KR20180095594A - 인단 유도체 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서의 그의 용도 - Google Patents

인단 유도체 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20180095594A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
Figure pct00206

본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제 및 제약 조성물의 조합물을 제공한다.

Description

인단 유도체 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서의 그의 용도
본 발명은 일반적으로 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)를 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 녹내장의 치료에서의 및 안내압 (IOP) 예컨대 녹내장 및 고안압증과 연관된 안내압을 저하시키는데 있어서의 상기 sGC 활성화제의 용도에 관한 것이다.
안질환 녹내장은 시신경에 대한 비가역적 손상으로 인한 시각 기능의 영구 상실을 특징으로 한다. 녹내장의 여러 형태학상으로 또는 기능상으로 구별되는 유형은 전형적으로 IOP의 바람직하지 않은 상승을 특징으로 하며, 이는 인과적으로 질환의 병리학적 과정과 관련된 것으로 간주된다. 계속적으로 상승된 IOP는 궁극적으로 시각 기능의 상실을 유발하는 망막 신경절 세포의 진행성 상실 및 시신경 손상과 연관된 바 있다. 일부 경우에, IOP가 상승된 상태인 고안압증은, 시각 기능의 명백한 상실 없이 존재할 수 있다. 그러나, 고안압증을 갖는 환자는 결국 녹내장과 연관된 시각 상실을 발생시키는 고위험을 갖는 것으로 간주된다. 따라서, IOP를 저하시키는 것은 녹내장성 망막병증에 대한 잠재성 또는 그의 중증도를 감소시키기 위한, 녹내장 환자에 대한 및 고안압증을 갖는 환자에 대한 현행 치료 목적이다. 불행히도, 많은 개체는 존재하는 녹내장 요법으로 치료되는 경우에 IOP 감소의 바람직한 수준을 달성 또는 유지하지 않는다.
정상안압 또는 저안압 녹내장 환자로서 알려진 환자는 비교적 낮은 IOP를 갖지만, 녹내장성 시야 상실이 존재한다. 이들 환자는 IOP를 저하 및 제어하는 작용제로부터 이익을 얻을 수 있으며, 이는 조기에 검출되며 신속하게 치료된 녹내장이 시각 기능의 상실을 감소 또는 지연시킬 수 있기 때문이다. IOP의 감소에 효과적인 것으로 증명된 바 있는 통상적인 치료제는 방수 생성을 감소시키는 작용제 및 유출률을 증가시키는 작용제 둘 다를 포함한다. 이러한 작용제는 일반적으로 2종의 경로 중 1종에 의해; 국소로 눈에 대한 직접 적용에 의해, 또는 경구로 투여된다. 그러나, 이들 작용제 중 많은 것은 연관된 부작용을 가지며, 이는 이들이 안구 치료제로서 바람직하지 않도록 할 수 있다.
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 근육, 상피, 뉴런 및 내피 세포를 포함한 여러 세포 유형에서 제2 메신저, 산화질소 (NO)에 대한 수용체 효소이다. 인간에서, 기능적 sGC는 헴 보결분자단을 갖는 베타 1 서브유닛과 결합된 알파 1 또는 알파 2 서브유닛으로 구성된 이종이량체이다. 생리학적 조건 하에, NO는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)로의 구아노신-5'-트리포스페이트 (GTP)의 전환을 촉매하는 효소를 활성화시키는 sGC의 보결 헴과 결합한다. cGMP는 제2 메신저이며, 이는 또한 cGMP 의존성 단백질 키나제 (PKG) 이소형, 포스포디에스테라제 및 cGMP 게이팅 이온 채널을 활성화시킴으로써 그의 효과를 발휘한다. 그렇게 함에 있어서, sGC는 따라서 고혈압 (동맥 및 폐), 심부전, 아테롬성동맥경화증, 발기 기능장애, 간 경변증 및 신섬유증을 포함한 질환과 연관된 수많은 경로를 조정할 수 있다. 상기 언급된 병리학적 상태 하에, 장기간 산화성 스트레스는 sGC의 헴 기의 (제1철로부터 제2철로의) 산화 (이는 NO에 의해 활성화될 수 없음)를 유발할 수 있으며, 질환 과정의 악화에 기여할 수 있다. sGC 산화 및 NO에 대한 비반응성의 결과로서, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 안정형 또는 불안정형 협심증, 혈전증, 심근경색, 졸중 또는 발기 기능장애가 악화된다. 따라서, sGC의 약리학적 자극 또는 활성화는 cGMP 생성을 정상화할 가능성을 제공하며, 따라서 이러한 장애의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
이러한 노력을 위해, NO-비의존성/환원된 헴-의존성 sGC 자극제 및 NO-비의존성/헴-비의존성 sGC 활성화제를 포함한, 확인된 바 있는 2종의 부류의 화합물이 존재한다. sGC 자극제는 헴에 의존성이지만, 이들은 sGC가 산화된 후 활성이 아니다. sGC 활성화제는 다른 한편으로는 심지어 산화질소 (NO)의 부재 하에 및/또는 질환 조직에서 sGC의 산화성 스트레스 유도 산화 하에서도 여전히 효소를 활성화시켜 cGMP를 생성할 수 있다. 따라서, 이들 상황에서 sGC의 활성은, 그러나 sGC 자극제에 의해서가 아닌, sGC 활성화제에 의해 보정될 것이고, 특히 산화성 스트레스에 후속되는 NO 경로에서 결손 신호전달에 의해 유발되는 많은 질환에 있어서 이익을 제공하기 위한 잠재성을 가질 것이다.
본 발명은 부분적으로 sGC의 신규 활성화제 및 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 한 측면에서 본원에 제공된 sGC 활성화제는 인간 환자 또는 다른 포유동물에서 녹내장을 치료하는 방법에 사용하기에 적합하다. 본 발명은 또한 인간 환자 또는 다른 포유동물에서 정상 또는 상승된 IOP를 저하 또는 제어하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 기재된 sGC 활성화제 화합물의 투여에 의해 녹내장을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
눈에서, 방수 중 70-80%가 통상적으로 눈의 전방을 떠나며 안내압 (IOP)을 저하시키는 것인 섬유주 유출 경로는 원발성 개방각 녹내장 (POAG)에서 병리학적으로 절충된다. 산화성 스트레스는 섬유주 기능에 불리하게 영향을 미칠 수 있는 기저 요인으로 여겨지며, 이는 POAG에서 IOP 상승으로부터 유발되거나/그를 유발시킨다. 반응성 산소 종 (ROS)은 산화질소 (NO)의 생체이용률을 감소시키는 것 뿐만 아니라 sGC 산화환원 평형을 그의 산화된 형태 (이는 이전에 언급된 바와 같이 NO에 대해 비반응성임)로 이동시킨다. sGC의 산화된 형태의 선택적 활성화는 오직 추정 표적 조직, 섬유주/슐렘관 조직 내의 표적 효소의 이환 상태만을 표적으로 해야하며, 따라서 현행 요법과 보조적으로 작용해야만 하는 녹내장에 대한 고도로 혁신적인 요법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 sGC 활성화제 및 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00001
여기서 가변기는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 눈에서 안내압을 조정함으로써 sGC를 활성화시킬 수 있는 화합물을 포함하는 조성물 또는 그를 사용하는 방법을 포함한다. sGC 수용체 활성을 활성화시킴으로써, 본 발명의 특정 실시양태에 따른 대상 화합물은 따라서 인간 및 다른 온혈 동물에서 원발성 개방각 녹내장을 포함한 정상-안압 녹내장, 고안압증 및 녹내장과 연관된 IOP를 저하 및/또는 제어하는데 유용하다. 이러한 적용에 사용되는 경우에, 화합물은 눈에 대한 국소 전달에 적합한 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
상기 간단한 개요는 본 발명의 특정 실시양태의 특색 및 기술적 이점을 광범위하게 기재한다. 추가의 특색 및 기술적 이점은 하기 발명의 상세한 설명에 기재될 것이다.
본원에 사용된 용어 "sGC 활성화제"는 sGC 활성을 조정하여 cGMP 신호전달을 생성할 수 있으며, 이는 달리 산화질소에 대해 비반응성인 화합물이다. 대조적으로, "sGC 자극제"는 산화질소와 상승작용할 수 있으며, 환원된 헴 도메인이 효소에 존재하는 한 cGMP 생성을 직접 자극할 수 있는 화합물을 지칭한다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00002
여기서
X는 CH 또는 N이고;
Figure pct00003
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
A는 CH2, O 또는 N(H)이고;
Z는 CR4 또는 N이며, 단 Z가 N인 경우에 A는 O가 아니고;
X가 CH인 경우에 R은 C1-C4알콕시, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디-C1-C4알킬아미노이거나; 또는
X가 N인 경우에 R은 C1-C4알콕시 또는 아미노이며, 단 A가 NH이고 Z는 CH인 경우에 R은 C1-C4알콕시가 아니고;
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R2는 C3-C5시클로알킬, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다
Figure pct00004
여기서
Figure pct00005
결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
A는 CH2, O 또는 N(H)이고;
Z는 CR4 또는 N이며, 단 Z가 N인 경우에 A는 O가 아니고;
R은 C1-C4알콕시, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디-C1-C4알킬아미노이고;
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R2는 C3-C5시클로알킬, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
제1 또는 제2 실시양태의 특정의 바람직한 화합물에서, 화학식 (I)의 화합물은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 것으로 제공된다. 특정의 바람직한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 가변기 A에 연결된 인다닐 키랄 중심에서 풍부해진다.
제3 실시양태에서, R은 메톡시, 에톡시, 아미노 또는 메틸 아미노인 제1 또는 제2 실시양태의 화합물이 제공된다. 제3 실시양태의 특정의 바람직한 측면에서, R은 메톡시 또는 아미노이다.
제4 실시양태에서, R1은 수소, 메틸 또는 메톡시인 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 제공된다. 제4 실시양태의 특정의 바람직한 화합물에서, R1은 수소이다. 제4 실시양태의 다른 바람직한 화합물에서, R1은 메틸이다.
제5 실시양태에서, Z는 CH인 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제6 실시양태에서, Z는 N이고; A는 CH2 또는 N(H)인 실시양태 2 내지 4 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제7 실시양태에서, A는 O인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제8 실시양태에서, A는 N(H) 또는 CH2인 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물이 제공된다. 제8 실시양태의 특정 측면에서, A는 N(H)이다. 다른 측면에서, A는 CH2이다. 제8 실시양태의 특정의 바람직한 화합물에서, Z가 N인 경우에 A는 N(H) 또는 CH2이다. 제7 실시양태의 다른 바람직한 화합물에서, Z가 CH인 경우에 A는 N(H) 또는 CH2이다.
제9 실시양태에서, R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸인 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물이 제공된다. 제9 실시양태의 특정 측면에서, R2는 히드록시에틸인 경우에, 히드록시에틸 키랄 중심이 (R) 또는 (S) 이성질체에서 라세미이거나 또는 거울상이성질체적으로 풍부해질 수 있다. 제9 실시양태의 특정의 바람직한 측면에서, R2는 시클로프로필 또는 (S)-1-히드록시에틸이다.
제10 실시양태에서, R3은 에틸인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제11 실시양태에서,
Figure pct00006
결합은 단일 결합인 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제12 실시양태에서,
Figure pct00007
결합은 이중 결합인 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제13 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00008
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (II)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00009
의 입체화학을 갖는다.
제14 실시양태에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물인 제13 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00010
제14 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (IIa)에 의해 나타내어진다. 제14 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (IIb)에 의해 나타내어진다.
제15 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00011
여기서
R1은 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (III)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00012
의 입체화학을 갖는다.
제16 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물인 제15 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00013
제16 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (IIIa)에 의해 나타내어진다. 제16 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (IIIb)에 의해 나타내어진다.
제17 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00014
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (IV)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00015
의 입체화학을 갖는다.
제18 실시양태에서, 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 화합물인 화합물이 제공된다.
Figure pct00016
제18 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (IVa)에 의해 나타내어진다. 제18 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (IVb)에 의해 나타내어진다.
제19 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00017
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (V)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00018
의 입체화학을 갖는다.
제20 실시양태에서, 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 화합물인 제19 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00019
제20 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (Va)에 의해 나타내어진다. 제20 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (Vb)에 의해 나타내어진다.
제21 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00020
여기서
R1은 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (VI)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00021
의 입체화학을 갖는다.
제22 실시양태에서, 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물인 제21 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00022
제22 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (VIa)에 의해 나타내어진다. 제22 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (VIb)에 의해 나타내어진다.
제23 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00023
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (VII)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00024
의 입체화학을 갖는다.
제24 실시양태에서, 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물인 제23 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00025
제24 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (VIIa)에 의해 나타내어진다. 제24 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (VIIb)에 의해 나타내어진다.
실시양태 13, 14, 17, 19, 20, 22 또는 24 중 어느 하나의 특정 측면에서, Z는 CH이다.
제25 실시양태에서, 본 발명은 제2 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화합물은
(+)-(R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-((R)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(3-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산; 및
(거울상이성질체-2)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(R)-5-아미노-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제26 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VIII)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00026
여기서
Figure pct00027
은 단일 또는 이중 결합이고;
A는 CH2, O 또는 N(H)이고;
Z는 CR4 또는 N이며, 단 Z가 N인 경우에 A는 O가 아니고;
R은 C1-C4알콕시 또는 아미노이며, 단 A가 NH이고 Z가 CH인 경우에 R은 C1-C4알콕시가 아니고;
R1은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R2는 C3-C5시클로알킬, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이다.
제26 실시양태의 특정의 바람직한 화합물에서, 라세미이거나 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 화학식 (VIII)의 화합물이 제공된다. 특정의 바람직한 측면에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 가변기 A에 연결된 인다닐 키랄 중심에서 풍부해진다.
제27 실시양태에서, R은 메톡시, 에톡시, 또는 아미노인 제26 실시양태의 화합물이 제공된다. 제27 실시양태의 특정의 바람직한 측면에서, R은 메톡시 또는 아미노이다.
제28 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸인 제26 또는 제27 실시양태의 화합물이 제공된다. 제28 실시양태의 특정의 바람직한 화합물에서, R1은 수소이다. 제28 실시양태의 다른 바람직한 화합물에서, R1은 메틸이다.
제29 실시양태에서, Z는 CH인 실시양태 26 내지 28 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제30 실시양태에서, Z는 N인 실시양태 26 내지 28 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제31 실시양태에서, A는 O인 실시양태 26 내지 28 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제32 실시양태에서, A는 N(H) 또는 CH2인 실시양태 26 내지 28 중 어느 하나의 화합물이 제공된다. 제32 실시양태의 특정 측면에서, A는 N(H)이다. 다른 측면에서, A는 CH2이다. 제32 실시양태의 특정의 바람직한 화합물에서, Z가 N인 경우에 A는 N(H) 또는 CH2이다. 제32 실시양태의 다른 바람직한 화합물에서, Z가 CH인 경우에 A는 N(H) 또는 CH2이다.
