JP2009538298A - 新規のラパコン化合物およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な三環式スピロ−オキサチインナフトキノン誘導体、誘導体を作製するための合成方法、ならびに細胞死を誘導するため、および／または癌もしくは前癌性細胞の増殖を抑制するための該誘導体の使用を提供する。本発明のナフトキノン誘導体は、β−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン）として知られる化合物の類縁種である。一つの実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患を処置する方法を提供する。この方法は、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて、上記処置を必要とする被験体に投与することを含む。

Description

（発明の背景）
β−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−５，６−ジオン）は、キノンであり、キササゲ属の一構成員（ノウゼンカズラ科（Ｂｉｇｎｏｎｉａｃｅａｅ））であるラパコの木（タベブイア・アベラネダエ（Ｔａｂｅｂｎｉａ ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ））から単離され得るラパコール（ナフトキノン）から誘導される。ラパコールおよびβ−ラパコン（番号付けしている）は、下記の化学構造：

を有する。

β−ラパコン、ならびにその中間体、誘導体およびその類縁体は、Ｌｉ，ＣＪ．ら、（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６８（３０）：２２４６３−２２４６８に記載されている。単独の薬剤として、β−ラパコンは、典型的には１〜１０μＭの範囲の濃度（ＩＣ_５０）で、ヒトの癌細胞株に対する有意な抗腫瘍活性が示されている。骨髄球性白血病の患者由来の形質転換細胞株（Ｐｌａｎｃｈｏｎら、（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５：３７０６−３７１１）、前立腺（Ｌｉ，ＣＪ．ら、（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５：３７１２−３７１５）、悪性神経膠腫（Ｗｅｌｌｅｒ，Ｍ．ら、（１９９７）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７３：７０７−７１４）、ヘパトーム（Ｌａｉ，ＣＣら、（１９９８）Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、１３：８９−９７）、結腸（Ｈｕａｎｇ，Ｌ．ら、（１９９９）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，５，：７１１−７２０）、乳房（Ｗｕｅｒｔｚｂｅｒｇｅｒ，Ｓ．Ｍ．ら、（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５８：１８７６）、卵巣（Ｌｉ，ＣＪ．ら、（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｅｔ ＵＳＡ、９６（２３）：１３３６９−１３３７４）、膵臓（Ｌｉ，Ｙ．ら、（２０００）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５；Ｌｉ，Ｙ．，（１９９９）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，５：２３２−２３９）、および多発性骨髄腫細胞株、例えば、薬物耐性株（Ｌｉ，Ｙ．、（２０００）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５）では、細胞傷害性が示された。正常な新鮮または増殖中のヒトＰＢＭＣでは、細胞傷害性効果は観察されなかった（Ｌｉ，Ｙ．、（２０００）Ｍｏｌ Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５）。

β−ラパコンは、ＤＮＡ損傷応答／チェックポイント経路を活性化することにより作用するようであるが、これは、ＤＮＡ損傷および細胞周期段階とは無関係なチェックポイント分子（例えば、Ｅ２Ｆ１）の予定外の発現を伴うことがあり得る。いくつかの研究により、β−ラパコンは、さまざまな組織由来の癌細胞において、これらの組織の正常細胞の細胞死を伴わずにチェックポイント経路を活性化し、細胞死を誘導することが示されている（特許文献１、引用により本明細書に組み込まれる）。調節機構が損なわれていない正常細胞では、チェックポイント分子のかかる強制的発現により一過性発現パターンがもたらされるが、発現はほとんど起こらない。対照的に、癌および前癌性細胞は欠陥性の機構を有し、該機構は、予定外のチェックポイント分子（例えば、Ｅ２Ｆ１）の無抑止性で持続的な発現をもたらし、癌および前癌性細胞の選択的細胞死がもたらされる。

β−ラパコンに加え、抗増殖特性を有するいくつかのβ−ラパコン類縁体が当該技術分野において開示されており、例えば、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０７８７８（特許文献２）（これは、引用により本明細書に組み込まれる）および特許文献３（引用により本明細書に組み込まれる）には、さまざまな置換基がβ−ラパコン化合物の３−および４−位に結合され得ることが記載されている。ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳＯＯ／１０１６９（特許文献４）（引用により本明細書に組み込まれる）には、３位ならびに２位に結合されたメチル基の代わりにさまざまな置換基を有し得るβ−ラパコンが開示されている。特許文献５、特許文献６および特許文献７（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）には、２−、３−および４−位にさまざまな置換基を有する類縁体および誘導体が開示されている。さらにまた、いくつかの論文雑誌には、下記の位置：２−、３−、８−および／または９−位の１箇所以上に置換基を有するβ−ラパコン類縁体および誘導体が報告されている（Ｓａｂｂａら、（１９８４）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２７：９９０−９９４（２−、８−および９−位における置換基）；（ＰｏｒｔｅｌａおよびＳｔｏｐｐａｎｉ、（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ５１：２７５−２８３（２−および９−位における置換基）；Ｇｏｎｃａｌｖｅｓら、（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏ化学的Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ １：１６７−１７６（２−および３−位における置換基）を参照）。

さらに、ラパコンの「α」および「β」位に含硫ヘテロ環を有する構造が、特許文献８およびＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７２１９（特許文献９）（引用により本明細書に組み込まれる）に開示され、いくつかの研究報告論文雑誌に記載されている（Ｋｕｒｏｋａｗａ Ｓ、（１９７０）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ ４３：１４５４−１４５９；Ｔａｐｉａ，ＲＡら、（２０００）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５３（３）：５８５−５９８；Ｔａｐｉａ，ＲＡら、（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８（１）：１５３−１５４；Ｃｈｕａｎｇ，ＣＰら、（１９９６）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４０（１０）：２２１５−２２２１；Ｓｕｇｉｎｏｍｅ Ｈら、（１９９３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９：８０７−８０９；Ｔｏｎｈｏｌｏ Ｊら、（１９８８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ９（２）：１６３−１６９；ならびにＫｒａｐｃｈｏ ＡＰら、（１９９０）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（９）：２６５１−２６５５）。

本明細書に引用した参考文献は、特許請求の範囲に記載の発明に対する先行技術であることを容認するものではない。

米国特許出願公開第２００２／０１６９１３５号明細書 国際公開第９４／０４１４５号明細書 米国特許第６，２４５，８０７号明細書 国際公開第００／６１１４２号明細書 米国特許第５，７６３，６２５号明細書 米国特許第５，８２４，７００号明細書 米国特許第５，９６９，１６３号明細書 米国特許出願公開第２００４／０２６６８５７号明細書 国際公開第０４／０４５５５７号明細書

（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｘ＝Ｎ−Ｊ_１、

、ＯまたはＳ；
ｐ＝０、１または２；
ｑ＝ｐまたはｐ＋１、ただし、ｐが０である場合、ｑはｐと等しくないものとし；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１５、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、スルホン酸、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボニルアルコキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアリール、アルキルチオアリール、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルであり；
Ｊ_１は、−（ＣＲ_５Ｒ_６）_ｎ−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｍ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｏ−Ｚ、アミジン、置換アミジン、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または

であり；
ｍ＝０、１、２、３、４、または５；
ｎ＝０、１、２、３、４、または５；
ｏ＝１または２；
ｔ＝１または２；
Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシレート、またはカルボニルアルコキシであり；Ｒ_５＝Ｒ_６のとき、Ｒ_５は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨまたはＮＯ_２であることはできず；
Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルホンアミド、スルホン酸、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボニルアルコキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアリール、またはアルキルチオアリールであり；Ｒ_７＝Ｒ_８のとき、Ｒ_７は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、またはＮＯ_２であることはできず；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＲ_１０＝ＣＨＲ_１１、ＣＦ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、ＣＨ_２ＯＲ_１６、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＨ_２−複素環、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ベンジル、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルアミン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＲ_１２＝ＣＨＲ_１３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アミド、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルファミド、スルファモイル、スルホン酸、ヘテロアリールオキシ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボキシアルコキシ、カルボニルアルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリール、または

であり、ただし、ｎ＝０およびｍ＝０のとき、Ｙは、Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、または

（これらは各々、置換されていてよい）であり、ｍ＝ｎ＝ｏのとき、Ｙは、ではなく、
Ｗは、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル、ＣＲ_１０＝ＣＨＲ_１１、アルキルチオ、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、フェノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ＯＣＲ_１２＝ＣＨＲ_１３、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アミン、置換アミン、アリールアミン、置換アリールアミン、フェニルアミン、置換フェニルアミン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロアリール、ＣＨ_２−ヘテロシクリル、ＣＨ_２−置換ヘテロシクリル、ＯＣＦ_３、アルケノキシ、ＣＨ_２ＯＲ_１６、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリールもしくはアルキルカルボキシ、フェニルスルホニルアミド、または置換アリールスルホニルアミド、クロロフェニルアセチルであり；
Ｚは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ベンジル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ＣＨ_２−複素環、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、アリールオキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキルであり；
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ベンジル、ＣＨ_２Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ならびに，
Ｒ_１６は、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、ＣＨ_２−アリール、ベンジル、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣＨ_２−ヘテロアリールである。

Ｊ_２およびＪ_３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＲ_１７＝ＣＨＲ_１８、ＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、ＣＨ_２ＯＲ_２１、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＨ_２−複素環、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ベンジル、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルアミン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＲ_１９＝ＣＨＲ_２０、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アミド、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルファミド、スルファモイル、スルホン酸、ヘテロアリールオキシ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボキシアルコキシ、カルボニルアルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリール、または

であり；Ｊ_２＝Ｊ_３のとき、Ｊ_２は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、またはＮＯ_２ではなく；Ｊ_２およびＪ_３は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの０、１または２個のヘテロ原子を含有する４、５；６、７、８員のスピロ環を形成し得；
Ｒ_１７、Ｒ_１８、Ｒ_１９およびＲ_２０は、各々独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ_２１は、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ベンジル、ＣＨ_２Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩および／または個々のジアステレオマーを提供する。

一実施形態において、ｐ＝１およびｑ＝１である。別の実施形態では、ｐ＝１およびｑ＝２である。別の実施形態では、ｐ＝２およびｑ＝２である。別の実施形態では、ｐ＝２およびｑ＝３である。別の実施形態では、ｐ＝０およびｑ＝１である。

一実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１４またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１５である。さらなる一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシである。またさらなる実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、ＨまたはＯＣＨ_３である。またさらなる実施形態では、Ｒ，、Ｒ_２およびＲ_４が各々Ｈであり、Ｒ_３がＯＣＨ_３である。

一実施形態において、Ｘ＝ＯまたはＳである。別の実施形態では、Ｘ＝

である。別の実施形態では、Ｘ＝Ｎ−Ｊ_１である。

一実施形態において、Ｊ_１は−（ＣＲ_５Ｒ_６）_ｎ−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｍ−Ｙである。

一実施形態において、ｎ＝０およびｍ＝０である。別の実施形態では、ｎ＝１およびｍ＝０である。別の実施形態では、ｎ＝１およびｍ＝１である。別の実施形態では、ｎ＝１およびｍ＝２である。別の実施形態では、ｎ＝５およびｍ＝５である。

一実施形態において、Ｒ_５およびＲ_５は、各々独立して、ＨまたはＣＨ_３である。

一実施形態において、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルコキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、ＨまたはＯＨである。

一実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２ＯＲ_１６、フェニル、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールまたはベンジルである。

一実施形態において、Ｒ_５およびＲ_６は各々Ｈである。さらなる一実施形態では、Ｙは、置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである。またさらなる実施形態では、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールは、各々独立して、ＣＮ、ＣｌまたはＦである１〜５個の置換基で置換されている。

一実施形態において、Ｒ_５およびＲ_６は各々Ｈであり、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、ＨまたはＯＨである。さらなる一実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２ＯＲ_１６である。さらなる一実施形態では、Ｒ_１６は、置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである。またさらなる実施形態では、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールが、各々独立してＣ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃｌ、またはＦである１〜５個の置換基で置換されている。

一実施形態において、Ｊ_１は、−Ｓ（Ｏ）_ｏ−Ｚである。さらなる一実施形態では、ｏ＝１である。代替的な実施形態では、ｏ＝２である。一実施形態において、Ｚは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、または置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである。

一実施形態において、Ｊ_１は、

である。一実施形態において、ｔ＝１である。さらなる一実施形態において、Ｗは、置換アリール、フェニル、フェノキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシである。またさらなる実施形態では、該アリールおよびアリールオキシが、各々独立してＣＦ３またはＦである１〜５個の置換基で置換されている。

代替的な実施形態において、ｔ＝２である。さらなる一実施形態では、ｔ＝２であり、ＷがＣ_２〜Ｃ_６アルコキシである。

一実施形態において、Ｒ_９はＨである。

一実施形態において、Ｒ_１０およびＲ_１１はともにＨである。

一実施形態において、Ｒ_１２およびＲ_１３はともにＨである。

一実施形態において、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３がフェニルである。

一実施形態において、Ｒ_１６は、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、ＣＨ_２−アリール、またはベンジルである。

一実施形態において、本発明の化合物は、下記の化合物：
１’−（３−クロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５５）；
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５３）；
４−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物１２３）；
１’−（２−フェニルエチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５５）；
１’−（４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２５）；
１’−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５７）；
１’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６３）；
５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物９６）；
５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸４−フルオロフェニル（化合物９７）；
１’−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２９）；
１’−３−クロロ−４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４２）；
１’−３−フェノキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４４）；
１’−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４５）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８０）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８４）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８５）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８１）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８２）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８３）；
１’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８６）；
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８７）；
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２００）；
１’−イソプロピルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５２）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０７）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２８）；
１’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２４）、
またはその薬学的に許容され得る塩および／または個々のジアステレオマーから選択される。

また、本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、該医薬組成物は、さらに、第２の化学療法剤を含む。さらなる一実施形態では、前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン（ｍｉｎｏｓｉｎｅ）、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン（ｄａｕｎｏｎｉｂｉｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン・イマタニブ（ｉｍａｔａｎｉｂ）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブからなる群より選択される。

さらに、本発明は、細胞増殖性疾患を処置する方法を提供する。この方法は、治療有効量の、請求項１に規定した式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて、上記処置を必要とする被験体に投与することを含み、前記細胞増殖性疾患が処置される。

一実施形態において、細胞増殖性疾患は前癌性状態である。

別の実施形態において、細胞増殖性疾患は癌である。一実施形態において、癌は、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である。さらなる一実施形態では、癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性黒色腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅｌａｎｏｍａ）、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、ヘパトーム、または頭頸部癌である。

一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与される。さらなる一実施形態において、第２の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン・イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブからなる群より選択される。

一実施形態において、癌の処置は、腫瘍の大きさの低減、腫瘍増殖の遅延、患者の生存期間の改善、もしくは患者の生活の質の改善、または上記の少なくとも２つを含む。

別の実施形態において、癌は、原発性癌もしくは転移性癌、または両方である。

本発明の他の特徴および利点は、本明細書に示す種々の実施例などのさらなる記載から自明である。示した実施例は本発明の実施に有用な種々の成分および方法論を例示する。実施例は、特許請求の範囲に記載の発明を制限しない。本開示に基づき、当業者は、本発明の実施に有用な他の成分および方法論を特定し、使用することができよう。

図１は、試験化合物での処置により、ヒト結腸癌異種移植片の平均腫瘍体積が減少したことを示す。図１Ａは、化合物１８４での処置を示す。 図１Ｂは、化合物１８６および化合物１８７での処置を示す。 図１Ｃは、化合物１８２での処置を示す。 図１Ｄは、化合物１８０および化合物１２５での処置を示す。

（発明の詳細な説明）
１．ラパコン化合物
本発明は、新規な三環式スピロ−オキサチインナフトキノン誘導体、該誘導体を作製するための合成方法、ならびに新生細胞の増殖の抑制および／またはその細胞死の誘導のための該誘導体の使用を提供する。本発明のナフトキノン誘導体は、β−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン）として知られる化合物の類縁種である。β−ラパコンの構造は上記の通りである。

本発明のβ−ラパコン類縁体は、スピロ−オキサチインヘテロ環を含む。また、ジヒドロスピロ−オキサチインヘテロ環を「β」位に有する（すなわち、β−ラパコンのテトラ（ｔｅｈｔｒａ）ヒドロピラン環と位置が類似する）ナフトキノン誘導体は知られていない。

一実施形態において、本発明は、式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩および／または個々のジアステレオマーを提供し、
式中、
Ｘ＝Ｎ−Ｊ_１、

、ＯまたはＳ；
ｐ＝０、１または２；
ｑ＝ｐまたはｐ＋１であり、ただし、ｐが０である場合、ｑはｐと等しくなく；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１５、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、スルホン酸、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボニルアルコキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアリール、アルキルチオアリール、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルであり；
Ｊ_１は、−（ＣＲ_５Ｒ_６）_ｎ−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｍ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｏ−Ｚ、アミジン、置換アミジン、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または

であり；
ｍ＝０、１、２、３、４、または５；
ｎ＝０、１、２、３、４、または５；
ｏ＝１または２；ｔ＝１または２；
Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシレート、またはカルボニルアルコキシであり；Ｒ_５＝Ｒ_６のとき、Ｒ_５は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨまたはＮＯ_２であることはできず；
Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルホンアミド、スルホン酸、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボニルアルコキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアリール、またはアルキルチオアリールであり；Ｒ_７＝Ｒ_８のとき、Ｒ_７は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、またはＮＯ_２であることはできず；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＲ_１０＝ＣＨＲ_１１、ＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、ＣＨ_２ＯＲ_１６、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＨ_２−複素環、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ベンジル、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルアミン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＲ_１２＝ＣＨＲ_１３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アミド、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルファミド、スルファモイル、スルホン酸、ヘテロアリールオキシ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボキシアルコキシ、カルボニルアルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリール、または

であり、ただし、ｎ＝０およびｍ＝０のとき、Ｙは、Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、または

（これらは各々、置換されたものであってもよい）であり；
Ｗは、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル、ＣＲ_１０＝ＣＨＲ_１１、アルキルチオ、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、フェノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ＯＣＲ_１２＝ＣＨＲ_１３、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アミン、置換アミン、アリールアミン、置換アリールアミン、フェニルアミン、置換フェニルアミン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロアリール、ＣＨ_２−ヘテロシクリル、ＣＨ_２−置換ヘテロシクリル、ＯＣＦ_３、アルケノキシ、ＣＨ_２ＯＲ_１６、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリールもしくはアルキルカルボキシ、フェニルスルホニルアミド、または置換アリールスルホニルアミド、クロロフェニルアセチルであり；
Ｚは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ベンジル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ＣＨ_２−複素環、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、アリールオキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_９は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキルであり；
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_Ｂは、各々独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ベンジル、ＣＨ_２Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ならびに
Ｒ_１６は、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、ＣＨ_２−アリール、ベンジル、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２−Ｃ_５直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣＨ_２−ヘテロアリールである。

