NHである式（I）の化合物を得る段階；
（iv）二級アミノ基を式R2(CH2)n2S(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がS(O)2である式（I）の化合物を得る段階；
（v）二級アミノ基を式R2(CH2)n2(R1a)NC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がC(O)N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；
（vi）二級アミノ基を式R2(CH2)n2OC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がC(O)Oである式（I）の化合物を得る段階；
（vii）二級アミノ基を式R2(CH2)n2(R1a)NS(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がS(O)2N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；
（viii）下記による3段階工程a.からc.；
a. 2-クロロエタノールをまず塩化イソシアナトスルフリルと、塩基存在下で反応させて以下の式（XV）の中間体化合物を生成する段階、
Figure 2012516837
b. 式（XV）の化合物を、意味が上で示すとおりである式（IV）、（IVb）、（V）、（VIII）、（IX）、（XII）もしくは（XIV）の化合物と反応させる段階、
c. 続いて段階b.から得られた中間体を式HN(R1a)(CH2)n2R2の化合物と、TEAなどの塩基中、高温（通常は40から85℃）で反応させて、n1=0でありかつX4がS(O)2N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階、
（ix）二級アミノ基を式R2(CH2)n2C(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下、任意に高温（通常は30〜120℃）で反応させて、n1=1〜2でありかつX4がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；
（x）下記による2段階工程d.からe.；
d. 式ClC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物を、塩基存在下でまず式R2(CH2)n2X4'の化合物と反応させて、n1=1〜2でありかつX4'がOH、NH2もしくはNHR1aである以下の式（XVa）の中間体化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
e. 式（XVa）の化合物を、意味が上で示すとおりである式（IV）、（IVb）、（V）、（VIII）、（IX）、（XII）もしくは（XIV）の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下、任意に高温（通常は30〜120℃）で反応させて、式（I）の化合物を得る段階；または
（xi）下記による2段階工程f.からg.；
f. 式ClS(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物を、塩基存在下でまず式R2(CH2)n2X4'の化合物と反応させて、n1=1〜2でありかつX4'がNH2もしくはNHR1aである以下の式（XVb）の中間体化合物を生成する段階；
Figure 2012516837
g. 式（XVb）の化合物を、意味が上で示すとおりである式（IV）、（IVb）、（V）、（VIII）、（IX）、（XII）もしくは（XIV）の化合物と、DIPEAなどの塩基存在下、任意に高温（通常は30〜120℃）で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
したがって、本発明の別の局面は、本発明の任意の化合物を調製する方法であって、
R1、n、X1、X2、R、mが上で示した意味を有する、以下の式（Ia）の化合物を
Figure 2012516837
（i）式R2(CH2)n2C(O)OHの化合物の活性エステルもしくは無水物と、アミドカップリング試薬存在下で反応させて、n1=0でありかつX4がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；または
（ii）式R2(CH2)n2NCOの化合物と反応させて、n1=0でありかつX4がC(O)NHである式（I）の化合物を得る段階；または
（iii）式R2(CH2)n2S(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がS(O)2である式（I）の化合物を得る段階；または
（iv）式R2(CH2)n2(R1a)NC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1が0〜2でありかつX4がC(O)N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；または
（v）式R2(CH2)n2OC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がC(O)Oである式（I）の化合物を得る段階；または
（vi）式R2(CH2)n2(R1a)NS(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がS(O)2N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；または
（vii）（aa）2-クロロエタノールの塩化イソシアナトスルフリルとの塩基存在下での反応から得られた、以下の式（XV）の中間体化合物と反応させる段階；続いて
Figure 2012516837
（bb）段階（aa）から得られた中間体を式HN(R1a)(CH2)n2R2の化合物と、塩基存在下、高温で反応させて、n=0でありかつX4がS(O)2N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；または
（viii）式R2(CH2)n2C(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下、任意に高温で反応させて、n1=1〜2でありかつX4がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；または
（ix）式ClC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と式R2(CH2)n2X4'の化合物との、塩基存在下、任意に高温での反応から得られた、n1=1〜2でありかつX4'がOH、NH2もしくはNHR1aである以下の式（XVa）の中間体化合物と反応させる段階；または
Figure 2012516837
（x）式ClS(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物および式R2(CH2)n2X4'の化合物の、塩基存在下での反応から得られた、n1=1〜2でありかつX4'がNH2もしくはNHR1aである以下の式（XVb）の中間体化合物と反応させる段階
Figure 2012516837
を含む方法である。
方法は、前述の方法のR1aがHである場合、さらなる段階のいずれかを含んでいてもよい：
（a）得られた二級アミンを適当なハロゲン化アルキルまたは活性化アルコール（OMsまたはOTsなど）と、有機塩基（TEAなど）またはNaH存在下、0℃から200℃の間の温度で反応させて、R1aがアルキルである式（I）の化合物を得る段階；または
（b）二級アミンを適当なアルキルアルデヒドと、有機酸（AcOHなど）および還元剤（NaBH3CNまたはSTAB）存在下、室温または高温（最高100℃）で反応させて、R1aがアルキルである式（I）の化合物を得る段階。
加えて、n1=0でありかつX4がC(O)Oである式（I）の化合物は、下記を含むさらなる段階を含んでいてもよい；
（a）式（I）のカルバメート化合物を一級または二級アミンと、塩基（DIPEAなど）存在下、室温または最高200℃までの高温で反応させて、それぞれの尿素基（X4=C(O)N(R1a)）を有する式（I）の化合物を得る段階。
方法は、意味が上で示すとおりでありかつR2が潜在的化学的反応性基を有する式（I）の化合物が下記のとおりにさらに修飾される、さらなる段階を含んでいてもよい：
（a）適当なアルコールもしくは(ヘテロ)アリールアルコールを強塩基（NaHまたはtBuOKなど）と反応させ、得られたアルコキシドもしくは(ヘテロ)アリールオキシドをR2のハロゲン化物もしくは活性化アルコール（スルホネート）置換基と反応（通常は室温から180℃の間で）させて、式（I）の化合物を得る段階；または
（b）R2のハロゲン化物もしくは活性化アルコール（スルホネート）置換基を、塩基（K3PO4またはK2CO3など）存在下、パラジウムホスフィン触媒（Pd2(dba)3およびトリシクロヘキシルホスフィンから生成されるものなど）および適当なボロン酸エステルもしくはボロン酸を用いての鈴木反応（通常は室温から150℃の間で）において反応させて、式（I）の化合物を得る段階；または
（c）式（I）の化合物を一級もしくは二級アミンと、任意に塩基（DIPEAまたはK2CO3など）存在下、室温もしくは最高200℃までの高温で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
方法は、意味が上で示すとおりでありかつR2が一級または二級アミンを含む式（I）の化合物が下記のとおりにさらに修飾される、さらなる段階を含んでいてもよい：
（a）式（I）の化合物のアミンをハロゲン化(ヘテロ)芳香族と、高温（最高120℃）、パラジウム触媒カップリング剤（Pd2(dba)3、BINAPおよびtBuOKなど）存在下で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
同じ反応型を、式（I）においてmが0以外である本発明の化合物に適用してもよい。
方法は、意味が上で示すとおりである以下の式（XVI）で表される式（I）の化合物が下記のとおりにさらに修飾される、さらなる段階を含んでいてもよい：
Figure 2012516837
（a）エステル基をグリニャール試薬（MeMgBrなど）と、任意に塩化リチウム存在下、通常は-78℃から150℃の間の温度で反応させて、式（I）の化合物を得る段階；
（b）エステル基を水性塩基（水酸化リチウム水溶液など）を用いてけん化し、得られた酸を式HN(R4R4a)のアミンと、アミドカップリング試薬（HOBtおよびHBTUまたはHOBtおよびEDCIなど）を用い、通常は0℃から85℃の間でカップリングさせて、式（I）の化合物を得る段階；または
（c）エステル基を式HN(R4R4a)のアミンと、AlMe3の溶液存在下、通常は0℃から85℃の間で反応させて、式（I）の化合物を得る段階。
方法は、意味が上で示すとおりである以下の式（XVII）で表される式（I）の化合物が下記のとおりにさらに修飾される、さらなる段階を含んでいてもよい：
Figure 2012516837
（a）エステル基を（通常はLAHにより）-50℃から100℃の範囲の温度で還元して、式（I）の化合物を得る段階。
同じ反応型を、式（I）においてmが0以外である本発明の化合物に適用してもよい。
生物学的評価：
インビトロで本発明の化合物を特徴付けるために用いた細胞株
ヒトH3受容体を発現するCHO-K1細胞株をEuroscreen（Gosselies, Belgium, Cat. no.: ES-392-C）から購入した。
ヒトH3受容体発現細胞株を、10％FBS [Sigma, Cat. no. F9665]、400μg/ml G418 [Sigma, Cat. no. N1876]および250μg/ml Zeocin [Invitrogen, Cat. no. 46-0509])を補足したHam's F12 [Sigma, Cat. no. N6658]中で、Euroscreenにより提供されたプロトコルに従って培養した。
ヒトH3受容体試験のためのcAMP定量プロトコル
この検定は、ヒスタミン受容体アゴニストにより誘導された細胞内遊離cAMPの減少を阻害する試験化合物の能力を測定する（受容体はGi結合）。
具体的には、DiscoveRxからのcAMP定量検定システム（cAMP XS+; Cat. no. 90-0075）を用いた。
cAMP検定のために、コンフルエントな細胞を培養容器から1×トリプシン-EDTA溶液（Sigma）により取り出し、384穴Costerプレート（白色、透明底、Cat. no. 3707）にウェルごとに10,000細胞の密度で播種した。細胞を、抗生物質を含まない培地中50μlの量で播種し、5％CO2、37℃の加湿雰囲気下で終夜インキュベートした。cAMP検定を、DiscoveRxにより提供されたプロトコルに従って実施した。
細胞培養培地を除去し、細胞をPBS（ウェルごとに50μl）で1回洗浄した。プレートを反転させて空にし、PBS（1mM IBMXおよび0.03％BSAを含む）中7.5μl/ウェルの化合物を加え、37℃で30分間インキュベートした。
続いて7.5μl/ウェルの特異的アゴニスト溶液を加え、プレートを37℃でさらに30分間インキュベートした。
個々の細胞株に対して以下のアゴニスト溶液を用いる：
hH3：PBS（1mM IBMXおよび0.03％BSAを含む）中100nMヒスタミン、10μMフォルスコリン。
アゴニストと共にインキュベートした後、5μl/ウェルのcAMP XS抗体溶液を加え、続いて20μl/ウェルのGal/EII/Lysis（1:5:19）＋ED（1:1）を加えた。プレートを室温で1時間インキュベートし、その後20μl/ウェルのEA試薬を加えた。室温で約3時間発光させ、プレートを「BMG Novostar」プレート読み取り器を用いて読み取った。
化合物の検定
試験化合物を三つ組の8つの濃度で検定した。100％DMSO中の連続10倍希釈を最終濃度の100倍の濃度で行い、次いで検定緩衝液中で2段階プロトコルにより希釈して、所望の検定濃度および１％DMSOに到達した。
以下に例示する特定の化合物を以下の効力範囲（IC50値）に従って分類した：
A：＜50nM；B：＞50nMから100nM；C：＞100nMから5000nM。
化合物の合成：
分析法
用いたNMR分光計：
Bruker DRX 500 MHz NMR
Bruker AVANCE 400 MHz NMR
Bruker DPX 250 MHz NMR
Bruker DPX 360 MHz NMR。
Bruker DRX 500 MHz NMRの構成
高性能デジタルNMR分光計、2-チャンネルマイクロベイ（microbay）コンソールおよびTopspinバージョン1.3を実行するウィンドウズXPホストワークステーション。
下記を装備：
・Oxford instruments社製磁石11.74テスラ（500MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT 3000温度制御装置
・2Dパルスシーケンスの迅速な取得のためのGRASP II傾斜磁場分光法付属品
・傾斜磁場シミングのための重水素ロックスイッチ
・自動同調および整合による5mm Broad Band Inverse幾何学二重共鳴プローブ（BBI ATMA）。2Hロックおよびシールド型z-傾斜磁場コイルでの周波数範囲内の核15Nおよび31Pのパルシング/デカップリングによる1H観察を可能にする。
Bruker DPX 250MHz NMRの構成
高性能ワンベイ（one bay）Bruker 250MHzデジタル2チャンネルNMR分光計コンソールおよびXwinNMRバージョン3.5を実行するウィンドウズXPホストワークステーション。
下記を装備：
・Oxford instruments社製磁石5.87テスラ（250MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT 3300可変温度制御装置
・2Hロックでの1H、13C、19Fおよび31P観察のための4核（QNP）切り替え可能プローブ。
Bruker AVANCE 400MHz NMRの構成
高性能ワンベイBruker AVANCE 400 MHzデジタル2チャンネルNMR分光計
下記を装備：
・Bruker社製磁石9.40テスラ（400MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT 3200可変温度制御装置
・最大50ガウス/cm-1の1磁場傾斜発生のためのGRASP II傾斜磁場分光法付属品
・傾斜磁場分光法のためのz-傾斜コイルおよび2Hロックでの1H、13C、19Fおよび31P観察のための4核（QNP）切り替え可能プローブ。
用いたLCMS法
実施例化合物およびそれらの中間体を、以下の方法の組み合わせを用いてのHPLC-MSにより分析した。
LCMS法A（2分法）
Figure 2012516837
LCMS法B（3分法）
Figure 2012516837
LCMS法C（7分法）
Figure 2012516837
LCMS法D（7分法）
Figure 2012516837
LCMS法E（10分法）
Figure 2012516837
LCMS法F（15分法）
Figure 2012516837
用いた調製用HPLC法：
表示がある場合、実施例化合物およびそれらの中間体を、以下の方法の1つまたは任意の組み合わせで精製した。
調製法1（低pH）
Figure 2012516837
調製法2（FTE高pH）
Figure 2012516837
調製法3（低pH）
Figure 2012516837
調製法4（FTE調製）
Figure 2012516837
調製法5（中性）
Figure 2012516837
化合物命名
すべての化合物を、IUPAC命名プロトコルに従っているACD Labs 10.0命名ソフトウェアを用いて命名する。いくつかの化合物はTFA、ギ酸またはフマル酸塩として単離するが、これは化学名に反映されていない。本発明の意味の範囲内において、化学名は中性型ならびに、適用可能である場合は、そのTFA、ギ酸もしくはフマル酸塩または任意の他の塩、特に薬学的に許容される塩を表す。
略語表
AcOH 酢酸
br s 広幅一重線
Boc tert-ブトオキシカルボニル
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'ビナフチル
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
ca. 約
cat 触媒の
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
クロロホルム-d 重水素化クロロホルム
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N-4-ジメチルアミノピリジン
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
eq 当量
Ether ジエチルエーテル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィ
h 時間
HCl 塩酸
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU o-ベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
IBX 1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードキソル-3(1h)-オン1-オキシド
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィおよび質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeOD 重水素化メエタノール
MsCl 塩化メタンスルホニル
m 多重線
min(s) 分
ml ミリリットル
mL ミリリットル
mol/M モル/モル濃度
MW 分子量
NaH 水素化ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
OMs メタンスルホン酸エステル
OTs パラトルエンスルホン酸エステル
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
PBr3 トリブロモホスピン（tribromophospine）
PMA リンモリブデン酸
PPh3 トリフェニルホスフィン
PS-DIPEA ポリマー支持N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Rt 保持時間
RT 室温
STAB ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
thio-CDI チオ-カルボニルジイミダゾール
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBAI ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBDMSCl 塩化tert-ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA 2,2,2-トリフルオロ酢酸
TFE 2,2,2-トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
TMS トリメチルシリル
Wt 重量。
経路1
Figure 2012516837
一般手順A：
4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
Figure 2012516837
DCE（70ml）中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（5g、24.97mmol）の撹拌溶液に、20〜25℃でシクロブタノン（1.75g、24.97mmol）と、続いて酢酸（1.5g、24.97mmol）を滴加した。得られた混合物を20〜25℃で約2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（7.94g、37.46mmol）を9回に分けて加え、温度を20〜25℃の範囲に維持した。得られた懸濁液を20〜25℃で終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（80ml）を4回に分けて加え、二相性混合物を20〜25℃で約0.5時間撹拌した。有機層を分離し、水（20ml）で洗浄し、水相をpH9でDCM（20ml）により逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（6.1g、収率96％）を黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(255)；実測値100％ [2(M-Boc)]H+ m/z (307)、Rt = 1.4分。
NMRデータ：
Figure 2012516837
一般手順B：
1-シクロブチル-1,4-ジアゼパンの調製
Figure 2012516837
