JPH08508974A - アニリド誘導体 - Google Patents

アニリド誘導体

Info

Publication number
JPH08508974A
JPH08508974A JP6502977A JP50297794A JPH08508974A JP H08508974 A JPH08508974 A JP H08508974A JP 6502977 A JP6502977 A JP 6502977A JP 50297794 A JP50297794 A JP 50297794A JP H08508974 A JPH08508974 A JP H08508974A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
alkoxy
title compound
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6502977A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2718830B2 (ja
Inventor
デュメートル，ベルナール、アンドレ
ドディク，ヌリナ
クロード‐マリー ドガン，アラン
モーリス、シャルル ピィアンティ，パスカル
Original Assignee
ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929214675A external-priority patent/GB9214675D0/en
Priority claimed from GB929214667A external-priority patent/GB9214667D0/en
Priority claimed from GB929214668A external-priority patent/GB9214668D0/en
Application filed by ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム filed Critical ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム
Publication of JPH08508974A publication Critical patent/JPH08508974A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2718830B2 publication Critical patent/JP2718830B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/70—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/46—Phenazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 下記一般式（I）の化合物： および、その生理学上許容される塩ならびに溶媒和物を含むその塩および溶媒和物が記載されている：上記式中：Ｚは、Het、 または のいずれかを表し、Hetは、キノリン‐４‐イル、イソキノリン‐１‐イル、イソキノリン‐３‐イル、キノリン‐３‐イル、キノリン‐２‐イル、キノキサリン‐２‐イル、ナフタレン‐１‐イル、ナフタレン‐２‐イル、インドール‐２‐イル、４‐オキソ‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐イル、フェナジン‐１‐イル、およびフェノチアジン‐１‐イルから選択される場合により置換された二環式または三環式環、または２‐アリール‐４‐チアゾリル、２‐アリール‐５‐チアゾリル、５‐アリール‐２‐チエニル、２‐アリール‐４‐チアゾリル、および１‐アリール‐４‐ピラゾリルから選択されるアリール置換単環式環を表す（ここで、アリールはハロゲン原子、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ基で場合により置換されたフェニルまたはピリジル環を表す）。上記二環式または三環式環は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１、２または３つの基で置換されていてもよく、あるいは非置換であってもよい。キノリン‐４‐イル環もフェニルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたフェニルにより環２位で置換されていてよい。インドール‐２‐イル環もベンゾイルにより環３位で置換されていてよい。Ｒ8は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アミノまたはニトロ基を表し、ｐは１を表すか、あるいはＲ8がＣ1-4アルコキシを表す場合には、ｐは２または３も表し、Ｒ9は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキルチオ基を表し、Ｒ10およびＲ11は各々水素原子を表すか、あるいは一緒になって結合または‐Ｏ‐もしくは‐Ｓ‐から選択される結合原子を形成し、Ｘは酸素原子またはＮＲ12を表す（Ｒ12は水素原子またはＣ1-4アルキル基を表す）。式（I）の新規化合物は多剤耐性癌細胞を化学療法剤に対して感受性にすることができ、特に抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるために、治療用に処方される。

Description

【発明の詳細な説明】 アニリド誘導体 本発明はアニリド誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物、 およびそれらの医学的用途に関する。特に本発明は、多剤耐性癌細胞を化学療法 剤に対して感受性にすることができる化合物および組成物に関する。 多くの患者において、癌化学療法の効力は初期より乏しいか、または多剤耐性 として知られる対抗癌剤耐性の獲得により初期治療の後に減少する。多剤耐性と は、悪性細胞が単独抗腫瘍剤での治療後に、構造的に異なる化学療法剤にも耐性 になるプロセスである。この後天的な薬物耐性は癌の治療における主要な臨床上 の障害となる。一部の腫瘍は本来的に多剤耐性であり、このため化学療法に応答 しない。 このタイプの耐性は一部のカルシウムチャンネル遮断剤、例えばニカルジピン およびベレパミル、抗不整脈剤、例えばアミオダロンおよびキニジン、更には天 然産物、例えばセファランチンにより逆転（reverse）されうることが示された 。しかしながら、これらの化合物はそれらに固有の毒性レベル以上の非常に高い 用量のときだけそれらの多剤耐性細胞感受性化活性を発揮するものであ るため、癌化学療法の分野でそれらの臨床用途がかなり制限されている。 毒性を示さない用量レベルで多剤耐性癌細胞を化学療法剤に対して感受性にで きる新規の化合物群が今般見出された。 即ち、本発明は下記式（I）の化合物 および、その生理学上許容される塩ならびに溶媒和物を含めた、その塩および溶 媒和物を提供し、上記において Ａは、酸素、イオウ原子、結合、または基（ＣＨ2）lＮＲ7（ここで、ｌは０ または１を表し、Ｒ7は水素原子またはメチル基を表す）を表し、 Ｂは、ヒドロキシル基で場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキレン鎖 を表し、但しＡが酸素、イオウ原子、または基（ＣＨ2）lＮＲ7を表す場合に、 ヒドロキシル基および部分Ａは同一炭素原子に結合していてはならず、またＡが 結合を表す場合に、ＢはまたＣ2-4アルケニレン鎖をも表し、 Ｒ1は、水素原子、またはＣ1-4アルキル基を表し、 ｍは、１または２を表し、 Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4 アルキルチオ基を表し、 Ｒ3は、水素原子、またはＣ1-4アルコキシ基を表し、 Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシ基を表し、 Ｒ5は水素原子を表すか、またはＲ1およびＲ5は一緒になって基‐（ＣＨ2）n ‐（ここで、ｎは１または２を表す）を形成し、 Ｒ6は、水素原子、またはＣ1-4アルコキシ基を表し、 下記基： はカルボキサミド置換基に対してベンゼン環の３または４位に結合しているが、 但しこの基がベンゼン環の３位に結合している場合には、Ｒ4はベンゼン環の６ 位に結合していなければならず、 Ｚは、Het、 または のいずれかを表し、 Hetはキノリン‐４‐イル、イソキノリン‐１‐イル、イソキノリン‐３‐イ ル、キノリン‐３‐イル、キノリン‐２‐イル、キノキサリン‐２‐イル、ナフ タレン‐１‐イル、ナフタレン‐２‐イル、インドール‐２‐イル、４‐オキソ ‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐イル、フェナジン‐１‐イル、およびフェノチ アジン‐１‐イルから選択される、場合により置換されていてもよい二環式また は三環式環、または２‐アリール‐４‐チアゾリル、２‐アリール‐５‐チアゾ リル、５‐アリール‐２‐チエニル、２‐アリール‐４‐チアゾリル、および１ ‐アリール‐４‐ピラゾリルから選択されるアリール置換単環式環を表す（ここ で、アリールはハロゲン原子、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1 -4 アルコキシ基で場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環を 表す）。上記二環式または三環式環は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシか ら選択さ れる１、２または３つの基で置換されていてもよく、あるいは非置換であっても よい。キノリン‐４‐イル環もまた、フェニルまたはＣ1-4アルコキシで置換さ れたフェニルにより環の２位で置換されていてよい。インドール‐２‐イル環も また、ベンゾイルにより環の３位で置換されていてもよい。 Ｒ8は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、アミノ、またはニトロ基を表し、 ｐは１を表すか、またはＲ8がＣ1-4アルコキシを表す場合には、ｐは２または ３をも表し、 Ｒ9は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4 アルキルチオ基を表し、 Ｒ10およびＲ11は各々水素原子を表すか、あるいは一緒になって結合または‐ Ｏ‐もしくは‐Ｓ‐から選択される結合原子を形成し、 Ｘは、酸素原子、またはＮＲ12を表す（ここで、Ｒ12は水素原子、またはＣ1- 4 アルキル基を表す）。 ここで用いられるような、それ自体またはアルコキシもしくはアルキルチオ基 の一部としてのアルキル基は直鎖でも、または分岐鎖アルキル基であってもよく 、例えばメチル、エチルまたはプロピ‐２‐イル基である。 ハロゲン置換基とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子である。 Ｒ8およびＲ9で表される基は、関連ベンゼン環のいずれの利用しうる位置に存 在していてもよい。 鎖‐Ａ‐Ｂ‐ＣＨ2‐の例には‐（ＣＨ2）2‐、（ＣＨ2）3‐、‐（ＣＨ2）4 ‐、‐（ＣＨ2）5‐、‐ＣＨ2ＮＭｅ（ＣＨ2）2‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ2‐、‐Ｃ Ｈ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2‐、‐Ｏ（ＣＨ2）2‐、‐Ｏ（Ｃ Ｈ2）3‐、‐ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2‐、‐ＮＨ（ＣＨ2）2‐、‐Ｓ（ＣＨ2 ）2‐および‐Ｓ（ＣＨ2）3‐がある。 Ｒ1が水素原子またはＣ1-4アルキル基を表す場合、好ましくはＲ1はＣ1-4アル キル（例えば、メチル）基を表す。 Ｒ8は好ましくは水素、フッ素原子、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ1-4 アルキル（例えばメチル）またはＣ1-4アルキルチオ（例えばメチルチオ）基 を表す。 Ｒ9は好ましくは水素原子またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表す 。 式（I）の化合物の好ましい群は、Ｒ2が水素原子またはＣ1-4アルコキシ（例 えばメトキシ）基を表し、Ｒ3が水素原子またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキ シ）基を表し、Ｒ6が水素原子またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表 すが、但しＲ2、Ｒ3およびＲ6 のうち少くとも１つがＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表す場合である 。式（I）の化合物の特に好ましい群は、Ｒ2およびＲ3が各々Ｃ1-4アルコキシ（ 例えばメトキシ）基を表し、Ｒ6が水素原子を表す場合である。 Ｒ4は好ましくは水素原子、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシ基を 表す。Ｒ4が水素原子を表す式（I）の化合物が特に好ましい。 式（I）の化合物の好ましいグループは、ｍが１を表し、Ｒ1およびＲ5が一緒 になって基‐（ＣＨ2）2‐を形成している場合、およびその生理学上許容される 塩ならびに溶媒和物である。 式（I）の化合物の好ましいグループは、下記式（Ia）の場合： （上記式中、Ｚは上記式（I）の定義どおりであり、 Ａは酸素、イオウ原子、または結合を表し、 Ｂは非置換Ｃ1-4アルキレン鎖を表し、 Ｒ2およびＲ3は各々独立してＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）基を表す） とその生理学上許容される塩および溶媒和物である。 式（Ia）の化合物の具体的なグループは、Ｚが前記のようなHetを表す化合物 である。 式（Ia）の化合物のもう１つの具体的なグループは、Ｚが （上記式中、Ｒ8は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4 アルキルチオ、またはニトロ基を表し、Ｒ9は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキルチオ基を表し、 Ｒ10およびＲ11は前記のとおりである）を表す化合物である。 式（Ia）の化合物の別の具体的なグループは、Ｚが （上記式中、Ｒ8は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4 アルキルチオまたはニト ロ基を表し、Ｒ9は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまた はＣ1-4アルキルチオ基を表し、 Ｘは酸素原子またはＮＨを表す）を表す化合物である。 式（Ia）の特に好ましい化合物は、Ｒ8が水素、フッ素原子、Ｃ1-4アルコキシ （例えばメトキシ）またはＣ1-4アルキル（例えばメチル）基を表し、Ｒ9が水素 原子を表す場合である。 本発明には前記の具体的および好ましい基のすべての組合せを含むことが理解 されるべきである。 式（I）の化合物の適切な生理学上許容される塩には、有機または無機酸で形 成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルまたはアリ ールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ‐トルエンスルホン酸 塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル 酸塩およびマレイン酸塩がある。溶媒和物は、例えば水和物である。 生理学上許容されない他の塩も式（I）の化合物の製造上有用かもしれず、こ れらは本発明の一部を更に形成する。 多剤耐性細胞を感受性にする式（I）の化合物の能力は、Carmichael et al.， Cancer Research，1987,47,936に記載された場合と類似したアッセイを用いて、 多剤耐性チャィニーズハムスター卵巣細胞系（Bech-Hansen et aL.， J.Cell．Physiol.，1976,88,23-32に記載されている）および多剤耐性ヒト乳癌 腫系（Batist et al.，j.Biol．Chem.，1986,261,1544-1549に記載されている） においてインビトロで証明された。 多剤耐性細胞を感受性にする式（I）の化合物の能力は、腫瘍系Ｐ３８８Ｒ（J ohnson et al.，Cancer Treat.Rep.，1978,62,1535-1547に記載されている）に おいてインビボでも証明された。用いられた方法はBoesch et al.，Cancer Rese arch，1991,51,4226-4233に記載された場合と類似している。しかしながら、我 々の研究では、化合物は１回投与で経口、静脈内または腹腔内投与された。 したがって、本発明は治療用に、更に具体的には： （a）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、または （b）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活させるか、あるいは （c）後天的か、誘導されたか、または先天的であるかにかかわらず、抗腫瘍 剤に対する腫瘍の耐性を逆転または減少させる、 癌にかかったヒトを含めた哺乳動物の治療に用いられる、式（I）の化合物また はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 本発明は： （a）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、または （b）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活さ せるか、あるいは （c）後天的か、誘導されたか、または先天的であるかにかかわらず、抗腫瘍 剤に対する腫瘍の耐性を逆転または減少させるために、 式（I）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を 哺乳動物に投与することを含んでなる、癌にかかったヒトを含めた哺乳動物の治 療方法も提供する。 もう１つの面において、本発明は： （a）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、または （b）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活させるか、あるいは （c）後天的か、誘導されたか、または先天的であるかにかかわらず、抗腫瘍 剤に対する腫瘍の耐性を逆転または減少させるために、 癌にかかったヒトを含めた哺乳動物の治療用薬剤の製造のための、式（I）の化 合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。 本発明による化合物が抗腫瘍剤と共に投与されることは明らかであろう。この ため、もう１つの面において、本発明は癌を治療する上で、更に具体的には （a）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、または （b）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活させるか、あるいは （c）後天的か、誘導されたか、または先天的であるかにかかわらず、抗腫瘍 剤に対する腫瘍の耐性を逆転または減少させるために、 同時、別々、または逐次使用される組合せ製剤としての式（I）の化合物または その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と抗腫瘍剤とを含有した製品を提供 する。 本発明の化合物との併用に適した抗腫瘍剤の例にはビンカアルカロイド類（例 えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビン）、アントラサイク リン類（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびアクラルビシン）、タ キソールおよびその誘導体（例えば、タキソテル）、ポドフィロトキシン類（例 えば、エトポシドおよびＶＰ１６）、ミトキサントロン、アクチノマイシン、コ ルヒチン、グラミシジンＤ、アムサクリン、またはいわゆるＭＤＲ表現型で特徴 付けられる上記薬物との交差耐性を有する薬物がある。 二剤の投与が同時でないならば、第二活性成分投与の遅れは有益な組合せ効果 を失わないようにすべきであることは明らかであろう。 このため、別の面において、本発明は癌の治療用に、更に具体的には （a）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、または （b）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活させるか、あるいは （c）後天的か、誘導されたか、または先天的であるかにかかわらず、抗腫瘍 剤に対する腫瘍の耐性を逆転または減少させるために、 ヒトまたは非ヒト動物体内に互いに存在する、式（I）の化合物またはその生理 学上許容される塩もしくは溶媒和物と抗腫瘍剤とを提供する。 一部の腫瘍、特に結腸癌、腎臓細胞癌、肝臓癌および腺皮質癌は多くが本来的 に多剤耐性である。 他のタイプの腫瘍、特に白血病、リンパ腫、骨髄腫、小児腫瘍（例えば、神経 芽腫）、肉腫と乳、卵巣および肺癌は多くが最初感受性であるが、多剤耐性にな りうる。 このため、本発明の化合物は、上記タイプの癌の一つのために化学療法をうけ る、ヒトを含めた哺乳動物の治療に特に有用である。 式（I）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と、抗腫 瘍剤とを用いるときには、別々の医薬処方の形で活性成分を用いることが好まし いが、単一の組合せ処方も下記のように使用できる。しかしながら、後者の処方 において、双方の活性成分は勿論用いられる具体的処方中において安定的で相互 に適合的でなければならない。 適切な抗腫瘍剤の医薬処方と適切な投与量および投与頻度は、腫瘍を治療する ために抗腫瘍剤を単独で投与するときに用いる場合に通常相当する。 式（I）の化合物とその生理学上許容される塩および溶媒和物の適切な医薬処 方と適切な投与量および投与頻度は以下で記載されている。 このため、別の面において、本発明は、式（I）の化合物またはその生理学上 許容される塩もしくは溶媒和物を１種以上の生理学上許容されるキャリアまたは 賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。 もう１つの面において、本発明は癌にかかった哺乳動物の治療用に、 （a）抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、または （b）抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性を増加または復活させるか、あるいは （c）後天的か、誘導されたか、または先天的であるかにかかわらず、抗腫瘍 剤に対する腫瘍の耐性を逆転または減少させるために、 式（I）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の活性量を 含んでなる医薬組成物を提供する。 本発明による化合物は経口、経口腔、非経口または直腸投与用に処方でき、そ のうち経口および非経口が好ましい。 経口投与の場合、医薬組成物は薬学上許容される賦形剤、例えば結合剤（例え ば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロ ピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結 晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マ グネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム またはデンプングリコール酸ナトリウム）と共に慣用的手段で製造される、例え ば錠剤またはカプセルの形をとる。錠剤は当業界で周知の方法によりコートして もよい。経口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとっ ても、あるいはそれらは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥 製品として供与してもよい。このような液体製剤は、薬学上許容される添加剤、 例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素付 加食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒク ル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油 ）および保存剤（例えば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまた はソルビン酸）と共に慣用的手段で製造してよい。製剤は緩衝塩、香味剤、着色 剤および甘味剤も適宜に含有してよい。 経口投与用の製剤は、活性化合物を制御的に放出するように、適切に処方して もよい。 経口腔投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形をとつ てよい。 