Ｊ_２およびＪ_３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＲ_１７＝ＣＨＲ_１８、ＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、ＣＨ_２ＯＲ_２１、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＨ_２−複素環、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ベンジル、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルアミン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＲ_１９＝ＣＨＲ_２０、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アミド、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルファミド、スルファモイル、スルホン酸、ヘテロアリールオキシ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボキシアルコキシ、カルボニルアルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリール、または

であり；Ｊ_２＝Ｊ_３のとき、Ｊ_２は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、またはＮＯ_２ではなく；Ｊ_２およびＪ_３は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの０、１または２個のヘテロ原子を含有する４、５；６、７、８員のスピロ環を形成し得；
Ｒ_１７、Ｒ_１８、Ｒ_１９およびＲ_２０は、各々独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ_２１は、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ベンジル、ＣＨ_２Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）。

一実施形態において、Ｘ＝Ｎ−Ｊ_１であり、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：

の構造を有する。

別の実施形態では、Ｘ＝

であり、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：

の構造を有する。

別の実施形態では、Ｘ＝ＯまたはＳであり、式Ｉの化合物は、式ＩｃまたはＩｂ：

の構造を有する。

一実施形態において、ｐが０であり、ｑが１であり、式Ｉの化合物は、式Ａ：

の構造を有する。

別の実施形態では、ｐが２であり、ｑが２であり、式Ｉの化合物は、式Ｂ：

の構造を有する。

別の実施形態では、ｐが２であり、ｑが３であり、式Ｉの化合物は、式Ｃ：

の構造を有する。

別の実施形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、式Ｉの化合物は、式Ｄ：

の構造を有する。

別の実施形態では、ｐが１であり、ｑが２であり、式Ｉの化合物は、式Ｅ：

の構造を有する。

別の実施形態では、ｐが２であり、ｑが１であり、式Ｉの化合物は、式Ｆ：

の構造を有する。

式Ｉａの化合物には、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦｌ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１４またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１５であるものが含まれる。例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、各々独立してＨまたはＯＣＨ_３である。例えば、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が各々Ｈであり、Ｒ_３がＯＣＨ_３である。

式Ｉａの化合物には、Ｊ_１が−（ＣＲ_５Ｒ_６）_ｎ−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｍ−Ｙであるものが含まれる。例えば、ｎ＝１およびｍ＝０である。別の実施形態では、ｎ＝１およびｍ＝１である。別の実施形態では、ｎ＝０およびｍ＝０である。別の実施形態では、ｎ＝１およびｍ＝２である。別の実施形態では、ｎ＝５およびｍ＝５である。

式Ｉａの化合物には、Ｒ_５およびＲ_６が、各々独立してＨまたはＣＨ_３であるものが含まれる。例えば、Ｒ_５およびＲ_６は各々Ｈである。

式Ｉａの化合物には、Ｒ_７およびＲ_８が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルコキシであるものが含まれる。例えば、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、ＨまたはＯＨである。

式Ｉａの化合物には、Ｒ_５およびＲ_６が各々Ｈであり、Ｒ_７およびＲ_８が、各々独立してＨまたはＯＨであるものが含まれる。

式Ｉａの化合物には、Ｙが、ＣＨ_２ＯＲ_１６、フェニル、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールまたはベンジルであるものが含まれる。一実施形態において、ＹはＣＨ_２ＯＲ_１６である。例えば、Ｙは、置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである。一実施形態において、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールは、各々独立してＣＮ、ＣｌまたはＦである１〜５個の置換基で置換されている。例えば、Ｒ_１６は、置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである。別の実施形態では、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールは、各々独立してＣ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃｌ、またはＦである１〜５個の置換基で置換されている。

式Ｉａの化合物には、Ｊ_１が−Ｓ（Ｏ）_ｏ−Ｚであるものが含まれる。例えば、ｏ＝１またはｏ＝２である。一実施形態において、Ｚは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、または置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである。

式Ｉａの化合物には、Ｊ_１が

であるものが含まれる。例えば、ｔ＝１またはｔ＝２である。一実施形態において、Ｗは、置換アリール、フェニル、フェノキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシである。別の実施形態では、アリールおよびアリールオキシが、各々独立してＣＦ_３またはＦである１〜５個の置換基で置換されている。別の実施形態では、ｔ＝２であり、ＷがＣ_２〜Ｃ_６アルコキシである。

式Ｉａのさらなる化合物には、Ｒ_９がＨであり、Ｒ_１０およびＲ_１１がともにＨであり、Ｒ_１２およびＲ_１３がともにＨであり、Ｒ_１６が、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、ＣＨ_２−アリール、またはベンジルであるものが含まれる。一実施形態において、Ｒ_１２はＨであり、Ｒ_１３はフェニルである。

いくつかの代表的な式Ｉの化合物は、以下：
１’−（３−クロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５５）；
１’−（３，４−ジクロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５３）；
４−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物１２３）；
１’−（２−フェニルエチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５５）；
１’−（４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２５）；
１’−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５７）；
１’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６３）；
５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物９６）；
５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸４−フルオロフェニル（化合物９７）；
１’−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２９）；
１’−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）スピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４２）；
１’−（３−フェノキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４４）；
１’−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４５）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８０）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８４）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８５）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８１）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８２）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８３）；
１’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８６）；
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８７）；
１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２００）；
１’−イソプロピルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５２）；
１’−［（２Ｓ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０７）；
１’−［（２Ｒ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２８）；
１’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２４）
である。

また、本発明の代表的な化合物を実施例にも示す。

特に規定のない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、本発明の明細書に支配される。以下の用語は、一般的に、下記の意味を有する。

１．１．定義
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、飽和脂肪族基、例えば、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）を包含する。さらに、「アルキル」には、１つ以上の炭化水素骨格炭素原子を置き換える酸素、窒素または硫黄原子を有するアルキル基が包含される。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、６個以下の炭素原子をその骨格内に有し（例えば、直鎖ではＣ_１〜Ｃ_６、分枝鎖ではＣ_３〜Ｃ_６）、より好ましくは、４個以下である。

また、用語「アルキル」には、「非置換」および「置換アルキル」の両方が包含され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト）、スルファモイル（Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２）、アミンスルホキシド（ＮＨＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ＮＨ）、スルホンアミド（ＮＨＳ（Ｏ）_２もしくはＳ（Ｏ）_２ＮＨ）、ニトロ、−ＣＦ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。「アルキルアリール」またはアラルキル部分は、アリールで置換されたアルキル部分（例えば、メチルフェニル（ベンジル））である。また、「アルキル」には、天然または非天然のアミノ酸の側鎖が包含される。

アリールには、芳香族性を有する基、例えば、５−および６−員の「非共役型」、すなわち単環の芳香族基（１〜４個のヘテロ原子を含んでいてよい）、ならびに「共役型」、または少なくとも１つの芳香族環を有する多環式系が包含される。アリール基の例としては、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。さらにまた、用語「アリール」には、多環式基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプレイン（ｄｅａｚａｐｕｒｅｉｎｅ）、またはインドリジンが包含される。また、環構造内にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と称することがあり得る（例えば、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、フラン、イソキサゾール、イミダゾール［２，１，ｂ］チアゾール、トリアゾール、ピラジン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、またはチオフェン）。

芳香族環は、１つ以上の環内位置が、上記のものなどの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などで置換されていてよい。また、アリール基は、脂環式環または複素環式環（これらは、多環式系が形成されるように芳香族ではない）と縮合または橋絡したもの（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）であってもよい。

「アルケニル」には、長さおよび可能な置換が上記のアルキルが類似するが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基が包含される。例えば、用語「アルケニル」には、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が包含される。さらに、用語「アルケニル」には、１つ以上の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素または硫黄を含むアルケニル基が包含される。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格に有する（例えば、直鎖ではＣ_２〜Ｃ_６、分枝鎖ではＣ_３〜Ｃ_６）。同様に、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子をその環構造内に有し、より好ましくは５または６個の炭素を環構造内に有し得る。用語「Ｃ_２〜Ｃ_６」には、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基が包含される。

また、用語「アルケニル」には、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方が包含され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、フェニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。

「アルキニル」には、長さおよび可能な置換が上記のアルキルが類似するが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が包含される。例えば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が包含される。用語「アルキニル」には、さらに、１つ以上の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）原子を有するアルキニル基が包含される。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格内に有する（例えば、直鎖では、分枝鎖ではＣ_３〜Ｃ_６）。用語「Ｃ_２〜Ｃ_６」には、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基が包含される。

また、用語「アルキニル」には、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方が包含され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。

炭素数に特に規定がない限り、「低級アルキル」には、上記のアルキル基であって、１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子をその骨格構造内に有するアルキル基が包含される。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２〜５個の炭素原子鎖長を有するものである。

本明細書で用いる場合、「アミン」または「アミノ」には、窒素原子が少なくとも１つの炭素またはヘテロ原子に共有結合された化合物が包含される。「アルキルアミノ」には、窒素が少なくとも１つのさらなるアルキル基に結合された化合物の基が包含される。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびフェネチルアミノが挙げられる。「ジアルキルアミノ」には、窒素原子が少なくとも２つのさらなるアルキル基に結合された基が包含される。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」には、それぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合された基が包含される。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合されたアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、同じくアルキル基に結合された窒素原子に結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をいう。

用語「アミド」または「アミノカルボキシ」には、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合された窒素原子含む化合物または部分が包含される。該用語には、カルボキシ基に結合されたアミノ基に結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基が包含される。これには、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合されたアミノ基に結合されたアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボキシ基が包含される。用語「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」には、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が窒素原子に結合され、これが、カルボニル基の炭素に結合された部分が包含される。アミドは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環などの置換基で置換されていてよい。アミド基上の置換基は、さらに置換されていてよい。

「アシル」には、アシル基（ＣＨ_３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分が包含される。「置換アシル」には、１つ以上のの水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置き換えられたアシル基が包含される。

「アシルアミノ」には、アシル部分がアミノ基に結合された部分が包含される。例えば、該用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が包含される。

用語「アルコキシ」または「アルコキシル」には、酸素原子に共有結合された置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が包含される。アルコキシ基（またはアルコキシル基）の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されたものであってもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられる。

用語「シクロアルキル」には、飽和非環式基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロクチル）が包含される。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子をその環構造内に有し、より好ましくは５または６個の炭素原子を環構造内に有する。シクロアルキルには、「非置換シクロアルキル」および「置換シクロアルキル」の両方が包含され、後者は、環構造内の１つ以上の炭素上の水素が置き換えられていることをいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。

用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」には、１つ以上のヘテロ原子を含む閉環構造、例えば、３−〜１０−、または４−〜７−員環が包含される。「ヘテロ原子」には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が包含される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素または硫黄が挙げられる。

ヘテロシクリル基は、飽和であっても不飽和であってもよく、ピロリジン、ピラジン、ピリミジン、オキソラン、１，３−ジオキソラン、チオラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノンおよびピロリジノンなど）、スルタム、ならびにスルトンが挙げられる。ピロールおよびフランなどの複素環式基は、芳香族特性を有し得る。このようなものとしては、縮合環構造、例えば、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。複素環式基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環式環は、１つ以上の位置が、上記のものなどの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などで置換されていてよい。また、複素環式基は、１つ以上の構成要素原子が、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＦ_３、または−ＣＮなどで置換されていてよい。

用語「チオアルキル」には、硫黄原子により連結されたアルキル基を含む化合物または部分が包含される。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてよい。

用語「カルボニル」または「カルボキシ」には、二重結合により酸素原子に連結された炭素を含む化合物および部分が包含される。カルボニルを含む部分の例としては、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。

用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」には、二重結合により硫黄原子に連結された炭素を含む化合物および部分が包含される。

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」には、−ＯＨまたは−Ｏ⁻を有する基が包含される。

用語「ハロゲン」には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などが包含される。用語「パーハロゲン化（ｐｅｒｈａｌｏｇａｎａｔｅｄ）」とは、一般的に、すべての水素がハロゲン原子で置き換えられた部分をいう。

用語「Ｃ１〜Ｃ６」には、炭素数１〜６（Ｃｌ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が包含される。用語「Ｃ２〜Ｃ６」には、炭素数２〜６（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が包含される。用語「Ｃ３〜Ｃ６」には、炭素数３〜６（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が包含される。用語「Ｃ３〜Ｃ８」には、炭素数２〜８（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）が包含される。用語「Ｃ５〜Ｃ８」には、炭素数５〜８（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）が包含される。

原子価が充分でないヘテロ原子または炭素原子はいずれも、原子価を満足するように水素原子を有すると仮定されることに注意されたい。

本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有していてよい。不斉置換原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得る。光学的に活性な形態をどのように調製するかは当該技術分野でよく知られている（例えば、ラセミ形態の分割または光学的に活性な出発材料からの合成など）。また、オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などが本明細書に記載の化合物に存在することもあり得、かかる安定な異性体はすべて、本発明において想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載しており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。具体的な立体化学または異性体形態に特に規定のない限り、構造のあらゆるキラル、ジアステレオマー、ラセミ、および幾何異性体の形態が意図される。図示および記載した化合物のすべての互変異性体もまた、本発明の一部とみなす。

したがって、特に記載のない限り、かかる不斉性から生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲に包含されることは理解されよう。かかる異性体は、古典的な分離手法および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得られ得る。さらにまた、本出願書類において論考した構造および他の化合物および部分には、そのあらゆる互変異性体が包含される。アルケンには、適宜、Ｅ−またはＺ−配置が包含され得る。

用語「置換された」は、本明細書で用いる場合、特定した原子上の任意の１つ以上の水素が、記載した群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、特定した原子の通常の原子価を超えないこと、および該置換によって安定な化合物がもたらされることを条件とする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、該原子上の２つの水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。環内二重結合は、本明細書で用いる場合、は、２つの隣接する環内原子間に形成されている二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化に耐える充分に頑強である化合物を示すことが意図される。

置換基に対する結合が、環内の２つの原子を連結する結合と交差するように図示されている場合、かかる置換基は、その環内の任意の原子に結合され得る。置換基が、該置換基が所与の式の化合物の残部に結合するのに介在する原子が示されることなく記載されている場合、かかる置換基は、該置換基内の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または可変部の組合せも許容され得るが、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合に限る。

本明細書において、本文中にそうでないとの明白な記載がない限り、単数形は複数形も包含する。

２．ラパコン化合物の合成
本発明はまた、式Ｉの化合物の合成方法を提供する。一実施形態において、本発明は、下記のスキーム、および実施例に示すプロトコルに従う化合物の合成方法を提供する。

本記載全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、含有すると記載する場合、該組成物はまた、当該成分から本質的になる、または当該成分からなることも想定される。同様に、方法（ｍｅｔｈｏｄ／ｐｒｏｃｅｓｓ）が特定のプロセス工程を有する、含む、含有すると記載する場合、該方法はまた、当該プロセス工程から本質的になる、または当該プロセス工程からなることも想定される。さらに、工程の順序または特定の作用が奏功される順序は、本発明が実施可能である限り重要でないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または作用が同時に実施されることがあり得る。

本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に対して許容可能であり、したがって、種々の置換出発材料が使用され得る。該プロセスは、一般的に、プロセス全体の最後またはほぼ最後に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、さらに、該化合物をその薬学的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグに変換することが望ましい場合もあり得る。

本発明の化合物はさまざまな様式で調製され得、その一部は当該技術分野で知られている。一般に、本発明の化合物は、市販の出発材料、文献で知られた化合物から、または容易に調製される中間体から、当業者に既知の標準的な合成方法および手順、または本明細書における教示に鑑みると当業者に自明の合成方法および手順を用いることにより調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該技術分野の標準的な教科書から入手可能である。１つまたはいくつかの情報源に限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｉｌｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９（引用により本明細書に組み込まれる）などの古典的な教科書が有用であり、当業者に知られた有機合成の認識された参考教科書である。以下の合成方法の記載は、限定されないが、本発明の化合物の調製のための一般手順を例示するために設計されている。

一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、下記のスキームに従って、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から調製され得る。これらのスキームは、本発明の代表的な化合物の調製を示す。

本発明の化合物は、スピロ−１，２−キノン（Ｉａ）と適切な中間体／市販の試薬との反応から調製され得る（スキーム９）。

スキーム１

式（Ｉａ）の化合物は、当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得る。一般的な一経路をスキーム１に示す。式（ＩＶ）などのエポキシド化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）のケトンから簡便に調製され得る。トリメチルスルホキシニウムイリド（ｙｌｉｄｅ）は、無水ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、ヨウ化トリメチルスルホキシニウムを水素化ナトリウムなどの塩基で処理することにより調製される。他の塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどもまた、水素化ナトリウムの代わりに使用され得る。トリメチルスルホキシニウムイリドを最初に０℃で式（ＩＩＩ）のケトンで処理し、反応液を室温まで４〜２４時間昇温させるとエポキシド（ＩＶ）が得られる（Ｈａｌｅ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１２（２０），２９７；Ｊａｍｂｕｌｉｎｇａｍ Ｍら、Ａｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１６（３−４），１２６１）。多くのケトンは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。あるいはまた、エポキシド（ＩＶ）は、アルケン（Ｖ）からも、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシ酸での処理によって簡便に調製され得る。多くのアルケンは、市販されているか、またはケトン（ＩＩＩ）から、文献［Ａｂｅｌｌ Ａ．ら、Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ，２００４，９９；Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｎ．ら、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｋｅｎｅｓ，１９９６，１９；Ｅｄｍｏｎｄｓ Ｍ．ら、Ｍｏｄｅｍ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｏｌｅｆｍａｔｉｏｎ ２００４，１］に記載された当業者に既知の方法によって容易に調製される。

エポキシド（ＩＶ）を用いて式（ＶＩ）のチオアルコール化合物を調製する。これは、当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得る。エポキシド（ＩＶ）を、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中、硫化ナトリウムとｐ−トルエンスルホン酸などの酸との予備処理混合物で０．５〜４時間、０〜２５℃の温度で処理すると、チオアルコール（ＶＩ）が得られる。チオアルコール（ｔｈｉａｌｃｏｈｏｌ）（ＶＩ）を調製するための別の一般的な経路は、エポキシド（ＩＶ）をトリフェニルシランチオール、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基で、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中にて０．５〜４時間、周囲温度で処理することによるものである（Ｂｒｉｔｔａｉｎ Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４（２１），３３６３）。

チオアルコール（ＶＩ）を用いて式（ＶＩＩＩ）の１，２−キノンアルコール化合物を調製する。これは、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。チオアルコール（ＶＩ）を、１，２−キノン（ＶＩＩ）、炭酸カリウムなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの溶媒で、０．５〜４時間、周囲温度で処理すると、式（ＶＩＩＩ）を有する１，２−キノンアルコールが得られる。あるいはまた、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基、およびアセトニトリルジクロロメタンなどの溶媒を利用することもできる。

１，２−キノンアルコール（ＶＩＩＩ）を用いて式（ＩＩ）を有するスピロ−１，２−キノン化合物を調製する。これは、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。式（ＶＩＩＩ）を有する１，２−キノンアルコールをトリフルオロ酢酸などの酸およびジクロロメタンなどの溶媒で、開放大気中、周囲温度で２４〜９６時間処理する。あるいはまた、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸もまた使用可能であり、空気または酸素を反応液中で起泡させてもよい。

スキーム２

式（ＶＩＩ）の化合物は、当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得る。一般的な一経路をスキーム２に示す。ナフトール（ＩＸ〜Ｘ）を、無水セレン酸フェニルのテトラヒドロフランなどの溶媒中の溶液で、１５〜３０分間６０〜８０℃の温度で処理すると、式（ＶＩＩ）を有する１，２−キノンが得られる。多くのナフトールは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｖａｒｇａｓ，Ａ．ら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２，３０１８；Ａｄｃｏｃｋ，Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，８９（２），３８６；Ｇａｒｅａｕ，Ｙ．ら、ＷＯ９９／４７４９７）。

スキーム３

式（Ｉａ）式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）の化合物は、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。一般的な一経路をスキーム３に示す。チオアルコール（ＶＩ）を、１，２−キノン（ＶＩＩ）、炭酸カリウムなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの溶媒で、０．５〜４時間、周囲温度で処理すると、１，２−キノンアルコール（ＶＩＩＩ）が得られる。得られた粗製１，２−キノンアルコール（ＶＩＩＩ）をトリフルオロ酢酸などの酸およびジクロロメタンなどの溶媒で、開放大気中、周囲温度で２４〜９６時間処理すると、式（ＩＩ）を有するスピロ−１，２−キノン化合物が得られる。得られた粗製スピロ−１，２−キノン化合物（ＩＩ）を重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで、重炭酸ナトリウム水溶液などの塩基、ジクロロメタンなどの溶媒中、０．２５〜４時間、周囲温度で処理すると、ｔ−ブトキシカルバメート（ｃａｒｂａｍｔｅ）（ｔ−ＢＯＣ）保護された式（Ｉａ）を有するスピロ−１，２−キノン化合物が得られる。

スキーム４

式（ＩＩ）の化合物はまた、スキーム４に示すようにして調製され得る。チオアルコール（ＶＩ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートミ（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）を、１，２−キノン（ＶＩＩ）、炭酸カリウムなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの溶媒で、０．５〜４時間、周囲温度で処理すると、１，２−キノンアルコール（ＶＩＩＩ）が得られる。得られた粗製１，２−キノンアルコール（ＶＩＩＩ）をトリフルオロ酢酸などの酸およびジクロロメタンなどの溶媒で、開放大気中、周囲温度で２４〜９６時間処理すると、式（ＩＩ）を有するスピロ−１，２−キノン化合物が得られる。

スキーム５

式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）の化合物の調製のための別の一般的な経路をスキーム５に示す。チオアルコール（ＶＩ）を、４−クロロ−１，２−キノン（ＸＩ）、炭酸カリウムなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの溶媒で、０．５〜４時間、周囲温度で処理すると、式（ＶＩＩＩ）を有する１，２−キノンアルコールが得られる。あるいはまた、４−ブロモ−１，２−キノンなどの他の４−ハロ−１，２−キノン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基、およびアセトニトリル、ジクロロメタンなどの溶媒を利用することもできる。多くの４−ハロ−１，２−キノンは、文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される（Ｐａｑｕｅｔ，Ｊ．ら、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９、６７（８），１３５４；Ｐｅｒｕｍａｌ，Ｔ．ら、１９８０，１１，９４３；Ｋｒｏｈｎ Ｋ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，１２，１１４１）。

スキーム６

式（ＩＩ）の化合物の調製のための別の一般的な経路をスキーム６に示す。チオアルコール（ＶＩ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）を、４−クロロ−１，２−キノン（ＸＩ）、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基、およびジクロロメタンなどの溶媒で０．５〜４時間、周囲温度で処理する。この反応液にトリフルオロ酢酸などの酸を添加すると、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）が得られる。この例は、どのようにしてスピロ−１，２−キノン（ＩＩ）が、１，２−キノンアルコール（ＶＩＩＩ）を単離せずに簡便に調製され得るかを示す。

スキーム７

式（ＩａおよびＩＩ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）の化合物の調製のための別の一般的な経路を、スキーム７に示す。１，２−キノンアルコール（ＶＩＩＩ）を１〜３当量のトリフルオロ酢酸などの酸、ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤、およびジクロロメタンなどの溶媒で、周囲温度で２４〜９６時間処理すると、式（ＩａおよびＩＩ）を有するスピロ−１，２−キノン化合物が得られる。あるいはまた、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を使用することもできる。

スキーム８

式（ＩＩ）の化合物（ｗｈｅｒｅ）はまた、スキーム８に示すようにして調製され得る。スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）は、スピロ−１，２−キノン（Ｉａ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）をトリフルオロ酢酸などの酸で、ジクロロメタンなどの溶媒中、または溶媒（酢酸エチル、１，２−ジオキサン、ジエチルエーテルなど）の塩化水素ガスの溶液中、周囲温度で１〜２４時間処理することにより調製され得る。生成物スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）は、遊離塩基、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として単離され得る。遊離塩基を得るためには、重炭酸ナトリウムを用いた水溶液の調製を、いずれかの酸塩において行なう。上記の条件はまた、アミンからの保護基ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）基の除去方法も示す。

スキーム９

スキーム９は、化合物（ＸＩＩ〜ＸＸＩ）を得るためのスピロ−１，２−キノン（ＩＩ）のさまざまな化学的変換を示す。以下の方法は例示の目的で示す。代替法を使用してもよく、その方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９；Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍ． ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８４などの参考教科書に記載されている。

スピロ−１，２−キノンアミド（ＸＩＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）をｍ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドなどの酸塩化物で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基、およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下、周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くの酸塩化物は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

あるいはまた、スピロ−１，２−キノンアミド（ＸＩＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）を対応するカルボン酸で、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）などのアミドカップリング剤、ジメチルアミノピリジンなどの第３級アミン塩基、およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、周囲温度で４〜２４時間処理することにより簡便に調製され得る。あるいはまた、ＤＣＣ（ジシクロ（ｃｙｌｃｏ）ヘキシカルボジイミド）、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＤＭＣ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド）などのアミドカップリング剤、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基を使用することもできる。多くのカルボン酸は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スピロ−１，２−キノンスルホンアミド（ＸＩＩＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）を塩化メタンスルホニルなどの塩化スルホニルで、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下、周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。あるいはまた、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基を使用することもできる。多くの塩化スルホニルは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スピロ−１，２−キノンアミノアルコール（ＸＩＶ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）を（２Ｓ）−２−［（４−ｔ−ブチル−フェノキシ）メチル］オキシランなどのエポキシドで、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒中、過塩素酸塩リチウムを用いて、または用いずに、５０〜１００℃にて１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。上記の条件は、キラルおよびラセミ両方のエポキシドで使用され得、それぞれキラルおよびラセミ両方のアミノアルコールが得られる。多くのエポキシド（キラルおよびラセミともに）は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される（Ｓｃｈａｕｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４（７）２００２，１３０７−１３１５；Ｓｔｅｆｆａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，２９５７−２９６１）。

スピロ−１，２−キノン尿素（ＸＶ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）をイソシアン酸フェニルなどのイソシアネートで、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くのイソシアネートは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。イソシアネートはまた、インサイチュでカルボン酸から、当業者が熟知しているさまざまな方法によって調製され得る。カルボン酸はジフェニルホスホリルアジドで、トルエンなどの溶媒中、還流下で１〜５時間処理する。イソシアネートはインサイチュで溶液として使用し、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）と反応させ、上記のスピロ−１，２−キノン尿素（ＸＶ）を調製する。

スピロ−１，２−キノンカルバメート（ＸＶＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）を、フェニルクロリドカーボネートなどの塩化カルバモイル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基で、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くのカルバメートは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。塩化カルバモイルはまた、インサイチュでカルボン酸から、当業者が熟知しているさまざまな方法によって調製され得る。カルボン酸は塩化オキサリル、トリホスゲンで、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から周囲温度で１〜５時間処理する。得られたカルバモイルはインサイチュで溶液として使用し、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）と反応させ、上記の式（ＸＶＩ）を有するスピロ−１，２−キノンカルバメートを調製する。

スピロ−１，２−キノンスルホニル尿素（ＸＶＩＩ）（式中、Ｘが窒素である）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）をイソシアン酸フェニルスルホニル（ＸＶＩＩＩ）などのイソシアン酸スルホニルで、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くのイソシアン酸スルホニルは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

（ＸＶＩＩＩ）を有するスピロ−１，２−キノングアニジンは、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）をピラゾールカルボキサミジン塩酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、５０〜９０℃で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。粗製スピロ−１，２−キノングアニジン（ＸＶＩＩＩ）をジエチルエーテルとともに磨砕（ｔｉｔｕｒａｔｅ）し、純粋なスピロ−１，２−キノングアニジン（ＸＶＩＩＩ）を得、ＨＣｌ塩として単離する。

あるいはまた、アルキル置換スピロ−１，２−キノングアニジンが、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）をビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素、塩化水銀（ＩＩ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、５０〜９０℃で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。得られたビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護グアニジンを臭化ベンジルまたは他のハロゲン化アルキルで、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、水中およびトルエンなどの有機溶媒中、４０〜７０℃で１〜８時間処理すると、アルキル置換ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護グアニジンが得られ得る。アルキル置換ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護グアニジンをトリフルオロ酢酸などの酸で、ジクロロメタンなどの溶媒中、または塩化水素ガスの溶媒（酢酸エチル、１，２−ジオキサン、ジエチルエーテルなど）中の溶液中、周囲温度で１〜２４時間処理すると、アルキル置換グアニジンが塩酸塩として得られる。多くのハロゲン化アルキル（例えば、アルキルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スピロ−１，２−キノンアルキルアミン（ＸＩＸ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）を２−ブロモプロパンなどのハロゲン化アルキル、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ａｍｉｅ）で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、７０〜９０℃で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。あるいはまた、ヨウ化ナトリウムの存在下（インサイチュでヨウ化アルキルを調製するため）、塩化アルキルをスピロ−１，２−キノン（ＩＩ）で処理すると、スピロ−１，２−キノンアルキルアミン（ＸＩＸ）が得られ得る。多くのハロゲン化アルキルは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スピロ−１，２−キノンアミン複素環（ＸＸ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）を２−クロロピラジンなどの複素環式ハロゲン化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基で、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、８０〜１１０℃で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くの複素環式ハロゲン化物は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スピロ−１，２−キノンアミド酸（ＸＸＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＩＩ）をジヒドロフラン−２，５−ジオンなどの無水物で、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、７０〜９０℃で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くの無水物は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スキーム１０

スキーム１０に示すように、フェニルスピロ−１，２−キノン（ＸＸＩＩ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート保護ブロモ−スピロ−１，２−キノンアミン（ＸＸＩＩ）をフェニルボロン酸などのボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４などのＰｄ（Ｏ）触媒、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基で、エタノール、トルエンなどの溶媒中、７０〜１００℃で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くの芳香族ボロン酸は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される（Ｐｒｉｅｔｏ Ｍ．ら、ＪＯＣ、２００４，６９（２０），６８１２）。

スキーム１１

スキーム１１に示すように、フェニルアミノ置換スピロ−１，２−キノン（ＸＸＩＶ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート保護ブロモ−スピロ−１，２−キノンアミン（ＸＸＩＩ）をピペリジンなどのアミン、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのＰｄ（Ｏ）触媒、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウムなどの塩基で、ジオキサンなどの溶媒中、７０〜１３０℃で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くの第２級アミンは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１４８４４）。

スキーム１２

スキーム１２に示すように、スピロ−１，２−キノンアミノアルコールエステル（ＸＸＶ）は、スピロ−１，２−キノンアミノアルコール（ＸＩＶ）を無水酢酸などの無水物、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基で、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くの無水物は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

あるいはまた、式（ＸＸＶＩ）を有するスピロ−１，２−キノンアミノアルコールエステルは、スピロ−１，２−キノンアミノアルコール（ＸＩＶ）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンなどのカルボン酸（ａｃｄ）で、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾチアゾ−１−イル）−Ν，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）などのエステルカップリング剤、ジメチルアミノピリジンなどの第３級アミン塩基、ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、周囲温度で４〜２４時間処理することにより簡便に調製され得る。多くのカルボン酸（保護アミノ酸（キラルおよびラセミの両方）を含む）は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スキーム１３

スキーム１３に示すように、スピロ−１，２−キノン酸（ＸＸＶＩＩＩ）は、スピロ−１，２−キノンベンジルエステル（ＸＸＶＩＩ）をＰｄ（Ｏ）担持炭素で、水素雰囲気中、酢酸エチルなどの溶媒を用いて周囲温度で４〜２４時間処理することにより簡便に調製され得る。

スキーム１４

式（ＩｃおよびＩｄ）（式中、Ｘは酸素および硫黄である）を有する本発明の化合物は、スキーム１４に示すようにして簡便に調製され得る。エポキシド化合物（ＸＸＸ）（式中、Ｘは酸素および硫黄である）は、ケトン（ＸＸＩＸ）（式中、Ｘは酸素および硫黄である）から簡便に調製され得る。トリメチルスルホキシニウムイリドは、無水ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、ヨウ化トリメチルスルホキシニウムを水素化ナトリウムなどの塩基で処理することにより調製される。他の塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどもまた、水素化ナトリウムの代わりに使用され得る。トリメチルスルホキシニウムイリドを最初に０℃にてケトン（ＸＸＩＸ）で処理し、反応液を室温まで４〜２４時間暖めるとエポキシド（ＸＸＸ）が得られる。多くのケトンは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。あるいはまた、エポキシド（ＸＸＸ）（式中、Ｘは、フェニルで置換された酸素または硫黄である）もまた、アルケン（ＸＸＸＩ）から、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシ酸での処理によって簡便に調製され得る。多くのアルケンは、市販されているか、またはケトン（ＸＸＩＸ）から文献に記載された方法（ウィッティッヒ反応など）および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

エポキシド（ＸＸＸ）を用いて式（ＸＸＸＩＩ）のチオアルコール化合物を調製する。これは、当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得る。エポキシド（ＸＸＸ）を、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中、硫化ナトリウムとｐ−トルエンスルホン酸などの酸との予備処理混合物で、０．５〜４時間、０〜２５℃の温度で処理するとチオアルコール（ＸＸＸＩＩ）が得られる。チオアルコール（ＸＸＸＩＩ）を調製するための別の一般的な経路は、エポキシド（ＸＸＸ）をトリフェニルシランチオール、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基で、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中にて０．５〜４時間、周囲温度で処理することによるものである。

チオアルコール（ＸＸＸＩＩ）を用いて１，２−キノンアルコール（ＸＸＸＩＩＩ）を調製する。これは、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。チオアルコール（ＸＸＸＨ）を１，２−キノン（ＶＩＩ）、炭酸カリウムなどの塩基およびテトラヒドロフランなどの溶媒で、０．５〜４時間、周囲温度で処理すると、式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する１，２−キノンアルコールが得られる。あるいはまた、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基、およびアセトニトリルジクロロメタンなどの溶媒を使用することもできる。

１，２−キノンアルコール（ＸＸＸＩＩＩ）を用いて、式（ＸＸＸＩＶ）を有するスピロ−１，２−キノン化合物を調製する。これは、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する１，２−キノンアルコールをトリフルオロ酢酸などの酸およびジクロロメタンなどの溶媒で、開放大気中、周囲温度で２４〜９６時間処理する。あるいはまた、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸もまた使用可能であり、空気または酸素を反応液中で起泡させてもよい。

式（Ｉｂ）（式中、Ｊ_２およびＪ_３は、ジオキソラン環、ケトンなどの保護基であり得るか、またはＪ_２が水素の場合、Ｊ_３はフェニルもしくはＮ−Ｊ_１であり、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基であるか、または本発明の詳細な説明に記載したさらなる基から選択される）を有する本発明の化合物は、スキーム９および１５に示すようにして簡便に調製され得る。

スキーム１５

エポキシド化合物（ＸＸＸＶＩ）は、ケトン（ＸＸＸＶ）から簡便に調製され得る。トリメチルスルホキシニウムイリドは、無水ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを水素化ナトリウムなどの塩基で処理することにより調製される。他の塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどもまた、水素化ナトリウムの代わりに使用され得る。トリメチルスルホキシニウムイリドを最初に０℃にてケトン（ＸＸＸＶ）で処理し、反応液を室温まで４〜２４時間昇温させると、エポキシド（ＸＸＸＶＩ）が得られる。多くのケトンは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。あるいはまた、エポキシド（ＸＸＸＶＩ）はまた、アルケン（ＸＸＸＶＩＩ）から、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシ酸での処理によって簡便に調製され得る。多くのアルケンは、市販されているか、またはケトン（ＸＸＸＶ）から、文献に記載された方法（ウィッティッヒ反応など）および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

エポキシド（ＸＸＸＶＩ）を用いて式（ＸＸＸＶＴＨ）のチオアルコール化合物を調製する。これは、当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得る。エポキシド（ＸＸＸＶＩ）を、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中、硫化ナトリウムとｐ−トルエンスルホン酸などの酸との予備処理混合物で０．５〜４時間、０〜２５℃の温度で処理するとチオアルコール（ＸＸＸＶＩＩＩ）が得られる。チオアルコール（ｔｈｉｏｃｏｈｏｌ）（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｊ_２およびＪ_３は、酸感受性部分であるジオキソラン環の一部である）を調製するための好ましい一般的な経路は、エポキシド（ＸＸＸＶＩ）をトリフェニルシランチオール、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基で、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中、０．５〜４時間、周囲温度で処理することによるものである。

チオアルコール（ＸＸＸＶＩＩＩ）を用いて式（ＸＸＸＩＸ）の１，２−キノンアルコール化合物を調製する。これは、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。チオアルコール（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、１，２−キノン（ＶＩＩ）、炭酸カリウムなどの塩基、およびテトラヒドロフランなどの溶媒で、０．５〜４時間、周囲温度で処理すると式（ＸＸＸＩＸ）を有する１，２−キノンアルコールが得られる。あるいはまた、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基、およびアセトニトリルジクロロメタンなどの溶媒を使用することもできる。

１，２−キノンアルコール（ＸＸＸＩＸ）を用いてスピロ−１，２−キノン化合物（ＸＸＸＸ）を調製する。これは、当業者が熟知している方法によって簡便に調製され得る。１，２−キノンアルコール（ＸＸＸＩＸ）をトリフルオロ酢酸などの酸およびジクロロメタンなどの溶媒で、開放大気中、周囲温度で２４〜９６時間処理すると、スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸ）が得られる。あるいはまた、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸もまた使用可能であり、空気または酸素を反応液中で起泡させてもよい。Ｊ_２およびＪ_３がジオキソラン保護基である反応では、スピロ−１，２−キノンケトン（ＸＸＸＸ）もまた形成される。Ｊ_２が水素であり、Ｊ_３がＮ−Ｊ_１である（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）反応では、Ｊ_１が水素である粗製スピロ−１，２−キノンが単離される。このＪ_１が水素である粗製スピロ−１，２−キノンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで、重炭酸ナトリウム水溶液などの塩基中、ジクロロメタンなどの溶媒中にて０．２５〜４時間、周囲温度で処理すると、Ｊ_１がｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）保護基であるスピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸ）が得られる。

スキーム１６

スキーム１６に示すように、スピロ−１，２−キノンアルコール（ＸＸＸＸＩ）は、スピロ−１，２−キノンケトン（ＸＸＸＸ）を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で、メタノールなどの溶媒中、周囲温度で４〜２４時間処理することにより簡便に調製され得る。あるいはまた、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒中で使用しても、式（ＸＸＸＸＩ）を有するスピロ−１，２−キノンアルコールを調製することができる。

スキーム１７

式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム１７に示すようにして調製され得る。スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸＩＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸ）（式中、Ｊ_１は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｔ−ＢＯＣ）などの保護基である）を、塩化水素ガスの溶媒（酢酸エチル、１，２−ジオキサン、ジエチルエーテルなど）中の溶液などの酸で、周囲温度で１〜２４時間処理することにより調製され得、生成物は塩酸塩として得られる。あるいはまた、上記の反応において、トリフルオロ酢酸をジクロロメタンなどの溶媒中で使用することもできる。生成物スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸＩＩ）は、遊離塩基、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として単離され得る。遊離塩基を得るためには、重炭酸ナトリウムを用いた水溶液の調製を、いずれかの酸塩において行なう。上記の条件はまた、ｔ−ブトキシカルバモイル（ｔ−ＢＯＣ）基で保護されたアミンを脱保護するための脱保護方法も示す。

スキーム１８

スキーム１８は、化合物（ＸＸＸＸＩＩ〜ＸＸＸＸＩＩＩ）を得るためのスピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸＩ）のさまざまな化学的変換を示す。以下の方法は例示の目的で示す。さらにまた、スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸＩＩ）は官能化されていてよく、スキーム９に示した様式と同様にして、官能基を有する化合物が調製される。代替法を使用してもよく、その方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９；Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８４などの参考教科書に記載されている。

スピロ−１，２−キノンアミド（ＸＸＸＸＩＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸＩ）をｍ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドなどの酸塩化物で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基、およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下、周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くの酸塩化物は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

あるいはまた、スピロ−１，２−キノンアミド（ＸＸＸＸＩＩＩ）は、スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸＩＩ）を、式を有するカルボン酸で、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）などのアミドカップリング剤、ジメチルアミノピリジンなどの第３級アミン塩基、およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、周囲温度で４〜２４時間処理することにより簡便に調製され得る。あるいはまた、ＤＣＣ（ジシクロヘキシカルボジイミド）、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＤＭＣ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド）などのアミドカップリング剤、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基を使用することもできる。多くのカルボン酸は、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

スピロ−１，２−キノンカルバメート（ＸＸＸＸＩＶ）は、スピロ−１，２−キノン（ＸＸＸＸＩＩ）を３−（トリフルオロメチル）フェニルクロロホルメートなどの塩化カルバモイル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基で、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で１〜１２時間処理することにより簡便に調製され得る。多くのカルバメートは、市販されているか、または文献に記載された方法および当業者に既知の方法によって容易に調製される。

本発明に包含される化合物は、本合成プロセスに従って、または本発明の精神もしくは不可欠な特徴から逸脱することなく他の合成プロセスに従って作製され得る。本発明の化合物の意味および均等範囲に含まれるあらゆる変更が本明細書において包含されるものとする。したがって、当業者には、化合物において所望の置換パターンを得るため、生成物の収率の増加もしくは減少をもたらすため、反応副生成物を最小限に抑えるため、危険な、もしくは毒性の化学反応体の使用を排除するため、および／または所望の量の生成物を作製する（例えば、商業的製造のための反応の規模のスケールアップ）などのために、本明細書に示した合成スキームをどのようにして変更するかがわかるであろうと予測される。

さらに、本発明は、本明細書に開示した合成プロセスの１つ（例えば、実施例に開示したもの）によって調製される化合物を提供する。

３．処置方法
本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における細胞増殖性疾患の処置方法を提供する。本発明は、さらに、細胞増殖性疾患の処置に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における癌または前癌性状態の処置を提供する。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタであり得る。例えば、哺乳動物はヒトである。

有効量の式Ｉの化合物は、哺乳動物の細胞増殖性疾患を処置するための方法において、該哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく使用される。例えば、治療有効量の式Ｉの化合物は、哺乳動物の癌を処置するための方法において、該哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく癌細胞の細胞死を誘導することにより使用される。細胞死は、アポトーシスまたは壊死いずれかの機構によって起こり得る。別の例では、治療有効量の式Ｉの化合物の投与により、正常細胞内のチェックポイント分子の活性に影響を及ぼすことなく、異常増殖細胞内のチェックポイント分子の持続的な（一過性でない）活性（例えば、レベルの上昇）が誘導される。例えば、治療有効量の式Ｉの化合物の投与により、正常細胞に有意な影響を及ぼすことなく、異常増殖細胞においてＥ２Ｆ１チェックポイント経路の活性化が誘導される。別の例では、投与により、正常細胞におけるＥ２Ｆ経路活性（例えば、Ｅ２Ｆレベル）に影響を及ぼすことなく、癌細胞において持続的なＥ２Ｆ経路活性（例えば、Ｅ２Ｆレベルの上昇）が誘導される。Ｅ２Ｆ活性の誘導およびＥ２Ｆレベルの上昇の測定方法は、Ｌｉら、（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１００（５）：２６７４−８に示されているとおりである。別の例では、治療有効量の式Ｉの化合物の投与により、正常細胞において細胞死を誘導することなく、異常増殖細胞において細胞死が誘導される。

本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物における細胞増殖性疾患の防御方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患の予防に有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における癌の予防を提供する。

本発明の化合物は、例えば、本明細書に記載のもののような医薬組成物の形態で投与される。

本明細書で用いる場合、「被験体」は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダであり得る。好ましい一態様では、被験体はヒトである。

本明細書で用いる場合、「〜を必要とする被験体」は、細胞増殖性疾患を有する被験体、または一般的な集団と比べて細胞増殖性疾患の発症のリスクが高い被験体である。一態様において、〜を必要とする被験体は前癌性状態を有する。好ましい一態様では、〜を必要とする被験体は癌を有する。

本明細書で用いる場合、用語「細胞増殖性疾患」は、無秩序および／または異常な細胞増殖によって癌性または非癌性であり得る望ましくない状態または疾患の発症、例えば、乾癬性状態の発症がもたらされ得る状態をいう。本明細書で用いる場合、用語「乾癬性状態」は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症細胞の浸潤、およびサイトカイン改変を伴う疾患をいう。

一実施形態において、細胞増殖疾患は癌である。本明細書で用いる場合、用語「癌」には、充実性腫瘍（肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌など）、ならびに血液系腫瘍および／または悪性疾患、例えば、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病など）、形質細胞腫、リンパ系腫瘍およびＡＩＤＳに随伴する癌が包含される。

乾癬性状態に加え、本発明の組成物を用いて処置され得る増殖性疾患の型は、表皮および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管性および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の異形成塊などである。一実施形態において、増殖性疾患には、異形成および同様の疾患が包含される。

本明細書で用いる場合、「単独療法」は、単独の活性化合物または治療用化合物を、それを必要とする被験体に投与することをいう。好ましくは、単独療法は、治療有効量の活性化合物の投与を伴う。例えば、癌の処置を必要とする被験体への本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体もしくは誘導体のうちの１種類を用いた癌の単独療法。単独療法は、多種類の活性化合物の組合せが投与される（好ましくは、該組合せの各成分が治療有効量で存在する）併用療法とは対照的であり得る。一態様において、本発明の化合物を用いる単独療法（ｍｏｎｔｈｅｒａｐｙ）は、所望の生物学的効果の誘導において、併用療法よりも有効である。

本明細書で用いる場合、「処置すること」とは、疾患、病状または障害に対処する目的で患者を管理およびケアすることを示し、症状もしくは合併症の発症の予防、症状もしくは合併症の緩和、または疾患、病状もしくは障害の解消のための本発明の化合物の投与が包含される。

一態様において、癌の処置により腫瘍の大きさの減少がもたらされる。別の態様では、癌の処置により腫瘍体積の減少がもたらされる。別の態様では、癌の処置により腫瘍の数の減少がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、原発腫瘍部位から遠位の他の組織または器官における転移性病変部の数の減少がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、担体単独を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の平均生存期間の増大がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、非処置被験体集団と比べて、処置された被験体集団の平均生存期間の増大がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体もしくは誘導体ではない薬物を用いた単独療法を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の平均生存期間の増大がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、担体単独を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の死亡率の低下がもたらされる。別の態様では、癌の処置により、非処置集団と比べて、処置された被験体集団の死亡率の低下がもたらされる。さらなる態様において、癌の処置により、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体もしくは誘導体ではない薬物を用いた単独療法を受けた集団と比べて、処置された被験体集団の死亡率の低下がもたらされる（ｒｅｓｕｌｔｓ）。別の態様では、癌の処置により腫瘍増殖速度の低下がもたらされる。別の態様では、癌の処置により腫瘍の再生の低減がもたらされる。

別の態様では、細胞増殖性疾患の処置または予防により、細胞増殖速度の低下がもたらされる。別の態様では、細胞増殖性疾患の処置または予防により、増殖細胞の割合の減少がもたらされる。別の態様では、細胞増殖性疾患の処置または予防により、細胞増殖面積または区域の大きさの低減がもたらされる。別の態様では、細胞増殖性疾患の処置または予防により、異常な外観または形態構造を有する細胞の数または割合の減少がもたらされる。

さらなる態様において、β−ラパコン、またはその薬学的に許容され得る塩、代謝産物、類縁体もしくは誘導体は、化学療法剤と組み合わせて投与され得る。細胞増殖性疾患に対して活性を有する例示的な化学療法剤は、当業者に既知の、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５９版、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ（２００５）などの参考教科書を見るとよい。例えば、化学療法剤は、タキサン、アロマターゼ阻害薬、アントラサイクリン、微小管標的化薬、トポイソメラーゼ毒薬物、標的化されたモノクローナルもしくはポリクローナル抗体、分子標的もしくは酵素の阻害薬（例えば、キナーゼ阻害薬）、またはシチジン類縁体薬物であり得る。好ましい態様において、化学療法剤は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、もしくはＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマタニブ）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（リンゴ酸スニチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシツマブ）、またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに示された薬剤であり得る。別の態様において、化学療法剤はサイトカイン、例えば、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などであり得る。別の態様において、β−ラパコン、またはその薬学的に許容され得る塩、代謝産物、類縁体もしくは誘導体は、放射線療法剤と組み合わせて投与され得る。また別の態様において、β−ラパコン、またはその薬学的に許容され得る塩、代謝産物、類縁体もしくは誘導体は、標準的な併用化学療法剤、例えば、限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴもしくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）と組み合わせて投与され得る。

４．医薬組成物および製剤
開示した化合物の「薬学的に許容され得る塩」または「塩」は、イオン結合を含む開示した化合物の生成物であって、典型的には、開示した化合物を酸または塩基のいずれかと反応させることにより生成され、被験体への投与に適した生成物である。薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｐｈａｔｅ）、アルキル硫酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩）；アルカリ金属カチオン（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなど）、アルカリ土類金属塩（ＭｇもしくはＣａなど）、または有機アミン塩が挙げられ得る。

「医薬組成物」は、開示した化合物を被験体への投与に適した形態で含む製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、バルク状態または単位投薬形態である。単位投薬形態は任意のさまざまな形態、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エーロゾル剤吸入器の単回（ｓｉｎｇｌｅ）ポンプ、またはバイアルなどである。該組成物の単位用量における活性成分（例えば、開示した化合物またはその塩の製剤）の量は有効量であるが、関与する具体的な処置により異なる。当業者には、患者の年齢および状態に応じて投薬量の常套的な変更を行なうことが、場合によっては必要であることが認識されよう。また、投薬量は投与経路に依存する。さまざまな経路が想定され、経口、肺経由、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内などが挙げられる。本発明の化合物の経表面的または経皮投与のための投薬形態としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。一実施形態において、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤またはプロペラントと混合される。

また、本発明は、式Ｉの化合物を少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤または担体との組合せで含む医薬製剤を提供する。本明細書で用いる場合、「薬学的に許容され得る賦形剤」または「薬学的に許容され得る担体」は、医薬の投与に適合可能な任意なあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含することが意図される。好適な担体は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１２版」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（これは、引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。かかる担体または希釈剤の例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび非水性ビヒクル（例えば、固定油など）もまた使用され得る。医薬として活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。活性化合物と非適合性でない限り、該組成物において任意の慣用的な媒体または薬剤の使用が想定される。また、補助活性化合物を該組成物に組み込んでもよい。

製剤化のための方法は、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２４２６２（ＷＯ０３／０１１２２４）、米国特許公開公報第２００３／００９１６３９号および米国特許公開公報第２００４／００７１７７５号（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている。

式Ｉの化合物は、治療有効量（例えば、腫瘍増殖の抑制、腫瘍細胞の死滅、細胞増殖性疾患の処置または予防などによって所望の治療効果を得るのに充分有効なレベル）の式Ｉの化合物（活性成分として）を、標準的な医薬用担体または希釈剤と、慣用的な手順に従って合わせることにより（すなわち、本発明の医薬組成物を作製することにより）作製される適当な投薬形態で投与される。このような手順は、所望の調製物を得るために、適宜、成分の混合、造粒および圧縮または溶解を伴うことがあり得る。別の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物は、標準的な医薬用担体または希釈剤を有さずに、適当な投薬形態で投与される。

薬学的に許容され得る担体としては、固形担体、例えば、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。例示的な液状担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、担体または希釈剤として、当該技術分野で知られた遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン（単独またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどとともに）が挙げられ得る。また、他の充填剤、賦形剤、フレーバー剤、および当該技術分野で既知の他の添加剤を、本発明に従って医薬組成物に含めてもよい。

本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般的に知られた様式で、例えば、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作成、研和、乳化、カプセル封入、取り込み（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、慣用的な様式で、活性化合物の調製物（医薬として使用され得る）へのプロセシングを促進する、１種類以上の生理学的に許容され得る担体（賦形剤および／または補助剤を含む）を用いて製剤化され得る。もちろん、適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。

本発明の化合物または医薬組成物は被験体に、化学療法による処置に現在使用されている多くの周知の方法で投与され得る。例えば、癌の処置では、本発明の化合物は、腫瘍内に直接注射され得るか、血流中もしくは体腔内に注射され得るか、または経口摂取され得るか、または貼付剤により皮膚を経由して適用され得る。乾癬性状態の処置では、全身投与（例えば、経口投与）、または皮膚の罹患領域への経表面的投与が好ましい投与経路である。選択される用量は、有効な処置を構築するのに充分であるが、許容され得ない副作用を引き起こすほど多くないのがよい。患者の疾患病状の状態（例えば、癌、乾癬など）および健康は、処置中および処置後適当な期間、厳密にモニタリングする必要がある。

以下、本発明の種々の特徴をさらに例示するために実施例を示す。また、実施例では、本発明を実施するのに有用な方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求の範囲に記載の発明を制限しない。

（実施例１）：手順Ａ

Ｅ１．１． １−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１）の合成

ヨウ化トリメチルスルホキシニウム（６５．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１４．２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を少量に分けて１時間かけて添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１６時間反応させた。次いで、反応混合物を１．２リットルの氷水上に注入し、エーテル（４×４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×５００ｍｌ）およびブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物が白色の結晶性固形物として得られた（３５．３ｇ、５６％）。Ｍ．ｐ．＝４８〜５０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１．２． １−オキサ−６−アザスピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２）の合成

化合物２を、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、手順Ａに概略を示した条件を用いて合成した。４００ＭＨｚ

Ｅ１．３． １−オキサ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３）の合成

化合物３を、３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、手順Ａに概略を示した条件を用いて合成した。４００ＭＨｚ

（実施例２）：手順Ｂ

Ｅ２．１． ４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４）の合成

１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．３ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）とトリフェニルシランチオール（４８．４ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）とを無水メタノール（１．０Ｌ）中に含む混合物に、トリエチルアミン（２３．１ｍｌ、１６．５５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応液を１時間室温で撹拌し、メタノールを減圧下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、８１％（３３．１ｇ）の純粋な最終生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝５４〜５５℃；４００ＭＨｚ

（実施例３）：手順Ｃ

Ｅ３．１． ４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４）の合成

硫化（ｓｕｆｉｄｅ）ナトリウム九水和物（６０ｇ、０．２５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を、真空を適用して窒素を３回充填することにより脱気した。次いで、溶液を氷水浴で０℃まで冷却した。溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（７６ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。黄色がかった着色溶液が形成された。１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を反応液に添加し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残渣に水（５００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１×４００ｍＬおよび２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、粗製生成物（２６．２ｇ）が油状物として得られた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、５％〜４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物が白色固形物として得られた（１９．２ｇ、７８％）。Ｍ．ｐ．＝５４〜５５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３．２． ４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５）の合成

化合物５を、１−オキサ−６−アザスピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、手順Ｃに概略を示した条件を用いて合成した。
Ｅ３．３． ３−ヒドロキシ−３−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６）の合成

化合物６を、１−オキサ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｃに概略を示した条件を用いて合成した。

（実施例４）：手順Ｄ

Ｅ４．１． ６−クロロナフタレン−１，２−ジオン（化合物７）の合成

無水ベンゼンセレン酸（３．１８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液（７０℃に加熱しておいたもの）に、６−クロロ−１−ナフトール（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を添加した。反応液を７０℃で１５分間維持した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣をヘキサン（１００ｍｌ）中に懸濁し、濾過した。これを５回繰り返した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、濾過し、減圧濃縮すると、生成物が橙色固形物として得られた（１．３３ｇ、８２％）；４００ＭＨｚ

Ｅ４．２． ７−メトキシナフタレン−１，２−ジオン（化合物８）の合成

化合物８を、７−メトキシ−２−ナフトールおよび手順Ｄに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝７８〜８０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ４．３． ６−フルオロナフタレン−１，２−ジオン（化合物９）の合成

化合物９を、６−フルオロ−１−ナフトールおよび手順Ｄに概略を示した条件を用いて合成した。４００ＭＨｚ

Ｅ４．４． ６−ブロモナフタレン−１．２−ジオン（化合物１０）の合成

化合物１０を、６−ブロモ−１−ナフトールおよび手順Ｄに概略を示した条件を用いて合成した。
Ｅ４．５． ６−メトキシ−１，２−ジオン（化合物１１）の合成

化合物１１を、６−メトキシ−１−ナフトールおよび手順Ｄに概略を示した条件を用いて合成した。

（実施例５）：手順Ｅ

Ｅ５．１． ４−｛［（３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２）の合成

ナフタレン−１，２−ジオン（３．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）との無水アセトニトリル（４００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．８２ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した（ＳｉＯ_２、４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）。生成物を含む画分を濃縮し、酢酸エチル／エーテルとともに摩砕すると、所望の生成物が赤色固形物として得られた（２．４ｇ、２９％）。Ｍ．ｐ．＝１５６〜１５７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ５．２． スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジニウム］−５，６−ジオンクロリド（化合物１３）の合成

４−｛［（３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、．９４２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌのジクロロメタンの溶液（０℃まで冷却）に、トリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との０℃混合物に注入した。次いで、メタノール（５００ｍｌ）を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（４×４００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、２．０Ｍ炭酸ナトリウムとブライン（５×５００ｍｌ）との混合物で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮すると、紫色の固形物が得られた。この紫色の固形物を含むジクロロメタン（１００ｍｌ）の撹拌溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（２０ｍｌ）を滴下した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄し、エタノールから再結晶させると、紫色の結晶性固形物が得られた（１．８４ｇ、５８％）。Ｍ．ｐ．＝２２９〜２３２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ５．３． スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジニウム］−５，６−ジオンシス−２−カルボキシシクロヘキサンカルボキシレート（化合物１４）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）との混合物（８０℃に予備加熱しておいたもの）に、シス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸（０．２８６ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）との予備加熱（８０℃）溶液を添加した。反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。得られた紫色の沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させると、生成物が紫色の固形物として得られた（０．４７２ｇ、６０％）。Ｍ．ｐ．＝２０４〜２０７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ５．４． スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジニウム］−５，６−ジオントランス−２−カルボキシシクロヘキサンカルボキシレート（化合物１５）の合成

化合物１５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、トランス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸および化合物１４について概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２０８〜２１１℃；４００ＭＨｚ

（実施例６）：手順Ｆ

Ｅ６．１． スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６）の合成

工程（ｉ）：粗製４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を入れた２Ｌ容丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．１Ｌ）を添加した後、ナフタレン−１，２−ジオン（１３．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）および粒状Ｋ_２ＣＯ_３（２１ｇ）を添加した。反応を１時間室温で進行させた。反応混合物を濾過してすべての固形物を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製残渣を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：粗製残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）を３回に分けて添加した。混合物の反応を開口フラスコ内で室温にて進行させた。反応液を一晩撹拌した後、反応液中で起泡させ、反応液の撹拌を、さらに４８時間継続した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：９メタノール／ジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた水層の抽出物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてｐＨ８に調整した。次いで、水層を１：９メタノール／ジクロロメタン（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、濾過し、減圧濃縮すると、生成物が暗紫色の固形物として得られた（２工程での総収量：１２．４ｇ、５１％）。Ｍ．ｐ．＝２３４〜２４０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ６．２． スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７）の合成

工程（ｉ）：３−ヒドロキシ−３−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ナフタレン−１，２−ジオン、溶媒としてテトラヒドロフラン、および手順Ｆに概略を示した条件［工程（ｉ）］を用いて行なった。中間体を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：化合物１７を、手順Ｆに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。Ｍ．ｐ．＝１２８〜１３４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ６．３． ９−クロロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８）の合成

工程（ｉ）：４−｛［（７−クロロ−３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、６−クロロナフタレン−１，２−ジオン、溶媒としてアセトニトリル、および手順Ｆに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。中間体をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）。

工程（ｉｉ）：化合物１８を、手順Ｆに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。Ｍ．ｐ．＝＞３００℃；４００ＭＨｚ

Ｅ６．４． ９−フルオロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９）の合成

工程（ｉ）：４−｛［（７−フルオロ−３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、６−フルオロナフタレン−１，２−ジオン、溶媒としてアセトニトリル、および手順Ｆに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。中間体をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）。

工程（ｉｉ）：化合物１９を、手順Ｆに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。４００ＭＨｚ

Ｅ６．５． ９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０）の合成

工程（ｉ）：４−ヒドロキシ−４−｛［（７−メトキシ−３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、６−メトキシナフタレン−１，２−ジオン、溶媒としてアセトニトリル、および手順Ｆに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。粗製中間体を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：化合物２０を、手順Ｆに概略を示した条件を用いて合成し、分取用薄層クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２）によって精製すると、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（２工程での総収量：０．０５４ｇ、２２％）。Ｍ．ｐ．＝２２４〜２２６℃；４００ＭＨｚ

（実施例７）：手順Ｇ

Ｅ７．１． ８−メトキシ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２１）の合成

工程（ｉ）：７−メトキシナフタレン−１，２−ジオン（３．８８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１２０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（５．７１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：工程（ｉ）の粗製中間体（７．１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）を１時間かけて滴下した。反応液を室温で２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をメタノールおよびジクロロメタン（１：９）（４０ｍＬ）に溶解し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、メタノールおよびジクロロメタン（１：９）（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、紫色の固形物（２．９ｇ）が得られた。この生成物、さらに精製することなく工程（ｉｉｉ）に持ち越した。

工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）の粗製中間体（２．８８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。次いで、この撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗内に注入し、層分離させた。水層をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮すると、紫色の固形物（４．２ｇ）が得られた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物が紫色の固形物として得られた。（３工程での総収量：３．６２ｇ、４１％）。Ｍ．ｐ．＝２３１〜２３２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ７．２． ９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２２）の合成

工程（ｉ）： ４−｛［（７−ブロモ−３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、６−ブロモナフタレン−１，２−ジオン、４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、溶媒としてアセトニトリル、および手順Ｇに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。

工程（ｉｉ）：９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンを、手順Ｇに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。

工程（ｉｉｉ）：化合物２２を、手順Ｇに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉｉ）］。Ｍ．ｐ．＝１９９〜２０１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ７．３． ５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼパン−４．２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２３）の合成

工程（ｉ）： ４−｛［（３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、６−ナフタレン−１，２−ジオン、４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、溶媒としてテトラヒドロフラン、および手順Ｇに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。

工程（ｉｉ）：スピロ［アゼパン−４，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオンを、手順Ｇに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。

工程（ｉｉｉ）：化合物２３を、手順Ｇに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉｉ）］。Ｍ．ｐ．＝６２〜６５℃；４００ＭＨｚ

（実施例８）：一般手順Ｈ

Ｅ８．１． スピロ［アゼパン−４，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン塩酸塩（化合物２４）の合成

５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼパン−４，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（ガス）含有ジオキサン（３ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、生成物が紫色の固形物として得られた（０．２ｇ、８５％）。Ｍ．ｐ．＝２０１〜２０５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ８．２． １’−（ピペリジン−４−イルカルボニル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン塩酸塩（化合物２５）の合成

化合物２５を、４−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジクロロメタンの代わりに溶媒として酢酸エチル、および手順Ｈに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９４〜１００℃、４００ＭＨｚ

Ｅ８．３． １’−（ピペリジン−４−イルアセチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン−５，６−ジオン塩酸塩（化合物２６）の合成

化合物２６を、４−［２−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジクロロメタンの代わりに溶媒として酢酸エチル、および手順Ｈに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２００〜２０２℃、４００ＭＨｚ

Ｅ８．４． ９−モルホリン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンビス塩酸塩（化合物２７）の合成

化合物２７を、９−モルホリン−４−イル−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｈに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝＞３００℃；４００ＭＨｚ

Ｅ．８．５． １’−ピペリジン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンビス塩酸塩（化合物２８）の合成

化合物２８を、４−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジオキサンの代わりに酢酸エチル溶液としての３．０Ｍ ＨＣｌガス、ジクロロメタンの代わりに溶媒として酢酸エチル、および手順Ｈに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１４〜２１６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ．８．６． ４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン塩酸塩（化合物２９）の合成

化合物２９を手順Ｈに記載のようにして合成した。（５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート。Ｍ．ｐ．＝２５６〜２５７℃；４００ＭＨｚ

（実施例９）：手順Ｉ

Ｅ９．１． ８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３０）の合成

８−メトキシ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）の溶液に、４．０ＭのＨＣｌ（ガス）含有ジオキサン溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）との混合物に溶解した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、生成物が紫色の固形物として得られた（０．７２８ｇ、８４％）。Ｍ．ｐ．＝１３０℃（ｄｅｃ）；４００ＭＨｚ

Ｅ９．２． ９−ピペリジン−１−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３１）の合成

化合物３１を、５，６−ジオキソ−９−ピペリジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｉに概略を示した条件を用いて（ｕｓｉｎｇ ｕｓｉｎｇ）合成した。Ｍ．ｐ．＝３００℃（ｄｅｃ）；４００ＭＨｚ

（実施例１０）：一般手順Ｊ

Ｅ１０．１． ９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３２）の合成

９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（ａｉｃｄ）（２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を、ｐＨが８になるまで添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮すると、生成物が赤色固形物として定量的収率で得られた。Ｍ．ｐ．＝３１５〜３２０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１０．２． ９−ピペリジン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３３）の合成

化合物３３を、５，６−ジオキソ−９−ピリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｊに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２２３〜２２８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１０．３． ９−ピリジン−３−イルスピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３４）の合成

化合物３４を、５，６−ジオキソ−９−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｊに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１３〜２１５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１０．４． ９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３５）の合成

化合物３５を、５，６−ジオキソ−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｊに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９９〜２０３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１０．５． ９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３６）の合成

化合物３６を、５，６−ジオキソ−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｊに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９０〜２４０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１０．６． ９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３７）の合成

化合物３７を、５，６−ジオキソ−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｊに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１２５〜１２７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１０．７． ９−フェニルスピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３８）の合成

化合物３８を、５，６−ジオキソ−９−フェニル−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｊに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝８３〜８７℃；４００ＭＨｚ

（実施例１１）：手順Ｋ
Ｅ１１．１． ４−｛［（３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２）の合成

４−クロロナフタレン−１，２−ジオン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗製泡状残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、溶媒を再び、減圧下で除去した。粗製泡状固形物にＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。橙色固形物を分取した。次いで、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、溶液を冷蔵庫内に放置し、生成物のほとんどが確実に破壊されるようにした。固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、生成物が橙色固形物として得られた。母液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）生成物（１．６６ｇ、８０％）が橙色固形物として回収された。Ｍ．ｐ．＝１５６〜１５７℃；４００ＭＨｚ

（実施例１２）：手順Ｌ
Ｅ１２．１ スピロナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６）の合成

４−クロロナフタキノン（ｎａｐｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（１．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した後、ヒューニッヒ塩基（０．９１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これに、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を固形物重炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性化し、次いで、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた固形物を５０％ジクロロメタン含有ＥｔＯＡｃに溶解し、減圧濃縮すると、生成物（０．７５ｇ、４８％）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝２３０〜２３６℃；４００ＭＨｚ

（実施例１３）：手順Ｍ
１３．１． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、およびスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１０９および１６）の合成

４−｛［（３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）チオ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．５ｍＬ）溶液に、ヨウ素酸ナトリウム（０．７３６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（２３８μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出後に得られた水層には、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンが含まれ、さらなる調製のために保存した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物（０．３０４ｇ、６２％）が紫色の固形物として得られた。４００ＭＨｚ

スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンを含む水層を、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（ｂｒｉｎｇ）（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．０３４ｇ、７％）の存在は、ＬＣＭＳによって同定した：３０２［Ｍ＋Ｈ］．
他の実施形態は、特許請求の範囲に含まれる。いくつかの実施形態を図示および記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形がなされ得る。

（実施例１４）：手順Ｎ

Ｅ１４．１． １’−（２−フロイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物３９）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、塩化２−フロイル（０．０５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水で（２．０ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから晶出させると、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．０８ｇ、６１％）。Ｍ．ｐ．＝１６５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．２． １’−［（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）カルボニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４０）の合成

化合物４０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３，５−ジメチルイソキサゾル−４−カルボニルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２７４〜２７５℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．３． １’−（２，５−ジメチル−３−フロイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４１）の合成

化合物４１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化２，５−ジメチル−３−フロイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２３４〜２３５℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．４． １’−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４２）の合成

化合物４２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２４４〜２４５℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．５． １’−（３−フロイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４３）の合成

化合物４３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−フロイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２３４〜２３５℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．６． １’−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４４）の合成

化合物４４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２９９〜３００℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．７． １’−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４５）の合成

化合物４５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８４〜１８５℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．８． １’−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４６）の合成

化合物４６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−（ジメチルアミノ）ベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７２℃；ＬＣＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］。

Ｅ１４．９． １’−［（４−クロロフェニル）アセチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４７）の合成

化合物４７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化（４−クロロフェニル）アセチルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１２０〜１２５℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．９． １’−［（フェニルチオ）アセチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４８）の合成

化合物４８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化（フェニルチオ）アセチルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１５７℃；３００ＭＨｚ

Ｅ １４．１０． １’−（２−ヨードベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物４９）の合成

化合物４９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化２−ヨードベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６５〜１６６℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１１． １’−［クロロ（フェニル）アセチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５０）の合成

化合物５０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化クロロ（フェニル）アセチルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１２５〜１２６℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１２． １’−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５１）の合成

化合物５１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化１−ベンゾチオフェン−２−カルボニルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１０〜１１２℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１３． （５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（オキソ）酢酸メチル（化合物５２）の合成

化合物５２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化メチルオキサリルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２４０〜２４１℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１４． １’−（３，４−ジクロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５３）の合成

化合物５３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３，４−ジクロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２２１℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１５． １’−［３−トリフルオロメチル］ベンゾイル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５４）の合成

化合物５４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６５〜１６６℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１６． １’−（３−クロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５５）の合成

化合物５５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１５８℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１７． １’−（３−ニトロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５６）の合成

化合物５６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−ニトロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６０〜１６２℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．１８． １’−イソニコチノイルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５７）の合成

化合物５７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化イソニコチノイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２６７〜２６９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．１９． １’−［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５８）の合成

化合物５８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２７５〜２８０℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．２０． １’−ピリジン−３−イルカルボニル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン−５，６−ジオン（化合物５９）の合成

化合物５９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化ニコチノイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１８〜２２０℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．２１． １’−（３−メチルベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６０）の合成

化合物６０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−メチルベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８８〜１９０℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．２２． １’−［（２Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６１）の合成

化合物６１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化２−クロロシンナモイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１０〜１１５℃；３００ＭＨｚ

Ｅ１４．２３． １−（３−クロロベンゾイル）スピロ［アゼパン−４，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン（化合物６２）の合成

化合物６２を、スピロ［アゼパン−４，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９８〜１００℃、４００ＭＨｚ

Ｅ１４．２４． １’−（３−クロロベンゾイル）−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６３）の合成

化合物６３を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１３０℃（ｄｅｃ）；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．２５． １’−（３−クロロベンゾイル）−９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６４）の合成

化合物６４を、９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍｐ．：２４０〜２４１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．２６． １’−（３−クロロベンゾイル）−９−ピリジン−３−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６５）の合成

化合物６５を、９−ピペリジン−３−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍｐ．：２４０〜２４２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．２７． １’−（３−クロロベンゾイル）−９−ピリジン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６６）の合成

化合物６６を、９−ピリジン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。収率：９９％．。Ｍｐ．：２６５〜２６７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．２８． ９−クロロ−１’−（３−クロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６７）の合成

化合物６７を、９−クロロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した（８１ｍｇ、９５％）。Ｍ．ｐ．＝１２５〜１３０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．２９． ９−ブロモ−１’−（３−クロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６８）の合成

化合物６８を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１３５〜１４０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．３０． １’−（３−クロロベンゾイル）−９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物６９）の合成

化合物６９を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゾイルおよび手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１２５〜１２７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１４．３１． Ｎ−（５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物７０）の合成

化合物７０を、４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン塩酸塩、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、トリエチルアミン（該塩酸塩の中和用）および手順Ｎに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２６６〜２６７℃；４００ＭＨｚ

（実施例１５）：手順Ｏ

Ｅ１５．１． ４−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７１）の合成

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．６２８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１．０３９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．３３５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した後、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．７５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応液に水（１００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の抽出物を１．０Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタン）、生成物が紫色の固形物として得られた（０．８１ｇ、６３％）。Ｍ．ｐ．＝９４〜１００℃

Ｅ１５．２． ４−［２−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７２）の合成

化合物７２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸および手順Ｏに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１０〜１１３℃

Ｅ１５．３． １’−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルカルボニル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物７３）の合成

化合物７３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸および手順Ｏに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２６５〜２６７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ １５．４． １’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルボニル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物７４）の合成

化合物７４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸および手順Ｏに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２６６〜２６８℃；４００ＭＨｚ

（実施例１６）：手順Ｐ

Ｅ１６．１． １’−（メチルスルホニル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物７５）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との混合物に、塩化メタンスルホニル（０．１２９ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタン）、生成物が紫色の固形物として得られた（０．４５８ｇ、７２．７％）。Ｍ．ｐ．＝２５８℃；４００

Ｅ１６．２． １’−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物７６）の合成

化合物７６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２７５〜２７６℃；４００

Ｅ１６．３． １’−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物７７）の合成

化合物７７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２６５〜２６７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１６．４． １’−（２−チエニルスルホニル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物７８）の合成

化合物７８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化チオフェン−２−スルホニルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２４５〜２４８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１６．５． １’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物７９）の合成

化合物７９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２５６〜２５７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１６．６． １’−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物８０）の合成

化合物８０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２７３〜２７５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１６．７． １’−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物８１）の合成

化合物８１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２４７〜２４９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ １６．８． １’−［（３−クロロフェニル）スルホニル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物８２）の合成

化合物８２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化３−クロロベンゼンスルホニルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２５５〜２５６℃；４００

Ｅ１６．９． Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−スルホンアミド（化合物８３）の合成

化合物８３を、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化ジメチルスルファモイルおよび手順Ｐに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１５〜２１８℃；４００ＭＨｚ

（実施例１７）：手順Ｑ

Ｅ１７．１． ５，６−ジオキソ−Ｎ−フェニル−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物８４）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、イソシアナトベンゼン（０．０４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ジクロロメタンから１０％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタン）、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．０８５ｇ、６１％）。Ｍ．ｐ．＝２２８〜２３０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ １７．２． Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物８５）の合成

化合物８５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンおよび手順Ｑに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１８〜２２０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１７．３． ５，６−ジオキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物８６）の合成

化合物８６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよび手順Ｑに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１６〜２１８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１７．４． Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物８７）の合成

化合物８７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼンおよび手順Ｑに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２４５〜２４６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１７．５． Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物８８）の合成

化合物８８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−イソシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび手順Ｑに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２２２〜２２４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１７．６． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物８９）の合成

化合物８９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、イソシアナト（トリメチル）シランおよび手順Ｑに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１８〜２２０℃；４００ＭＨｚ

（実施例１８）：手順Ｒ
Ｅ１８．１． ５，６−ジオキソ−Ｎ−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物９０）の合成

工程（ｉ）：ニコチン酸（０．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とトルエン（８．０ｍＬ）との混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。

工程（ｉｉ）：反応液を室温まで冷却し、次いで、得られた３−イソシアナトピリジンのトルエン（３ｍＬ）溶液を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を入れた別のフラスコに添加した。反応液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃから２％メタノール含有ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．１８２ｇ、８４％）。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１６０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１８．２． Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物９１）の合成

化合物９１を、６−メチルニコチン酸を用いて５−イソシアナト−２−メチルピリジンを合成［工程（ｉ）］した後、［工程（ｉｉ）］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンを用い、手順Ｒに概略を示したようにして合成した。Ｍ．ｐ．＝２３１〜２３３℃；４００ＭＨｚ

（実施例１９）：手順Ｓ

Ｅ１９．１． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸フェニル（化合物９２）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）との混合物に、フェニルクロライドカーボネート（ｃｈｌｏｒｉｄｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）（０．０５７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を分離し、水で（２．０ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから晶出させると、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．０８ｇ、５７％）。Ｍ．ｐ．＝２５９〜２６１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．２． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸イソブチル（化合物９３）の合成

化合物９３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、イソブチルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５４〜１５５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．３． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ビニル（化合物９４）の合成

化合物９４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、ビニルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９１〜１９３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．４． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸２−エチルヘキシル（化合物９５）の合成

化合物９５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−エチルヘキシルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９２〜９３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．５． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物９６）の合成

化合物９６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２２５〜２２６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．６． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸４−フルオロフェニル（化合物９７）の合成

化合物９７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−フルオロフェニルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１２〜２１４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．７． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（化合物９８）の合成

化合物９８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、ベンジルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２２２〜２２４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．８． ９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物９９）の合成

化合物９９を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１０〜２１１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．９． ９−フルオロ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１００）の合成

化合物１００を、９−フルオロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロライドカーボネート、溶媒としてＥｔＯＡｃ、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０１〜１０５℃、４００ＭＨｚ

Ｅ１９．１０． ９−クロロ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０１）の合成

化合物１０１を、９−クロロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロライドカーボネート、重炭酸ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミン、溶媒としてジクロロメタン、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０９〜１１２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．１１． ５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼパン−４．２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−１−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０２）の合成

化合物１０２を、スピロ［アゼパン−４，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロライドカーボネート、重炭酸ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミン、溶媒としてジクロロメタン、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１１〜１１４℃、４００ＭＨｚ

Ｅ１９．１２． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０３）の合成

化合物１０３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロライドカーボネート、重炭酸ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミン、溶媒としてジクロロメタン、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９５〜９９℃、４００ＭＨｚ

Ｅ１９．１３． ８−メトキシ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０４）の合成

化合物１０４を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロロホルメート、重炭酸ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミン、溶媒としてジクロロメタン、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２３３〜２３４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．１４． ５，６−ジオキソ−９−フェニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ’−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０５）の合成

化合物１０５を、９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロロホルメート、重炭酸ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミン、溶媒としてジクロロメタン、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８８〜１９０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．１５． ９−メトキシ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０６）の合成

化合物１０６を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロロホルメート、重炭酸ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミン、溶媒としてジクロロメタン、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝８８〜８９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ １９．１６． ４−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０７）の合成

化合物１０７を、１’−ピペリジン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンビス塩酸塩、重炭酸ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミン、溶媒としてジクロロメタン、および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝７０〜７３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ１９．１７． （５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４−イル）カルバミン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル（化合物１０８）の合成

化合物１０８を、４−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン塩酸塩、３−（トリフルオロメチル）フェニルクロロホルメート、トリエチルアミン（該塩酸塩の中和用）および手順Ｓに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９８〜１９９℃；４００ＭＨｚ

（実施例２０）：手順Ｔ
Ｅ２０．１． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０９）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（１０．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．２５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）との混合物に、１００ｍｌのＨ_２Ｏおよび５０ｍｌの濃Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）上に注入し、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物が紫色の固形物として得られた。次いで、固形物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶させると、生成物が紫色の結晶として得られた（３．２６ｇ、２４％）。４００ＭＨｚ

（実施例２１）：手順Ｕ
Ｅ２１．１． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ピリジン−３−イル（化合物１１０）の合成

工程（ｉ）：ホスゲンのトルエン（２０％）（９．９２ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）中１．９３Ｍ溶液に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、０℃で撹拌した。ピリジン−３−オール（０．３６４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（０．４１３ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液を、撹拌ホスゲン溶液に、０℃で１５分間かけて滴下した。次いで、混合物を室温まで昇温させ、さらに４時間撹拌した。この溶液に窒素流を通してホスゲンおよび溶媒を除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に懸濁し、さらに精製することなく工程（ｉｉ）においてストック溶液として使用した。

工程（ｉｉ）：スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン−３−イルクロライドカーボネート（４０ｍｌのストック溶液）の１００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１０％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタンから４０％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタン）、生成物が紫色の固形物として得られた（０．２４６ｇ、３３％）。Ｍ．ｐ．＝２４６〜２４７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２１．２． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸６−メチルピペリジン−３−イル（化合物１１１）の合成

工程（ｉ）：６−メチルピリジン−３−イルクロライドカーボネートを、６−メチルピリジン−３−オールおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。生成物を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：化合物１１１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、６−メチルピリジン−３−イルクロライドカーボネートおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。Ｍ．ｐ．＝２２０〜２２２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２１．３． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ピリジン−２−イル（化合物１１２）の合成

工程（ｉ）：ピリジン−２−イルクロライドカーボネートを、ピリジン−２−オールおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。生成物を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：化合物１１２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、ピリジン−２−イルクロライドカーボネートおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。Ｍ．ｐ．＝２０３〜２０５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２１．４． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ’−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ピロリジン−３−イル塩酸塩（化合物１１３）の合成

工程（ｉ）：３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。生成物を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルを、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。

工程（ｉｉｉ）：化合物１１３を、５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルおよび手順Ｈに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９０〜１００℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２１．５． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（ジメチルアミノ）フェニル（化合物１１４）の合成

工程（ｉ）：３−（ジメチルアミノ）フェニルクロライドカーボネートを、３−（ジメチルアミノ）フェノールおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。生成物を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：化合物１１４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（ジメチルアミノ）フェニルクロライドカーボネートおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。Ｍ．ｐ．＝２４４〜２４６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２１．６． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ピペリジン−３−イル塩酸塩（化合物１１５）の合成

工程（ｉ）：３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉ）］。粗製生成物を、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルを、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−［（クロロカルボニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび手順Ｕに概略を示した条件を用いて合成した［工程（ｉｉ）］。

工程（ｉｉｉ）：化合物１１５を、５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルおよび手順Ηに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９４〜１９８℃；４００ＭＨｚ

（実施例２２）：手順Ｖ

Ｅ２２．１． １’−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１１６）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物に、４−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過してすべての固形物を除去し、溶媒を真空除去した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって（ｂｙ ｂｙ）精製すると、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．００５ｇ、２．３％）。Ｍ．ｐ．＝１９０〜１９２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．２． １’−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１１７）の合成

化合物１１７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１５９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．３． １’−（２−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１１８）の合成

化合物１１８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１８〜１２２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．４． １’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１１９）の合成

化合物１１９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１３５〜１３７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．５． １’−（４−メチルベンジル）スピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２０）の合成

化合物１２０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５６〜１５８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．６． １’−３−メトキシベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２１）の合成

化合物１２１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１２９〜１３１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．７． １’−シクロプロピルメチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２２）の合成

化合物１２２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（ブロモメチル）シクロプロパンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６１〜１６４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．８． ４−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物１２３）の合成

化合物１２３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２０７〜２１１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．９． １’−（２，４−ジフルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２４）の合成

化合物１２４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０４〜１０７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１０． １’−（４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２５）の合成

化合物１２５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０４〜１０６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１１． １’−イソブチルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２６）の合成

化合物１２６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−ブロモ−２−メチルプロパンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５８〜１６１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１２． １’−（１−メチルブチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２７）の合成

化合物１２７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−ブロモペンタンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０９〜１１１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１３． １’−デシルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２８）の合成

化合物１２８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−ブロモデカンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１０〜１１１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１４． １’−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１２９）の合成

化合物１２９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９０〜９２℃；３００ＭＨｚ

Ｅ２２．１５． １’−ベンジルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３０）の合成

化合物１３０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（ブロモメチル）ベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１６． １’−アリルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３１）の合成

化合物１３１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−ブロモプロパ−１−エンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６６〜１６８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１７． １’−（３−メチルブチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３２）の合成

化合物１３２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−（ブロモメチル）ペンタンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４３〜１４６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．１８． １’−（３−メチルベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３３）の合成

化合物１３３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４０６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０２ｍｍ。

Ｅ２２．１９． ２−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド（化合物１３４）の合成

化合物１３４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−ブロモ−Ｎ−フェニルプロパンアミドおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９８分。

Ｅ２２．２０． １’−シクロヘキサ−２−エン−１−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３５）の合成

化合物１３５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−ブロモシクロヘキセンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９４分．
Ｅ２２．２１． １’−（シクロヘキシルメチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３６）の合成

化合物１３６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（ブロモメチル）シクロヘキサンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３９８［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０３分。

Ｅ２２．２２． １’−（１−フェニルエチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３７）の合成

化合物１３７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（１−ブロモエチル）ベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４０６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９６分。

Ｅ２２．２３． １’−シクロペンチルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３８）の合成

化合物１３８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、ブロモシクロペンタンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３７０［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９０分。

Ｅ２２．２４． １’−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１３９）の合成

化合物１３９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、［（１Ｅ）−３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０５分。

Ｅ２２．２５． １’−（２−フェノキシエチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４０）の合成

化合物１４０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２−ブロモエトキシ）ベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０１分。

Ｅ２２．２６． １’−（４，４，４−トリフルオロブチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４１）の合成

化合物１４１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４１２［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９６分。

Ｅ２２．２７． １’−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４２）の合成

化合物１４２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−フルオロベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］；Ｒｆ＝１．０４分。

Ｅ２２．２８． １’−ブタ−３−エン−１−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４３）の合成

化合物１４３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−ブロモブタ−１−エンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．８８分。

Ｅ．２２．２９． １’−（３−フェノキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４４）の合成

化合物１４４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０５分。

Ｅ２２．３０． １’−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４５）の合成

化合物１４５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０７分。

Ｅ２２．３１． １’−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４６）の合成

化合物１４６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メチルベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０３分。

Ｅ２２．３２． １’−（４−フルオロベンジル）−９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４７）の合成

化合物１４７を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９６〜１９７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．３３． １’−（４−フルオロベンジル）−９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４８）の合成

化合物１４８を、９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンおよび１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンならびに手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍｐ．＝１９７〜１９８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．３４． １’−（４−フェニルブチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４９）の合成

化合物１４９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンおよび（４−ブロモブチル）ベンゼンならびに手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４５〜１４７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．３５． １’−［３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５０）の合成

化合物１５０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンおよび１−クロロ−４−（３−ヨードプロポキシ）ベンゼンならびに手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１３０〜１３２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．３６． １’−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５１）の合成

化合物１５１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンおよび１−フルオロ−４−（３−ヨードプロポキシ）ベンゼンならびに手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６４〜１６５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２２．３７． １’−イソプロピルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５２）の合成

化合物１５２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−ブロモプロパンおよび手順Ｖに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９７〜１９８℃；４００ＭＨｚ

（実施例２３）：手順Ｗ

Ｅ２３．１． １’−（３−フェニルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５３）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５６６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．７４７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層の抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ｃｈｒｏｍａｔｏｒｇｒａｐｈｙ）によって精製した（ＳｉＯ_２、８％ＣＨ_３ＯＨ含有ジクロロメタン）。クロマトグラフィ後に得られた生成物を、ヘキサンおよびジクロロメタンからの晶出によってさらに精製すると、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．４０５ｇ、５１％）。Ｍｐ．＝１１２〜１１４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２３．２． １’−（３−フェノキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４４）の合成

化合物１４４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、ブロモ−３−フェノキシプロパンおよび手順Ｗに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１２７〜１２９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２３．３． １’−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５４）の合成

化合物１５４を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンおよび（ａｄ）手順Ｗに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍｐ．＝２１９〜２２１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２３．４． １’−（２−フェニルエチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５５）の合成

化合物１５５を、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２−ブロモエチル）−ベンゼンおよび手順Ｗに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１７〜１１８℃；３００ＭＨｚ

Ｅ２３．５． ９−ブロモ−１’−４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５６）の合成

化合物１５６を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンおよび一般手順Ｗに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２１０〜２１１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２３．６． １’−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１４５）の合成

化合物１４５を、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼンおよび一般手順Ｗに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１３１〜１３３℃；４００ＭＨｚ

（実施例２４）：手順Ｘ

Ｅ２４．１． １’−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５７）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３．０ｍＬ）との混合物に、２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシラン（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、過塩素酸塩リチウム（０．０５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃから２％メタノール含有ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．０７２ｇ、２９％）。Ｍ．ｐ．＝１３７〜１４０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．２． １’−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５８）の合成

化合物１５８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（フェノキシメチル）オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１７４〜１７６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．３． １’−（２−ヒドロキシ−２−メチルブタ−３−エン−１−イル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１５９）の合成

化合物１５９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−メチル−２−ビニルオキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝７４〜７７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．４． １’−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６０）の合成

化合物１６０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４５〜１４８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．５． １’−（２−ヒドロキシシクロペンチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６１）の合成

化合物１６１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１０〜１１３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．６． １’−（２−ヒドロキシヘキシル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６２）の合成

化合物１６２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−ブチルオキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６０〜１６３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．７． １’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６３）の合成

化合物１６３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−ベンジルオキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝７０〜７３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．８． １’−［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６４）の合成

化合物１６４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６３〜１６７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．９． １’−［３−（２−フリルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６５）の合成

化合物１６５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（オキシラン−２−イルメトキシ）メチル］フランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４３〜１４５℃；ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］。

Ｅ２４．１０． １’−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６６）の合成

化合物１６６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−（オキシラン−２−イルメチル）モルホリンおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．Ｐ．＝７５〜７８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．１１． １’−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６７）の合成

化合物１６７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−フェニルオキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９３〜１９５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．１２． １’−（２−ヒドロキシブチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６８）の合成

化合物１６８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−エチルオキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８０〜１８２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．１３． １’−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１６９）の合成

化合物１６９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（イソプロポキシメチル）オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９７〜９９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．１４． １’−［３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７０）の合成

化合物１７０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０９分。

Ｅ２４．１５． １’−［３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７１）の合成

化合物１７１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０１分。

Ｅ２４．１６． １’−［３−（２−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７２）の合成

化合物１７２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０４分。

Ｅ２４．１７． １’−（２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７３）の合成

化合物１７３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０５分。

Ｅ２４．１８． １’−（２−ヒドロキシ−３−イソブトキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７４）の合成

化合物１７４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（イソブトキシメチル）オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９７分．
Ｅ２４．１９． １’−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７５）の合成

化合物１７５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９９分。

Ｅ２４．２０． １’−［３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７６）の合成

化合物１７６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．０６分。

Ｅ２４．２１． １’−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７７）の合成

化合物１７７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−メチル−２−フェニルオキシランおよび一般手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１７℃（ｄｅｃ）；４００ＭＨｚ

Ｅ２４．２２． １’−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７８）の合成

化合物１７８を、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−（４−クロロベンジル）オキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９５〜１９６℃；３００ＭＨｚ

Ｅ２４．２３． １’−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１７９）の合成

化合物１７９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、２−ベンジル−２−メチルオキシランおよび手順Ｘに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８６〜１８７℃；４００ＭＨｚ

（実施例２５）：手順Ｙ

キラルなベンジルオキシランは、Ｓｃｈａｕｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４ （７）２００２，１３０７−１３１５に概略が示された手順を用いて合成した。キラルなフェノキシメチルオキシランは、キラルなグリシドール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンおよび対応するフェノール、ならびにＳｔｅｆｆａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，２９５７〜２９６１に概略が示された手順を用いて合成した。

Ｅ２５．１． １’−［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８０）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１２．０ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシラン（０．６１４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、過塩素酸リチウム（０．３８８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これにジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。次いで、反応液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、８０％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタンから１００％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（０．７３ｇ、４５％）。Ｍ．ｐ．＝１７４〜１７５℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：９８％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝３０．５４。

Ｅ２５．２． １’−［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８１）の合成

化合物１８１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１７６〜１７７℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：９８％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝６２．５８分。

Ｅ２５．３． １’−［（２Ｓ）３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８２）の合成

化合物１８２を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１３８〜１４０℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：９８％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝６２．９５分。

Ｅ２５．４． １’−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８３）の合成

化合物１８３を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１５７℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：９８％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝３３．６７分。

Ｅ２５．５． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８４）の合成

化合物１８４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１５７℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：９８％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝５０．９８分。

Ｅ２５．６． １’−［（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８５）の合成

化合物１８５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５０〜１５２℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：９８％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝３５．５５分。

Ｅ２５．７． １’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８６）の合成

化合物１８６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝８２〜８４℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：＞９９％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝５０．７４分。

Ｅ２５．８． １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８７）の合成

化合物１８７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４９〜１５０℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：＞９９％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝６３．０８分。

Ｅ２５．９． ９−ブロモ−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８８）の合成

化合物１８８を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝８２〜８３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１０． ９−ブロモ−１’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８９）の合成

化合物１８９を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５０〜１５２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１１． ９−ブロモ−１’−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９０）の合成

化合物１９０を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５０〜１５２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１２． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−フルオロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９１）の合成

化合物１９１を、９−フルオロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１４〜１１６℃、４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１３． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−クロロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９２）の合成

化合物１９２を、９−クロロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９４〜９７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１４． ９−クロロ−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９３）の合成

化合物１９３を、９−クロロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９２〜９６℃、４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１５． ９−クロロ−１’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９４）の合成

化合物１９４を、９−クロロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９２〜９３℃、４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１６． １’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９５）の合成

化合物１９５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝６５〜６７℃、４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１７． １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９６）の合成

化合物１９６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝５９〜６０℃、４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１８． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９７）の合成

化合物１９７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，３’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９０〜９２℃、４００ＭＨｚ

Ｅ２５．１９． １’−｛１−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−４−イル［スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９８）の合成

化合物１９８を、１’−ピペリジン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンビス塩酸塩、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシラン、ヒューニッヒ塩基および手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９０〜１９３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２０． １’−［（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１９９）の合成

化合物１９９を、９−フェニル−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシラン、ヒューニッヒ塩基および手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９４〜９７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２１． １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２００）の合成

化合物２００を、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９７〜１９９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２２． １’−［（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０１）の合成

化合物２０１を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８８〜１９０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２３． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０２）の合成

化合物２０２を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８８〜１９０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２４． １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０３）の合成

化合物２０３を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４６〜１４７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２５． １’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０４）の合成

化合物２０４を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４５〜１４７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２６． １’−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０５）の合成

化合物２０５を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８９〜１９１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２７． １’−［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０６）の合成

化合物２０６を、８−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８９〜１９１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２８． １’−［（２Ｓ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０７）の合成

化合物２０７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１３７〜１３８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．２９． １’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０８）の合成

化合物２０８を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシランを使用し、手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３０． １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２０９）の合成

化合物２０９を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシランを使用し、手順Ｙに概略を示した条件に従って合成した。Ｍ．ｐ．＝１１０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３１． １’−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１０）の合成

化合物２１０を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０９〜１１０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３２． １’−［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１１）の合成

化合物２１１を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝８０〜８１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３３． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１２）の合成

化合物２１２を、９−フェニルスピロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５１〜１５２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３４． １’−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１３）の合成

化合物２１３を、９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオンおよび（２Ｒ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランを使用し、手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１１１〜１１２℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３５． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−モルホリン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１４）の合成

化合物２１４を、９−モルホリン−４−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０７〜１０９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３６． （４−｛［（２Ｒ）−３−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）酢酸メチル（化合物２１５）の合成

化合物２１５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、｛４−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝酢酸メチルおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１２２〜１２４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３７． １’−｛（２Ｓ）−３−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１６）の合成

化合物２１６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−｛［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１８３〜１８４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３８． ９−ブロモ−１’−｛（２Ｓ）−３−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１７）の合成

化合物２１７を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−｛［（６−ブロモ−２〜ナフチル）オキシ］メチル｝オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１０４〜１０５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．３９． ４−｛［（２Ｓ）−３−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝安息香酸ベンジル（化合物２１８）の合成

化合物２１８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］安息香酸ベンジルおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝８３〜８４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．４０． ９−フルオロ−１’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２１９）の合成

化合物２１９を、９−フルオロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝７６〜７７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．４１． ９−フルオロ−１’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２０）の合成

化合物２２０を、９−フルオロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝７７〜７９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２５．４２． １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルオキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２１）の合成

化合物２２１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（２−ナフチルオキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１６４〜１６７℃

Ｅ２５．４３． ９−ブロモ−１’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２２）の合成

化合物２２２を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝８２〜８４℃

Ｅ２５．４４． ９−ブロモ−１’−［（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２３）の合成

化合物２２３を、９−ブロモスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。４００ＭＨｚ

Ｅ２５．４５． １’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２４）の合成

化合物２２４を、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｙに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９１〜１９３℃；４００ＭＨｚ

（実施例２６）：手順Ｚ

Ｅ２６．１． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物１８４）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（１０．０ｇ、３３．１８ｍｍｏｌ）と無水エタノール（１００ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシラン（８．９ｇ、４３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した（場合によっては、反応が２〜３時間以内に終了する）。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１０％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタンから５０％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタン）、所望の生成物が紫色の固形物として得られた（８．１ｇ、４９％）。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１５７℃；４００ＭＨｚ

キラルＨＰＬＣでの測定によりエナンチオマー過剰：９８％；キラルＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝５０．９８分間。

Ｅ２６．２． １’−［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２５）の合成

化合物２２５を、９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｚに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１７３〜１７５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２６．３． １’−［（Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２６）の合成

化合物２２６を、９−フェニルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｚに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝９３〜９８℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２６．４． １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２７）の合成

化合物２２７を、９−メトキシスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｓ）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｚに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍｐ．＝１５３〜１５６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２６．５． １’−［（２Ｒ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２８）の合成

化合物２２８を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、（２Ｒ）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］オキシランおよび手順Ｚに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１４５〜１４７℃；４００ＭＨｚ

（実施例２７）：手順ＡＡ

Ｅ２７．１． １’−ピラジン−２−イルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２２９）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．１５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（０．５７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製すると、生成物が紫色の固形物として得られた（０．０１４ｇ、０．７％）ＭＰ＝２５５〜２５６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２７．２． １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２３０）の合成

化合物２３０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４，６−ジクロロピリミジンおよび手順ＡＡに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１７２〜１７４℃；４００ＭＨｚ

（実施例２８）：手順ＡＢ

Ｅ２８．１． ２−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸（化合物２３１）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（０．２５６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭから２０％ＥｔＯＡＣおよび２％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）、生成物が紫色の固形物として得られた（０．２４６ｇ、３３％）。Ｍ．ｐ．＝２１４〜２２０℃；４００ＭＨｚ

（実施例２９）：手順ＡＣ
Ｅ２９．１． １’−アセチルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２３２）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．１１８ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの水で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡｃ含有ジクロロメタン）、生成物が紫色の固形物として得られた（０．３２７ｇ、５７％）。Ｍ．ｐ．＝２５２〜２５５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ２９．２． １’−イソニコチノイルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物５７）の合成

化合物５７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、塩化イソニコチノイルおよび手順ＡＣに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２６７〜２６９℃；４００ＭＨｚ

（実施例３０）：手順ＡＤ

Ｅ３０．１． ４−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−オキソブタン酸（化合物２３３）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．１６７ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、７０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物が紫色の固形物として得られた（０．０５７ｇ、８．６％）。Ｍ．ｐ．＝２１５〜２１７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３０．２． ｛［２−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−オキソエチル］−チオ｝酢酸（化合物２３４）の合成

化合物２３４を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、１，４−オキサチイン−２，６−ジオンおよび手順ＡＤに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９８分。

Ｅ３０．３． ２−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸（化合物２３５）の合成

化合物２３５を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオンおよび手順ＡＤに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９７分。

Ｅ３０．４． ３−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸（化合物２３６）の合成

化合物２３６を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、フロ（ｆｕｒｏ）［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオンおよび手順ＡＤに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．９０分。

Ｅ３０．５． ３−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］イソニコチン酸（化合物２３７）の合成

化合物２３７を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンおよび手順ＡＤに概略を示した条件を用いて合成した。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝０．８９分。

（実施例３１）：一般手順ＡＥ

Ｅ３１．１． Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物２３８）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４−クロロベンゼンイソシアン酸スルホニル（０．２１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、８０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物（０．０８１ｇ、１６％）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝１７３〜１８０℃；

Ｅ３１．２． Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物２３９）の合成

化合物２３９を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートおよび手順ＡＥに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１７３〜１８０℃；

Ｅ３１．３： ５，６−ジオキソ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物２４０）の合成

化合物２４０を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、ベンゼンスルホニルイソシアネートおよび手順ＡＥに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１６５℃、

Ｅ３１．４． Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（化合物２４１）の合成

化合物２４１を、スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、４−メチルベンゼンスルホニルイソシアネートおよび手順ＡＥに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１５３〜１５８℃、

（実施例３２）：一般手順ＡＦ

Ｅ３２．１． ５，６−ジオキソ−９−フェニル−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４２）の合成

９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２当量）を含むトルエン（２．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）の溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）を添加した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで放冷した。次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１０％酢酸エチル含有ヘキサンから４０％酢酸エチル含有ヘキサン）、生成物が紫色の固形物として得られた（０．０４７ｇ、９４％）。Ｍ．ｐ．＝１０２〜１０６℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３２．２． ５，６−ジオキソ−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４３）の合成

化合物２４３を、９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および一般手順ＡＦに記載の条件を用いることにより合成した。Ｍ．ｐ．＝２３８〜２４０℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３２．３． ５，６−ジオキソ−９−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４４）の合成

化合物２４４を、９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および一般手順ＡＦに記載の条件を用いることにより合成した。Ｍ．ｐ．＝２３１〜２３３℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３２．４． ５，６−ジオキソ−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４５）の合成

化合物２４５を、９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および一般手順ＡＦに記載の条件を用いることにより合成した。Ｍ．ｐ．＝２２３〜２２５℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３２．５． ５，６−ジオキソ−９−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４６）の合成

化合物２４６を、９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ピリジン−３−イルボロン酸および一般手順ＡＦに記載の条件を用いることにより合成した。Ｍ．ｐ．＝２１７〜２１９℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３２．６． ５，６−ジオキソ−９−ピリジン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４７）の合成

化合物２４７を、９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ピリジン−４−イルボロン酸および一般手順ＡＦに記載の条件を用いることにより合成した。Ｍ．ｐ．＝２２５〜２２７℃；４００ＭＨｚ

（実施例３３）：一般手順ＡＧ

Ｅ３３．１． ５，６−ジオキソ−９−ピペリジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４８）の合成

９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ピペリジン（０．０１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０４５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ）を添加した。反応混合物を撹拌し、１１５℃で３．５時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、７０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物（０．０２０ｇ、４５％）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝２４３〜２４４℃；４００ＭＨｚ

Ｅ３３．２． ９−モルホリン−４−イル−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４９）の合成

化合物２４９を、９−ブロモ−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリンおよび一般手順ＡＧに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝２４３〜２４４℃；４００ＭＨｚ

（実施例３４）：手順ＡＨ
Ｅ３４．１． ４−｛［（２Ｓ）−３−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝安息香酸（化合物２５０）の合成

４−｛［（２Ｓ）−３−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ−［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝安息香酸ベンジル（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（０．０２０ｇ）を添加した。反応混合物を大気圧の水素に３日間供した。混合物をセライト上で濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物が濃紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝１７３〜１７５℃；４００ＭＨｚ

（実施例３５）：手順ＡＩ

Ｅ３５．１． （１Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］酢酸エチル（化合物２５１）の合成

１’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）（０℃まで冷却しておいた）溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した後、無水酢酸（０．１９ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物（０．５３ｇ、９７％）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝６４〜６６℃；４００ＭＨｚ

（実施例３６）：手順ＡＪ

Ｅ３６．１． （１Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（化合物２５２）の合成

１’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．４１５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＢＴＵ（０．７８２ｍｍｏｌ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物（０．５３ｇ、９７％）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝８５〜９５℃；４００ＭＨｚ

（実施例３７）：手順ＡＫ
Ｅ３７．１． （１Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］エチルグリシネート塩酸塩（化合物２５３）の合成

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸（１Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］エチル（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸（ａｃｅｔａｅ）イソプロピル（５０ｍＬ）溶液に、１２．１Ν ＨＣｌ（３．４ｍＬ）を添加した。反応液を１６時間激しく撹拌した後、紫色の固形物を分取した。固形物を濾過し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固形物を高真空下で乾燥させると、生成物（０．１４３ｇ、６２％）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝１９３〜１９５℃；４００ＭＨｚ

（実施例３８）：手順ＡＬ
Ｅ３８．１． ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシイミダミジニウム（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｉｎｉｕｍ）クロリド（化合物２５４）の合成

スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（０．５００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液（Ｔｏ ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩（０．２４３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を６０℃で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１時間激しく撹拌した。上清みをデカンテーションし、さらにエーテルを添加した。このプロセスを、固形物が形成されるまで繰り返した。固形物を収集し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させると、紫色の固形物が得られた（０．５０３ｇ、８８％）。Ｍ．ｐ．＝２６２〜２６４℃；４００ＭＨｚ

（実施例３９）：手順ＡＭ

Ｅ３９．１． ［（Ｅ）−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチリリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５５の合成）：

スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（２．６０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２．７６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６０ｍＬ、２５．８８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミドの溶液に、塩化水銀（ＩＩ）（２．５８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。粗製反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１０％メタノール含有ジクロロメタン）、生成物が紫色の固形物として得られた（４．１０ｇ、８７％）。Ｍ．ｐ．＝２７２〜２７４℃；４００ＭＨｚ

（実施例４０）：手順ＡＮ

Ｅ４０．１． Ｎ−ベンジル−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシイミダミジニウムクロリド（化合物２５６）の合成：

工程（ｉ）：［（Ｅ）−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチリリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０１９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した後、臭化ベンジル（０．０３９ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）中に注入し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮すると所望の中間体が得られ、これを、さらに精製することなく工程（ｉｉ）で使用した。

工程（ｉｉ）：工程（ｉ）の粗製中間体のトルエン溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌ（ガス）のジオキサン（０．１６６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、減圧乾固した。粗製生成物をエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させると、生成物が紫色の固形物として得られた（０．０３９ｇ、５４％）。Ｍ．ｐ．＝１９０〜１９５℃；４００ＭＨｚ

（実施例４１）：手順ＡＯ

Ｅ４１．１． ４−（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５７）の合成

スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（５．０ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）、４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を、９０℃にて３０時間で加熱した。得られた混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、５％ＣＨ_３ＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２）、生成物が紫色の固形物として得られた（１．１ｇ、１４％）。Ｍ．ｐ．＝８７〜９１℃；４００ＭＨｚ

Ｅ４１．２． １’−シクロヘキシルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２５８）の合成

化合物２５８を、スピロ［ナフタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、ヨードシクロヘキサン、および手順ＡＯに概略を示した条件を用いて合成した。Ｍ．ｐ．＝１９５〜１９６℃；３００ＭＨｚ

（実施例４２）：手順ＡＰ

Ｅ４２．１． １’−（３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（化合物２５９）の合成

スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン（２．３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、ナフタレン−１，２−ジオン（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣を最小量のテトラヒドロフランに溶解し、次いでＥｔＯＡｃで沈殿させた。沈殿物を真空濾過によって収集した。次いで、濾液をテトラヒドロフラン：ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を撹拌し、超音波処理し、固形物を真空濾過によって収集した。磨砕（ｔｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を再度繰り返し、得られた赤褐色粉末をからジクロロメタン／メタノール（１：１）から再結晶させると、生成物（０．５ｇ）が純粋な赤褐色固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝２５０〜２６０℃；４００ＭＨｚ

（実施例４３）：手順ＡＱ
Ｅ４３．１． ４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン（化合物２６０）の合成

４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４，５’，６’−トリオン（０．１８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。添加すると、反応混合物は薄黄色に変化し、これは、３０分後、紫色に戻った。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、これに水（５０ｍｌ）を添加した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をＣ−１８逆相分取用液体クロマトグラフィによって精製すると、生成物（０．０１８ｇ）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝１６６〜１６８℃、４００ＭＨｚ

（実施例４４）：
Ｅ４４．１． スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン（化合物２６１）の合成

工程（ｉ）：１−（メルカプトメチル）シクロヘキサノールを、１−オキサスピロ［２．５］オクタンを用いて手順Ｃに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉ）：次いで、粗製１−（メルカプトメチル）シクロヘキサノールをナフタレン−１，２−ジオンと、手順Ｆ［工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方］に概略を示したようにして反応させると、粗製スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオンが得られた。粗製スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオンをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ジクロロメタン）、生成物（０．１８３ｇ）が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝１９４〜１９５℃、４００ＭＨｚ

Ｅ４４．２． ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピラン］−５，６−ジオン（化合物２６２）の合成

工程（ｉ）：１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンを、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いて手順Ａに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉ）：次いで、粗製１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンを使用し、４−（メルカプトメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを手順Ｂに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉｉ）：次いで、粗製４−（メルカプトメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールをナフタレン−１，２−ジオンと、手順Ｆ［工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方］に概略を示したようにして反応させると、粗製２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピラン］−５，６−ジオンが得られた。粗製２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピラン］−５，６−ジオンをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ジクロロメタン）、生成物が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝１９５〜１９７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ４４．３． ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−チオピラン］−５，６−ジオン（化合物２６３）の合成

工程（ｉ）：１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタンを、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンを用いて手順Ａに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉ）：次いで、粗製１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタンを使用し、４−（メルカプトメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを手順Ｂに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉｉ）：次いで、粗製４−（メルカプトメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールをナフタレン−１，２−ジオンと、手順Ｆ［工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方］に概略を示したようにして反応させると、粗製２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−チオピラン］−５，６−ジオンが得られた。粗製２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−チオピラン］−５，６−ジオンをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、２５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、生成物が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝２２１〜２２３℃、４００ＭＨｚ

Ｅ４４．４． ４−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオン（化合物２６４）の合成

工程（ｉ）：６−フェニル−１−オキサスピロ［２．５］オクタンを、４−フェニルシクロヘキサノンを用いて手順Ａに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉ）：次いで、粗製６−フェニル−１−オキサスピロ［２．５］オクタンを使用し、１−（メルカプトメチル）−４−フェニルシクロヘキサノールを手順Ｃに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉｉ）：次いで、粗製１−（メルカプトメチル）−４−フェニルシクロヘキサノールをナフタレン−１，２−ジオンと、手順Ｆ［工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方］に概略を示したようにして反応させると、粗製４−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオンが得られた。粗製４−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５’，６’−ジオンをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ジクロロメタン）生成物が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝１８３〜１８７℃；４００ＭＨｚ

Ｅ４４．５． ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２”−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５”，６”−ジオン（化合物２６５）および４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４，５’，６’−トリオン（化合物２６６）の合成

工程（ｉ）：１，７，１０−トリオキサジスピロ［２．２．４．２］ドデカンを、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを用いて手順Ａに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉ）：次いで、粗製１，７，１０−トリオキサジスピロ［２．２．４．２］ドデカンを使用し、８−（メルカプトメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールを手順Ｂに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉｉ）：次いで、粗製８−（メルカプトメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールをナフタレン−１，２−ジオンと、手順Ｆ［工程（ｉ）および（ｉｉ）の両方］に概略を示したようにして反応させ、粗製ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２”−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５”，６”−ジオンおよび４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４，５’，６’−トリオンを得た。粗製ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２”−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−５”，６”−ジオンおよび４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４，５’，６’−トリオンをフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンの勾配）、両方の生成物が紫色の固形物として得られた。

Ｅ４４．６． ｔｅｒｔ−ブチル（５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４−イル）カルバメート（化合物２６７）の合成

工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イルカルバメートは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメートを使用し、手順Ａに概略を示したようにして合成した。

工程（ｉｉ）：次いで、粗製ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル［４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）シクロヘキシル］カルバメートを用い、手順Ｃに概略を示したようにしてを合成した。

工程（ｉｉｉ）：粗製ｔｅｒｔ−ブチル［４−ヒドロキシ−４−（メルカプトメチル）シクロヘキシル］カルバメートをナフタレン−１，２−ジオンと、手順Ｇ［工程（ｉ）（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の両方］に概略を示したようにして反応させ、粗製（５’，６’−ジオキソ−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン］−４−イル）カルバメートを得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると（ＳｉＯ_２、１００％ジクロロメタン）、生成物が紫色の固形物として得られた。Ｍ．ｐ．＝２２４〜２２５℃；４００ＭＨｚ

（実施例４５）：抗増殖活性
本発明の化合物は、さまざまな癌細胞株、例えば、ＤＬＤ−１およびＨＴ−２９ヒト結腸癌腫細胞；Ａ５４９ヒト肺癌腫細胞；ＤＵ−１４５ヒト前立腺癌腫細胞；Ｋ−５６２ヒト白血病細胞；およびＰＡＣＡ−２ヒト膵臓癌腫細胞に対する強力な抗増殖活性を示した。β−ラパコンは、癌細胞株においてのみ細胞死を誘導し、正常細胞では誘導しないため（Ｌｉら、（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１００（５）：２６７４−８）、本発明の化合物もまた、さまざまな組織由来の一群の正常細胞株（例えば、ＮＣＭ−４６０正常結腸上皮細胞）において試験した。

表１は、細胞増殖５０％を阻害するのに必要とされる化合物濃度（ＩＣ_５０）を示す（表１において、「Ｎ／Ａ」＝「データ収集不可」）。表１に示されるように、試験した癌細胞株すべてにおいて、これらの化合物のいくつかで低マイクロモル範囲以下のＩＣ_５０の値が得られた。

本発明の化合物の別の効果は、１つ以上のチェックポイント分子（すなわち、転写因子のＥ２Ｆファミリーの構成員）の活性の誘導ならびに上昇（例えば、レベルの上昇）である。研究により、β−ラパコンは、癌細胞の核内でＥ２Ｆ１チェックポイント経路の活性化を誘導するが、正常細胞では誘導せず、癌細胞のＧ１および／またはＳ期での停止をもたらすことが示されている。本発明のいくつかの化合物は、Ｅ２Ｆ１チェックポイント経路（例えば、Ｅ２Ｆ１レベルの上昇）の活性化に有効であり、したがって、Ｇ１および／またはＳ期停止を引き起こした。さらにまた、本発明の化合物は正常細胞に対して有しない（表１参照）。

細胞のバイアビリティを、代謝的に活性な細胞におけるデヒドロゲナーゼ酵素活性を測定することにより測定した（テトラゾリウム化合物ＭＴＳを使用）。このアッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ．１６９（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）に記載のようにして行なった。細胞株はすべて、１５％の熱不活化ＦＢＳ、１０ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補給したＤＭＥＭ培地（４．５ｇ／Ｌグルコース）中で培養した。簡単には、細胞を９６ウェルプレート内に播種し、１６〜２４時間インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、さらに細胞培養培地中で希釈し、次いで細胞に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度０．３３％ｖ／ｖ）。細胞を該化合物の存在下で４時間インキュベートした。ＭＴＳを細胞に添加し、４時間インキュベートした。ＳＤＳを最終濃度１．４％ｖ／ｖまで添加した。４９０ｎＭにおける吸光度を、プレートリーダーを用いて２時間以内に測定した。４９０ｎＭでの吸光度の量は培養液中の生細胞の数に正比例した。ＩＣ_５０は、ＤＭＳＯのみ（０．３３％ｖ／ｖ）および１．４％ｖ／ｖ ＳＤＳで処理した対照ウェルと比べたときにバイアブル細胞数の５０％減少がもたらされる化合物濃度と規定し、Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅソフトウェア一式の非線形回帰分析を用いて計算した。

表１に示す本発明のアッセイ、ならびにＥ２Ｆ１活性の誘導およびＥ２Ｆ１レベルの上昇の測定方法は、Ｌｉら、（２００３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１００（５）：２６７４−８および米国特許公開公報第２００２／０１６９１３５号（そもに、引用により本明細書に組み込まれる）に見られる記載に従って行なわれ得る。

本発明のスピロ−オキサチインナフトキノン誘導体化合物の抗増殖活性により、本発明の化合物が広範な抗癌活性を示すものであり得ることが示される。例えば、本発明の化合物は、結腸、肺、前立腺、白血病および膵臓などの癌の処置に有効である。このような処置は、本発明のスピロ−オキサチインナフトキノン誘導体化合物（式Ｉ）を単独で用いて行なわれるか、または他の化学療法剤もしくは放射線療法剤と組み合わせて用いてもよい。例えば、本発明の化合物は、過剰増殖性または癌細胞形成を予防することにより、過剰増殖性疾患および癌の予防または処置のために（例えば、予防薬として）使用される。β−ラパコンおよび類似化合物を用いた実験の結果により、本発明の化合物が、さまざまなヒトの癌細胞に対して細胞死効果を有すること、および他のヒトの癌細胞の増殖を抑止し得ることが示された。

（実施例４５）：結腸癌異種移植片モデル
本発明のいくつかの化合物での処置により、ヒト結腸癌異種移植片の平均腫瘍体積が、ビヒクル処置対照と比べて４１．７〜７０．２％減少した。

Ｅ４５．１．
胸腺欠損雌ヌードマウス（ＣＲＬ：ＮＵ／ＮＵ−ｎｕＢＲ）の側腹部に、ＨＴ２９ヒト結腸癌細胞（５×１０^６細胞／マウス）を皮下注射した。腫瘍を、ほぼ７０ｍｍ^３の大きさになるまで増殖させた。動物を、１群あたり８匹の２つの群に無作為化した。注射後第４日目、腫瘍が確立されたマウスを、化合物１８４（３２ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル対照のいずれかで腹腔内処置した。薬物またはビヒクルは、毎週月曜、水曜および金曜日に合計９回の投薬（ｑＭＷＦ×３）で投与した。試験中、腫瘍の大きさを定期的に評価した。各被験体について、腫瘍体積を式（Ｌ×Ｗ^２）／２（式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の長さおよび幅である）を用いて算出した。各処置群の相加平均腫瘍体積（平均の＋／−標準誤差（ＳＥＭ））を計算した。

３２ｍｇ／ｋｇ ｑＭＷＦでの化合物１８４による処置によって、ヒト結腸癌異種移植片の平均腫瘍体積がビヒクル処置対照と比べて７０．２％（％Ｔ／Ｃ ２９．８、ｐ＝０．０２）減少した。例えば、図１Ａ参照。

Ｅ４５．２．
胸腺欠損雌ヌードマウス（ＣＲＬ：ＮＵ／ＮＵ−ｎｕＢＲ）の側腹部に、ＨＴ２９ヒト結腸癌細胞（５×１０^６細胞／マウス）を皮下注射した。腫瘍を、ほぼ９０ｍｍ^３の大きさになるまで増殖させた。動物を１群あたり８匹の３つの群に無作為化した。注射後第６日目、腫瘍が確立されたマウスを、化合物１８６（３２ｍｇ／ｋｇ）または化合物１８７（４８ｍｇ／ｋｇ）のいずれかおよびビヒクル対照で腹腔内処置した。薬物またはビヒクルは、毎週月曜、水曜および金曜日に合計９回の投薬（ｑＭＷＦ×３）で投与した。試験中、腫瘍の大きさを定期的に評価した。各被験体について、腫瘍体積を、式（Ｌ×Ｗ^２）／２（式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の長さおよび幅である）を用いて算出した。各処置群の相加平均腫瘍体積（平均の＋／−標準誤差（ＳＥＭ））を計算した。

化合物１８６（３２ｍｇ／ｋｇ ｑＭＷＦ）および化合物１８７（４８ｍｇ／ｋｇ ｑＭＷＦ）での処置によって、ヒト結腸癌異種移植片の平均腫瘍体積がビヒクル処置対照と比べて、それぞれ、５０％（Ｏｐｔ．％Ｔ／Ｃ＝５０％ ｐ＝０．０２）および６２％（Ｏｐｔ．％Ｔ／Ｃ＝３８％ ｐ＝０．００００６）減少した。例えば、図１Ｂ参照。

Ｅ４５．３
胸腺欠損雌ヌードマウス（ＣＲＬ：ＮＵ／ＮＵ−ｎｕＢＲ）の側腹部にＨＴ２９ヒト結腸癌細胞（５×１０^６細胞／マウス）を皮下注射した。腫瘍を、ほぼ６０ｍｍ^３の大きさになるまで増殖させた。動物を１群あたり８匹の２つの群に無作為化した。注射後第５日目、腫瘍が確立されたマウスを、化合物１８２（４０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル対照のいずれかで腹腔内処置した。薬物またはビヒクルは、毎週月曜、水曜および金曜日に合計９回の投薬（ｑＭＷＦ×３）で投与した。試験中、腫瘍の大きさを定期的に評価した。各被験体について、腫瘍体積を、式（Ｌ×Ｗ^２）／２（式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の長さおよび幅である）を用いて算出した。各処置群の相加平均腫瘍体積（平均の＋／−標準誤差（ＳＥＭ））を計算した。

４０ｍｇ／ｋｇ ｑＭＷＦでの化合物１８２による処置によって、ヒト結腸癌異種移植片の平均腫瘍体積がビヒクル処置対照と比べて５５．２％（％Ｔ／Ｃ＝４４．８％ ｐ＝０．０２）減少した。例えば、図１Ｃ参照。

Ｅ４５．４．
胸腺欠損雌ヌードマウス（ＣＲＬ：ＮＵ／ＮＵ−ｎｕＢＲ）の側腹部にＨＴ２９ヒト結腸癌細胞（５×１０^６細胞／マウス）を皮下注射した。腫瘍を、ほぼ５０ｍｍ^３の大きさになるまで増殖させた。動物を１群あたり８匹の３つの群に無作為化した。注射後第８日目、腫瘍が確立されたマウスを、化合物１８０（４０ｍｇ／ｋｇ）または化合物１２５（４０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかおよびビヒクル対照で腹腔内処置した。薬物またはビヒクルは、毎週月曜、水曜および金曜日に合計１２回の投薬（ｑＭＷＦ×４）で投与した。試験中、腫瘍の大きさを定期的に評価した。各被験体について、腫瘍体積を、式（Ｌ×Ｗ^２）／２（式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の長さおよび幅である）を用いて算出した。各処置群の相加平均腫瘍体積（平均の＋／−標準誤差（ＳＥＭ））を計算した。

４０ｍｇ／ｋｇ ｑＭＷＦでの化合物１８０および化合物１２５による処置によって、ヒト結腸癌異種移植片の平均腫瘍体積がビヒクル処置対照と比べて、それぞれ、４１．７％（％Ｔ／Ｃ ５８．３）および５７．８％（％Ｔ／Ｃ ４６．２）減少した。例えば、図１Ｄ参照。

Claims (58)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ｘ＝Ｎ−Ｊ_１、
   

   

   、ＯまたはＳ；
   ｐ＝０、１または２；
   ｑ＝ｐまたはｐ＋１であり、ただし、ｐが０である場合、ｑはｐと等しくなく；
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１５、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、スルホン酸、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙａｃｉｄ）、カルボニルアルコキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアリール、アルキルチオアリール、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルであり；
   Ｊ_１は、−（ＣＲ_５Ｒ_６）_ｎ−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｍ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｏ−Ｚ、アミジン、置換アミジン、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、３，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロナフタレニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または
   

   

   であり；
   ｍ＝０、１、２、３、４、または５；
   ｎ＝０、１、２、３、４、または５；
   ｏ＝１または２；
   ｔ＝１または２；
   Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシレート、またはカルボニルアルコキシであり；Ｒ_５＝Ｒ_６のとき、Ｒ_５は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨまたはＮＯ_２であることはできず；
   Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルホンアミド、スルホン酸、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボニルアルコキシ、ＳＨ、チオアルキル、チオアリール、またはアルキルチオアリールであり；Ｒ_７＝Ｒ_８のとき、Ｒ_７は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、またはＮＯ_２ではなく；
   Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＲ_１０＝ＣＨＲ_１１、ＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、ＣＨ_２ＯＲ_１６、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＨ_２−複素環、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ベンジル、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルアミン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＲ_１２＝ＣＨＲ_１３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アミド、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルファミド、スルファモイル、スルホン酸、ヘテロアリールオキシ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボキシアルコキシ、カルボニルアルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリール、または
   

   

   であり、ただし、ｎ＝０およびｍ＝０のとき、Ｙは、Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、または
   

   

   （これらは各々、置換されたものであってもよい）であり、ｍ＝ｎ＝ｏのとき、Ｙは、ではなく、
   Ｗは、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル、ＣＲ_１０＝ＣＨＲ_１１、アルキルチオ、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、フェノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ＯＣＲ_１２＝ＣＨＲ_１３、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アミン、置換アミン、アリールアミン、置換アリールアミン、フェニルアミン、置換フェニルアミン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロアリール、ＣＨ_２−ヘテロシクリル、ＣＨ_２−置換ヘテロシクリル、ＯＣＦ_３、アルケノキシ、ＣＨ_２ＯＲ_１６、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリールもしくはアルキルカルボキシ、フェニルスルホニルアミド、または置換アリールスルホニルアミド、クロロフェニルアセチルであり；
   Ｚは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ベンジル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ＣＨ_２−複素環、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、アリールオキシまたはベンジルオキシであり；
   Ｒ_９は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキルであり；
   Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_Ｊ３は、各々独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
   Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ベンジル、ＣＨ_２Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ならびに、
   Ｒ_１６は、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、ＣＨ_２−アリール、ベンジル、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣＨ_２−ヘテロアリールであり；
   Ｊ_２およびＪ_３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＲ_１７＝ＣＨＲ_１８、ＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、ＣＨ_２ＯＲ_２１、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＣＨ_２−複素環、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ベンジル、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ベンジルアミン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＲ_１９＝ＣＨＲ_２０、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アミド、カルバモイル、アミンスルホキシド、スルファミド、スルファモイル、スルホン酸、ヘテロアリールオキシ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボン酸、カルボキシアルコキシ、カルボニルアルキル、チオ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、チオアリール、アルキルチオアリール、または
   

   

   であり；Ｊ_２＝Ｊ_３のとき、Ｊ_２は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、またはＮＯ_２ではなく；Ｊ_２およびＪ_３は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどの０、１または２個のヘテロ原子を含有する４、５；６、７、８員のスピロ環を形成し得；
   Ｒ_１７、Ｒ_１８、Ｒ_１９およびＲ_２０は、各々独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
   Ｒ_２１は、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ベンジル、ＣＨ_２Ｃ（ＯＣＨ_３）_２、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）
   の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩および／または個々のジアステレオマー。
2. ｐ＝１およびｑ＝１である、請求項１に記載の化合物。
3. ｐ＝１およびｑ＝２である、請求項１に記載の化合物。
4. ｐ＝２およびｑ＝２である、請求項１に記載の化合物。
5. ｐ＝２およびｑ＝３である、請求項１に記載の化合物。
6. ｐ＝０およびｑ＝１である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_１４またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１５である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、ＨまたはＯＣＨ_３である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が各々Ｈであり、Ｒ_３がＯＣＨ_３である、請求項９に記載の化合物。
11. Ｘ＝ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｘ＝
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
13. Ｘ＝Ｎ−Ｊ_１である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｊ_１が−（ＣＲ_５Ｒ_６）_ｎ−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｍ−Ｙである、請求項１３に記載の化合物。
15. ｎ＝０およびｍ＝０である、請求項１４に記載の化合物。
16. ｎ＝１およびｍ＝０である、請求項１４に記載の化合物。
17. ｎ＝１およびｍ＝１である、請求項１４に記載の化合物。
18. ｎ＝１およびｍ＝２である、請求項１４に記載の化合物。
19. ｎ＝５およびｍ＝５である、請求項１４に記載の化合物。
20. Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、ＨまたはＣＨ_３である、請求項１４に記載の化合物。
21. Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、またはＣ_２〜Ｃ_６アルコキシである、請求項１４に記載の化合物。
22. Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、ＨまたはＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
23. ＹがＣＨ_２ＯＲ_１６、フェニル、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールまたはベンジルである、請求項１４に記載の化合物。
24. Ｒ_５およびＲ_６が各々Ｈである、請求項１６に記載の化合物。
25. Ｙが置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである、請求項２４に記載の化合物。
26. 置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールが、各々独立してＣＮ、ＣｌまたはＦである１〜５個の置換基で置換されている、請求項２５に記載の化合物。
27. Ｒ_５およびＲ_６が各々Ｈであり、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、ＨまたはＯＨである、請求項１７に記載の化合物。
28. ＹがＣＨ_２ＯＲ_１６である、請求項２７に記載の化合物。
29. Ｒ_１６が置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである、請求項２８に記載の化合物。
30. 置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールが、各々独立してＣ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、ＣｌまたはＦである１〜５個の置換基で置換されている、請求項２９に記載の化合物。
31. Ｊ_１が−Ｓ（Ｏ）_ｏ−Ｚである、請求項１３に記載の化合物。
32. ｏ＝１である、請求項３１に記載の化合物。
33. ｏ＝２である、請求項３１に記載の化合物。
34. Ｚが、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、または置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリールである、請求項３１に記載の化合物。
35. Ｊ_１が
    

    

    である、請求項１３に記載の化合物。
36. ｔ＝１である、請求項３５に記載の化合物。
37. ｔ＝２である、請求項３５に記載の化合物。
38. Ｗが、置換アリール、フェニル、フェノキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシである、請求項３６に記載の化合物。
39. アリールおよびアリールオキシが、各々独立してＣＦ３またはＦである１〜５個の置換基で置換されている、請求項３８に記載の化合物。
40. ｔ＝２であり、ＷがＣ_２〜Ｃ_６アルコキシである、請求項３５に記載の化合物。
41. Ｒ_９がＨである、請求項１３に記載の化合物。
42. Ｒ_１０およびＲ_１１がともにＨである、請求項１３に記載の化合物。
43. Ｒ_１２およびＲ_１３がともにＨである、請求項１３に記載の化合物。
44. Ｒ_１２がＨであり、Ｒ_１３がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
45. Ｒ_１６が、Ｃ_３〜Ｃ_６分枝鎖アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、置換Ｃ_５〜Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、ＣＨ_２−アリール、またはベンジルである、請求項１３に記載の化合物。
46. 下記の化合物：
    １’−（３−クロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−（３，４−ジクロロベンゾイル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    ４−［（５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Η−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ベンゾニトリル；
    １’−（２−フェニルエチル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−（４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル；
    ５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸４−フルオロフェニル；
    １’−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−（３−フェノキシプロピル）スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−イソプロピルスピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｓ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；
    １’−［（２Ｒ）−３−（４−エチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン；および
    １’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］スピロ［ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサチイン−２，４’−ピペリジン］−５，６−ジオン、
    またはその薬学的に許容され得る塩および／または個々のジアステレオマーから選択される、請求項１に記載の化合物。
47. 請求項１に記載の化合物を薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
48. さらに第２の化学療法剤を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
49. 前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン・イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブからなる群より選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
50. 細胞増殖性疾患を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて、前記処置を必要とする被験体に投与することを含み、前記細胞増殖性疾患が治療される、方法。
51. 前記細胞増殖性疾患が前癌性状態である、請求項５０に記載の方法。
52. 前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項５０に記載の方法。
53. 前記癌が、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である、請求項５０に記載の方法。
54. 前記癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性黒色腫、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、ヘパトーム、または頭頸部癌である、請求項５０に記載の方法。
55. 前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、第２の化学療法剤と組み合わせて投与する、請求項５０に記載の方法。
56. 前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン・イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブからなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。
57. 前記癌の処置が、腫瘍の大きさの低減、腫瘍増殖の遅延、患者の生存期間の改善、または患者の生活の質の改善を含む、請求項５０に記載の方法。
58. 前記癌が原発性癌または転移性癌である、請求項５０に記載の方法。

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