PL211887B1 - Pochodne flawonów, ksantonów i kumaryn, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Pochodne flawonów, ksantonów i kumaryn, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number
PL211887B1
PL211887B1 PL356699A PL35669900A PL211887B1 PL 211887 B1 PL211887 B1 PL 211887B1 PL 356699 A PL356699 A PL 356699A PL 35669900 A PL35669900 A PL 35669900A PL 211887 B1 PL211887 B1 PL 211887B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
yno
formula
morpholinobut
methyl
Prior art date
Application number
PL356699A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356699A1 (pl
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of PL356699A1 publication Critical patent/PL356699A1/pl
Publication of PL211887B1 publication Critical patent/PL211887B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne flawonów, ksantonów i kumaryn, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.
Rozwój oporności wielolekowej stanowi rosnący problem w leczeniu raka. W ciągu ostatniego dziesięciolecia zidentyfikowano kilka mechanizmów oporności lekowej komórek guza. Wykazano, że w jednym typie oporności wielolekowej (MDR) pośredniczy zależna od energii, związana z błoną pompa jonowa zwana P-glikoproteiną (POP) (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976). PGP należy do ciągu elementów wiążących ATP o niskiej selektywności dla substratu (Nature, 323, 448, 1986). Wiele leków cytostatycznych takich jak antracykliny, epipodofylotoksyny, aktynomycyna D, alkaloidy winkrystyny, kolchicyny i taksol jest eliminowany poprzez wypływ jonów, w którym pośredniczy PGP. W ciągu ostatnich kilku lat wykazano, że rozmaite substancje hamują wypływ leków, w którym pośredniczy PGP i tym samym ponownie uwrażliwiają na środki chemioterapeutyczne (Pharmacol. Rev. 42, 155, 1990). Obejmują one blokery kanałów wapniowych, takie jak werapamil (Cancer Res 41, 1967, 1981), amiodaron (Cancer Res 46, 825, 1986), propafenon (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34, 321, 1993), dihydropirydyny (Cancer Res. 43, 2267, 1983) i fenotiazyny (Mol. Pharmacol 35, 105, 1989). Wstępne wyniki otrzymane w badaniach klinicznych wyraźnie wykazują, że modulacja MDR może stanowić pomyślne podejście w nowotworach krwi, ale poważne efekty uboczne (sercowe, immunosupresja i nefrotoksyczność) często uniemożliwiają optymalne dawkowanie modulatorów (Cancer 72, 3553, 1993). Zatem potrzebne są pilnie specyficznie zaprojektowane, wysoce aktywne modulatory o ograniczonych efektach ubocznych.
Przedmiotem wynalazku jest nowa klasa związków o budowie pokrewnej do pewnych naturalnie występujących i syntetycznych flawonoidów i ich farmaceutyczne zastosowania.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):
Z-OCH2-CHCCH2NRR1 (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym to wzorze R i R1 mają takie same lub różne znaczenia i każdy oznacza C1-6 alkil lub R i R1 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperydynowy, morfolinowy, pirolidynowy, benzylopiperazynowy;
Z oznacza:
(A)
w którym R2 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, niepodstawiony fenyl, lub grupa metylowa; R2 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupa fenylowa, przy czym podstawniki oznaczają:
grupę 4-metoksylową i
4-O-CH2-C=C-CH2 i grupę metylową, lub R2 i R3 razem z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy i R4 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
PL 211 887 B1 lub (B)
5 w którym R5 oznacza grupę metylową, z ograniczeniem, że gdy grupa Z oznacza:
to tylko jeden z R i R1 może oznaczać metyl, lub R i R1 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, mają inne znaczenie niż:
Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem (IA'):
2 w którym R2 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, niepodstawiony fenyl, lub grupa me3 tylowa; R3 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupa fenylowa, przy czym podstawniki oznaczają:
grupę 4-metoksylową i
4-O-CH2-C=C-CH2
i grupę metylową, lub R2 i R3 razem z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy i
R4 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową.
Korzystny jest związek, w którym R2 lub R3 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza atom wodoru i R3 jest wybrany z grupy obejmującej podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, przy czym podstawniki oznaczają grupę 4-metoksylową i
PL 211 887 B1
4-O-CH2-C-C-CHj
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza atom wodoru i R2 jest wybrany z grupy obejmującej niepodstawioną grupę fenylową; grupę metylową.
2
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza niepodstawioną grupę fenylową.
3
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, przy czym podstawnik ma znaczenia określone powyżej.
