SK286402B6 - Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286402B6
SK286402B6 SK309-2002A SK3092002A SK286402B6 SK 286402 B6 SK286402 B6 SK 286402B6 SK 3092002 A SK3092002 A SK 3092002A SK 286402 B6 SK286402 B6 SK 286402B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
ring
ring atoms
Prior art date
Application number
SK309-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3092002A3 (en
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of SK3092002A3 publication Critical patent/SK3092002A3/sk
Publication of SK286402B6 publication Critical patent/SK286402B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Opísané sú deriváty flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli alebo solváty, kde Z znamená skupinu vzorca (IA) alebo (IB). Opísané zlúčeniny majú antiproliferatívnu aktivitu a sú užitočné ako modulátory viacnásobnej rezistencie na liečivá pri chemoterapii rakoviny. Zlúčeniny môžu byť použité na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu neoplaziem, menopauzových porúch a osteoporózy.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej triedy zlúčenín, ktoré majú štruktúry príbuzné určitým prírodné sa vyskytujúcim a syntetickým flavonoidom, a ich farmaceutického použitia.
Doterajší stav techniky
Vývoj viacnásobnej rezistencie k liečivám predstavuje pri liečení rakoviny rastúci problém. Počas poslednej dekády boli identifikované viaceré mechanizmy rezistencie nádorových buniek k liečivám. Ukázalo sa, že jeden typ viacnásobnej rezistencie (MDR) je sprostredkovaný energeticky závislou na membrány viazanou efluxnou pumpou, nazývanou P-glykoproteínová (PGP) (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976). PGP je člen ATP-väzbovej kazety s nízkou špecificitou k substrátu (Náture, 323, 448, 1986). Mnohé cytostatické liečivá, ako napríklad antracyklíny, epipodofylotoxíny, aktinomycín D, vinca-alkaloidy, kolchiciny a taxol, sú vylučované prostredníctvom PGP-sprostredkovaného efluxu. Počas posledných niekoľkých rokov sa ukázalo, že viaceré rôzne látky inhibujú PGP-sprostredkovaný eflux liečiva a tým obnovujú citlivosť ku chemoterapeutickým látkam (Pharmacol. Rev. 42, 155,1990). Tieto látky zahrnujú blokátory iónových kanálov, ako je napríklad verapamil (Cancer Res 41, 1967, 1981), amiodarón (Cancer Res 46, 825, 1986), propafenón (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34, 321, 1993), dihydropyridíny (Cancer Res. 43, 2267, 1983) fenotiazíny (Mol. Pharmacol 135, 105, 1959). Predbežné výsledky získané pri klinických štúdiách jasne demonštrujú, že modulácia MDR by mohla byť úspešným prístupom pri hematologických malignanciách, ale vážne vedľajšie účinky (účinky na srdce, imunosupresiu a nefrotoxicitu) často vylučujú optimálnu dávku modulátorov (Cancer 72, 3553, 1993). Preto sa naliehavo požadujú špecificky pripravené vysoko aktívne modulátory s obmedzenými vedľajšími účinkami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I)
Z-OCH2-C = CCHjNRR1 (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde
R a R1 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená nižší C|.6alkyl, alebo karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, alebo R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria štyri- až osemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo viaceré ďalšie heteroatómy vybrané z N, O alebo S, pričom tento heterocyklický kruh môže byť substituovaný nižšou C| 4alkylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
Z znamená:
(A)
kde
R2 a R3 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny:
(i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší CMalkyl (zvlášť CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší C|.4alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená H alebo nižší C|.6alkyl, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou NRR1, kde R a R1 sú určené, a (I) OCOR1kde R11 znamená H alebo nižší Ci_4alkyl,
SK 286402 Β6 (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia C].6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná s 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými z Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 a (xiii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené;
alebo
R2 a R3 spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší C^alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené; a
R4 znamená vodík alebo OR10, kde R10 je určený, alebo (B)
kde R5 znamená vodík alebo nižšiu Ci.6priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny: Cl, Br, F, OMe, NO2 a cf3, s výhradou, že keď skupina Z znamená:
R a R1 nemôžu oba byť metyl, alebo R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nemôžu tvoriť:
alebo
N
Teda podľa jedného uskutočnenia tento vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré majú vzorec (IA')
(W), kde
R2 a R3 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny:
(i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší Cwalkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR1kde R6, R8, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší Ci_4alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia Ci_6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny: Cl, Br, F, OMe, NO; a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10;a (xiii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené;
alebo
R2 a R3 spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo he terocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší CMaIkyl, SCH3, NHCOCH?, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené; a
R4 znamená vodík alebo OR10, kde R10 je určený.
Výhodná skupina zlúčenín je tá, kde R, R1 a R4 sú určené pre uvedený vzorec (IA'), a
R2 a R3 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny:
(i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší C.^alkyl (zvlášť CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší C1.4alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená H alebo nižší C|.flalkyl, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou NRR1, kde R a R1 sú určené, a (I) OCOR11, kde R11 znamená H alebo nižší C|.4alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia Cbf, priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 a (xiii) OCOR1’, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
V tejto skupine R2 a R3 môžu oba znamenať vodík. Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde jeden z R1 alebo R2 je vodík a druhý je vybraný zo skupiny: (i) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší CMalkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší Ci_4alkyl, (ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia Cb6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (viii) NHCOCII3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 a (xii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
V tejto výhodnej skupine zlúčenín sú ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín tie, kde R3 je vodík a R2 je vybraný zo skupiny: (i) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy Noria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší C,.4alkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší Cj.4alkyl, (ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia Cb6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 a (xii) OCOR1', kde Rfi, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde R3 je vodík a R2 je vybraný zo skupiny: (i) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší C,.4alkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R8)(RS), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší Cb4alkyl, (ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia Cb6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R8)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 a (xii) OCOR11, kde R8, R8, R10a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
Ďalším výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny, kde R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne aromatickú, karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO2> CF3, nižší C,.4alkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I). Pre tieto zlúčeniny je R3 výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Cl, Br, F, OH, NO2, nasýtenú alebo nenasýtenú nižšiu Ci_6 priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
Cl, Br, F, OMe, NO a CF3,
NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
Alternatívne v zlúčenine R3 môže znamenať substituovanú alebo nesubstituovaná, výhodne aromatickú, karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší C^alkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(RÓ)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
Pre tieto zlúčeniny je R2 výhodne vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, OH, NO2, nasýtenej alebo nenasýtenej nižšej Ci.6 priamej alebo rozvetvenej uhľovodíkovej skupiny, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3,
NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
Keď R2 a/alebo R3 znamená substituovanú karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, substituenty na karbocyklickej alebo heterocyklickej skupine sú výhodne vybrané z OH alebo OR10, kde R10 je určené pre všeobecný vzorec (I).
Zvlášť výhodnou karbocyklickou skupinou je fenyl alebo fenyl substituovaný 1 až 3 OH alebo OR10 skupinami. Pre tieto zlúčeniny R10 výhodne znamená metyl alebo
Výhodnými sú tiež zlúčeniny, kde jeden z R2 alebo R3 znamená H a/alebo nižšiu Ci_s priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, pričom metyl je zvlášť výhodný.
Vynález tiež poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá má vzorec (IA)
oj] I| J-och^c=cch2nrr1 (IA”) ,
0' kde R, R1 a R4 sú určené pre všeobecný vzorec (I), a R2 a R3 spolu predstavujú kruh Q, tento kruh Q je karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO,, CF3, nižší CMalkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
Pre tieto zlúčeniny kruh Q výhodne znamená karbocyklický alebo heterocyklický aromatický kruh, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO,, CF3, nižší C^alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené pre všeobecný vzorec (I). Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny, kde kruh Q znamená benzénový alebo pyridínový kruh.
Substituent Z môže byť naviazaný na ktorúkoľvek polohu v aromatickom kruhu. Teda opísané zlúčeniny vzorca (IA') alebo (IA) zahrnujú zlúčeniny, ktoré majú vzorce (IA)x, (IA)y a (IA)z:
(IA)x
(IA)z kde R, R1, R2, RJ a R4 sú určené.
Pre opísané zlúčeniny vzorca (IA1) alebo (IA), R4 výhodne znamená H, OH alebo OCH3.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú štruktúru IB
kde R a R1 sú určené pre všeobecný vzorec (I) a R5 znamená H alebo nižšiu C i_6 priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3. Vo výhodnom uskutočnení R5 znamená H alebo metyl.
Pre opísané zlúčeniny vzorca (IB) substituent Z môže byť naviazaný v ktorejkoľvek polohe aromatického kruhu. Teda opísané zlúčeniny vzorca (IB) zahrnujú zlúčeniny, ktoré majú štruktúry (IB)w, (IB)x, (IB)y a (IB)z:
(IB)w
R5
OCH2-C=CCH2NRR1 (IB)x
(IB)ya
(IB)z kde R, R1 a R5 sú určené pre všeobecný vzorec (I).
Pre zlúčeniny vzorca (I), (ΙΑ1), (IA) alebo (IB) substituenty R a R1 sú rovnaké alebo rôzne a výhodne každý znamená C|.4alkylovú skupinu alebo Cs.scykloalkylovú skupinu. V tejto skupine zlúčenín sú R a R1 výhodne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: metylovú, etylovú, propylovú, cyklopropylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Vo výhodnej skupine zlúčenín R a R1 skupiny spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria štvoraž osemčlenný heterocyklický kruh. Z nich je výhodné, ak R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria pyrolidínovú, piperidínovú, piperazínovú, /V-metylpiperazínovú, V-benzylpiperazínovú alebo morfolínovú skupinu.
Možno si všimnúť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú bázické aminoskupiny a teda môžu byť konvertované na kyslé adičné soli s farmakologicky prijateľnými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou fosforečnou. Takéto soli sú tiež zahrnuté v tomto vynáleze.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vhodne pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje kroky:
(i) reakciu hydroxylového derivátu Z-OH s propargylbromidom, čím sa tvorí alkín, Z-OCH2C = H; a (ii) reakciu alkínu Z-OCH2C = H s amínom HNRR1. Takýto spôsob tvorí ďalší aspekt tohto vynálezu.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa uvedenej definície, určenú na použitie ako modulátor viacnásobnej rezistencie na liečivá pri chemoterapii rakoviny alebo na antiproliferatívne liečivá. Konkrétne sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zvlášť užitočné na úpravu viacnásobnej rezistencie na liečivá sprostredkovanej s P-glykoproteínom.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Z-OCH2-C = CCH.NRR1 (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde
R a R1 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená:
nižší C1.6alkyl alebo karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, alebo
R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria stvor- až osemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo viaceré ďalšie heteroatómy vybrané z N, O alebo S, tento heterocyklický kruh je voliteľne substituovaný nižšou Cj.4alkylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
Z znamená:
(A)
kde
R2 a R3 je každý nezávisle vybraný zo skupiny:
(i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší C,.4alkyl (zvlášť CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší Cwalkyl, (k) OR10, kde R10 znamená H alebo nižší Ci.6alkyl, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou NRR1, kde R a R1 sú určené, a (I) OCOR11, kde R11 znamená H alebo nižší C,.4alkyl, (iii) Cl (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia C|.6priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 a (xiii) OCOR, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené;
alebo
R2 a R3 spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatóm je vybraný z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jednými alebo via cerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší C|.4alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené; a
R4 znamená vodík alebo OR10, kde R10 je určený alebo (B)
kde R5 znamená vodík alebo nižšiu C| 6 priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu neoplaziem, zvlášť tých, ktoré sú lokalizované na maternici, vaječníkoch alebo prsníkoch. Ďalej tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť zvlášť užitočné na výrobu lieku na liečenie rakovinových buniek rezistentných na paclitaxel a docetaxel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež výhodne používať ako antiproliferatívne lieky pri kombinovaných terapiách, ktoré zahrnujú kombinované použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) s jednou alebo viacerými antineoplastickými alebo cytostatickými látkami, ako je napríklad paclitaxel alebo docetaxel. Kombinovaná terapia môže zahrnovať simultánne alebo postupné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s jednou alebo viacerými antineoplastickými alebo cytostatickými látkami, vrátane antracyklínov, epipodofylotoxinov, aktinomycínu D, vinca-alkaloidov, kolchicínov, paclitaxelu alebo docetaxelu. Takáto kombinovaná terapia tvorí ďalší aspekt vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež byť užitočné na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu menopauzových porúch a osteoporózy.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahrnuje jednu alebo viaceré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými vehikulami. Takýto farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať jednu alebo viac antineoplastických alebo cytostatických látok, ako je napríklad paclitaxel alebo docetaxel.
Vynález bude ďalej opísaný pomocou ilustračných príkladov a s odkazom na sprievodné vzorce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Všeobecné podmienky na získanie propinyloxylových derivátov
Z-OCH,C = CH HŕiRR'· HC0H > Z-OCH,C = CCH,NRR' (Ď·
CuSO,
Zmes hydroxylového derivátu (0,01 mol), K2CO3 (0,02 mol), KÍ (0,001 mol), propargylbromidu (0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z vhodného rozpúšťadla.
Príklad 2
Príprava 7-propinyloxy-4'-metoxyizoflavónu
Zmes 7-hydroxy-4'-metoxyizoflavónu (2,68 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,75 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 145 až 146 °C; ’H NMR (CDC13) ô: 2,6 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,93 až 8,27 (m, 8H).
Príklad 3
Príprava 7-propinyloxyizoflavónu
Zmes 7-hydroxyizoflavónu (2,38 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,1 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 130 až 131 °C; Ή NMR(CDC13) ô: 2,6 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,99 - 8,28 (m, 7H).
Príklad 4
Príprava 7-propinyloxy-2-metyl-4'-metoxyizoflavónu
Zmes 7-hydroxy-2-metyl-4'-metoxyizoflavónu (2,82 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,24 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 139 až 140 °C; 'H NMR (CDC13) δ: 2,29 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,93 - 8,17 (m, 7H).
Príklad 5
Príprava 7-propinyloxy-5-hydroxy-4'-metoxyizoflavónu
Zmes 5,7-dihydroxy-4'-metoxyizoflavónu (2,84 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,89, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,259 produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 174 až 176 °C; Ή NMR (CDC13) δ: 2,6 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,47 až 7,91 (m, 7H), 12,90 (s, 1H).
Príklad 6
Príprava 7,4'-dipropinyloxyizoflavónu
Zmes 5,7-dihydroxy-4'-metoxyizoflavónu (2,54 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,72 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,31 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 162 až 163 °C; *H NMR (CDC13) δ: 2Λ44 (m, 1H, CH), 2,57 (m, 1 H), 4,54 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,85 - 8,08 (m, 8H).
Príklad 7
Príprava l-propinyloxyxantén-9-ónu
Zmes 3-hydroxyxantén-9-ónu (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,0 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 168 až 169 °C; 'H NMR (CDC13) δ: 2,56 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,95 - 8,33 (m, 7H).
Príklad 8
Príprava 2-propinyloxyxantén-9-ónu
Zmes 2-hydroxyxantén-9-ónu (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,25 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 153 až 154 °C; ’H NMR (CDC13) δ: 2,58 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,35 - 8,38 (m, 7H).
Príklad 9
Príprava 3 -propinyloxyxantén-9-ónu
Zmes 3-hydroxyxantén-9-ónu (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,259 produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 142 až 44 °C; 'H NMR (CDC13) ô: 2,61 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,98 - 8,38 (m, 7H).
Príklad 10
Príprava 7-propinyloxyflavónu
Zmes 7-hydroxyflavónu (2,38 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,58 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 199 až 200 °C; 'H NMR (CDC13) δ: 2,6 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,75 8,18 (m, 9H).
Príklad 11
Príprava 7 -propinyloxy-3 -metylflavónu
Zmes 7-hydroxy-3-metylflavónu (2,52 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 2,32 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 179 až 180 °C; 'H NMR (CDC13) δ: 2,15 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 4,8 (s,2H), 6,95 - 8,25 (m, 8H).
Príklad 12
Príprava 7-propinyloxy-4-metylkumarínu
Zmes 7-hydroxy-4-metylkumarínu (1,76 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), KÍ (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetónu (100 ml) sa refluxovala 10 hodín a za horúca sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. To poskytlo 1,93 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1.140 až 141 °C; Ή NMR (CDC13) δ: 2,4 (s), 2,69 (m), 4,8 (s, 2H), 6,15 - 7,58(m, 4H).
Príklad 13
Všeobecné podmienky na získanie aminopropinyloxyderivátov
Z - OCH,C = CH HNRR‘- HCQH > Z - OCH,C = CCH,NRR' C1)·
CuSO4
Roztok formaldehydu (0,5 ml), vybraný amín (6 mmol) a CuSO4 (0,1 g) v EtOH/H2O (20 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (4,6 mmol) v EtOH/H2O (20 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (30 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval pomocou vhodného rozpúšťadla.
Príklad 14
7-(4-Piperídino-but-2-ín)-oxy-4'-metoxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 15))
Roztok formaldehydu (1 ml), piperidínu (0,85 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 1,63 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 95 až 97 °C; *H NMR δ: 1,73 - 1,98 (m, 2H), 1,52 - 1,68, (q, 4H), 2,4 - 2,55 (t, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,9 - 8,25 (m, 8H).
Príklad 15
7-(4-Moifolino-but-2-ín)-oxy-4'-metoxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 17))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mol) v zmesi EtOHZH2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 1,62 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 98 až 100 °C; ’H NMR δ: 2,43 - 2,61 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,6 - 3,78 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,9 - 8,3 (m, 8H).
Príklad 16 7-[4-(4-Benzyl-piperazín-l-yl)-but-2-ín]-oxy-4'-metoxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 16))
Roztok formaldehydu (1 ml), benzylpiperazinu (1,76 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 1,1 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 98 až 100 °C; 'H NMR ô: 2,45 - 2,65 (m, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,95 až 8,27 (m, 13H).
Príklad 17
7-(4-Pyrolidino-but-2-ín)-oxy-4'-metoxyizoílavón (pozri sprievodný vzorec VIB 91)
Roztok formaldehydu (1 ml), pyrolidínu (0,71 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým: pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 0,8 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 111 až 112 °C; 'H NMR δ: 1,68 - 1,83 (m, 4H), 2,6 -2,65 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,83 (m, 2H), 6,96 - 8,26 (m, 8H).
Príklad 18
7_(4-Dietylaminobut-2-ín)-oxy-4'-metoxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 90))
Roztok formaldehydu (1 ml), dietylamínu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4(0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éte10 rom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 1,2 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 73 až 75 °C; ‘H NMR ô: 1 (t, 6H), 2,5 (q, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,95 - 8,28 (m, 8H)
Príklad 19 7-(4-Dietylaminobut-2-ín)-oxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 92))
Roztok formaldehydu (1 ml), dietylaminu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (2,94 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 0,62 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 79 až 80 °C; 'H NMR ú: 1,03 (t 6H), 2,5 (q, 4H), 3,49 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,0 - 8,26 (m, 9H).
Príklad 20
7-(4-Morfolinobut-2-ín)-oxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 93))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (2,94 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 1,5 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 104 až 105 °C; ’H NMR δ: 2,5 - 2,6 (m,4H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (m,4H), 4,85 (m, 2H), 6,95 - 8,22 (m, 9H).
Príklad 21
7-(4-Morfolinobut-2-ín)-oxy-2-metyl-4'-metoxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 105))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (3,2 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 1,2 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 136 až 139 °C; *H NMR δ: 2,15 (s, 3H), 2,5 - 2,6 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 6,95 - 8,25 (m, 8H).
Príklad 22 7-(4-Morfolinobut-2-ín)-oxy-5-hydroxy-4'-metoxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 102))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (32 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 0,84 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: olej, chlorovodíková soľ 1.1. 120 až 123 °C (metanoléter); 'H NMR δ: 2,3 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 6,48 -7,90 (m, 7H), 12,85(s, 1H).
Príklad 23
7-(4-bis-4-Morfolinobut-2-ín)-oxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 97))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (329, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 1,06 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 158 až 159 °C; ‘H NMR δ: 2,55 (m, 8H), 3,34 (s, 4H), 3,74 (m, 8H), 4,7 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,98 - 8,26 (m, 8H).
Príklad 24 7-(4-Morfolinobut-2-ín)-oxyizoflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 103))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (2,94 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 0,75 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 126 až 127 °C; ’H NMR δ: 2,56 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 6,79 - 8,2 (m, 9H). Hmotnostné spektrum: m/z 374 (M+, 14,38), 238 (100), 137 (82,79).
Príklad 25
7-(4-Morfolinobut-2-m)-oxy-3-metylflavón (pozri sprievodný vzorec (VIB 104))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (3,09 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 0,789 produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 139 až 140 °C; ‘H NMR δ: 2,13 (s,3H), 2,6 (m, 4H), 3,35 (m, 2H),3,8 (m, 4H), 4,03 (s, 2H),6,85 - 8,10 (m, 8H).
Príklad 26 7-(4-Morfolinobut-2-ín)-oxy-4-metylkumarín (pozri sprievodný vzorec (VIB 95))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (2,14 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 1,9 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 125 až 126 °C; 'H NMR δ: 2,4 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,78 (m, 2H), 6,16 - 7,54 (m,4H).
Príklad 27 7-(4-Dietylammobut-2-ín)-oxy-4-metylkumarín (pozri sprievodný vzorec (VIB 94))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxderivátu (2,14 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 1,9 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 108 až 110 °C; *H NMR δ: 1,04 (t, 6H), 2,42 (s, 2H), 2,5 (q, 4H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 6,18 - 7,57 (m, 4H).
Príklad 28 l-(4-Morfolinobut-2-ín)-oxyxantón (pozri sprievodný vzorec (VIB 99))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxderivátu (2,5 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 1,8 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 98 až 101 °C; 'H NMR δ: 2,53 (m,4H), 3,34 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,98 (m, 2H), 6,98 - 8,33 (m, 7H).
Príklad 29
1- (4-Dietylaminobut-2-ín)-oxyxantón (pozri sprievodný vzorec (VIB 98))
Roztok formaldehydu (1 ml), dietylamínu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (2,5 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 0,84 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 70 až 72 °C; 'H NMR δ: 1,02 (t, 6H), 2,5 (q, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,98 - 8,33 (m, 7H).
Príklad 30
2- (4-Morfolinobut-2-ín)-oxyxantón (pozri sprievodný vzorec (VIB 101))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxderivátu (2,5 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroinu. To poskytlo 1,8 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 105 až 106 °C; 'H NMR δ: 2,53 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,84 (m, 2H), 7,39 - 7,83 (m, 7H).
Príklad 31 2-(4-Dietylaminobut-2-ín)-oxyxantón (pozri sprievodný vzorec (VIB 100))
Roztok formaldehydu (1 ml), dietylamínu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxyderivátu (2,5 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 0,649 produktu s nasledujúcimi charakteristikami: 1.1. 66 až 68 °C; ‘H NMR ô: 1,08 (t, 6H), 2,54 (q, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,86 (m,2H), 7,35 - 8,38 (m, 7H).
Príklad 32
2-(4-Morfolinobut-2-ín)-oxyxantón (pozri sprievodný vzorec (VIB 96))
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolínu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v zmesi EtOH/H2O (40 ml) sa pridal do roztoku propinyloxderivátu (2,5 g, 0,01 mol) v zmesi EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 sa pridávala dovtedy, kým pH nebolo 8 a zmes sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa NH3 (60 ml) a zmes sa extrahovala éterom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: toluén/acetón 4/1) a kryštalizoval z ligroínu. To poskytlo 1,5 g produktu s nasledujúcimi charakteristikami: t. t. 126 až 128 °C; ’H NMR Ô: 2,56 (m, 4H), 0,4 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 6,97 - 8,37 (m, 7H).
Biologické hodnotenie
Zlúčeniny VIB 16, VIB 94, VIB 99 a VIB 100 sa testovali na cytotoxicitu proti rakovinovým bunkám rezistentným na liečivo, samotné ako aj v kombinácii s paclitaxelom. Výsledky týchto štúdií sú uvedené.
Keď sa zlúčeniny testovali samotné, zistilo sa, že tieto zlúčeniny majú relatívne nízku cytotoxicitu (IC50 > > 30 gmol/l) proti rakovinovým bunkám rezistentným na liečivo.
Tieto zlúčeniny sa potom hodnotili v kombinácii s paclitaxelom z hľadiska cytostatickej aktivity proti bunkám rakoviny prsníka MDA-435/LCC6-MDR rezistentným na liečivo. V týchto experimentoch sa použili tieto zlúčeniny v kombinácii s paclitaxelom, paclitaxel mal koncentráciu 1 μηιοΙ/Ι. IC50 paclitaxelu poklesla 2 až 4-krát vtedy, keď sa použil v kombinácii so zlúčeninami, t. j. zo 426 nmol/1 na 210 až 110 nmol/1 v porovnaní s paclitaxelom samotným. Preto môže v prítomnosti týchto látok paclitaxel obnoviť svoju vynikajúcu inhibičnú aktivitu proti rakovinovým bunkám rezistentným na liečivo.
Tabuľka 1
Zlúčenina IC5o [nmol/1] % Redukcie v IC5o paclitaxelu
Paclitaxel 426 -
VIB 16 + Paclitaxel 136 67
VIB 94 + Paclitaxel 210 50
VIB 99 + Paclitaxel 200 53
VIB 100 + Paclitaxel 110 70
Experiment
Liečenie pozostávalo z konkurenčného exponovania MDA-435/LCC-MDR buniek paclitaxelom v prítomnosti alebo neprítomnosti látok reverzného činidla (1 μπιο1/1) počas 72 hodín in vitro. Vyhodnotenie cytotoxicity, t. j. inhibície bunkového rastu, sa urobilo podľa metód Skehan. a spol., ako je diskutované v J. Nat. Cancer Inst.,82, 1107, 1990.
Stručne povedané, bunky sa naniesli v množstve medzi 400 a 1200 buniek/kalíšok na 96 kalíškové platne a inkubovali sa pri 37 °C počas 15 až 18 hodín pred pridaním liečiva, aby sa umožnilo naviazanie buniek. Zlúčeniny sa solubilizovali v 100 % DMSO, ďalej sa zriedili v RPMI-1640, ktoré obsahovalo 10 mmol/1 HEPES. Po 72 hodinách inkubácie sa pridalo 100 μΐ ľadovo studeného 50 % TCA do každého kaliska a inkubovali sa počas 1 hodiny pri 4 °C. Platne sa potom premyli 5-krát vodovodnou vodou, čím sa odstránilo TCA, nízkomolekulové metabolity a sérové proteíny. Do kalíškov sa pridal Sulforhodamín B (SRB) (0,4 % hmotnostné, 50 μΐ). Nasledovala päť minútová inkubácia pri laboratórnej teplote, platne sa opláchli 5-krát roztokom 0,1 % kyseliny octovej (hmotn.) a vysušili sa na vzduchu. Viazané farbivo sa solubilizovalo roztokom 10 mmol/1 Tris zásady (pH 10,5) počas 5 minút na rotačnej trepačke. Optická hustota sa merala pri 570 nm.
< VIB 15)
( V1B 16 )
(ViB 91)
(VIB 90)
CV1B 92)
(VIB93)
(VIB 102)
(VIB 97)
(ViB 103)
(VIB 95)
(VJB94)
(VIB 99)
(VIB98)
(VIB 100 )
(VIB96)

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I)
    Z-OCH2-C ^CCHsNRR1 (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde
    R a R1 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená nižší C1.6alkyl alebo karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, alebo R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria štyri- až osemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných z N, O alebo S, pričom tento heterocyklický kruh môže byť substituovaný nižšou CMalkylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    Z znamená:
    (A) kde
    R2 a R3 je každý nezávisle vybraný zo skupiny:
    (i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny:
    (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší CMalkyl (zvlášť CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde Rfi a R8 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší C^alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená H alebo nižší Cj_6alkyl, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou NRR1, kde R a R1 sú určené, a (I) OCOR11, kde R11 znamená H alebo nižší C|.4alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia C μ6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 a (xiii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené;
    alebo
    R2 a R3 spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší Ci_4alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(RĎ)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené; a
    R4 znamená vodík alebo OR10, kde R10 je určený, alebo (B) kde R5 znamená vodík alebo nižšiu Ci.6 priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F,
    OMe, NO2 a CF3, s výhradou, že keď skupina Z znamená:
    R a R1 nemôžu oba byť metyl, alebo R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nemôžu tvoriť:
  2. 2. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vzorca (f A')
    O R4 R< JL x x ô | ~4-OCH2-C=CCH2NRR1 (IA') r2X TT
    kde
    R2 a R3 je každý nezávisle vybraný zo skupiny:
    (i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny:
    Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší Ci.4alkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší C^alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia Ci.6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 a (xiii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené;
    alebo
    R2 a R3 spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší C^alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené; a
    R4 znamená vodík alebo OR10, kde R10 je určený.
  3. 3. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 2, kde R, R1 a R4 sú určené v nároku 1 a
    R2 a R3 je každý nezávisle vybraný zo skupiny:
    (i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší Cb4alkyl (zvlášť CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší C|.4alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená H alebo nižší C|.6alkyl, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou NRR1, kde R a R1 sú určené, a (1) OCOR11, kde R11 znamená H alebo nižší Ci_4alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia C,.6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(Re)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 a (xiii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené v nároku 1.
  4. 4. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 1 alebo 2, kde jeden z R1 alebo R2 je vodík a druhý je vybraný zo skupiny: (i) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší Ci.4alkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR, kde R6, R8, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší CMalkyl, (ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia Cj.(, priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO; a CF3, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 a (xii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené v nároku 1.
  5. 5. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 1 alebo 5, kde R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne aromatickú, karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší CMalkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené v nároku 1.
  6. 6. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne aromatickú, karbocyklickú alebo heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S, substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší CMalkyl (zvlášť CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR1 ’, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené v nároku 1.
  7. 7. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 1 alebo 2, kde R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Cl, Br, F, OH, NO2, nasýtenú alebo nenasýtenú nižšiu C|.fi priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
    Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené v nároku 1.
  8. 8. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 1 alebo 2, kde R2je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Cl, Br, F, OH, NO2, nasýtenú alebo nenasýtenú nižšiu C|.6 priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
    Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, NHCOCH3, N(Re)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené v nároku 1.
  9. 9. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde substituenty na karbocyklickej alebo heterocyklickej skupine sú nezávisle vybrané z OH alebo OR10, kde R10 je určené v nároku 1.
  10. 10. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R10 znamená metyl alebo
    -CH2-C=CCH2-ľ/ D \_/
  11. 11. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde jeden z R2 alebo R3 znamená H a/alebo nižšiu C].6 priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu.
  12. 12. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 2 vzorca (IA)
    OCH2~C=CCH2NRR1 (ΙΑ”) kde R, R1 a R4 sú určené v nároku 1, a R2 a R3 spolu znamenajú kruh Q, tento kruh Q je karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO;, CF3, nižší Cwalkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené v nároku 1.
  13. 13. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 12, kde kruh Q znamená benzénový alebo pyridínový kruh.
  14. 14. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vzorca vybraného zo skupiny zahrnujúcej:
    OCH2‘C=CCH2NRR1 (IA)x
    Q R4 r\A j| | íS R2 0 !^L ^OCH2‘C=CCH2NRR1 0 R4 n i íS R2^ II 1 o O och2-c=cch2nrr
    (IA)y, a , (IA)z, kde R, R1, R2, R3 a R4 sú určené v niektorom z predchádzajúcich nárokov.
  15. 15. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 znamená H, OH alebo OCH3.
  16. 16. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vzorca (IB)
    OCH2“C=CCH2NRR1 (IB), kde R a R1 sú určené v nároku 1 a R5 znamená H a/alebo nižšiu Ci.6 priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3.
  17. 17. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 16, vzorca vybraného zo skupiny:
    (IB)w , (IB)x (IB)y, a,
    OCH2‘C=CCH2NRR1 (IB)z kde R, R1 a R5 sú určené v niektorom z predchádzajúcich nárokov.
  18. 18. Deriváty flavónov, xantónov a kumarinov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R a R1 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená Cl.4alkylovú skupinu alebo C5.8cykloalkylovú skupinu, alebo kde R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria štvor- až osemčlenný heterocyklický kruh.
  19. 19. Deriváty flavónov, xantónov a kumarinov podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria pyrolidínovú, piperidínovú, /V-metylpiperidínovú, TV-benzylpiperidinovú alebo morfolinovú skupinu.
  20. 20. Deriváty flavónov, xantónov a kumarinov podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 7-(4-piperidino-but-2-m)oxy-4'-metoxyizoflavón (VIB 15),
    7-(4-morfolino-but-2-ín)oxy-4'-metoxyizoflavón(VIB 17), 7-[4-(4-benzylpiperazín-l-yl)but-2-ín]oxy-4'-metoxyizoflavón(VIB 16), 7-(4-pyrolidino-but-2-ín)oxy-4'-metoxyizoflavón(VlB 91), 7-(4-dietylamino-but-2-ín)oxy-4'-metoxyizoflavón (VIB 90), 7-(4-dietylamino-but-2-ín)oxyizoflavón (VIB 92),
    7-(4-morfolino-but-2-in)oxyizoflavón (VIB 93),
    7-(4-morfolino-but-2-in)oxy-2-metyl-4'-metoxyizoflavón( VIB 105), 7-(4-morfolino-but-2-m)oxy-5-hydroxy-4'-metoxyizoflavón (VIB 102), 7-(4-bis-4-morfolino-but-2-ín)oxyizoflavón (VIB 97),
    7-(4-morfolino-but-2-in)oxyflavón (VIB 103), 7-(4-morfolino-but-2-ín)oxy-3-metylflavón (VIB 104), 7-(4-morfolino-but-2-ín)oxy-4-metylkumarín (VIB 95),
    7-(4-dietylamino-but-2-ín)oxy-4-metylkumarín(VIB 94),
    1 -(4-morfolino-but-2-ín)oxyxantón(VIB 99),
    1 -(4-dietylamino-but-2-ín)oxyxantón(VIB 98),
    2-(4-morfolino-but-2-in)oxyxantón( VIB 101), 2-(4-dietylamino-but-2-ín)oxyxantón (VIB 100) a
    3-(4-morfolino-but-2-ín)oxyxantón (VIB 96).
  21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo viac derivátov flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými vehikulami.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viac antineoplastických alebo cytostatických látok.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa tým, že antineoplastická látka je vybraná z paclitaxelu alebo docetaxelu.
  24. 24. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na použitie ako modulátor viacnásobnej rezistencie na liečivá pri chemoterapii rakoviny alebo ako antiproliferatívny liek.
  25. 25. Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov podľa nároku 24, kde viacnásobná rezistencia na liečivá je sprostredkovaná pomocou P-glykoproteínu.
  26. 26. Použitie derivátov flavónov, xantónov a kumarínov všeobecného vzorca (I)
    Z-OCH2-C = CCHjNRR1 (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov, kde
    R a R1 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená:
    nižší Ci_6alkyl alebo karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, alebo
    R a R1 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria štyri- až osemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo viaceré ďalšie heteroatómy vybrané z N, O alebo S, pričom tento heterocyklický kruh je voliteľne substituovaný nižšou Cj.4alkylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    Z znamená:
    (A) kde
    R2 a R3 je každý nezávisle vybraný zo skupiny:
    (i) vodík, (ii) substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne aromatická, karbocyklická alebo heterocyklická skupina, ktorá obsahuje od 5 do 10 kruhových atómov, tieto kruhové atómy tvoria jeden alebo dva kruhy, kde každý kruh obsahuje 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O a S; substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) nižší CMalkyl (zvlášť CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCHj, (j) N(R6)(R8), kde R6 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená H alebo nižší C|.4alkyl, (k) OR10, kde R10 znamená H alebo nižší C|.6alkyl, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou NRR1, kde R a R1 sú určené, a (I) OCOR11, kde R11 znamená H alebo nižší Ci_4alkyl, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) nasýtená alebo nenasýtená nižšia C[.6 priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá môže byť i nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO a CF3, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 a (xiii) OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené;
    alebo
    R2 a R3 spolu s uhlíkovými atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových atómov, heteroatómy sú vybrané z N, O alebo S, tento karbocyklický alebo heterocyklický kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, nižší C].4-alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 sú určené; a
    R4 znamená vodík alebo OR10, kde R10 je určený alebo (B) kde R5 znamená vodík a/alebo nižšiu C|.(, priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Cl, Br, F, OMe, NO2 a CF3, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu neoplaziem.
  27. 27. Použitie podľa nároku 26, kde deriváty flavónov, xantónov a kumarínov sú určené v niektorom z nárokov 1 až 20.
  28. 28. Použitie podľa nároku 26 alebo 27, kde neoplazmy sú lokalizované v maternici, vaječníkoch alebo prsníkoch.
  29. 29. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 28 na výrobu lieku na liečenie rakovinových buniek rezistentných na paclitaxel a docetaxel.
  30. 30. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 29 na výrobu antiproliferatívneho lieku na kombinovanú terapiu.
  31. 31. Použitie podľa nároku 30 na výrobu antiproliferatívneho lieku spolu v kombinácii s jedným alebo viacerými antineoplastickými alebo cytostatickými látkami.
  32. 32. Použitie podľa nároku 31, kde antineoplastické alebo cytostatické látky sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antracyklínov, epipodofylotoxínov, aktinomycínu D, vinca-alkaloidov, kolchicínov, paclitaxelu alebo docetaxelu.
  33. 33. Použitie podľa nároku 26 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu menopauzových porúch a osteoporózy.
SK309-2002A 1999-09-03 2000-08-28 Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286402B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920912.4A GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
PCT/EP2000/008365 WO2001017985A1 (en) 1999-09-03 2000-08-28 Novel derivatives of flavones, xanthones and coumarins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3092002A3 SK3092002A3 (en) 2003-10-07
SK286402B6 true SK286402B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=10860348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK309-2002A SK286402B6 (sk) 1999-09-03 2000-08-28 Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6608089B2 (sk)
EP (1) EP1212312B1 (sk)
JP (1) JP4782337B2 (sk)
KR (1) KR100819575B1 (sk)
CN (1) CN1229370C (sk)
AT (1) ATE236147T1 (sk)
AU (1) AU775790B2 (sk)
CA (1) CA2382129C (sk)
CZ (1) CZ300939B6 (sk)
DE (1) DE60001974T2 (sk)
DK (1) DK1212312T3 (sk)
ES (1) ES2195933T3 (sk)
GB (1) GB9920912D0 (sk)
HK (1) HK1043368A1 (sk)
HU (1) HUP0202578A3 (sk)
NO (1) NO327911B1 (sk)
PL (1) PL211887B1 (sk)
PT (1) PT1212312E (sk)
RU (1) RU2252221C2 (sk)
SK (1) SK286402B6 (sk)
WO (1) WO2001017985A1 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001288432A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
PL205635B1 (pl) * 2001-04-09 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne
CN100381437C (zh) 2002-04-17 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 化合物、组合物和方法
JP2005533119A (ja) 2002-07-17 2005-11-04 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
US7105542B2 (en) * 2002-08-02 2006-09-12 The Ohio State University Research Foundation 2-Heterosubstituted 3-aryl-4H-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer
JP2005539062A (ja) * 2002-09-13 2005-12-22 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
CA2515135A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer-resistant protein inhibitor
CA2523178C (en) 2003-03-24 2012-10-23 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20050165089A1 (en) * 2003-10-06 2005-07-28 Gustave Bergnes Compounds, compositions and methods
GB0412768D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
FR2929276B1 (fr) * 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用
CN102946881A (zh) * 2010-04-23 2013-02-27 奇尼塔公司 抗病毒化合物
CN101985449B (zh) * 2010-09-28 2012-08-22 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN103113340B (zh) * 2013-01-21 2015-08-19 四川大学 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN103232462B (zh) * 2013-05-13 2016-03-02 湖北科技学院 香豆素-吡咯类化合物的合成方法
CN103408554B (zh) * 2013-07-31 2015-07-08 西安交通大学 一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法
CN104274455B (zh) * 2014-09-24 2018-04-27 山东理工大学 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用
CN107641109B (zh) * 2017-10-16 2019-05-24 厦门大学 一种类黄酮化合物及其制备方法和应用
CN107602520B (zh) * 2017-10-16 2019-06-14 厦门大学 一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用
KR102109151B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 잔톤 유도체의 신규한 제조방법, 이로 제조된 신규한 잔톤 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
CN110156735B (zh) * 2019-04-23 2023-05-12 天津国际生物医药联合研究院 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN110240579B (zh) * 2019-06-10 2023-03-31 中国科学院成都有机化学有限公司 一种多取代γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
FR2378519B1 (sk) * 1976-11-24 1982-08-06 Unicler
JPH03163017A (ja) * 1989-08-24 1991-07-15 Nisshin Flour Milling Co Ltd 抗癌活性増強剤
US5399561A (en) 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
JP2514500B2 (ja) * 1991-09-14 1996-07-10 呉羽化学工業株式会社 多剤耐性抑制剤及び発現阻害剤
EP0649410B1 (en) * 1992-07-10 1997-05-02 Laboratoires Glaxo Sa Anilide derivatives
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
JPH1036260A (ja) * 1996-07-18 1998-02-10 Mitsui Norin Kk 抗ガン剤の効力増強方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE60001974T2 (de) 2004-02-19
NO20021050L (no) 2002-05-03
GB9920912D0 (en) 1999-11-10
KR100819575B1 (ko) 2008-04-04
CZ2002785A3 (cs) 2002-06-12
CA2382129C (en) 2010-07-06
NO20021050D0 (no) 2002-03-01
DK1212312T3 (da) 2003-07-21
CA2382129A1 (en) 2001-03-15
AU7000000A (en) 2001-04-10
CN1229370C (zh) 2005-11-30
PL211887B1 (pl) 2012-07-31
PT1212312E (pt) 2003-08-29
JP2003508524A (ja) 2003-03-04
RU2252221C2 (ru) 2005-05-20
US6608089B2 (en) 2003-08-19
WO2001017985A1 (en) 2001-03-15
JP4782337B2 (ja) 2011-09-28
CN1371371A (zh) 2002-09-25
PL356699A1 (en) 2004-06-28
CZ300939B6 (cs) 2009-09-16
DE60001974D1 (de) 2003-05-08
EP1212312A1 (en) 2002-06-12
ES2195933T3 (es) 2003-12-16
HK1043368A1 (en) 2002-09-13
SK3092002A3 (en) 2003-10-07
HUP0202578A2 (hu) 2002-11-28
KR20020030801A (ko) 2002-04-25
HUP0202578A3 (en) 2005-02-28
US20020183318A1 (en) 2002-12-05
AU775790B2 (en) 2004-08-12
EP1212312B1 (en) 2003-04-02
NO327911B1 (no) 2009-10-19
ATE236147T1 (de) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286402B6 (sk) Deriváty flavónov, xantónov a kumarínov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Abd El-Meguid et al. Synthesis of new 1, 3, 4-oxadiazole-benzimidazole derivatives as potential antioxidants and breast cancer inhibitors with apoptosis inducing activity
JP2006508147A (ja) 新規ラパコン化合物およびその使用方法
EP1212311B1 (en) Chalcone coumarins
Dupeyre et al. Synthesis and biological evaluation of (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) indol-3-ylmethane derivatives as potential antivascular agents
EP1212315B1 (en) Novel chalcones

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130828