本発明による化合物はボーラス注射または連続注入に よる非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は保存剤を加えて、単位剤形と して、例えばアンプルまたは多用量容器で供与される。組成物は油性、水性また はアルコール性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとっ て、処方剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含有してもよい。一方、 活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調製される粉 末形であってもよい。 本発明による化合物は、例えば慣用的な坐薬基剤、例えばカカオ脂または他の グリセリド類を含有した経直腸組成物、例えば坐薬または滞留浣腸剤として処方 してもよい。 ヒト（体重約７０kg）への投与で提案される本発明による化合物の１日量は約 １０〜１０００mg、更に好ましくは約２５〜５００mgである。患者の年齢および 状態と投与経路に応じて投与量に日常的な変更を加えることが必要なことは明ら かであろう。例えば、約１mg/kgの１日量が注入によるヒトへの投与用に適して いる。１日量は１回分として与えても、または適切な間隔で投与される２回分以 上のサブユニットとして与えてもよい。 一般式（I）の化合物とその生理学上許容される塩および溶媒和物は、下記一 般的方法により製造される。以下の記載において、基Ｚ、Ｒ1〜Ｒ6、ｍ、Ａおよ びＢは、特に断らないかぎり、式（I）の化合物で定義されたとお りである。 最初の一般化された方法（A）によれば、式（I）の化合物は下記式（II）の化 合物： Ｚ‐ＣＯ2Ｈ （II） を下記式（III）の化合物： と反応させることにより製造される。反応はペプチド合成で標準的に用いられる カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（場合により１‐ヒ ドロキシベンゾトリアゾールの存在下）、ジフェニルホスホリルアジドまたはＮ ，Ｎ′‐カルボニルジイミダゾールを用いて行われる。反応は好ましくは不活性 溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（ 例えば、ジクロロメタン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）またはケ トン（例えば、アセトン）中、例えば−１０〜＋１００℃の温度で、更に好まし くはほぼ室温で行われる。 もう１つの一般化された方法（B）によれば、式（I）の化合物は下記式（IV） の化合物： （上記式中Ｑはハロゲン（例えば、臭素）原子を表す）を下記式（V）の化合物 ： またはその塩と反応させることにより製造される。反応は酸受容体、例えば炭酸 アルカリ金属（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒の存在または不存在下に おいて、高温（例えば、５０〜１２０℃）で行われる。適切な溶媒にはケトン（ 例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソプロピルケトン）およ びアルコール（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）がある。 式（III）の化合物は公開欧州出願第４９４６２３号明細書で記載された方法 に従い製造される。 式（IV）の化合物は、式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応に関し て方法（A）で前記された条件下で、前記式（II）の化合物と下記式（VI）の化 合物： （上記式中Ｑはハロゲン（例えば、臭素）原子を表す）との反応により製造され る。 式（IV）の中間体は新規化合物であり、本発明の他の面を表す。 式（II）の化合物は当業界で知られているか、または常法により、例えば後記 の実施例の項で記載されるように製造される。 式（V）および（VI）の化合物は当業界で知られているか、または公開欧州出 願第４９４６２３号明細書で記載された方法に従い製造される。 本発明の化合物を塩、例えば生理学上許容される塩として単離することが望ま れる場合には、これは適切な溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノールまた はメタノール）、水性アルコール（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化 水素（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル）、エーテル （例えば、テトラヒドロフラン）またはこのような溶媒の２種以上の混合液中で 、遊離塩基形の式（I）の化合物を適切な酸と、好ましくは等量で反応させるこ とにより行われる。 生理学上許容される塩は、常法を用いて、式（I）の化 合物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩から製造してもよい。 本発明は下記中間体および例で更に説明されるが、これらは本発明を制限する ものではない。すべての温度は℃である。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは特に断らな いかぎりＣＤＣｌ3中の希釈溶液について得た。溶媒は示された箇所において硫 酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーに用いられたシリカゲルは メルク６０、２３０〜４００メッシュであった。下記略号：ＴＨＦ‐テトラヒド ロフラン、ＤＭＦ‐ジメチルホルムアミドが用いられている。中間体１ ３，４‐ジヒドロ‐６‐メトキシ‐３‐オキソ‐２‐キノキサリンカルボン酸エ チル ２‐アミノ‐４‐メトキシアニリン（２５ｇ）、トリエチルアミン（２５．４ ml）およびエタノール（２５０ml）を窒素下５°で攪拌した。エタノール（５０ ml）中ブロモマロン酸ジエチル（４０．１ml）を３０分間かけて滴下した。混合 液を５°で３０分間攪拌した。室温で１６時間後に、沈殿物を濾取し、１Ｎ塩酸 （１００ml）含有水（８００ml）中で１時間攪拌した。混合液を濾過した。残渣 を水洗し、真空下で乾燥し、固体物として標題化合物（１５．３ｇ）ｍｐ２２７ °を得た。中間体２ （ａ）３‐クロロ‐６‐メトキシ‐２‐キノキサリンカルボン酸エチル オキシ塩化リン（４６ml）を中間体１（１０ｇ）に加えた。混合液を１００° で１時間加熱し、冷却し、その後氷（８００ｇ）中に慎重に注いだ。この混合液 のｐＨを水性アンモニアの添加で３に調整した。得られた黄色固体物を濾取し、 水洗し、水性アセトンから再結晶化し、固体物として標題化合物（１０．０８ｇ ）ｍｐ７５°を得た。 下記化合物も同様にして製造した： （ｂ）３‐クロロ‐６，７‐ジメチル‐２‐キノキサリンカルボン酸エチル 標題化合物（１０．７ｇ）は３，４‐ジヒドロ‐３‐オキソ‐６，７‐ジメチ ル‐２‐キノキサリンカルボン酸エチル＊（１０ｇ）からｍｐ１１５°の固体物 として得た。＊ Chem．Abstracts，41,3469c中間体３ （ａ）３‐メトキシ‐６，７‐ジメチル‐２‐キノキサリンカルボン酸 中間体２（ｂ）（２ｇ）を乾燥メタノール（１００ml）中ナトリウム（０．４ ３ｇ）の溶液に加えた。溶液を１時間還流し、室温まで冷却し、水（２０ml）を 加えた。 溶液を１時間還流した。冷溶液を濾過した。濾液を２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し た。生成物が結晶化し、その後それを濾過し、水洗し、真空下で乾燥し、固体物 として標題化合物（１．５９ｇ）ｍｐ１８０‐１８２°を得た。 下記化合物も同様にして製造した： （ｂ）３‐エトキシ‐６，７‐ジメチル‐２‐キノキサリンカルボン酸 標題化合物（０．８８ｇ）はエタノール中中間体２（ｂ）（１．３ｇ）からｍ ｐ１１６°の固体物として得た。中間体４ ６‐メトキシ‐３‐エチルチオ‐２‐キノキサリンカルボン酸エチル ＴＨＦ中水素化ナトリウム（１．８ｇ）の懸濁液に乾燥ＴＨＦ（３０ml）中エ タンチオールの溶液を加えた。１５分間後、乾燥ＴＨＦ（５０ml）中中間体２（ ａ）（１０ｇ）の溶液を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。沈殿物を濾 去し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、真 空下で濃縮し、イソプロパノール（５０ml）から再結晶化し、固体物として標題 化合物（５ｇ）ｍｐ７０°を得た。中間体５ ６‐メトキシ‐２‐キノキサリンカルボン酸エチル 中間体４（５ｇ）の溶液にラネーニッケル（８０ｇ） を慎重に加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。ラネーニッケルを濾去し、濾 液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによ りシクロヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）で溶出させて精製し、固体物とし て標題化合物（２．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ1.48（3H，t，CH3）；3.84（3H，s，OCH3）；4.57（2H，q，CH2）．中間体６ ６‐メトキシ‐２‐キノキサリンカルボン酸 エタノール（６０ml）中中間体５（２．５ｇ）の溶液に３０％水酸化ナトリウ ムの水溶液を加えた。混合液を３０分間還流した。蒸発後、混合液を１Ｎ塩酸の 添加で酸性化した。白色結晶を濾取し、乾燥し、固体物として標題化合物（２ｇ ）ｍｐ２４８°を得た。中間体７ ２‐メトキシ‐３´‐メチルベンゾフェノン エーテル中２‐メトキシベンゾニトリル（４．３ml）およびｍ‐ブロモトルエ ンのグリニャール試薬（６．６ｇ）の混合液を１時間還流し、加熱しながら希塩 酸で加水分解した。次いで水層をエーテルで抽出し、得られた有機層を乾燥し、 蒸発させ、油状物として標題化合物（５．５ｇ）を得た。中間体８ ３‐（２‐メトキシベンゾイル）安息香酸 ピリジン（５０ml）および水（７０ml）の混合液中中間体７（５．４ｇ）の溶 液を５０°に加熱し、過マンガン酸カリウム（１９ｇ）で滴下処理した。次いで 混合液を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過し、塩を温水で洗浄した。次いで 水溶液を硫酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。次いで有機層を乾燥し、 蒸発させ、固体物として標題化合物（４．４ｇ）ｍｐ１７０‐１７２°を得た。中間体９ （ａ）１‐（３‐ブロモプロポキシ）‐３‐メトキシ‐４‐ニトロベンゼン ＤＭＦ（３０ml）中３‐メトキシ‐４‐ニトロフェノール（ＥＰ‐Ａ‐４９４ ６２３の中間体１８）（２．４ｇ）、１，３‐ジブロモプロパン（７．５ml）お よび炭酸カリウム（２．２ｇ）の混合液を室温で２４時間攪拌した。混合液を濾 過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。 次いで有機抽出液を５％水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥し、真 空下で濃縮し、油状物として標題化合物（３．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ2.3（2H，m，CH2）；3.6（2H，t，CH2 Br）；3.8（3H，s，OCH3）；4 .1（2H，t，CH2 O）． 下記化合物も中間体９（ａ）と同様にして製造した： （ｂ）１‐（４‐ブロモブトキシ）‐４‐ニトロベンゼン 標題化合物は４‐ニトロフェノールおよび１，４‐ジブロモブタンから得た。 ＮＭＲ：δ4.01（2H，m，CH2 Br）；3.4（2H，m，CH2 Ar）． （ｃ）１‐（３‐ブロモプロポキシ）‐３‐メチル‐４‐ニトロベンゼン 標題化合物（３３ｇ）は３‐メチル‐４‐ニトロフェノール（２５ｇ）および １，３‐ジブロモプロパン（８３ml）から油状物として得た。 ＮＭＲ：δ2.3（2H，m，CH2）；2.5（3H，s，CH3）；3.6（2H，t，CH2 Br）；4. 1（2H，t，OCH2）．中間体１０ （ａ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐〔３‐（３‐ メトキシ‐４‐ニトロフェノキシ）プロピル〕イソキノリン ＤＭＦ（２５ml）中中間体９（ａ）（０．７ｇ）、１，２，３，４‐テトラヒ ドロ‐６，７‐ジメトキシイソキノリン（０．４ｇ）および炭酸カリウム（０． ３６ｇ）の混合液を６０°で１６時間加熱した。混合液を濾過し、濾液を蒸発さ せた。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し 、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタ ノール（９９：１）で溶出させて精製し、油状物として標題化合物（０．６４ｇ ）を得た。 ＮＭＲ：δ3.8（9H，2s，3×OCH3）． 下記化合物も中間体１０（ａ）と同様にして製造した： （ｂ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐〔４‐（４‐ ニトロフェノキシ）ブチル〕イソキノリン 標題化合物は中間体９（ｂ）および１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ ジメトキシイソキノリンから得た。 ＮＭＲ：δ3.7（2H，s，NCH2 Ar）；3.9（2H，t，OCH2）． （ｃ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐〔３‐（３‐ メチル‐４‐ニトロフェノキシ）プロピル〕イソキノリン 標題化合物（５．３ｇ）は中間体９（ｃ）（５．７ｇ）および１，２，３，４ ‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシイソキノリン（４．０ｇ）から油状物とし て得た。 ＮＭＲ：δ2.5（3H，s，CH3）；3.8（6H，s，2×OCH3）． （ｄ）Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロベンジル）ベラトリルアミン 標題化合物は４‐ニトロベンジルブロミドおよびＮ‐メチルベラトリルアミン から橙色油状物として得た。 ＮＭＲ：δ3.8（6H，s，2×OCH3）；2.2（3H，s，NCH3）；3.65（2H，s，NCH2C6 H1NO2-p）；3.5（2H，s，NCH2C6H3 （OCH3）2）． （ｅ）Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔３‐（４‐ニトロフェノキシ）プロピル〕ベンジルア ミン 標題化合物は１‐（３‐ブロモプロポキシ）‐４‐ニトロベンゼンおよびＮ‐ メチルベンジルアミンから塩酸塩として（ジエチルエーテルから）得た。ｍｐ１ ７０‐１７２°中間体１１ （ａ）２‐メトキシ‐４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジ メトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン エタノール（２５ml）中中間体１０（ａ）（０．６４ｇ）の溶液に炭素担持１ ０％パラジウム（６０mg）の存在下において室温大気圧で水素付加した。水素吸 収終了後、触媒を濾去し、溶液を真空下で濃縮し、固体物として標題化合物（０ ．４ｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ3.8（9H，s，3×OCH3）；3.0（2H，bs，NH2）． 下記化合物も中間体１１（ａ）と同様にして製造した： （ｂ）４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシイソキ ノリニル）ブトキシ〕ベンゼンアミン 標題化合物は中間体１０（ｂ）から得た。ｍｐ１１４° （ｃ）２‐メチル‐４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメ トキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン 標題化合物（４．８ｇ）は中間体１０（ｃ）（５．３ｇ）から油状物（後で結 晶化した）として得た。 ＮＭＲ：δ2.1（3H，s，CH3）；3.8（6H，s，2×OCH3）． （ｄ）Ｎ‐（４‐アミノベンジル）‐Ｎ‐メチルベラトリルアミン 標題化合物は中間体１０（ｄ）から黄色油状物として得た。 ＮＭＲ：δ3.75（s，6H，2×OCH3）；3.5（4H，2×NCH2 Ph）；2.1（3H，s，NCH3 ）． （ｅ）４‐〔３‐（Ｎ‐メチルベンジルアミノ）プロポキシ〕アニリン 標題化合物は中間体１０（ｅ）から油状物として得た。 ＮＭＲ：δ3.9（t，2H，OCH2）；3.4（s，2H，CH2 Ph）；2.1（t，2H，NCH2）； 2.0（s，3H，NCH3）；1.85（m，2H，CH2）．中間体１２ １‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニ ル）‐３‐（４‐ニトロフェノキシ）‐２‐プロパノール イソプロパノール（１００ml）中１，２‐エポキシ‐３‐（４‐ニトロフェノ キシ）プロパン（４ｇ）および６，７‐ジメトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒ ドロイ ソキノリン（５．４ｇ）の混合液を還流下で３時間加熱し、蒸発させた。残渣を カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物として標題化合物（７．６ ｇ）を得たが、これは放置時に固化した。中間体１３ １‐（４‐アミノフェノキシ）‐３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７ ‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）‐２‐プロパノール エタノール（１００ml）中中間体１２（４ｇ）の溶液に炭素担持１０％パラジ ウム（０．４ｇ）の存在下室温で水素付加した。水素吸収終了後、触媒を濾去し 、濾液を真空下で濃縮し、灰白色固体物として標題化合物（３．５ｇ）ｍｐ１０ ６°を得た。中間体１４ ３‐（３‐メトキシベンゾイル）安息香酸 ピリジン（５０ml）および水（１００ml）の混合液中３‐メトキシ‐３´‐メ チルベンゾフェノン＊（８ｇ）の溶液を５０°に加熱し、過マンガン酸カリウム （２２ｇ）で滴下処理した。次いで混合液を１２時間還流し、室温まで冷却し、 濾過し、塩を温水で洗浄した。次いで水溶液を硫酸で酸性化し、得られた固体物 を濾取し、エタノール／水の混合液から再結晶化し、固体物として標題化合物（ ５．８ｇ）ｍｐ１６０°を得た。＊ W.E.Bachmann and J.W.Ferguson，J.A.C.S.，56,2081‐4 （1934）中間体１５ ３‐（４‐フルオロベンゾイル）安息香酸 水（７０ml）中４´‐フルオロ‐３‐メチルベンゾフェノン＊（１．８ｇ）の 懸濁液を過マンガン酸カリウム（５．３ｇ）で滴下処理し，混合液を１２時間還 流した。室温まで冷却した後、塩を濾過し、温水で洗浄した。次いで水溶液を濃 塩酸で酸性化し、得られた固体物を濾取し、乾燥し、固体物として標題化合物（ １．２ｇ）ｍｐ１８０°を得た。＊ A.Allais et al.，Eur．J.Med．Chem．Chemica．Therapeutica．9，n4，p381 ‐389（1974）中間体１６ ５‐（３‐フルオロベンゾイル）‐２‐メトキシ安息香酸メチル 三塩化アルミニウム（１６．２ｇ）および３‐フルオロベンゾイルクロリド（ ７．５ml）を室温で１，２‐ジクロロエタン（１２０ml）に加えた。混合液を− ５°に冷却し、サリチル酸（８．３ｇ）を少しずつ加え、混合液を４０°に加熱 した。４０°で１２時間後、混合液を冷却し、氷に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化した 。酢酸エチル抽出および蒸発により白色固体物を得た。固体物の一部（１０ｇ） をジメチルスルホキシド（６０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１６ｇ）を加えた 。室温で１時間後、ヨ ードメタン（９．６ml）を加え、混合液を４０°で３時間加熱した。冷却後、混 合液を氷に注ぎ、沈殿物をクロマトグラフィーによりトルエン／酢酸エチル（９ ０／１０）で溶出させて精製し、固体物として標題化合物（７ｇ）ｍｐ１４０° を得た。中間体１７ Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐メチル‐２‐（４‐ニトロフェノキシ）アセトアミド ｍｐ９５‐９６°。ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３４（ａ）で用いられた 方法に従い（４‐ニトロフェノキシ）酢酸およびＮ‐メチルベンジルアミンから 製造した。中間体１８ Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐メチル‐２‐（４‐アミノフェノキシ）アセトアミド 油状物、ＮＭＲではδ4.8（s，2H，OCH2 CO）；3.7（s，2H，CH2 Ph）；2.8（ s，3H，NCH3）にシグナルを含む。ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３５（ａ） で用いられた方法に従い中間体１７から製造した。中間体１９ ４‐〔２‐（Ｎ‐メチルベンジルアミン）エトキシ〕アニリン 赤色油状物、ＮＭＲではδ3.9（t，2H，OCH2）；3.5（s，2H，CH2 Ph）；2.1 （t，2H，NCH2）；2.0（s，3H，NCH3）にシグナル を含む。ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ａ）で用いられた方法に従い中 間体１８から製造した。中間体２０ ５‐（３‐フルオロベンゾイル）‐２‐メトキシ安息香酸 水（５０ml）中中間体１６（４．３ｇ）の懸濁液に水酸化カリウム（２．５ｇ ）を加え、混合液を還流下で２時間加熱した。冷却後、溶液を１Ｎ塩酸で酸性化 し、白色沈殿物を濾取し、乾燥し、固体物として標題化合物（４ｇ）ｍｐ２００ °を得た。中間体２１ ５‐ベンゾイル‐２‐メトキシ安息香酸メチル 三塩化アルミニウム（１６．２ｇ）および塩化ベンゾイル（７ml）を室温で１ ，２‐ジクロロエタン（１００ml）に加えた。混合液を−５°に冷却し、サリチ ル酸（８．３ｇ）を少しずつ加え、混合液を６０°に加熱した。６０°で１２時 間後、混合液を冷却し、氷に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化した。酢酸エチル抽出およ び蒸発により白色固体物を得、これをジメチルスルホキシド（１００ml）に溶解 し、炭酸カリウム（２４ｇ）を加えた。室温で１時間後、ヨードメタン（１５ml ）を加え、混合液を４０°で３時間加熱した。冷却後、混合液を氷に注ぎ、沈殿 物をシリカゲルでクロマトグラフィーによりトルエン／酢酸エチル（９０／１０ ）で溶出させて精 製し、固体物として標題化合物（１１．５ｇ）ｍｐ８８°を得た。中間体２２ ５‐ベンゾイル‐２‐メトキシ安息香酸 水（４５ml）中中間体２１（７ｇ）の懸濁液に水酸化カリウム（４．３ｇ）を 加え、混合液を還流下で２時間加熱した。冷却後、溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、 白色沈殿物を濾取し、乾燥し、固体物として標題化合物（６．１ｇ）ｍｐ１５０ °を得た。中間体２３ ５‐（３‐メトキシベンゾイル）‐２‐メトキシ安息香酸メチル 三塩化アルミニウム（９．４ｇ）および３‐メトキシベンゾイルクロリド（５ ml）を室温で１，２‐ジクロロエタン（６０ml）に加えた。混合液を−５°に冷 却し、サリチル酸（４．８ｇ）を少しずつ加え、混合液を４０°に加熱した。４ ０°で１２時間後、混合液を冷却し、氷に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化した。酢酸エ チル抽出および蒸発により油状物を得、これをジメチルスルホキシド（５０ml） に溶解し、炭酸カリウム（２０ｇ）を加えた。室温で１時間後、ヨードメタン（ １０ml）を加え、混合液を４０°で３時間加熱した。冷却後、混合液を氷に注ぎ 、油状物をクロマトグラフィーによりトルエン／酢酸エチル（９０／１０）で溶 出させて精製し、黄色油 状物として標題化合物（４．１ｇ）を得た。中間体２４ ５‐（３‐メトキシベンゾイル）‐２‐メトキシ安息香酸 水（４０ml）中中間体２３（３．５ｇ）の懸濁液に水酸化カリウム（１．９ｇ ）を加え、混合液を還流下で２時間加熱した。冷却後、溶液を１Ｎ塩酸で酸性化 し、白色沈殿物を濾取し、乾燥し、固体物として標題化合物（２．５ｇ）ｍｐ１ ３２°を得た。例１ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕‐２‐キノキサリンカルボキサミド ＤＭＦ（２０ml）中２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）および１‐ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０．３９ｇ）の混合液を室温で１０分間攪拌した。 次いで４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体 ５（ｂ））（０．７８ｇ）とその後にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５ ９ｇ）を加え、混合液を室温で１６時間攪拌し、その後濾過した。濾液を真空下 で濃縮し、希水酸化ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせ て乾燥させた有機抽出液を蒸発させ、残渣をシリ カゲルでカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９：１） で溶出させて精製し、メタノールから結晶化後に、白色固体物として標題化合物 （０．６２ｇ）ｍｐ１５５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.41；Ｈ,6.20;Ｎ,11.62 Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ3（0.25Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ,71.51；Ｈ,6.31;Ｎ,11.50% 下記化合物も同様にして製造した：例２ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐２‐（４ ‐メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボキサミド ２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐ アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼン プロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．９ｇ）と のカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（ ０．７５ｇ）ｍｐ１０５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,75.24；Ｈ,6.49;Ｎ,7.20 Ｃ36Ｈ37Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,75.10；Ｈ,6.48;Ｎ,7.30%例３ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐２‐（３ ‐メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボキサミド ２‐（３‐メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボン酸（０．８ｇ）とＮ‐ 〔２‐（４‐アミノフェノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベ ンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ｂ））（０．７８ ｇ）とのカップリングにより、ジイソプロピルエーテルから結晶化後に、固体物 として標題化合物（０．３６ｇ）ｍｐ９７°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.55；Ｈ,6.08;Ｎ,7.23 Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ,72.77；Ｈ,6.11;Ｎ,7,27%例４ Ｎ‐〔４‐〔２‐〔（４‐メトキシベンジル）メチルアミノ〕エトキシ〕フェニ ル〕‐６‐メチル‐２‐フェニル‐４‐キノリンカルボキサミド ６‐メチル‐２‐フェニル‐４‐キノリンカルボン酸（１．３２ｇ）とＮ‐〔 ２‐（４‐アミノフェノキシ）エチル〕‐４‐メトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンメ タンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ｆ））（１．２ｇ）とのカ ップリングにより、油状物として標題化合物（０．６ｇ）を得た。（イソプロパ ノールから）シュウ酸塩の形でｍｐ１８０‐１８２° 分析 実測値：Ｃ,67.66；Ｈ,5.78;Ｎ,6.91 Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,67.59；Ｈ,5.83;Ｎ,6.57% 例５ Ｎ‐〔４‐〔２‐〔（４‐メトキシベンジル）メチルアミノ〕エトキシ〕フェニ ル〕‐６‐メトキシ‐２‐フェニル‐４‐キノリンカルボキサミド ６‐メトキシ‐２‐フェニル‐４‐キノリンカルボン酸（０．８４ｇ）とＮ‐ 〔２‐（４‐アミノフェノキシ）エチル〕‐４‐メトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼン メタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ｆ））（０．８７ｇ）と のカップリングにより、メタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（ ０．２５ｇ）ｍｐ１１４‐１１５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,73.94；Ｈ,6.06;Ｎ,7.81 Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,74.56；Ｈ,6.07;Ｎ,7.67%例６ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐６‐メトキ シ‐２‐フェニル‐４‐キノリンカルボキサミド ６‐メトキシ‐２‐フェニル‐４‐キノリンカルボン酸（１．４ｇ）と４‐ア ミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンブ タンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ａ））（１．６５ｇ）との カップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０ ．３８ｇ）ｍｐ１４８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,75.26；Ｈ,6.69;Ｎ,6.73 Ｃ37Ｈ39Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,75.74；Ｈ,6.18;Ｎ,7.16%例７ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エチル〕フェニル〕‐１‐フェノ チアジンカルボキサミド １‐フェノチアジンカルボン酸＊（０．６３ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３， ４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンアミン（ＥＰ‐ Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｂ））（０．７８ｇ）とのカップリングにより 、油状物として標題化合物（０．４ｇ）を得た。（ジエチルエーテルから）塩酸 塩の形でｍｐ１４４° 分析 実測値：Ｃ,64.36；Ｈ,5.98;Ｃｌ,5.24;Ｎ,7.15;Ｓ,5.60 Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ1・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ計算値： Ｃ,64.18；Ｈ,5.91;Ｃｌ,6.00;Ｎ,7.24;Ｓ,5.53%＊ Brian D.Plmer et al，J.Med．Chem.，1988,31,707-712例８ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐１‐フェ ナジンカルボキサミド １‐フェナジンカルボン酸＊（０．６８ｇ）とＮ‐〔２‐（４‐アミノフェノ キシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンメタンアミン（ＥＰ ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ｂ））（１ｇ）とのカップリングにより、エ タノールから結晶化後に、固体物と して標題化合物（０．５５ｇ）ｍｐ１３５°を得た。 分析 実測値：Ｃ71.30;Ｈ,5,78;Ｎ,10.47 Ｃ31Ｈ30Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ71.24;Ｈ,5,78;Ｎ,10.72%＊ Gordon W.Rewcastle et al，J.Med．Chem.，1987,30,843-851例９ Ｎ‐〔４‐〔２‐〔（４‐メトキシベンジル）メチルアミノ〕エトキシ〕フェニ ル〕‐１‐フェナジンカルボキサミド １‐フェナジンカルボン酸（０．６８ｇ）とＮ‐〔２‐（４‐アミノフェノキ シ）エチル〕‐４‐メトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体３６（ｆ））（１ｇ）とのカップリングにより、エタノール から結晶化後に、固体物として標題化合物（０．５２ｇ）ｍｐ１３４°を得た。 分析 実測値：Ｃ72.89;Ｈ,5.76;Ｎ,11.54 Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ3 計算値：Ｃ73.15;Ｈ,5.73;Ｎ,11.37%例１０ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルホモベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐１‐ フェノチアジンカルボキサミド １‐フェノチアジンカルボン酸（０．７３ｇ）とＮ‐〔２‐（４‐アミノフェ ノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンアミン（Ｅ Ｐ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ａ））（１．１ｇ）とのカップリングによ り、エタノールから結晶化後に、固体 物として標題化合物（０．４５ｇ）ｍｐ９０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,68.98；Ｈ,5.89;Ｎ,7.49;Ｓ,5.59 Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,69.16；Ｈ,5.98;Ｎ,7.56;Ｓ,5.77%例１１ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４，‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２ ‐イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕‐３‐イソキノリンカルボキサミド ３‐イソキノリンカルボン酸（０．６ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テ トラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロピル〕ベンゼンア ミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体５（ｂ））（１ｇ）とのカップリングに より、ジエチルエーテルで摩砕後に、固体物として標題化合物（０．８９ｇ）ｍ ｐ１４６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,73.87；Ｈ,6.15;Ｎ,8.60 Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ3 計算値：Ｃ,73.44；Ｈ,6.57;Ｎ,8.56%例１２ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐６，７‐ジメチル‐２‐キノキサリンカ ルボキサミド ６，７‐ジメチル‐２‐キノキサリンカルボン酸（０．４５ｇ）と４‐〔４‐ （１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル） ブ チル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（d））（０．６８ ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として 標題化合物（０．２６ｇ）ｍｐ１００‐１０５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.82；Ｈ,6.89;Ｎ,10.23 Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ3・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,70.82；Ｈ,7.05;Ｎ,10.32%例１３ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐６（７）‐メチル‐２‐キノキサリ ンカルボキサミド ６（７）‐メチル‐２‐キノキサリンカルボン酸＊（０．５ｇ）と４‐〔３‐ （１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル） プロポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（０ ．８９ｇ）とのカップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物と して標題化合物（１ｇ）ｍｐ１４７°を得た。 分析 実測値：Ｃ70.29;Ｈ,6.33;Ｎ,10.38 Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ70.70;Ｈ,6.51;Ｎ,10.64%＊ Chem．Abstracts，53,1358f 例１４ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕‐６（７）‐メチル‐２‐キノキサリン カルボキサミド ６（７）‐メチル‐２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と４‐〔３‐（ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プ ロピル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体５（ｂ））（０．９ ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として 標題化合物（１．０５ｇ）ｍｐ１２０‐１２６°を得た。 分析 実測値：Ｃ72.88;Ｈ,6.89;Ｎ,10.69 Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ3 計算値：Ｃ72.92;Ｈ,6.71;Ｎ,10.97%例１５ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐６（７）‐メトキシ‐２‐キノキサリン カルボキサミド 中間体６（０．５４ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６， ７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体２（ｄ））（０．９ｇ）とのカップリングにより、イソプロ パノールおよびアセトニトリルの１： １混合液から結晶化後に、固体物として標題化合物（０．９３ｇ）ｍｐ１３８° を得た。 分析 実測値：Ｃ,69.49；Ｈ,6.41;Ｎ,10.30 Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ4.0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,69.51；Ｈ,6.59;Ｎ,10.44%例１６ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐６（７）‐メトキシ‐２‐キノキサ リンカルボキサミド 中間体６（０．５４ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６， ７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（０．８９ｇ）とのカップリングにより、イ ソプロパノールおよびアセトニトリルの１：１混合液から結晶化後に、固体物と して標題化合物（０．９ｇ）ｍｐ１６６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67,24；Ｈ,5.99;Ｎ,10.48 Ｃ30Ｈ3２Ｎ4Ｏ5.0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,67.02；Ｈ,6.18;Ｎ,10.42%例１７ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕‐３‐キノリンカルボキサミド ３‐キノリンカルボン酸（１ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒド ロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体 ５（ｂ））（１．２ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノールから結晶化 後に、固体物として標題化合物（１．０１ｇ）ｍｐ１８４‐１８５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.40；Ｈ,6.50;Ｎ,8.59 Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ3 計算値：Ｃ,74.82；Ｈ,6.49;Ｎ,8.73%例１８ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐２‐キノリンカルボキサミドの塩酸塩 ２‐キノリンカルボン酸（０．３８ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テト ラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン （ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｄ））（０．５ｇ）とのカップリングに より、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．２３ｇ ）ｍｐ２３０‐２３５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,69.48；Ｈ,6.45;Ｎ,7.46 Ｃ31Ｈ34Ｎ3Ｏ3 計算値：Ｃ,69.98；Ｈ,6.44;Ｎ,7.90%例１９ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕‐４‐メトキシ‐２‐キノリンカルボキ サミド ４‐メトキシ‐２‐キノリンカルボン酸（１ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３， ４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロピル〕ベン ゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体５（ｂ））（１ｇ）とのカップリ ングにより、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０． ５ｇ）ｍｐ１２３‐１２５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.70；Ｈ,6.58;Ｎ,8.30 Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,72.78；Ｈ,6.50;Ｎ,8.21%例２０ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐２‐キノキ サリンカルボキサミド ２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジ メトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンブタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体３３（ａ））（０．９４ｇ）とのカップリングにより、エタ ノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．４ｇ）ｍｐ８２‐８５° を得た。 分析 実測値：Ｃ71.89;Ｈ,6.73;Ｎ,11.75 Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ3 計算値：Ｃ71.88;Ｈ,6.66;Ｎ,11.56%例２１ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐２‐キノキサリンカルボキサミド ２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テ トラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミ ン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｄ））（０．６２ｇ）とのカップリン グにより、ジエチルエーテルで摩砕後に、固体物として標題化合物（０．４ｇ） ｍｐ１４４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.33；Ｈ,6.55 Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ3 計算値：Ｃ,72.56；Ｈ,6.49%例２２ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐２‐キノキサリンカルボキサミド ２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テ トラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼン アミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（１ｇ）とのカップリング により、エタノールから再結晶化後に、固体物として標題化合物（０．７８ｇ） ｍｐ１７０‐１７３°を得た。 分析 実測値：Ｃ69.35;Ｈ,6.16;Ｎ,11.27 Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ69.86;Ｈ,6.06;Ｎ,11.24% 例２３ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐３‐メトキシ‐６，７‐ジメチル‐ ２‐キノキサリンカルボキサミド 中間体３（ａ）（０．６ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ ６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（０．８ｇ）とのカップリングにより、 イソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．４７ｇ）ｍｐ １５８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67.32；Ｈ,6.67;Ｎ,9.80 Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ5.0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,67.94；Ｈ,6.59;Ｎ,9.90%例２４ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕‐３‐メトキシ‐６，７‐ジメチル‐２ ‐キノキサリンカルボキサミド 中間体３（ａ）（０．６ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ ６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロピル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐ Ａ‐４９４６２３の中間体５（ｂ））（０．８ｇ）とのカップリングにより、イ ソプロパノールから結晶化後に、固 体物として標題化合物（０．７５ｇ）ｍｐ１６４‐１６６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67.32；Ｈ,6,67;Ｎ,9.80 Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ5.0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,67.94；Ｈ,6.54;Ｎ,9.90%例２５ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐３‐メチル‐２‐キノキサリンカルボキ サミド ３‐メチル‐２‐キノキサリンカルボン酸＊（０．５ｇ）と４‐〔４‐（１， ２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル 〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｄ））（０．９ｇ）と のカップリングにより、イソプロパノール及びアセトニトリルの１：１混合液か ら結晶化後に、固体物として標題化合物（０．９ｇ）ｍｐ１４６°を得た。 分析 実測値：Ｃ73.13;Ｈ,6.76;Ｎ,10.88 Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ3 計算値：Ｃ72.92;Ｈ,6.71;Ｎ,10.97%＊ Chem．Abstracts，46,8124c例２６ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐５‐メト キシインドール‐２‐カルボキサミド ５‐メトキシインドール‐２‐カルボン酸（０．５ｇ） と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベ ンゼンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．６ ２ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、固体物とし て標題化合物（０．４８ｇ）ｍｐ８０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.79；Ｈ,6.86;Ｎ,8.02 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4・0.25Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,70.78；Ｈ,6.86;Ｎ,8.03%例２７ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐３‐ベン ゾイル‐２‐インドールカルボキサミド ３‐ベンゾイル‐２‐インドールカルボン酸（０．３５ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンア ミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．４２ｇ）とのカップ リングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３０ ｇ）ｍｐ１５６‐１６１°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.25；Ｈ,6.36;Ｎ,7.05 Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ4・0.25Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,74.24；Ｈ,6.32;Ｎ,7.42%例２８ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐１‐ナフ タレンカルボキサミド １‐ナフトエ酸（０．３ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェ ニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３ の中間体３３（ｆ））（０．５３ｇ）とのカップリングにより、ジイソプロピル エーテルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３８ｇ）ｍｐ１１３‐ １１７°を得た。 分析 実測値：Ｃ,75,84；Ｈ,6.93;Ｎ,5.92 Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3.0.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,75.73；Ｈ,6.94;Ｎ,5.88%例２９ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐２‐ナフ タレンカルボキサミド ２‐ナフトエ酸（０．４ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェ ニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３ の中間体３３（ｆ））（０．７３ｇ）とのカップリングにより、固体物として標 題化合物（０．６ｇ）ｍｐ２０３‐２０７°を得た。 分析 実測値：Ｃ,68.76；Ｈ,6.17;Ｎ,5.04 Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,68.80；Ｈ,6.13;Ｎ,5.01%例３０ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐２‐ナフタレンカルボキサミド ２‐ナフトエ酸（０．６ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ ６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ ‐４９４６２３の中間体２（ｄ））（０．７９ｇ）とのカップリングにより、イ ソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．５ｇ）ｍｐ１６ ５‐１６７°を得た。 分析 実測値：Ｃ,76.84；Ｈ,6.92;Ｎ,5.59 Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ3.0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,76.86；Ｈ,6.97;Ｎ,5.60%例３１ Ｎ‐〔４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）エチル〕フェニル〕‐２‐ナフタレンカルボキサミド ２‐ナフトエ酸（０．４７ｇ）と４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）エチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐ Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｃ））（０．８２ｇ）とのカップリングにより、 イソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．８３ｇ）ｍｐ １６２‐１６５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,77.28；Ｈ,6.50;Ｎ,5.91 Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ3 計算値：Ｃ,77.23；Ｈ,6.48;Ｎ,6.00% 例３２ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐２‐ナフタレンカルボキサミド ２‐ナフトエ酸（０．３ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ ６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（０．５８ｇ）とのカップリングにより 、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．２ｇ）ｍｐ１ ８９‐１９０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.97；Ｈ,6.53;Ｎ,5.54 Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ4 計算値：Ｃ,74.98；Ｈ,6.50;Ｎ,5.64%例３３ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕‐２‐ナ フタレンカルボキサミド ２‐ナフトエ酸（０．４ｇ）とＮ‐〔３‐（４‐アミノフェノキシ）プロピル 〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４ ６２３の中間体３８（ｃ））（０．７６ｇ）とのカップリングにより、アセトニ トリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．４５ｇ）ｍｐ１３１‐１ ３３°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.22；Ｈ,6.75;Ｎ,5.78 Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4 計算値：Ｃ,74.36；Ｈ,6.66;Ｎ,5.78% 例３４ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐１‐イソ キノリンカルボキサミドのシュウ酸塩 １‐イソキノリンカルボン酸（０．３５ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ ‐４９４６２３の中間体３３（ｃ））（０．５３ｇ）とのカップリングにより、 固体物として標題化合物（０．３ｇ）ｍｐ１８３‐１８７°を得た。 分析 実測値：Ｃ,66.65；Ｈ,6.00;Ｎ,7.40 Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,66.53；Ｈ,5.94;Ｎ,7.51%例３５ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐１‐イソキノリンカルボキサミド １‐イソキノリンカルボン酸（０．３５ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐ テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼ ンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（０．５８ｇ）とのカッ プリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（ ０．６ｇ）ｍｐ１６０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.61；Ｈ,6.39;Ｎ,8.43 Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,72.41；Ｈ,6.28;Ｎ,8.44%例３６ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピル〕フェニル〕‐１‐イソキノリンカルボキサミドのシ ュウ酸塩 １‐イソキノリンカルボン酸（０．３５ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐ テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロピル〕ベンゼン アミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体５（ｂ））（０．５５ｇ）とのカップ リングにより、固体物として標題化合物（０．５ｇ）ｍｐ２０６‐２０９°を得 た。 分析 実測値：Ｃ,66.56；Ｈ,5.87;Ｎ,7.30 Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4.0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,66.60；Ｈ,5.87;Ｎ,7.28%例３７ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐３‐（２‐メトキシベンゾイル）ベンズ アミド 中間体８（０．５６ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６， ７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体２（ｄ））（０．６７ｇ）とのカップリングにより、非晶質 固体物として標題化合物（０．３１ｇ）ｍｐ７８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.35；Ｈ,6.68;Ｎ,4.82 Ｃ36Ｈ38Ｎ2Ｏ5.1.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,71.38；Ｈ,6.82;Ｎ,4.62%例３８ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐２‐イン ドールカルボキサミドのフマル酸塩 ２‐インドールカルボン酸（０．３ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメ トキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．５８ｇ）とのカップリングにより、固体 物として標題化合物（０．３ｇ）ｍｐ１９６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,69.79；Ｈ,6.36;Ｎ,8.21 Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,69.88；Ｈ,6.45;Ｎ,8.15%例３９ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６、７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕‐６（７）‐メチル‐２‐キノキサリン カルボキサミド ６（７）‐メチル‐２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と中間体１１（ ｂ）（０．９４ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノール及びアセトニト リルの１：１混合液から結晶化後に、固体物として標題化合物（１．０９ｇ）ｍ ｐ１４２‐１４８°を得た。 分析 実測値：Ｃ70.86;Ｈ,6.49;Ｎ,10.40 Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ70.70;Ｈ,6.51;Ｎ,10.64%例４０ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕‐１‐イソキノリンカルボキサミド １‐イソキノリンカルボン酸（０．５ｇ）と中間体１１（ｂ）（０．８９ｇ） とのカップリングにより、メタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物 （０．６ｇ）ｍｐ１２２‐１２３°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.73；Ｈ,6.62;Ｎ,8.12 Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,72.78；Ｈ,6.50;Ｎ,8.21%例４１ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕‐２‐キノキサリンカルボキサミド ２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と中間体１１（ｂ）（０．８９ｇ） とのカップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化 合物（０．９７ｇ）ｍｐ１４１°を得た。 分析 実測値：Ｃ69.62;Ｈ,6.29;Ｎ,10.93 Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ4.0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ69.55;Ｈ,6.34;Ｎ,10.81% 例４２ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕‐３‐エトキシ‐２‐キノキサリンカル ボキサミド ３‐エトキシ‐２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と中間体１１（ｂ） （０．６３ｇ）とのカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物と して標題化合物（０．４８ｇ）ｍｐ１８２°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.08；Ｈ,4.51;Ｎ,16.86 Ｃ18Ｈ11Ｎ3Ｏ 計算値：Ｃ,72.28；Ｈ,4.45;Ｎ,16.86%例４３ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕‐４‐〔２‐（４‐クロロフェニル）‐ ３‐トリフルオロメチルピラゾール〕カルボキサミド ２‐（４‐クロロフェニル）‐３‐トリフルオロメチルピラゾール‐４‐カル ボン酸（１ｇ）と中間体１１（ｂ）（１．３ｇ）とのカップリングにより、標題 化合物（１．８ｇ）ｍｐ１５３°を得た。 分析 実測値：Ｃ,60.87；Ｈ,5.11;Ｎ,8.77 Ｃ32Ｈ32ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ,61.10；Ｈ,5.13;Ｎ,8.91% 例４４ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブトキシ〕フェニル〕‐５‐〔４‐メチル‐２‐〔４‐（トリ フルオロメチル）フェニル〕チアゾール〕カルボキサミド ４‐メチル‐２‐〔４‐（トリフルオロメチル）フェニル〕チアゾール‐５‐ カルボン酸（１ｇ）と中間体１１（ｂ）（１ｇ）とのカップリングにより、メタ ノール／エタノール（１：１）から結晶化後に、標題化合物（０．７ｇ）ｍｐ１ ６０‐１８０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,62.95；Ｈ,5.33;Ｆ,9.06;Ｎ,6.52 Ｃ33Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ 計算値：Ｃ,63.35；Ｈ,5.48;Ｆ,9.11;Ｎ,6.72%例４５ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐２‐〔５‐（２‐ピリジル）チオフ ェン〕カルボキサミド ５‐（２‐ピリジル）チオフェン‐２‐カルボン酸（１ｇ）と４‐〔３‐（１ ，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロ ポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（１．３ ｇ）とのカップリングにより、メタノールから結晶化後に、標題化合物（１．５ ｇ）ｍｐ１９６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67.96；Ｈ,5.88;Ｎ,7.86 Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ 計算値：Ｃ,68.03；Ｈ,5.90;Ｎ,7.93%例４６ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐４‐〔２‐（３‐ピリジル）チアゾ ール〕カルボキサミド ２‐（３‐ピリジル）チアゾール‐４‐カルボン酸（１ｇ）と４‐〔３‐（１ ，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロ ポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））とのカッ プリングにより、イソプロパノール／メタノールから結晶化後に、標題化合物（ １．２ｇ）ｍｐ１２５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,65.30；Ｈ,5,11;Ｎ,10.32 Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ 計算値：Ｃ,65.64；Ｈ,5.70;Ｎ,10.56%例４７ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐５‐（４‐メチル‐２‐フェニル‐ １，２，３‐トリアゾール）カルボキサミド ４‐メチル‐２‐フェニル‐１，２，３‐トリアゾール‐５‐カルボン酸（１ ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノ リニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ ））（１．６ｇ）とのカップリングにより、メタノール／ピリジン（５：１）か ら結晶化後に、標題化合物（１．６ｇ）ｍｐ１４６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67.28；Ｈ,6.10;Ｎ,13.20 Ｃ30Ｈ33Ｎ5Ｏ4.0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,67.14；Ｈ,6.38;Ｎ,13.05%例４８ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）‐２‐ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕‐２‐キノキサリン カルボキサミド ２‐キノキサリンカルボン酸（０．５ｇ）と中間体１３（１ｇ）とのカップリ ングにより、固体物として標題化合物（０．９ｇ）ｍｐ１５８‐１６０°を得た 。 分析 実測値：Ｃ,65.68；Ｈ,5.99;Ｎ,10.23 Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ5・１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,65.40；Ｈ,6.05;Ｎ,10.52%例４９ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エチル〕フェニル〕‐２‐（４‐ メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボキサミド ２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐ アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼン エタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｂ）） （０．８６ｇ）とのカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物と して標題化合物（０．３３ｇ）ｍｐ１１４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.72；Ｈ,6.29;Ｎ,7.29 Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,74.84；Ｈ,6.28;Ｎ,7.48%例５０ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐２‐（３ ‐メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボキサミド ２‐（３‐メトキシフェニル）‐４‐キノリンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐ アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼン プロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．９ｇ）と のカップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化 合物（０．５１ｇ）ｍｐ１１０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,75.10；Ｈ,6.52;Ｎ,7.26 Ｃ36Ｈ37Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,75.10；Ｈ,6.48;Ｎ,7.30%例５１ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エチル〕フェニル〕‐９‐オキソ ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ＤＭＦ（２０ml）中９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸＊（０．８ｇ ）及び１‐ヒドロキシベンゾト リアゾール（０．４２ｇ）の混合液を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（２０ml ）中４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチル ベンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｂ））（０．９ ４ｇ）とその後ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６４ｇ）を加え、混合液 を室温で１６時間攪拌し、その後濾過した。濾液を真空下で濃縮し、希水酸化ナ トリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせて乾燥させた有機抽 出液を蒸発させて油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりジクロロ メタン：メタノール（９５：５）で溶出させて精製した。得られた固体物をアセ トニトリルから再結晶化し、濾取し、固体物として標題化合物（０．２６ｇ）ｍ ｐ１８０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.02；Ｈ,5.59;Ｎ,5.18;Ｓ,5.78 Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,71.35；Ｈ,5.61;Ｎ,5.20;Ｓ,5.95%＊ Chem．Abstracts，99,5518d 下記例も同様にして製造した：例５２ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐５‐メト キシ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ５‐メトキシ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸＊（０．８ｇ）と ４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．８８ｇ）とのカップリングにより、 アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．１２ｇ）ｍｐ１ ４４‐１４６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,69.49；Ｈ,5.86;Ｎ,4.75;Ｓ,5.33 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ1 計算値：Ｃ,70.08；Ｈ,5.88;Ｎ,4.81;Ｓ,5.50%＊ Chem．Abstracts，99,5518dに記載された場合と類似した方法により、硫酸中 で２‐（メトキシフェニルチオ）イソフタル酸**から製造した。ｍｐ＞２００° 。ＩＲでは1660cm-1（CO）および1700cm-1（CO2 H）にピークを含む。** Chem．Abstracts，99,5518dに記載された場合と類似した方法により、２‐ヨ ードイソフタル酸および２‐メトキシチオフェノールから製造した。ｍｐ２０８ °。ＩＲでは1700-1720cm-1（CO2 H）に広いバンドを含む。例５３ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エチル〕フェニル〕‐５‐メトキ シ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ５‐メトキシ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と４ ‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼ ンエタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｂ））（０．８ｇ）と のカップリングにより、アセトニトリル から結晶化後に、固体物として標題化合物（０．１ｇ）ｍｐ１５１°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67.98；Ｈ,5.66;Ｎ,4.79;Ｓ,5.29 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ1・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,67.55；Ｈ,5.84;Ｎ,4.77;Ｓ,5.46%例５４ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕‐９‐オ キソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐ 〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンアミン （ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｂ））（１ｇ）とのカップリングによ り、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．４７ｇ）ｍｐ１ ８４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,69.67；Ｈ,5.68;Ｎ,4.93;Ｓ,5.52 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ1 計算値：Ｃ,69.69；Ｈ,5.67;Ｎ,4.93;Ｓ,5.64%例５５ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エチル〕フェニル〕‐７‐フルオ ロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ７‐フルオロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸＊（０．８ｇ）と ４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベン ゼンエタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｂ） ）（０．８７ｇ）とのカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物 として標題化合物（０．３ｇ）ｍｐ２０５°を得た。 分析 実測値：Ｃ68.99;Ｈ,5.23;Ｆ,3.31;Ｎ,4.99;Ｓ5.58 Ｃ32Ｈ29Ｆ1Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ69.04;Ｈ,5.25;Ｆ,3.41;Ｎ,5.03;Ｓ5.76%＊ Chem．Abstracts，99,5518dに記載された場合と類似した方法により、硫酸中 で２‐（４‐フルオロフェニルチオ）イソフタル酸**から製造した。ｍｐ＞２０ ０°。ＩＲでは1660cm-1（CO）および1700cm-1（CO2 H）にピークを含む。** ２‐ヨードイソフタル酸および４‐フルオロチオフェノールから製造した。ｍ ｐ２０４‐２０５°。ＩＲでは1700cm-1（CO2 H）に大きなバンドを含む。例５６ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐７‐フル オロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ７‐フルオロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と４ ‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼ ンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．９ｇ） とのカップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化 合物（０．３ｇ）ｍｐ１６０°を得た。 分析 実測値：Ｃ69.24;Ｈ,5.46;Ｆ,3.20;Ｎ,4.85;Ｓ5.49 Ｃ33Ｈ31Ｆ1Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ69.45;Ｈ,5.48;Ｆ,3.33;Ｎ,4.91;Ｓ5.62%例５７ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐７‐フルオ ロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ７‐フルオロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．４ｇ）と４ ‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼ ンブタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ａ））（０．４８ｇ） とのカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物 （０．０７６ｇ）ｍｐ１６８°を得た。 分析 実測値：Ｃ69.80;Ｈ,5.77;Ｆ,3.24;Ｎ,4.66;Ｓ5.42 Ｃ34Ｈ33Ｆ1Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ69.84;Ｈ,5.69;Ｆ,3.25;Ｎ,4.79;Ｓ5.48%例５８ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピルチオ〕フェニル〕‐９‐ オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）とＮ‐〔３‐〔（４ ‐アミノフェニル）チオ〕プロピル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼ ンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３８（ｄ））（１ｇ）とのカ ップリングにより、エタノールから結晶 化後に、固体物として標題化合物（０．１ｇ）ｍｐ１４８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67.73；Ｈ,5.35;Ｎ,4.71;Ｓ,10.85 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ2 計算値：Ｃ,67.78；Ｈ,5.52;Ｎ,4.79;Ｓ,10.96%例５９ Ｎ‐〔４‐（メチルベラトリルアミノ）メチル〕フェニル〕‐９‐オキソ‐４‐ チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と中間体１１（ｄ） ）（０．９ｇ）とのカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物と して標題化合物（０．１ｇ）ｍｐ１６６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.85；Ｈ,5.38;Ｎ,5.50;Ｓ,5.90 Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,70.97；Ｈ,5.38;Ｎ,5.34;Ｓ,6.11%例６０ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカ ルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐〔３‐（１， ２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポ キシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（１．１４ ｇ）とのカップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標 題化合物 （０．３５ｇ）ｍｐ２１０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.29；Ｈ,5.51;Ｎ,4.89;Ｓ,5.52 Ｃ34Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ1 計算値：Ｃ,70.32；Ｈ,5.55;Ｎ,4.83;Ｓ,5.52%例６１ Ｎ‐〔４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）エチル〕フェニル〕‐５‐メトキシ‐９‐オキソ‐４‐チオキ サンテンカルボキサミド ５‐メトキシ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（３ｇ）と４‐〔 ２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニ ル）エチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｃ））（３ ｇ）とのカップリングにより、メタノールから結晶化後に、固体物として標題化 合物（１．３８ｇ）ｍｐ２１８‐２１９°を得た。 ＮＭＲではδ2.8（4H，m，N（CH2）2Ph）；3.7（6H，s，20CH3）；3.8（3H，s， OCH3）にシグナルを含む。例６２ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルホモベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐９‐ オキソ‐４‐キサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐キサンテンカルボン酸（０．３３ｇ）とＮ‐〔２‐（４‐ア ミノフェノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンア ミン（Ｅ Ｐ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ａ））（０．４５ｇ）とのカップリングに より、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．１５ｇ）ｍｐ １５２°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.54；Ｈ,5.85;Ｎ,5.07 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ6 計算値：Ｃ,71.72；Ｈ,5.84;Ｎ,5.07%例６３ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルホモベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐９‐ オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）とＮ‐〔２‐（４‐ アミノフェノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンエタン アミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ａ））（１ｇ）とのカップリン グにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３５ ｇ）ｍｐ１６８°を得た。 分析 実測値Ｃ,69.71；Ｈ,5.67;Ｎ,4.91;Ｓ,5.50 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ1 計算値：Ｃ,69.69；Ｈ,5.67;Ｎ,4.93;Ｓ,5.64%例６４ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐９‐オキ ソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（１ｇ） とＮ‐〔２‐（４‐アミノフェノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メ チルベンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ｂ））（１ ．２３ｇ）とのカップリングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物と して標題化合物（０．２ｇ）ｍｐ１８８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,68.89；Ｈ,5.75;Ｎ,5.50;Ｓ,5.46 Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ1 計算値：Ｃ,69.29；Ｈ,5.45;Ｎ,5.05;Ｓ,5.78%例６５ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルホモベラトリルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕‐９ ‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８１ｇ）とＮ‐〔３‐（４ ‐アミノフェノキシ）プロピル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンエ タンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３８（ａ））（１ｇ）とのカップ リングにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０． ６ｇ）ｍｐ１７４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,69.70；Ｈ,5.89;Ｎ,4.70;Ｓ,5.39 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ1 計算値：Ｃ,70.08；Ｈ,5.88;Ｎ,4.81;Ｓ,5.50% 例６６ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐９‐オキソ ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．７７ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンブタンアミ ン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ａ））（０．９８ｇ）とのカップリ ングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．２７ｇ ）ｍｐ１５６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.82；Ｈ,6.00;Ｎ,5.06;Ｓ,5.63 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,72.05；Ｈ,6.05;Ｎ,4.94;Ｓ,5.66%例６７ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルホモベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐７‐フ ルオロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ７‐フルオロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（１ｇ）と４‐ア ミノ‐Ｎ‐〔２‐（３，４‐ジメトキシフェニル）エチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼ ンブタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｃ））（１．２５ｇ） とのカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物 （０．９５ｇ）ｍｐ１４５°を得た。 分析 実測値：Ｃ69.87;Ｈ,5.79;Ｆ,2.95;Ｎ,4.30;Ｓ5.35 Ｃ35Ｈ35Ｆ1Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ70.21;Ｈ,5.89;Ｆ,3.17;Ｎ,4.68;Ｓ5.35%例６８ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルホモベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐７‐ フルオロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ７‐フルオロ‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（１ｇ）とＮ‐〔 ２‐（４‐アミノフェノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベン ゼンエタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ａ））（１．２ｇ） とのカップリングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物 （０．７２ｇ）ｍｐ１４５°を得た。 分析 実測値：Ｃ67.42;Ｈ,5.26;Ｆ,2.92;Ｎ,4.92;Ｓ5.85 Ｃ33Ｈ31Ｆ1Ｎ2Ｏ5Ｓ1 計算値：Ｃ67.56;Ｈ,5.33;Ｆ,3.24;Ｎ,4.77;Ｓ5,46%例６９ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐９‐オキ ソ‐４‐キサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐キサンテンカルボン酸（０．６ｇ）とＮ‐〔２‐（４‐アミ ノフェノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンメタンアミ ン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３６（ｂ））（０．７９ｇ）とのカップリ ングにより、エタノールから結晶化後 に、固体物として標題化合物（０．２１ｇ）ｍｐ１１０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.17；Ｈ,5.59;Ｎ,5.29 Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏ6 計算値：Ｃ,71.36；Ｈ,5.62;Ｎ,5.20%例７０ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルホモベラトリルアミノ）エチル〕フェニル〕‐９‐オ キソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐ 〔２‐（３，４‐ジメトキシフェニル）エチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンア ミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｅ））（１ｇ）とのカップリング により、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．４３ｇ ）ｍｐ１５４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.83；Ｈ,5.92;Ｎ,5.08;Ｓ,5.89 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,71.71；Ｈ,5.84;Ｎ,5.07;Ｓ,5.80%例７１ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルホモベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐９‐オ キソ‐４‐キサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐キサンテンカルボン酸（０．３ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔２ ‐（３，４‐ジメトキシフェニル）エチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンブタンアミン （ＥＰ ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｃ））（０．４２ｇ）とのカップリングによ り、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．０９ｇ）ｍｐ１ ０２°を得た。 分析 実測値：Ｃ,73.58；Ｈ,6.36;Ｎ,5.07 Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ5 計算値：Ｃ,74.44；Ｈ,6.43;Ｎ,4.96%例７２ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルホモベラトリルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕‐９ ‐オキソ‐４‐キサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐キサンテンカルボン酸（０．６ｇ）とＮ‐〔３‐（４‐アミ ノフェノキシ）プロピル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンア ミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３８（ａ））（１．０４ｇ）とのカップ リングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．２６ ｇ）ｍｐ１２６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.27；Ｈ,6.06;Ｎ,4.84 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ6 計算値：Ｃ,72.07；Ｈ,6.05;Ｎ,4.94%例７３ Ｎ‐〔４‐〔４‐〔（４‐メチルチオベンジル）メチルアミノ〕ブチル〕フェニ ル〕‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐ 〔〔４‐（メチルチオ）フェニル〕メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンブタンアミン （ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｊ））（１ｇ）とのカップリングによ り、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３９ｇ）ｍ ｐ１６７°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.47；Ｈ,5.78;Ｎ,5.13;Ｓ,11.50 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ2 計算値：Ｃ,71.70；Ｈ,5.84;Ｎ,5.07;Ｓ,11.60%例７４ Ｎ‐〔４‐〔３‐〔（４‐メトキシベンジル）メチルアミノ〕プロピル〕フェニ ル〕‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．７７ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ ‐〔（４‐メトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｇ））（０．８５ｇ）とのカップリング により、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３４ｇ）ｍ ｐ１７０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,73.22；Ｈ,5.84;Ｎ,5.35;Ｓ,5.89 Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ1 計算値：Ｃ,73.53；Ｈ,5.78;Ｎ,5.36;Ｓ,6.13% 例７５ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルホモベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐９‐ オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．８ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐ 〔２‐（３，４‐ジメトキシフェニル）エチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパン アミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｄ））（１ｇ）とのカップリン グにより、アセトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３５ ｇ）ｍｐ１４３°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.10；Ｈ,5.91;Ｎ,4.70;Ｓ,5.48 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,72.06；Ｈ,6.05;Ｎ,4.94;Ｓ,5.66%例７６ Ｎ‐〔４‐〔２‐〔（４‐メトキシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕フェニ ル〕‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．４ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐ 〔２‐（４‐メトキシフェニル）エチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンアミン（ ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｋ））（０．４４ｇ）とのカップリング により、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．１３ｇ）ｍ ｐ１６３°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.49；Ｈ,5.80;Ｎ,5.35;Ｓ,5.97 Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ1 計算値：Ｃ,73.53；Ｈ,5.79;Ｎ,5.36;Ｓ,6.13%例７７ Ｎ‐〔４‐〔５‐（メチルベラトリルアミノ）ペンチル〕フェニル〕‐９‐オキ ソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．４ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐ 〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンペンタンアミ ン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（１））（０．５３ｇ）とのカップリ ングにより、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．２ｇ） ｍｐ１６６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.31；Ｈ,6.22;Ｎ,4.85;Ｓ,5.39 Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,72.38；Ｈ,6.25;Ｎ,4.82;Ｓ,5.52%例７８ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐９‐オキ ソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（３ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（ ３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（３．７ｇ）とのカップリングに より、エタノールから結晶化後に、固 体物として標題化合物（２．５ｇ）ｍｐ１５０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.70；Ｈ,5.88;Ｎ,5.06;Ｓ,5.72 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,71.71；Ｈ,5.84;Ｎ,5.07;Ｓ,5.80%例７９ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐９‐フル オレノン‐４‐カルボキサミド ９‐フルオレノン‐４‐カルボン酸（０．５ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３， ４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ＥＰ ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ））（０．６３ｇ）とのカップリングによ り、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．７５ｇ）ｍｐ５ ０‐７５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,75.12；Ｈ,6.38;Ｎ,5.23 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ4.0.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,75.09；Ｈ,6.26;Ｎ,5.23%例８０ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロピルチオ〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズアミド ３‐ベンゾイル安息香酸（０．５ｇ）と４‐〔〔３‐（１，２，３，４‐テト ラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロピル〕チオ〕ベンゼ ンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｂ））（０．７９ｇ）とのカッ プリングにより、固体物として 標題化合物（０．４ｇ）ｍｐ１９２°を得た。 分析 実測値：Ｃ,66.94；Ｈ,5.68;Ｎ,4.07 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ 計算値：Ｃ,66.85；Ｈ,5.61;Ｎ,4.10%例８１ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕‐３‐ベ ンゾイルベンズアミドのシュウ酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．８ｇ）とＮ‐〔３‐（４‐アミノフェノキシ） プロピル〕‐３，４‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ ‐４９４６２３の中間体３８（ｃ））（１．１７ｇ）とのカップリングにより、 固体物として標題化合物（１．２ｇ）ｍｐ１６８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,66.92；Ｈ,5.79;Ｎ,4.42 Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ5・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,66.87；Ｈ,5.77;Ｎ,4.46%例８２ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐３‐ベンゾ イルベンズアミドのフマル酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．８ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメト キシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンブタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４ ６２３の中間体３３（ａ））（１．１６ｇ）とのカップリングにより、固体物と して標題化合物（１．２ｇ）ｍｐ１８２°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.06；Ｈ,6.19;Ｎ,4.22 Ｃ34Ｈ36Ｎ2Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,69.92；Ｈ,6.18;Ｎ,4.29%例８３ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エチル〕フェニル〕‐３‐ベンゾ イルベンズアミド ３‐ベンゾイル安息香酸（０．２２ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメ トキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンエタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９ ４６２３の中間体３３（ｂ））（０．３ｇ）とのカップリングにより、ジイソプ ロピルエーテルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．２８ｇ）ｍｐ１ ３０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,75.19；Ｈ,6.37;Ｎ,5.50 Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ4 計算値：Ｃ,75.57；Ｈ,6.34;Ｎ,5.51%例８４ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズアミドのフマル酸 塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．８ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラ ヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｄ））（１．２ｇ）とのカップリングによ り、固体物として標題化合物（０．３ｇ）ｍｐ１９８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.36；Ｈ,6.03;Ｎ,4.08 Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,70.46；Ｈ,6.06;Ｎ,4.21%例８５ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズアミド ３‐ベンゾイル安息香酸（１ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒド ロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（ ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ａ））（１．５ｇ）とのカップリングによ り、イソプロパノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（１．３ｇ）ｍ ｐ＞２６０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.12；Ｈ,6.18;Ｎ,5.16 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ5 計算値：Ｃ,74.15；Ｈ,6.22;Ｎ,5.08%例８６ Ｎ‐〔２‐メトキシ‐４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジ メトキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベン ズアミドのシュウ酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．６ｇ）と中間体１１（ａ）（０．９８ｇ）との カップリングにより、固体物として標題化合物（１ｇ）ｍｐ１５８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,66.29；Ｈ,5.72;Ｎ,4.10 Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ6・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,66.26；Ｈ,5.71;Ｎ,4.18%例８７ Ｎ‐〔４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）エチル〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズアミドのフマル酸 塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．６ｇ）と４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラ ヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）エチル〕ベンゼンアミン（ ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｃ））（０．８２ｇ）とのカップリングに より、固体物として標題化合物（１ｇ）ｍｐ１３４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.87；Ｈ,5.84;Ｎ,4.33 Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ4.1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4.1.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,70.98；Ｈ,6.04;Ｎ,4.73%例８８ Ｎ‐〔２‐メチル‐４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメ トキシ‐２‐イソキノリニル）エチル〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズアミ ドのシュウ酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．８６ｇ）と２‐メチル４‐〔２‐（１，２，３ ，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）エチル〕ベン ゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体１６（ｃ））（１．２５ｇ）との カップリングにより、固体物として 標題化合物（０．６ｇ）ｍｐ２３０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.19；Ｈ,6.06;Ｎ,4.54 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ4.1/2Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,72.51；Ｈ,6.08;Ｎ,4.83%例８９ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐３‐（３‐メトキシベンゾイル）ベンズ アミドのフマル酸塩 中間体１４（０．５ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６， ７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体２（ｄ））（０．６３ｇ）とのカップリングにより、固体物 として標題化合物（０．７ｇ）ｍｐ１８８°を得た。 分析 実測値：Ｃ,69.13；Ｈ,6.04;Ｎ,4.13 Ｃ36Ｈ38Ｎ2Ｏ5・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,69.15；Ｈ,6.09;Ｎ,4.03%例９０ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐３‐（４‐フルオロベンゾイル）ベンズ アミドのフマル酸塩 中間体１５（０．４６ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６ ，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル］ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐ ４９４６ ２３の中間体２（ｄ））（０．６４ｇ）とのカップリングにより、固体物として 標題化合物（０．２５ｇ）ｍｐ１７６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,68.51；Ｈ,5.85;Ｆ,2.86;Ｎ,4.31 Ｃ35Ｈ35ＦＮ2Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,68.61；Ｈ,5.76;Ｆ,2.78;Ｎ,4.10%例９１ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐３‐（４‐メトキシベンゾイル）ベンズ アミドのフマル酸塩 ３‐（４‐メトキシベンゾイル）安息香酸＊（０．４ｇ）と４‐〔４‐（１， ２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル 〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｄ））（０．５３ｇ） とのカップリングにより、固体物として標題化合物（０．５５ｇ）ｍｐ１７８° を得た。 分析 実測値：Ｃ,68.85；Ｈ,6.01;Ｎ,4.12 Ｃ36Ｈ38Ｎ2Ｏ5・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,69.15；Ｈ,6.09;Ｎ,4.03%＊ A.I.Meyers et al.，J.Amer．Chem．Soc.，91(21),5886-87(1969)例９２ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐５‐（３‐フルオロベンゾイル）‐２‐ メトキシベンズアミドのシュウ酸塩 中間体２０（０．５ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６， ７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体２（ｄ））（０．６２ｇ）とのカップリングにより、固体物 として標題化合物（０．６ｇ）ｍｐ１１２°を得た。 分析 実測値：Ｃ,66.23；Ｈ,5.73;Ｆ,2.85;Ｎ,4.02 Ｃ36Ｈ37ＦＮ2Ｏ5・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,66.46；Ｈ,5.72;Ｆ,2.77;Ｎ,4.08%例９３ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐５‐ベンゾイル‐２‐メトキシベンズア ミドのシュウ酸塩 中間体２２（０．５ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６， ７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体２（ｄ））（０．６６ｇ）とのカップリングにより、固体物 として標題化合物（１ｇ）ｍｐ２０２°を得た。 分析 実測値：Ｃ,68.16；Ｈ,6.04;Ｎ,4.13 Ｃ36Ｈ38Ｎ2Ｏ5・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,68.25；Ｈ,6.03;Ｎ,4.19%例９４ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニ ル〕‐５‐（３‐メトキシベンゾイル）‐２‐メトキシベンズアミドのシュウ酸 塩 中間体２４（０．５ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６， ７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４ ９４６２３の中間体２（ｄ））（０．５９ｇ）とのカップリングにより、固体物 として標題化合物（０．８ｇ）ｍｐ１１６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,65.24；Ｈ,6.18;Ｎ,3.81 Ｃ37Ｈ40Ｎ2Ｏ6・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,65.35；Ｈ,6.18;Ｎ,3.90%例９５ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐５‐（３‐メチルベンゾイル）‐２‐メ トキシベンズアミドのシュウ酸塩 ５‐（３‐メチルベンゾイル）‐２‐メトキシ安息香酸＊（０．４２ｇ）と４ ‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノ リニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｄ）） （０．５３ｇ）とのカップリングにより、固体物として標題化合物（０．４５ｇ ）ｍｐ１１４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,67.56；Ｈ,6.34;Ｎ,3.89 Ｃ37Ｈ40Ｎ2Ｏ5・Ｃ2Ｈ2Ｏ4.1/2Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,67.71；Ｈ,6.26;Ｎ,4.04% ＊ Fujii Yasao et al,．Nippon Noyaku Gakkaishi，4(4),511-514(1979)例９６ Ｎ‐〔２‐メチル‐４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメ トキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズ アミドのフマル酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（１ｇ）と中間体１１（ｃ）（１．４ｇ）とのカップ リングにより、固体物として標題化合物（０．９ｇ）ｍｐ９４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,65.30；Ｈ,6.16;Ｎ,4.13 Ｃ35Ｇ36Ｎ2Ｏ5・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,65.35；Ｈ,6.18;Ｎ,3.90%例９７ Ｎ‐〔４‐〔４‐〔（４‐フルオロベンジル）メチルアミノ〕ブチル〕フェニル 〕‐９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボキサミド ９‐オキソ‐４‐チオキサンテンカルボン酸（０．７２ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ ‐〔（４‐フルオロフェニル）メチル〕‐Ｎ‐メチルベンゼンブタンアミン（Ｅ Ｐ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｉ））（０．８６ｇ）とのカップリングに より、エタノールから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３７ｇ）ｍｐ １６８°を得た。 分析 実測値：Ｃ72.54;Ｈ,5.57;Ｆ,3.62;Ｎ,5.92;Ｓ,5.76 Ｃ32Ｈ29Ｆ1Ｎ2Ｏ2Ｓ1 計算値：Ｃ73.26;Ｈ,5.57;Ｆ,3.62;Ｎ,5.34;Ｓ,6.11% 例９８ Ｎ‐〔２‐メチル‐４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメ トキシ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズ アミド ３‐ベンゾイル安息香酸（１ｇ）と中間体１１（ｃ）（１．４６ｇ）とのカッ プリングにより、油状物として標題化合物（０．８６ｇ）を得た。フマル酸塩（ イソプロパノールから）ｍｐ９４° 分析 実測値：Ｃ,65.30；Ｈ,6.16;Ｎ,4.13 Ｃ35Ｇ36Ｎ2Ｏ5・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,65.34；Ｈ,6.18;Ｎ,3.90%例９９ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）‐２‐ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベ ンズアミドのフマル酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．５ｇ）と中間体１３（０．７９ｇ）とのカップ リングにより、固体物として標題化合物（０．７ｇ）ｍｐ１６０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,66.92；Ｈ,5.57;Ｎ,4.05 Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ6・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,66.85；Ｈ,5.61;Ｎ,4.10%例１００ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）‐２‐ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕‐３‐（４‐フルオ ロベンゾ イル）ベンズアミドのフマル酸塩 中間体１５（０．３６ｇ）と中間体１３（０．４４ｇ）とのカップリングによ り、固体物として標題化合物（０．２ｇ）ｍｐ１６２‐１６４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,65.15；Ｈ,5.41;Ｆ,2.65;Ｎ,4.05 Ｃ34Ｈ33ＦＮ2Ｏ6・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,65.14；Ｈ,5.32;Ｆ,2.71;Ｎ,4.00%例１０１ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベンジルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕‐３‐ベン ゾイルベンズアミドのシュウ酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．７ｇ）と中間体１１（ｅ）（０．８３ｇ）との カップリングにより、固体物として標題化合物（１．１ｇ）ｍｐ１７２°を得た 。 分析 実測値：Ｃ,69.92；Ｈ,5.69;Ｎ,4.94 Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,69.71；Ｈ,5.67;Ｎ,4.93%例１０２ Ｎ‐〔４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐イソキノリニル）プロ ポキシ〕フェニル〕‐３‐ベンゾイルベンズアミドのシュウ酸塩 ３‐ベンゾイル安息香酸（０．４ｇ）と４‐〔３‐（１，２，３，４‐テトラ ヒドロ‐２‐イソキノリニル）プロポキシ〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４ ６２３の中間体８８）（０．５ｇ）とのカップリングにより、固体物として標題 化合物（０．３７ｇ）ｍｐ１８０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.21；Ｈ,5.57;Ｎ,4.88 Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4 計算値：Ｃ,70.33；Ｈ,5.56;Ｎ,4.82%例１０３ Ｎ‐〔４‐〔２‐（ベンジルメチルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐３‐ベンゾ イルベンズアミド ３‐ベンゾイル安息香酸（０．８ｇ）と中間体１９（０．９ｇ）とのカップリ ングにより、油状物として標題化合物（１．１ｇ）を得た。塩酸塩（ジエチルエ ーテルから）ｍｐ１４０° 分析 実測値：Ｃ,71.35；Ｈ,5.85;Cl,6.91;Ｎ,5.43 Ｃ30Ｈ27Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ 計算値：Ｃ,71.92；Ｈ,5.83;Cl,7.08%例１０４ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐４Ｈ‐１‐ ベンゾピラン‐８‐カルボキサミド ＤＭＦ（５０ml）中４‐オキソ‐２‐フェニル‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐８ ‐カルボン酸＊（１ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５８ｇ ）の混合液を室温で１０分間攪拌した。次いで４‐〔４‐（１，２，３，４‐テ トラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミ ン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体２（ｄ））（１．１ｇ）とその後ジシクロ ヘキシルカルボジイミド（０．６７ｇ）を加え、 混合液を室温で１６時間攪拌し、その後濾過した。濾液を真空下で濃縮し、希水 酸化ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせて乾燥させた有 機抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより塩化 メチレン／メタノール（９９：１）で溶出させて精製し、酢酸エチルから結晶化 後に、白色固体物として標題化合物（０．６ｇ）ｍｐ１１７‐１２０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.40；Ｈ,6.22;Ｎ,4.63;Ｏ,14.49 Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ5.0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,74.35；Ｈ,6.24;Ｎ,4.68;Ｏ,14.72%＊ Paolo Da Re E.Sianesi and V.Mancini，Chem．Ber.，1966,99,1962. 下記化合物も同様にして製造した：例１０５ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピルチオ〕フェニル〕‐１， ４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボキサミド １，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボン酸＊（ ０．６８ｇ）とＮ‐〔３‐〔（４‐アミノフェニル）チオ〕プロピル〕‐３，４ ‐ジメトキシ‐Ｎ‐メチルベンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中 間体３８（ｄ））（０．８８ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノールか ら結晶化後に、固体物として標題化合物（０．１ｇ）ｍｐ１３０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,70.89；Ｈ,6.08;Ｎ,6.98;Ｓ,5.50 Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ1 計算値：Ｃ,70.80；Ｈ,5.94;Ｎ,7.08;Ｓ,5.40%＊ Graham J Atwell et al．J.Med．Chem．1989,32,396-401例１０６ Ｎ‐〔４‐〔３‐（メチルベラトリルアミノ）プロピル〕フェニル〕‐１，４‐ ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボキサミド １，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボン酸（０ ．８９ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ ‐メチルベンゼンプロパンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ｆ） ）（０．９ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノールから結晶化後に、固 体物として標題化合物（０．４７ｇ）ｍｐ１８０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,74.73；Ｈ,6.28;Ｎ,7.39 Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ4 計算値：Ｃ,74.84；Ｈ,6.28;Ｎ,7.48%例１０７ Ｎ‐〔４‐〔２‐（メチルベラトリルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐１，４‐ ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボキサミド １，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボン酸（０ ．８ｇ）とＮ‐〔２‐（４‐アミノフェノキシ）エチル〕‐３，４‐ジメトキシ ‐Ｎ‐メチルベンゼンメタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３ の中間体３６（ｂ））（０．９５ｇ）とのカップリングにより、エタノールから 結晶化後に、固体物として標題化合物（０．６ｇ）ｍｐ１７５°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.50；Ｈ,5.82;Ｎ,7.45 Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ,72.45；Ｈ,5.90;Ｎ,7.45%例１０８ Ｎ‐〔４‐〔４‐（メチルベラトリルアミノ）ブチル〕フェニル〕‐１，４‐ジ ヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボキサミド １，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボン酸（０ ．８ｇ）と４‐アミノ‐Ｎ‐〔（３，４‐ジメトキシフェニル）メチル〕‐Ｎ‐ メチルベンゼンブタンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間体３３（ａ））（ ０．５２ｇ）とのカップリングにより、ジイソプロピルエーテルから結晶化後に 、固体物として標題化合物（０．１３ｇ）ｍｐ１７１°を得た。 分析 実測値：Ｃ,72.11；Ｈ,6.59;Ｎ,6.89 Ｃ36Ｈ37Ｎ3Ｏ4・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,72.76；Ｈ,6.57;Ｎ,7.06%例１０９ Ｎ‐〔４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）エチル〕フェニル〕‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐４Ｈ‐１‐ ベンゾピラン‐８‐カルボキサミド ４‐オキソ‐２‐フェニル‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン ‐８‐カルボン酸（０．５ｇ）と４‐〔２‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ ６，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）エチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ ‐４９４６２３の中間体２（ｃ））（０．５８ｇ）とのカップリングにより、ア セトニトリルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．３ｇ）ｍｐ１３５ ‐１４０°を得た。 分析 実測値：Ｃ,73.17；Ｈ,5.78;Ｎ,4.87;Ｏ,16.38 Ｃ35Ｈ32Ｎ2Ｏ5・0.75Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,73.21；Ｈ,5.88;Ｎ,4.85;Ｏ,16.02%例１１０ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐２‐（３‐メトキシフェニル）‐４‐オ キソ‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐８‐カルボキサミド ２‐（３‐メトキシフェニル）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐８‐ カルボン酸（０．５ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７ ‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９ ４６２３の中間体２（ｄ））（０．５２ｇ）とのカップリングにより、酢酸エチ ルから結晶化後に、固体物として標題化合物（０．４５ｇ）ｍｐ１５２°を得た 。 分析 実測値：Ｃ,73.22；Ｈ,6.21;Ｎ,4.44;Ｏ,16.09 Ｃ38Ｈ38Ｎ2Ｏ6・0.25Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,73.23；Ｈ,6.22;Ｎ,4.49;Ｏ,16.04% 例１１１ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フ ェニル‐８‐キノリンカルボキサミド １，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐２‐フェニル‐８‐キノリンカルボン酸（０ ．４ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐ ２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐４９４６２３の中間 体２（ｄ））（０．４７ｇ）とのカップリングにより、イソプロパノールから結 晶化後に、固体物として標題化合物（１００mg）ｍｐ２０４°を得た。 分析 実測値：Ｃ,75.01；Ｈ,6.31;Ｎ,7.01;Ｏ,11.60 Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ4・0.25Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,75.04；Ｈ,6.38;Ｎ,7.09;Ｏ,11.48%例１１２ Ｎ‐〔４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６，７‐ジメトキシ‐２‐ イソキノリニル）ブチル〕フェニル〕‐１，４‐ジヒドロ‐２‐（３‐メトキシ フェニル）‐４‐オキソ‐８‐キノリンカルボキサミド １，４‐ジヒドロ‐２‐（３‐メトキシフェニル）‐４‐オキソ‐８‐キノリ ンカルボン酸（０．２２ｇ）と４‐〔４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６ ，７‐ジメトキシ‐２‐イソキノリニル）ブチル〕ベンゼンアミン（ＥＰ‐Ａ‐ ４９４６２３の中間体２（ｄ）） （０．２５ｇ）とのカップリングにより、酢酸エチルから結晶化後に、固体物と して標題化合物（５０mg）ｍｐ１１６°を得た。 分析 実測値：Ｃ,71.32；Ｈ,6.45;Ｎ,6.63 Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ5・1.25Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,71.28；Ｈ,6.53;Ｎ,6.56%例１１３ チャイニーズハムスター卵巣細胞におけるＭＤＲ阻害剤のインビトロ細胞毒性 多剤耐性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系ＣＨRＣ５をDr.V.Ling ，Princess Margaret Hospital，Toronto，Canadaから入手し、９５％空気およ び５％二酸化炭素の加湿雰囲気下、チミジン、アデノシン、１０％牛胎児血清、 ２mML‐グルタミン（Flow）、１００単位／mlペニシリンおよび１００μg/mlス トレプトマイシンで補充されたα‐最少必須培地中で足場依存性単層として維持 した。細胞をＥＤＴＡで解離後１週間に２回培養フラスコ中に継代した。 ＣＨRＣ５細胞を微量滴定プレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。２ ４時間後、培地を除去し、ＭＤＲ阻害剤の連続２倍希釈液を含有した新鮮培地０ ．１mlに代えた。各ＭＤＲ阻害剤を１２５０〜２０nMの２倍希釈液で二重に調べ た。各カラムの最終ウェルは、ドキソルビシンの非存在下でＭＤＲ阻害剤の最大 用量時に毒性のないことを確認するために利用した。他のコントロ ール条件は各微量滴定プレート上で調べた：細胞単独（１ウェル）、ドキソルビ シン単独（７ウェル）、アミオダロン（５μＭで開始した２倍希釈の範囲；各々 ２ウェル）。ドキソルビシンの１０μg/ml溶液０．１mlを加えた。７２時間のイ ンキュベート後に、細胞生存をダークブルーホルマザン生成物への３‐（４，５ ‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２，５‐ジフェニルテトラゾリルブロミド （ＭＴＴ；Sigma）の還元により調べた。特に、リン酸緩衝液で調製されたＭＴ Ｔの５mg/ml溶液２０μｌを各ウェルに加えた。３７°で４時間のインキュベー ト後に、培地を吸引し、ジメチルスルホキシド０．１mlに代えた。激しい振盪後 に、形成されたホルマザン生成物の量を５５０nmでその光学密度により評価した 。吸光度はウェル中の生存細胞数と直接関連している。 細胞毒性計算は各条件について２ウェルの平均で行った。ドキソルビシン単独 で処理された細胞と比べて光学密度を５０％減少させる各ＭＤＲ阻害剤の濃度を 調べて、ＥＣ50値とした。結果 上記試験において、前記の具体的な例の化合物は１μＭ以下のＥＣ50値を有し 、したがってアミオダロン（ＥＣ50３μＭ）およびベラパミル（３μＭ）を含有 した原型ＭＤＲ阻害剤よりも強力である。 以下は本発明による医薬組成物の例である。以下で用 いられる“活性成分”という用語は本発明の化合物を意味し、例えば例１〜１１ ２の化合物である。例Ａ‐経口錠剤 薬物を２５０μｍ篩にかけ、その後５種の粉末をブレンダー内で完全に混合し 、打錠機により３／８インチ（約１cm）標準凹パンチで圧縮する。例Ｂ‐経口カプセル 薬物を２５０μｍ篩にかけ、その後５種の粉末をブレンダー内で完全に混合し 、カプセル充填機で２号硬ゼラチンカプセル殻中に充填する。例Ｃ‐静脈内投与用注射液（10ml中10mg） 活性成分（および適宜に癌化学療法剤）を注射用水に混合し、ｐＨ３．０まで ゆっくりと酸を加えて溶解させる。溶液を窒素でスパージし、０．２２ミクロン 孔径の滅菌フィルターで濾過滅菌する。無菌条件下でこの滅菌溶液を無菌アンプ ル中にいれ、アンプルをフレームシールする。例Ｄ‐経口シロップ 活性成分（および適宜に癌化学療法剤）は、ｐＨ３．０まで徐々に塩酸を加え ることにより、攪拌下で一部の水に溶解させる。ソルビトール溶液、フレーバー および残りの水を加え、ｐＨを３．０に再調整する。 シロップを適切なフィルターパッドで濾過により清澄化する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵ 31/54 9454−4Ｃ 31/54 Ｃ０７Ｃ 235/84 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 235/84 Ｃ０７Ｄ 209/42 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/42 215/48 7019−4Ｃ 215/48 215/54 7019−4Ｃ 215/54 217/02 7019−4Ｃ 217/02 217/18 7019−4Ｃ 217/18 217/26 7019−4Ｃ 217/26 277/56 9283−4Ｃ 277/56 279/20 9283−4Ｃ 279/20 311/86 9360−4Ｃ 311/86 335/16 9455−4Ｃ 335/16 401/12 ２４１ 7602−4Ｃ 401/12 ２４１ (31)優先権主張番号 ９２１４６７５．２ (32)優先日 1992年７月10日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ドディク，ヌリナ フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、ケ ベック、25、ゼッド．アー．ド、クルタブ フ、サントル、ド、ルシェルシュ（番地な し）、ラボラトワール、グラクソ、ソシエ テ、アノニム内 (72)発明者 ドガン，アラン クロード‐マリー フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、ケ ベック、25、ゼッド．アー．ド、クルタブ フ、サントル、ド、ルシェルシュ（番地な し）、ラボラトワール、グラクソ、ソシエ テ、アノニム内 (72)発明者 ピィアンティ，パスカル モーリス、シャ ルル フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、ケ ベック、25、ゼッド．アー．ド、クルタブ フ、サントル、ド、ルシェルシュ（番地な し）、ラボラトワール、グラクソ、ソシエ テ、アノニム内 【要約の続き】 ンゾピラン‐２‐イル、フェナジン‐１‐イル、および フェノチアジン‐１‐イルから選択される場合により置 換された二環式または三環式環、または２‐アリール‐ ４‐チアゾリル、２‐アリール‐５‐チアゾリル、５‐ アリール‐２‐チエニル、２‐アリール‐４‐チアゾリ ル、および１‐アリール‐４‐ピラゾリルから選択され るアリール置換単環式環を表す（ここで、アリールはハ ロゲン原子、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルまた はＣ1-4アルコキシ基で場合により置換されたフェニル またはピリジル環を表す）。上記二環式または三環式環 は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択され る１、２または３つの基で置換されていてもよく、ある いは非置換であってもよい。キノリン‐４‐イル環もフ ェニルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたフェニルに より環２位で置換されていてよい。インドール‐２‐イ ル環もベンゾイルにより環３位で置換されていてよい。 Ｒ8は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アミノまたはニトロ基を 表し、ｐは１を表すか、あるいはＲ8がＣ1-4アルコキシ を表す場合には、ｐは２または３も表し、Ｒ9は水素、 ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたは Ｃ1-4アルキルチオ基を表し、Ｒ10およびＲ11は各々水 素原子を表すか、あるいは一緒になって結合または‐Ｏ ‐もしくは‐Ｓ‐から選択される結合原子を形成し、Ｘ は酸素原子またはＮＲ12を表す（Ｒ12は水素原子または Ｃ1-4アルキル基を表す）。式（I）の新規化合物は多剤 耐性癌細胞を化学療法剤に対して感受性にすることがで き、特に抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるため に、治療用に処方される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（I）の化合物、およびその生理学上許容される塩ならびに溶媒 和物を含むその塩および溶媒和物。 〔上記式中： Ａは、酸素、イオウ原子、結合または基（ＣＨ2）lＮＲ7（ここで、ｌは０ま たは１を表し、Ｒ7は水素原子またはメチル基を表す）を表し、 Ｂは、ヒドロキシル基で場合により置換されていてもよいＣ1-4アルキレン鎖 を表し、但しＡが酸素、イオウ原子または基（ＣＨ2）lＮＲ7を表す場合に、ヒ ドロキシル基および部分Ａは同一炭素原子に結合していてはならず、またＡが結 合を表す場合に、ＢはまたＣ2-4アルケニレン鎖をも表し、 Ｒ1は、水素原子、またはＣ1-4アルキル基を表し、 ｍは、１または２を表し、 Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4 アルキルチオ基を表し、 Ｒ3は、水素原子、またはＣ1-4アルコキシ基を表し、 Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシ基を表し、 Ｒ5は、水素原子を表すか、またはＲ1およびＲ5は一緒になって基‐（ＣＨ2）n ‐（ここで、ｎは１または２を表す）を形成し、 Ｒ6は、水素原子、またはＣ1-4アルコキシ基を表し、 下記基 はカルボキサミド置換基に対してベンゼン環の３または４位に結合しているが、 但しこの基がベンゼン環の３位に結合している場合には、Ｒ4はベンゼン環の６ 位に結合していなければならず、 Ｚは、Het、 または のいずれかを表し、 Hetは、キノリン‐４‐イル、イソキノリン‐１‐イル、イソキノリン‐３‐ イル、キノリン‐３‐イル、キノリン‐２‐イル、キノキサリン‐２‐イル、ナ フタレン‐１‐イル、ナフタレン‐２‐イル、インドール‐２‐イル、４‐オキ ソ‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐イル、フェナジン‐１‐イル、およびフェノ チアジン‐１‐イルから選択される場合により置換されていてもよい二環式また は三環式環、または２‐アリール‐４‐チアゾリル、２‐アリール‐５‐チアゾ リル、５‐アリール‐２‐チエニル、２‐アリール‐４‐チアゾリル、および１ ‐アリール‐４‐ピラゾリルから選択されるアリール置換単環式環を表す（ここ で、アリールはハロゲン原子、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4 アルコキシ基で場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環を表 す）。上記二環式または三環式環は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから 選択される１、２または３つの基で置換されていてもよく、 あるいは非置換であってもよい。キノリン‐４‐イル環もまた、フェニルまたは Ｃ1-4アルコキシで置換されたフェニルにより環２位で置換されていてよい。イ ンドール‐２‐イル環もまた、ベンゾイルにより環３位で置換されていてよい。 Ｒ8は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、アミノ、またはニトロ基を表し、 ｐは１を表すか、あるいはＲ8がＣ1-4アルコキシを表す場合には、ｐは２また は３をも表し、 Ｒ9は、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4 アルキルチオ基を表し、 Ｒ10およびＲ11は各々水素原子を表すか、あるいは一緒になって結合または‐ Ｏ‐もしくは‐Ｓ‐から選択される結合原子を形成し、 Ｘは、酸素原子またはＮＲ12を表す（ここで、Ｒ12は水素原子またはＣ1-4ア ルキル基を表す）〕。 ２． Ｒ2およびＲ3が各々Ｃ1-4アルコキシ基を表し、Ｒ6が水素原子を表す、 請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ4が水素原子を表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４． ｍが１を表し、Ｒ1およびＲ5が一緒になって基‐（ＣＨ2）2‐を形成し ている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． 下記式（Ia）の化合物： （上記式中、Ｚは請求項１で定義されたとおりであり、 Ａは、酸素、イオウ原子、または結合を表し、 Ｂは、非置換Ｃ1-4アルキレン鎖を表し、 Ｒ2およびＲ3は各々独立してＣ1-4アルコキシ基を表す）、およびその生理学上 許容される塩ならびに溶媒和物。 ６． Ｚが請求項１で定義されたようなHetを表す、請求項５に記載の化合物 。 ７． Ｚが （上記式中、Ｒ8は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4 アルキルチオ、またはニトロ基を表し、Ｒ9は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキルチオ基を表し、Ｒ10およびＲ11は 請求項１で既に定義されたとおりである）を表す、請求項５に記載の化合物。 ８． Ｚが （上記式中、Ｒ8は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4 アルキルチオ、またはニトロ基を表し、Ｒ9は水素、ハロゲン原子、Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキルチオ基を表し、Ｘは酸素原子また はＮＨを表す）を表す、請求項５に記載の化合物。 ９． Ｒ8が水素、フッ素原子、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキル基を 表し、Ｒ9が水素原子を表す、請求項７または８に記載の化合物。 １０． 治療に用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 １１． 抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、抗腫瘍剤に対する腫瘍の 感受性を増加または復活させるか、または抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転ま たは減少させる、癌にかかった哺乳動物の治療に用いられる、請求項１〜９のい ずれか一項に記載の化合物。 １２． 抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、抗腫瘍剤に対する腫瘍の 感受性を増加または復活させる か、または抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転または減少させる、癌にかかった 哺乳動物の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化 合物の使用。 １３． 抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、抗腫瘍剤に対する腫瘍の 感受性を増加または復活させるか、または抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転ま たは減少させるために、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を 哺乳動物に投与することを含んでなる、癌にかかった哺乳動物の治療方法。 １４． 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を１種以上の生理学上許 容されるキャリアまたは賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。 １５． 抗腫瘍剤の効力を改善または増加させるか、抗腫瘍剤に対する腫瘍の 感受性を増加または復活させるか、または抗腫瘍剤に対する腫瘍の耐性を逆転ま たは減少させる、癌にかかった哺乳動物の治療に用いられる、請求項１〜９のい ずれか一項に記載の化合物の活性量を含んでなる医薬組成物。 １６． 経口、経口腔、非経口または直腸投与用に適した形態の、請求項１４ または１５に記載の医薬組成物。 １７． 単位剤形の、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １８． 癌を治療する上で同時、別々、または逐次使用のための組合せ製剤と しての、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と抗腫瘍剤とを含有してな る製品。 １９． 癌を治療する上で、ヒトまたは非ヒト動物の体内に互いに存在する、 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および抗腫瘍剤。 ２０． 抗腫瘍剤が、ビンカアルカロイド類、アントラサイクリン類、タキソ ールおよびその誘導体、ポドフィロトキシン類、ミトキサントロン、アクチノマ イシン、コルヒチン、グラミシジンＤ、アムサクリンまたはいわゆるＭＤＲ表現 型で特徴付けられる上記薬物との交差耐性を有する薬物である、請求項１１〜１ ９（請求項１４を除く）のいずれか一項に記載の製品または方法。 ２１． 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （A）下記式（II）の化合物： Ｚ‐ＣＯ2Ｈ （II） をカップリング試薬の存在下で、下記式（III）の化合物： と反応させるか、または （B）下記式（IV）の化合物： （上記式中Ｑはハロゲン原子を表す）を酸受容体の存在下で、下記式（V）の化 合物： またはその塩と反応させ、工程（A）または（B）の後に任意工程として塩形成さ せることを含んでなる、方法。 ２２． 実質上本明細書で記載されている、請求項１〜９のいずれか一項に記 載の化合物。 ２３． 実質上本明細書で記載されている、請求項１４〜１７のいずれか一項 に記載の組成物。
JP6502977A 1992-07-10 1993-07-08 アニリド誘導体 Expired - Fee Related JP2718830B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9214668.7 1992-07-10
GB929214675A GB9214675D0 (en) 1992-07-10 1992-07-10 Chemical compounds
GB9214667.9 1992-07-10
GB929214667A GB9214667D0 (en) 1992-07-10 1992-07-10 Chemical compounds
GB929214668A GB9214668D0 (en) 1992-07-10 1992-07-10 Chemical compounds
GB9214675.2 1992-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08508974A true JPH08508974A (ja) 1996-09-24
JP2718830B2 JP2718830B2 (ja) 1998-02-25

Family

ID=27266283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6502977A Expired - Fee Related JP2718830B2 (ja) 1992-07-10 1993-07-08 アニリド誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5663179A (ja)
EP (1) EP0649410B1 (ja)
JP (1) JP2718830B2 (ja)
AT (1) ATE152443T1 (ja)
AU (1) AU4567193A (ja)
DE (1) DE69310367T2 (ja)
DK (1) DK0649410T3 (ja)
ES (1) ES2103479T3 (ja)
GR (1) GR3024073T3 (ja)
WO (1) WO1994001408A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508524A (ja) * 1999-09-03 2003-03-04 インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体
JP2012504149A (ja) * 2008-09-29 2012-02-16 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのキナゾリノン、キノロンおよび関連するアナログ
JP2013032357A (ja) * 2006-12-07 2013-02-14 China Medical Univ ２−セレノフェン−４−キノロンの化合物および抗癌剤としてのこの使用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB2311781B (en) * 1994-12-23 1998-09-16 Xenova Ltd Piperazine 2,5 dione derivatives as modulators of multi-drug resistance
GB9426224D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB9426090D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB9426071D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB2310854B (en) * 1994-12-23 1998-09-09 Xenova Ltd Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance
AU1597197A (en) * 1996-02-01 1997-08-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thienoquinolines
JP3957795B2 (ja) * 1996-10-04 2007-08-15 興和株式会社 フラボン誘導体及びこれを含有する医薬
CN100354265C (zh) * 1996-10-18 2007-12-12 埃克森诺瓦有限公司 邻氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和作为多种抗性调节剂的用途
GB9717576D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU7687998A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
CN1554649A (zh) * 1997-11-21 2004-12-15 NPSҩ�����޹�˾ 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
BR9914370A (pt) 1998-10-08 2001-11-27 Smithkline Beecham Plc Derivados de tetraidrobenzazepina úteis comomoduladores de receptores para a dopamina d3(agentes antipsicóticos)
US6586475B1 (en) 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
ATE484295T1 (de) * 1999-05-17 2010-10-15 Cancer Res Ventures Ltd Zubereitungen zur erhöhung der bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen verbindungen
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
SE0004827D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
KR100557093B1 (ko) 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PT2502911T (pt) 2004-06-24 2017-07-10 Vertex Pharma Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
WO2006094237A2 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators
CN101374849A (zh) * 2005-12-24 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
MX2011009867A (es) 2009-03-20 2012-01-12 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
KR20230104151A (ko) 2020-10-07 2023-07-07 아테넥스, 인크. 아세트아미도-페닐테트라졸 유도체 및 그의 사용 방법
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0172744A2 (en) * 1984-08-16 1986-02-26 Development Finance Corporation Of New Zealand Phenazinecarboxamide compounds
NZ212525A (en) * 1985-06-24 1989-02-24 Dfc New Zealand Ltd Formerly D Nitrogen-containing heterocyclic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
AU652996B2 (en) * 1991-01-11 1994-09-15 Laboratoires Glaxo S.A. Acridine derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508524A (ja) * 1999-09-03 2003-03-04 インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体
JP4782337B2 (ja) * 1999-09-03 2011-09-28 インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体
JP2013032357A (ja) * 2006-12-07 2013-02-14 China Medical Univ ２−セレノフェン−４−キノロンの化合物および抗癌剤としてのこの使用
JP2012504149A (ja) * 2008-09-29 2012-02-16 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのキナゾリノン、キノロンおよび関連するアナログ

Also Published As

Publication number Publication date
US5663179A (en) 1997-09-02
EP0649410A1 (en) 1995-04-26
GR3024073T3 (en) 1997-10-31
DE69310367T2 (de) 1997-08-14
DE69310367D1 (de) 1997-06-05
EP0649410B1 (en) 1997-05-02
DK0649410T3 (da) 1997-09-15
ES2103479T3 (es) 1997-09-16
ATE152443T1 (de) 1997-05-15
JP2718830B2 (ja) 1998-02-25
AU4567193A (en) 1994-01-31
WO1994001408A1 (en) 1994-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08508974A (ja) アニリド誘導体
EP1786773B1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
JP2783680B2 (ja) アクリジン誘導体
JPS63165380A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP4108129B2 (ja) Ｅａａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体
JP2007008816A (ja) 新規イソキノリン誘導体
JP2571904B2 (ja) 抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体
US6271416B1 (en) Quinolinone derivative, method for preparing the same, and anti-allergic agent
EA013076B1 (ru) Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
EP0107398A1 (en) Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids
EP2307397B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
JPS6320226B2 (ja)
KR19990082151A (ko) C13 측쇄 치환된 피리딜을 갖는 탁산 유도체, 그의 제조 방법및 항암제로서의 그의 용도
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4880841A (en) Process of producing phenethylamine derivatives
KR0145337B1 (ko) 의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 또는 시그마 수용기 작동제용 카르보스티릴 유도체 및 이것을 함유하는 약학 조성물
JPS6332069B2 (ja)
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
JP2001521935A (ja) ３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾキシアジン及び３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾチアジン：ドーパミン受容体サブタイプ特定の配位子
JPH02275844A (ja) アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
HU206101B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions
WO2023249105A1 (ja) 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
US6255322B1 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071114

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081114

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081114

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091114

Year of fee payment: 12

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees