JP2003508524A - フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体 - Google Patents

フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体

Info

Publication number
JP2003508524A
JP2003508524A JP2001521732A JP2001521732A JP2003508524A JP 2003508524 A JP2003508524 A JP 2003508524A JP 2001521732 A JP2001521732 A JP 2001521732A JP 2001521732 A JP2001521732 A JP 2001521732A JP 2003508524 A JP2003508524 A JP 2003508524A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ring
substituted
unsubstituted
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001521732A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003508524A5 (ja
JP4782337B2 (ja
Inventor
ボンバーデリ，エッツィオ
ヴァレンティ，ピエーロ
Original Assignee
インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ filed Critical インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ
Publication of JP2003508524A publication Critical patent/JP2003508524A/ja
Publication of JP2003508524A5 publication Critical patent/JP2003508524A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4782337B2 publication Critical patent/JP4782337B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式(I) 【化１】 を有する新規化合物または薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物を開示する。式中、Zは式(IA)または(IB)： 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 多剤耐性の発展は癌治療において課題を多くもたらす。過去十年内に、腫瘍細
胞の薬物耐性について数種のメカニズムが確認されてきた。多剤耐性(MDR)の一
体型は、エネルギー依存性、膜−結合流出ポンプいわゆるP-グリコプロティン(P
GP)により媒介されることが示された (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 197
6)。PGPは、低基質特異性をもつATP-結合性カセットの一員を表す(Nature, 323,
448, 1986)。アントラサイクリン類、エピポドフィロトキシン類（epipodophyl
lotoxins）、アクチノマイシンD、ビンカアルカロイド類、コルヒチンおよびタ
クソールのような広範囲の細胞分裂停止薬はPGP-媒介流出により排出される。過
去数年内では、種々の物質がPGP-媒介薬物流出を抑制し、それにより、化学療法
剤に向けて感受性を再確立することが示されてきた(Pharmacol. Rev. 42, 155,
1990)。これらには、ベラパミルのようなイオンチャンネルブロッカー(Cancer R
es 41, 1967, 1981)、アミオダロン(Cancer Res 46, 825, 1986)、プロパフェノ
ン(Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34, 321, 1993)、ジヒドロピリジン類(Cance
r Res. 43, 2267, 1983)およびフェノチアジン類(Mol. Pharmacol 35, 105, 198
9)等がある。臨床研究において得られた予備的結果は、明らかに、MDRの調節は
血液学的悪性腫瘍において成功したアプローチに違いないが、重篤な副作用（心
臓作用、免疫抑制および腎毒性）がしばしば調節剤の最適投与量をできなくして
しまうことを示す(Cancer 72, 3553, 1993)。したがって、限られた副作用をも
つ特別に設計された高活性調節剤が緊急に要求される。
【０００２】 本発明は、一定の天然および合成フラボノイド類に関連する構造を有する化合
物の新規な種類に関し、そしてその医薬用途に関する。 したがって、本発明の一態様では、式(I):
【０００３】
【化１０】
【０００４】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物が提供される。式
中、RおよびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環
原子を含有する炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、そ
の１のまたは各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式
環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテ
ロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基
またはベンジル基で置換され、Z は: (A)
【０００５】
【化１１】
【０００６】 [式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換
の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環
式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環ま
たは各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択さ
れ、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、(g)
C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6
およびR8 は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキルを表す）
、(k)OR10 ｛R10は水素または飽和もしくは不飽和で未置換もしくはNRR1基（Rお
よびR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル｝、ならびに (
l)OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）、からなる群から選択され
る当該炭素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii
)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基
であって、当該ヒドロカルビル基は未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2およびC
F3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(ix) NH
COCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10 ならびに(xiii)OCOR11（R6 、R8
、R10およびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは (B)
【０００７】
【化１２】
【０００８】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）を表す。
【０００９】 したがって、一態様では、本発明は、構造式(IA'):
【００１０】
【化１３】
【００１１】 ［式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の
、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式
基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環また
は各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され
、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)
、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同
じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選
択される当該炭素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH
、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカル
ビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2お
よびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(i
x) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11
（R6、R8、 R10 および R11 は上記定義の通りである）から選択されるかある
いは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10ならびにOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である］を有する化合物を
提供する。
【００１２】 化合物の好適な群は、R、R1 およびR4 は上記式(IA')について定義した通りで
あり、そして R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好まし
くは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であっ
て、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は
５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基
は独立して(a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)OH、(e)NO2、(f)CF3、(g)C1-4 低級アルキ
ル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j)N(R6)(R8) （R6およびR8は同じかま
たは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）、(k)OR10｛R10は水素ま
たは飽和もしくは不飽和で未置換もしくはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り
）により置換され得る低級C1-6アルキル｝、ならびに(l)OCOR11（R11は水素また
は低級C1-4アルキル表す）、 (iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(v
iii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択
される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)
N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11 （R6、R8、 R1 0 および R11 は式(I)について定義した通りである）からなる群から選択される
ようなものである。
【００１３】 この群の中では、R2 および R3 が双方とも水素を表すことができる。化合物
のうちさらに好適な群は、R1 または R2のうちの一つは水素であり、他は(i)置
換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭
素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、
ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN
、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低
級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6 、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル
表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、(ii) Cl、(iii)
Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分
枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、
F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換される
ことができ、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(x
ii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は式(I)について定義した通りで
ある）から選択されるようなものである。
【００１４】 化合物のこの好適な群内で、化合物のさらに好適な群は、R2 が水素であり、R 3 が(i)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含
有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を
形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ
原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、
C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCO
R11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4
アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、(ii) C
l、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状
または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換または
Cl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置
換されることができるもの、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR 10 、ならびに(xii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は式(I)について
定義した通りである）から選択されるような化合物である。
【００１５】 化合物のうちさらに好適な群は、R3 が水素であり、R2が(i)置換されたまたは
未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または
複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１
の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから
選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特
に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およ
びR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からな
る群から選択される炭素環式基または複素環式基、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、
(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカ
ルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2
およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる
、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は式(I)について定義した通りである）から選択
されるような化合物である。
【００１６】 本発明のさらに好適な実施態様は、R2が、置換されたまたは未置換の、好まし
くは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であっ
て、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は
５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基
は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、
NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式(I)につ
いて定義した通りである）からなる群から選択される化合物である。これらの化
合物について、R3は水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6 直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2お
よびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる）
、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式
(I)について定義した通りである）からなる群から選択される。
【００１７】 あるいは、R3は、置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個
の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１また
は２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を
含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH
、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR1 0 ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式(I)について定義した通りである）
からなる群から選択されることができる。これらの化合物について、R2は、好ま
しくは、水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状もし
くは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換されることができる）、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は式(I)について
定義した通りである）からなる群から選択される。
【００１８】 R2 および／またはR3 が置換した炭素環式基または複素環式基を表す場合、当
該炭素環式基または複素環式基上の置換基は、好ましくは、OH またはOR10 （R1 0 は式(I)について定義した通りである）から選択される。
【００１９】 特に好適な炭素環式基は、フェニルまたは１〜３個のOH またはOR10 基で置換
されたフェニルである。これらの化合物について、R10は、好ましくはメチルま
たは式
【００２０】
【化１４】
【００２１】 を表す。 R2 または R3の一方が水素または低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル
基を表す場合の化合物も好適であり、メチルの場合の化合物が特に好適である。
【００２２】 本発明は、構造式(IA"):
【００２３】
【化１５】
【００２４】 を有する式(I)の化合物も提供する。式中、R、R1およびR4は式(I)について定義
した通りであり、R2およびR3は一緒になって環Qを表し、当該環Qは5または6個の
環原子を有する炭素環式環または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、OまたはS
から選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未
置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R 6 )(R8)、OR10、ならびにOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は式(I)について定義
した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される。
【００２５】 これらの化合物について、環Qは、好ましくは炭素環式芳香環または複素環式
芳香環であり、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択され、前記環は未置換またはC
l、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR1 0 、およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は式(I)中で定義した通りである）か
ら選択される1以上の置換基により置換される。特に好適な環Qがベンゼン環また
はピリジン環を表す場合のような化合物である。
【００２６】 置換基Zは芳香族環中のいずれの位置に結合しても良い。したがって、上記式(
IA')または(IA")の化合物は、構造(IA)x、(IA)y および(IA)z:
【００２７】
【化１６】
【００２８】 （式中、R、 R1、 R2、 R3 および R4 は上記で定義した通りである。）を有す
る化合物を含む。 上述式(IA')または(IA")の化合物について、R4 は好ましくは水素、OH または
OCH3を表す。
【００２９】 本発明はさらに構造式(IB):
【００３０】
【化１７】
【００３１】 を有する式(I)の化合物を提供する。式中、RおよびR1 は式(I)について定義した
通りであり、R5 は水素、低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であ
り、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる）を表す。好適
な実施態様では、R5は水素またはメチルを表す。
【００３２】 上述式(IB)の化合物について、置換基Zは芳香族環中のいずれの位置にでも結
合できる。したがって、上述式(IB)の化合物について、構造(IB)w、(IB)x、(IB)
yおよび(IB)z:
【００３３】
【化１８】
【００３４】 （式中、R、R1 およびR5は式(I)について定義した通りである。）を有する化合
物を含む。 式(I)、(IA')、(IA")または(IB)の化合物について、置換基RおよびR1 が同じ
かまたは異なり、好ましくは、各々がC1-4アルキル基またはC5-8シクロアルキル
基を表す。化合物のこの基の範囲内で、RおよびR1 は好ましくは独立してメチル
、エチル、プロピル、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基から選択される。
【００３５】 化合物の好適な基では、RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て4員環〜8員環の複素環式環を形成する。これらのうち、RおよびR1はそれらが
結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-メチ
ルピペラジン、N-ベンジルピペラジンまたはモルホリン基を形成する。
【００３６】 式(I)の化合物は塩基性アミノ官能基を含有し、したがって、薬学的に許容で
きる酸、例えば、塩酸やリン酸と酸付加塩に変換し得ることが了解されるであろ
う。このような塩も本発明に含まれる。
【００３７】 式(I)の化合物は、下記のステップを含む方法により都合良く製造できる。す
なわち、 (i)ヒドロキシ誘導体（Z-OH）と臭化プロパルギルとを反応させてアルキン（Z
-OCH2C(H）を形成し、そして (ii)このアルキン（Z-OCH2C(H）とアミン（HNIRR1）とを反応させる各ステッ
プである。このような方法は本発明の別の態様を形成する。
【００３８】 本発明は、さらに癌化学療法の多剤耐性の調節剤としてまたは抗増殖性薬剤と
して使用するための上記定義した通りの式(I)の化合物を提供する。特に、式(I)
の化合物はP-グリコプロティンにより関与された多剤耐性の調節に特に有用であ
る。
【００３９】 上記定義した通りの式(I)の化合物は、新生物、特に子宮、卵巣または乳房に
存在するような新生物の治療または予防用薬剤の製造に有用であることができる
。さらに、式(I)の化合物はパクリタクセル（paclitaxel）耐性癌細胞およびド
セタクセル（docetaxel）耐性癌細胞の治療のための薬剤の製造に特に有用であ
ることができる。
【００４０】 式(I)の化合物は、パクリタクセルやドセタクセルのような１種以上の抗新生
物剤または細胞分裂停止剤と式(I)の化合物との組合せ使用を含む組合せ療法に
おける抗増殖性薬剤として有利に使用することもできる。この組合せ療法は式(I
)の化合物と、アントラサイクリン類、エピポドフィロトキシン類、アクチノマ
イシンD、ビンカアルカロイド類、コルヒチン、パクリタクセルまたはドセタク
セルを含む１種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤とを同時または逐次的に
投与することを含みうる。このような組合せ療法は本発明の別の態様を形成する
。
【００４１】 本発明の化合物は、さらに更年期障害や骨粗鬆症の治療または予防用薬剤の製
造に使用できる。 本発明は、さらに１種以上の式(I)の化合物と１種以上の薬学的に許容できる
賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、パク
リタクセルやドセタクセルのような１種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤
も含有しうる。
【００４２】
【実施例】
今、本発明を例証的実施例のために添付の化学式に言及しながら記載する。 （実施例１）プロピニルオキシ誘導体を得るための一般的な条件
【００４３】
【化１９】
【００４４】 ヒドロキシ誘導体(0.01 モル)、K2CO3 (0.02 モル)、 KI (0.01モル)、臭化プ
ロパルギル(0.015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、
熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を適当な溶媒で結晶化させた。
【００４５】 （実施例２）7-プロピニルオキシ-4'-メトキシイソフラボンの製造 7-ヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン(2.68 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g,
0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)
およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発
させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.75gで、次の特性を
有する。 m.p.145-146℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.8 (s, 2H),
6.93-8.27 (m, 8H)。
【００４６】 （実施例３）7-プロピニルオキシイソフラボンの製造 7-ヒドロキシイソフラボン(2.38 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、
KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセト
ン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物
をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.1gで、次の特性を有する。m.p. 1
30-131℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.99 - 8.28 (m, 7H
)。
【００４７】 （実施例４）7-プロピニルオキシ-2-メチル-4'-メトキシイソフラボンの製造 7-ヒドロキシ-2-メチル-4'-メトキシイソフラボン(2.82 g, 0.01モル) 、K2CO 3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.
015モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶
媒を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.24gで、次
の特性を有する。m.p. 139-140℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.29 (s, 3H), 2.6 (m,
1H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.93-8.17 (m, 7H)。
【００４８】 （実施例５）7-プロピニルオキシ-5-ヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボンの
製造 5,7-ジヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン(2.84 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.
8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モ
ル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を
蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.25gで、次の特
性を有する。m.p. 174-176℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 3.86 (s, 3H),
4.8 (s, 2H), 6.47-7.91 (m, 7H), 12.90 (s, 1H)。
【００４９】 （実施例６）7,4'-ジプロピニルオキシイソフラボンの製造 5,7-ジヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン (2.54 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2
.8g, 0.02 モル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.72g, 0.015
モル)およびアセトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒
を蒸発させ、残留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.31gで、次の
特性を有する。m.p. 162-163℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.44 (m, 1H, CH), 2.57 (
m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.85-8.08 (m, 8H)。
【００５０】 （実施例７）1-プロピニルオキシキサンテン-9-オンの製造 3-ヒドロキシキサンテン-9-オン(2.12 g, 0.01モル) 、K2CO3 (2.8g, 0.02 モ
ル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびア
セトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残
留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.0gで、次の特性を有する。m.
p. 168-169℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.56 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.95 - 8.33
(m, 7H)。
【００５１】 （実施例８）2-プロピニルオキシキサンテン-9-オンの製造 2-ヒドロキシキサンテン-9-オン(2.12 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モ
ル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびア
セトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残
留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.25gで、次の特性を有する。m
.p.153-154℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.58 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 7.35-8.38 (m,
7H)。
【００５２】 （実施例９）3-プロピニルオキシキサンテン-9-オンの製造 3-ヒドロキシキサンテン-9-オン(2.12 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モ
ル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびア
セトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残
留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.25gで、次の特性を有する。m
.p.142-144℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.61 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.98-8.38 (m
, 7H)。
【００５３】 （実施例１０）7-プロピニルオキシフラボンの製造 7-ヒドロキシフラボン (2.38 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モル)、 KI
(0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびアセトン(10
0 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をト
ルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.58gで、次の特性を有する。m.p. 199-
200℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.6 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.75-8.18 (m, 9H)。
【００５４】 （実施例１１）7-プロピニルオキシ-3-メチルフラボンの製造 7-ヒドロキシ-3-メチルフラボン(2.52 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モ
ル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびア
セトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残
留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は2.32gで、次の特性を有する。m
.p. 179-180℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.15 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 4.8 (s, 2H)
, 6.95-8.25 (m, 8H)。
【００５５】 （実施例１２）7-プロピニルオキシ-4-メチルクマリンの製造 7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン(1.76 g, 0.01モル)、K2CO3 (2.8g, 0.02 モ
ル)、 KI (0.166g, 0.001モル)、臭化プロパルギル(1.78g, 0.015モル)およびア
セトン(100 mL)の混合物を１０時間還流させ、熱濾過した。溶媒を蒸発させ、残
留物をトルエンで結晶化させた。生成物の収量は1.93gで、次の特性を有する。m
.p.140-141℃; 1H NMR (CDCl3) (: 2.4 (s), 2.69 (m), 4.8 (s, 2H), 6.15-7.5
8 (m, 4H). （実施例１３）アミノプロピニルオキシ誘導体の一般的条件
【００５６】
【化２０】
【００５７】 EtOH/H2O (20 mL)中のホルムアルデヒド(0.5 ml)、選択したアミン(6ミリモル
)およびCuSO4 (0.1 g)溶液をEtOH/H2O (20 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(4.6
ミリモル)に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還流さ
せた。NH3 (30 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後
、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／１）
により精製し、適当な溶媒で結晶化させた。
【００５８】 （実施例１４）7-(4-ピペリジノブチ-2-イン)-オキシ-4'-メトキシイソフラボ
ン（添付化学式図VIB 15参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ピペリジン (0.85g, 0.01モ
ル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3
.08g, 0.01モル)に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間還
流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させ
た後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４／
１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.63gであり、
次の特性を有する。m.p. 95-97℃; 1H NMR (: 1.73-1.98 (m, 2H), 1.52-1.68 (
q, 4H), 2.4-2.55 (t, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.9-8
.25 (m, 8H)。
【００５９】 （実施例１５）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-4'-メトキシイソフラボ
ン（添付化学式図VIB 17参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.8７g, 0.01モ
ル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3
.08g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時
間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発
させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン
４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.62gであ
り、次の特性を有する。m.p. 98-100℃; 1H NMR (: 2.43-2.61 (m, 4H), 3.3 (s
, 2H), 3.6-3.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.9-8.3 (m, 8H)。
【００６０】 （実施例１６）7-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ブチ-2-イン]-オキシ-
4'-メトキシイソフラボン（添付化学式図VIB 16参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ベンジルピペラジン (1.76g,
0.01モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ
誘導体(3.08g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合
物を24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶
媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／
アセトン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.
1gであり、次の特性を有する。m.p. 98-100℃; 1H NMR (: 2.45-2.65 (m, 8H),
3.35 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.95-8.27 (m, 13
H)。
【００６１】 （実施例１７）7-(4-ピロリジンブチ-2-イン)-オキシ-4-メトキシイソフラボ
ン（添付化学式図VIB 91参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ピロリジン(0.71g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.0
8g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.8gであり、
次の特性を有する。m.p. 111-112(C; 1H NMR (: 1.68-1.83 (m, 4H), 2.6-2.65
(m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.83 (m, 2H), 6.96-8.26 (m, 8H)。
【００６２】 （実施例１８）7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシ-4'-メトキシイソフ
ラボン（添付化学式図VIB 90参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン (0.73g, 0.0
1モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導
体(3.08g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を
24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を
蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセ
トン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.2gで
あり、次の特性を有する。m.p. 73-75℃; 1H NMR (: 1 (t, 6H), 2.5 (q, 4H),
3.49. (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.95-8.28 (m, 8H)。
【００６３】 （実施例１９）7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシイソフラボン（添付
化学式図VIB 92参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン (0.73g, 0.0
1モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導
体(2.94g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を
24時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を
蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセ
トン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.62g
であり、次の特性を有する。m.p. 79-80℃; 1H NMR (: 1.03 (t, 6H), 2.5 (q,
4H), 3.49 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.0-8.26 (m, 9H)。
【００６４】 （実施例２０）7-(4-モリホリノブチ-2-イン)-オキシイソフラボン（添付化学
式図VIB 93参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.9
4g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.5gであり、
次の特性を有する。m.p. 104-105℃; 1H NMR (: 2.5-2.6 (m, 4H), 3.35 (s, 2H
), 3.75 (m, 4H), 4.85 (m, 2H), 6.95-8.22 (m, 9H)。
【００６５】 （実施例２１）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-2-メチル-4'-メトキシ
イソフラボン（添付化学式図VIB 105参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.2
g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.2gであり、
次の特性を有する。m.p. 136-139℃; 1H NMR (: 2.15 (s, 3H), 2.5-2.6 (m, 4H
), 3.35 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 6.95-8.25 (m, 8H)。
【００６６】 （実施例２２）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-5-ヒドロキシ-4'-メト
キシイソフラボン（添付化学式図VIB 102参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.2
g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.84gであり
、次の特性を有する。油状物、塩酸塩、m.p. 120-123℃ (メタノール-エーテル)
; 1H NMR (: 2.3 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (m, 4H). 3.85 (s, 3H), 4.85 (m
, 2H), 6.48-7.90 (m, 7H), 12.85 (s, 1H). （実施例２３）7-(4-ビス-4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシイソフラボン（
添付化学式図VIB 97参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.2
g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.06gであり
、次の特性を有する。m.p. 158-159℃; 1H NMR (: 2.55 (m, 8H), 3.34 (s, 4H)
, 3.74 (m, 8H), 4.7 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.98-8.26(m, 8H)。
【００６７】 （実施例２４）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシフラボン（添付化学式図
VIB 103参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.9
4g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.75gであり
、次の特性を有する。m.p. 126-127℃; 1H NMR (: 2.56 (m, 4H), 3.35 (s, 2H)
, 3.7 (m, 4H), 4.86 (m, 2H), 6.79-8.2 (m, 9H). 質量分析: m/z 374 (M+, 14
.38), 238 (100),137 (82.79)。
【００６８】 （実施例２５）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-3-メチルフラボン（添
付化学式図VIB 104参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(3.0
9g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.78gであり
、次の特性を有する。m.p.139-140℃; 1H NMR (: 2.13 (s, 3H), 2.6 (m, 4H),
3.35 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 4.03 (s, 2H),6.85-8.10 (m, 8H)。
【００６９】 （実施例２６）7-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシ-4-メチルクマリン（添
付化学式図VIB 95参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.1
4g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.9gであり、
次の特性を有する。m.p.125-126℃; 1H NMR (: 2.4 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.
3 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.78 (m, 2H), 6.16-7.54(m, 4H)。
【００７０】 （実施例２７）7-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシ-4-メチルクマリン
（添付化学式図VIB 94参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.73g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.1
4g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.9gであり、
次の特性を有する。 m.p. 108-110℃; 1H NMR (: 1.04 (t, 6H), 2.42 (s, 2H),
2.5 (q, 4H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 6.18-7.57(m, 4H)。
【００７１】 （実施例２８）1-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図
VIB 99参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン(0.87g, 0.01モル
)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2.5
g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時間
還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン４
／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.8gであり、
次の特性を有する。 m.p. 98-101℃; 1H NMR (: 2.53 (m, 4H), 3.34 (m, 2H),
3.73 (m, 4H), 4.98 (m, 2H), 6.98-8.33 (m, 7H)。
【００７２】 （実施例２９）1-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学
式図VIB 98参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン(0.73g, 0.01
モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体
(2.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24
時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸
発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセト
ン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.64gで
あり、次の特性を有する。 m.p. 70-72℃; 1H NMR (: 1.02 (t, 6H), 2.5 (q, 4
H), 3.45 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.98-8.33 (m, 7H)。
【００７３】 （実施例３０）2-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図
VIB 101参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン (0.87g, 0.01モ
ル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2
.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時
間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発
させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン
４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.8gであり
、次の特性を有する。 m.p. 105-106℃; 1H NMR (: 2.53 (m, 4H), 3.33 (m, 2H
), 3.7 (m, 4H), 4.84 (m, 2H), 7.39-7.83 (m, 7H)。
【００７４】 （実施例３１）2-(4-ジエチルアミノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学
式図VIB 100参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、ジエチルアミン(0.73g, 0.01
モル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体
(2.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24
時間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸
発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセト
ン４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は0.64gで
あり、次の特性を有する。 m.p. 66-68℃; 1H NMR (: 1.08 (t, 6H), 2.54 (q,
4H), 3.5 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 7.35-8.38 (m, 7H)。
【００７５】 （実施例３２）2-(4-モルホリノブチ-2-イン)-オキシアントン（添付化学式図
VIB 96参照) EtOH/H2O (40 mL)中のホルムアルデヒド(1 ml)、モルホリン (0.87g, 0.01モ
ル)およびCuSO4 (0.2 g)溶液をEtOH/H2O (40 mL)中のプロピニルオキシ誘導体(2
.5g, 0.01モル)溶液に加えた。pH 8までH2SO4 を加え、得られた混合物を24時
間還流させた。NH3 (60 mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。溶媒を蒸発
させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離：トルエン／アセトン
４／１）により精製し、リグロインで結晶化させた。生成物の収量は1.5gであり
、次の特性を有する。 m.p. 126-128℃; 1H NMR (: 2.56 (m, 411), 3.4 (m, 2H
), 3.7 (m, 4H), 4.86 (m, 2H), 6.97-8.37 (m, 7H)。
【００７６】 生物学的評価 化合物VIB 16、VIB 94、VIB 99およびVIB 100を、薬物耐性癌細胞に対するそ
れらの細胞毒性について、単独およびパクリタクセルとの組合せの双方で試験し
た。これらの結果を以下に示す。
【００７７】 単独で試験したとき、これらの化合物は、薬物耐性癌細胞に対して比較的低い
細胞毒性を有することが見いだされた(IC50 > 30μM)。 次いで、パクリタクセルとのこれらの化合物の組合せを、薬物耐性乳癌細胞MD
A-435/LCC6-MDRに対する当該組合せの細胞増殖抑制活性を評価した。これらの実
験では、濃度1μMのパクリタクセルとの組合せで当該化合物を使用した。パクリ
タクセルのIC50が、各化合物と組み合わせて使用すると、2〜4倍減少、すなわち
、パクリタクセル単独と比較して426 nM から210〜110nMまで減少した。結論と
して、これらの化合物の存在は、パクリタクセルが薬物耐性癌細胞に対してその
優れた抑制活性を回復することができる。
【００７８】
【表１】
【００７９】 実験 処置は、インビトロで７２時間本発明の逆行剤化合物(1 μM)の存在または不
存在下でのパクリタクセルに対するMDA-435/LCC-MDR細胞の同時露出から構成さ
れた。細胞毒性（すなわち、細胞増殖抑制）に対する評価をJ. Nat. Cancer Ins
t., 82, 1107, 1990中で検討された通りのSkehan等の方法に従って決定した。
【００８０】 簡略に述べると、96ウエル平板中に400〜600細胞数／ウエルとなるように平板
を作成し、薬物添加前に15〜18時間37℃でインキュベートし細胞の付着をせしめ
た。化合物を100％ DMSO中に可溶化させ、10 mM HEPESを含有するRPMI-1640中で
さらに希釈した。72時間インキュベートした後、各ウエルに100 mlの氷冷50% TC
Aを加え、4℃で１時間インキュベートした。次いで、平板を水道水で5回洗い、T
CA、低分子量代謝物および血清蛋白質を除いた。各ウエルにスルホローダミンB(
Sulforhodamine B :SRB) (0.4%, 50 ml)を添加した。室温で5分インキュベート
後、0.1％酢酸で5回濯ぎ、風乾した。5分間ジャイレートリーシェーカー(gyrato
ry shaker)を用いて10 mM トリス塩基(pH 10.5)で結合した染料を溶かした。光
学濃度を570 nmで測定した。
【００８１】
【化２１】
【００８２】
【化２２】
【００８３】
【化２３】
【００８４】
【化２４】
【００８５】
【化２５】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１２日（２００２．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、RおよびR 1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環原子を含有す
る炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１のまたは
各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式
環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテ
ロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基
またはベンジル基で置換され、Z は: (A)
【化２】 [式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換
の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環
式基から選択され、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の
環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選
択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3
、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)
（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す
）、(k)OR10 （R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（Rおよ
びR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l)
OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭
素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(v
iii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からな
る群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(
x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10お
よびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは (B)
【化３】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。た
だし、Z基が：
【化３０】 を表すとき、RおよびR1は双方とも同時にはメチルであることができず、あるい
はRおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって：
【化３１】 を形成できない。
【化４】 を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。式中、R2 およびR3は各々独立して、
(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原
子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個
の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、
ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2
、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10なら
びにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低
級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、
(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1- 6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置
換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基
により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)O
R10、ならびに(xiii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は上記定義の通り
である）から選択されるかあるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10、ならびに(l)OCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）
から選択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。
【化５】 を表す請求項１２または１３に記載の化合物。
【化６】 を有する請求項２に記載の式(IA)の化合物。式中、R、R1およびR4は請求項１で
定義した通りであり、R2およびR3は一緒になって環Qを表し、当該環Qは5または6
個の環原子を有する炭素環式環または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、Oまた
はSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり
、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3
、N(R6)(R8)、OR10、ならびにOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は請求項１で定
義した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される。
【化７】 （式中、R、 R1、 R2、 R3 および R4 は請求項１〜１９のいずれかで定義した
通りである。）からなる群から選択される構造を有する請求項１〜１９のいずれ
かに記載の化合物。
【化８】 （式中、RおよびR1 は請求項１で定義した通りであり、R5 は水素、低級C1-6直
鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基を表し、当該ヒドロカルビル基は未置換ま
たはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、2または3個の置換基によ
り置換することができる）を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。
【化９】 （式中、R、R1 およびR5は請求項１〜２５のいずれかで定義した通りである。）
からなる群から選択される構造式を有する請求項２５に記載の化合物。
【化３２】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物の使用。式中、R
およびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環原子を
含有する炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１の
または各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式
環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテ
ロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基
またはベンジル基で置換され、Z は: (A)
【化３３】 [式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換
の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環
式基から選択され、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の
環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選
択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3
、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)
（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す
）、(k)OR10 （R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（Rおよ
びR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l)
OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭
素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(v
iii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からな
る群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(
x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10お
よびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは (B)
【化３４】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）を表す。た
だし、Z基が：
【化３５】 を表すとき、RおよびR1は双方とも同時にはメチルであることができず、あるい
はRおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって：
【化３６】 を形成できない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】 本発明は、新生物、特に子宮、卵巣または乳房に存在するような新生物の治療
または予防用薬剤の製造における式(I)：
【化３７】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物をさらに提供する
。 式中、RおよびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の
環原子を含有する炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、
その１のまたは各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式
環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテ
ロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基
またはベンジル基で置換され、Z は: (A)
【化３８】 [式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換
の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環
式基から選択され、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の
環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選
択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3
、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)
（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す
）、(k)OR10 （R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（Rおよ
びR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l)
OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭
素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(v
iii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からな
る群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(
x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10お
よびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは (B)
【化３９】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。さ
らに、式(I)の化合物はパクリタクセル（paclitaxel）耐性癌細胞およびドセタ
クセル（docetaxel）耐性癌細胞の治療のための薬剤の製造に特に有用であるこ
とができる。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１２日（２００２．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、RおよびR 1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環原子を含有す
る炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１のまたは
各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式
環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテ
ロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基
またはベンジル基で置換され、Z は: (A)
【化２】 [式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換
の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環
式基から選択され、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の
環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選
択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3
、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)
（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す
）、(k)OR10 （R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（Rおよ
びR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l)
OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭
素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(v
iii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からな
る群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(
x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10お
よびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは (B)
【化３】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。た
だし、Z基が：
【化３０】 を表すとき、RおよびR1は双方とも同時にはメチルであることができず、あるい
はRおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって：
【化３１】 を形成できない。
【化４】 を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。式中、R2 およびR3は各々独立して、
(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原
子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個
の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、
ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2
、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10なら
びにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低
級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、
(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1- 6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置
換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基
により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)O
R10、ならびに(xiii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は上記定義の通り
である）から選択されるかあるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10、ならびに(l)OCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）
から選択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。
【化５】 を表す請求項１２または１３に記載の化合物。
【化６】 を有する請求項２に記載の式(IA)の化合物。式中、R、R1およびR4は請求項１で
定義した通りであり、R2およびR3は一緒になって環Qを表し、当該環Qは5または6
個の環原子を有する炭素環式環または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、Oまた
はSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり
、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3
、N(R6)(R8)、OR10、ならびにOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は請求項１で定
義した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される。
【化７】 （式中、R、 R1、 R2、 R3 および R4 は請求項１〜１９のいずれかで定義した
通りである。）からなる群から選択される構造を有する請求項１〜１９のいずれ
かに記載の化合物。
【化８】 （式中、RおよびR1 は請求項１で定義した通りであり、R5 は水素、低級C1-6直
鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基を表し、当該ヒドロカルビル基は未置換ま
たはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、2または3個の置換基によ
り置換することができる）を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。
【化９】 （式中、R、R1 およびR5は請求項１〜２５のいずれかで定義した通りである。）
からなる群から選択される構造式を有する請求項２５に記載の化合物。
【化３２】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物の使用。式中、R
およびR1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環原子を
含有する炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１の
または各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式
環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテ
ロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基
またはベンジル基で置換され、Z は: (A)
【化３３】 [式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換
の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環
式基から選択され、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の
環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選
択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3
、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)
（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す
）、(k)OR10 （R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（Rおよ
びR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l)
OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭
素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(v
iii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からな
る群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(
x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10お
よびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは (B)
【化３４】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/4025 31/453 31/453 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/704 31/704 38/00 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 15/12 15/12 19/10 19/10 35/00 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 311/30 Ｃ０７Ｄ 311/30 311/36 311/36 311/86 311/86 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 EE23 EE43 EE49 HH25 4C084 AA02 AA19 BA01 BA08 BA17 BA27 CA62 ZB26 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 BC07 BC21 BC50 BC73 GA02 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA97 ZB26 ZC03 ZC75 4C206 AA01 AA02 GA02 GA28 KA01 MA02 MA04 NA05 ZB26

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I): 【化１】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、RおよびR 1 は同じかまたは異なり、各々は低級C1-6アルキル、5〜10個の環原子を含有す
    る炭素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、その１のまたは
    各環は5または6個の環原子を含有し、あるいは RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員環〜8員環の複素環式
    環を形成し、当該複素環式環はN、OまたはSから選択される１以上の追加のヘテ
    ロ原子を含有することができ、当該複素環式環は場合により低級C1-4アルキル基
    またはベンジル基で置換され、Z は: (A) 【化２】 [式中、R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換
    の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環
    式基から選択され、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の
    環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選
    択され、置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3
    、(g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)
    （R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す
    ）、(k)OR10 （R10は水素または飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（Rおよ
    びR1は上述定義の通り）により置換され得る低級C1-6アルキル）、ならびに (l) OCOR11（R11は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭
    素環式基または複素環式基、(iii) Cl、(iv)Br、(v) F、 (vi)OH、(vii)NO2、(v
    iii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
    、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、およびCF3からな
    る群から選択される１、２または３個の置換基により置換され、(ix)NHCOCH3、(
    x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10、ならびに(xiii) OCOR11（R6 、R8 、R10お
    よびR11は上記定義の通りである）から選択され、あるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
    する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
    され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
    はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
    OR10 およびOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）から選
    択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。]、あるいは (B) 【化３】 （式中、R5は水素または低級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基であっ
    て、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
    選択される1、2または3個の置換基により置換することができる。）である。
  2. 【請求項２】 構造式(IA'): 【化４】 を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。式中、R2 およびR3は各々独立して、
    (i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原
    子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個
    の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、
    ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2
    、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10なら
    びにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低
    級C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、
    (iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1- 6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置
    換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基
    により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)O
    R10、ならびに(xiii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は上記定義の通り
    である）から選択されるかあるいは R2およびR3はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5または6個の環原子を有
    する炭素環式環または複素環式環を形成し、ヘテロ原子はN、OまたはSから選択
    され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換また
    はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、
    OR10、ならびに(l)OCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は上記定義の通りである）
    から選択される1以上の置換基により置換され、そして R4は水素またはOR10（R10は上記定義の通りである）である。
  3. 【請求項３】 R、R1 およびR4 は請求項１で定義した通りであり、そして
    R2 およびR3は各々独立して、(i)水素、(ii)置換されたまたは未置換の、好まし
    くは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であっ
    て、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は
    ５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基
    は独立して(a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)OH、(e)NO2、(f)CF3、(g)C1-4 低級アルキ
    ル (特に、CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j)N(R6)(R8) （R6およびR8は同じかま
    たは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）、(k)OR10（R10は水素ま
    たは飽和または不飽和で未置換またはNRR1基（RおよびR1は上述定義の通り）に
    より置換され得る低級C1-6アルキル）ならびに(l)OCOR11（R11は水素または低級
    C1-4アルキル表す）からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、 (
    iii) Cl、(iv)Br、(v) F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置
    換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基
    により置換されることができ、(ix) NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)O
    R10、ならびに(xiii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は請求項１で定
    義した通りである）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R2 および R3 が水素である請求項１〜３のいずれかに記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 R1 または R2のうちの一つは水素であり、他は(i)置換され
    たまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式
    基または複素環式基であって、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで
    、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およ
    びSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アル
    キル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、
    R10およびR11は同じかまたは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）
    からなる群から選択される炭素環式基または複素環式基、(ii) Cl、(iii)Br、(i
    v) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒ
    ドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe
    、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることが
    でき、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OC
    OR11 （R6、R8、 R10 および R11 は請求項１で定義した通りである
    ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R2 が水素であり、R3が(i)置換されたまたは未置換の、好ま
    しくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であ
    って、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環
    は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換
    基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3 、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかま
    たは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され
    、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)飽和または不飽和低級C1- 6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、当該ヒドロカルビル基は未置
    換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基
    により置換されることができ、(viii) NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)
    OR10、ならびに(xii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は請求項１で定義
    した通りである）から選択される、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R3 が水素であり、R2が(i)置換されたまたは未置換の、好ま
    しくは芳香族の、5〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であ
    って、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環
    は５または６個の環原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換
    基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3 、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は同じかま
    たは異なり、各々は水素または低級C1-4アルキル表す）からなる群から選択され
    る炭素環式基または複素環式基、(ii) Cl、(iii)Br、(iv) F、(v)OH、(vi)NO2、
    (vii)飽和または不飽和低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
    、当該ヒドロカルビル基は未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2およびCF3から選択
    される1、2または3個の置換基により置換されることができ、(viii) NHCOCH3、(
    ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、ならびに(xii) OCOR11 （R6、R8、 R10 および R11 は請求項１で定義した通りである）から選択される、請求項５に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 R2が、置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5
    〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は
    １または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環
    原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br
    、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R 8 )、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は請求項１で定義した通りであ
    る）からなる群から選択される基を表す、請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R3が、置換されたまたは未置換の、好ましくは芳香族の、5
    〜10個の環原子を含有する炭素環式基または複素環式基であって、前記環原子は
    １または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環
    原子を含み、ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br
    、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R 8 )、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR11は請求項１で定義した通りであ
    る）からなる群から選択される基を表す、請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R3が水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低
    級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、
    NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることがで
    きる）、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR 11 は請求項１で定義した通りである）からなる群から選択される、請求項３に記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R2が水素、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低
    級C1-6直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基（未置換またはCl、Br、F、OMe、
    NO2およびCF3から選択される1、2または3個の置換基により置換されることがで
    きる）、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10およびR 11 は請求項１で定義した通りである）からなる群から選択される、請求項３に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 炭素環式基または複素環式基上の置換基が独立してOHまた
    はOR10 （R10 は請求項１で定義した通りである）である請求項１〜９のいずれ
    かに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R2 または R3 の一方がフェニルまたは１〜３個のOHまた
    はOR10で置換されたフェニルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R10 がメチルまたは式： 【化５】 を表す請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R2 または R3 が水素または低級C1-6直鎖状または分枝状
    ヒドロカルビル基を表す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R2 または R3 がメチルである請求項１５に記載の化合物
    。
  17. 【請求項１７】 構造式(IA"): 【化６】 を有する請求項２に記載の式(IA)の化合物。式中、R、R1およびR4は請求項１で
    定義した通りであり、R2およびR3は一緒になって環Qを表し、当該環Qは5または6
    個の環原子を有する炭素環式環または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、Oまた
    はSから選択され、前記炭素環式環または複素環式環は飽和または不飽和であり
    、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3
    、N(R6)(R8)、OR10、ならびにOCOR11（R6 、R8 、R10およびR11は請求項１で定
    義した通りである）から選択される1以上の置換基により置換される。
  18. 【請求項１８】 環Qは炭素環式芳香環または複素環式芳香環を表し、ヘテ
    ロ原子はN、OまたはSから選択され、前記環は未置換またはCl、Br、F、OH、NO2
    、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10、およびOCOR11（
    R6 、R8 、R10およびR11は請求項１で定義した通りである）から選択される1以
    上の置換基により置換される請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 環Qがベンゼン環またはピリジン環を表す、請求項１８に
    記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化７】 （式中、R、 R1、 R2、 R3 および R4 は請求項１〜１９のいずれかで定義した
    通りである。）からなる群から選択される構造を有する請求項１〜１９のいずれ
    かに記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 構造式(IA)xを有する請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 構造式(IA)yを有する請求項２０に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 構造式(IA)zを有する請求項２０に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 R4が水素、OHまたはOCH3を表す請求項１〜２３のいずれか
    に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 構造式(IB): 【化８】 （式中、RおよびR1 は請求項１で定義した通りであり、R5 は水素、低級C1-6直
    鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基を表し、当該ヒドロカルビル基は未置換ま
    たはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、2または3個の置換基によ
    り置換することができる）を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。
  26. 【請求項２６】 式： 【化９】 （式中、R、R1 およびR5は請求項１〜２５のいずれかで定義した通りである。）
    からなる群から選択される構造式を有する請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 構造式(IB)wを有する請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 構造式(IB)xを有する請求項２６に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 構造式(IB)yを有する請求項２６に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 構造式(IB)zを有する請求項２６に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 R5が水素またはメチルを表す請求項２５〜３０のいずれか
    に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 RおよびR1 が同じかまたは異なり、各々がC1-4アルキル基
    またはC5-8シクロアルキル基を表す請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4員
    環〜8員環の複素環式環を形成する、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物
    。
  34. 【請求項３４】 RおよびR1 が同じかまたは異なり、各々がメチル、エチル
    、プロピル、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基を表す請求項３２に記載の
    化合物。
  35. 【請求項３５】 RおよびR1はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピ
    ロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-ベンジルピペリジンまたはモル
    ホリン基を形成する請求項３３に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 下記： 7-(4-ピペリジノブチ-2-ン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 15)、 7-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 17)、 7-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ブチ-2-イン]オキシ-4'-メトキシイソフラ
    ボン(VIB 16)、 7-(4-ピロリジンブチ-2-ン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 91)、 7-(4-ジエチルアミノブチ-2-ン)オキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 90)、 7-(4-ジエチルアミノブチ-2-ン)オキシイソフラボン(VIB 92)、 7-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシイソフラボン(VIB 93)、 7-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシ-2-メチル-4'-メトキシイソフラボン(VIB 105
    ), 7-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシ-5-ヒドロキシ-4'-メトキシイソフラボン(VIB 102)、 7-(4-ビス-4-モルホリノブチ-2-ン)オキシイソフラボン(VIB 97)、 7-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシフラボン (VIB 103)、 7-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシ-3-メチルフラボン(VIB 104)、 7-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシ-4-メチルクマリン(VIB 95)、 7-(4-ジエチルアミノブチ-2-ン)オキシ-4-メチルクマリン(VIB 94)、 1-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシアントン(VIB 99)、 1-(4-ジエチルアミノブチ-2-ン)オキシアントン(VIB 98)、 2-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシアントン(VIB 101)、 2-(4-ジエチルアミノブチ-2-ン)オキシアントン(VIB 100)、および 2-(4-モルホリノブチ-2-ン)オキシアントン(VIB 96) から選択される請求項１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 癌化学療法または抗増殖剤薬剤における多剤耐性の調節剤
    として使用するための請求項１〜３６のいずれかに記載の式(I)の化合物。
  38. 【請求項３８】 多剤耐性がP-グリコプロテインにより媒介される請求項３
    ７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 新生物の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜
    ３８のいずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  40. 【請求項４０】 新生物が子宮、卵巣または乳房に存在する請求項３９に記
    載の使用。
  41. 【請求項４１】 パクリタクセル耐性癌細胞およびドセタクセル耐性癌細胞
    の治療用薬剤の製造のための式(I)の化合物の請求項３９または４０に記載の使
    用。
  42. 【請求項４２】 組合せ療法のための抗増殖剤薬剤の製造における式(I)の
    化合物の請求項３９〜４１のいずれかに記載の使用。
  43. 【請求項４３】 １種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤と組み合わせ
    る抗増殖剤薬剤の製造における式(I)の化合物の請求項４２に記載の使用。
  44. 【請求項４４】 抗新生物剤または細胞分裂停止剤が、アントラサイクリン
    類、エピポドフィロトキシン類、アクチノマイシンD、ビンカアルカロイド類、
    コルヒチン、パクリタクセルまたはドセタクセルからなる群から選択される請求
    項４３に記載の使用。
  45. 【請求項４５】 更年期障害または骨粗鬆症の治療または予防用薬剤の製造
    における請求項３９に記載の使用。
  46. 【請求項４６】 請求項１〜４５で定義した通りの式(I)の１種以上の化合
    物を１種以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 １種以上の抗新生物剤または細胞分裂停止剤をさらに含む
    請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 抗新生物剤がパクリタクセルまたはドセタクセルから選択
    される請求項４７に記載の医薬組成物。
JP2001521732A 1999-09-03 2000-08-28 フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体 Expired - Fee Related JP4782337B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920912.4A GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
GB9920912.4 1999-09-03
PCT/EP2000/008365 WO2001017985A1 (en) 1999-09-03 2000-08-28 Novel derivatives of flavones, xanthones and coumarins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003508524A true JP2003508524A (ja) 2003-03-04
JP2003508524A5 JP2003508524A5 (ja) 2007-10-11
JP4782337B2 JP4782337B2 (ja) 2011-09-28

Family

ID=10860348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001521732A Expired - Fee Related JP4782337B2 (ja) 1999-09-03 2000-08-28 フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6608089B2 (ja)
EP (1) EP1212312B1 (ja)
JP (1) JP4782337B2 (ja)
KR (1) KR100819575B1 (ja)
CN (1) CN1229370C (ja)
AT (1) ATE236147T1 (ja)
AU (1) AU775790B2 (ja)
CA (1) CA2382129C (ja)
CZ (1) CZ300939B6 (ja)
DE (1) DE60001974T2 (ja)
DK (1) DK1212312T3 (ja)
ES (1) ES2195933T3 (ja)
GB (1) GB9920912D0 (ja)
HK (1) HK1043368A1 (ja)
HU (1) HUP0202578A3 (ja)
NO (1) NO327911B1 (ja)
PL (1) PL211887B1 (ja)
PT (1) PT1212312E (ja)
RU (1) RU2252221C2 (ja)
SK (1) SK286402B6 (ja)
WO (1) WO2001017985A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008501762A (ja) * 2004-06-08 2008-01-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト バニロイドアンタゴニストとして有用なクロモン誘導体
JP2013527159A (ja) * 2010-04-23 2013-06-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス性化合物

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
PL205635B1 (pl) * 2001-04-09 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne
JP4664597B2 (ja) 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
EP1539727B1 (en) * 2002-07-17 2009-02-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods for treating cellular proliferative diseases
WO2004012682A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Ohio State University Research Foundation 2-heterosubstituted 3-aryl-4-h-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer
EP1554265A4 (en) * 2002-09-13 2008-05-07 Cytokinetics Inc COMPOSITIONS, COMPOSITIONS AND M THODES
US20060135445A1 (en) * 2003-02-04 2006-06-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer-resistant protein inhibitor
EP1660473A2 (en) * 2003-03-24 2006-05-31 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as dna-pk inhibitors
EP1670456A2 (en) * 2003-10-06 2006-06-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
FR2929276B1 (fr) * 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用
CN101985449B (zh) * 2010-09-28 2012-08-22 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN103113340B (zh) * 2013-01-21 2015-08-19 四川大学 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN103232462B (zh) * 2013-05-13 2016-03-02 湖北科技学院 香豆素-吡咯类化合物的合成方法
CN103408554B (zh) * 2013-07-31 2015-07-08 西安交通大学 一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法
CN104274455B (zh) * 2014-09-24 2018-04-27 山东理工大学 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用
CN107602520B (zh) * 2017-10-16 2019-06-14 厦门大学 一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用
CN107641109B (zh) * 2017-10-16 2019-05-24 厦门大学 一种类黄酮化合物及其制备方法和应用
KR102109151B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 잔톤 유도체의 신규한 제조방법, 이로 제조된 신규한 잔톤 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
CN110156735B (zh) * 2019-04-23 2023-05-12 天津国际生物医药联合研究院 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN110240579B (zh) * 2019-06-10 2023-03-31 中国科学院成都有机化学有限公司 一种多取代γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03163017A (ja) * 1989-08-24 1991-07-15 Nisshin Flour Milling Co Ltd 抗癌活性増強剤
JPH0570348A (ja) * 1991-09-14 1993-03-23 Kureha Chem Ind Co Ltd 多剤耐性抑制剤
JPH08508974A (ja) * 1992-07-10 1996-09-24 ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム アニリド誘導体
JPH1036260A (ja) * 1996-07-18 1998-02-10 Mitsui Norin Kk 抗ガン剤の効力増強方法
JPH11508882A (ja) * 1995-06-29 1999-08-03 ファーマ マー，ソシエダッド アノニマ ラメラリン−クラスアルカロイドの治療方法への使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
FR2378519B1 (ja) * 1976-11-24 1982-08-06 Unicler
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03163017A (ja) * 1989-08-24 1991-07-15 Nisshin Flour Milling Co Ltd 抗癌活性増強剤
JPH0570348A (ja) * 1991-09-14 1993-03-23 Kureha Chem Ind Co Ltd 多剤耐性抑制剤
JPH08508974A (ja) * 1992-07-10 1996-09-24 ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム アニリド誘導体
JPH11508882A (ja) * 1995-06-29 1999-08-03 ファーマ マー，ソシエダッド アノニマ ラメラリン−クラスアルカロイドの治療方法への使用
JPH1036260A (ja) * 1996-07-18 1998-02-10 Mitsui Norin Kk 抗ガン剤の効力増強方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008501762A (ja) * 2004-06-08 2008-01-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト バニロイドアンタゴニストとして有用なクロモン誘導体
JP2013527159A (ja) * 2010-04-23 2013-06-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス性化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2252221C2 (ru) 2005-05-20
EP1212312B1 (en) 2003-04-02
CA2382129C (en) 2010-07-06
AU7000000A (en) 2001-04-10
ES2195933T3 (es) 2003-12-16
HK1043368A1 (en) 2002-09-13
GB9920912D0 (en) 1999-11-10
US6608089B2 (en) 2003-08-19
AU775790B2 (en) 2004-08-12
CZ300939B6 (cs) 2009-09-16
SK286402B6 (sk) 2008-09-05
HUP0202578A2 (hu) 2002-11-28
SK3092002A3 (en) 2003-10-07
PL211887B1 (pl) 2012-07-31
WO2001017985A1 (en) 2001-03-15
HUP0202578A3 (en) 2005-02-28
ATE236147T1 (de) 2003-04-15
KR100819575B1 (ko) 2008-04-04
DE60001974T2 (de) 2004-02-19
CA2382129A1 (en) 2001-03-15
NO20021050L (no) 2002-05-03
NO20021050D0 (no) 2002-03-01
PT1212312E (pt) 2003-08-29
DE60001974D1 (de) 2003-05-08
DK1212312T3 (da) 2003-07-21
EP1212312A1 (en) 2002-06-12
CN1229370C (zh) 2005-11-30
CZ2002785A3 (cs) 2002-06-12
US20020183318A1 (en) 2002-12-05
CN1371371A (zh) 2002-09-25
PL356699A1 (en) 2004-06-28
JP4782337B2 (ja) 2011-09-28
KR20020030801A (ko) 2002-04-25
NO327911B1 (no) 2009-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003508524A (ja) フラボン類、キサントン類およびクマリン類の新規誘導体
EP1212311B1 (en) Chalcone coumarins
Wang et al. Design, synthesis and evaluation of antiproliferative and antitubulin activities of 5-methyl-4-aryl-3-(4-arylpiperazine-1-carbonyl)-4H-1, 2, 4-triazoles
EP1212315B1 (en) Novel chalcones
Zhao et al. Discovery of 6-chloro-2-(propylthio)-8, 9-dihydro-7H-purines containing a carboxamide moiety as potential selective anti-lung cancer agents
EP1555264A1 (en) Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
US7572919B2 (en) Heteroaryl-containing isoflavones as aromatase inhibitors
KR20000065824A (ko) 하이드록시플라본 구조를 갖는 사이클린 의존 키나아제 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070814

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070814

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101115

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110210

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110516

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20110516

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110617

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110707

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140715

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees