JP4189472B2 - ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 - Google Patents
ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明は、薬剤耐性を有する疾病素因の治療に有用な新規ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体およびその塩、および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
背景技術
感染症や癌の化学療法は、かつては、これらの疾病の治療手段として非常に有用な方法であり、多くの感染症が克服され、又、癌の完全治癒も夢ではないと思われていた。この様な感染症としては、例えば、死の病と思われていた結核や、熱帯地方の開発を阻害していた黄熱病、デング熱、マラリア、リーシュマニア等が挙げられる。この様な化学療法に対して近年、薬剤耐性株が出現している。即ち、従来まで有効であった薬剤が殆ど効かない株の出現である。しかもこの様な耐性株は、曝露された薬剤のみならず、多くの未だ曝露されたことの無い薬剤に対しても耐性を有するため、この様な耐性株に感染すると治療手段を失ってしまい、既に克服されたと思われていた疾病が再び流行する兆しが見られている。又、この様な耐性株の出現は癌の化学療法にも現れており、再発時の癌に対しては化学療法剤の効果が激減する現象が多数経験されている。そして、そのメカニズムは、何れもＡＴＰ作動性ポンプ（ＡＢＣポンプ）類の働きによるものであることが判明している。これらの耐性癌或いは耐性病原菌に於けるＡＢＣポンプの遺伝子構造は多くの類似点が見いだされており、極めて近似した機構であることが推定されている。
この様な薬剤耐性を有する疾病素因に対して、後記一般式（ＩＩ）のＲ１が水素原子であり、Ｒ２がオキシ（又はチオ）芳香族炭化水素であるジベンゾスベラニルピペラジン類が、この様な薬剤耐性を克服する作用、即ち、薬剤と共に投与すると疾病素因の薬剤に対する感受性が高まるような作用を有することが知られている。しかしながら、この様な作用においても感受性が非耐性株と同等に戻らない場合があり、更に強い薬剤耐性克服作用を有する物質、即ち、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用に優れる物質の開発が望まれていた。
本発明は、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用、即ち耐性克服作用、に優れる物質を提供することを課題とする。
発明の開示
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、更に強い薬剤耐性克服作用を有する物質を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、下記に示す一般式（Ｉ）に表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体に強い薬剤耐性克服作用を見いだし、発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）：
（式（Ｉ）中、Ｒは、複素原子を含む置換基を有してもよい、脂肪族炭化水素基を示す）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体又はその生理的に許容される塩（生理的許容塩）を提供するものである。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する医薬組成物、特に有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬組成物を提供するものである。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の、医薬、特に有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬製造のための使用を提供するものである。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の有効量を投与することを特徴とする有害微生物の薬剤耐性を克服するための方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は、上記一般式（Ｉ）で表される構造を有する。上記式（Ｉ）のＲで示される脂肪族炭化水素基は、炭素数２〜３０、好ましくは３〜２０、特に好ましくは３〜１０の、直鎖又は分岐鎖構造のものが好ましい。さらに当該脂肪族炭化水素基のうち、二重結合および／又は三重結合を１個以上、好ましくは、１〜２個有するものが好ましい。当該脂肪族炭化水素基は、５個まで、好ましくは２個までの、複素原子含有置換基を有していてもよい。ここで複素原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は燐原子などが例示でき、これらの内酸素原子が好ましい。複素原子含有置換基としては、水酸基、アシル基又はアシルオキシ基、特に水酸基、炭素数１〜４のアシル基および炭素数１〜４のアシルオキシ基が好ましく、水酸基および炭素数１〜４のアシルオキシ基がさらに好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物の中で特に好ましいものは、一般式（ＩＩ）：
（式（ＩＩ）中、Ｒ１は、水素原子であるか、又は水酸基、炭素数１〜４のアシル基もしくは炭素数１〜４のアシルオキシ基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ２は、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基および／又は水酸基を有していてもよい、炭素数２〜３０の脂肪族炭化水素基を示す）で表される化合物である。
Ｒ１で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。当該アルキル基の置換基としては、例えばアセチル基又はプロピオニル基等の炭素数１〜４のアシル基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等の炭素数１〜４のアシルオキシ基；水酸基が挙げられる。
Ｒ２としては直鎖又は分岐鎖構造を有する、炭素数２〜３０、好ましくは２〜２０、特に好ましくは２〜１０の脂肪族炭化水素基が好ましい。このうち二重結合および／又は三重結合を１個又は２個有するものが特に好ましい。該脂肪族炭化水素基は、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、又は水酸基のような置換基を有していても良い。これらのアシル基及びアシルオキシ基の例としては、Ｒ１のアルキル基に置換するものと同じものが挙げられる。Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が水酸基、アシル基又はアシルオキシ基を有するのが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）に示される化合物の中で特に好ましい化合物としては、下記の化合物が例示される：
下記式：
で表される１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカン−９−エン−１−イル）ピペラジン（化合物１）、
下記式：
で表される１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−７−オクテニル）ピペラジン（化合物２）、
下記式：
で表される１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル）ピペラジン（化合物３）、
下記式：
で表される１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）ピペラジン（化合物４）、
下記式：
で表される１−ジベンゾスベラニル−４−（１−ヒドロキシブタン−３−エン−２−イル）ピペラジン（化合物５）、
下記式：
で表される１−ジベンゾスベラニル−４−（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物６）、
下記式：
で表される１−ジベンゾスベラニル−４−（４−アセトキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物７）および
で表わされる１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカニル）ピペラジン（化合物８）。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、例えば次のＡ法又はＢ法のようにして製造することができる。
Ａ法：それぞれ市販されているジベンゾスベラニルクロリドとピペラジンとをアルカリ存在下縮合してジベンゾスベラニルピペラジンを得、これと、脂肪族炭化水素を酸化して得られる脂肪族エポキシドとを、開環縮合させる方法。