제33 실시양태에서, R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸인 실시양태 26 내지 32 중 어느 하나의 화합물이 제공된다. 제33 실시양태의 특정 측면에서, R2는 히드록시에틸인 경우에, 히드록시에틸 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 이성질체에서 라세미이거나 또는 거울상이성질체적으로 풍부해질 수 있다. 제33 실시양태의 특정의 바람직한 측면에서, R2는 시클로프로필 또는 (S)-1-히드록시에틸이다.
제34 실시양태에서, R3은 에틸인 실시양태 26 내지 33 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제35 실시양태에서,
Figure pct00028
결합은 단일 결합인 실시양태 26 내지 34 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제36 실시양태에서,
Figure pct00029
결합은 이중 결합인 실시양태 26 내지 34 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
제37 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물인 제26 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00030
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (IX)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00031
의 입체화학을 갖는다.
제38 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물인 실시양태 26의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00032
여기서
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (X)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00033
의 입체화학을 갖는다.
제39 실시양태에서, 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 화합물인 실시양태 38의 화합물이 제공된다.
Figure pct00034
제39 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (Xa)에 의해 나타내어진다. 제14 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (Xb)에 의해 나타내어진다.
제40 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물인 실시양태 26의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00035
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (XI)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00036
의 입체화학을 갖는다.
제41 실시양태에서, 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 화합물인 제40 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00037
제41 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (XIa)에 의해 나타내어진다. 제41 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (XIb)에 의해 나타내어진다.
제42 실시양태에서, 화학식 (XII)의 화합물인 실시양태 26의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00038
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (XII)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00039
의 입체화학을 갖는다.
제43 실시양태에서, 화학식 (XIIa) 또는 (XIIb)의 화합물인 제42 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00040
제43 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (XIIa)에 의해 나타내어진다. 제43 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (XIIb)에 의해 나타내어진다.
제44 실시양태에서, 화학식 (XIII)의 화합물인 실시양태 26의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00041
여기서
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (XIII)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00042
의 입체화학을 갖는다.
제45 실시양태에서, 제44 실시양태의 화합물은 화학식 (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물이다.
Figure pct00043
제45 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (XIIIa)에 의해 나타내어진다. 제45 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (XIIIb)에 의해 나타내어진다.
제46 실시양태에서, 화학식 (XIV)의 화합물인 실시양태 26의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00044
여기서
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸이다.
화학식 (XIV)의 바람직한 화합물은 화학식:
Figure pct00045
의 입체화학을 갖는다.
제47 실시양태에서, 화학식 (XIVa) 또는 (XIVb)의 화합물인 제46 실시양태의 화합물이 제공된다.
Figure pct00046
제47 실시양태의 특정 측면에서, 화합물은 화학식 (XIVa)에 의해 나타내어진다. 제47 실시양태의 다른 측면에서, 화합물은 화학식 (XIVb)에 의해 나타내어진다.
실시양태 37, 40, 42, 43, 46, 또는 47 중 어느 하나의 특정 측면에서, Z는 CH이다.
제48 실시양태에서, 본 발명은 제26 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화합물은
(+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산 ;
(+)-5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-((S 또는 R)-3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 17B);
(R)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산; 및
(+)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 적합한 특정한 특히 바람직한 합성 중간체는 화학식:
Figure pct00047
의 것의 화합물을 포함한다.
여기서 A, Z, R2, 및 R3은 실시양태 1에 정의된 바와 같은 치환기이다. LG는 전이 금속 매개 교차 커플링 반응에 적합한 모이어티이다. 바람직한 중간체에서, LG는 술폰산 에스테르 (예컨대 트리플레이트 (OSO2CF3), 메실레이트 (OSO2CH3), 또는 토실레이트 (OSO2C6H4Me))이거나, 또는 LG는 Pd-매개 교차 커플링 반응에 적합한 할라이드 (바람직하게는 아이오도, 브로모 또는 클로로)이다. 화학식 (I)의 화합물의 제조에 적합한 특정 중간체에서, LG는 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 아이오도, 브로모 또는 클로로이다.
본 발명의 일부 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 특정한 특히 바람직한 중간체는
tert-부틸 6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트;
(6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)(시클로프로필)메타논; 및
(S)-(6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)(시클로프로필)메타논
을 포함한다.
제49 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료 또는 예방 또는 안내압의 감소를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 48 중 어느 한 실시양태의 화합물로부터 선택된 sGC 활성화제를 투여하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료 또는 예방하거나 안내압을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 놀랍게도 요법을 필요로 하는 환자에게의 sGC 활성화제의 투여가 IOP의 감소 및 녹내장의 치료에 바람직한 지속적인 효능을 갖는 것을 제시하였다. 화학식 (I)의 화합물은 안구로, 예를 들어 점안제로서 투여되는 경우 감소된 전신 노출을 제공한다. 특히 화학식 (I)의 화합물은, 2015년 7월 2일에 출원된 PCT/IB2015/055006에 개시된 피라졸 고리의 5 위치에 비치환되거나 또는 C1-C4알킬, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 1H-피라졸-4-카르복실산 단편을 포함하는 다른 sGC 화합물과 비교하여 빠른 전신 클리어런스를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 '006 출원의 화합물보다 더 빠르게 전신 클리어런스된다. 이는 국부 안구 요법, 예를 들어 국소 안구 투여에 의한 녹내장의 치료에 바람직할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 하위화학식 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1종 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된 것을 제외한 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 안에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 안에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 화학식 (I)의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 용액 중 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은, 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성의 활성화를 도출하거나, 또는 증상을 호전시키거나, 상태를 경감시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) sGC의 활성화에 의해 매개되거나 또는 (ii) sGC 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 감소된 sGC의 (정상 또는 비정상) 활성을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 sGC의 활성을 적어도 부분적으로 증가시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 개에서 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소에 사용하기에 적합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "활성화시키다", "활성화" 또는 "활성화시키는"은 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 증가를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 중 1종의 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하기 위해 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 키랄 흡착제를 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득되거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용된 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
일반적 합성 측면
전형적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 이를 예시하는 역할을 한다.
유형 1e의 화합물 (여기서 Ra는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고; Rb는 C1-C4 알킬이고; Rz는 메틸 또는 에틸이고; Xa는 팔라듐 매개 커플링에 적합한 할라이드임)은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00048
아릴 히드라진 1b는 상업적으로 입수가능하거나 또는 수성 산성 조건, 예컨대 물 중 6N HCl 하에 아닐린 1a를 아질산나트륨으로 처리한 다음, 시약 예컨대 염화제1주석에 의한 환원에 의해 제조될 수 있다. 말로네이트 유도체 1c 예컨대 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (Rz = Et, CAS# 87-13-8) 또는 디메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트 (Rz = Me, CAS# 22398-14-7)는 실온 내지 환류의 온도에서 적절한 염기, 예컨대 K2CO3 하에, 수성 알콜성 용매 예컨대 EtOH 및 물에서 아릴 히드라진 1b와 반응되어 유형 1d의 피라졸을 수득할 수 있다. 피라졸 1d는 혼합된 용매 시스템 예컨대 톨루엔 및 MeOH에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (TMSCHN2, CAS# 18107-18-1)에 의해 처리되어 1e (여기서 Rb는 Me임)를 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 1e는 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 예컨대 THF에서 트리아릴- 또는 트리알킬- 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 예컨대 DIAD에 의해, 알콜, 예컨대 EtOH에 피라졸 1d를 적용함으로써 제조될 수 있다.
유형 2b 및 2c의 화합물은 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00049
유형 2b의 아미노 피라졸은 50℃ 내지 100℃의 온도에서, 수성 유기 산, 예컨대 물 중 AcOH에 의해 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (2a, CAS# 94-05-3) 및 아릴 히드라진 1b와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 유형 2c의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 2b를 처리한 다음, 적합한 용매 예컨대 DMF에서 알킬 할라이드 예컨대 아이오도메탄으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
유형 3d의 화합물 (여기서 Rc는 H 또는 C1-C4 알킬이고; Rd는 H 또는 C1-C4 알킬이고; Xb는 팔라듐 매개 커플링에 적합한 할라이드이고; Wa는 -NH2 또는 -OH임)은 반응식 3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00050
3a는, 50℃ 내지 120℃의 온도에서, 적합한 용매 예컨대 디옥산, 및 수성 염기 예컨대 탄산나트륨에서 보로네이트 3b (CAS# 286961-14-6)와 함께 스즈키-유형 커플링 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 3c로 변환될 수 있다. 적절한 용매 예컨대 MeOH에서, 촉매 예컨대 탄소 상 팔라듐 (Pd/C) 또는 산화백금 상에서 3c의 수소화는 유형 3d의 화합물을 제공할 수 있다.
유형 4d의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00051
4a는 보로네이트 3b와 함께 3c를 제조하는데 사용된 것과 유사한 스즈키-유형 커플링 조건을 사용함으로써 유형 4b의 에스테르로 변환될 수 있다. 에스테르 4b는 촉매 예컨대 Pd/C 또는 산화백금 상에서 수소화를 겪어 유형 4c의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 4c는 바람직하게는 0℃에서, 용매 예컨대 THF에서 적절한 환원 시약 예컨대 LiAlH4에 의해 환원되어 상응하는 알콜을 수득할 수 있고, 이는 산화 조건 예컨대 DCM 중 데스-마르틴 퍼아이오디난 하에 처리되어 유형 4d의 알데히드를 제공할 수 있다.
유형 5b의 라세미 화합물 (여기서 Xa는 Pd-매개 교차-커플링 반응을 가능하게 하는데 적합한 할라이드임)은 반응식 5에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00052
케톤 5a는 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 예컨대 MeOH에서 적절한 히드라이드 공급원 예컨대 NaBH4에 의해 환원되어 라세미 알콜 예컨대 5b를 수득할 수 있다.
유형 6a의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 반응식 6에 따라 합성될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00053
케톤 5a는 적합한 용매, 바람직하게는 DMF에서 실온 내지 60℃의 온도에서 키랄 촉매 예컨대 RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-시멘) (CAS# 192139-92-7)의 존재 하에, 바람직하게는 트리메틸아민/포름산 혼합물을 사용하여, 전달 수소화 조건 하의 반응을 통해 환원되어 거울상이성질체적으로 풍부한 6a를 수득할 수 있다.
화합물 예컨대 7a 및 7c (여기서 Re는 C1-C4 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬, 또는 히드록시 C1-C4 알킬임)는 반응식 7에 따라 합성될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00054
라세미 알콜 5b는 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 예컨대 THF에서 트리아릴- 또는 트리알킬- 포스핀, 바람직하게는 트리-n-부틸 포스핀, 및 아조디카르복실레이트 예컨대 DIAD를 사용하여, 다양한 페놀 유도체, 예컨대 3d (여기서 Wa = OH임)와 반응되어 유형 (rac)-7a의 화합물을 수득할 수 있다. 특정 경우에서, 이어서 (rac)-7a의 Boc 기가 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf, CAS# 27607-77-8)를 사용하여 제거되고, 용매 예컨대 DCM에서 트리알킬아민 예컨대 DIPEA에 의해 완충되어 화합물 예컨대 (rac)-7b를 수득할 수 있다. 최종적으로, (rac)-7b는 펩티드 커플링 조건 (예를 들어 HATU 및 DIPEA) 하에 카르복실산 예컨대 시클로프로판카르복실산을 사용하여 유형 (rac)-7c의 화합물로 변환될 수 있다.
대안적으로, 유형 7c의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 상기에 약술된 바와 같이 반응 조건을 사용함으로써 6a로부터 출발하여 수득될 수 있다 (즉, 5b → (rac)-7c).
화합물 예컨대 8a 및 8c는 반응식 8에 따라 합성될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00055
딘-스타크 증류 장치에 의한 공비 환류 조건 하에, 용매 예컨대 톨루엔, 또는 톨루엔 및 디메틸아세트아미드의 용매 혼합물에서, 산 예컨대 p-톨루엔술폰산 (TsOH)의 존재 하에, 유형 5a의 케톤과 유형 3d (Wa = NH2임)의 아닐린의 반응은 상응하는 이민을 제공할 수 있다. 연속적 이민 환원은 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 알콜성 용매의 혼합물에서 적절한 산 예컨대 AcOH의 존재 하에 적절한 히드라이드 공급원 예컨대 NaB(OAc)3H에 의해 달성되어 화합물 예컨대 8a를 수득할 수 있다. 특정 경우에서, 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2에서 적절한 산 예컨대 TFA에 의해 8a (여기서 Y = Boc임)를 처리하여 유형 8b의 화합물을 제공할 수 있다. 최종적으로, 8b는 펩티드 커플링 조건 (예를 들어, HATU 및 DIPEA) 하에 카르복실산, 예컨대 시클로프로판카르복실산과 반응되어 유형 8c의 화합물로 변환될 수 있다.
화합물 예컨대 9d는 반응식 9에 따라 합성될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00056
염 9b는 승온, 바람직하게는 90℃에서 톨루엔에서 트리페닐포스핀 히드로브로마이드와 반응되어 9a, 7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (CAS# 34985-44-9)로부터 제조될 수 있다. 후속적으로, 염 9b는 승온, 바람직하게는 70℃에서, 혼합된 용매 시스템, 바람직하게는 THF 및 EtOH의 혼합물에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 유형 4d의 알데히드와의 비티히-유형 반응을 겪어 유형 9c의 올레핀을 수득할 수 있다. 생성된 올레핀은 방법 예컨대 Pd/C 상 촉매 수소화에 의해 환원되어 유형 9d의 화합물을 수득할 수 있다.
화합물 예컨대 10c, 10d, 10f 및 10g는 반응식 10a 및 반응식 10b에 따라 합성될 수 있다.
반응식 10a.
Figure pct00057
유형 9d의 화합물은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 루이스 산 예컨대 BBr3으로 처리되어 유형 10a의 페놀을 수득할 수 있으며, 이를 염기 예컨대 TEA를 갖는 용매 예컨대 THF에서 Boc2O와 계속해서 반응시켜 유형 10b의 페놀을 수득할 수 있다. 페놀 10b는 적절한 염기 예컨대 피리딘의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2에서 트리플레이트화제 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물에 의한 처리로 유형 10c의 트리플루오로메탄술포네이트로 변환될 수 있다. 10c에 의한 후속 미야우라-유형 보릴화는 승온, 바람직하게는 100℃에서, 적절한 용매 예컨대 디옥산에서 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 적합한 염기 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응함으로써 달성되어 유형 10d의 보론산 에스테르를 수득할 수 있다.
반응식 10b
Figure pct00058
일부 경우에, 10a의 피페리딘 (Y = H임)은 우선 펩티드 커플링 조건 (예를 들어, HATU 및 DIPEA) 하에 카르복실산, 예컨대 시클로프로판카르복실산에 의해 처리한 다음, 적절한 염기 예컨대 피리딘의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2에서 트리플레이트화제 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물에 의해 처리함으로써 추가의 반응을 겪어 유형 10f의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 후속적으로 반응식 10a에 기재된 바와 같은 유사한 조건에 의해 유형 10g의 화합물로 변환될 수 있다 (즉, 10c→10d).
