JP2006508147A - 新規ラパコン化合物およびその使用方法 - Google Patents

新規ラパコン化合物およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2006508147A
JP2006508147A JP2004553999A JP2004553999A JP2006508147A JP 2006508147 A JP2006508147 A JP 2006508147A JP 2004553999 A JP2004553999 A JP 2004553999A JP 2004553999 A JP2004553999 A JP 2004553999A JP 2006508147 A JP2006508147 A JP 2006508147A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004553999A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006508147A5 (ja
Inventor
チウェイ チアン，
ダシャラーサ レディ，
サミュエル ケー． アッカーマン，
ジューン サルヴェセン，
シャンガオ スン，
ユーツィ リ，
チャン リ，
Original Assignee
アルキュール， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/622,854 external-priority patent/US20040209942A1/en
Application filed by アルキュール， インコーポレイテッド filed Critical アルキュール， インコーポレイテッド
Publication of JP2006508147A publication Critical patent/JP2006508147A/ja
Publication of JP2006508147A5 publication Critical patent/JP2006508147A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes

Abstract

本発明は、ラパコンアナログおよびラパコン誘導体、ならびにその使用方法を提供する。これらの化合物は、細胞増殖障害の処置または予防のための薬学的組成物において使用され得る。これらの化合物はまた、乾癬または癌または前癌状態の処置もしくは予防において使用され得る。乾癬状態に加えて、本発明の組成物を用いて処置され得る増殖性疾患の型は、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管性血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病巣、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、および他の形成異常塊などである。

Description

（発明の背景）
米国において毎年５６３，０００人より多い死亡者を有し、癌は、心臓疾患に続く２番目の主要死因である（ＵＢＳ Ｗａｒｂｕｒｇ「Ｄｉｓｅａｓｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｒｋｅｔ」，２０００年１１月８日）。手術および放射線治療は、疾患が初期に発見される場合、疾患に効き得るが、転移性疾患についての現在の薬物療法は、たいていは、対症的であり、そして長期間の治癒をほとんど提供しない。市場に参入している新規の化学療法を用いてさえ、患者の生存率における向上は、何年間でなく何ヶ月かで測定され、抵抗性腫瘍の処置における第一線の治療としての既存の薬剤、ならびに第二線および第三線の治療としての既存の薬剤の両方と組み合わせて効果的な、新規薬物についての必要性が存続している。
過去において、最も成功した薬物処置レジメンは、２つ以上の薬剤を組み合わせており、その各々は、異なる作用機構を有し、そしてその各々は、個々に使用される場合、抗腫瘍活性を有する。これらの作用機構が異なるにも拘らず、癌の化学療法に現在使用される薬剤の大部分（アルキル化剤、白金アナログ、アントラサイクリン、およびトポイソメラーゼインヒビターのカンプトセシンファミリーが挙げられる）は、共通してＤＮＡを重篤に損傷する特性（従って、「ＤＮＡ損傷薬剤」として命名）を有する。放射線治療も、同様に機能する。大部分のＤＮＡ損傷薬剤および微小管標的薬剤（例えば、パクリタキセル）は、細胞周期のＧ２／Ｍの移行期間における細胞の停止を引き起こす。Ｇ２／Ｍの移行期間とは、細胞が、ＤＮＡを修復するか、または、ＤＮＡ損傷が修復不可能である場合にアポトーシスを受けるように確約する、主要な細胞周期チェックポイントである。最近では、細胞チェックポイント機能をさらに開発するために新規の治療剤を同定することに、関心が大きくなっている。
キノンであるβ−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−５，６−ジオン）は、ラパコ樹木（Ｔａｂｅｂｕｉａ ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ）（カタルパファミリー（Ｂｉｇｎｏｎｉａｃｅａｅ）のメンバー）から単離され得るラパコール（ナフトキノン）から誘導される。ラパコールおよびβ−ラパコン（番号を付けられている）は、以下の化学構造を有する：
Figure 2006508147
 β−ラパコンならびにその中間体、その誘導体およびアナログは、Ｌｉ，Ｃ．Ｊ．ら，（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８（３０）：２２４６３−２２４６８に記載される。単一の薬剤として、β−ラパコンは、代表的には、１μＭ〜１０μＭ（ＩＣ５０）の範囲の濃度において、ヒト癌細胞株に対する有意な抗腫瘍活性を示している。細胞傷害性は、以下の細胞株において示されている：前骨細胞白血病を罹患する患者に由来する形質転換細胞株（Ｐｌａｎｃｈｏｎら，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５：３７０６−３７１１）、前立腺細胞株（Ｌｉ，Ｃ．Ｊ．ら，（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５：３７１２−３７１５）、悪性神経膠腫細胞株（Ｗｅｌｌｅｒ，Ｍ．ら，（１９９７）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７３：７０７−７１４），ヘパトーム細胞株（Ｌａｉ，Ｃ．Ｃ．，ら，（１９９８）Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，１３：８９−９７）、結腸細胞株（Ｈｕａｎｇ，Ｌ．ら，（１９９９）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，５，：７１１−７２０）、乳房細胞株（Ｗｕｅｒｔｚｂｅｒｇｅｒ，Ｓ．Ｍ．ら，（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５８：１８７６）、卵巣細胞株（Ｌｉ，Ｃ．Ｊ．ら，（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６（２３）：１３３６９−１３３７４），膵臓細胞株（Ｌｉ，Ｙ．ら，（２０００）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５；Ｌｉ，Ｙ．，（１９９９）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，５：２３２−２３９）、および薬物耐性株を含む多発性骨髄腫細胞株（Ｌｉ，Ｙ．，（２０００）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５）。細胞障害性効果は、正常で新鮮なヒトＰＢＭＣまたは増殖型のヒトＰＢＭＣについては観察されなかった（Ｌｉ，Ｙ．，（２０００）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５）。
β−ラパコンは、ＤＮＡ障害および細胞周期段階とは無関係に、チェックポイント分子（例えば、Ｅ２Ｆ）の不定期の発現を誘発することによって、機能するようにみえる。いくつかの研究は、β−ラパコンが、チェックポイントを活性化し、そして種々の組織由来の癌細胞でのアポトーシスを、これらの組織由来の正常細胞に影響を与えることなく誘発することを示している（米国特許出願公報第２００２／０１６９１３５号（本明細書中に参考として援用される））。インタクトな調節機構を有する正常細胞において、このようなチェックポイント分子の強いられた発現は、一時的な発現パターンをもたらし、そしてほとんど結果を引き起こさない。対照的に、癌細胞および前癌細胞は、防御機構を有し、この防御機構は、不定期のチェックポイント分子（例えば、Ｅ２Ｆ）の未チェックの発現および持続的な発現をもたらし、癌細胞および前癌細胞における選択的細胞死をもたらす。
β−ラパコンに加えて、抗増殖特性を有する多くのβ−ラパコンアナログは、例えば、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０７８７８（ＷＯ９４／０４１４５）（本明細書中で参考として援用される）、および、米国特許第６，２４５，８０７号（本明細書中で参考として援用される）に記載されるもののように、当該分野で開示されている。米国特許第６，２４５，８０７号において、種々の置換基が、β−ラパコン化合物の３位および４位に結合され得る。ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／１０１６９（ＷＯ ００／６１１４２）（本明細書中で参考として援用される）は、３位に、および２位に結合したメチル基に代わって、種々の置換基を有し得るβ−ラパコンを開示する。米国特許第５，７６３，６２５号、同第５，８２４，７００号、および同第５，９６９，１６３号（これらの各々が、本明細書中で参考として援用される）は、２位、３位および４位に種々の置換基を有するアナログならびに誘導体を開示する。さらに、多くの雑誌が、１つ以上の以下の位置（すなわち、２位、３位、８位および／または９位）において置換基を有するβ−ラパコンアナログおよびβ−ラパコン誘導体を報告する（Ｓａｂｂａら，（１９８４）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２７：９９０−９９４（２位、８位および９位における置換基）；ＰｏｒｔｅｌａおよびＳｔｏｐｐａｎｉ，（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ５１：２７５−２８３（２位および９位における置換基）；Ｇｏｎｃａｌｖｅｓら，（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ １：１６７−１７６（２位および３位における置換基）を参照のこと）。
さらに、ラパコンの「α」位および「β」位に硫黄含有ヘテロ環を有する構造が、報告されている（Ｋｕｒｏｋａｗａ Ｓ，（１９７０）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ ４３：１４５４−１４５９；Ｔａｐｉａ、ＲＡら，（２０００）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５３（３）：５８５−５９８；Ｔａｐｉａ、ＲＡら，（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８（１）：１５３−１５４；Ｃｈｕａｎｇ，ＣＰら，（１９９６）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４０（１０）：２２１５−２２２１；Ｓｕｇｉｎｏｍｅ Ｈら，（１９９３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９：８０７−８０９；Ｔｏｎｈｏｌｏ Ｊら，（１９８８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ９（２）：１６３−１６９；およびＫｒａｐｃｈｏ ＡＰら，（１９９０）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（９）：２６５１−２６５５）；しかし、これらの化合物の大部分において、ヘテロ環は還元されておらず、そして合成方法は、本発明の合成方法とかなり異なる。「α」位に還元型硫黄含有ヘテロ環を有するこれらの公知化合物もまた、本発明とかなり異なる合成方法を報告する。この合成方法とは、すなわち、２−メルカプト−１，４−ナフトキノンとアルケンとの光付加による２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−４，９−ジオンの形成（Ｓｕｇｉｎｏｍｅら）、または、ベンゾチオピラノキノンと１，３−ジエンとのＡｌｄｅｒ−Ｒｉｃｋｅｒｔ反応によるナフト［２，３−ｂ］チオピラノキノンの生成（Ｔａｐｉａら、２０００）である。これらの知見は、新規のラパコン誘導体およびラパコンアナログの設計および合成、ならびに種々の生物系における抗増殖性活性についてのこれらの評価を助成する。
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つ、およびＲ３もしくはＲ４のうちの１つ；またはＲ３もしくはＲ４のうちの１つ、およびＲ５またはＲ６のうちの１つは、縮合環を形成し、ここで、この環は、４〜８個の環員を有し；Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そしてｎは、０〜１０の整数である。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０は、水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり、そしてＲ３〜Ｒ１０は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４は、各々水素であり、Ｒ５およびＲ６は、各々メチルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０は、各々水素である。
本発明はまた、式ＩＩの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そしてｎは、０〜１０の整数であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨであり、かつＲ５およびＲ６のうちの１つが、ＯＨであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ７は、メチルまたはメトキシでなく、そしてＲ１０は、メチルでない。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０は、水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり、そしてＲ３〜Ｒ１０は、各々水素である。
本発明はまた、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そしてｎは、０〜１０の整数である。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、Ｈであって、もう１つが、アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキルカルボニルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、Ｈであって、もう１つが、アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。
本発明はまた、式ＩＶの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そしてｎは、０〜１０の整数であり、
ここで：Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、メチルでなくて、もう１つが、Ｈであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が、Ｈでなく；Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが、Ｈでなく；Ｒ１およびＲ２が、両方ともフェニルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、メチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、Ｈであり、かつ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＯＨでなくて、もう１つが、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、カルボエトキシである場合、もう１つが、Ｈであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々Ｈでない。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方は、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキルカルボニルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、Ｈであって、もう１つは、メチルであり、Ｒ３およびＲ４は、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。
本発明はまた、式Ｖの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つ、およびＲ３もしくはＲ４のうちの１つは、縮合環を形成し、ここで、該環は、４〜８個の環員を有し；Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そしてｎは、１〜１０の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々Ｈではない。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、ヒドロキシメチルであって、もう１つは、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、Ｒ３およびＲ４は、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物を含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物は、治療有効量にある。
本発明はまた、細胞増殖障害を処置または予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物をこの処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましくは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の投与は、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、異常に増殖する細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する。
本発明はまた、癌もしくは前癌状態を処置するか、または癌を予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物をこの処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましくは、投与は、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、癌細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する。
本発明はまた、乾癬を処置または予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物をこの処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の合成方法を提供する。
別段定義されない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で記載されるものと同じか、または等価な方法および物質が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および物質は、以下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参考としてそれらの全体において援用される。矛盾が生じる場合は、本明細書（定義を含む）を制御する。さらに、物質、方法、および実施例は、ほんの例示的なものであり、限定されることを意図されない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
（発明の詳細な説明）
本発明は、腫瘍性細胞増殖を阻害するための、新規の三環式ジヒドロチオピランおよびジヒドロチオフェンナフトキノン誘導体、この誘導体を作製するための合成方法、ならびにこの誘導体の使用を提供する。本発明のナフトキノン誘導体は、β−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン）、α−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−５，１０−ジオン），およびデュニオン（ｄｕｎｎｉｏｎｅ）（２，３，３−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロフラン−６，７−ジオン）のような慣用名によって公知の化合物に関連する。α−ラパコンおよびデュニオンは、以下の化学構造を有する：
Figure 2006508147
 β−ラパコンの構造は、上記されている。
本発明のアナログの特別な特徴は、このアナログのジヒドロチオフェンヘテロ環およびジヒドロチオピランヘテロ環である。特に、「β」位にジヒドロチオピランヘテロ環またはジヒドロチオフェンヘテロ環を有する公知のナフトキノン誘導体（すなわち、それぞれ、β−ラパコンまたはデュニオンのアナログ）はない。
１つの実施形態において、本発明は式Ｉの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つ、およびＲ３もしくはＲ４のうちの１つ；またはＲ３もしくはＲ４のうちの１つ、およびＲ５またはＲ６のうちの１つは、縮合環を形成し、ここで、この環は、４〜８個の環員を有し（例えば、Ｒ１およびＲ３が、一緒に取り込まれ、４〜８員の炭素環または複素環を形成する）；
Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
ｎは、０〜１０の整数である。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０は、水素である場合のものである。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり、そしてＲ３〜Ｒ１０は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４は、各々水素であり、Ｒ５およびＲ６は、各々メチルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、アリールであって（ここで、好ましいアリールは、フェニルである）、もう１つは、水素であり、そしてＲ７〜Ｒ１０の各々は、水素である化合物である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
ｎは、０〜１０の整数であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨであり、かつＲ５およびＲ６のうちの１つが、ＯＨであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ７は、メチルまたはメトキシでなく、そしてＲ１０は、メチルでない。
好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０は、各々水素である場合のものである。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり、そしてＲ３〜Ｒ１０は、各々水素である化合物である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
ｎは、０〜１０の整数である。
好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、Ｈであって、もう１つは、アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキルカルボニルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である場合のものである。好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、Ｈであって、もう１つが、アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、Ｒ３およびＲ４は、各々アリールであり（ここで好ましいアリールは、フェニルである）、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である化合物である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
ｎは、０〜１０の整数であり、
ここで：
Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、メチルでなくて、もう１つが、Ｈであり（まとめると、いずれかの配置において、Ｒ３およびＲ４は、メチルでなくＨである）、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２が、両方ともフェニルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、メチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、Ｈであり、かつ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＯＨでなくて、もう１つが、Ｈであり（まとめると、いずれかの配置において、Ｒ３およびＲ４は、ＯＨでなくＨである）；
Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、カルボエトキシである場合、もう１つが、Ｈであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々Ｈでない。
好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ１およびＲ２の両方は、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキルカルボニルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である場合のものである。好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、Ｈであって、もう１つは、アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である化合物である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を提供し、ここで、
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つ、およびＲ３もしくはＲ４のうちの１つは、縮合環を形成し、ここで、この環は、４〜８個の環員を有し；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
ｎは、１〜１０の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々Ｈではない。
好ましい式Ｖの化合物は、Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である場合のものである。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、ヒドロキシメチルであって、もう１つは、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、メチルであって、もう１つは、水素であり、Ｒ３およびＲ４は、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８は、各々水素である化合物である。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの代表的な化合物は、図１に示される。
用語「アルキル」とは、不飽和を有さない、炭素および水素を含む基（ｒａｄｉｃａｌ）をいう。アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。例示的なアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、三級ブチル、二級ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、直鎖状または分枝鎖状のアルキル骨格中に１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基）である。アルキル基は、必要に応じて置換され得る。置換される場合、以下に列挙されるように、任意の特定の結合のポイントにおいて（例えば、任意の所定の炭素原子において）、アルキル基は、４つまでの置換基で置換され得る。このアルキル基が、あるアルキル基で置換されると言われる場合、これは、「分枝鎖アルキル基」と交換可能に用いられる。置換基は、１つ以上の部分を有し得、この部分の例としては、以下である：ヒドロキシル基、カルボキシレート、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＣｌ３またはＣＦ３）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、複素環基など。
好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。本明細書で使用されるアルキレンとは、式ＣｎＨ２ｎの架橋アルキル基をいう。例としては、ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、炭素原子間の二重結合を交換または共鳴することなく、３〜１５個の炭素原子を含むアルキル種である。シクロアルキル種は、１〜４つの環を含み得る。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキル基に対する例示的な置換基は、１つ以上の以下の基を含む：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ。
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは、安定な非芳香族の３〜７員単環式複素環または７〜１１員二環式複素環をいい、これらは、飽和または不飽和のいずれかであり、縮合、スピロまたは架橋されてさらなる環を形成し得る。各複素環は、１つ以上の炭素原子、ならびに、窒素、酸素および硫黄からなる基から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環基（ｒａｄｉｃａｌ）は、安定な構造の生成をもたらす任意の環内原子に結合され得る。好ましい複素環としては、３〜７員単環式複素環（より好ましくは、５〜７員単環式複素環）（例えば、ピペリジニル、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、およびテトラヒドロフラニルであるが、これらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、上記のアルキルに対して長さおよび可能な置換において類似であるが、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、不飽和脂肪族基をいう。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖状アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル置換シクロアルケニル基またはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキル置換アルケニル基またはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語「アルケニル」は、１つ以上の炭化水素骨格炭素に代えて、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を含むアルケニル基をさらに含む。特定の実施形態において、直鎖状アルケニル基または分枝鎖状アルケニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格中に有する（例えば、直鎖状についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖状についてはＣ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子をその環構造中に有し得、より好ましくは、５〜６個の炭素をその環構造中に有し得る。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」とは、上記のアルキルに対して長さおよび可能な置換において類似であるが、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、不飽和脂肪族基をいう。例えば、用語「アルキニル」としては、直鎖状のアルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖状アルキニル基（アルキル置換アルキニル基またはアルケニル置換アルキニル基を含む）、およびシクロアルキル置換アルキニル基またはシクロアルケニル置換アルキニル基が挙げられる。用語「アルキニル」は、１つ以上の炭化水素骨格炭素に代えて酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。特定の実施形態において、直鎖状のアルキニル基または分枝鎖状アルキニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格中に有する（例えば、直鎖状についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖状についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「アシル」は、アシル基（ｒａｄｉｃａｌ）（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。「置換アシル」は、１つ以上の水素原子が、以下の基で置換されるアシル基を含む：例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素芳香族部分。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」とは、１つ、２つ、または３つの環を有する芳香族炭素環式部分、または複素芳香族部分をいう。アリール基は、炭素環式であり得るか、または、必要に応じて、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄、または酸素）をその芳香環中に含み得る。例示的なアリール基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル、チオフェニルなど。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の置換基で置換され得る。この置換基としては、例えば、以下である：ヒドロキシル基、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、カルボキシレート、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、複素環基など。
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキルとは、本明細書中上記で定義されたものである。アルコキシ基は、酸素架橋を介して、主鎖、アリール基またはヘテロアリール基に結合される。アルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり得るが；直鎖状が好ましい。例としては、メトキシ、エチルオキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｉ−プロポキシなどが挙げられる。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含み、特に好ましいアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。最も好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
本明細書中で使用される場合、「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１つの炭素またはヘテロ原子に共有結合した化合物を含む。「アルキルアミノ」は、窒素が、少なくとも１つのさらなるアルキル基に結合した基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が、少なくとも２つのさらなるアルキル基に結合した基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、それぞれ、窒素が、少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合した基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル基、および少なくとも１つのアリール基に結合したアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」とは、アルキル基に結合した窒素原子にさらに結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基をいう。
本明細書中で使用される場合、「カルボニル」または「カルボキシ」は、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む、化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物などが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、ＶＩＩａ族の原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「塩」は、薬学的に受容可能な塩であり、酸付加塩を含み得る。この酸付加塩としては、以下が挙げられる：塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩；アルカリ金属カチオン（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ）、アルカリ土類金属塩（例えば、ＭｇもしくはＣａ）、または有機アミン塩。
原子価が満たされていない任意のヘテロ原子または炭素原子は、原子価を満たすために水素原子を有すると仮定されることが、注意されるべきである。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合形態、または純粋な形態、もしくは実質的に純粋な形態のいずれかにあると考えられる。本発明に従う化合物の定義は、全ての可能な立体異性体（すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳの立体配置）およびこれらの混合物を包含する。この定義は、非常に特別に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。このラセミ体は、物理的方法（例えば、分別結晶、ジアステレオマーの誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカルムクロマトグラフィーによる分離）によって分割され得る。個々の光学異性体は、従来の方法（例えば、光学活性酸を用いる塩形成に続く結晶化）によって、ラセミ化合物から得られ得る。さらに、全ての幾何異性体（例えば、二重結合におけるＥ−立体配置およびＺ−立体配置）は、他に特に述べられない限り、本発明の範囲内である。本発明の特定の化合物は、互変異性型で存在し得る。このような化合物の互変異性型は、他に特に述べられない限り、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明はまた、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物を含む薬学的処方物を提供する。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な賦形剤」または「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与と適合する、任意または全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅滞剤などを含むことが意図される。適切なキャリアは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版」，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（本明細書中に参考として援用される）に記載される。このようなキャリアまたは希釈剤の好ましい例としては、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。リポソームおよび不揮発性油のような非水性ビヒクルもまた、使用され得る。薬学的活性物質に対してのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性化合物と不適合性でない限り、組成物におけるその使用が意図される。補充性の活性化合物もまた、この組成物中に組み入れられ得る。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物は、従来の手順に従って（すなわち、本発明の薬学的化合物を生成することによって）、治療有効量（例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の殺傷、細胞増殖障害の処置または予防などを介して、所望の治療効果を達成するのに十分な有効レベル）の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物（活性成分として）と標準薬学的キャリアまたは希釈剤とを組み合わせることによって調製される、適切な投与形態で投与される。これらの手順は、所望の調製物を得るのに適切なように、成分の混合、顆粒化、および圧縮または溶解を包含し得る。別の実施形態において、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物は、標準薬学的キャリアまたは希釈剤なしに、適切な投与形態で投与される。
好ましい薬学的に受容可能なキャリアとしては、固体キャリア（例えば、乳酸、石膏、ショ糖、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）が挙げられる。例示的な液体キャリアとしては、シロップ剤、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、このキャリアまたは希釈剤は、当該分野で公知の時間遅延物質（例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン）を、単独か、または蝋、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどとともに含み得る。当該分野で公知のような他の充填剤、賦形剤、芳香剤、および他の添加剤もまた、本発明に従って、薬学的組成物中に含まれ得る。
本発明の活性化合物を含有する薬学的組成物は、一般的に公知の様式で（例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖剤作製、すり潰し、乳化、カプセル化、取り込み、または凍結乾燥処理の手段によって）製造され得る。薬学的組成物は、従来の様式で、薬学的に使用され得る調製物中への活性化合物の処理を容易にする、賦形剤および／または補助剤を含む１つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを用いて処方され得る。言うまでもなく、適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
本発明の化合物または薬学的組成物は、化学療法処置に現在使用される多くの周知の方法で、被験体に投与され得る。例えば、癌の治療について、本発明の化合物は、腫瘍に直接注入され得るか、血流もしくは体腔に注入され得るか、または経口的に摂取され得るか、あるいはパッチによって皮膚を介して適用され得る。乾癬状態の処置については、全身投与（例えば、経口投与）、または皮膚の罹患した領域に対する局所的投与が、好ましい投与経路である。選択される用量は、有効処置を構築するのに十分な量であるべきであるが、受容可能でない副作用を引き起こすほど多い量であるべきでない。患者の病状（例えば、癌、乾癬など）および健康状態は、好ましくは、処置の間、または処置後の適切な期間に亘って、詳しくモニタリングされるべきである。
本発明はまた、哺乳動物における細胞増殖障害の処置のための方法を提供し、この方法は、このような処置を必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物を投与する工程を包含する。この哺乳動物は、好ましくは、このような処置を必要としている哺乳動物である。本発明は、細胞増殖障害の処置に有用な医薬品の調製のための、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の使用をさらに提供する。好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における癌または前癌状態の処置を提供し、この処置は、このような処置を必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物を投与する工程を包含する。
好ましい実施形態において、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物は、哺乳動物の正常細胞に影響を与えることなく哺乳動物における細胞増殖障害を処置するための方法で使用される。好ましくは、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物が、哺乳動物における正常細胞に影響を与えることなく癌細胞でのアポトーシスを誘発することによって、哺乳動物における癌を処置するための方法で使用される。別の好ましい実施形態において、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の投与は、正常細胞のＥ２Ｆ活性（例えば、Ｅ２Ｆレベル）に影響を与えることなく、異常増殖細胞における転写因子のＥ２Ｆファミリーのメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２またはＥ２Ｆ３を含むが、これらに限定されない）の持続的（一時的でない）活性（例えば、レベルの上昇）を誘発する。好ましくは、投与は、正常細胞におけるＥ２Ｆ活性（例えば、Ｅ２Ｆレベル）に影響を与えることなく、癌細胞における持続的Ｅ２Ｆ活性（例えば、Ｅ２Ｆレベルの上昇）を誘発する。Ｅ２Ｆ活性の誘発およびＥ２Ｆレベルの上昇を測定する方法は、Ｌｉら，（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１００（５）：２６７４−８に示される。別の好ましい実施形態において、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の投与は、正常細胞におけるアポトーシスを誘発することなく、異常に増殖する細胞におけるアポトーシスを誘発する。
本発明はまた、哺乳動物に治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の投与することによって、哺乳動物における細胞増殖障害に対して保護する方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖障害の予防に有用な医薬の調製のための、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の使用を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における癌の予防を提供し、この予防は、このような処置を必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｖ’の化合物：
Figure 2006508147
 またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物を投与することによって、哺乳動物における細胞増殖障害に対して処置または保護する方法を提供する。式Ｖ’の化合物において、
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つ、およびＲ３もしくはＲ４のうちの１つは、縮合環を形成し、ここで、この環は、４〜８個の環員を有し；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
ｎは、１〜１０の整数である。
好ましくは、治療有効量の式Ｖ’の化合物は、哺乳動物における正常細胞に影響を与えることなく癌細胞におけるアポトーシスを誘発することによって、哺乳動物における癌を処置するための方法で使用される。別の好ましい実施形態において、治療有効量の式Ｖ’の化合物の投与は、正常細胞のＥ２Ｆ活性（例えば、Ｅ２Ｆレベル）に影響を与えることなく、異常に増殖する細胞における転写因子のＥ２Ｆファミリーのメンバー（Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２またはＥ２Ｆ３を含むが、これらに限定されない）の持続的（一時的でない）活性（例えば、レベルの上昇）を誘発する。好ましくは、投与は、正常細胞におけるＥ２Ｆ活性（例えば、Ｅ２Ｆレベル）に影響を与えることなく、癌細胞における持続的なＥ２Ｆ活性の上昇（例えば、Ｅ２Ｆレベルの上昇）を誘発する。別の好ましい実施形態において、治療有効量の式Ｖ’の化合物の投与は、正常細胞におけるアポトーシスを誘発することなく、異常に増殖する細胞におけるアポトーシスを誘発する。
本発明の化合物は、好ましくは、（例えば、本明細書中で記載されるような）薬学的組成物の形態で投与される。
哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物（例えば、ヒト、霊長動物、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ）であり得る。好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本明細書中で使用される場合、用語「細胞増殖障害」とは、細胞の無秩序な増殖および／または異常増殖が、癌性または非癌性（例えば、乾癬状態）であり得る所望しない状態または疾患の発症をもたらし得る状態をいう。本明細書中で使用される場合、用語「乾癬状態」とは、ケラチノサイト高増殖、炎症性細胞浸潤、およびサイトカイン変質を含む障害をいう。
好ましい実施形態において、細胞増殖障害は、癌である。本明細書中で使用される場合、用語「癌」は、固体腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、黒色腫でない皮膚癌）、ならびに血液学的腫瘍および／または悪性腫瘍（例えば、小児白血病およびリンパ腫、多発性黒色腫、ホジキン病、リンパ球起源および皮膚起源のリンパ腫、急性白血病および慢性白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病または慢性骨髄性白血病））、形質細胞新生物、リンパ様新生物、およびＡＩＤＳに関連する癌を含む。
乾癬状態に加えて、本発明の組成物を用いて処置され得る増殖性疾患の型は、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管性血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病巣、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、および他の形成異常塊などである。１つの実施形態において、増殖性疾患は、形成異常および形成異常様の疾患を含む。
本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の合成についての方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、スキーム１に従う化合物の合成のための方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の合成方法を提供し、この方法は、式Ａ：
Figure 2006508147
 を有する化合物と水硫化ナトリウムとを反応させて、酸素を硫黄と交換して、式Ａの化合物のジチオンを形成する工程であって、
式Ａにおいて、Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そしてｎは、０〜１０の整数である、工程；
および、
上記式Ａの化合物のジチオンと強酸とを反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程、
を包含する。
好ましい実施形態において、式Ｉの形態をなす化合物は、化合物１である。別の好ましい実施形態において、強酸は、濃硫酸である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物の合成方法を提供し、この方法は、式Ｂ：
Figure 2006508147
 を有する化合物と二硫化ナトリウムとを反応させて、酸素を水素と交換し、式Ｂの化合物のジチオンを形成する工程であって、
式Ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして、
ｎは、０〜１０の整数であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨであり、かつＲ５およびＲ６のうちの１つが、ＯＨであって、もう１つがＨである場合、Ｒ７が、メチルまたはメトキシでなく、そしてＲ１０が、メチルでない、工程；
および、
上記式Ｂの化合物のジチオンと強酸とを反応させて、式ＩＩの化合物を形成する工程、
を包含する。
好ましい実施形態において、式ＩＩの形態をなす化合物は、化合物２である。別の好ましい実施形態において、強酸は、濃硫酸である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を合成する方法を提供し、この方法は、式Ｃ：
Figure 2006508147
 を有する化合物と水硫化ナトリウムとを反応させて、この式Ｃの化合物のジチオンを形成する工程であって、
式Ｃにおいて、Ｒａは、Ｒ１およびＲ２より選択され；
Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；ｎは、０〜１０の整数である、工程；
および、
上記式Ｃの化合物のジチオンを強酸で処置して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程、
を包含する。
好ましい実施形態において、式ＩＩＩの形態をなす化合物は、化合物３である。別の好ましい実施形態において、強酸は、濃硫酸である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を合成する方法を提供し、この方法は、式Ｄ：
Figure 2006508147
 を有する化合物と水硫化ナトリウムとを反応させて、式Ｄの化合物のジチオンを形成する工程であって、
式Ｄにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして、
ｎは、０〜１０の整数であり、
ここで：
Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、メチルでなくて、もう１つが、Ｈであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２が、両方ともフェニルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、メチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、Ｈであり、かつ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＯＨでなくて、もう１つが、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、カルボエトキシである場合、もう１つが、Ｈであり；そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々Ｈでない、工程；
および、
上記式Ｄの化合物のジチオンを強酸で処置して、式ＩＶの化合物を形成する工程、
を包含する、方法を提供する。
好ましい実施形態において、式ＩＶの形態をなす化合物は、化合物４である。別の好ましい実施形態において、強酸は、濃硫酸である。
好ましい実施形態において、本発明は、スキーム２に従う化合物の合成のための方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の合成方法を提供し、この方法は、式Ｅ：
Figure 2006508147
 を有する化合物と、式：
Figure 2006508147
 を有する分枝アリルチオールとを、弱塩基の存在下で反応させて、式：
Figure 2006508147
 を有するスルフィド中間体を形成する工程であって、
式Ｅにおいて、Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり：
分枝アルカンチオールにおいて、Ｒａは、Ｒ３およびＲ４より選択され；
Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；そして、ｎは、０〜１０の整数である、工程、
および、
上記スルフィド中間体を強酸で処置して、式Ｉの化合物を形成する工程、
を包含する。
好ましい実施形態において、式Ｉの形態をなす化合物は、化合物５である。別の好ましい実施形態において、強酸は、濃硫酸であり、弱塩基は、トリエチルアミンである。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物の合成方法を提供し、この方法は、式Ｆ：
Figure 2006508147
 を有する化合物と、式：
Figure 2006508147
 を有する２−ヒドロキシアルキルチオールとを、弱塩基の存在下で反応させて、式：
Figure 2006508147
 を有するスルフィド中間体を形成する工程であって、
式Ｆにおいて、Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり：
２−ヒドロキシアルキルチオールにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；そしてｎは、１〜１０の整数である、工程、
および、
上記スルフィド中間体を強酸で処置して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程、
を包含する。
好ましい実施形態において、式ＩＩＩの形態をなす化合物は、化合物６および化合物７である。別の好ましい実施形態において、強酸は、濃硫酸であり、弱塩基は、トリエチルアミンである。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物を合成する方法を提供し、この方法は、式Ｇ：
Figure 2006508147
 を有する化合物と、式：
Figure 2006508147
 を有する２−ヒドロキシアルコールとを反応させて、式：
Figure 2006508147
 を有するスルフィドを形成する工程であって、
式Ｇにおいて、Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり：
２−ヒドロキシアルコールにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；そして、ｎは、１〜１０の整数である、工程、
および、
上記スルフィドを強酸で処置して、そして反応を酸化剤に曝露し、式Ｖの化合物を形成する工程、
を包含する。
好ましい実施形態において、式Ｖの形態をなす化合物は、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１および化合物１２である。別の好ましい実施形態において、強酸は、濃硫酸またはトリフルオロ酢酸である。別の好ましい実施形態において、酸化剤は、酸素ガスである。好ましくは、酸素ガスは、空気である。
本発明は、以下の実施例にさらに記載される。この実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。
（概要）
本発明の化合物は、種々の方法で調製され得る。この方法のうちのいくつかは、当該分野で公知である。概して、本発明の化合物は、当業者に公知の標準合成方法および手順、または、本明細書中の教示に照らして当業者に明らかである標準合成方法および手順を使用することによって、市販の出発物質、文献に公知の化合物、または容易に調製される中間体から調製され得る。有機分子の調製および官能基変換ならびに官能基操作のための標準合成方法および手順は、関連の科学文献から、または当該分野の標準教本から取得し得る。任意の１つの出典またはいくつかの出典に限定されないが、古典的教本（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）は、当業者に公知の有機合成の有用かつ認識された参考教本である。以下の合成法の記載は、本発明の化合物の調製のための一般的手順を例示するが、限定しないように設計される。
クロマトグラフィーとは、別段述べられない限り、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーをいう。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、内部標準としてテトラメチルシランを用いて４００ＭＨｚで記録した。
（実施例１．式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の合成）
本発明の化合物１、化合物２、化合物３および化合物４を、Ｏ含有ヘテロ環を有するほぼ置換されたナフトキノンアナログから出発して、２工程の反応プロセスによって合成した。２つの工程は：１）水硫化ナトリウムでの処置による、ナフトキノン分子のカルボニル基における酸素原子の硫黄原子での交換；および２）濃硫酸のインサイチュ付加による、ジヒドロチオピラン複素環またはジヒドロチオフェン複素環の形成である。第１の反応工程は、一般的な求核反応である。この反応において、水硫化物アニオンは、カルボニル基を攻撃して、硫黄置換カルボニル基を形成し；この工程の収率は、溶媒極性および溶媒中の置換カルボニル基の安定性によって決定される。第２反応工程は、β−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン）およびα−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−５，１０−ジオン）が、濃硫酸中で互いに変換され得るという観察に基づく。第２の反応工程は、２位（上記のβ−ラパコンの構造を参照のこと）における炭素カチオン中間体の形成を包含する。この炭素カチオン中間体の形成は、エーテル結合の切断（例えば、α−ラパコン、β−ラパコンまたはデュニオンが、出発物質である場合）、またはアルケン基のプロトン付加（例えば、ラパコールアナログが、出発物質である場合）に起因する。この工程の収率は、炭素カチオンの安定性により決定され、２つのイソ形（αおよびβ）の割合は、硫酸溶液の温度によってある程度決定され得る。炭素カチオンを安定させる２位における任意の置換は、この反応工程の収率を向上させるはずである。所望のイソ形は、抽出およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、単離および精製され得る。
化合物１（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］チオピラン−５，６−ジオン）、化合物２（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］チオピラン−５，１０−ジオン）、化合物３（２，３，３−トリメチル−２Ｈ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン）、および化合物４（２，３，３−トリメチル−２Ｈ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］チオピラン−４，９−ジオン）の調製のために使用されるプロセスは、以下の通りである（また、以下のスキーム１を参照のこと）：乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、化合物１については１．５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のα−ラパコン（または、化合物２、化合物３もしくは化合物４については、それぞれ、β−ラパコン、ラパコールアナログ、もしくはデュニオン）を、アルゴン雰囲気下で２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。次いで、１．５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の乾燥水硫化ナトリウムを溶液中に加え、そして生じた混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下、１時間激しく撹拌した。１，４−ジオキサン中の４．５ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ溶液を、この混合物中に加え、そしてこの混合物を、同条件でさらに４時間撹拌した。化合物１および化合物３の合成については、この反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、１００ｍｌの濃硫酸を加え、そして生じた混合物を０℃で、アルゴン雰囲気下、２０分間撹拌した。化合物２および化合物４の合成については、１００ｍｌの濃硫酸を、室温で直接加え（硫酸と過剰な水硫化ナトリウムとの間の反応が、この反応混合物を加熱した）、そして生じた混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下、２０分間撹拌した。この反応を、この混合物を４００ｍｌの氷水中に注ぐことによって停止させ、生じた混合物を２×１５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。この有機相を貯蔵して、水（３００ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）および１％塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥させた。濾過の後、この濾液をＲｏｔｏｖａｐによって蒸発して乾燥させた。残渣を２０ｍｌのジクロロメタン／ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてシリカゲルカラムに充填した。ジクロロメタンを使用して化合物１および化合物３を溶出し、そしてジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を使用して化合物２および化合物４を溶出した。各生成物に、１つの主な不純物が付随した。この得られた不純物は、化合物１、化合物２、化合物３および化合物４の反応混合物について、それぞれ、β−ラパコン、α−ラパコン、デュニオン、および２，３，３−トリメチル−２Ｈ−３Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（α−デュニオン）であった。生成物のＮＭＲ分析および質量スペクトル（ＭＳ）分析を、Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｉｎｃ．，８１８ Ｐｉｏｎｅｅｒ Ｓｔ．，Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，ＩＬ ６１８２０およびＨＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，９８２３ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｈｅｉｇｈｔ Ｂｌｖｄ．，Ｓｕｉｔｅ Ｆ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ ９２１２１によって行った。ＮＭＲ分析およびＭＳ分析は、表１に示される化合物１、化合物２、および化合物３の構造を確認する。α−デュニオンは、単離された化合物が化合物４に示される構造を有することを強く示唆する。
この合成法によって生成された化合物の全収率は、２％と１０％との間であった。上記のように、収率は、出発ナフトキノンの２位における置換に依存する。β−ラパコンの２位における三級構造は、より安定な中間体を提供し、従って、デュニオンの２位における二級炭素よりも高い収率となる。生成物収率はまた、溶媒選択に依存するので、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）以外の溶媒が、より高い収率を達成するために使用され得る。
Figure 2006508147
 化合物５、化合物６および化合物７を、２工程の反応プロセスによって合成した。この２工程は：（１）少量のトリエチルアミン存在下、アセトニトリル中での１，２−ナフトキノンとの反応による、２−ヒドロキシアルキルチオールまたは分枝鎖状アリルチオールのアリール化：（２）濃硫酸での処理による、ジヒドロチオピラン複素環またはジヒドロチオフェン複素環の形成である。第１の反応工程は、周知のキノンアリール化反応である。本願の方法は、反応時間を減らし、生成物の収率を高める弱塩基（すなわち、トリエチルアミン）の使用の初めての例であるので、本願の方法は、Ｍａｃｋｅｎｚｉｅら，（１９８６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ．Ｉ，２２３３−２２４１）によって報告される方法と異なる。第２の反応工程は、三級ヒドロキシルまたは分枝鎖状アリルのプロトン付加によって形成されるカチオン中間体を含む新規の反応である。カチオン中間体は、二級ヒドロキシルのプロトン付加から形成されることはより難しいので、以前に決められたように濃硫酸で処理する場合、セミデヒドロチオキサンヘテロ環を、２−ヒドロキシアルキルチオールアリール化生成物から形成した。
化合物５（２−メチル−３，３−ジフェニル−２Ｈ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン）、化合物６（３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］チオピラン−５，６−ジオン）および化合物７（３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］チオピラン−５，６−ジオン）の調製のために使用されるプロセスは、以下の通りである（また、以下のスキーム２を参照のこと）：乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、１０ｍｍｏｌの１，１−ジフェニル−２−メルカプト−１−プロパノール（または、化合物５、化合物６もしくは化合物７について、それぞれ、３−メチル−１−メルカプト−２−ブテン、もしくはシンナミルチオール）を、１００ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、次いで、０．５ｍｌのトリエチルアミン（ＴＥＡ）および１．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，２−ナフトキノンを加えた。この混合物を、室温で、一級チオールを有する化合物については２時間、または二級チオールを有する化合物については一晩撹拌し、次いで、蒸発して乾燥させた。２０ｍｌの無水トルエンをこの残渣に加え、そして再び蒸発して乾燥させた。この残渣を、１５ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、シリカゲルカラムに充填した。この中間生成物４−（２−ヒドロキシアルキルスルファニルまたは分枝鎖状アリルスルファニル）−１，２−ナフトキノンを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）によって溶出した。この中間生成物の収率は、１０％〜８０％の範囲にあり、一級チオールついては高収率であり、そして、二級チオールについては低収率であった。
精製された中間生成物４−（２−ヒドロキシアルキルスルファニルまたは分枝鎖状アリルスルファニル）−１，２−ナフトキノンを、５０重量倍の濃硫酸に溶解し、そしてこの混合物を、室温に３０分間置き、次いで、１０倍容積の氷水中に注ぎ、そして生じた混合物を、メチレンクロライドで抽出した。この有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過の後、この濾液を蒸発して乾燥させ、次いで、１０ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、シリカゲルカラムに充填した。最終純生成物を、メチレンクロライド／酢酸エチル（１０：０〜１０：２）を用いて溶出した。生成物のＮＭＲ分析およびＭＳ分析を、上記のように行った。結果は表１に示す。
Figure 2006508147
 化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、および化合物１２を、２工程の反応プロセスで合成した。この２工程は：（１）微量のトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中での１，２−ナフトキノンとの反応による、２−ヒドロキシアルキルチオールのアリール化；（２）濃硫酸（またはトリフルオロ酢酸）での処理および空気への曝露による、セミデヒドロチオキサンヘテロ環の形成である。第１の反応工程は、周知のキノンアリール化反応である。本願方法は、反応時間を減らし、生成物の収率を高める弱塩基（すなわち、トリエチルアミン）を使用したので、本願の方法は、Ｍａｃｋｅｎｚｉｅら，（１９８６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ．Ｉ，２２３３−２２４１）によって報告される方法と異なる。この第２の反応工程は新規の反応であり、この機構は、まだ明らかではない。４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−１，２−ナフトキノンとしての２−ヒドロキシアルキルチオールのアリール化生成物は、空気に曝露される場合、室温で非常に安定であり、これは、以前の研究（Ｓｕｇｉｙａｍａら，（１９９９）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２７（１）：６０−６７）と反対であり、そして強酸（例えば、濃硫酸またはトリフルオロ酢酸）で処理される場合のみ、セミデヒドロチオキサンヘテロ環を形成する。
化合物８（１１，１２−デヒドロ−ナフト［１，２−ｂ］チオキサン−９，１０−ジオン）、化合物９（２−メチル−１１，１２−デヒドロ−ナフト［１，２−ｂ］チオキサン−９，１０−ジオン）、化合物１０（２，３−ジメチル−１１，１２−デヒドロ−ナフト［１，２−ｂ］チオキサン−９，１０−ジオン）、化合物１１（２−ヒドロキシメチル−１１，１２−デヒドロ−ナフト［１，２−ｂ］チオキサン−９，１０−ジオン）、および化合物１２（２，２，３−トリメチル−１１，１２−デヒドロ−ナフト［１，２−ｂ］チオキサン−９，１０−ジオン）の調製のために使用されるプロセスは、以下の通りである（また、以下のスキーム３を参照のこと）：乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、１０ｍｍｏｌの２−メルカプトエタノール（またはｌ−メルカプト−２−プロパノール、３−メルカプト−２−ブタノール、３−メルカプト−１，２−プロパンジオール、２−メチル−３−メルカプト−２−ブタノール、他の２−ヒドロキシアルキルチオール）を、１００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いで、０．５ｍｌのトリエチルアミンおよび１．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，２−ナフトキノンを加えた。この混合物を、室温で、一級チオールについては２時間、または二級チオールについては一晩撹拌し、次いで、蒸発して乾燥させた。２０ｍｌの無水トルエンをこの残渣に加え、そして蒸発して乾燥させた。この残渣を、１５ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、そしてシリカゲルカラムに充填した。この中間生成物４−（２−ヒドロキシアルキルスルファニル）−１，２−ナフトキノンを、酢酸エチル／ヘキサン（９：１〜１：１、２−ヒドロキシアルキルチオールの極性に依存する）によって溶出した。この中間生成物の収率は、１０％〜８０％の範囲にあり、一級チオールについては高収率であり、２級チオールについては低収率であった。
精製した中間生成物４−（２−ヒドロキシアルキルスルファニル）−１，２−ナフトキノンを、５０倍重量のトリフルオロ酢酸（または濃硫酸）に溶解し、そしてこの混合物を、室温で３０分間置いた。トリフルオロ酢酸溶液に対しては、蒸発およびトルエンとの共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を適用して、トリフルオロ酢酸を除去した。しかし、濃硫酸溶液を１０倍容積の氷水中に注ぎ、そして生じた混合物を、メチレンクロライドで抽出した。次いで、この有機相を水で洗浄して、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。濾過の後、この濾液を蒸発して乾燥させた。両方の場合において、粗生成物残渣を１０ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、そしてシリカゲルカラムに充填した。最終純生成物を、メチレンクロライド／酢酸エチル（１０：０〜１０：２）を用いて溶出した。この生成物のＮＭＲ分析およびＭＳ分析を、上述のように行った。結果は表１に示す。
Figure 2006508147
Figure 2006508147
 （実施例２．式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の抗増殖活性）
本発明の化合物は、種々の癌細胞株に対する強力な抗増殖活性を実証された。この癌細胞株としては、以下が挙げられる：ＳＫ−ＯＶ−３およびＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣癌細胞；ＳＷ−４８０，ＨＴ−２９，ＤＬＤ１およびＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞；ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞；ＭＩＡ ＰＡＣＡ−２およびＢＸＰＣ−３ヒト膵癌細胞；ＮＣＩ−Ｈ２２６およびＡ５４９ヒト肺癌細胞；ならびにＤＵ−１４５およびＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞。β−ラパコンは、癌細胞株のみでアポトーシスを誘発し、正常細胞では誘発しないので（Ｌｉら，（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１００（５）：２６７４−８）、本願化合物はまた、ＮＣＭ ４６０正常結腸上皮細胞およびＭＣＦ １０Ａ正常乳房上皮細胞を含む種々の組織由来の正常細胞株のパネルにおいて試験した。
表２は、５０％の細胞増殖（ＩＣ５０）を阻害するために必要とされる化合物の濃度を示す。表２に示されるように、少ないマイクロモル範囲以下にあるＩＣ５０値が、試験された全ての癌細胞株において、いくつかのこれらの化合物について得られた。
本発明の化合物の別の効果は、転写因子のＥ２Ｆファミリーのメンバーの活性（例えば、レベルの上昇）の誘発または上昇である。β−ラパコンは、癌細胞の核において持続的Ｅ２Ｆ活性（例えば、レベルの上昇）を誘発するが、正常細胞においては誘発せず、Ｇ１期および／またはＳ期における癌細胞の停止という結果になることが研究によりを示された。本発明のいくつかの化合物は、持続するＥ２Ｆ活性（例えば、レベルの上昇）において効果的であり、従って、Ｇ１期および／またはＳ期の停止を引き起こした。さらに、本発明の化合物は、正常細胞に対して有意な毒性効果を有さない（表２を参照のこと）。
細胞増殖アッセイを、上記のように行った（Ｍｕｅｌｌｅｒら，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３１３２−３１３８；Ｍｕｅｌｌｅｒら，（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１６６０−１６６９）。さらに詳細には、指数関数的に増殖する細胞を、６ウェルプレートの１ウェル当たり細胞１，０００個で撒き、そして２４時間付着させた。本発明の化合物、またはβ−ラパコン、またはデュニオンを、ＤＭＳＯに可溶化し、そしてマイクロモル濃度でそのウェルに加えた。コントロールウェルを、当用量のＤＭＳＯで処理した。４時間後、上清を除去し、そして新しい培地を加えた。培養物を、１０〜１５日間毎日観察し、次いで、固定して染色した。細胞３０個以上のコロニーを、生存体として数えた。
表２に示される本発明のアッセイ、ならびにＥ２Ｆ活性の誘発およびＥ２Ｆレベルの上昇を測定する方法は、以下に見出された記載に従って実行され得る：Ｌｉら，（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１００（５）：２６７４−８および米国特許出願公報第２００２／０１６９１３５号（両方とも、本明細書中で参考としてその全体において援用される）。
本願の合成ラパコン誘導体化合物の抗増殖活性は、本発明の化合物が、広い抗癌活性を示すことが期待され得ると示唆する。例えば、本発明の化合物は、癌（例えば、乳癌、白血病、肺癌、卵巣癌、脳癌、肝臓癌、膵癌、前立腺癌、および結腸直腸癌）を処置するのに効果的である。これらの処置は、本願のラパコン誘導体化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖ）を、単独か、または他の化学療法薬剤もしくは放射線治療と組み合わせて利用することによって達成される。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高増殖性細胞形成または癌細胞形成を予防することによって、高増殖性障害および癌の予防または処置のために（例えば、予防薬として）使用される。
β−ラパコンおよび類似の化合物を用いた実験の結果は、本発明の化合物が、種々のヒト癌細胞に対して強力なアポトーシス効果を有し、そして他のヒト癌細胞の増殖を阻害し得ることを示した。本発明の化合物は、化学療法処置に現在使用される多くの周知の方法で適用され得る。例えば、本発明の化合物は、腫瘍に直接注入され得るか、血流もしくは体腔に注入され得るか、または経口的に摂取され得るか、あるいはパッチによって皮膚を介して適用され得る。選択される用量は、有効な処置を構築するのに十分な量であるべきだが、受容可能でない副作用を引き起こすほど多い量であるべきでない。患者の癌の状態および健康状態は、好ましくは、処置の間、および処置後の適切な期間、詳しくモニタリングされるべきである。
Figure 2006508147
Figure 2006508147
 （他の実施形態）
本発明は、その詳細な説明と組み合せて記載されているが、上記の説明は、例示的であることを意図し、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義される。他の局面、利点、および変更は、添付の特許請求の範囲内である。
図１は、本発明に従う、ラパコンアナログ化合物およびラパコン誘導体化合物を例示する。

Claims (65)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2006508147
     またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物であって、ここで、
    Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つ、およびＲ３もしくはＲ４のうちの１つ；またはＲ３もしくはＲ４のうちの１つ、およびＲ５またはＲ６のうちの１つは、縮合環を形成し、ここで、該環は、４〜８個の環員を有し；
    Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
    ｎは、０〜１０の整数である、
    化合物。
  2. Ｒ１およびＲ２が、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ６が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ２が、各々メチルであり、そしてＲ３〜Ｒ１０が、各々水素である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１〜Ｒ４が、各々水素であり、Ｒ５およびＲ６が、各々メチルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０が、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  6. 細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項５に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  7. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、異常に増殖する細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項６に記載の方法。
  8. 癌もしくは前癌状態を処置するか、または癌を予防する方法であって、治療有効量の請求項５に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  9. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、癌細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項８に記載の方法。
  10. 乾癬を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項５に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  11. 式ＩＩの化合物：
    Figure 2006508147
     またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物であって、ここで、
    Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
    Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
    ｎは、０〜１０の整数であり、
    ここで、Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨであり、かつＲ５およびＲ６のうちの１つが、ＯＨであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ７は、メチルまたはメトキシでなく、そしてＲ１０は、メチルでない、
    化合物。
  12. Ｒ１およびＲ２が、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ６が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０が、水素である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１およびＲ２が、各々メチルであり、そしてＲ３〜Ｒ１０が、各々水素である、請求項１１に記載の化合物。
  14. 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の請求項１１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  15. 細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  16. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、異常に増殖する細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項１５に記載の方法。
  17. 癌もしくは前癌状態を処置するか、または癌を予防する方法であって、治療有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  18. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、癌細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項１７に記載の方法。
  19. 乾癬を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  20. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2006508147
     またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物であって、ここで、
    Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
    Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
    ｎは、０〜１０の整数である、
    化合物。
  21. Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、Ｈであって、もう１つが、アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキルカルボニルであり、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、Ｈであって、もう１つがアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項２０に記載の化合物。
  23. 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の請求項２０に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  24. 細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項２３に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  25. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、異常に増殖する細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項２４に記載の方法。
  26. 癌もしくは前癌状態を処置するかまたは癌を予防する方法であって、治療有効量の請求項２３に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  27. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、癌細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項２６に記載の方法。
  28. 乾癬を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項２３に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  29. 式ＩＶの化合物：
    Figure 2006508147
     またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物であって、ここで、
    Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
    Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
    ｎは、０〜１０の整数であり、
    ここで：
    Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、メチルでなくて、もう１つが、Ｈであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２が、両方ともフェニルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、メチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、Ｈであり、かつ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＯＨでなくて、もう１つが、Ｈであり；
    Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、カルボエトキシである場合、もう１つが、Ｈであり；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々Ｈでない、
    化合物。
  30. Ｒ１およびＲ２の両方が、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、Ｈであって、もう１つが、メチルであり、Ｒ３およびＲ４が、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項２９に記載の化合物。
  32. 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の請求項２９に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  33. 細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  34. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、異常に増殖する細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項３３に記載の方法。
  35. 癌もしくは前癌状態を処置するか、または癌を予防する方法であって、治療有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  36. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、癌細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項３５に記載の方法。
  37. 乾癬を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項３２に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  38. 式Ｖの化合物：
    Figure 2006508147
     またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその位置異性体混合物であって、ここで、
    Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つ、およびＲ３もしくはＲ４のうちの１つは、縮合環を形成し、ここで、該環は、４〜８個の環員を有し；
    Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして
    ｎは、１〜１０の整数であり、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々Ｈではない、
    化合物。
  39. Ｒ１およびＲ２が、アルキルであり、Ｒ３〜Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換アルケニルまたは置換アルキルカルボニルであり、そしてＲ７〜Ｒ１０が、各々水素である、請求項４０に記載の化合物。
  40. Ｒ１およびＲ２が、各々水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項４０に記載の化合物。
  41. Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、ヒドロキシメチルであって、もう１つが、水素であり、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、水素であり、Ｒ３およびＲ４が、各々メチルであり、そしてＲ５〜Ｒ８が、各々水素である、請求項４０に記載の化合物。
  44. 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の請求項４０に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  45. 細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項４４に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  46. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、異常に増殖する細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項４５に記載の方法。
  47. 癌もしくは前癌状態を処置するか、または癌を予防する方法であって、治療有効量の請求項４４に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  48. 投与が、正常細胞におけるＥ２Ｆレベルに影響を与えることなく、癌細胞におけるＥ２Ｆレベルの持続的上昇を誘発する、請求項４７に記載の方法。
  49. 乾癬を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項４４に記載の薬学的組成物を該処置または予防を必要としている哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  50. 式Ｉの化合物の合成方法であって、以下：
    式Ａ：
    Figure 2006508147
     を有する化合物と水硫化ナトリウムとを反応させて、酸素を硫黄と交換して、該式Ａの化合物のジチオンを形成する工程であって、
    該式Ａにおいて、Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
    Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そしてｎは、０〜１０の整数である、工程；
    および、
    該式Ａの化合物のジチオンと強酸とを反応させて、該式Ｉの化合物を形成する工程、
    を包含する、方法。
  51. 前記強酸が、濃硫酸である、請求項５０に記載の方法。
  52. 式ＩＩの化合物の合成方法であって、以下：
    式Ｂ：
    Figure 2006508147
     を有する化合物と二硫化ナトリウムとを反応させて、酸素を水素と交換し、該式Ｂの化合物のジチオンを形成する工程であって、
    該式Ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
    Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして、
    ｎは、０〜１０の整数であり、
    ここで、Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨであり、かつＲ５およびＲ６のうちの１つが、ＯＨであって、もう１つがＨである場合、Ｒ７が、メチルまたはメトキシでなく、そしてＲ１０が、メチルでない、工程；
    および、
    該式Ｂの化合物のジチオンと強酸とを反応させて、該式ＩＩの化合物を形成する工程、
    を包含する、方法。
  53. 前記強酸が、濃硫酸である、請求項５２に記載の方法。
  54. 式ＩＩＩの化合物を合成する方法であって、以下：
    式Ｃ：
    Figure 2006508147
     を有する化合物と水硫化ナトリウムとを反応させて、該式Ｃの化合物のジチオンを形成する工程であって、
    該式Ｃにおいて、Ｒａは、Ｒ１およびＲ２より選択され；
    Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
    Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；ｎは、０〜１０の整数である、工程；
    および、
    該式Ｃの化合物のジチオンを強酸で処置して、該式ＩＩＩの化合物を形成する工程、
    を包含する、方法。
  55. 前記強酸が、濃硫酸である、請求項５４に記載の方法。
  56. 式ＩＶの化合物を合成する方法であって、
    式Ｄ：
    Figure 2006508147
     を有する化合物と水硫化ナトリウムとを反応させて、該式Ｄの化合物のジチオンを形成する工程であって、
    該式Ｄにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；
    Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり；そして、
    ｎは、０〜１０の整数であり、
    ここで：
    Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、メチルでなくて、もう１つが、Ｈであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２が、両方ともメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２が、両方ともフェニルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、Ｈである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、フェニルであって、もう１つが、メチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｈでなく；
    Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、メチルであって、もう１つが、Ｈであり、かつ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｈである場合、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＯＨでなくて、もう１つが、Ｈであり；
    Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、カルボエトキシである場合、もう１つが、Ｈであり；そして、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々Ｈでない、工程；
    および、
    該式Ｄの化合物のジチオンを強酸で処置して、該式ＩＶの化合物を形成する工程、
    を包含する、方法。
  57. 前記強酸が、濃硫酸である、請求項５６に記載の方法。
  58. 式Ｉの化合物の合成方法であって、以下：
    式Ｅ：
    Figure 2006508147
     を有する化合物と、式：
    Figure 2006508147
     を有する分枝アリルチオールとを、弱塩基の存在下で反応させて、式：
    Figure 2006508147
     を有するスルフィド中間体を形成する工程であって、
    式Ｅにおいて、Ｒ７〜Ｒ１０は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり：
    該分枝アリルチオールにおいて、Ｒａは、Ｒ３およびＲ４より選択され；
    Ｒ１〜Ｒ６は各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；そして、ｎは、０〜１０の整数である、工程、
    および、
    該スルフィド中間体を強酸で処置して、該式Ｉの化合物を形成する工程、
    を包含する、方法。
  59. 前記弱塩基が、トリエチルアミンである、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記強酸が、濃硫酸である、請求項５８に記載の方法。
  61. 式ＩＩＩの化合物の合成方法であって、以下：
    式Ｆ：
    Figure 2006508147
     を有する化合物と、式：
    Figure 2006508147
     を有する２−ヒドロキシアルキルチオールとを、弱塩基の存在下で反応させて、式：
    Figure 2006508147
     を有するスルフィド中間体を形成する工程であって、
    該式Ｆにおいて、Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり：
    該２−ヒドロキシアルキルチオールにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；そしてｎは、１〜１０の整数である、工程、
    および、
    該スルフィド中間体を強酸で処置して、該式ＩＩＩの化合物を形成する工程、
    を包含する、方法。
  62. 前記弱塩基が、トリエチルアミンである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記強酸が、濃硫酸である、請求項６１に記載の方法。
  64. 式Ｖの化合物を合成する方法であって、以下：
    式Ｇ：
    Figure 2006508147
     を有する化合物と、式：
    Figure 2006508147
     を有する２−ヒドロキシアルコールとを反応させて、式：
    Figure 2006508147
     を有するスルフィドを形成する工程であって、
    該式Ｇにおいて、Ｒ５〜Ｒ８は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミドであり：
    該２−ヒドロキシアルコールにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は各々、独立して、Ｈ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換および非置換のＣ１〜Ｃ６アシル、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、および−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択され；そして、ｎは、１〜１０の整数である、工程、
    および、
    該スルフィドを強酸で処置して、そして反応を空気に曝露し、式Ｖの化合物を形成する工程、
    を包含する、方法。
  65. 前記強酸が、濃硫酸またはトリフルオロ酢酸である、請求項６４に記載の方法。
JP2004553999A 2002-11-18 2003-11-18 新規ラパコン化合物およびその使用方法 Pending JP2006508147A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42728302P 2002-11-18 2002-11-18
US10/622,854 US20040209942A1 (en) 2002-07-17 2003-07-17 Activated checkpoint therapy and methods of use thereof
PCT/US2003/022631 WO2004007531A2 (en) 2002-07-17 2003-07-17 Activated checkpoint therapy and methods of use thereof
PCT/US2003/037219 WO2004045557A2 (en) 2002-11-18 2003-11-18 Novel lapachone compounds and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006508147A true JP2006508147A (ja) 2006-03-09
JP2006508147A5 JP2006508147A5 (ja) 2007-01-18

Family

ID=34375156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004553999A Pending JP2006508147A (ja) 2002-11-18 2003-11-18 新規ラパコン化合物およびその使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040266857A1 (ja)
EP (1) EP1567515A4 (ja)
JP (1) JP2006508147A (ja)
CN (1) CN1729183A (ja)
AR (1) AR056613A1 (ja)
AU (1) AU2003295738A1 (ja)
BR (1) BR0316296A (ja)
CA (1) CA2506340A1 (ja)
EA (1) EA200500849A1 (ja)
MX (1) MXPA05005314A (ja)
TW (1) TW200510367A (ja)
WO (1) WO2004045557A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523187A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アルキュール， インコーポレイテッド 癌を処置または予防するためのβ−ラパコンの使用
JP2009538298A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 アークル インコーポレイテッド 新規のラパコン化合物およびその使用方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
EP1694322A2 (en) 2003-11-26 2006-08-30 Arqule, Inc. Use of beta-lapachone for protecting against radiation injury
JP2007523189A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アークル・インコーポレーテツド 結腸癌の治療のためのβ−ラパコンの使用
EP2033640A2 (en) 2004-02-20 2009-03-11 Arqule, Inc. Beta-lapachone for the treatment of lung cancer
JP2007523191A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アークル・インコーポレーテツド 血液腫瘍の治療のためのβ−ラパコンの使用
CA2556794A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Arqule, Inc. Use of beta-lapachone as a broad spectrum anti-cancer agent
JP2007523193A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アークル・インコーポレーテツド 膵癌の治療のためのβ−ラパコンの使用
WO2005082353A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Arqule, Inc. Use of beta-lapachone for treating or preventing cancer
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
WO2006020719A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Aminoacid conjugates of beta - lapachone for tumor targeting
JP2008526237A (ja) 2005-01-07 2008-07-24 アーキュル， インコーポレイテッド Ｐａｒｐの調節のための組成物およびそのスクリーニング方法
WO2006128120A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Arqule, Inc. Novel lapachone compounds and methods of use thereof
TW200824692A (en) 2006-08-21 2008-06-16 Arqule Inc Novel lapachone compounds and methods of use thereof
US8389568B2 (en) 2007-03-16 2013-03-05 Lankenau Institute For Medical Research IDO inhibitors and methods of use thereof
CN101687835B (zh) 2007-04-30 2015-08-19 艾科尔公司 苯醌化合物的羟基磺酸盐和它们的应用
WO2009051752A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Arqule, Inc. Novel lapachone compounds and methods of use thereof
KR101405823B1 (ko) 2007-12-24 2014-06-12 주식회사 케이티앤지생명과학 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090071829A (ko) * 2007-12-28 2009-07-02 주식회사 머젠스 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090073381A (ko) * 2007-12-31 2009-07-03 주식회사 머젠스 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
CN107638312A (zh) * 2010-06-01 2018-01-30 百利-亚尔香芬公司 口腔异味控制方法和产品
US10829427B2 (en) 2015-12-18 2020-11-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Naphthoquinones, pro-drugs, and methods of use thereof
KR101735275B1 (ko) 2016-12-20 2017-05-16 아주대학교산학협력단 베타-라파촌을 포함하는 수면 장애 예방 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763625A (en) * 1995-04-25 1998-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis and use of β-lapachone analogs
JP2000506841A (ja) * 1996-02-20 2000-06-06 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファウンデイション 新規なオルソ―ナフトキノン誘導体、その新規な合成法、及び新生細胞成長の抑制におけるそれらの使用
WO2000061142A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method and composition for the treatment of cancer
US6245807B1 (en) * 1995-08-24 2001-06-12 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of human prostate disease
JP2005538981A (ja) * 2002-07-17 2005-12-22 アーキュル， インコーポレイテッド 活性化チェックポイント療法およびこれらの使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2011455B (en) * 1977-12-21 1982-03-03 Ici Ltd Chemical process
US5346917A (en) * 1991-06-10 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Thioxanthenone antitumor agents
US5824700A (en) * 1996-02-20 1998-10-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Ortho-quinone derivatives novel synthesis therefor and their use in the inhibition of neoplastic cell growth

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763625A (en) * 1995-04-25 1998-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis and use of β-lapachone analogs
US6245807B1 (en) * 1995-08-24 2001-06-12 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of human prostate disease
JP2000506841A (ja) * 1996-02-20 2000-06-06 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファウンデイション 新規なオルソ―ナフトキノン誘導体、その新規な合成法、及び新生細胞成長の抑制におけるそれらの使用
WO2000061142A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method and composition for the treatment of cancer
JP2005538981A (ja) * 2002-07-17 2005-12-22 アーキュル， インコーポレイテッド 活性化チェックポイント療法およびこれらの使用方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523187A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アルキュール， インコーポレイテッド 癌を処置または予防するためのβ−ラパコンの使用
JP2009538298A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 アークル インコーポレイテッド 新規のラパコン化合物およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR056613A1 (es) 2007-10-17
MXPA05005314A (es) 2005-10-19
CN1729183A (zh) 2006-02-01
CA2506340A1 (en) 2004-06-03
BR0316296A (pt) 2005-12-13
EP1567515A4 (en) 2008-04-23
EA200500849A1 (ru) 2006-02-24
WO2004045557A2 (en) 2004-06-03
US20040266857A1 (en) 2004-12-30
EP1567515A2 (en) 2005-08-31
TW200510367A (en) 2005-03-16
WO2004045557A3 (en) 2004-08-12
AU2003295738A1 (en) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006508147A (ja) 新規ラパコン化合物およびその使用方法
US7576094B2 (en) Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
DE60001974T2 (de) Derivate von flavonen, xanthonen und kumarinen
DE69913697T2 (de) Naphtho- und dihydrobenzothiophenderivate als cytotoxische antitumormittel
Xia et al. Antitumor agents. Part 226: synthesis and cytotoxicity of 2-phenyl-4-quinolone acetic acids and their esters
CA2685739C (en) Hydroxy sulfonate of quinone compounds and their uses
US20060142271A1 (en) Novel lapacho compounds and methods of use thereof
Sun et al. Design, synthesis and biological evaluation of nitrogen-containing macrocyclic bisbibenzyl derivatives as potent anticancer agents by targeting the lysosome
WO1996022089A1 (en) p-HETEROATOM-SUBSTITUTED PHENOLS AND USES THEREOF
PT721947E (pt) Novos compostos (hetero)-ciclicos alquilados proceso para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
WO2004075858A2 (en) Flavone acetic acid analogs and methods of use thereof
KR20050089007A (ko) 신규한 라파콘 화합물 및 이의 사용 방법
WO2009051752A1 (en) Novel lapachone compounds and methods of use thereof
JP4189472B2 (ja) ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤
AU7510900A (en) Novel chalcones
JP4530667B2 (ja) 治療活性を有する新規ジチオロピロロン（ｄｉｔｈｉｏｌｏｐｙｒｒｏｌｏｎｅｓ）
KR100398055B1 (ko) 항산화 활성을 가지는 퀴논 화합물
AU2017100179A4 (en) Berberine derivatives, their preperation and use
JPS61122274A (ja) 複素多環式化合物
DE10253746A1 (de) 10-Benzyliden-1,8-dichlor-9(10H)-anthracenone als neue Inhibitoren der Tubulin-Polymerisation
JP2001506624A (ja) ポリチオフェン抗腫瘍剤
FLETCHER et al. Derivatives of Fluorene. XI. New Nitrogen Mustards1
DE10253720A1 (de) 10-Phenylimino-9(10H)-anthracenone als neue Inhibitoren der Tubulin-Polymerisation
DE10241287A1 (de) 9-Benzyliden-naphtho-[2,3b]-thiophen-4-one als neue Inhibitoren der Tubulin-Polymerisation

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061115

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061115

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20091224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100114

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100716