3 3
Korzystny jest związek, w którym jeden spośród R2 lub R3 oznacza fenyl i gdy R3 oznacza fenyl, to jest ewentualnie podstawiony przez grupę 4-metoksylową lub
Korzystny jest związek, w którym jeden spośród R2 lub R3 oznacza H lub grupę metylową. 23
Korzystny jest związek, w którym jeden spośród R2 i R3 oznacza metyl.
Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem (IA):
w którym R, R1 i R4 mają znaczenia określone w zastrz. 1, i R2 i R3 razem oznaczają pierścień Q, który stanowi pierścień benzenowy.
Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem
w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej. Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej.
PL 211 887 B1
Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej. Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem (IB):
w którym R i R1 mają znaczenia określone powyżej i R5 oznacza grupę metylową. Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone powyżej. Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem:
OCH2-C=CCH2NRR1 (ΙΒ)χ, w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone powyżej. Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem:
(IB)y.
w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone powyżej.
PL 211 887 B1
Korzystny jest związek o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone powyżej.
5
Korzystny jest związek, w którym R5 oznacza metyl.
1
Korzystny jest związek, w którym R i R1 mają takie same lub różne znaczenia i każdy oznacza metyl, etyl lub propyl.
Korzystny jest związek wybrany spośród takich jak:
7-(4-piperydynobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-[4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)but-2-yno]oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-pirolidynobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-2-metylo-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-5-hydroksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-bis-4-morfolinobut-2-yno)oksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksyflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-3-metyloflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-4-metylokumaryna,
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksy-4-metylokumaryna,
2-(4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton,
2-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksyksanton, i
3-(4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton.
Korzystny jest związek wybrany spośród takich jak:
1-(4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton, lub 1-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksyksanton.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) jak określono powyżej do zastosowania jako modulator oporności wielolekowej w chemioterapii raka lub jako lek antyproliferacyjny, przy czym w oporności wielolekowej pośredniczy P-glikoproteina.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono powyżej, do wytwarzania leków do leczenia lub zapobiegania nowotworom, przy czym nowotwory są umiejscowione w macicy, jajniku lub sutku, korzystnie do wytwarzania leków do leczenia komórek rakowych opornych na paklitaksel, korzystniej do wytwarzania antyproliferacyjnego leku w połączeniu z paklitakselem.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, która jako substancję czynną zawiera jeden związek o wzorze (I) jak określono powyżej, korzystnie kompozycja ponadto zawiera paklitaksel.
Należy rozumieć, że związki o wzorze (I) zawierają zasadową grupę aminową i można je zatem przekształcić w sole addycyjne z kwasami, z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, jak np. kwas chlorowodorowy i kwas fosforowy. Takie sole są także objęte niniejszym wynalazkiem.
Związki o wzorze (I) można dogodnie wytwarzać sposobem obejmującym etapy:
(i) poddanie reakcji pochodnej hydroksylowej, Z-OH, z bromkiem propargilu z wytworzeniem alkinu, Z-OCH-C=H; i 1 (ii) poddanie reakcji alkinu Z-OCH2C=H z aminą HNRR1.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku o zdefiniowanym powyżej wzorze (I) jako modulatora oporności wielolekowej w chemioterapii raka lub jako środka antyproliferacyjnych
PL 211 887 B1 lekarstw. W szczególności, związki o wzorze (I) są szczególnie przydatne do modulowania oporności wielolekowej, w której pośredniczy P-glikoproteina. Ponadto związki o wzorze (I) mogą być szczególnie przydatne do wytwarzania leków do leczenia komórek rakowych opornych na paklitaksel.
Związki o wzorze (I) można także korzystnie stosować jako antyproliferacyjne leki w leczeniu skojarzonym wymagającym połączonego zastosowania związku o wzorze (I) z jednym lub więcej środkami przeciwnowotworowymi lub cytostatycznymi, takimi jak paklitaksel. Leczenie skojarzone może wymagać jednoczesnego lub sukcesywnego podawania związku o wzorze (I) z jednym lub więcej środkami przeciwnowotworowymi lub cytostatycznymi, obejmującymi antracykliny, epipodofylotoksyny, aktynomycynę D, alkaloidy winkrystyny, kolchicyny, paklitaksel lub docetaksel.
Związki według wynalazku mogą także być przydatne do wytwarzania leków do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom menopauzalnym i osteoporozie.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden spośród związków o wzorze (I) w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami. Taka kompozycja może także zawierać jeden lub więcej środków przeciwnowotworowych lub cytostatycznych, takich jak paklitaksel.
Wynalazek będzie obecnie opisany na bazie ilustrujących przykładów i w odniesieniu do załączonych rysunków wzorów.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Ogólne warunki wytwarzania pochodnych propynyloksylowych z-och2c=ch -^55-► z-och2c=cch2nrr1 (I)
Mieszaninę pochodnej hydroksylowej (0,01 moli), K2CO3 (0,02 moli), KI (0,001 moli), bromku propargilu (0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z odpowiedniego rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 7-propynyloksy-4'-metoksyizoflawonu
Mieszaninę 7-hydroksy-4'-metoksyizoflawonu (2,68 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,75 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 145-146°C;
1H NMR (CDCI3) δ: 2,6(m, 1H), 3,83(s, 3H), 4,8(s, 2H), 6,93-8,27 (m, 8H).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 7-propynyloksysoflawonu
Mieszaninę 7-hydroksyizoflawonu (2,38 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,1 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 130-131°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,6(m, 1H), 4,8(s, 2H), 6,99-8,28(m, 7H).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 7-propynyloksy-2-metylo-4'-metoksyizoflawonu
Mieszaninę 7-hydroksy-2-metylo-4'-metoksyizoflawonu (2,82 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,24 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 139-140°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,29(s, 3H), 2,6(m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,75(s, 2H), 6,93-8,17(m, 7H).
PL 211 887 B1
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 7-propynyloksy-5-hydroksy-4'-metoksyizoflawonu
Mieszaninę 5,7-dihydroksy-4'-metoksyizoflawonu (2,84 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,25 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 174-176°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,6(m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,47-7,91(m, 7H), 12,90(s, 1H).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 7,4'-dipropynyloksyizoflawonu
Mieszaninę 5,7-dihydroksy-4'-metoksyizoflawonu (2,54 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,72 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,31 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 162-163°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,44(m, 1H, CH), 2,57(m, 1H), 4,54(s, 2H), 4,56(s, 2H), 6,85-8,08(m, 8H).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie 1-propynyloksyksanten-9-onu
Mieszaninę 3-hydroksyksanten-9-onu (2,12 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,0 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 168-169°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,56 (m, 1H), 4,94(s, 2H), 6,95-8,33(m, 7H).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie 2-propynyloksyksanten-9-onu
Mieszaninę 2-hydroksyksanten-9-onu (2,12 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,25 g produktu o następujących właściwościach: temp. top. 153-154°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,58(m, 1H), 4,8(s, 2H), 7,35-8,38(m, 7H).
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie 3-propynyloksyksanten-9-onu
Mieszaninę 3-hydroksyksanten-9-onu (2,12 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,25 g produktu o następujących właściwościach: temp. top. 142-144°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,61(m, 1H), 4,84(s, 2H), 6,98-8,38(m, 7H).
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie 7-propynyloksyflawonu
Mieszaninę 7-hydroksyflawonu (2,38 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,58 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 199-200°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,6(m, 1H), 4,8(s, 2H), 6,75-8,18(m, 9H).
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie 7-propynyloksy-3-metyloflawonu
Mieszaninę 7-hydroksy-3-metyloflawonu (2,52 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 2,32 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 179-180°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,15(s, 3H), 2,69(m, 1H), 4,8(s, 2H), 6,95-8,25(m, 8H).
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie 7-propynyloksy-4-metylokumaryny
Mieszaninę 7-hydroksy-4-metylokumaryny (1,76 g, 0,01 moli), K2CO3 (2,8 g, 0,02 moli), KI (0,166 g, 0,001 moli), bromku propargilu (1,78 g, 0,015 moli) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i przesączono na gorąco. Rozpuszczalnik
PL 211 887 B1 odparowano i pozostałość krystalizowano z toluenu. Dało to 1,93 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 140-141°C; 1H NMR (CDCI3) δ: 2,4(s), 2,69(m), 4,8(s, 2H), 6,15-7,58 (m, 4H).
P r z y k ł a d 13
Ogólne warunki wytwarzania pochodnych aminopropynyloksylowych
Z-OCH2-C=CCH2NRR1
W
Roztwór formaldehydu (0,5 ml), wybranej aminy (6 mmoli) i CUSO4 (0,1 g) w EtOH/H2O (20 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (4,6 mmoli) w EtOH/H2O (20 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny.
Dodano NH3 (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z odpowiedniego rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 14
7-(4-piperydynobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 15)
Roztwór formaldehydu (1 ml), piperydyny (0,85 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,08 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,63 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 95-97°C; 1H NMR δ: 1,73-1,98(m, 2H), 1,52-1,68(q, 4H), 2,4-2,55(t, 4H), 3,3(s, 2H), 3,85(s, 3H), 4,85(s, 2H), 6,9-8,25(m, 8H).