화합물 예컨대 11a (여기서 Wb는 O, NH 또는 CH2이고; Q1은 Boc 또는 C(O)Re이며, 여기서 Re는 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 히드록실 C1-C4 알킬임)는 반응식 11에 따라 합성될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00059
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산 중 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 아세트산칼륨을 사용하는 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 1e의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있으며, 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산에서 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 스즈키-유형 반응에 의해 유형 (rac)-7a, (rac)-7c, 7a, 7c, 8a, 8c, 10c 또는 10f의 화합물과 직접적으로 반응되어 유형 11a의 화합물을 수득할 수 있다.
화합물 예컨대 12a (여기서 Q1은 Boc 또는 C(O)Re이며, 여기서 Re는 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, 또는 히드록시 C1-C4 알킬임)는 반응식 12에 따라 합성될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00060
유형 12a의 화합물은 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산에서 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에, Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매를 사용하는 다양한 스즈키-유형 커플링 조건 하에 유형 10d 또는 10g의 화합물과의 유형 1e의 화합물의 스즈키-유형 반응에 의해 수득될 수 있다.
화합물 예컨대 13c (여기서 Wc는 O, NH 또는 CH2이고; Re는 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 히드록시 C1-C4 알킬임)는 반응식 13에 따라 합성될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00061
0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 CH2Cl2 또는 디옥산에서, 적합한 산, 예컨대 디옥산 중 HCl에 의해 11a 또는 12a (Q1 = Boc이고, Wc = NH 또는 CH2임)를 처리하여 화합물 예컨대 13a를 제공할 수 있다. 특정 경우에, 바람직하게는 0℃에서 용매 예컨대 CH2Cl2에서, 루이스 산, 바람직하게는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf), 및 염기 예컨대 TEA에 의해 11a (Q1 = Boc이고, Wc = O임)를 처리하여 화합물 예컨대 13a를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 13a는 펩티드 커플링 조건 (예를 들어, HATU 및 DIPEA) 하에 카르복실산, 예컨대 시클로프로판카르복실산과 반응되어 유형 13b의 화합물로 변환될 수 있다. 13b의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물에서 조건 예컨대 수성 LiOH를 사용함으로써 달성되어 유형 13c의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 11a 또는 12a (Q1 = C(O)Re임)는 상기 기재된 조건을 사용하여 직접적으로 비누화되어 유형 13c의 화합물을 수득할 수 있다.
화합물 예컨대 14b (여기서 Rf는 H 또는 C1-C4 알킬이고; Wc는 O, NH 또는 CH2임)는 반응식 14에 따라 합성될 수 있다.
반응식 14
Figure pct00062
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산에서 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 아세트산칼륨을 사용하는 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 유형 7c 또는 8c (Wc = O 또는 NH임)의 아미드의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있고, 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산에서 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 스즈키-유형 반응에 의해 유형 2b 또는 2c의 화합물과 직접적으로 반응되어 화합물 예컨대 14a를 수득할 수 있다. 14a의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물에서 조건 예컨대 수성 LiOH를 사용함으로써 달성되어 유형 14b의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 보론산 에스테르 10g (Wc = CH2임)는 할라이드, 예컨대 2b 또는 2c에 의한 스즈키-유형 반응을 겪어 화합물 유형 14a를 수득할 수 있고, 후속적으로 상기 기재된 방법에 따라 비누화되어 14b를 수득할 수 있다.
유형 15d의 화합물 (여기서 Rg는 C1-C4 알킬임)은 반응식 15에 따라 합성될 수 있다.
반응식 15
Figure pct00063
15a는 보로네이트 3b와의 스즈키-유형 커플링을 사용하여 15b로 변환될 수 있다. 이어서, 15b는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적절한 용매 예컨대 THF에서 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 염기 예컨대 탄산칼륨을 사용하는 네기시-유형 커플링 조건 하에 디알킬아연 (여기서 Rg는 알킬임)으로 처리되어 유형 15c의 화합물을 제공할 수 있고, 후속적으로 m-CPBA로 처리되어 N-옥시드 15d를 수득할 수 있다.
팔라듐 매개 커플링에 적합한 유형 16b의 화합물 (여기서 Xa는 할라이드임)은 반응식 16에 따라 합성될 수 있다.
반응식 16
Figure pct00064
인다논 예컨대 5a는 90℃ 내지 130℃의 온도에서 히드라이드, 바람직하게는 NaBH3CN의 적절한 공급원의 존재 하에 알콜성 용매 예컨대 EtOH에서 아세트산암모늄으로 처리되어 화합물 예컨대 16a를 수득할 수 있다. 16a와 N-옥시드 예컨대 15d의 커플링은 실온 내지 45℃의 온도에서 디옥산에서 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP®, CAS# 132705-51-2) 및 적절한 트리알킬 아민 염기 예컨대 DIPEA를 사용함으로써 달성되어 유형 16b의 화합물을 수득할 수 있다.
거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 예컨대 17e는 반응식 17에 따라 합성될 수 있고, 라세미 변이체, 16b 대신에 사용될 수 있다.
반응식 17
Figure pct00065
인다논 예컨대 5a는 딘-스타크 증류 장치를 사용하여 공비 조건을 사용하여 환류에서 용매 예컨대 톨루엔에서 촉매 산 예컨대 TsOH의 존재 하에 거울상이성질체적으로 풍부한 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민 (CAS # 41851-59-6, 17a)으로 처리될 수 있다. 이어서, 생성된 이민은 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 CH2Cl2에서 산 예컨대 AcOH의 존재 하에 히드라이드 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 적절한 공급원에 적용되어, 부분입체이성질체적으로 풍부한 17b를 수득할 수 있다. 17b의 부분입체이성질체 풍부화는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 증진될 수 있다. 수성 유기 용매, 예컨대 ACN 및 물에서 적합한 조건 예컨대 세륨 질산암모늄 (CAN) 하의 17b의 처리는 상응하는 아민을 생성하고, 이는 Boc-무수물 및 염기 예컨대 NaHCO3에 의해 직접적으로 처리되어 화합물 예컨대 17c로 이어질 수 있다. Boc 탈보호는 디옥산에서 산 예컨대 HCl을 사용함으로써 달성되어, 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 예컨대 17d를 제공할 수 있다. 거울상이성질체적으로 풍부한 17e는 반응식 16에서 기재된 바와 같이 17d 및 15d로부터 제조될 수 있다 (16a → 16b).
화합물 예컨대 18d (여기서 Wd는 C1-C4 알콕시이고; Re는 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 히드록시 C1-C4 알킬임)는 반응식 18에 따라 합성될 수 있다.
반응식 18
Figure pct00066
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산에서 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 아세트산칼륨을 사용하는 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 화합물 예컨대 1e의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 수득할 수 있으며, 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산에서 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 스즈키-유형 반응에 의해 라세미 화합물 16b와 직접적으로 반응되어 화합물 예컨대 18a를 수득할 수 있다. 18a는 용매 예컨대 CH2Cl2에서 적합한 산 예컨대 TFA에 의한 처리에 의해 아미드 예컨대 18c로 변환된 다음, 펩티드 커플링 조건 (예를 들어 HATU 및 DIPEA) 하에 카르복실산 예컨대 시클로프로판카르복실산과 반응되어 18c를 제공할 수 있다. 18c의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물에서 수성 염기 예컨대 LiOH를 사용하여 실시되어 유형 18d의 라세미 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 유형 18d의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 상기 기재된 방법을 사용함으로써 16b 대신에 유형 17e의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
화합물 예컨대 19e (여기서 Ra는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고; Rb는 C1-C4 알킬이고; Rz는 메틸 또는 에틸이고; Xa는 팔라듐 매개 커플링에 적합한 할라이드임)는 반응식 19에 따라 합성될 수 있다.
반응식 19
Figure pct00067
히드라진 19b는 상업적으로 입수가능하거나 또는 80℃ 내지 100℃의 온도에서 EtOH에서 플루오로피리딘 예컨대 19a를 히드라진 수화물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 말로네이트 유도체 1c는 실온 내지 환류의 온도에서, 적절한 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에, 수성 알콜성 용매 예컨대 EtOH 및 물에서 히드라진 19b와 반응되어 유형 19c의 피라졸을 수득할 수 있다. 피라졸 19c는 혼합된 용매 시스템 예컨대 톨루엔 및 MeOH에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (TMSCHN2)으로 처리되어 19d를 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 19d는 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 예컨대 THF에서 트리아릴- 또는 트리알킬- 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 예컨대 DIAD에 의해 알콜, 예컨대 EtOH에 피라졸 19c을 적용함으로써 제조될 수 있다.
화합물 예컨대 20a는 반응식 20에 따라 합성될 수 있다.
반응식 20
Figure pct00068
아미노 피라졸 예컨대 20a는 50℃ 내지 100℃의 온도에서, 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (2a) 및 히드라진 예컨대 19b를 수성 유기 산, 예컨대 물 중 AcOH과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
화합물 예컨대 21b (여기서 Ra는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고; Rc는 H 또는 C1-C4 알킬이고; Rd는 H 또는 C1-C4 알킬이고; Rz는 메틸 또는 에틸임)는 반응식 21에 따라 합성될 수 있다.
반응식 21
Figure pct00069
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산에서 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 아세트산칼륨을 사용하는 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 19d의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있고, 이어서 (rac)-7a와 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산에서 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 스즈키-유형 반응에 의해 직접적으로 반응되어 라세미 화합물 예컨대 21a를 수득할 수 있다. 온도, 바람직하게는 0℃에서 용매 예컨대 CH2Cl2에서, 염기 예컨대 DIPEA의 존재 하에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf)에 의한 21a의 처리는 라세미 화합물 예컨대 21b를 제공할 수 있다.
대안적으로, 유형 21b의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 상기에 약술된 바와 같은 반응 조건을 사용함으로써 19d 및 거울상이성질체적으로 풍부한 7a로부터 출발하여 수득될 수 있다.
화합물 예컨대 22b 및 22c는 반응식 22a 및 반응식 22b에 따라 합성될 수 있다.
반응식 22a
Figure pct00070
19d의 미야우라-유형 보릴화에 이어서 반응식 21에 기재된 순서과 유사한 조건 하에, 10c과의 스즈키-유형 커플링 조건에 의해 유형 22a의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 19d 및 10d는 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산에서 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 스즈키-유형 조건, 예컨대 Pd(PPh3)4를 사용하여 커플링되어 유형 22a의 화합물을 수득할 수 있다. 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 CH2Cl2에서 적합한 산, 예컨대 TFA에 의한 22a의 처리는 화합물 예컨대 22b를 제공할 수 있다.
반응식 22b
Figure pct00071
유형 22c의 화합물은 19d의 미야우라-유형 보릴화에 이어서, 반응식 21에 기재된 순서와 유사한 조건 하에, 10f와의 스즈키-유형 커플링 조건에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 19d 및 10g는 반응식 22a에 기재된 바와 같이 스즈키-유형 조건을 사용하여 커플링되어 22c를 수득할 수 있다.
화합물 예컨대 23b (여기서 We는 O 또는 CH2이고; Re는 C1-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬 또는 히드록시 C1-C4 알킬임)는 반응식 23에 따라 합성될 수 있다.
반응식 23
Figure pct00072
화합물 21b 또는 22b는 펩티드 커플링 조건 (예를 들어, HATU 및 DIPEA) 하에 카르복실산, 예컨대 시클로프로판카르복실산과 반응되어 화합물 예컨대 23a로 변환될 수 있다. 23a의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물에서 조건 예컨대 수성 LiOH를 사용함으로써 달성되어 유형 23b의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 22c는 상기 조건을 사용하여 직접적으로 비누화되어 23b를 수득할 수 있다.
화합물 예컨대 24b (여기서 Wc는 O, CH2 또는 NH임)는 반응식 24에 따라 합성될 수 있다.
반응식 24
Figure pct00073
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산에서 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 아세트산칼륨을 사용하는 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 유형 7c, (rac)-7c, 8c, 또는 10f의 아미드의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있고, 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산에서 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하는 스즈키-유형 반응에 의해 유형 20a의 화합물과 직접적으로 반응되어 화합물 예컨대 14a를 수득할 수 있다. 대안적으로, 보론산 에스테르 10g는 반응식 22a에 기재된 바와 같이 스즈키-유형 커플링 조건을 사용하여 유형 20a의 화합물과 커플링되어 화합물 예컨대 24a를 제공할 수 있어야 한다. 24a의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물에서 조건 예컨대 수성 LiOH를 사용함으로써 달성되어 유형 24b의 화합물을 수득할 수 있다.
화합물 예컨대 25d (여기서 Wf는 C1-C4 알콕시 또는 NH2임)는 반응식 25에 따라 합성될 수 있다.
반응식 25
Figure pct00074
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산에서 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 아세트산칼륨을 사용하는 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 화합물 예컨대 19d의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있고, 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디옥산에서 적합한 수성 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 스즈키-유형 반응 조건 예컨대 Pd(dppf)Cl2에 의해 라세미 16b와 직접적으로 반응되어 라세미 25a를 수득할 수 있다. 대안적으로, 16b는 상기 기재된 바와 같은 미야우라-유형 반응 조건 하에 반응되고, 이어서 상기 기재된 바와 같은 스즈키-유형 반응 조건 하에 20a와 직접적으로 반응되어 라세미 25a를 수득하여야 한다. 유형 25a의 카르바메이트는 용매 예컨대 CH2Cl2에서 적합한 산 예컨대 TFA에 의해 처리하고, 이어서 펩티드 커플링 조건 (예를 들어 HATU 및 DIPEA) 하에 카르복실산, 예컨대 시클로프로판카르복실산과 반응함으로써 아미드 예컨대 25c로 변환되어, 25c를 제공하여야 한다. 25c의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물에서 수성 염기 예컨대 LiOH에 의해 실시되어 유형 25d의 화합물을 수득하여야 한다.
대안적으로, 유형 25d의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 16b 대신에 유형 17e의 화합물로부터 출발하여 상기 기재된 방법을 사용함으로써 접근가능하여야 한다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 목적상, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균성이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함한 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
본 발명의 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 투여 요법에 이용될 수 있다. 이러한 투여 빈도는 치료 요법에 의존하는 각종 지속 시간에 대해 유지된다. 특정한 치료 요법의 지속시간은 1회 투여로부터 1달, 1년 또는 그 초과 동안 연장되는 지속 기간까지 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 구체적 적응증에 대한 치료 요법을 결정하는데 익숙할 것이다. 본 발명의 바람직한 투여 요법은 1일 1회 투여 및 1일 2회 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제시된 안구 질환의 치료 및 특히 녹내장의 치료 방법에서, 본 발명의 조성물의 대상체에게의 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예컨대, 비제한적으로, 국소, 결막하, 안구주위, 안구후, 테논낭하, 안내, 망막하, 후공막근접 또는 맥락막상 투여에 의한 것일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 투여는 안구 표면에 대한 국소 투여에 의한 것이다.
본 발명의 조성물 중 sGC 활성화제의 농도는 달라질 수 있지만, 바람직하게는 0.001 내지 3.0 w/v% 보다 바람직하게는 0.001-0.1 w/v%인 것으로 고려된다. 가장 바람직한 농도 범위는 0.01-0.1 w/v%이고, 가장 바람직한 농도는 약 0.01 w/v%이다. 본 발명의 sGC 활성화제는 이러한 화합물 및 입체이성질체의 제약상 유용한 수화물 및 염 (적용가능한 경우에)을 포함하며, 제약상 허용되는 비히클과 제제화될 수 있다.
녹내장을 치료하는 방법은 국소 안구 투여, 안구주위 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 전방내 주사, 유리체내 주사, 소관내 주사, 맹낭 내 전달 장치 이식, 공막에 인접한 전달 장치 이식, 안구 내 전달 장치 이식, 경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비경구 투여, 피부 투여, 및 비강 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 기술에 의해 sGC 활성화제 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 녹내장의 치료에 효과적인 2종의 치료제의 고정 및 비고정 조합물로 제제화될 수 있고, 여기서 1종의 치료제는 상기 개시된 sGC 활성화제이고, 제2 치료제는 효과적인 녹내장 약물이다. 다른 실시양태에서, sGC 활성화제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 단독으로 또는 IOP 감소의 효력, 효능 및/또는 지속시간을 증가시키는 다른 lOP-저하제와 조합되어 투여될 수 있다. 특정의 바람직한 조합에서, 제2 IOP-저하제는 탄산 안히드라제 억제제, 베타-차단제, 프로스타글란딘, 알파-2 효능제, 세로토닌-2 효능제, 알파-1 길항제, 도파민 효능제, Rho 키나제 억제제, 미오신-II Ca2 +ATPase, 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성화제, 활성화제 단백질-1 (AP-1) 활성화제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체-B 효능제, 포스포디에스테라제 억제제, K+-채널 차단제 및 맥시-K-채널 활성화제로부터 선택된다. 본 발명의 조합 요법은 방수의 포도막공막 유출을 유도하고, 방수 유입을 억제하는 것을 포함한, 2종의 메카니즘에 의해 lOP를 저하시키는 이익을 제공하며, 이는 화합물의 감소된 투여량을 허용하며, 그에 의해 부작용의 위험을 저하시킨다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 유리하게는 적합한 신경보호제 예컨대 메만틴, 엘리프로딜, Ca2+ -채널 차단제 및 베탁솔롤과 조합될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, sGC 활성화제는 단독으로 또는 녹내장의 치료에 적합한 제2 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 특정의 바람직한 제2 치료제는 베타-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 안히드라제 억제제, α2 효능제, 축동제, PDE-V 억제제, Rho 키나제 억제제 및 신경보호제를 포함한다. 한 바람직한 조합에서, 라타노프로스트 및 트라보프로스트로 이루어진 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 F2α 유사체는 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제와 조합되어 투여된다. 또 다른 바람직한 조합에서, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 아바나필, 로데나필 및 미로데나필로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE-V 억제제는 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제와 조합되어 투여된다. 또 다른 바람직한 조합에서, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제는 sGC 자극제 (예컨대 리오시구아트(Riociguat)) 또는 NO 전구체 (예컨대 소듐 니트로프루시드 또는 니트로글리세린)와 조합되어 투여된다. 또 다른 바람직한 조합에서, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제는 Rho-키나제 억제제 (예컨대 AR-13324 단독으로 또는 AR-13324 및 라타노프로스트의 조합으로)와 조합되어 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 sGC 활성화제는 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소를 위한 탄산 안히드라제 억제제 (예컨대 브린졸라미드(Brinzolamide))와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 sGC 활성화제는 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소를 위한 α2 아드레날린성 효능제 (예컨대 브리모니딘(Brimonidine))와 조합되어 투여된다. 특히 바람직한 조합 요법에서, 화학식 (I)의 sGC 활성화제는 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소를 위한 브리모니딘 및 브린졸라미드 (예컨대 텍사스주 포트 워스 소재의 알콘(Alcon)으로부터의 심브린자(SIMBRINZA)™)의 고정 조합물과 조합되어 투여된다.
특정 실시양태에서, sGC 활성화제 및 제2 제약 작용제는 개별 제약 조성물 중에 공동으로 투여된다. 다른 실시양태에서, sGC 활성화제 및 제2 제약 작용제는 제약 조성물 중에 함께 제제화되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, sGC 활성화제 및 제2 제약 작용제는 개별 제약 조성물 중에 순차적으로 투여된다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
sGC 활성화제에 더하여, 본 발명의 조성물은 임의로 1종 이상의 부형제를 포함한다. 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제는 등장화제, 보존제, 킬레이트화제, 완충제, 계면활성제 및 항산화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정화제, 편안함-증진제, 중합체, 연화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 물 및 수혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 C1-C7-알칸올, 0.5 내지 5% 비-독성 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 천연 생성물, 예컨대 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야 검, 크산탄 검, 카라게닌, 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 히드록시프로필 셀룰로스 또는 전분, 및 또한 다른 합성 생성물 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 가교 폴리아크릴산 및 이들 생성물의 혼합물을 포함한 임의의 다양한 부형제는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 부형제의 농도는, 전형적으로, sGC 활성화제의 농도의 1 내지 100,000배이다. 바람직한 실시양태에서, 부형제는 sGC 활성화제에 대해 그의 불활성을 기준으로 하여 선택된다.
안과용 제제와 관련하여, 적합한 장성-조절제는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트, 보레이트, 아세테이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 계면활성제는 이온성 및 비이온성 계면활성제 (그러나 비이온성 계면활성제가 바람직함), RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르 예컨대 프로콜(Procol)® CS20 및 폴록사머 예컨대 플루로닉(Pluronic)® F68을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 항산화제는 술파이트, 아스코르베이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제시된 조성물은 1종 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 이러한 보존제의 예는 p-히드록시벤조산 에스테르, 아염소산나트륨, 벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 예컨대 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 알콜 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체 예컨대 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 중합체 4급 암모늄 화합물 예컨대 오나머(Onamer) M 및 폴리쿠아테리움(Polyquaterium)-1 (알콘으로부터의 폴리쿠아드(POLYQUAD)®), 과붕산나트륨 또는 소르브산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 어떠한 보존제도 요구되지 않도록 자기-보존될 수 있다.
바람직한 조성물에서 본 발명의 sGC 활성화제는 수용액 중에 점적제의 형태로 눈에 대한 국소 적용을 위해 제제화될 것이다. 용어 "수성"은 전형적으로 조성물이 >50 중량%, 보다 바람직하게는 >75 중량%, 특히 >90 중량% 물인 수성 조성물을 나타낸다. 이들 점적제는 단일 용량 앰플로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 멸균이며, 따라서 조성물의 정박테리아 성분이 불필요해질 수 있다. 대안적으로, 점적제는 다중-용량 병으로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 조성물이 전달될 시 그로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치 (이러한 장치는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지됨)를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 성분은 농축 겔 또는 유사한 비히클로서, 또는 안검 아래에 위치한 용해성 삽입물로서 눈에 전달될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 성분은 연고, 유중수 및 수중유 에멀젼, 용액 또는 현탁액으로서 눈에 전달될 수 있다.
본 발명의 조성물, 및 특히 국소 조성물은 바람직하게는 증발 및/또는 질환에 의해 유발된 눈물의 임의의 고장성을 해결하기 위해 등장성 또는 다소 저장성이다. 이는 등장화제가 조성물의 오스몰랄농도를 킬로그램당 210-320 밀리오스몰 (mOsm/kg)로 또는 그 근처의 수준으로 갖도록 요구할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 220-320 mOsm/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖고, 바람직하게는 235-300 mOsm/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖는다. 안과용 조성물은 일반적으로 멸균 수용액으로서 제제화될 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 sGC 활성화제는 1종 이상의 눈물 대체제를 포함하는 조성물로 제제화된다. 다양한 눈물 대체제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 단량체 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜; 중합체 폴리올 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로스 에스테르 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스 소듐 및 히드록시 프로필셀룰로스; 덱스트란 예컨대 덱스트란 70; 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜; 구아, 예컨대 HP-구아 및 다른 구아 유도체 및 카르보머, 예컨대 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940 및 카르보머 974P를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 조성물은 콘택트 렌즈 또는 다른 안과용 제품과 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제시된 조성물은 0.5-100 cps, 바람직하게는 0.5-50 cps, 가장 바람직하게는 1-20 cps의 점도를 갖는다. 이들 점도는 생성물이 편안하고, 흐려지는 것을 유발하지 않으며, 제조, 이동 및 충전 작업 동안 용이하게 가공됨을 보장한다.
바람직한 조성물은 조성물을 약 3의 pH 내지 약 8.0의 pH, 바람직하게는 5.5-7.5, 가장 바람직하게는 6.0-7.4로 유지하는 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 조성물이 적용 또는 분배될 조직과 매칭하는 생리학적 pH를 갖는 국소 조성물 (특히 국소 안과용 조성물)이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명의 선택된 실시양태를 추가로 예시하도록 나타내어진다.
국소 안구 제제예
Figure pct00075
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 sGC 조정 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에 나타내어진 바와 같은 것을 나타내며, 따라서 요법을 위한 것 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위한 것으로 나타내어진다. 보다 특히, 유리 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물은 질환의 치료에 사용하기에 적합한 sGC를 활성화시킨다.
한 바람직한 사용에서, 화학식 (I)의 화합물은 안내압 (IOP)의 저하 및 녹내장의 치료에 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 녹내장의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 실시양태는 추가로 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 녹내장을 치료하거나 안내압을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 이러한 요법을 필요로 하는 대상체에게의 화학식 (I)의 화합물의 국소 안구 투여를 고려한다. 바람직한 측면에서, 방법은 단독-요법으로서의 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함한다. 특정의 다른 측면에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 PDE-V 억제제의 (병용 또는 순차적) 공-투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 신장 질환, 비뇨기과 장애 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 재협착, 졸중, 심부전, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 혈전색전성 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전색전성 장애로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 신질환, 당뇨병, 섬유화 장애 (간, 신장 및 폐의 것들 포함), 비뇨기과학 장애 (과민성 방광 포함), 양성 전립선 비대증, 발기 기능장애, 신경병증성 통증 및 신경계 장애 (알츠하이머병 및 파킨슨병 포함)를 치료하기 위한 잠재성을 갖는다. 본 발명의 sGC 활성화제로의 치료는 추가로 염증성 장애 예컨대 건선, 다발성 경화증, 관절염, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 이익을 제공할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 sGC의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 바람직한 적용에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 녹내장이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, sGC의 활성화에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 녹내장이다. 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 국소 안구 투여 후의 전신 노출은 본 발명의 화합물의 높은 전신 클리어런스 때문에 최소화된다. 높은 sGC 활성화 및 빠른 전신 클리어런스의 조합은 이들 화합물을 녹내장의 치료에 사용하기에 특히 적합하도록 한다.
특히 바람직한 용도에서, (+)-(R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산, 및 (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안내압 (IOP)을 감소시키는데 및 녹내장의 치료에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 녹내장의 치료를 위한 제2 치료제를 포함하는 치료 조합물이 제공된다. 특정의 바람직한 조합에서, (+)-(R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산, 및 (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 녹내장의 치료를 위한 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 실시양태는 추가로 상기 열거된 구체적 화합물 중 1종을 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 녹내장을 치료하거나 안내압을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 이러한 요법을 필요로 하는 대상체에게 상기 열거된 구체적 화합물 중 1종의 국소 안구 투여를 고려한다.
바람직한 측면에서, 방법은 단독-요법으로서의 이들 구체적 화합물 중 1종의 투여를 포함한다. 특정의 다른 측면에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 PDE-V 억제제의 (병용 또는 순차적) 공-투여를 포함한다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 하위화학식의 용도를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 의약의 제조에 있어서 (+)-(R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산, 및 (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 용도를 제공한다. 추가 측면에서, 의약은 sGC의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 녹내장이다.
전신 투여의 경우에, 본 발명의 투여된 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 0.5-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물, 또는 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-10 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg, 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며, 그에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특징, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 하에 수행된다. 광회전은 나트륨 램프의 D 선을 사용하여, MeOH 중에서 측정되었다.
양성자 NMR (1H NMR)은 중수소화 용매 중에서 수행된다. 본원에 개시된 특정 화합물에서, 1개 이상의 1H 이동은 잔류 단백질 용매 신호와 중첩되고; 이들 신호는 이하에 제공된 실험에서 보고된 바 없다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 브로민 원자를 함유하는 경우에 질량 분광분석법 데이터 대해 다중 모 이온 질량이 보고된다. 브로민은 대략 1:1 몰비의 79Br:81Br로서 존재한다. 따라서, 단일 브로민 원자를 갖는 화합물은 2 amu의 차이를 갖는 2개의 모 질량 이온을 나타낼 것이다. 하기 실험에서 더 작은 질량 이온이 라벨 "(M(79Br)+H)"로 보고되고, 더 무거운 질량 이온이 라벨 "(M(81Br)+H)"로 보고된다. 질량 이온 중 1개 또는 둘 다는 하기 각각의 브로민화 화합물에 대해 보고될 수 있다.
적용가능한 경우에 본 발명의 실시양태에 대해 절대 입체화학 및/또는 광회전이 제공된다. 본 발명은 본원에 제공된 화합물의 모든 입체화학적 형태를 고려한다. 절대 입체화학이 제공된 경우에 평가는 X선 회절 및/또는 화학적 상관관계를 통해 이루어졌고/거나, 적어도 1개의 키랄 중심은 구입한 상업적 거울상이성질체적으로 순수한 (>15:1 거울상이성질체 비) 출발 물질로부터 유래되었다.
중간체를 비롯한 라세미 샘플의 경우에 거울상이성질체는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리되고, 키랄 고정상을 사용한 HPLC/SFC 체류 시간 및 별칭 "거울상이성질체-1" 또는 "거울상이성질체-2"에 의해, 및/또는 이 데이터가 이용가능한 경우에 편광의 회전을 지칭하는 구체적 "+" 또는 "-" 부호에 의해 식별/구별된다.
중간체를 비롯한 부분입체이성질체 샘플의 경우에 부분입체이성질체는 키랄 또는 비키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리되고, 키랄 또는 비키랄 고정상을 사용한 HPLC 체류 시간 및 별칭 "부분입체이성질체-1" 또는 "부분입체이성질체-2"에 의해 식별/구별된다.
일부 경우에, 최종 정제 절차 동안 샘플이 표제 화합물의 칼륨 및/또는 리튬 염과 함께 유리 산의 미결정 혼합물을 함유할 수 있기 때문에, 실시예는 산성 관능기를 보유한다. 존재하는 염의 양에서의 작은 변화는 1H NMR 스펙트럼의 일부 피크에 대해 관찰된 화학적 이동 또는 강도를 변화시킬 수 있다.