DCM（70ml）中の4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.1g、23.98mmol）の撹拌溶液に、20〜25℃でジオキサン中の4M HCl（30ml、120mmol）を滴加した。得られた混合物を20〜25℃で約2時間撹拌した。MeOH（6ml）を加え、得られた混合物を20〜25℃で1〜2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたゴム状残渣をエーテル（100ml）中で0.5時間スラリー化した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル/MeOH（10:1、66ml）中でスラリー化した。得られた白色固体をろ取し、DCM（150ml）中に懸濁し、2M NaOHで処理した。水相のDCMでの抽出を、TLC分析（溶離剤、DCM/MeOH/濃NH3（90:10:1）；染色、PMA）によりモニターして、生成物の有機層への完全な移行が達成されるまで行った。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（2.67g、収率73％）を橙色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(155)；実測値100％ (MH+) m/z 155、Rt = 0.44分。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路2
Figure 2012516837
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2012516837
2M K2CO3水溶液（5ml）およびジオキサン（5ml）中の3-アゼチジンカルボン酸（500mg、4.95mmol）の0℃撹拌溶液に、クロロ炭酸ベンジル（929mg/0.78ml、5.45mmol）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、15時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をピペラジン（42mg、0.50mmol）で反応停止し、減圧下で濃縮し、2M HCl水溶液（10ml）で処理した。水層をEtOAc（5×10ml）で抽出し、相を分離し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製橙色油状物をシリカFCCで精製して、表題化合物（760mg、収率65％）を白色固体で得た。
LCMSデータ（反応IPC）：MH+計算値(236)；実測値7％ (MH+) m/z 236、Rt = 1.09分。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例1 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DMF/DCM（1:10）（11ml）中の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼチジン-3-カルボン酸（500mg、2.13mmol）の撹拌溶液に、HOBt（287mg、2.13mmol）およびEDCI（490mg、2.56mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した後、DCM（3ml）中の1-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（328mg、2.13mmol）を滴加した。室温で16時間撹拌した後、TLCにより反応が完了したことが判明し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液（10ml）で処理し、得られた水溶液をEtOAc（3×7.5ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（DCM/MeOH中2M NH3の99:1から97:3勾配により溶出）で精製して、表題化合物（475mg、収率60％）を黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(372)；実測値97％(MH+) m/z 372、Rt = 2.51分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパンの調製
Figure 2012516837
EtOH（10ml）中の3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル（420mg、1.13mmol）の溶液に5％Pd-C（42mg、10重量％）を加えた。フラスコを排気し、N2ガスで真空パージした。フラスコを再度排気し、H2ガスで真空パージした。1H NMRで示すとおり、16時間後に反応が完了した。懸濁液をセライト(登録商標)を通してろ過し、MeOHで洗浄（3×5ml）し、合わせたろ液を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（248mg、収率93％）を粘稠淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(238)；実測値 (MH+) m/z 238 Rt = 2.91-3.02分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
一般手順C：
実施例2 - 1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DCM（1ml）およびTEA（0.023ml、0.17mmol）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（20mg、0.084mmol）の0℃撹拌溶液に、塩化ピペリジン-1-カルボニル（14.9mg、0.013ml、0.10mmol）を滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで室温まで加温し、進行をLCMSでモニターした。1時間後、反応を水（5ml）で停止し、DCM（2×10ml）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（DCM/MeOH中2M NH3の99:1から96:4勾配により溶出）で精製して、不純物を含む表題化合物（22mg、78％）を褐色油状物で得た。調製用HPLCで再精製し、表題化合物（3mg、収率10％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(348)；実測値95％ (MH+) m/z 348、Rt = 2.19分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路2、一般手順Cに記載のとおりに調製した。
実施例3 - 1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路2、一般手順C）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.126mmol）および塩化モルホリン-4-カルボニル（23mg、0.151mmol）から、シリカFCC（DCM/MeOH中2M NH3の99:1から96:4勾配により溶出）による精製後に、表題化合物（6.6mg、収率15％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(351)；実測値95％ (MH+) m/z 351、Rt = 3.15分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路3
Figure 2012516837
一般手順D：
実施例4 - 1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DCM/DMF（1.1ml）中のシクロヘキサンカルボン酸（10.8mg、0.084mmol）の撹拌溶液に、HOBt（11.4mg、0.084mmol）およびEDCI（16.1mg、0.084mmol）を加えた。10分後、DCM（1ml）およびDIPEA（0.01ml、0.084mmol）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（20mg、0.084mmol）の溶液を滴加した。15時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカFCC（DCM/MeOH中2M NH3の99:1から95:5勾配により溶出）で精製して、表題化合物（24mg、収率82％）を褐色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(348)；実測値100％ (MH+) m/z 348および(MNa+) 370.1、Rt = 2.19分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路3、一般手順Dに記載のとおりに調製した。
実施例5 - 1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路3、一般手順D）で、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸（16.4mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（15mg、収率34％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(349)；実測値99％ (MH+) m/z 349、Rt = 3.14分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例6 - 4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ベンゾニトリルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路3、一般手順D）で、4-シアノ安息香酸（18.5mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（15mg、収率34％）を粘稠橙褐色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(366)；実測値99％ (MH+) m/z 366、Rt = 3.58分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例7 - 5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路3、一般手順D）で、6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-カルボン酸（200mg、1.10mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（262mg、1.10mmol）から、表題化合物（173mg、収率39％）を白色固体で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(401)；実測値100％ (MH+) m/z 401、Rt = 3.31分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路4
Figure 2012516837
一般手順E：
実施例8 - 1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリミジン-5-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DCM（3ml）中の2-メチルピリミジン-5-カルボン酸（23mg、0.17mmol）の撹拌溶液に、HOBt（23mg、0.17mmol）およびHBTU（64mg、0.17mmol）を加えた。3時間後、DCM（1ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（48mg、0.17mmol）の溶液を加え、黄色懸濁液は徐々に溶解して、黄色溶液を得た。反応混合物を飽和NaHCO3（1ml）で反応停止し、水層をDCM（3×5ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（DCM/MeOH中2M NH3の99:1から95:5勾配により溶出）で精製して、表題化合物（17.4mg、収率29％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(358)；実測値99％ (MH+) m/z 358、Rt = 3.05分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路4、一般手順Eに記載のとおりに調製した。
実施例9 - 1-シクロブチル-4-({1-[(5-メチルピラジン-2-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路4、一般手順E）で、5-メチルピラジン-2-カルボン酸（23mg、0.17mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（40mg、0.17mmol）から、表題化合物（22mg、収率34％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(358)；実測値98％ (MH+) m/z 358、Rt = 2.05分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例10 - 1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路4、一般手順E）で、6-メチルピリジン-3-カルボン酸（200mg、1.46mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（0.346mg、1.46mmol）から、表題化合物（219mg、収率42％）を白色固体で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(357)；実測値100％ (MH+) m/z 357、RT = 3.34分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例11 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路4、一般手順E）で、4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)安息香酸（50mg、0.23mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（53mg、0.23mmol）から、表題化合物（57mg、57％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(442)；実測値97％ (MH+) m/z 442、Rt = 2.79分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例12 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-イミダゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路4、一般手順E）で、6-(1H-イミダゾル-1-イル)ニコチン酸（26mg、0.14mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（16mg、31％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(409)；実測値100％ (MH+) m/z 409、Rt = 3.38分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例13 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路4、一般手順E）で、6-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ニコチン酸（26mg、0.14mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（16mg、31％）。
LCMSデータ：MH+計算値(410)；実測値100％ (MH+) m/z 410、Rt = 3.46分（方法D）。
Figure 2012516837
実施例14 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-ピラゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路4、一般手順E）で、6-(1H-ピラゾル-1-イル)ニコチン酸（50mg、0.26mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（57mg、0.24mmol）から、調製用HPLC（方法2）後に、表題化合物（4.7mg、5％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(409)；実測値98％ (MH+) m/z 409、Rt = 4.02分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路5
Figure 2012516837
1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパンの調製
Figure 2012516837
ジクロロメタン（10ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（330mg、1.39mmol）およびNa2CO3（590mg、5.56mmol）の0℃の溶液に、塩化クロロアセチル（107μl、1.39mmol）を加えた。10分後、反応温度を室温まで上げ、さらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物で得（411mg、収率91％）、これをそれ以上精製せずに用いた。
LCMSデータ：MH+計算値(314)；実測値81％ (MH+) m/z 314、Rt = 3.38分。
NMRデータ：
Figure 2012516837
一般手順F：
実施例15 - 1-シクロブチル-4-{[1-(1H-ピラゾル-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
密封チューブ内のDMF（2ml）中の1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（40mg、0.13 mol）、K2CO3（20mg、0,14mmol）およびピラゾール（9mg、0.13mmol）の溶液を120℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカFCC（溶離剤；DCM/MeOH/NH3 99:1:1から92:8:1の勾配を用いて）で精製して、表題化合物（18mg、収率40％）を淡褐色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(346)；実測値79％ (MH+) m/z 346、Rt = 3.23分（方法D）。
NMRデータ-推定約90％の純度：
Figure 2012516837
経路6
Figure 2012516837
一般手順N：
実施例16 - 1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
トルエン（2ml）中の1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（40mg、0.13mmol）およびピペリジン（38μl、0.38mmol）の溶液を密封チューブ内、80℃で4時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をDCM（30ml）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2×15ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカFCC（溶離剤；DCM/MeOH/NH3 99:1:1から92:8:1の勾配を用いて）で精製して、表題化合物（25mg、収率53％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(363)；実測値85％ (MH+) m/z 363、Rt = 3.74分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路6、一般手順Nに記載のとおりに調製した。
実施例17 - 1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路6、一般手順N）で、1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.32mmol）およびモルホリン（83mg、0.95mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（8.8mg、8％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(365)；実測値99％ (MH+) m/z 365、Rt = 3.06分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例18 - 1-シクロブチル-4-({1-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路6、一般手順N）で、1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（150mg、0.47mmol）およびチオモルホリン-1,1-ジオキシド（130mg、0.75mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（7.9mg、3％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(413)；実測値100％ (MH+) m/z 413、Rt = 3.00分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例19 - 1-シクロブチル-4-({1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路6、一般手順N）で、1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（150mg、0.47mmol）および3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩（111mg、0.75mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（6.3mg、3％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(385)；実測値100％ (MH+) m/z 385、Rt = 3.56分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例20 - 1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路6、一般手順N）で、1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（150mg、0.47mmol）および4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩（90mg、0.57mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（7.3mg、4％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(399)；実測値90％ (MH+) m/z 399、Rt = 3.68分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路7
Figure 2012516837
一般手順G：
実施例21 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アセチル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
EtOH（1ml）中の3-ヒドロキシ-6-メチルピリジン（28mg、0.26mmol）の撹拌溶液に、NaH（鉱油中60％分散液8mg、0.19mmol）を加えた。ガスの発生が停止した時点で、溶液をEtOH（1ml）中の1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（40mg、0.13mmol）に室温で加え、次いで、反応混合物を密封容器内、80℃で4時間加熱した。室温まで冷却し、水（1ml）で反応停止した後、混合物をDCM（30ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液（2×15ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカFCC（溶離剤；DCM/MeOH/NH3 99:1:1から90:10:1の勾配を用いて）で精製して、表題化合物（18mg、収率36％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(387)；実測値94％ (MH+) m/z 387、Rt = 3.50分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路7、一般手順Gに記載のとおりに調製した。
実施例22 - 4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエトキシ)ベンゾニトリルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路7、一般手順G）で、4-シアノフェノール（30mg、0.26mmol）および1-{[1-(クロロアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（40mg、0.13mmol）から、調製用HPLCによる精製後に、表題化合物（5mg、収率10％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(397)；実測値99％ (MH+) m/z 397、Rt = 3.82分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路8
Figure 2012516837
一般手順H：
実施例23 - 1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲B
Figure 2012516837
DCM（4ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（40mg、0.169mmol）の撹拌溶液に、DIPEA（0.056ml、0.34mmol）および塩化4-メトキシベンゼンスルホニル（38mg、0.185mmol）を室温で加えた。室温で16時間撹拌した後、反応をMeOH（0.5ml）の添加により停止し、溶媒を減圧下で除去した。調製用HPLC（方法1）での精製によりTFA塩を、1H NMRにより約90％の純度で得た。シリカFCC（溶離剤；DCM/MeOH/NH3 98:2:0.5から95:5:0.5の勾配を用いて）で再精製して、表題化合物（25mg、収率36％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(408)；実測値99％ (MH+) m/z 408、Rt = 4.20分（方法D）。
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路8、一般手順Hに記載のとおりに調製した。
実施例24 - 1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路8、一般手順H）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）および塩化シクロヘキサンスルホニル（42.3mg、0.23mmol）から、表題化合物（32mg、収率40％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(384)；実測値99％ (MH+) m/z 384、Rt = 4.44分（方法D）。
Figure 2012516837
実施例25 - 1-シクロブチル-4-({1-[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路8、一般手順H）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）および塩化シクロペンチルメタンスルホニル（42.3mg、0.23mmol）から、表題化合物（26mg、収率32％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(384)；実測値98％ (MH+) m/z 384、Rt = 4.47分（方法D）。
Figure 2012516837
実施例26 - 1-シクロブチル-4-{[1-(フェニルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路8、一般手順H）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）および塩化ベンゼンスルホニル（40.9mg、0.23mmol）から、表題化合物（18mg、収率23％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(378)；実測値98％ (MH+) m/z 378、Rt = 4.15分（方法D）。
Figure 2012516837
実施例27 - 4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路8、一般手順H）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）および塩化4-シアノベンゼンスルホニル（46.7mg、0.23mmol）から、表題化合物（45mg、収率53％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(403)；実測値100％ (MH+) m/z 403、Rt = 4.17分（方法D）。
Figure 2012516837
経路9
Figure 2012516837
一般手順I：
実施例28 - 1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DMF/DCM（1:1）（2ml）中の4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸（20mg、0.13mmol）の撹拌溶液に、HOBt（38mg、0.28mmol）およびHBTU（96mg、0.25mmol）を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。DCM（1ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルFCC（溶離剤としてDCM/MeOH/NH3；95:5:0.5から90:10:1を用いて）で精製して、表題化合物を無色油状物で、1H NMR分光法によりジアステレオ異性体の1:1混合物として得た（5.2mg、収率11％）。
LCMSデータ：ジアステレオ異性体A - MH+計算値(378)；実測値43％ (MH+) m/z 378、Rt = 3.50分。方法D。
ジアステレオ異性体B - MH+計算値(378)；実測値55％ (MH+) m/z 378、Rt = 3.68分。方法D。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路9、一般手順Iに記載のとおりに調製した。
実施例29 - 1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（21mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物を無色油状物で得た（5.7mg、収率12％）。
LCMSデータ：MH+計算値(384)；実測値90％ (MH+) m/z 384、Rt = 3.87分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例30 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(3,5-ジメチル[1H]-ピラゾル-1-イル)安息香酸（27mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、調製用HPLCによる精製後に、表題化合物を無色油状物で得た（7.1mg、収率13％）。
LCMSデータ：MH+計算値(436)；実測値91％ (MH+) m/z 436、Rt = 2.65分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例31 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(5-ジメチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)安息香酸（26mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（5.6mg、収率10％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：MH+計算値(424)；実測値98％ (MH+) m/z 424、Rt = 3.57分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例32 - 1-シクロブチル-4-{[1-(シクロプロピルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、シクロプロピル酢酸（13mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（5.3mg、収率13％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：MH+計算値(320)；実測値93％ (MH+) m/z 320、Rt = 2.07分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例33 - 1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、シクロヘキシル酢酸（18mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、調製用HPLCによる精製後に、表題化合物を無色油状物で得た（11.5mg、収率25％）。
LCMSデータ：MH+計算値(362)；実測値99％ (MH+) m/z 362、Rt = 2.68分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例34 - 4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)ベンゾニトリルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-シアノフェニル酢酸（20mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、調製用HPLCによる精製後に、表題化合物を無色油状物で得た（3.9mg、収率8％）。
LCMSデータ：MH+計算値(381)；実測値92％ (MH+) m/z 381、Rt = 2.36分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例35 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1,3-チアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(1,3-チアゾル-4-イル)安息香酸（46mg、0.22mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（5mg、収率6％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(425)；実測値100％ (MH+) m/z 425、Rt = 4.08分（LCMS方法D）。
Figure 2012516837
実施例36 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)安息香酸（250mg、1.15mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（210mg、0.89mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（30mg、収率8％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(439)；実測値97％ (MH+) m/z 439、Rt = 4.24分（LCMS方法D）。
Figure 2012516837
実施例37 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸（100mg、0.49mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（140mg、0.59mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（3.6mg、収率1.5％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(424)；実測値100％ (MH+) m/z 424、Rt = 2.50分（LCMS方法C）。
Figure 2012516837
実施例38 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(1-メチルエチル)安息香酸（86mg、0.52mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（125mg、0.52mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（24mg、収率12％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(384)；実測値98％ (MH+) m/z 384、Rt = 4.50分（LCMS方法D）。
Figure 2012516837
実施例39 - 1-シクロブチル-4-({1-[(4-フェノキシフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-フェノキシ安息香酸（112mg、0.52mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（125mg、0.53mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（34mg、収率15％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(434)；実測値100％ (MH+) m/z 434、Rt = 4.57分（LCMS方法D）。
Figure 2012516837
実施例40 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(1H-ピラゾル-1-イル)安息香酸（100mg、0.52mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（125mg、0.52mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（31mg、収率14％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(408)；実測値93％ (MH+) m/z 408、Rt = 3.84分（LCMS方法D）。
Figure 2012516837
実施例41 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)安息香酸（100mg、0.49mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（119mg、0.50mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（8mg、収率4％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(424)；実測値92％ (MH+) m/z 424、Rt = 3.90分（LCMS方法D）。
Figure 2012516837
実施例42 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)安息香酸（12mg、0.05mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（20mg、0.09mmol）から、表題化合物（3mg、収率13％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(439)；実測値95％ (MH+) m/z 439、Rt = 2.36分（LCMS方法C）。
Figure 2012516837
実施例43 - 1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（137mg、0.57mmol）および(6-メチルピリジン-3-イル)酢酸（73mg、0.48mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（16mg、9％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(371)；実測値100％ (MH+) m/z 371、Rt = 3.41分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例44 - 1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-3-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（118mg、0.50mmol）および4-ピリド-3-イル安息香酸（100mg、0.50mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（39mg、19％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(419)；実測値100％ (MH+) m/z 419、Rt = 3.82分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例45 - 1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-4-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（118mg、0.50mmol）および4-ピリド-4-イル安息香酸（100mg、0.50mmol）から、表題化合物（25mg、12％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(419)；実測値100％ (MH+) m/z 419、Rt = 3.82分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例46 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[3-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.42mmol）および3-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)安息香酸（92mg、0.42mmol）から、表題化合物（55mg、34％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(439)；実測値99％ (MH+) m/z 439、Rt = 2.58分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例47 - 2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンズイミダゾールの調製。
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.42mmol）および1H-1,3-ベンズイミダゾール-2-カルボン酸（69mg、0.42mmol）から、調製用HPLC（方法1）による精製後に、表題化合物（26mg、10％）をTFA塩として得た。
LCMSデータ：MH+計算値(382)；実測値100％ (MH+) m/z 382、Rt = 2.42分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例48 - 5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾールの調製。
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.42mmol）および1-メチル-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸（76mg、0.42mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（35mg、21％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(396)；実測値(MH+) m/z 396、Rt = 3.51分（方法D）。
NMRデータ：NMRによる純度＞95％。
Figure 2012516837
実施例49 - 5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾールの調製。
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.42mmol）および1-メチル-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸（75mg、0.42mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（40mg、24％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(397)；実測値98％ (MH+) m/z 397、Rt = 3.49分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例50 - 7-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)イミダゾ[1,2-α]ピリジンの調製。
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（175mg、0.74mmol）およびイミダゾ[1,2-α]ピリジン-7-カルボン酸（120mg、0.74mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（34mg、9％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(382)；実測値100％ (MH+) m/z 382、Rt = 3.37分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例51 - 1-シクロブチル-4-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.42mmol）および1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（47mg、0.42mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（45mg、32％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(333)；実測値100％ (MH+) m/z 333、Rt = 2.24分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例52 - 1-シクロブチル-4-({1-[(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。
Figure 2012516837
同様の様式（経路9、一般手順I）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（25mg、0.11mmol）および1-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸（13mg、0.11mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（10mg、26％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(346)；実測値100％ (MH+) m/z 346、Rt = 1.83分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路10
Figure 2012516837
一般手順J：
実施例53 - 1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲C
Figure 2012516837
DCM（1ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）およびDIPEA（42μl、0.25mmol）の撹拌溶液に、DCM（1ml）中の塩化テトラヒドロピラン-4-イルアセチル（21mg、0.13mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。完了後、水および1M HClを加え、反応混合物をDCM（3×5ml）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物を無色油状物で得た（1.2mg、収率3％）。
LCMSデータ：MH+計算値(364)；実測値95％ (MH+) m/z 364、Rt = 3.33分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路10、一般手順Jに記載のとおりに調製した。
実施例54 - 1-({1-[(4-クロロフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路10、一般手順J）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.42mmol）および塩化4-クロロベンゼンアセチル（88mg、0.46mmol）から、表題化合物（55mg、34％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(390)；実測値100％ (MH+) m/z 390、Rt = 2.54分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例55 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路10、一般手順J）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）および塩化4-(メチルスルホニル)ベンゾイル（51mg、0.23mmol）から、シリカFCC（DCM/MeOH/NH3 96:3.6:0.4で溶出）と、続いて調製用HPLC（方法1）による精製後に、表題化合物をTFA塩で得た（22.7mg、20％）。
LCMSデータ：MH+計算値(420)；実測値100％ (MH+) m/z 420、Rt = 2.11分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路11
Figure 2012516837
一般手順K：
実施例56 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DCM（1ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）の撹拌溶液にDCM（1ml）中のシクロヘキサンメチルイソシアネート（18μl、0.13mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させ、得られた粗製材料をシリカFCC（溶離剤；DCM:MeOH:MeOH中7M NH3 99:1:1から90:10:1の勾配を用いて）で精製して、表題化合物を無色油状物で得た（39mg、収率82％）。
LCMSデータ：MH+計算値(377)；実測値96％ (MH+) m/z 377、Rt = 4.18分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路11、一般手順Kに記載のとおりに調製した。
実施例57 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路11、一般手順K）で、4-(イソシアナトメチル)テトラヒドロピラン（18mg、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（36mg、収率74％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(379)；実測値90％ (MH+) m/z 379、Rt = 1.91分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例58 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路11、一般手順K）で、4-フルオロベンジルイソシアネート（16.1μl、0.13mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（30mg、0.13mmol）から、表題化合物（25.5mg、収率52％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(389)；実測値92％ (MH+) m/z 389、Rt = 2.48分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例59 - N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路11、一般手順K）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（150mg、0.63mmol）および4-シアノフェニルイソシアネート（136mg、0.95mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（20mg、8％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(382)；実測値99％ (MH+) m/z 382、Rt = 3.84分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路12
Figure 2012516837
一般手順L：
実施例60 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
無水DMF（1ml）中の3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド（26mg、0.069mmol）の溶液を0℃、窒素雰囲気下で撹拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液4.1mg、0.103mmol）を加えた。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル（4.3μl、0.069mmol）を加え、反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、EtOAc（3×5ml）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（5ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。調製用HPLCで精製して、表題化合物（5.6mg、収率21％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(391)；実測値94％ (MH+) m/z 391、Rt = 2.97分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路12、一般手順Lに記載のとおりに調製した。
実施例61 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路12、一般手順L）で、3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド（24.9mg、0.066mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液3.9mg、0.099mmol）およびヨウ化メチル（4.1μl、0.066mmol）から、表題化合物（4.2mg、収率16％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(393)；実測値94％ (MH+) m/z 393、Rt = 2.20分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例62 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路12、一般手順L）で、3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド（18mg、0.046mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液2.8mg、0.070mmol）およびヨウ化メチル（2.9μl、0.046mmol）から、表題化合物（4.3mg、収率23％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(403)；実測値90％ (MH+) m/z 403、Rt = 2.72分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例63 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路12、一般手順L）で、N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド（80mg、0.21mmol）およびヨウ化メチル（16μl、0.25mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（2.7mg、3％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(396)；実測値100％ (MH+) m/z 396、Rt = 3.77分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例64 - N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路12、一般手順L）で、N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド（35mg、88μmol）およびヨウ化メチル（68μl、105μmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（1.1mg、0.3％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(410)；実測値100％ (MH+) m/z 410、Rt = 2.53分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路13
Figure 2012516837
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニルの調製
Figure 2012516837
ジクロロメタン（5ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（208mg、0.88mmol）およびTEA（146μl、1.05mmol）の溶液に、0℃でクロロギ酸4-ニトロフェニル（176mg、0.88mmol）を加えた。10分後、反応温度を室温に上げ、さらに1時間後、混合物をジクロロメタン（30ml）で希釈し、1M K2CO3水溶液（2×15ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカFCC（溶離剤；DCM/MeOH/MeOH中2M NH3 99:1:1から92:8:1の勾配を用いて）で精製して、表題化合物（206mg、収率58％）を黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(403)；実測値99％ (MH+) m/z 403、Rt = 4.36分。
NMRデータ：
Figure 2012516837
一般手順M
実施例65 - 2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニル（50mg、0.12mmol）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（25μl、0.19mmol）およびDIPEA（42μl、0.24mmol）を密封チューブ内の1,2-ジクロロエタン（2ml）およびイソプロパノール（1ml）中、120℃で16時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（30ml）で希釈し、1M K2CO3水溶液（2×15ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカFCC（DCM/MeOH/MeOH中2M NH3 99:1:1から92:8:1の勾配で溶出）で精製して、表題化合物（9mg、収率19％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(397)；実測値88％ (MH+) m/z 397、Rt = 4.26分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路13、一般手順Mに記載のとおりに調製した。
実施例66 - N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミドの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路13、一般手順M）で、3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニル（100mg、0.25mmol）および4-シアノベンジルアミン塩酸塩（46mg、0.27mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（7mg、収率7％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(396)；実測値96％ (MH+) m/z 396、Rt = 3.75分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路14
Figure 2012516837
一般手順O：
実施例67 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-クロロフェニルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DCE（5ml）中の4-クロロフェノール（200mg、1.56mmol）およびトリホスゲン（460mg、1.56mmol）の撹拌溶液を0℃に冷却し、DIPEA（2.16ml、12.4mmol）を加えた。得られた溶液を0℃で90分間撹拌し、次いでDCE（2ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（367mg、1.56mmol）を加えた。得られた混合物を100℃で12時間加熱し、次いで室温まで冷却し、DCM（25ml）および水（30ml）で希釈した。有機相を分離し、水相をDCM（3×25ml）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をFCC（DCM:MeOH:NH3 98:2:1）と、続いて調製用HPLC（方法2）で精製して、表題化合物（1.4mg、収率0.2％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(392)；実測値100％ (MH+) m/z 392、Rt = 2.86分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路14、一般手順Oに記載のとおりに調製した。
実施例68 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸6-メチルピリジン-3-イルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路14、一般手順O）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（430mg、1.83mmol）および3-ヒドロキシ-6-メチルピリジン（200mg、1.83mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（0.6mg、0.1％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(373)；実測値(MH+) m/z 373。生成物は溶媒の前に溶出した。（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例69 - 3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-シアノフェニルの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路14、一般手順O）で、1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（200mg、1.26mmol）および4-シアノフェノール（150mg、1.26mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（6mg、1％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(383)；実測値(MH+) m/z 383。生成物はLCMS条件に対して安定でなく、いくつかのUVピークを示した（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路15
Figure 2012516837
実施例70 - 1-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
0℃に冷却したジクロロメタン（10mL）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（100mg、0.42mmol）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（160mg、1.26mmol）および無水酢酸（45mg、0.51mmol）を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、水（10ml）を加えて反応停止した。水層をジクロロメタン（3×10ml）で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液（10ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、濃縮した。シリカFCC（溶離剤；DCM:MeOH中2M NH3 100:0から99:1の勾配を用いて）により精製し、続いて調製用HPLC（方法2）により精製して、表題化合物（35mg、収率30％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(280)；実測値99％ (MH+) m/z 280、Rt = 3.10分（方法D）。
Figure 2012516837
経路16
Figure 2012516837
実施例71 - 1-シクロブチル-4-[(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
ジクロロメタン（5ml）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（125mg、0.53mmol）の撹拌溶液に、0℃で炭酸ナトリウム（167mg、1.58mmol）および塩化プロピオニル（58mg、0.63mmol）を加えた。得られた混合物を室温で13時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカFCC（溶離剤；DCM:MeOH中2M NH3 100:0から98:2の勾配を用いて）により精製し、続いて調製用HPLC（方法2）により精製して、表題化合物（18mg、収率12％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(294)；実測値86％ (MH+) m/z 294、Rt = 3.18分（方法D）。
Figure 2012516837
経路17
Figure 2012516837
実施例72 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
0℃に冷却したジクロロメタン（10mL）中の4-(1H-イミダゾル-1-イル)安息香酸（150mg、0.80mmol）の溶液に、塩化オキサリル（1mL）を加えた。DMF（2滴）を加え、混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（20mL）で希釈し、0℃に冷却し、トリエチルアミン（201mg、2.0mmol）と、続いて1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（187mg、0.79mmol）を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、さらなるジクロロメタン（50mL）で希釈し、水（50mL）を加えて反応停止した。次いで、有機層を飽和NaHCO3水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（溶離剤；DCM/MeOH中2M NH3 97:3から95:5の勾配を用いて）により精製し、続いて調製用HPLC（方法2）により精製して、表題化合物（14mg、収率4％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(408)；実測値100％ (MH+) m/z 408、Rt = 3.38分（方法D）。
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路17、一般手順Pに記載のとおりに調製した。
実施例73 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路17、一般手順P）で、4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)安息香酸（100mg、0.53mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（125mg、0.53mmol）から、調製用HPLC（方法1）による精製後に、表題化合物のTFA塩（32mg、収率12％）を黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(409)；実測値100％ (MH+) m/z 409、Rt = 2.14分（方法C）。
Figure 2012516837
実施例74 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路17、一般手順P）で、4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)安息香酸（60mg、0.29mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（62mg、0.261mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（1.2mg、1％）を油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(423)；実測値95％ (MH+) m/z 423、Rt = 3.52分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例75 - 1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリジン-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路17、一般手順P）で、2-メチルピリジン-4-カルボン酸（100mg、0.73mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）から、シリカFCC（90:9:1 Et2O/MeOH/NH3）による精製後に、表題化合物を得た。
NMRデータ：（1H NMRにより純度96％）。
Figure 2012516837
経路18
Figure 2012516837
4-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)カルバモイル]安息香酸メチルの調製
Figure 2012516837
ジクロロメタン（10mL）中のテレフタル酸モノメチル（360mg、2.0mmol）の懸濁液に、N2雰囲気下、1,1'-カルボニルジイミダゾール（422mg、2.6mmol）を一度に加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（232mg、2.6mmol）をジクロロメタン（1mL）中の溶液として加え、撹拌をさらに3時間続けた。飽和NaHCO3水溶液（50mL）に加えることにより反応を停止した。ジクロロメタン（3×50mL）による抽出後、合わせた有機抽出物を食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（溶離剤；ヘプタン:EtOAc 7:3から1:1の勾配を用いて）により精製して、表題化合物（100mg、収率20％）を白色固体で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(252)；実測値100％ (MH+) m/z 252、Rt = 1.08分（方法A）。
Figure 2012516837
4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)安息香酸メチルの調製
Figure 2012516837
CDCl3（2mL）中の4-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)カルバモイル]安息香酸メチル（100mg、0.40mmol）の溶液に、塩化チオニル（57mg、0.48mmol）を加えた。密封チューブ内で、混合物を60℃で4時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3水溶液（20mL）に加えることにより反応を停止した。ジクロロメタン（3×20mL）による抽出後、合わせた有機抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（ヘプタン/EtOAc 20:80で溶出）により精製して、表題化合物（78mg、収率84％）を無色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(234)；実測値81％ (MH+) m/z 234、Rt = 1.19分（方法A）。
Figure 2012516837
4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)安息香酸の調製
Figure 2012516837
THF（1mL）およびH2O（1mL）中の4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)安息香酸メチル（78mg、0.33mmol）の溶液に、LiOH（23mg、1mmol）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、EtOAc（5mL）で希釈し、HCl水溶液（0.5M水溶液5ml、2.5mmol）を加えて反応停止した。EtOAc（3×10mL）による抽出後、合わせた有機抽出物を食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣（12mg、収率16％）を無色油状物で得、それ以上精製せずに用いた。
LCMSデータ：MH+計算値(220)；実測値44％ (MH+) m/z 220、Rt = 0.90分（方法A）。
Figure 2012516837
経路19
Figure 2012516837
2-(ジアジニリデン)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エタノンの調製
Figure 2012516837
DCM（10ml）中の6-メチルニコチン酸（200mg、1.46mmol）の撹拌溶液に、0℃で塩化オキサリル（1.25ml、14.6mmol）およびDMF（2滴）を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでDCM（10ml）に再溶解し、0℃まで冷却した。TMSジアゾメタン（THF中の2M溶液1.45ml、2.9mmol）およびNEt3（0.38ml、2.9mmol）をゆっくり加え、得られた溶液を5℃で12時間維持した。次いで、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（180mg、76％）を黒色油状物で得、それ以上精製せずに用いた。
(6-メチルピリジン-3-イル)酢酸メチルの調製
Figure 2012516837
メタノール（5ml）中の2-(ジアジニリデン)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)エタノン（100mg、0.62mmol）の撹拌溶液に、AgO（39mg、0.36mmol）を加え、得られた溶液を65℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（60mg、58％）を橙色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
LCMSデータ：MH+計算値(166)；実測値100％ (MH+) m/z 166、Rt = 0.79分（方法C）。
(6-メチルピリジン-3-イル)酢酸の調製
Figure 2012516837
メタノール（5ml）中の(6-メチルピリジン-3-イル)酢酸メチル（60mg、0.36mmol）の撹拌溶液に、NaOH（2M水溶液1.0ml、2.0mmol）を加え、得られた溶液を65℃で2時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をメタノールHCl（5ml）に溶解し、次いで再濃縮して、表題生成物（54mg、定量的収率）を得、それ以上精製せずに用いた。
LCMSデータ：MH+計算値(152)；実測値100％ (MH+) m/z 152、Rt = 0.79分。方法C。
経路20
Figure 2012516837
6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボン酸メチルの調製
Figure 2012516837
トルエン（5mL）中のMeNH2.HCl（173mg、5.12mmol）の撹拌溶液に、0℃でAlMe3（ヘキサン中の2M溶液、1.28mL、2.56mmol）を加えた。30分後、溶液をDCM（5mL）中のピリジン-2,5-ジカルボン酸ジメチル（500mg、2.56mmol）の撹拌溶液中に0℃でカニューレにより導入し、続いて室温で終夜撹拌した。一定量を取り、NMRで分析し、生成物対出発原料の比は0.8:1であることが示された。MeNH2.HCl（173mg、5.124mmol）およびAlMe3（ヘキサン中の2M溶液、1.28mL、2.56mmol）を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応をH2O（2mL）を加えて停止し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（520mg、定量的収率）を得、それ以上精製せずに用いた。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路21
Figure 2012516837
6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-3-カルボン酸メチルの調製
Figure 2012516837
THF（40mL）中のピリジン-2,5-ジカルボン酸ジメチル（2.0g、10.25mmol）の撹拌溶液に、-78℃でMeMgCl（THF中の3M溶液、6.83mL、20.49mmol）を加えた。2時間後、二回目のMeMgCl（3.4mL、10.25mmol）を加え、さらに45分後、三回目（1.8mL、5.4mmol）を加えた。TLC分析により反応は完了したと思われ、飽和NH4Cl水溶液（1mL）を加えて反応停止し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（ヘプタン/EtOAc 80:20）で精製して、表題化合物（539mg、収率27％）を油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(196)；実測値100％ (MH+) m/z 196、Rt = 1.24分（方法B）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路22
Figure 2012516837
一般手順Q
6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-3-カルボン酸リチウムの調製
Figure 2012516837
THF（10mL）中の6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（479mg、2.45mmol）の撹拌溶液に、LiOH（2M水溶液、1.35mL、2.70mmol）を加えた。4時間後、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（458mg、100％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路22、一般手順Qに記載のとおりに調製した。
6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボン酸リチウムの調製
Figure 2012516837
同様の様式（経路24、一般手順Q）で、THF（10mL）中の6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（520mg、2.68mmol）およびLiOH（2M水溶液、1.47mL、2.95mmol）から表題化合物（498mg、100％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
NMRデータ：
Figure 2012516837
3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)安息香酸リチウムの調製
Figure 2012516837
同様の様式（経路24、一般手順Q）で、THF（1mL）および水（1mL）中の3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ベンゼンカルボン酸メチル（100mg、0.45mmol）およびLiOH（11.4mg、0.48mmol）から表題化合物（96mg、100％）を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
一般手順R
実施例76 - 2-[5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オールの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
DMF（2mL）中の6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-3-カルボン酸リチウム（50mg、0.28mmol）およびHOBt（42mg、0.30mmol）の撹拌溶液に、HBTU（117mg、0.30mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（46mg、0.30mmol）を加えた。20時間後、反応混合物をSCXカラムに吸収させ、生成物を7M NH3で溶出した。揮発性物質を減圧下で除去し、シリカFCC（Et2O/MeOH/NH3 90:9:1で溶出）による精製後に、表題化合物（1.4mg、1.2％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(401)；実測値100％ (MH+) m/z 401、Rt = 3.44分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路22、一般手順Rに記載のとおりに調製した。
実施例77 - 5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路24、一般手順R）で、DMF（2mL）中の6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボン酸リチウム（50mg、0.28mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（46mg、0.30mmol）から表題化合物（35mg、21％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(400)；実測値100％ (MH+) m/z 400、Rt = 1.94分（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例78 - 1-シクロブチル-4-[(1-{[3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路24、一般手順R）で、DMF（2mL）およびDIPEA（104μL、0.63mmol）中の3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)安息香酸リチウム（49mg、0.23mmol）および1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン（50mg、0.21mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（16mg、17％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(427)；実測値100％ (MH+) m/z 427、Rt = 3.52分（方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路23
Figure 2012516837
塩化4-(メチルスルホニル)ベンゾイルの調製
Figure 2012516837
DCM（2mL）中の4-メチルスルホニル安息香酸（100mg、0.48mmol）の撹拌溶液に、SOCl2（52μL、0.73mmol）およびトルエン（2mL）を加え、得られた反応混合物を60℃で20時間撹拌した。SOCl2（100μL、1.45mmol）をさらに加え、反応混合物を80℃でさらに24時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに続く段階で用いた。
経路24
Figure 2012516837
4-({1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
Figure 2012516837
DCM（20mL）中の3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル（1.0g、4.25mmol）の撹拌溶液に、SOCl2（0.754g、0.460mL、6.38mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。LCMS分析により不完全な変換が示されたため、さらに1.0当量のSOCl2（501mg、305μL）を加え、反応混合物をさらに19時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製酸塩化物をDCM（10mL）に溶解し、DCM（10mL）中の1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.658g、5.10mmol、1.2当量）およびDIPEA（1.67g、12.75mmol、3.0当量）の溶液に0℃で滴加した。得られた溶液を室温で17時間撹拌し、次いでNaHCO3（5mL）を加えて反応停止した。反応混合物をDCM（10mL）で希釈し、相を分離した。有機物を食塩水（5mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（DCM/MeOH/NH3 98:1.2:0.8から97:2.7:0.3の勾配により溶出）で精製して、表題化合物（1.54g、86％）を得た。
NMRデータ：
Figure 2012516837
4-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
Figure 2012516837
EtOH（10mL）中の4-({1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.54g、3.69mmol）の撹拌溶液をN2でパージし、10％Pd/C（154mg、10重量％）を加えた。フラスコをN2（N2/真空サイクル×3）と、次いでH2（H2/真空サイクル×3）でパージした。24時間後、NMR分析により反応は不完全であった。混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、新鮮な触媒（154mg、10重量％）を加え、水素添加を再開し、さらに24および48時間後、この工程を繰り返した。NMR分析により、出発原料の消費を確認し、反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（1.02g、98％）を得た。
NMRデータ：
Figure 2012516837
4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
Figure 2012516837
DCM（20mL）中の4-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.02g、3.6mmol）およびDIPEA（1.41g、10.8mmol）の撹拌溶液に、DCM（5mL）中の塩化6-メチルピリジン-3-カルボニル（420mg、4.32mmol）の溶液を0℃で加えた。3時間後、反応混合物をDCM（10mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（10mL）、食塩水（5mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（DCM/MeOH/NH3 100:0:0から95:4.5:0.5の勾配により溶出）で精製して、表題化合物（527mg、36％）を橙褐色油状物で得た。
NMRデータ：
Figure 2012516837
1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製
Figure 2012516837
DCM（10mL）中の4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（455mg、1.13mmol）の撹拌溶液にTFA（440μL、5.65mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物にTFA（0.5mL、6.5mmol）を再度加え、反応混合物を出発原料の消費がTLCによって見られるまでさらに5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をDCM中のAmbersep 900-OH樹脂（20mL）と共に2時間振盪した。樹脂をろ去し、洗液を減圧下で濃縮して、表題化合物（302mg、89％）を得た。
NMRデータ：
Figure 2012516837
一般手順S
実施例79 - 1-(1-メチルエチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲C
Figure 2012516837
EtOH（3mL）中の1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン（60mg、0.194mmol）の撹拌溶液に、Pd/C（10重量％、6mg）およびアセトン（143μL、1.95mmol）を加えた。フラスコをN2（N2/真空サイクル×3）と、次いでH2（H2/真空サイクル×3）でパージした。24時間後、反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（Et2O/MeOH/NH3 90:9:1）で精製し、捕捉および放出（SCX-2、MeOHによるフラッシュ、次いでMeOH中7M NH3による放出）により、表題化合物（18.4mg、27％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(345)；実測値100％ (MH+) m/z 345。生成物は溶媒の前に溶出した（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路24、一般手順Sに記載のとおりに調製した。
実施例80 - 1-エチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路24、一般手順S）で、1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン（70mg、0.23mmol）およびアセトアルデヒド（127μL、2.27mmol）から表題化合物（13.9mg、18％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(331)；実測値100％ (MH+) m/z 331。生成物は溶媒の前に溶出した（方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例81 - 1-シクロペンチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路24、一般手順S）で、1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン（60mg、0.194mmol）およびシクロペンタノン（207μL、1.95mmol）から表題化合物（39.7mg、55％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(371)；実測値100％ (MH+) m/z 371。生成物は溶媒の前に溶出した（LCMS方法C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
実施例82 - 1-シクロヘキシル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲A
Figure 2012516837
同様の様式（経路24、一般手順S）で、1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン（60mg、0.194mmol）およびシクロヘキサノン（201μL、1.95mmol）から表題化合物（26.7mg、36％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(386)；実測値100％ (MH+) m/z 386、Rt = 2.04（LCMS方法
C）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路25
Figure 2012516837
一般手順T
実施例83 - 1-(シクロプロピルメチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲C
Figure 2012516837
ACN（5mL）中の1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン（100mg、0.33mmol）および1-(ブロモメチル)シクロプロパン（53mg、0.39mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（91mg、0.66mmol）を加えた。混合物を密封チューブ内、70℃で20時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカFCC（DCM/MeOH/NH3 97:3:1で溶出）と、次いで調製用HPLC（方法2）により精製して、表題化合物（45mg、収率38％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(357)；実測値93％ (MH+) m/z 357、Rt = 3.45分。方法D。
NMRデータ：
Figure 2012516837
以下の化合物を前述の経路25、一般手順Tに記載のとおりに調製した。
実施例84 - 1-(2-メチルプロピル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲C
Figure 2012516837
同様の様式（経路25、一般手順T）で、1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン（100mg、0.33mmol）および1-ブロモ-2-メチルプロパン（54mg、0.39mmol）から、調製用HPLC（方法2）による精製後に、表題化合物（25mg、収率21％）を淡黄色油状物で得た。
LCMSデータ：MH+計算値(359)；実測値89％ (MH+) m/z 359、Rt = 3.98分。方法D。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路26
Figure 2012516837
実施例85 - 1-メチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパンの調製。効力範囲D
Figure 2012516837
ギ酸（0.25mL）中の1-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン（50mg、0.162mmol）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（37％水溶液、0.097mL、1.296mmol）を加え、反応混合物を100℃で5時間加熱した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、シリカFCC（DCM/MeOH/NH3 95:4.5:0.5から92.5:7.25:0.75の勾配で溶出）による精製後に、表題化合物（38mg、75％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(317)；実測値90％ (MH+) m/z 317、Rt = 2.94分（LCMS方法D）。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路27
Figure 2012516837
実施例86 - 2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾールの調製
Figure 2012516837
THF（10ml）中の2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール（170mg、0.45mmol）の撹拌溶液に、NaOH（2.5M水溶液1.12ml、2.8mmol）を加えた。5分後、硫酸ジメチル（0.2ml、2.1mmol）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、FCC（溶離剤；DCM:MeOH中2M NH3 98:2から95:5の勾配を用いて）により直接精製して、表題化合物（45mg、収率25％）を黄色油状物で得た。
NMRデータ：
Figure 2012516837
経路28
Figure 2012516837
3-[(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2012516837
ジクロロメタン（2mL）中の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼチジン-3-カルボン酸（250mg、1.06mmol）の室温での撹拌溶液に、SOCl2（115μL、1.59mmol）を加えた。混合物を18時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解し、1-シクロブチルピペラジン（115mg、1.28mmol）と、続いてDIPEA（940μL、5.31mmol）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液（1mL）で反応停止した。水相をジクロロメタン（2×5mL）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水（2mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカFCC（DCM/MeOH/NH3 97.5:2.25:0.25）による精製後に、表題化合物（130mg、34％）を得た。
NMRデータ：
Figure 2012516837
1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチルピペラジンの調製
Figure 2012516837
EtOH（10mL）中の3-[(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル（130mg、0.36mmol）の撹拌溶液に、10％Pd/C（13mg、10重量％）を加えた。フラスコを排気し、N2ガスで真空パージした。フラスコを再度排気し、H2ガスで真空パージした。16時間後、反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、10％Pd/C（13mg、10重量％）を加えた。フラスコを排気し、N2ガスで真空パージした。フラスコを再度排気し、H2ガスで真空パージした。23時間後、反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、最終化合物（60mg、74％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
実施例87 - 1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン。効力範囲C
Figure 2012516837
ジクロロメタン（1mL）中の1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)-4-シクロブチルピペラジン（60mg、0.27mmol）の0℃での撹拌溶液に、塩化6-メチルピリジン-3-カルボニル（31mg、0.32mmol）およびDIPEA（142μL、0.81mmol）を加えた。4時間後、飽和NaHCO3水溶液（1mL）を加えて反応停止し、水相をジクロロメタン（2×5mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカFCC（Et2O/MeOH/NH3 90:9:1）で精製し、続いてSCX-2カートリッジでの捕捉および放出（MEOHによる洗浄およびMeOH中7M NH3による放出）により、表題化合物（17.8mg、19％）を得た。
LCMSデータ：MH+計算値(343)；実測値97％ (MH+) m/z 343、Rt = 3.47分（方法D）。
Figure 2012516837
経路29
Figure 2012516837
塩化6-メチルピリジン-3-カルボニルの調製
Figure 2012516837
DCM（2mL）中の6-メチルピリジン-3-カルボン酸（100mg、0.73mmol）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（120μL、1.46mmol）およびDMF（2滴）を加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに続く段階で用いた。
上で定義した式（I）における変数または置換基を異なる変異形の群から選択することができ、そのような変数または置換基が複数出現する場合、それぞれの変異形は同じかまたは異なっていてもよい。
[請求項1001]
以下の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝物：
Figure 2012516837
式中、
R 1 はC 1-5 アルキル；C 2-5 アルケニル；C 2-5 アルキニル；またはT 0 であり、ここでC 1-5 アルキル；C 2-5 アルケニル；C 2-5 アルキニルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH 3 ；OCH 2 F；OCHF 2 ；OCF 3 ；CN；およびT 0 からなる群より選択され；
T 0 はC 3-5 シクロアルキル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでT 0 は1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；C 1-5 アルキル；C 2-5 アルケニル；C 2-5 アルキニル；OH；O-C 1-5 アルキル；O-C 2-5 アルケニル；O-C 2-5 アルキニル；およびCNからなる群より選択され、ここでC 1-5 アルキル；C 2-5 アルケニル；C 2-5 アルキニル；O-C 1-5 アルキル；O-C 2-5 アルケニル；およびO-C 2-5 アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
nは1または2であり；
X 1 はN；またはCHであり；
X 2 はO；S；N-CN；N-OH；またはN-OC 1-4 アルキルであり；
X 3 は(CH 2 ) n1 X 4 (CH 2 ) n2 R 2 であり；
RはFであり；
mは0、1、2、3、または4であり；
n1；n2は0；1；および2からなる群より独立に選択され；
X 4 はC(O)；C(O)O；OC(O)；O；C(O)N(R 1a )；N(R 1a )C(O)；S(O) 2 N(R 1a )；N(R 1a )S(O) 2 ；S(O)N(R 1a )；N(R 1a )S(O)；S(O) 2 ；S(O)；N(R 1a )S(O) 2 N(R 1b )；S；N(R 1a )；N(R 1a )C(O)N(R 1b )；N(R 1a )C(O)O；またはOC(O)N(R 1a )であり；
R 1a 、R 1b はH；C 1-4 アルキル；C 2-4 アルケニル；およびC 2-4 アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC 1-4 アルキル；C 2-4 アルケニル；およびC 2-4 アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
R 2 はH；T；またはC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；またはC 2-6 アルキニルであり、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のR 3 で置換されていてもよく、R 3 は同じかまたは異なっており；
R 3 はハロゲン；CN；C(O)R 4 ；C(O)OR 4 ；OR 4 ；C(O)N(R 4 R 4a )；S(O) 2 N(R 4 R 4a )；S(O)N(R 4 R 4a )；S(O) 2 R 4 ；S(O)R 4 ；N(R 4 )S(O) 2 N(R 4a R 4b )；SR 4 ；N(R 4 R 4a )；NO 2 ；OC(O)R 4 ；N(R 4 )C(O)R 4a ；N(R 4 )SO 2 R 4a ；N(R 4 )S(O)R 4a ；N(R 4 )C(O)N(R 4a R 4b )；N(R 4 )C(O)OR 4a ；OC(O)N(R 4 R 4a )；またはTであり；
R 4 、R 4a 、R 4b はH；T；C 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のR 5 で置換されていてもよく、R 5 は同じかまたは異なっており；
R 5 はハロゲン；CN；C(O)R 6 ；C(O)OR 6 ；OR 6 ；C(O)N(R 6 R 6a )；S(O) 2 N(R 6 R 6a )；S(O)N(R 6 R 6a )；S(O) 2 R 6 ；S(O)R 6 ；N(R 6 )S(O) 2 N(R 6a R 6b )；SR 6 ；N(R 6 R 6a )；NO 2 ；OC(O)R 6 ；N(R 6 )C(O)R 6a ；N(R 6 )SO 2 R 6a ；N(R 6 )S(O)R 6a ；N(R 6 )C(O)N(R 6a R 6b )；N(R 6 )C(O)OR 6a ；OC(O)N(R 6 R 6a )；またはTであり；
R 6 、R 6a 、R 6b はH；T；C 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
Tはフェニル；ナフチル；アズレニル；インデニル；インダニル；C 3-7 シクロアルキル；3〜7員ヘテロシクリル；または7〜11員ヘテロビシクリルであり、ここでTは1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよく、R 7 は同じかまたは異なっており；
R 7 はハロゲン；CN；C(O)OR 8 ；OR 8 ；C(O)R 8 ；C(O)N(R 8 R 8a )；S(O) 2 N(R 8 R 8a )；S(O)N(R 8 R 8a )；S(O) 2 R 8 ；S(O)R 8 ；N(R 8 )S(O) 2 N(R 8a R 8b )；SR 8 ；N(R 8 R 8a )；NO 2 ；OC(O)R 8 ；N(R 8 )C(O)R 8a ；N(R 8 )S(O) 2 R 8a ；N(R 8 )S(O)R 8a ；N(R 8 )C(O)OR 8a ；N(R 8 )C(O)N(R 8a R 8b )；OC(O)N(R 8 R 8a )；オキソ（=O）（この場合、前記環は少なくとも部分的に飽和である）；T 1 ；C 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；またはC 2-6 アルキニルであり、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のR 9 で置換されていてもよく、R 9 は同じかまたは異なっており；
R 8 、R 8a 、R 8b はH；T 1 ；C 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のR 10 で置換されていてもよく、R 10 は同じかまたは異なっており；
R 9 、R 10 はハロゲン；CN；C(O)R 11 ；C(O)OR 11 ；OR 11 ；C(O)N(R 11 R 11a )；S(O) 2 N(R 11 R 11a )；S(O)N(R 11 R 11a )；S(O) 2 R 11 ；S(O)R 11 ；N(R 11 )S(O) 2 N(R 11a R 11b )；SR 11 ；N(R 11 R 11a )；NO 2 ；OC(O)R 11 ；N(R 11 )C(O)R 11a ；N(R 11 )SO 2 R 11a ；N(R 11 )S(O)R 11a ；N(R 11 )C(O)N(R 11a R 11b )；N(R 11 )C(O)OR 11a ；OC(O)N(R 11 R 11a )；およびT 1 からなる群より独立に選択され；
R 11 、R 11a 、R 11b はH；T 1 ；C 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
T 1 はフェニル；C 3-7 シクロアルキル；または3〜7員ヘテロシクリルであり、ここでT 1 は1つまたは複数のR 12 で置換されていてもよく、R 12 は同じかまたは異なっており；
R 12 はハロゲン；CN；C(O)OR 13 ；OR 13 ；C(O)R 13 ；C(O)N(R 13 R 13a )；S(O) 2 N(R 13 R 13a )；S(O)N(R 13 R 13a )；S(O) 2 R 13 ；S(O)R 13 ；N(R 13 )S(O) 2 N(R 13a R 13b )；SR 13 ；N(R 13 R 13a )；NO 2 ；OC(O)R 13 ；N(R 13 )C(O)R 13a ；N(R 13 )S(O) 2 R 13a ；N(R 13 )S(O)R 13a ；N(R 13 )C(O)OR 13a ；N(R 13 )C(O)N(R 13a R 13b )；OC(O)N(R 13 R 13a )；オキソ（=O）（この場合、前記環は少なくとも部分的に飽和である）；C 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；またはC 2-6 アルキニルであり、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
R 13 、R 13a 、R 13b はH；C 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC 1-6 アルキル；C 2-6 アルケニル；およびC 2-6 アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっている。
[請求項1002]
R 1 がC 1-5 アルキル；C 2-5 アルケニル；C 2-5 アルキニル；C 3-5 シクロアルキル；CH 2 -シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF 2 -シクロプロピル；CH 2 -シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF 2 -シクロブチル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでC 1-5 アルキル；C 2-5 アルケニル；C 2-5 アルキニルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH 3 ；OCH 2 F；OCHF 2 ；OCF 3 ；およびCNからなる群より選択され、ここでC 3-5 シクロアルキル；CH 2 -シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF 2 -シクロプロピル；CH 2 -シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF 2 -シクロブチル；および4〜5員飽和ヘテロシクリルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH 3 ；OCH 2 F；OCHF 2 ；OCF 3 ；CN；CH 3 ；CH 2 F；CHF 2 ；およびCF 3 からなる群より選択される、請求項1001記載の化合物。
[請求項1003]
nが2である、請求項1001または1002記載の化合物。
[請求項1004]
X 1 がNである、請求項1001〜1003のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1005]
X 2 がOである、請求項1001〜1004のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1006]
mが0である、請求項1001〜1005のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1007]
n1；n2が0；および1からなる群より独立に選択される、請求項1001〜1006のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1008]
X 3 が(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) n2 R 2 ；(CH 2 ) n1 C(O)N(R 1a )(CH 2 ) n2 R 2 ；(CH 2 ) n1 C(O)O(CH 2 ) n2 R 2 ；(CH 2 ) n1 S(O) 2 (CH 2 ) n2 R 2 ；(CH 2 ) n1 S(O) 2 N(R 1a )(CH 2 ) n2 R 2 ；または(CH 2 ) n1 N(R 1a )S(O) 2 (CH 2 ) n2 R 2 である、請求項1001〜1007のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1009]
R 2 がT；またはCH 2 OTである、請求項1001〜1008のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1010]
Tがフェニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピラゾリル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；またはテトラヒドロイソキノリニルであり、ここでTは1つまたは複数のR 7 で置換されていてもよく、R 7 は同じかまたは異なっている、請求項1001〜1009のいずれか一項記載の化合物。
[請求項1011]
下記からなる群より選択される、請求項1001記載の化合物：
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル；
1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸メチル；
1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリミジン-5-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(5-メチルピラジン-2-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-イミダゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(1H-ピラゾル-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アセチル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエトキシ)ベンゾニトリル；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(フェニルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロプロピルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)ベンゾニトリル；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1,3-チアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-フェノキシフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-3-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-4-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[3-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール；
7-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)イミダゾ[1,2-α]ピリジン；
1-シクロブチル-4-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
1-({1-[(4-クロロフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニル；
2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-クロロフェニル；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸6-メチルピリジン-3-イル；
3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-シアノフェニル；
1-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-([4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-[(1-([4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリジン-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
2-[5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール；
5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
1-シクロブチル-4-[(1-{[3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
1-(1-メチルエチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン;
1-エチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロペンチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-シクロヘキシル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-(シクロプロピルメチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-(2-メチルプロピル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
1-メチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール；および
1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン。
[請求項1012]
請求項1001〜1011のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に、任意に1つまたは複数の他の生物活性化合物または薬学的組成物との組み合わせで含む、薬学的組成物。
[請求項1013]
薬剤として用いるための、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項1014]
H3受容体に関連する疾患および障害の治療法または予防法において用いるための、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項1015]
神経障害；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症；疼痛；心血管障害；胃腸障害；前庭機能障害；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎；または喘息の治療法または予防法において用いるための、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項1016]
H3受容体に関連する疾患および障害の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[請求項1017]
神経障害；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症；疼痛；心血管障害；胃腸障害；前庭機能障害；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎；または喘息の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[請求項1018]
H3受容体に関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者において治療する、制御する、遅延させる、または予防するための方法であって、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を該患者に投与する段階を含む方法。
[請求項1019]
神経障害；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症；疼痛；心血管障害；胃腸障害；前庭機能障害；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎；および喘息からなる群より選択される1つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者において治療する、制御する、遅延させる、または予防するための方法であって、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を該患者に投与する段階を含む方法。
[請求項1020]
請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、
R 1 、n、X 1 、X 2 、R、mが上で示した意味を有する以下の式（Ia）の化合物を
Figure 2012516837
（i）式R 2 (CH 2 ) n2 C(O)OHの化合物の活性エステルもしくは無水物と、アミドカップリング試薬存在下で反応させて、n1=0でありかつX 4 がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；または
（ii）式R 2 (CH 2 ) n2 NCOの化合物と反応させて、n1=0でありかつX 4 がC(O)NHである式（I）の化合物を得る段階；または
（iii）式R 2 (CH 2 ) n2 S(O) 2 (CH 2 ) n1 -ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX 4 がS(O) 2 である式（I）の化合物を得る段階；または
（iv）式R 2 (CH 2 ) n2 (R 1a )NC(O)(CH 2 ) n1 -ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1が0〜2でありかつX 4 がC(O)N(R 1a )である式（I）の化合物を得る段階；または
（v）式R 2 (CH 2 ) n2 OC(O)(CH 2 ) n1 -ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX 4 がC(O)Oである式（I）の化合物を得る段階；または
（vi）式R 2 (CH 2 ) n2 (R 1a )NS(O) 2 (CH 2 ) n1 -ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX 4 がS(O) 2 N(R 1a )である式（I）の化合物を得る段階；または
（vii）（aa）2-クロロエタノールと塩化イソシアナトスルフリルとの塩基存在下での反応から得られた以下の式（XV）の中間体化合物
Figure 2012516837
と反応させる段階；続いて
（bb）段階（aa）から得られた中間体を式HN(R 1a )(CH 2 ) n2 R 2 の化合物と、塩基存在下、高温で反応させて、n=0でありかつX 4 がS(O) 2 N(R 1a )である式（I）の化合物を得る段階；または
（viii）式R 2 (CH 2 ) n2 C(O)(CH 2 ) n1 -ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下、任意に高温で反応させて、n1=1〜2でありかつX 4 がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；または
（ix）式ClC(O)(CH 2 ) n1 -ハロゲン化物の化合物と式R 2 (CH 2 ) n2 X 4 'の化合物との、塩基存在下、任意に高温での反応から得られた、n1=1〜2でありかつX 4' がOH、NH 2 もしくはNHR 1a である以下の式（XVa）の中間体化合物
Figure 2012516837
と反応させる段階；または
（x）式ClS(O) 2 (CH 2 ) n1 -ハロゲン化物の化合物および式R 2 (CH 2 ) n2 X 4 'の化合物の、塩基存在下での反応から得られた、n1=1〜2でありかつX 4' がNH 2 もしくはNHR 1a である以下の式（XVb）の中間体化合物
Figure 2012516837
と反応させる段階
を含む方法。
[請求項1021]
式（I）においてX 1 がNであり；X 2 がOであり、n1が0であり、X 4 がC(O)である、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、
（a）R、mが請求項1001で示した意味を有する以下の式（IIa）の化合物
Figure 2012516837
のアミノ基を適当なクロロギ酸エステルと反応させることにより、該アミノ基を保護する段階；
（b）段階（a）から得られたカルバメート化合物のカルボン酸基を、nが請求項1001で示した意味を有しかつR 1' が請求項1001で示したR 1 もしくは適当なN原子保護基としてのR 1 である以下の式（III）の化合物
Figure 2012516837
と、標準的なアミドカップリング条件および試薬を用いて反応させて式（I）の化合物を得る段階であって、任意に、保護基を除去し、遊離したアミノ基を、オキソ基がR 1 の炭素原子に結合している式R 1 =Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元した後に行う段階；および
（c）段階（b）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を脱保護して、以下の式（IVb）で表される化合物
Figure 2012516837
を生成する段階；
（d）段階（c）から得られた二級アミノ基を、n2、R 2 が請求項1001で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH 2 ) n2 R 2 の酸塩化物と、適当な塩基存在下で反応させて、式（I）の化合物を得る段階
を含む方法。

Claims (21)

  1. 以下の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝物：
    Figure 2012516837
    式中、
    R1はC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；またはT0であり、ここでC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；CN；およびT0からなる群より選択され；
    T0はC3-5シクロアルキル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでT0は1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；C1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；OH；O-C1-5アルキル；O-C2-5アルケニル；O-C2-5アルキニル；およびCNからなる群より選択され、ここでC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；O-C1-5アルキル；O-C2-5アルケニル；およびO-C2-5アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
    nは1または2であり；
    X1はN；またはCHであり；
    X2はO；S；N-CN；N-OH；またはN-OC1-4アルキルであり；
    X3は(CH2)n1X4(CH2)n2R2であり；
    RはFであり；
    mは0、1、2、3、または4であり；
    n1；n2は0；1；および2からなる群より独立に選択され；
    X4はC(O)；C(O)O；OC(O)；O；C(O)N(R1a)；N(R1a)C(O)；S(O)2N(R1a)；N(R1a)S(O)2；S(O)N(R1a)；N(R1a)S(O)；S(O)2；S(O)；N(R1a)S(O)2N(R1b)；S；N(R1a)；N(R1a)C(O)N(R1b)；N(R1a)C(O)O；またはOC(O)N(R1a)であり；
    R1a、R1bはH；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；およびC2-4アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-4アルキル；C2-4アルケニル；およびC2-4アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
    R2はH；T；またはC1-6アルキル；C2-6アルケニル；またはC2-6アルキニルであり、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、R3は同じかまたは異なっており；
    R3はハロゲン；CN；C(O)R4；C(O)OR4；OR4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；NO2；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)SO2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；OC(O)N(R4R4a)；またはTであり；
    R4、R4a、R4bはH；T；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR5で置換されていてもよく、R5は同じかまたは異なっており；
    R5はハロゲン；CN；C(O)R6；C(O)OR6；OR6；C(O)N(R6R6a)；S(O)2N(R6R6a)；S(O)N(R6R6a)；S(O)2R6；S(O)R6；N(R6)S(O)2N(R6aR6b)；SR6；N(R6R6a)；NO2；OC(O)R6；N(R6)C(O)R6a；N(R6)SO2R6a；N(R6)S(O)R6a；N(R6)C(O)N(R6aR6b)；N(R6)C(O)OR6a；OC(O)N(R6R6a)；またはTであり；
    R6、R6a、R6bはH；T；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
    Tはフェニル；ナフチル；アズレニル；インデニル；インダニル；C3-7シクロアルキル；3〜7員ヘテロシクリル；または7〜11員ヘテロビシクリルであり、ここでTは1つまたは複数のR7で置換されていてもよく、R7は同じかまたは異なっており；
    R7はハロゲン；CN；C(O)OR8；OR8；C(O)R8；C(O)N(R8R8a)；S(O)2N(R8R8a)；S(O)N(R8R8a)；S(O)2R8；S(O)R8；N(R8)S(O)2N(R8aR8b)；SR8；N(R8R8a)；NO2；OC(O)R8；N(R8)C(O)R8a；N(R8)S(O)2R8a；N(R8)S(O)R8a；N(R8)C(O)OR8a；N(R8)C(O)N(R8aR8b)；OC(O)N(R8R8a)；オキソ（=O）（この場合、前記環は少なくとも部分的に飽和である）；T1；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；またはC2-6アルキニルであり、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR9で置換されていてもよく、R9は同じかまたは異なっており；
    R8、R8a、R8bはH；T1；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のR10で置換されていてもよく、R10は同じかまたは異なっており；
    R9、R10はハロゲン；CN；C(O)R11；C(O)OR11；OR11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；S(O)R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；NO2；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)SO2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；およびT1からなる群より独立に選択され；
    R11、R11a、R11bはH；T1；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
    T1はフェニル；C3-7シクロアルキル；または3〜7員ヘテロシクリルであり、ここでT1は1つまたは複数のR12で置換されていてもよく、R12は同じかまたは異なっており；
    R12はハロゲン；CN；C(O)OR13；OR13；C(O)R13；C(O)N(R13R13a)；S(O)2N(R13R13a)；S(O)N(R13R13a)；S(O)2R13；S(O)R13；N(R13)S(O)2N(R13aR13b)；SR13；N(R13R13a)；NO2；OC(O)R13；N(R13)C(O)R13a；N(R13)S(O)2R13a；N(R13)S(O)R13a；N(R13)C(O)OR13a；N(R13)C(O)N(R13aR13b)；OC(O)N(R13R13a)；オキソ（=O）（この場合、前記環は少なくとも部分的に飽和である）；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；またはC2-6アルキニルであり、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっており；
    R13、R13a、R13bはH；C1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択され、ここでC1-6アルキル；C2-6アルケニル；およびC2-6アルキニルは1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、該ハロゲンは同じかまたは異なっている。
  2. R1がC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニル；C3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF2-シクロブチル；または4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここでC1-5アルキル；C2-5アルケニル；C2-5アルキニルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；およびCNからなる群より選択され、ここでC3-5シクロアルキル；CH2-シクロプロピル；CHF-シクロプロピル；CF2-シクロプロピル；CH2-シクロブチル；CHF-シクロブチル；CF2-シクロブチル；および4〜5員飽和ヘテロシクリルは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、該置換基は同じかまたは異なっておりかつハロゲン；OH；OCH3；OCH2F；OCHF2；OCF3；CN；CH3；CH2F；CHF2；およびCF3からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  3. nが2である、請求項1または2記載の化合物。
  4. X1がNである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. X2がOである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. mが0である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  7. n1；n2が0；および1からなる群より独立に選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  8. X3が(CH2)n1C(O)(CH2)n2R2；(CH2)n1C(O)N(R1a)(CH2)n2R2；(CH2)n1C(O)O(CH2)n2R2；(CH2)n1S(O)2(CH2)n2R2；(CH2)n1S(O)2N(R1a)(CH2)n2R2；または(CH2)n1N(R1a)S(O)2(CH2)n2R2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
  9. R2がT；またはCH2OTである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  10. Tがフェニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピラゾリル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；またはテトラヒドロイソキノリニルであり、ここでTは1つまたは複数のR7で置換されていてもよく、R7は同じかまたは異なっている、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
  11. 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル；
    1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
    5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸メチル；
    1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリミジン-5-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(5-メチルピラジン-2-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-イミダゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[6-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(1H-ピラゾル-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(ピペリジン-1-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(モルホリン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アセチル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエトキシ)ベンゾニトリル；
    1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(フェニルスルホニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    4-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル；
    1-シクロブチル-4-({1-[(4-メトキシシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(シクロプロピルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(シクロヘキシルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    4-(2-{3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)ベンゾニトリル；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1,3-チアゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1-メチルエチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(4-フェノキシフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾル-2-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-3-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(4-ピリジン-4-イルフェニル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[3-(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール；
    5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール；
    5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール；
    7-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)イミダゾ[1,2-α]ピリジン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルカルボニル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-{[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)アゼチジン-3-イル]カルボニル}-1,4-ジアゼパン；
    1-({1-[(4-クロロフェニル)アセチル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
    N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(シクロヘキシルメチル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-(4-フルオロベンジル)-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
    N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-ニトロフェニル；
    2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    N-(4-シアノベンジル)-3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボキサミド；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-クロロフェニル；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸6-メチルピリジン-3-イル；
    3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-カルボン酸4-シアノフェニル；
    1-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-([4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-[(1-([4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロブチル-4-({1-[(2-メチルピリジン-4-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    2-[5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール；
    5-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド；
    1-シクロブチル-4-[(1-{[3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]カルボニル}アゼチジン-3-イル)カルボニル]-1,4-ジアゼパン；
    1-(1-メチルエチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン;
    1-エチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロペンチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-シクロヘキシル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-(シクロプロピルメチル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-(2-メチルプロピル)-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    1-メチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)-1,4-ジアゼパン；
    2-({3-[(4-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]アゼチジン-1-イル}カルボニル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール；および
    1-シクロブチル-4-({1-[(6-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン。
  12. 請求項1〜11のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に、任意に1つまたは複数の他の生物活性化合物または薬学的組成物との組み合わせで含む、薬学的組成物。
  13. 薬剤として用いるための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. H3受容体に関連する疾患および障害の治療法または予防法において用いるための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 神経障害；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症；疼痛；心血管障害；胃腸障害；前庭機能障害；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎；または喘息の治療法または予防法において用いるための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. H3受容体に関連する疾患および障害の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  17. 神経障害；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症；疼痛；心血管障害；胃腸障害；前庭機能障害；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎；または喘息の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  18. H3受容体に関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者において治療する、制御する、遅延させる、または予防するための方法であって、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を該患者に投与する段階を含む方法。
  19. 神経障害；エネルギー恒常性に影響をおよぼす障害ならびにそれに関連する合併症；疼痛；心血管障害；胃腸障害；前庭機能障害；薬物乱用；鼻充血；アレルギー性鼻炎；および喘息からなる群より選択される1つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者において治療する、制御する、遅延させる、または予防するための方法であって、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を該患者に投与する段階を含む方法。
  20. 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、
    R1、n、X1、X2、R、mが上で示した意味を有する以下の式（Ia）の化合物を
    Figure 2012516837
    （i）式R2(CH2)n2C(O)OHの化合物の活性エステルもしくは無水物と、アミドカップリング試薬存在下で反応させて、n1=0でありかつX4がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；または
    （ii）式R2(CH2)n2NCOの化合物と反応させて、n1=0でありかつX4がC(O)NHである式（I）の化合物を得る段階；または
    （iii）式R2(CH2)n2S(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がS(O)2である式（I）の化合物を得る段階；または
    （iv）式R2(CH2)n2(R1a)NC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1が0〜2でありかつX4がC(O)N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；または
    （v）式R2(CH2)n2OC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がC(O)Oである式（I）の化合物を得る段階；または
    （vi）式R2(CH2)n2(R1a)NS(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下で反応させて、n1=0〜2でありかつX4がS(O)2N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；または
    （vii）（aa）2-クロロエタノールと塩化イソシアナトスルフリルとの塩基存在下での反応から得られた以下の式（XV）の中間体化合物
    Figure 2012516837
    と反応させる段階；続いて
    （bb）段階（aa）から得られた中間体を式HN(R1a)(CH2)n2R2の化合物と、塩基存在下、高温で反応させて、n=0でありかつX4がS(O)2N(R1a)である式（I）の化合物を得る段階；または
    （viii）式R2(CH2)n2C(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と、塩基存在下、任意に高温で反応させて、n1=1〜2でありかつX4がC(O)である式（I）の化合物を得る段階；または
    （ix）式ClC(O)(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物と式R2(CH2)n2X4'の化合物との、塩基存在下、任意に高温での反応から得られた、n1=1〜2でありかつX4'がOH、NH2もしくはNHR1aである以下の式（XVa）の中間体化合物
    Figure 2012516837
    と反応させる段階；または
    （x）式ClS(O)2(CH2)n1-ハロゲン化物の化合物および式R2(CH2)n2X4'の化合物の、塩基存在下での反応から得られた、n1=1〜2でありかつX4'がNH2もしくはNHR1aである以下の式（XVb）の中間体化合物
    Figure 2012516837
    と反応させる段階
    を含む方法。
  21. 式（I）においてX1がNであり；X2がOであり、n1が0であり、X4がC(O)である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、
    （a）R、mが請求項1で示した意味を有する以下の式（IIa）の化合物
    Figure 2012516837
    のアミノ基を適当なクロロギ酸エステルと反応させることにより、該アミノ基を保護する段階；
    （b）段階（a）から得られたカルバメート化合物のカルボン酸基を、nが請求項1で示した意味を有しかつR1'が請求項1で示したR1もしくは適当なN原子保護基としてのR1である以下の式（III）の化合物
    Figure 2012516837
    と、標準的なアミドカップリング条件および試薬を用いて反応させて式（I）の化合物を得る段階であって、任意に、保護基を除去し、遊離したアミノ基を、オキソ基がR1の炭素原子に結合している式R1=Oの化合物と反応させ、続いて得られたイミンを還元した後に行う段階；および
    （c）段階（b）から得られた化合物のアゼチジンアミノ基を脱保護して、以下の式（IVb）で表される化合物
    Figure 2012516837
    を生成する段階；
    （d）段階（c）から得られた二級アミノ基を、n2、R2が請求項1で示すとおりに定義される式ClC(O)(CH2)n2R2の酸塩化物と、適当な塩基存在下で反応させて、式（I）の化合物を得る段階
    を含む方法。
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