Ｂ法：前記ジベンゾスベラニルピペラジンと、ポリオールの１個の水酸基をのぞいて保護したものを塩化チオニル等のハロゲン化剤で処理して得られるクロリドとを、アルカリの存在下で縮合し、脱保護する方法。
上記のＡ法およびＢ法において、開環縮合反応および縮合反応の反応温度は室温程度が好ましい。反応時間は数時間〜２４時間程度であり、これは反応温度により異なる。
本発明の化合物は、酸で処理して塩として使用することもできる。使用可能な生理的に許容される塩としては、炭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの鉱酸塩；およびクエン酸塩、蓚酸塩などの有機酸塩が例示され、炭酸塩が特に好ましい。
本発明の化合物及び／又はその塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、耐性結核菌、耐性大腸菌、耐性マラリア原虫、耐性リーシュマニア原虫などの有害微生物の抗微生物剤に対して耐性を獲得した有害病原微生物に対して、薬剤に対する耐性を下げる作用を有する。本発明の化合物及び／又はその塩を化学療法剤とともに投与すると、前記耐性病原微生物の薬剤耐性が下がるため、以前は奏功しなかった化学療法剤でも、効果を発揮することができるようになる。この様な感受性が回復される薬剤としては、クロロキン、メフロキン等の抗マラリア薬；アンチモン系薬剤等の抗リーシュマニア薬等の抗原虫剤；ペニシリン系、セファロスポリンやセファロスポロール系、ニューキノロン系、アミノグリコシド系、ペプチド系の抗生物質；リファンピシリンやストレプトマイシン等の抗結核剤；アドリアマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、５ＦＵ等の抗ガン剤等が例示できる。これらの薬剤の疾病素因には、何れも薬剤耐性株が出現している。薬剤耐性低下作用が認められていたベラパミルや三環系化合物は、薬剤に対する耐性を下げる作用が発現する以前に主薬効が発現しているため、実用化されなかったが、本発明の化合物はカルシウム拮抗作用や抗鬱作用や睡眠導入作用を有さないため、耐性克服作用発現域に於いて、副作用を発現しない。
本発明の医薬組成物は、上記本発明の化合物及び／又はその塩を有効成分として含有する。本発明の化合物の投与経路が特に限定されないことから、本発明の医薬組成物は、既に知られている種類の医薬剤形であれば、特段の限定することなく使用することができ、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、凍結乾燥製剤、オイルゲル製剤、水性ゲル製剤等、何れの形態も可能である。顆粒剤、錠剤、カプセル剤は被覆処理も可能であり、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、オイドラギット等の腸溶性皮膜、糖衣などをコーティングすることも可能である。この様な製剤化のためには、本発明の化合物やその塩以外に、通常医薬製剤で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、嬌味嬌臭剤、分散剤、乳化剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤などを例示することができる。これらの有効成分と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及びその塩の耐性克服効果を医学的に得るために好適なものであるが、上記本発明の化合物又はその塩を有効成分とする限り、これ以外の薬効で医薬組成物として用いる場合も本発明の医薬組成物の技術的範囲に属するものである。
本発明の化合物を耐性克服のために使用する場合、その投与経路は特に限定されず、経口投与、静脈内、動脈内、腹腔内などへの注射、又は点滴による投与、座剤による直腸内投与などが例示できるが、経口投与又は直腸内投与が好ましい。前記耐性克服効果を発現するための、本発明の化合物及び／又はその塩の好ましい投与量は、製剤の剤形によっても異なるが、大凡、成人１人（体重６０ｋｇ）１日当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇを１回〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はこれら実施例にのみ限定されない。
実施例１：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカン−９−エン−１−イル）ピペラジン（化合物１）の調製
ピペラジンとジベンゾスベラニルクロライドとを当量反応させてジベンゾスベラニルピペラジンを得、このジベンゾスベラニルピペラジン１重量部と、１，２−エポキシデカン−９−エン２重量部とを、モレキュラーシーブ４Åを加えた後、メタノール１００重量部に溶かし、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−５−エン（以下、ＤＢＵと記す）０．５重量部を加え、１時間還流し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、標題の化合物１を０．７重量部（収率２９．１％）得た。機器分析データを下記に示す。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ４３２（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５０（８Ｈ，ブロード（ｂｒｏａｄ），Ｈ−７’，４’，５’，６’，３’），２．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８’），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’ａ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’ｂ），２．２９−２．７０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１４，１３，１５），２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．６１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），３．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．９３（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−１０ａ’），４．９９（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−１０’ｂ），５．８１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−９’），７．０４−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２５．５３（Ｃ−３’），２８．８２（Ｃ−７’），２９．０２（Ｃ−５’），２９．６１（Ｃ−６’），３１．６９（Ｃ−１０，１１），３３．７５（Ｃ−８’），３４．８９（Ｃ−４’），５１．９５，５３．５（Ｎ−ＣＨ２），６４．０５（Ｃ−１’），６６．０６（Ｃ−２’），７９．０２（Ｃ−５），１１４．１１（Ｃ−１０’），１３９．５９（Ｃ−９’），１２５．４２，１２７．６３，１３０．６７，１３９．１２，１３９．２１，１３９．２４（ベンゼン）．
実施例２：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−７−オクテニル）ピペラジン（化合物２）の調製
実施例１で１，２−エポキシデカン−９−エンを１，２−エポキシ−７−オクテンに代えた以外は同様に処理して、標題の化合物２を０．７重量部（収率１８．０％）得た。機器分析結果を下記に示す。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ４０４（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５０（６Ｈ，ブロード，Ｈ−４’，５’，３’），２．０４（２Ｈ，ブロード，Ｈ−６’），２．４４（２Ｈ，ブロード，Ｈ−１’），２．４６−２．７０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１３，１４，１５），２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．８０（２Ｈ，ブロード，Ｈ−２’），３．９５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．０３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．９３（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−８’ａ），４．９８（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−８’ｂ），５．７９（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−７’），７．０４−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２４．９３（Ｃ−４’），２８．８７（Ｃ−５’），３１．７５（Ｃ−１０，１１），３３．６１（Ｃ−６’），３４．７６（Ｃ−３’），５０．４３，５３．８８（Ｎ−ＣＨ２），６４．１５（Ｃ−１’），６５．６８（Ｃ−２’），７８．４９（Ｃ−５），１１４．３９（Ｃ−８’），１３９．５５（Ｃ−７’），１２５．６３，１２７．８９，１３０．７３，１３０．８９，１３８．４４，１３８．７５（ベンゼン）．
実施例３：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル）ピペラジン（化合物３）の調製
実施例１において、１，２−エポキシデカン−９−エンを１，２−エポキシ−５−ヘキセンに代え、そしてＤＢＵをトリエチルアミンに代えて同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、標題の化合物３を０．９重量部（収率４８．４％）得た。機器分析結果を下記に示す。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７６（Ｍ）＋
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７６（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），２．１６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），２．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），２．３−２．７０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２〜１５），２．７９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．６４（２Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），３．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．９４（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−６’ａ），５．０２（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−６’ｂ），５．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．０３−７．２０（ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２９．８４（Ｃ−４’），３１．７２（Ｃ−１０，１１），３４．０７（Ｃ−３’），５１．６９，５３．４８，５３．４５（Ｎ−ＣＨ２），６３．９２（Ｃ−１’），６５．５２（Ｃ−２’），７９．０３（Ｃ−５），１１４．５８（Ｃ−６’），１３８．４８（Ｃ−５’），１２６．４５，１２７．６６，１３０．７０（ベンゼン）．
実施例４：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）ピペラジン（化合物４）および１−ジベンゾスベラニル−４−（１−ヒドロキシブタン−３−エン−２−イル）ピペラジン（化合物５）の調製
実施例１の１，２−エポキシデカン−９−エンを１，２−エポキシ−３−ブテンに代えて同様に処理して、化合物４及び化合物５の混合物を得た。この混合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、標題の化合物４を０．６重量部（収率３７．２％）と化合物５を０．２５重量部（収率１７．３％）とを得た。機器分析結果を下記に示す。
化合物４
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−Ｈ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９−２．６４（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１３，１４，１５），２．３６（２Ｈ，ｔｄ，Ｈ−１’ａ，Ｈ−１’ｂ），２．７９，２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９９，４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．１１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），５．１３（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ａ），５．３１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ｂ），５．７５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−３’），７．０５−７．１８（ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．７２，３１．７４（Ｃ−１０，１１），５１．９０，５３．４２（Ｎ−ＣＨ２），６３．５３（Ｃ−１’），６７．６５（Ｃ−２’），７９．０４（Ｃ−５），１１５．７４（Ｃ−４’），１３８．４１（Ｃ−３’），１２５．４６，１２７．６９，１３０．７１，１３９．１９，１３９．６１（ベンゼン）．
ｍｐ９３℃
化合物５
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−Ｈ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２−２．６６（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１３，１４，１５），２．７６，２．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．０５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），３．４９，３．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’ａ，Ｈ−１’ｂ），３．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９８，４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），５．１５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ｂ），５．２５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ａ），５．７２（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−３’），７．００−７．４０（ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．７４（Ｃ−１０，１１），５２．２２（Ｎ−ＣＨ２），６０．３８（Ｃ−１’），６８．１７（Ｃ−２’），７９．０７（Ｃ−５），１１９．６３（Ｃ−４’），１３３．０７（Ｃ−３’），１２５．４３，１２７．６６，１３０．６８，１３９．２２，１３９．６０，１３９．６４（ベンゼン）．
ｍｐ１２３℃
実施例５：１−ジベンゾスベラニル−４−（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物６）および１−ジベンゾスベラニル−４−（４−アセトキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物７）の調製
１，４−ブチンジオール１０重量部をピリジン２００重量部に溶解し、氷冷しながら、無水酢酸２０重量部を滴下し、２時間反応させた後、減圧濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製して、モノアセチンを得た。モノアセチン１４重量部を２０重量部の無水ベンゼンに溶解し、これをピリジンと塩化チオニル１７重量部を溶かした無水ベンゼン溶液に滴下し、６０℃で終夜加熱した後、等量の水とジクロロメタンで液液抽出し、ジクロロメタン層を取り、濃縮して反応物を得た。別途、ジベンゾスベラニルピペラジン１４重量部をジメチルホルムアミド１００重量部に溶かし、これに、１４重量部のＤＢＵとジメチルホルムアミドに溶解した前記反応物とを滴下し、終夜室温で攪拌した。反応液を濃縮した後、等量のクロロホルムと水で液液抽出し、クロロホルム層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物７を１７．３重量部（収率６５．３％）得た。化合物７の１重量部を２００重量部のメタノールに溶かし、炭酸カリウム５．８重量部を加え、室温で１昼夜攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物６を０．６重量部（収率８５．９％）得た。これらの機器分析データを次に示す。
化合物６
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋，３６９（Ｍ＋Ｎａ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３−２．６０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２〜１５），２．７８，２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），３．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９９，４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ），７．０６，７．１１，７．１６（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．７６（Ｃ−１０．１１），４７．０４（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），５１．１５，５２．５４（Ｎ−ＣＨ２），５１．６９（Ｃ−ＣＨ２ＯＨ），７９．０５（Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ），８１．０８（Ｃ−５），８３．２５（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），１２５．４３，１２７．６７，１３０．６９，１３０．７５，１３９．１９，１３９．６７（ベンゼン）．
ｍｐ１２９℃
化合物７
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３８８（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．３−２．６０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２〜１５），２．７９，２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），３．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．００，４．０１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＡｃ），７．０−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２０．６９（ＣＨ３ＣＯ），３１．７３（Ｃ−１０，１１），４６．９７（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），５１．６９，５２．４０（Ｎ−ＣＨ２），５２．４３（Ｃ−ＣＨ２ＯＡｃ），７８．８８（Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＡｃ），７９．０２（Ｃ−５），８２．１５（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），１２５．４０，１２７．６５，１３０．６７，１３０．７３，１３９．１８，１３９．６５（ベンゼン），１７０．１８（Ｃ＝Ｏ）
実施例６：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）ピペラジン（化合物４）塩酸塩の調製
化合物４の１重量部を３０重量部のジエチルエーテルに溶かし、これに２重量部のジエチルエーテル性塩化水素を加え、化合物４の塩酸塩を沈殿させ、クロロホルム・酢酸エチル混液から再結晶し、化合物４の塩酸塩を得た。
実施例７：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカニル）ピペラジン（化合物８）の調製
ジベンゾスベラニルピペラジン１３９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍｌ溶液に、１，２−エポキシデカン０．１３ｍｌ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え一昼夜攪拌した。反応液を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製し、化合物８を８１ｍｇ（３７．３％）淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ−Ｈ）＋，４５７（Ｍ＋Ｎａ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．５（１２Ｈ，ブロード，Ｈ−４’，５’，６’，７’，８’，９’），２．２−２．３（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，３’），２．３−２．７（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１４，１３，１５），２．８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｈ−２’），３．９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），７．０４−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）．
実施例８：（製剤の製造例）
下記に示す処方に従って顆粒剤を作製した。即ち、イ）の成分をニューマルメライザーに仕込み、送風混合した後、ロ）の成分を噴霧して造粒し、３７℃で１２時間送風乾燥して、顆粒剤を得た。
試験例１：
化合物１〜７について、ネズミのクロロキン耐性マラリア株を用いたイン・ビボの試験で、本発明の化合物の耐性克服作用を調べた。試験は以下に示す手順に従った。
材料：クロロキン耐性マラリア原虫：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ（ＡＳ ｓｔｒａｉｎ：ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ（３ＣＱ）、マウス：ＩＣＲ 雌４−５週齢（２０−２５ｇ）を使用。
方法：
１）化合物の調製；試験化合物は、マウス１匹への１回当たりの投与量が５０ｍｇ／ｋｇ／０．２ｍｌの最終濃度になるよう１／１０量のＤＭＳＯに予め溶解させた後、０．８５％生理的食塩水にて希釈し、１０％ＤＭＳＯ懸濁液とした。
２）クロロキン耐性マラリア原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ（ＡＳ ｓｔｒａｉｎ：ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ（３ＣＱ））の接種；５×１０６（１０の６乗）個／０．２ｍｌのマラリア原虫感染赤血球（ＰＲＢＣ：Ｐａｒａｓｉｔｉｚｅｄ Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ）を、同じく０．８５％生理的食塩水にて調製し、マウス尾静脈より２６×１／２ゲージツベルクリン針にて接種した。
３）化合物及びクロロキンの投与；マラリア原虫を接種して２時間後に、試験化合物（５０ｍｇ／ｋｇ／０．２ｍｌ）を１化合物当たり３群のマウスに２１×１／２ゲージ注射針を用いて腹腔投与し、引き続き０．８５％生理的食塩水にて最終濃度がそれぞれ０ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌ，２ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌ，３ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌになるようそれぞれ調製した３種の濃度のクロロキン溶液を、化合物投与した３群のそれぞれに２６×１／２ゲージツベルクリン針にて同じく腹腔投与投与した。コントロール３群それぞれには３種のクロロキン溶液のみを投与した。化合物とクロロキンは、マラリア原虫接種後０、１、２、３日目に計４回の投与を行った。
４）効果判定；マラリア原虫接種後１日毎に、マウス尻尾の先端をハサミで最小限度に切断して出血させ、血液薄層塗抹ギムザ染色標本を作製し、５日目に１００００個当たりのＰＲＢＣ数をカウントし、クロロキンのみを投与した群と比較することで、試験化合物のクロロキン耐性克服効果を判定した。試験結果を表１に示す。
表１の結果から、本発明の何れの化合物もクロロキン耐性マラリア原虫の耐性を低減し、クロロキンに対する感受性を高めていることがわかる。
試験例２：
試験例１と同様にして化合物８の耐性克服作用を調べた。効果判定の時期を４日目とした。結果を表２に示す。
表２より、化合物８を投与することにより、投与量応答性が明確になっていることが判る。これは化合物８によってクロロキン耐性が克服されているためである。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用、即ち耐性克服作用を示す。
本発明は、薬剤耐性を有する疾病素因の治療に有用な新規ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体およびその塩、および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
背景技術
感染症や癌の化学療法は、かつては、これらの疾病の治療手段として非常に有用な方法であり、多くの感染症が克服され、又、癌の完全治癒も夢ではないと思われていた。この様な感染症としては、例えば、死の病と思われていた結核や、熱帯地方の開発を阻害していた黄熱病、デング熱、マラリア、リーシュマニア等が挙げられる。この様な化学療法に対して近年、薬剤耐性株が出現している。即ち、従来まで有効であった薬剤が殆ど効かない株の出現である。しかもこの様な耐性株は、曝露された薬剤のみならず、多くの未だ曝露されたことの無い薬剤に対しても耐性を有するため、この様な耐性株に感染すると治療手段を失ってしまい、既に克服されたと思われていた疾病が再び流行する兆しが見られている。又、この様な耐性株の出現は癌の化学療法にも現れており、再発時の癌に対しては化学療法剤の効果が激減する現象が多数経験されている。そして、そのメカニズムは、何れもＡＴＰ作動性ポンプ（ＡＢＣポンプ）類の働きによるものであることが判明している。これらの耐性癌或いは耐性病原菌に於けるＡＢＣポンプの遺伝子構造は多くの類似点が見いだされており、極めて近似した機構であることが推定されている。
この様な薬剤耐性を有する疾病素因に対して、後記一般式（ＩＩ）のＲ１が水素原子であり、Ｒ２がオキシ（又はチオ）芳香族炭化水素であるジベンゾスベラニルピペラジン類が、この様な薬剤耐性を克服する作用、即ち、薬剤と共に投与すると疾病素因の薬剤に対する感受性が高まるような作用を有することが知られている。しかしながら、この様な作用においても感受性が非耐性株と同等に戻らない場合があり、更に強い薬剤耐性克服作用を有する物質、即ち、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用に優れる物質の開発が望まれていた。
本発明は、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用、即ち耐性克服作用、に優れる物質を提供することを課題とする。
発明の開示
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、更に強い薬剤耐性克服作用を有する物質を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、下記に示す一般式（Ｉ）に表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体に強い薬剤耐性克服作用を見いだし、発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）：
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する医薬組成物、特に有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬組成物を提供するものである。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の、医薬、特に有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬製造のための使用を提供するものである。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるジベンゾスベラニルピペラジン誘導体及び生理的に許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の有効量を投与することを特徴とする有害微生物の薬剤耐性を克服するための方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は、上記一般式（Ｉ）で表される構造を有する。上記式（Ｉ）のＲで示される脂肪族炭化水素基は、炭素数２〜３０、好ましくは３〜２０、特に好ましくは３〜１０の、直鎖又は分岐鎖構造のものが好ましい。さらに当該脂肪族炭化水素基のうち、二重結合および／又は三重結合を１個以上、好ましくは、１〜２個有するものが好ましい。当該脂肪族炭化水素基は、５個まで、好ましくは２個までの、複素原子含有置換基を有していてもよい。ここで複素原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は燐原子などが例示でき、これらの内酸素原子が好ましい。複素原子含有置換基としては、水酸基、アシル基又はアシルオキシ基、特に水酸基、炭素数１〜４のアシル基および炭素数１〜４のアシルオキシ基が好ましく、水酸基および炭素数１〜４のアシルオキシ基がさらに好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物の中で特に好ましいものは、一般式（ＩＩ）：
Ｒ１で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。当該アルキル基の置換基としては、例えばアセチル基又はプロピオニル基等の炭素数１〜４のアシル基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等の炭素数１〜４のアシルオキシ基；水酸基が挙げられる。
Ｒ２としては直鎖又は分岐鎖構造を有する、炭素数２〜３０、好ましくは２〜２０、特に好ましくは２〜１０の脂肪族炭化水素基が好ましい。このうち二重結合および／又は三重結合を１個又は２個有するものが特に好ましい。該脂肪族炭化水素基は、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、又は水酸基のような置換基を有していても良い。これらのアシル基及びアシルオキシ基の例としては、Ｒ１のアルキル基に置換するものと同じものが挙げられる。Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が水酸基、アシル基又はアシルオキシ基を有するのが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）に示される化合物の中で特に好ましい化合物としては、下記の化合物が例示される：
下記式：
下記式：
下記式：
下記式：
下記式：
下記式：
下記式：
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、例えば次のＡ法又はＢ法のようにして製造することができる。
Ａ法：それぞれ市販されているジベンゾスベラニルクロリドとピペラジンとをアルカリ存在下縮合してジベンゾスベラニルピペラジンを得、これと、脂肪族炭化水素を酸化して得られる脂肪族エポキシドとを、開環縮合させる方法。
Ｂ法：前記ジベンゾスベラニルピペラジンと、ポリオールの１個の水酸基をのぞいて保護したものを塩化チオニル等のハロゲン化剤で処理して得られるクロリドとを、アルカリの存在下で縮合し、脱保護する方法。
上記のＡ法およびＢ法において、開環縮合反応および縮合反応の反応温度は室温程度が好ましい。反応時間は数時間〜２４時間程度であり、これは反応温度により異なる。
本発明の化合物は、酸で処理して塩として使用することもできる。使用可能な生理的に許容される塩としては、炭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの鉱酸塩；およびクエン酸塩、蓚酸塩などの有機酸塩が例示され、炭酸塩が特に好ましい。
本発明の化合物及び／又はその塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、耐性結核菌、耐性大腸菌、耐性マラリア原虫、耐性リーシュマニア原虫などの有害微生物の抗微生物剤に対して耐性を獲得した有害病原微生物に対して、薬剤に対する耐性を下げる作用を有する。本発明の化合物及び／又はその塩を化学療法剤とともに投与すると、前記耐性病原微生物の薬剤耐性が下がるため、以前は奏功しなかった化学療法剤でも、効果を発揮することができるようになる。この様な感受性が回復される薬剤としては、クロロキン、メフロキン等の抗マラリア薬；アンチモン系薬剤等の抗リーシュマニア薬等の抗原虫剤；ペニシリン系、セファロスポリンやセファロスポロール系、ニューキノロン系、アミノグリコシド系、ペプチド系の抗生物質；リファンピシリンやストレプトマイシン等の抗結核剤；アドリアマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、５ＦＵ等の抗ガン剤等が例示できる。これらの薬剤の疾病素因には、何れも薬剤耐性株が出現している。薬剤耐性低下作用が認められていたベラパミルや三環系化合物は、薬剤に対する耐性を下げる作用が発現する以前に主薬効が発現しているため、実用化されなかったが、本発明の化合物はカルシウム拮抗作用や抗鬱作用や睡眠導入作用を有さないため、耐性克服作用発現域に於いて、副作用を発現しない。
本発明の医薬組成物は、上記本発明の化合物及び／又はその塩を有効成分として含有する。本発明の化合物の投与経路が特に限定されないことから、本発明の医薬組成物は、既に知られている種類の医薬剤形であれば、特段の限定することなく使用することができ、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、凍結乾燥製剤、オイルゲル製剤、水性ゲル製剤等、何れの形態も可能である。顆粒剤、錠剤、カプセル剤は被覆処理も可能であり、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、オイドラギット等の腸溶性皮膜、糖衣などをコーティングすることも可能である。この様な製剤化のためには、本発明の化合物やその塩以外に、通常医薬製剤で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、嬌味嬌臭剤、分散剤、乳化剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤などを例示することができる。これらの有効成分と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及びその塩の耐性克服効果を医学的に得るために好適なものであるが、上記本発明の化合物又はその塩を有効成分とする限り、これ以外の薬効で医薬組成物として用いる場合も本発明の医薬組成物の技術的範囲に属するものである。
本発明の化合物を耐性克服のために使用する場合、その投与経路は特に限定されず、経口投与、静脈内、動脈内、腹腔内などへの注射、又は点滴による投与、座剤による直腸内投与などが例示できるが、経口投与又は直腸内投与が好ましい。前記耐性克服効果を発現するための、本発明の化合物及び／又はその塩の好ましい投与量は、製剤の剤形によっても異なるが、大凡、成人１人（体重６０ｋｇ）１日当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇを１回〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はこれら実施例にのみ限定されない。
実施例１：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカン−９−エン−１−イル）ピペラジン（化合物１）の調製
ピペラジンとジベンゾスベラニルクロライドとを当量反応させてジベンゾスベラニルピペラジンを得、このジベンゾスベラニルピペラジン１重量部と、１，２−エポキシデカン−９−エン２重量部とを、モレキュラーシーブ４Åを加えた後、メタノール１００重量部に溶かし、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−５−エン（以下、ＤＢＵと記す）０．５重量部を加え、１時間還流し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、標題の化合物１を０．７重量部（収率２９．１％）得た。機器分析データを下記に示す。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ４３２（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５０（８Ｈ，ブロード（ｂｒｏａｄ），Ｈ−７’，４’，５’，６’，３’），２．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８’），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’ａ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’ｂ），２．２９−２．７０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１４，１３，１５），２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．６１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），３．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．９３（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−１０ａ’），４．９９（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−１０’ｂ），５．８１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−９’），７．０４−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２５．５３（Ｃ−３’），２８．８２（Ｃ−７’），２９．０２（Ｃ−５’），２９．６１（Ｃ−６’），３１．６９（Ｃ−１０，１１），３３．７５（Ｃ−８’），３４．８９（Ｃ−４’），５１．９５，５３．５（Ｎ−ＣＨ２），６４．０５（Ｃ−１’），６６．０６（Ｃ−２’），７９．０２（Ｃ−５），１１４．１１（Ｃ−１０’），１３９．５９（Ｃ−９’），１２５．４２，１２７．６３，１３０．６７，１３９．１２，１３９．２１，１３９．２４（ベンゼン）．
実施例２：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−７−オクテニル）ピペラジン（化合物２）の調製
実施例１で１，２−エポキシデカン−９−エンを１，２−エポキシ−７−オクテンに代えた以外は同様に処理して、標題の化合物２を０．７重量部（収率１８．０％）得た。機器分析結果を下記に示す。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ４０４（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５０（６Ｈ，ブロード，Ｈ−４’，５’，３’），２．０４（２Ｈ，ブロード，Ｈ−６’），２．４４（２Ｈ，ブロード，Ｈ−１’），２．４６−２．７０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１３，１４，１５），２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．８０（２Ｈ，ブロード，Ｈ−２’），３．９５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．０３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．９３（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−８’ａ），４．９８（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−８’ｂ），５．７９（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−７’），７．０４−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２４．９３（Ｃ−４’），２８．８７（Ｃ−５’），３１．７５（Ｃ−１０，１１），３３．６１（Ｃ−６’），３４．７６（Ｃ−３’），５０．４３，５３．８８（Ｎ−ＣＨ２），６４．１５（Ｃ−１’），６５．６８（Ｃ−２’），７８．４９（Ｃ−５），１１４．３９（Ｃ−８’），１３９．５５（Ｃ−７’），１２５．６３，１２７．８９，１３０．７３，１３０．８９，１３８．４４，１３８．７５（ベンゼン）．
実施例３：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル）ピペラジン（化合物３）の調製
実施例１において、１，２−エポキシデカン−９−エンを１，２−エポキシ−５−ヘキセンに代え、そしてＤＢＵをトリエチルアミンに代えて同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、標題の化合物３を０．９重量部（収率４８．４％）得た。機器分析結果を下記に示す。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７６（Ｍ）＋
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７６（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），２．１６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），２．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），２．３−２．７０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２〜１５），２．７９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．６４（２Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），３．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．９４（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−６’ａ），５．０２（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−６’ｂ），５．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），７．０３−７．２０（ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２９．８４（Ｃ−４’），３１．７２（Ｃ−１０，１１），３４．０７（Ｃ−３’），５１．６９，５３．４８，５３．４５（Ｎ−ＣＨ２），６３．９２（Ｃ−１’），６５．５２（Ｃ−２’），７９．０３（Ｃ−５），１１４．５８（Ｃ−６’），１３８．４８（Ｃ−５’），１２６．４５，１２７．６６，１３０．７０（ベンゼン）．
実施例４：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）ピペラジン（化合物４）および１−ジベンゾスベラニル−４−（１−ヒドロキシブタン−３−エン−２−イル）ピペラジン（化合物５）の調製
実施例１の１，２−エポキシデカン−９−エンを１，２−エポキシ−３−ブテンに代えて同様に処理して、化合物４及び化合物５の混合物を得た。この混合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、標題の化合物４を０．６重量部（収率３７．２％）と化合物５を０．２５重量部（収率１７．３％）とを得た。機器分析結果を下記に示す。
化合物４
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−Ｈ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９−２．６４（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１３，１４，１５），２．３６（２Ｈ，ｔｄ，Ｈ−１’ａ，Ｈ−１’ｂ），２．７９，２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９９，４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．１１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），５．１３（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ａ），５．３１（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ｂ），５．７５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−３’），７．０５−７．１８（ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．７２，３１．７４（Ｃ−１０，１１），５１．９０，５３．４２（Ｎ−ＣＨ２），６３．５３（Ｃ−１’），６７．６５（Ｃ−２’），７９．０４（Ｃ−５），１１５．７４（Ｃ−４’），１３８．４１（Ｃ−３’），１２５．４６，１２７．６９，１３０．７１，１３９．１９，１３９．６１（ベンゼン）．
ｍｐ９３℃
化合物５
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−Ｈ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２−２．６６（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１３，１４，１５），２．７６，２．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．０５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−２’），３．４９，３．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’ａ，Ｈ−１’ｂ），３．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９８，４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），５．１５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ｂ），５．２５（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−４’ａ），５．７２（１Ｈ，ｑｄ，Ｈ−３’），７．００−７．４０（ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．７４（Ｃ−１０，１１），５２．２２（Ｎ−ＣＨ２），６０．３８（Ｃ−１’），６８．１７（Ｃ−２’），７９．０７（Ｃ−５），１１９．６３（Ｃ−４’），１３３．０７（Ｃ−３’），１２５．４３，１２７．６６，１３０．６８，１３９．２２，１３９．６０，１３９．６４（ベンゼン）．
ｍｐ１２３℃
実施例５：１−ジベンゾスベラニル−４−（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物６）および１−ジベンゾスベラニル−４−（４−アセトキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物７）の調製
１，４−ブチンジオール１０重量部をピリジン２００重量部に溶解し、氷冷しながら、無水酢酸２０重量部を滴下し、２時間反応させた後、減圧濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製して、モノアセチンを得た。モノアセチン１４重量部を２０重量部の無水ベンゼンに溶解し、これをピリジンと塩化チオニル１７重量部を溶かした無水ベンゼン溶液に滴下し、６０℃で終夜加熱した後、等量の水とジクロロメタンで液液抽出し、ジクロロメタン層を取り、濃縮して反応物を得た。別途、ジベンゾスベラニルピペラジン１４重量部をジメチルホルムアミド１００重量部に溶かし、これに、１４重量部のＤＢＵとジメチルホルムアミドに溶解した前記反応物とを滴下し、終夜室温で攪拌した。反応液を濃縮した後、等量のクロロホルムと水で液液抽出し、クロロホルム層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物７を１７．３重量部（収率６５．３％）得た。化合物７の１重量部を２００重量部のメタノールに溶かし、炭酸カリウム５．８重量部を加え、室温で１昼夜攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物６を０．６重量部（収率８５．９％）得た。これらの機器分析データを次に示す。
化合物６
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋，３６９（Ｍ＋Ｎａ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３−２．６０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２〜１５），２．７８，２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），３．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），３．９９，４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ），７．０６，７．１１，７．１６（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．７６（Ｃ−１０．１１），４７．０４（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），５１．１５，５２．５４（Ｎ−ＣＨ２），５１．６９（Ｃ−ＣＨ２ＯＨ），７９．０５（Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ），８１．０８（Ｃ−５），８３．２５（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），１２５．４３，１２７．６７，１３０．６９，１３０．７５，１３９．１９，１３９．６７（ベンゼン）．
ｍｐ１２９℃
化合物７
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３８８（Ｍ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．３−２．６０（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２〜１５），２．７９，２．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），３．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．００，４．０１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），４．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＡｃ），７．０−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２０．６９（ＣＨ３ＣＯ），３１．７３（Ｃ−１０，１１），４６．９７（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），５１．６９，５２．４０（Ｎ−ＣＨ２），５２．４３（Ｃ−ＣＨ２ＯＡｃ），７８．８８（Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＡｃ），７９．０２（Ｃ−５），８２．１５（Ｎ−ＣＨ２Ｃ＝），１２５．４０，１２７．６５，１３０．６７，１３０．７３，１３９．１８，１３９．６５（ベンゼン），１７０．１８（Ｃ＝Ｏ）
実施例６：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）ピペラジン（化合物４）塩酸塩の調製
化合物４の１重量部を３０重量部のジエチルエーテルに溶かし、これに２重量部のジエチルエーテル性塩化水素を加え、化合物４の塩酸塩を沈殿させ、クロロホルム・酢酸エチル混液から再結晶し、化合物４の塩酸塩を得た。
実施例７：１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカニル）ピペラジン（化合物８）の調製
ジベンゾスベラニルピペラジン１３９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍｌ溶液に、１，２−エポキシデカン０．１３ｍｌ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０１８ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え一昼夜攪拌した。反応液を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製し、化合物８を８１ｍｇ（３７．３％）淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ−Ｈ）＋，４５７（Ｍ＋Ｎａ）＋１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．５（１２Ｈ，ブロード，Ｈ−４’，５’，６’，７’，８’，９’），２．２−２．３（８Ｈ，ｍ，Ｈ−１’，３’），２．３−２．７（８Ｈ，ブロード，Ｈ−１２，１４，１３，１５），２．８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ａ，１１ａ），３．６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｈ−２’），３．９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−５），４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１０ｂ，１１ｂ），７．０４−７．２０（８Ｈ，ベンゼン）．
実施例８：（製剤の製造例）
下記に示す処方に従って顆粒剤を作製した。即ち、イ）の成分をニューマルメライザーに仕込み、送風混合した後、ロ）の成分を噴霧して造粒し、３７℃で１２時間送風乾燥して、顆粒剤を得た。
化合物１〜７について、ネズミのクロロキン耐性マラリア株を用いたイン・ビボの試験で、本発明の化合物の耐性克服作用を調べた。試験は以下に示す手順に従った。
材料：クロロキン耐性マラリア原虫：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ（ＡＳ ｓｔｒａｉｎ：ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ（３ＣＱ）、マウス：ＩＣＲ 雌４−５週齢（２０−２５ｇ）を使用。
方法：
１）化合物の調製；試験化合物は、マウス１匹への１回当たりの投与量が５０ｍｇ／ｋｇ／０．２ｍｌの最終濃度になるよう１／１０量のＤＭＳＯに予め溶解させた後、０．８５％生理的食塩水にて希釈し、１０％ＤＭＳＯ懸濁液とした。
２）クロロキン耐性マラリア原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ（ＡＳ ｓｔｒａｉｎ：ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ（３ＣＱ））の接種；５×１０６（１０の６乗）個／０．２ｍｌのマラリア原虫感染赤血球（ＰＲＢＣ：Ｐａｒａｓｉｔｉｚｅｄ Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ）を、同じく０．８５％生理的食塩水にて調製し、マウス尾静脈より２６×１／２ゲージツベルクリン針にて接種した。
３）化合物及びクロロキンの投与；マラリア原虫を接種して２時間後に、試験化合物（５０ｍｇ／ｋｇ／０．２ｍｌ）を１化合物当たり３群のマウスに２１×１／２ゲージ注射針を用いて腹腔投与し、引き続き０．８５％生理的食塩水にて最終濃度がそれぞれ０ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌ，２ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌ，３ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌになるようそれぞれ調製した３種の濃度のクロロキン溶液を、化合物投与した３群のそれぞれに２６×１／２ゲージツベルクリン針にて同じく腹腔投与投与した。コントロール３群それぞれには３種のクロロキン溶液のみを投与した。化合物とクロロキンは、マラリア原虫接種後０、１、２、３日目に計４回の投与を行った。
４）効果判定；マラリア原虫接種後１日毎に、マウス尻尾の先端をハサミで最小限度に切断して出血させ、血液薄層塗抹ギムザ染色標本を作製し、５日目に１００００個当たりのＰＲＢＣ数をカウントし、クロロキンのみを投与した群と比較することで、試験化合物のクロロキン耐性克服効果を判定した。試験結果を表１に示す。
試験例２：
試験例１と同様にして化合物８の耐性克服作用を調べた。効果判定の時期を４日目とした。結果を表２に示す。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、耐性を獲得した疾病素因に対して薬剤に対する感受性を回復せしめる作用、即ち耐性克服作用を示す。
Claims (7)
- 下記一般式（ＩＩ）：
- 一般式（ＩＩ）におけるＲ１が水素原子、又は水酸基、炭素数１〜４のアシル基もしくは炭素数１〜４のアシルオキシ基を有してもよい炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ２が炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基および／又は水酸基を有していてもよい、１個以上の二重結合および／又は三重結合を有する、炭素数２〜３０の脂肪族不飽和炭化水素基を示すものである請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- 一般式（ＩＩ）におけるＲ１が水素原子、又は水酸基を有する炭素数１〜４のアルキルを示し；Ｒ２が水酸基および／又は炭素数１〜４のアシルオキシ基を有していてもよい、１個又は２個の二重結合および／又は三重結合を有する、炭素数２〜１０の脂肪族不飽和炭化水素基を示すものである請求項１記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- 上記一般式（ＩＩ）に表される化合物が、下記の化合物：
１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカン−９−エン−１−イル）ピペラジン（化合物１）、
１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−７−オクテニル）ピペラジン（化合物２）、
１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル）ピペラジン（化合物３）、
１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）ピペラジン（化合物４）、
１−ジベンゾスベラニル−４−（１−ヒドロキシブタン−３−エン−２−イル）ピペラジン（化合物５）、
１−ジベンゾスベラニル−４−（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物６）、
１−ジベンゾスベラニル−４−（４−アセトキシ−２−ブチニル）ピペラジン（化合物７）および
１−ジベンゾスベラニル−４−（２−ヒドロキシデカニル）ピペラジン（化合物８）
から成る群から選ばれた化合物である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物及びその生理的に許容される塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する医薬組成物。
- 有害微生物の薬剤耐性を克服するための医薬組成物である請求項５記載の医薬組成物。
- 有害微生物がマラリア原虫である請求項６記載の医薬組成物。
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