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
App 겉보기
aq. 수성
atm 분위기
비스(피나콜레이토)디보론 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2- 디옥사보롤란
Boc 3급 부틸 카르복시
Boc-무수물 디-tert-부틸 디카르보네이트
(Boc)2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
br. 넓은
BSA 소 혈청 알부민
BuOH 부탄올
calcd. 계산치
CAN 세륨 질산암모늄
Cs2CO3 탄산세슘
p-시멘 1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4,4-디메틸아미노피리딘
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
데스-마르틴 퍼아이오디난 데스-마르틴 시약; 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (CAS# 87413-09-0)
DMSO 디메틸술폭시드
EDC·HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화
EtOAc, AcOEt 에틸 아세테이트
Et 에틸
EtOH 에탄올
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
g 그램
h 시간
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HC HPLC 조건
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 2-프로판올
IR 적외선 분광분석법
L 리터
LDA 리튬 디이소프로필 아미드
M 몰
MHz 메가 헤르츠
m 다중선
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 아이오도메탄
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mM 밀리몰
mm 밀리미터
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MP 융점
MS 질량 분광측정법
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
MsOH 메탄술폰산
MTBE 메틸 tert-부틸에테르
m/z 질량 대 전하 비
N 노르말
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaBH3CN 소듐 시아노보로히드라이드
Na(AcO)3BH 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NH4Cl 염화암모늄
NMR 핵 자기 공명
PBS 포스페이트 완충 염수
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd(dppf)Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph 페닐
ppm 백만분율
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBroP® 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
qs 적당량/충분량; 충분한 만큼
rac 라세미
RP 역상
rt 실온
s 단일선
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
tr 체류 시간
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA, Et3N 트리에틸아민
tert- 3급
Tf 트리플루오로메탄술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플루오로메탄술폰산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
Ts p-톨루엔술포닐
Tsdpen N-(2-아미노-1,2-디페닐에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
TsOH p-톨루엔술폰산
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
v/v 부피당 부피
w/v 부피당 중량
w/w 중량당 중량
중간체 1.
중간체 1-1. 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00076
H2O (120.0 mL) 중 (3-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 (8.0 g, 35.8 mmol), 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (CAS # 87-13-8; 8.0 mL, 40.0 mmol), 및 K2CO3 (10.0 g, 72.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOH (40 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH를 2N 수성 HCl을 사용하여 <2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 추가의 정제가 필요 없이 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 311.1 (M(79Br)+H).
중간체 1-2. 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00077
(트리메틸실릴)디아조메탄 (Et2O 중 2.0M 용액; 30.0 mL, 60.0 mmol)을 톨루엔 (300 mL) 및 MeOH (75.0 mL) 중 중간체 1-1의 현탁액 (14.0 g, 35.5 mmol)에 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음, AcOH (30.0 mL, 524.0 mmol)로 켄칭하였다. 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 5% 수성 NaHCO3, H2O, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-7% 아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 325.1 (M(79Br)+H).
중간체 1. 에틸 5-메톡시-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00078
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (0.504 g, 0.617 mmol)을 디옥산 중 중간체 1-2 (2.00 g, 6.17 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.723 g, 6.79 mmol), 및 KOAc (1.212 g, 12.35 mmol)의 현탁액 (40 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)®를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 FCC (헥산 중 25-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 373.2 (M+H).
중간체 2.
중간체 2-1. (5-브로모-2-메톡시페닐)히드라진
Figure pct00079
물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (1.78 g, 25.87 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 6N HCl 수성 (13 mL) 중 5-브로모-2-메톡시아닐린 (5.0 g, 24.87 mmol)의 냉각된 (-10℃) 현탁액에 천천히 첨가하여 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반한 다음, 진한 수성 HCl (25 mL) 중 염화제1주석 2수화물 (14.1 g, 72.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 포화 수성 NaHCO3에 의해 ~8로 조심스럽게 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 연화처리에 의해 펜탄에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 217.0 (M(79Br)+H).
중간체 2-2. 에틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00080
표제 화합물을 중간체 1-1에 기재된 바와 같이 중간체 2-1로부터 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 341.0 (M(79Br)+H).
중간체 2. 에틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00081
표제 화합물을 중간체 1-2에 기재된 바와 같이 중간체 2-2로부터 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 357.0 (M(81Br)+H).
중간체 3.
중간체 3-1. (5-브로모-2-메틸페닐)히드라진
Figure pct00082
물 (15 mL) 중 아질산나트륨 (2.04 g, 29.57 mmol)의 용액을 진한 수성 HCl (20 mL) 중 5-브로모-2-메틸아닐린 (5.0 g, 26.88 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진한 수성 HCl (20 mL) 중 염화제1주석 1수화물 (18.19 g, 80.64 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50% 수성 NaOH에 의해 천천히 염기성으로 제조하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 201.1 (M(79Br)+H).
중간체 3-2. 에틸 1-(5-브로모-2-메틸페닐)-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00083
표제 화합물을 중간체 1-1에 기재된 바와 같이 중간체 3-1로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.61 (q, 1H, J=8.4, 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.22 (q, 2H, J=14.4, 6.8 Hz), 2.04 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J=6.8 Hz).
중간체 3. 에틸 1-(5-브로모-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00084
표제 화합물을 중간체 1-2에 기재된 바와 같이 중간체 3-2로부터 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 341.1 (M(81Br)+H).
중간체 4.
중간체 4-1. 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00085
AcOH (75 mL) 및 물 (25 mL) 중 (3-브로모페닐) 히드라진.HCl (5.00 g, 22.37 mmol)의 용액을 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (CAS# 94-05-3; 3.78 g, 22.37 mmol)에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 염기성으로 제조하여, 고체를 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 310.0 (M(79Br)+H).
중간체 4. 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00086
중간체 4-1 (500 mg, 1.62 mmol)을 DMF (10 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 55% w/w; 63 mg, 1.46 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (206 mg, 1.46 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 326.1 (M(81Br)+H).
중간체 5.
중간체 5-1. tert-부틸 4-(2-에틸-4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00087
DMF (96 mL) 중 4-클로로-3-에틸페놀 (3 g, 19.16 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (CAS# 286961-14-6, 7.70 g, 24.90 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (CAS# 1028206-58-7, 0.644 g, 0.958 mmol)의 혼합물에 2M 수성 인산칼륨 (28.7 mL, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 248.2 (M-tBu+2H).
중간체 5. tert-부틸 4-(2-에틸-4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00088
MeOH (250 mL) 중 중간체 5-1 (5.4 g, 17.80 mmol) 및 10% Pd/C (1.894 g)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI-) m/z 304.1 (M-H).
중간체 6.
중간체 6-1. tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00089
DMF (100 mL) 중 4-브로모-3-에틸아닐린 (5 g, 24.99 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (9.66 g, 31.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (1.02 g, 1.25 mmol)의 혼합물에 2M 수성 인산칼륨 (37.5 mL, 75.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 50분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 303.1 (M+H).
중간체 6. tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00090
MeOH (276 mL) 중 중간체 6-1 (8.34 g, 27.6 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2.93 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 249.3 (M-tBu+2H).
중간체 7.
중간체 7-1. tert-부틸 4-(2-에틸-4-(메톡시카르보닐)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00091
DMF 중 메틸 4-브로모-3-에틸벤조에이트 (CAS # 1008769-90-1, 1.4 g, 5.76 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.32 g, 7.49 mmol)의 혼합물 (20 mL)에 2.0 M 수성 인산칼륨 (8.64 mL, 17.28 mmol)에 이어서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (260 mg, 0.317 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 층을 분리하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=7.96, 1.52 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 4.04 (br. s., 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.65 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.34 (br. s., 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3 H).
중간체 7-2. tert-부틸 4-(2-에틸-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00092
EtOH (200 mL) 중 중간체 7-1 (1.75 g, 5.07 mmol) 및 10% Pd/C (175 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이어서 이를 EtOH로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 4.27 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.82 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.73 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 1.23 - 1.27 (t, J=8.0 Hz, 3 H).
중간체 7-3. tert-부틸 4-(2-에틸-4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00093
THF (16 mL) 중 중간체 7-2 (1.3 g, 3.74 mmol)의 용액에 THF (4.5 mL, 4.5 mmol) 중 1.0M 수소화알루미늄리튬의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 수성 NaOH로 켄칭한 다음, H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 7.19 (m, 3 H) 5.02 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 2.77 - 2.96 (m, 3 H) 2.64 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.37 - 1.44 (m, 9 H) 1.15 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
중간체 7. tert-부틸 4-(2-에틸-4-포르밀페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00094
데스-마르틴 퍼아이오디난 (6.25 g, 14.74 mmol)을 물 (0.24 mL, 13.40 mmol)을 갖는 DCM (67.0 mL) 중 중간체 7-3 (4.28 g, 13.40 mmol)의 용액을 1 부분으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1N 수성 NaOH와 DCM 사이에 분배하였다. 혼합물을 이솔루트(Isolute)® 상 분리기에 통과시키고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.96 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 4H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 3H).
중간체 8.
중간체 8-1. tert-부틸 2-클로로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00095
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (849 mg, 1.04 mmol)을 디옥산 (150 mL) 및 물 (30 mL) 중 3-브로모-2-클로로피리딘 (4.0 g, 20.8 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6.43 g, 20.8 mmol) 및 Na2CO3 (4.41 g, 41.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물의 유기 층을 단리시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 295.3 (M+H).
중간체 8-2. tert-부틸 2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00096
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (1.17 g, 1.43 mmol)을 THF (200 mL) 중 중간체 8-1 (6.25 g, 19.1 mmol) 및 K2CO3 (7.91 g, 57.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체를 1분 동안 폭기함으로써 탈기시킨 다음, 디에틸아연 (톨루엔 중 15% w/w, 51.5 mL, 57.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃로 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헵탄 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 289.1 (M+H).
중간체 8. 1'-(tert-부톡시카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘] 1-옥시드
Figure pct00097
m-CPBA (3400 mg, 15.16 mmol)를 클로로포름 (100 mL) 중 중간체 8-2 (3700 mg, 14.43 mmol)의 용액에 0℃에서 10분의 과정에 걸쳐 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 305.1 (M+H).
중간체 9. 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00098
NaBH3CN (145 mg, 2.31 mmol)을 EtOH (4.8 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (CAS# 125114-77-4; 406 mg, 1.92 mmol) 및 NH4OAc (2224 mg, 28.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃로 2분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL 1N 수성 NaOH에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 슬러리화하고, 그 혼합물에 HCl 중 1M (디에틸 에테르; 2.9 mL, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H).
중간체 10. (-)-(R)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00099
트리에틸아민 (1.45 mL, 10.42 mmol)을 포름산 (1.018 mL, 26.5 mmol)에 실온에서 적가하였다. 첨가의 속도를 제어함으로써 반응 혼합물의 온도를 45℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DMF (7 mL)에 이어서 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (4 g, 18.95 mmol) 및 RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-시멘) (CAS# 192139-92-7; 0.013 g, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 다음, 60℃로 추가의 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 반포화 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡수시키고, FCC (100% DCM)에 의해 정제하여 (-)-(R)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (>98% e.e.)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H). (-)-R-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 절대 입체화학을 X선 단결정 회절에 의해 확인하였다.
7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 거울상이성질체 과잉률을 키랄팩(CHIRALPAK)® OD-H, CO2 중 10% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 결정하였다; (-)-(R)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (tr = 4.87분) 및 (+)-(S)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (tr = 5.58분).
중간체 11.
중간체 11-1. (7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)트리페닐포스포늄 브로마이드
Figure pct00100
톨루엔 (10.5 mL) 중 7-메톡시인단-1-올 (CAS# 34985-44-9; 0.86 g, 5.23 mmol) 및 트리페닐포스핀 히드로브로마이드 (1.85 g, 5.23 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 불균질 혼합물로부터의 용매를 가만히 따른 다음, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 409.3 (M+).
중간체 11-2. tert-부틸-4-(2-에틸-4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00101
포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M; 4.7 mL, 4.7 mmol)을 EtOH (20.5 mL) 중 중간체 11-1 (2.08 g, 4.25 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF (20.5 mL) 중 중간체 7 (1.35 g, 4.25 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 68℃로 17시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM, 물과 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배한 다음, 이솔루트® 상 분리기에 통과시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 392.2 (M-tBu+2H).
중간체 11-3. tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00102
10% Pd/C (0.172 g)를 EtOH (27.0 mL) 및 EtOAc (5.40 mL) 중 중간체 11-2 (1.45 g, 3.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트® 및 포화 수성 NH4Cl (0.05 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 394.3 (M-tBu+2H).
중간체 11-4. 3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올
Figure pct00103
삼브로민화붕소 (DCM 중 1M; 9.67 mL, 9.67 mmol)를 DCM (32 mL) 중 중간체 11-3 (1.45 g, 3.22 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 이솔루트® 상 분리기에 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 336.3 (M+H).
중간체 11-5. tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00104
트리에틸아민 (0.71 mL, 5.10 mmol)을 THF (17 mL) 중 중간체 11-4 (1.14 g, 3.40 mmol) 및 Boc-무수물 (0.89 g, 4.08 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 380.2 (M-tBu+2H).
중간체 11-6. tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 85:15 (n-헥산 중 0.1% DEA):(IPA:DCM [90:10])를 갖는 키랄팩® IA 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여, tert-부틸 (S)-4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (tr = 4.60분) 및 tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (tr = 6.69분)를 수득하였다.
중간체 11-6의 절대 입체화학을 중간체 11-6 및 실시예 1A의 분리 사이의 합성 단계에서 인단 입체중심의 비-에피머화에 기초하여 결정하였다. 실시예 1A의 절대 입체화학은 X선 단결정 회절에 의해 결정하였다.
중간체 11A. tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.52 mL, 3.09 mmol)을 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 11-6, tr = 6.69분; 0.96 g, 2.204 mmol) 및 피리딘 (0.535 mL, 6.61 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl와 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 이솔루트® 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 568.4 (M+H).
중간체 11B. tert-부틸 (S)-4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00106
tert-부틸 (S)-4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 11-6; tr = 4.60분)를 중간체 11A의 제조에 대해 기재된 반응 조건 하에 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 데이터는 실질적으로 중간체 11A와 동일하였다.
중간체 12.
중간체 12-1. tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00107
톨루엔 (150 mL) 및 DMA (40 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (3.0 g, 14.29 mmol), 중간체 6 (4.78 g, 15.72 mmol), 및 p-TsOH.H2O (0.36 g, 1.85 mmol)의 용액을 함유하는, 딘-스타크 트랩이 고정된 플라스크를 환류 하에 24시간 동안 교반하여 물의 공비 제거를 용이하게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AcOH (3 mL)를 첨가하고, 이어서 NaBH3CN (2.20 g, 35.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3시간 동안 가온한 다음, 다시 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 염기성으로 제조하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 501.2 (M(81Br)+H).
중간체 12-2. 7-브로모-N-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민
Figure pct00108
트리플루오로아세트산 (1.54 mL, 20.06 mmol)을 DCM (10 mL) 중 중간체 12-1 (500 mg, 1.00 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 399.1 (M(79Br)+H).
중간체 12. (4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
Figure pct00109
DIPEA (0.54 mL, 3.00 mmol)를 DMF (10 mL) 중 중간체 12-2 (399 mg, 1.00 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 시클로프로판카르복실산 (86 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (571 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 추가의 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 467.2 (M(79Br)+H).
중간체 13.
중간체 13-1. tert-부틸 (S)-4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
트리-n-부틸포스핀 (1.05 mL, 4.25 mmol)을 0℃에서 THF (15 mL) 중 (-)-(R)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (중간체 10; 300 mg, 1.42 mmol) 및 중간체 5 (453 mg, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DIAD (0.83 mL, 4.25 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 400.1 (M(79Br)-Boc+2H).
중간체 13-2. (S)-4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘
Figure pct00111
TMSOTf (0.69 g, 3.09 mmol)를 0℃에서 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 13-1; 770 mg, 1.54 mmol) 및 DIPEA (1.6 mL, 9.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, MeOH (0.5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 402.1 (M(81Br)+H).
중간체 13. (S)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
Figure pct00112
EDC.HCl (504 mg, 2.63 mmol) 및 DIPEA (1.2 mL, 7.01 mmol)를 실온에서 DCM (15 mL) 중 (S)-4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘 (중간체 13-2; 700 mg, 1.75 mmol) 및 시클로프로판카르복실산 (166 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 HOBt (402 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 470.2 (M(81Br)+H).
중간체 14. tert-부틸 6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00113
PyBroP® (CAS# 132705-51-2; 14.72 g, 31.58 mmol)를 DCM (200 mL) 중 중간체 9 (6.00 g, 24.29 mmol), 중간체 8 (4.064 g, 13.36 mmol), 및 DIPEA (21.2 mL, 121.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 84시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 1N 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헵탄 중 4-10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 498.2 (M(79Br)+H).
중간체 15.
중간체 15-1. tert-부틸 (R)-4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00114
디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 11A, 600 mg, 1.06 mmol), 중간체 1 (433 mg, 1.16 mmol), 및 Na2CO3 (224 mg, 2.12 mmol)의 용액을 N2 기체로 5분 동안 폭기하여 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 20-25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 664.4 (M+H).
중간체 15A. 에틸 (R)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00115
TFA (0.35 mL, 4.52 mmol)를 DCM 중 중간체 15-1 (150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 564.3 (M+H).
중간체 15B. 에틸 (S)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00116
표제 화합물을 중간체 15A를 제조하는데 기재된 바와 같이 tert-부틸 (S)-4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 11B) 및 중간체 1로부터 출발하여 제조하였다. 분석 데이터는 실질적으로 중간체 15A의 것과 동일하였다.
중간체 16.
중간체 16-1. tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00117
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (0.196 g, 0.24 mmol)을 디옥산 (30 mL) 중 중간체 1-2 (1.32 g, 4.01 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.12 g, 4.41 mmol), 및 KOAc (0.591 g, 6.02 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중간체 12-1 (1.00 g, 2.01 mmol)을 첨가하고, 이어서 2M 수성 K3PO4 (6.0 mL, 12.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (0.327 g, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 단리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 665.4 (M+H).
중간체 16. 에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00118
TFA (2.0 mL, 26.52 mmol)를 DCM (20 mL) 중 중간체 16-1 (920 mg, 1.33 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 565.4 (M+H).
중간체 17.
하기 화합물을 지시된 출발 물질을 사용하여, 중간체 16를 제조하는데 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00119
중간체 18.
중간체 18-1. tert-부틸 6-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00120
디옥산 (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 1 (538 mg, 1.45 mmol), 중간체 14 (600 mg, 1.21 mmol), 및 Na2CO3 (256 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 폭기하여 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (139 mg, 0.12 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 664.4 (M+H).
중간체 18. 에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00121
TFA (0.83 mL, 10.85 mmol)를 DCM (20 mL) 중 중간체 18-1 (360 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 564.3 (M+H).
중간체 19.
중간체 19-1. tert-부틸 (S)-4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00122
표제 화합물을 중간체 1-2 및 중간체 13-1로부터 출발하여 중간체 16-1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 666.3 (M+H).
중간체 19. 에틸 (S)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00123
DIPEA (0.36 mL, 0.21 mmol) 및 TMSOTf (0.13 mL, 0.69 mmol)를 DCM (10 mL) 중 중간체 19-1 (230 mg, 0.345 mmol)의 용액에 0℃에서 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 566.3 (M+H).
중간체 20. tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00124
디옥산 (6 mL)을 tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 11A; 800 mg, 1.41 mmol), KOAc (400 mg, 4.08 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (800 mg, 3.15 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (180 mg, 0.22 mmol)로 충전한 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃로 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 490.4 (M-tBu+2H).
중간체 21.
중간체 21-1. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00125
H2O (80 mL) 및 EtOH 중 2-브로모-6-히드라지닐피리딘 (8 g, 42.5 mmol), 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (10 mL, 49.9 mmol), 및 K2CO3 (7 g, 50.6 mmol)의 혼합물 (40 mL)을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 및 10% 수성 KHSO4 (계산치 1:1 혼합물)에 붓고, 혼합물의 pH를 <2로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 314.1 (M(81Br)+H).
중간체 21. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00126
TMS-디아조메탄 (Et2O 중 2M; 15 mL, 30.0 mmol)을 0℃에서 톨루엔 (200 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 중간체 21-1 (6 g, 19.22 mmol)의 현탁액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, AcOH (10 mL, 175 mmol)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 5% 수성 NaHCO3, H2O, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 10-100% 아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 328.1 (M(81Br)+H).
중간체 22. 에틸 5-아미노-1-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00127
에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (0.90 g, 5.35 mmol)를 실온에서 AcOH (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-브로모-6-히드라지닐피리딘 (1.00 g, 5.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 염기성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 311.0 (M(79Br)+H).
중간체 23.
중간체 23-1. tert-부틸 (R)-4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00128
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (27.2 mg, 0.03 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중 중간체 21 (202 mg, 0.62 mmol), tert-부틸 (R)-4-(2-에틸-4-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 20; 260 mg, 0.48 mmol), 및 2M 수성 K3PO4 (0.72 mL, 1.43 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 665.6 (M+H).
중간체 23. 에틸 (R)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00129
디옥산 용액 중 4M HCl (1.25 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 23-1; 0.283 g, 0.425 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 565.5 (M+H).
중간체 24.
중간체 24-1. tert-부틸 (S)-4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00130
디옥산 (10 mL) 중 중간체 21 (200 mg, 0.615 mmol)의 용액을 비스(피노콜레이토)디보론 (171 mg, 0.676 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (50 mg, 0.061 mmol), 및 KOAc (90 mg, 0.92 mmol)가 들은 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 다시 냉각시키고, 1:1 디옥산:물 (10 mL) 중 중간체 13-1 (215 mg, 0.43 mmol), K3PO4 (391 mg, 1.84 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (50 mg, 0.061 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (20-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 667.4 (M+H).
중간체 24. 에틸 (S)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00131
표제 화합물을 중간체 13-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 24-1로부터 출발하고, Boc 보호기를 제거함으로써 합성하였다.
MS (ESI+) m/z 567.3 (M+H).
중간체 25. 에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00132
표제 화합물을 중간체 21 및 중간체 14로부터 출발하여, 중간체 24-1에 기재된 유사한 방법에 의해 합성한 다음, 중간체 15A에 기재된 유사한 방법을 사용하여 Boc 탈보호하였다.
MS (ESI+) m/z 565.3 (M+H).
중간체 26.
중간체 26-1. 에틸 5-아미노-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00133
THF (10 mL) 중 중간체 4-1 (300 mg, 0.97 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론 (492 mg, 1.94 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (158 mg, 0.19 mmol), 및 KOAc (190 mg, 1.94 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트®를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제가 필요 없이 사용하였다.
MS (ESI+) m/z 358.2 (M+H).
중간체 26-2. tert-부틸 (R)-4-(4-((7-(3-(5-아미노-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00134
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 11A (200 mg, 0.35 mmol)의 용액을 중간체 26-1 (151 mg, 0.35 mmol) 및 Na2CO3 (74 mg, 0.70 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. Pd(Ph3)4 (40 mg, 0.035 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 FCC (10-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 649.4 (M+H).
중간체 26. 에틸 (R)-5-아미노-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00135
표제 화합물을 중간체 26-2로부터 출발하여 중간체 15A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 549.3 (M+H).
중간체 27.
중간체 27-1. 에틸 5-(메틸아미노)-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00136
표제 화합물을 중간체 4로부터 출발하여, 중간체 26-1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H).
중간체 27. tert-부틸 (R)-4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00137
표제 화합물을 중간체 27-1 및 중간체 11A에 의해 출발하여, 중간체 26-2에 기재된 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 663.4 (M+H).
중간체 28.
중간체 28-1. tert-부틸 (R)-4-(4-((7-(6-(5-아미노-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00138
THF (20 mL) 중 중간체 22 (300 mg, 0.97 mmol), 비스(피노콜레이토)디보론 (490 mg, 1.94 mmol), KOAc (190 mg, 1.94 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (158 mg, 0.19 mmol)의 용액을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시키고, 중간체 11A (300 mg, 0.53 mmol) 및 Na2CO3 (112 mg, 1.06 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (61 mg, 0.05 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 10-15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 650.4 (M+H).
중간체 28. 에틸 (R)-5-아미노-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00139
표제 화합물을 중간체 28-1에 의해 출발하여 중간체 15A에 기재된 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 540.4 (M+H).
중간체 29.
중간체 29-1. 2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘
Figure pct00140
디옥산 (75 mL) 중 4M HCl 중 중간체 8-2 (7.5 g, 26.02 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS ESI+ m/z 189.2 (M+H).
중간체 29-2. 시클로프로필(2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)메타논
Figure pct00141
트리에틸아민 (11.12 mL, 79.73 mmol)을 DCM (50 mL) 중 중간체 29-1 (5.0 g, 26.6 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 시클로프로필 카르보닐 클로라이드 (3.32 g, 31.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 257.2 (M+H).
중간체 29-3. 1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘] 1-옥시드
Figure pct00142
표제 화합물을 중간체 29-2로부터 출발하여 중간체 8에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 273.2 (M+H).
중간체 29. (6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)(시클로프로필)메타논
Figure pct00143
표제 화합물을 중간체 29-3 및 중간체 9에 의해 출발하여 중간체 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H).
실시예 1.
실시예 1-1. 에틸 (R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00144
시클로프로판카르복실산 (21 mg, 0.24 mmol), HATU (126 mg, 0.33 mmol), 및 DIPEA (0.39 mL, 2.21 mmol)를 DMF (7 mL) 중 중간체 15A (에틸 (R)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하여, 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 632.4 (M+H).
실시예 1A. (+)-(R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00145
LiOH·H2O (36 mg, 0.87 mmol)를 THF:MeOH:물 (1:1:1; 15 mL)의 혼합된 용매계 중 실시예 1-1 (에틸 (R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; 110 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 중에 용해시키고, 혼합물을 시트르산으로 산성화시켜, 고체 침전물을 생성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.63 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.56 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=3.7, 13.3 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=9.7, 13.3 Hz, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H), 1.44-1.83 (m, 4H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).
HRMS 계산치 C38H42N3O4 (M+H)+ 604.3175, 실측치 604.3170.
실시예 1A의 무수 입체화학은 X선 단결정 회절을 사용하는 3차원 구조 측정에 기초하여 R이 되는 것으로 결정하였다.
실시예 1B. (-)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 1A의 제조에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 15B (에틸 (S)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트) 및 시클로프로판카르복실산으로부터 제조하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실질적으로 실시예 1A와 동일하였다.
실시예 2.
실시예 2-1. 에틸 1-(3-((R)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00147
L-(+)-락트산 (22 mg, 0.24 mmol), HATU (126 mg, 0.33 mmol), 및 DIPEA (0.39 mL, 2.21 mmol)를 DMF (10 mL) 중 중간체 15A (에틸 (R)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; 150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (DCM 중 1-2% EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 636.3 (M+H).
실시예 2A. (+)-1-(3-((R)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00148
LiOH·H2O (33 mg, 0.55 mmol)를 THF:MeOH:물 (1:1:1; 10 mL)의 혼합된 용매계 중 실시예 2-1 (에틸 1-(3-((R)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; 70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 혼합물을 시트르산에 의해 산성으로 제조한 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 FCC (DCM 중 5-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 6.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.55-4.69 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.55 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.51-1.78 (m, 4H), 1.30-1.37 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C37H42N3O5 (M+H)+ 608.3124, 실측치 608.3148.
실시예 2B. (-)-1-(3-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00149
표제 화합물을 실시예 2A의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 15B (에틸 (S)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트) 및 L-(+)-락트산으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.55 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.03-2.26 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.48-1.79 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C37H42N3O5 (M+H)+ 608.3124, 실측치 608.3126.
실시예 3.
실시예 3-1. 에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00150
시클로프로판카르복실산 (142 mg, 1.66 mmol), HATU (788 mg, 2.07 mmol), 및 DIPEA (1.2 mL, 6.91 mmol)를 DMF (10 mL) 중 중간체 16 (780 mg, 1.38 mmol)의 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 633.4 (M+H).
실시예 3-2. 에틸 (R)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 (S)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 30:70 (n-헥산):(EtOH)을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 에틸 (R)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 5.09분) 및 에틸 (S)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 12.92분)를 수득하였다.
실시예 3-2에서 제조된 2종의 거울상이성질체의 절대 입체화학을 이 분리와 실시예 3A 사이의 합성 단계에서 에피머화하지 않은 인단 입체중심에 기초하여 결정하였다. 실시예 3A의 절대 입체화학은 X선 단결정 회절에 의해 결정하였다.
실시예 3A. (+)-(S)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00151
LiOH·H2O (146 mg, 3.47 mmol)를 THF (5 mL), MeOH (2 mL), 및 물 (2 mL)의 혼합된 용매계 중 (에틸 (S)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 12.92분; 220 mg, 0.375 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 산성화하여 고체 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.77-7.90 (m, 2H), 7.53 (br. s., 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.21 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 1H), 6.27-6.40 (m, 2H), 5.01 (br. s., 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 3.92 (br. s., 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.29 (br. s., 1H), 2.17 (br. s, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.42-1.81 (m, 4H), 1.10 (t, J=7.52 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).
HRMS 계산치 C37H41N4O4 (M+H)+ 605.3128, 실측치 605.3120.
실시예 3A의 절대 입체화학을 X선 단결정 회절에 의해 측정하였다.
실시예 3B. (-)-(R)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00152
실시예 3A에 기재된 바와 같이 (에틸 (R)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 5.09분)를 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 3A와 실질적으로 동일하였다.
실시예 4.
실시예 4-1. 에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00153
표제 화합물을 실시예 2-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 16 및 L-(+)-락트산으로부터 제조하였다. 잔류물을 FCC (헥산 중 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 637.4 (M+H).
실시예 4-2. (부분입체이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (부분입체이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 분해를 등용매 50:50 (n-헥산):(IPA:DCM [90:10])을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (부분입체이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 5.00분) 및 (부분입체이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 8.77분)를 수득하였다.
실시예 4A. (+)-1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00154
실시예 2A에 기재된 바와 같이, DCM으로서의 실시예 4-2 ((부분입체이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 8.77분)를 비누화한 다음, FCC (3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.90 (br. s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H), 6.79 (br. d, J=8.4 Hz, 1H), 6.26-6.32 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14-3.26 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.45-1.66 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 3H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C36H41N4O5 (M+H)+ 609.3077, 실측치 609.3105.
실시예 4B. (-)-1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 2A에 기재된 바와 같이, 실시예 4-2 ((부분입체이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; tr = 5.00분)를 비누화한 다음, FCC (DCM 중 3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.26-6.32 (m, 2H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.52 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C36H41N4O5 (M+H)+ 609.3077, 실측치 609.3082.
실시예 5.
실시예 5-1. 에틸 (S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00155
표제 화합물을 실시예 1-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 19 (에틸 (S)-1-(3-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트) 및 시클로프로판카르복실산으로부터 제조하였다. 잔류물을 FCC (헥산 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61-6.69 (m, 2H), 5.58 (d, 1H, J=5.2 Hz), 4.71-4.85 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.30 (q, 2H, J=14.4, 7.6 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.12-3.38 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.60 (q, 2H, J=14.4, 7.6 Hz), 2.19-2.41 (m, 2H), 1.58-1.85 (m, 5H), 1.37 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.67 (t, 3H, J=7.6 Hz), 0.92-1.08 (m, 2H), 0.73-0.81 (m, 2H).
실시예 5. (+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00156
실시예 1A에 기재된 바와 같이, 실시예 5-1 (에틸 (S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트)을 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.81-7.85 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.56-5.60 (m, 1H), 4.60-4.71 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.45-1.85 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.77-0.96 (m, 4H).
HRMS 계산치 C37H40N3O5 (M+H)+ 606.2968, 실측치 606.2961.
실시예 6.
실시예 6-1. 에틸 1-(3-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00157
표제 화합물을 실시예 2-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 19 (에틸 (S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트) 및 L-(+)-락트산으로부터 제조하였다. 잔류물을 FCC (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 638.4 (M+H).
실시예 6. 1-(3-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00158
실시예 1A에 기재된 바와 같이, 실시예 6-1 (에틸 1-(3-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트)을 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.80-7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.54-6.64 (m, 2H), 5.58 (br. d, J=3.8 Hz, 1H), 4.53-4.70 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 2H), 1.48-1.83 (m, 4H), 1.27-1.40 (m, 3H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C36H40N3O6 (M+H)+ 610.2917, 실측치 610.2915.
실시예 7.
실시예 7-1. 에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 1-1에 기재된 바와 같이 중간체 17-1 및 시클로프로판카르복실산으로부터 제조한 다음, FCC (헥산 중 60% EtOAc)에 의해 정제하였다.
MS (ESI+) m/z 647.4 (M+H).
실시예 7-2. (거울상이성질체-1)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 60:20:20 (n-헥산):(EtOH):(IPA:DCM [90:10])을 갖는 키랄팩® IC 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (거울상이성질체-1)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 18.36분) 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 21.64분)를 수득하였다.
실시예 7A. (+)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00160
실시예 1A에 기재된 바와 같이, 실시예 7-2 ((거울상이성질체-1)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 18.36분)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.31-6.37 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 3H), 2.82-2.98 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.45-1.88 (m, 4H), 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H).
HRMS 계산치 C38H43N4O4 (M+H)+ 619.3284, 실측치 619.3277.
실시예 7B. (-)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 1A에 기재된 바와 같이, 실시예 7-2 ((거울상이성질체-2)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 21.64분)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실질적으로 실시예 7A와 동일하였다.
실시예 8.
실시예 8-1. 에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00161
표제 화합물을 실시예 1-1에 기재된 바와 같이 중간체 17-2 및 시클로프로판카르복실산으로부터 제조하였다. 잔류물을 FCC (헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 663.1 (M+H).
실시예 8-2. (거울상이성질체-1)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 30:70 (n-헥산):(IPA:DCM [90:10])을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (거울상이성질체-1)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.14분) 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 10.62분)를 수득하였다.
실시예 8A. (+)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00162
실시예 1A에 기재된 바와 같이, 실시예 8-2 ((거울상이성질체-1)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; tr = 4.14분)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.73-7.77 (m, 2H), 7.70 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.32-6.39 (m, 2H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.17-3.27 (m, 2H), 2.81-2.98 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.43-1.87 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.96 (m, 4H).
HRMS 계산치 C38H43N4O5 (M+H)+ 635.3233, 실측치 635.3230.
실시예 8B. (-)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 1A에 기재된 바와 같이, 실시예 8-2 ((거울상이성질체-2)-에틸 1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; tr = 10.62분)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실질적으로 실시예 8A와 동일하였다.
실시예 9.
실시예 9-1. 에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00163
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (105 mg, 0.13 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중 중간체 12 (600 mg, 1.29 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (359 mg, 1.41 mmol), 및 KOAc (189 mg, 1.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 중간체 4-1 (278 mg, 0.90 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 K3PO4 (819 mg, 3.86 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (105 mg, 0.13 mmol), 및 디옥산/물 (1:1, 15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 618.4 (M+H).
실시예 9-2. (거울상이성질체-1)-에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (거울상이성질체-2)-에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 60:40 (n-헥산):(IPA:DCM [80:20])을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (거울상이성질체-1)-에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.27분) 및 (거울상이성질체-2)-에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 7.73분)를 수득하였다.
실시예 9A. (+)-5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00164
실시예 2A에 기재된 바와 같이, 실시예 9-2 ((거울상이성질체-2)-에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 7.73분)를 비누화한 다음, 잔류물을 FCC (DCM 중 3-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.77 (br s, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29-6.37 (m, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 2.72 (br t, J=12.8 Hz, 1H), 2.55 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.19-2.33 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.46-1.86 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).
HRMS 계산치 C36H40N5O3 (M+H)+ 590.3131, 실측치 590.3156.
실시예 9B. (-)-5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 2A에 기재된 바와 같이, 실시예 9-2 ((거울상이성질체-1)-에틸 5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 4.27분)를 비누화한 다음, 잔류물을 FCC (DCM 중 3-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실질적으로 실시예 9A와 동일하였다.
실시예 10.
실시예 10-1. 에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00165
표제 화합물을 실시예 1-1에 기재된 바와 같이 중간체 18 및 시클로프로판카르복실산으로부터 제조하였다. 잔류물을 FCC (헥산 중 25-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 631.9 (M+H).
실시예 10-2. (거울상이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 60:20:20 (n-헥산):(EtOH):(IPA)을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (거울상이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 5.30분) 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 6.58분)를 수득하였다.
실시예 10A. (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00166
LiOH·H2O (43 mg, 1.03 mmol)를 MeOH:THF:물 (1:1:1; 15 mL) 중 실시예 10-2 ((거울상이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; tr = 6.58분; 65 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 혼합물을 시트르산으로 중화시키고, 생성된 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.74-7.82 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.27 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.59 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 5.45-5.54 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 1H), 2.34-2.59 (m, 4H), 2.28 (br s, 1H), 1.90-2.11 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.78-0.98 (m, 4H).
HRMS 계산치 C36H38N5O4 (M+H)+ 604.2924, 실측치 604.2948.
실시예 10B. (-)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 10A에 기재된 바와 같이 실시예 10-2 ((거울상이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; tr = 5.30분)를 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실질적으로 실시예 10A와 동일하였다.
실시예 11.
실시예 11-1. 에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00167
표제 화합물을 실시예 2-1에 기재된 바와 같이 중간체 18 및 L-(+)-락트산으로부터 제조하였다. 잔류물을 FCC (DCM 중 30% EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 636.3 (M+H).
실시예 11-2. (부분입체이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (부분입체이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 분해를 등용매 50:50 (n-헥산):(IPA:DCM[80:20])을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (부분입체이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.03분) 및 (부분입체이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 9.03분)를 수득하였다.
실시예 11A. 1-(3-((SR)-3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00168
실시예 2A에 기재된 바와 같이, ((부분입체이성질체 1)-에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; tr = 4.03분)를 비누화하고, 잔류물을 FCC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.19-7.32 (m, 2H), 6.38 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.58-5.69 (m, 1H), 5.52 (dd, J=4.0, 6.8 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.10-4.32 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 3H), 3.67-3.93 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H), 2.45-2.64 (m, 3H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 3H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C35H38N5O5 (M+H)+ 608.2873, 실측치 608.2878.
실시예 11B. 1-(3-((RS)-3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 2A에 기재된 바와 같이, ((부분입체이성질체 2)-에틸 1-(3-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트; tr = 9.03분)를 비누화하고, 잔류물을 FCC (DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.41 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H), 5.50-5.56 (m, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.08-4.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.69-3.92 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 1H), 2.46-2.66 (m, 3H), 2.23-2.44 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.13 (br t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C35H38N5O5 (M+H)+ 608.2873, 실측치 608.2892.
실시예 12.
실시예 12-1. 에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00169
표제 화합물을 실시예 9-1에 기재된 바와 같이 중간체 12 및 중간체 4로부터 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 632.4 (M+H).
실시예 12-2. (거울상이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 50:50 (n-헥산):(IPA:DCM [80:20])을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (거울상이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 3.75분) 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 8.46분)를 수득하였다.
실시예 12A. (거울상이성질체-1)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00170
실시예 1A에 기재된 바와 같이 ((거울상이성질체-1)-에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 3.75분)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.80 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.28-6.34 (m, 2H), 4.70-4.90 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.44-1.84 (m, 4H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H).
HRMS 계산치 C37H42N5O3 (M+H)+ 604.3288, 실측치 604.3301.
실시예 12B. (거울상이성질체-2)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 1A에 기재된 바와 같이 ((거울상이성질체-2)-에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, tr = 8.46분)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 12A와 실질적으로 동일하였다.
실시예 13.
실시예 13-1. 에틸 (R)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00171
시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.45 mmol)를 0℃에서 DCM (5 mL) 중 에틸 (R)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 23; 240 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헵탄 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 633.6 (M+H).
실시예 13. (+)-(R)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00172
1N 수성 LiOH (1.50 mL, 1.50 mmol)를 THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 에틸 (R)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 13-1; 140 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 수성 (1.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 RP-HPLC (고정상: 제미니(Gemini)® NX 5 μ C18 110A 100x30 mm; 이동상: 구배, 0.1% (28% 수산화암모늄) / 아세토니트릴을 갖는 물)에 의해 정제한 다음 추가의 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.64-6.59(m, 2H), 4.64 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.83 (dd, J=15.9, 7.1 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.90 (dd, J=12.7, 7.8 Hz, 1H), 1.84-1.47 (m, 4H), 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.96-0.75 (m, 4H).
HRMS 계산치 C37H41N4O4 (M+H)+ 605.3128, 실측치 605.3144.
실시예 14.
실시예 14-1. 에틸 (S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00173
시클로프로판카르복실산 (9 mg, 0.11 mmol), HATU (43 mg, 0.11 mmol), 및 DIPEA (0.09 mL, 0.53 mmol)를 DMF (5 mL) 중 에틸 (S)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 24; 50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 635.2 (M+H).
실시예 14. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00174
수산화리튬 (21 mg, 0.51 mmol)을 1:1:1 THF:MeOH:물 (6.0 mL) 중 에틸 (S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 2-1; 650 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1N 수성 HCl에 의해 산성으로 제조하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85-7.94 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47-6.55 (m, 2H), 6.45 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.94 (br. d, J=9.2 Hz, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.43-2.61 (m, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.46-1.83 (m, 4H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H).
HRMS 계산치 C36H39N4O5 (M+H)+ 607.2920, 실측치 607.2922.
실시예 15.
실시예 15-1. 에틸 1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00175
표제 화합물을 에틸 (S)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 24) 및 L-(+)-락트산으로부터 출발하여, 실시예 2-1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 639.0 (M+H).
실시예 15. 1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00176
실시예 14에 기재된 바와 같이, 에틸 1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 15-1)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.88-7.93 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=0.6, 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47-6.55 (m, 2H), 6.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.57-4.69 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.95 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.14-3.26 (m, 2H), 2.88-3.04 (m, 2H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 3H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.43-1.67 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C35H39N4O6 (M+H)+ 611.2870, 실측치 611.2869.
실시예 16.
실시예 16-1. 에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00177
시클로프로판카르복실산 (73 mg, 0.84 mmol), HATU (426 mg, 1.12 mmol), 및 DIPEA (0.98 mL, 5.60 mmol)를 DMF (10 mL) 중 중간체 25 (380 mg, 0.56 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 30-35% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 633.3 (M+H).
실시예 16-2. (거울상이성질체-1)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 40:30:30 (n-헥산 [0.1% DEA]):(EtOH):(IPA:DCM[80:20])을 갖는 키랄팩® IC 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (거울상이성질체-1)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 11.90분) 및 (거울상이성질체-2)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 14.66분)를 수득하였다.
실시예 16A. (+)-1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00178
실시예 14에 기재된 바와 같이, (거울상이성질체-2)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 16-2; tr = 14.66분)를 비누화하여 표제 화합물 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.81-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.3, 6.4 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.10 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.26 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J=3.9, 7.15 Hz, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 3H), 2.42 (br s, 1H), 2.29 (br s, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.79-0.97 (m, 4H).
HRMS 계산치 C35H37N6O4 (M+H)+ 605.2876, 실측치 605.2882.
실시예 16B. (-)-1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 14에 기재된 바와 같이, (거울상이성질체-1)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 16-2; tr = 11.90분)를 비누화하여 표제 화합물 추가 정제가 필요 없이 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 16A와 실질적으로 동일하였다.
실시예 17.
실시예 17-1. 에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00179
L-(+)-락트산 (33 mg, 0.37 mmol), HATU (210 mg, 0.55 mmol), 및 DIPEA (0.65 mL, 3.69 mmol)를 DMF (10 mL) 중 중간체 25 (250 mg, 0.37 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 70-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 637.4 (M+H).
실시예 17-2. (부분입체이성질체 1)-에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (부분입체이성질체 2)-에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 분해를 등용매 80:20 (n-헥산 [0.1% DEA]):(IPA:DCM[80:20])을 갖는 키랄팩® IA 칼럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (부분입체이성질체 1)-에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 12.51분) 및 (부분입체이성질체 2)-에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 17.27분)를 수득하였다.
실시예 17A. 1-(6-((RS)-3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00180
실시예 14에 기재된 바와 같이, (부분입체이성질체 1)-에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 17-2; tr = 12.51분)를 비누화하여 표제 화합물 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ 7.89 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.11 (dd, J=3.5, 8.6 Hz, 1H), 6.29 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=3.4, 7.1 Hz, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.06-4.32 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.67-3.93 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 3H), 2.27-2.44 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 3H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C34H37N6O5 (M+H)+ 609.2825, 실측치 609.2859.
실시예 17B. 1-(6-((SR)-3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 14에 기재된 바와 같이, (부분입체이성질체 2)-에틸 1-(6-(3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 17-2; tr = 17.27분)를 비누화하여 표제 화합물 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.07-7.15 (m, 1H), 6.28 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=3.7, 7.0 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 4.06-4.31 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H).
HRMS 계산치 C34H37N6O5 (M+H)+ 609.2825, 실측치 609.2845
실시예 18.
실시예 18-1. 에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00181
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (35 mg, 0.04 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중 중간체 12 (200 mg, 0.43 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (116 mg, 0.46 mmol), 및 KOAc (58 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중간체 22 (92 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 이어서 2M 수성 K3PO4 (0.65 mL, 1.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (35 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 추가로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 619.3 (M+H).
실시예 18-2. (거울상이성질체-1)-에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (거울상이성질체-2)-에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분해를 등용매 60:40 (n-헥산):(IPA:DCM [90:10])을 갖는 키랄팩® IA 칼럼 중 0.1% DEA를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (거울상이성질체-1)-에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 5.14분) 및 (거울상이성질체-2)-에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 15.13분)를 수득하였다.
실시예 18A. (+)-5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00182
실시예 14에 기재된 바와 같이, (거울상이성질체-2)-에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 18-2; tr = 15.13분)를 비누화하여 표제 화합물 추가 정제가 필요 없이 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.79-7.85 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.53 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=4.9 Hz, 2H), 5.33 (dd, J=3.7, 6.9 Hz, 1H), 4.62 (br.d, J=12.5 Hz, 1H), 4.43 (br.d, J=13.1 Hz, 1H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.81-2.98 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.41-1.82 (m, 4H), 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.75-0.94 (m, 4H).
HRMS 계산치 C35H39N6O3 (M+H)+ 591.3084, 실측치 591.3082.
실시예 18B. (-)-5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 14에 기재된 바와 같이, (거울상이성질체-1)-에틸 5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 18-2; tr = 5.14분)를 비누화하여 표제 화합물을 추가 정제가 필요 없이 수득하였다. NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 18A와 실질적으로 동일하였다.
실시예 19.
실시예 19-1. 에틸 (S)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00183
표제 화합물을 (S)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (중간체 13) 및 중간체 22로부터 출발하여 실시예 9-1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 생성된 잔류물을 FCC (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 620.3 (M+H).
실시예 19. (S)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00184
실시예 14에 기재된 바와 같이, 에틸 (S)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 19-1)를 비누화한 다음, FCC (DCM 중 3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (dd, J=7.7, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.35-6.51 (m, 2H), 6.23 (dd, J=3.9, 6.5 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.52 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.41-1.82 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H).
HRMS 계산치 C35H38N5O4 (M+H)+ 592.2924, 실측치 592.2922.
실시예 20.
실시예 20-1. 에틸 (R)-5-아미노-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00185
시클로프로판카르복실산 (12 mg, 0.15 mmol), HATU (77 mg, 0.20 mmol), 및 DIPEA (0.24 mL, 1.35 mmol)를 실온에서 DMF (10 mL) 중 중간체 26 (74 mg, 0.135 mmol)에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 형성시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 다음, FCC (중성 산화알루미늄 고정상, 헥산 이동상 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 617.4 (M+H).
실시예 20. (+)-(R)-5-아미노-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00186
LiOH·H2O (20 mg, 0.49 mmol)를 1:1:1 MeOH:THF:물 (10 mL) 중 실시예 20-1 (60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 재용해시켰다. 혼합물을 시트르산을 첨가하여 산성으로 제조하여, 침전물을 생성하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 수집된 고체를 FCC (중성 산화알루미늄 고정상 (DCM 이동상 중 5% MeOH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H).
HRMS 계산치 C37H41N4O3 (M+H)+ 589.3178, 실측치 589.3181.
실시예 21.
실시예 21-1. 에틸 (R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00187
표제 화합물을, tert-부틸 (R)-4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 27)로부터 출발하여, 중간체 26에 기재된 바와 같이 Boc 탈보호한 다음, 실시예 20-1에 기재된 바와 같이 아미드 커플링하여 합성하였다.
MS (ESI+) m/z 631.4 (M+H).
실시예 21. (R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00188
표제 화합물을 실시예 21-1에 의해 출발하여 실시예 20에 기재된 바와 같이 비누화하고, FCC (중성 산화알루미늄 고정상 (DCM 이동상 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.15 (dd, J=1.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 3.77-3.91 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 5H), 2.45 (dd, J=3.7, 13.5 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.47-1.83 (m, 4H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.76-0.98 (m, 4H).
HRMS 계산치 C38H43N4O3 (M+H)+ 603.3335, 실측치 603.3336.
실시예 22.
실시예 22-1. 에틸 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00189
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (57 mg, 0.07 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 중간체 4 (226 mg, 0.70 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (204 mg, 0.80 mmol), 및 KOAc (158 mg, 1.61 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산 (3 mL) 중 중간체 29 (250 mg, 0.54 mmol)를 첨가한 다음, K3PO4 (341 mg, 1.61 mmol), 물 (3 mL), 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (57 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 FCC (DCM 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 631.6(M+H).
실시예 22-2. 1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00190
1M 수성 수산화리튬 (2.07 mL, 2.07 mmol)을 메탄올 (4 mL) 및 THF (2 mL) 중 실시예 22-1 (290 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 HCl (2 mL)을 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC (고정상: 제미니® NX 5 μ C18 110A 100x30 mm; 이동상: 구배, 0.1% (28% 수산화암모늄) / 아세토니트릴을 갖는 물)에 의해 정제하였다. 풀링되고 건조된 HPLC 잔류물을 ACN으로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 603.4 (M+H).
실시예 22-3. (-)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 분해를 CO2 중 5-55% (MeOH 중 5 mM NH4OH) 구배를 갖는 키랄팩® IA 칼럼을 사용하는 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.80분) 및 (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 5.15분)를 수득하였다.
실시예 22A. (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00191
(+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 5.15분; 실시예 22-3).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 15.9, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).
HRMS 계산치 C36H39N6O3 (M+H)+ 603.3083, 실측치 603.3113.
실시예 22B. (-)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
(-)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.80분; 실시예 22-3).
1H NMR 및 HRMS을 실질적으로 동일한 내지 실시예 22A.
실시예 23.
실시예 23-1. 에틸 (R)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00192
표제 화합물을 중간체 28 및 시클로프로필카르복실산에 의해 출발하여 실시예 20-1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 640.3 (M+Na).
실시예 23. (R)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00193
표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이, 실시예 23-1에 의해 출발하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 6.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.42 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).
HRMS 계산치 C36H40N5O3 (M+H)+ 590.3131, 실측치 590.3134.
실시예 24.
실시예 24-1. 에틸 (R)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00194
표제 화합물을 중간체 23 및 L-(+)-락트산에 의해 출발하여 실시예 2-1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI+) m/z 637.3 (M+H).
실시예 24. (+)-(R)-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00195
표제 화합물을 실시예 24-1에 의해 출발하여 실시예 2A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 9.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.50 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 19.1, 6.6 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HRMS: 계산치 C36H41N4O5 (M+H)+ 609.3076, 실측치 609.3087.
생물학적 실시예-1. CHO 세포 검정
가용성 구아닐레이트 시클라제를 과다발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 생성하여 세포 환경에서 sGC 활성화제의 효과를 시험하였다. GUCYA3 (RefSeq: NM_000856.3) 및 GUCYB3 (RefSeq: NM_000857.1)에 대한 인간 cDNA를 PCR에 의해 HUVEC (인간 제대 정맥 내피 세포) cDNA 라이브러리로부터 증폭시키고, 포유동물 발현 벡터로 클로닝하였다. CHO K1 세포 (ATCC CCL-61)를 리포펙타민(Lipofectamine) 2000을 사용하여 하기 제조업체의 지침서에 따라 형질감염시키고, 안정하게 발현된 클론을 항생제 선택에 의해 확인하였다. CHO GUCY 클론 8E10을 후속 실험에 사용하였다.
세포를 백색 384-웰 프록시플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 3000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 인큐베이션한 다음, 배지를 제거하고, 세포를 검정 완충제 (HBSS, 0.1% BSA, 1mM IBMX, 20uM ODQ)로 세척하였다. sGC 활성화제를 DMSO 중에 연속적으로 희석한 다음, 검정 완충제 중에 희석한 후, 세포에 첨가하였다 (10ul/웰, 최종 DMSO 농도 0.5%). 세포를 화합물과 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 제조업체의 지침서에 따라 시스바이오(Cisbio) cGMP HTRF 키트 (62GM2PEC)를 사용하여 cGMP 생성에 대해 검정하였다.
EC50은 4-파라미터 S자형 용량-반응을 사용하여, 표준 곡선으로부터 내삽된 cGMP의 양을 기초로 하여 계산된다.
본 발명의 화합물은 sGC 활성화에 대해 활성이다. 표 1에서의 데이터는 생물학적 실시예 1의 검정을 사용하여 수집하였다. 검정의 최소 EC50 정량화 한계는 0.0005 μM이고, 따라서 ≤ 0.0005 μM의 EC50 값을 갖는 것으로 열거된 임의의 화합물은 정량화 한계 이하의 실제 EC50 값을 갖는다.
표 1
Figure pct00196
Figure pct00197
생물학적 실시예-2. 정맥내로 투여된 래트에서의 약동학 클리어런스 측정
스프라그-돌리 래트에게 정맥내로 sGC 활성화제를 투여하여 비-구획 분석에 의해 혈액으로부터 화합물의 전신 클리어런스율을 평가하였다. 높은 클리어런스율을 갖는 화합물은 불필요한 전신성 (비-국부) 약리학적 효과를 발휘하는 경향이 보다 적을 수 있고, 이는 안구에서 국부적으로 약리학적 반응을 발휘할 목적으로 국소 안구 투여를 통해 투여되도록 의도된 화합물에 대한 유익한 특성일 수 있다.
약동학적 파라미터를 평가하기 위해, 개별 PK 연구에서 수컷 스프라그-돌리 래트에게 느린 정맥내 주사를 통해 유치 경정맥 카테터로 체중 kg당 시험 물품 (0.5 mg/kg)을 함유하는 투여 용액 1 ml/kg (하기 표에 서술됨)을 제공하였다. 대안적으로, 카세트 PK 연구에서 수컷 스프라그-돌리 래트에게 느린 정맥내 주사를 통해 유치 경정맥 카테터로 체중 kg당 3개의 시험 물품 (각각 0.5 mg/kg, 합계 1.5 mg/kg)을 함유하는 투여 용액 1 ml/kg을 제공하였다. 먹이 및 물을 예외 없이 자유롭게 제공하였다. 단일 정맥내 볼루스 주사 후의 명시된 시점에서, 전혈 대략 100 μL를 경정맥에서 유치 카테터로부터 수집하였다. 혈액을 -20℃에서 결빙시켜 저장한 다음, LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈액 중 약물 수준을 정량화하였다. 모든 약동학 (PK) 파라미터를 윈논린 피닉스(WinNonlin Phoenix) 버전 6.4 (세르타라(Certara), 미주리주 세인트 루이스)를 사용하여 비-구획 분석에 의해 농도-시간 데이터로부터 유도하였다. 정맥내 용량의 경우, 제0 시점에서의 변하지 않는 화합물의 농도는 처음의 2개의 데이터 점의 로그-선형 회귀에 기초하여 C(0)를 역-외삽하여 계산하였다. 농도-시간 곡선 하 면적은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다.
생물학적 실시예 2의 검정을 사용하여 수집한 표 2에서의 데이터는 본 발명으로부터의 화합물을 2015년 7월 2일에 출원된 PCT/IB2015/055006에 이미 개시된 다른 sGC 활성화제와 비교하고, 이는 본 발명의 화합물보다 더 낮은 클리어런스 값을 나타냈다.
Figure pct00198
Figure pct00199

Claims (20)

  1. 제1 실시양태에서, 본 발명이 제공하는 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00200

    여기서
    X는 CH 또는 N이고;
    Figure pct00201
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    A는 CH2, O 또는 N(H)이고;
    Z는 CR4 또는 N이며, 단 Z가 N인 경우에 A는 O가 아니고;
    X가 CH인 경우에 R은 C1-C4알콕시, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디-C1-C4알킬아미노이거나; 또는
    X가 N인 경우에 R은 C1-C4알콕시 또는 아미노이며, 단 A가 NH이고 Z가 CH인 경우에 R은 C1-C4알콕시가 아니고;
    R1은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    R2는 C3-C5시클로알킬, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고;
    R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
  2. 화학식 (Ia)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00202

    여기서
    Figure pct00203
    결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    A는 CH2, O 또는 N(H)이고;
    Z는 CR4 또는 N이며, 단 Z가 N인 경우에 A는 O가 아니고;
    R은 C1-C4알콕시, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디C1-C4알킬아미노이고;
    R1은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    R2는 C3-C5시클로알킬, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고;
    R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
  3. 제2항에 있어서, R은 메톡시 또는 아미노인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1은 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 N이고; A는 CH2 또는 N(H)인 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 시클로프로필 또는 1-히드록시에틸인 화합물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 에틸인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    (+)-(R)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-1-(3-((R)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-(S)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-1-(3-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    1-(3-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메틸페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-1-(5-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-메톡시페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-5-아미노-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-1-(3-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산; 및
    (거울상이성질체-2)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00204

    여기서
    Figure pct00205
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    A는 CH2, O 또는 N(H)이고;
    Z는 CR4 또는 N이며, 단 Z가 N인 경우에 A는 O가 아니고;
    R은 C1-C4알콕시 또는 아미노이며, 단 A가 NH이고 Z가 CH인 경우에 R은 C1-C4알콕시가 아니고;
    R1은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    R2는 C3-C5시클로알킬, C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고;
    R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
  10. 제9항에 있어서,
    (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-5-아미노-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (S)-5-아미노-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    (+)-1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-2-에틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산; 및
    1-(6-((S 또는 R)-3-((2-에틸-1'-((S)-2-히드록시프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메톡시-1H-피라졸-4-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 녹내장의 치료 및 안내압의 제어에 유용한 안과용 제약 조성물.
  13. 환자의 이환된 눈에 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료하고 안내압을 제어하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 적용이 국소 안구 투여, 안구주위 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 전방내 주사, 유리체내 주사, 세관내 주사, 맹낭 내 이식 전달 장치, 공막에 인접한 이식 전달 장치, 안구 내 이식 전달 장치, 경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비경구 투여, 피부 투여, 및 비강 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 기술을 사용하여 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 환자의 이환된 눈에 베타-차단제, 프로스타글란딘 유사체, sGC 자극제, 산화질소 전구체, 탄산 안히드라제 억제제, α2 효능제, 축동제, 및 신경보호제로 이루어진 군으로부터 선택된 녹내장 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 이환된 눈에 PDE-V 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, PDE-V 억제제가 실데나필, 타달라필 및 바르데나필로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 염, 또 다른 치료제, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 다른 치료제가 베타-차단제, 프로스타글란딘 유사체, sGC 자극제, 산화질소 전구체, 탄산 안히드라제 억제제, α2 효능제, 축동제, 및 신경보호제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 염.
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