P r z y k ł a d 15
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 17)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,08 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny.
Dało to 1,62 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 98-100°C; 1H NMR δ: 2,43-2,61(m, 4H), 3,3(s, 2H), 3,6-3,78(m, 4H), 3,78(s, 3H), 4,75(s, 2H), 6,9-8,3(m, 8H).
P r z y k ł a d 16
7-[4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)but-2-yno]oksy-4'-metoksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 16)
Roztwór formaldehydu (1 ml), benzylopiperazyny (1,76 g, 0,01 moli) i CuSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,08 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,1 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 98-100°C; 1H NMR δ: 2,45-2,65(m, 8H), 3,35(s, 2H), 3,52(s, 2H), 3,85(s, 3H), 4,85(s, 2H), 6,95-8,27(m, 13H).
P r z y k ł a d 17
7-(4-pirolidynobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 91)
Roztwór formaldehydu (1 ml), pirolidyny (0,71 g, 0,01 moli) i CuSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,08 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4
PL 211 887 B1 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny.
Dało to 0,8 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 111-112°C;
1H NMR δ: 1,68-1,83(m,4H), 2,6-2,65(m, 4H), 3,5(m, 2H), 3,85(s, 3H), 4,83(m, 2H), 6,96-8,26(m, 8H).
P r z y k ł a d 18
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 90)
Roztwór formaldehydu (1 ml), dietyloaminy (0,73 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,08 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,2 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 73-75°C; 1H NMR δ: 1 (t, 6H), 2,5(q, 4H), 3,49(s, 2H), 3,85(s, 3H), 4,85(s, 2H), 6,95-8,28(m, 8H).
P r z y k ł a d 19
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 92)
Roztwór formaldehydu (1 ml), dietyloaminy (0,73 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,94 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 0,62 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 79-80°C; 1H NMR δ: 1,03(t, 6H), 2,5(q, 4H), 3,49(s, 2H), 4,84(s, 2H), 7,0-8,26(m, 9H).
P r z y k ł a d 20
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 93)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,94 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1} i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,5 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 104-105°C; 1H NMR δ: 2,5-2,6(m, 4H), 3,35(s, 2H), 3,75(m, 4H), 4,85(m, 2H), 6,95-8,22(m, 9H).
P r z y k ł a d 21
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-2-metylo-4'-metoksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 105)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,2 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,2 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 136-139°C; 1H NMR δ: 2,15(s, 3H), 2,5-2,6(m, 4H), 3,35(s, 2H), 3,7(m, 4H), 4,7(m, 2H), 6,95-8,25(m, 8H).
P r z y k ł a d 22
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-5-hydroksy-4'-metoksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 102)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,2 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. NHa (60 ml) dodano i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 0,84 g produktu o następujących właściwościach: olej, chlorowodorek, temperatura
PL 211 887 B1 topnienia 120-123°C (metanol-eter); 1H NMR δ: 2,3(m, 4H), 3,3(s, 2H), 3,7(m, 4H), 3,85(s, 3H), 4,85 (m, 2H), 6,48-7,90(m, 7H), 12,85(s, 1H).
P r z y k ł a d 23
7-(4-bis-4-morfolinobut-2-yno)oksyizoflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 97)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,2 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,06 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 158-159°C; 1H NMR δ: 2,55(m, 8H), 3,34(s, 4H), 3,74(m, 8H), 4,7(s, 2H), 4,85(s, 2H), 6,98-8,26(m, 8H).
P r z y k ł a d 24
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksyflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 103)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,94 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 0,75 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 126-127°C;
1H NMR δ: 2,56(m, 4H), 3,35(s, 2H), 3,7(m, 4H), 4,86(m, 2H), 6,79-8,2(m, 9H). Widmo masowe: m/z 374 (M+, 14,38), 238 (100), 137 (82,79).
P r z y k ł a d 25
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-3-metyloflawon (patrz załączony rysunek wzoru VIB 104)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CuSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (3,09 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 0,78 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 139-140°C;
1H NMR δ: 2,13(s, 3H), 2,6(m, 4H), 3,35(m, 2H), 3,8(m, 4H), 4,03(s, 2H), 6,85-8,10(m, 8H).
P r z y k ł a d 26
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-4-metylokumaryna (patrz załączony rysunek wzoru VIB 95)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CuSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,14 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,9 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 125-126°C;
1H NMR δ: 2,4(s, 3H), 2,52(m, 4H), 3,3(m, 2H), 3,7(m, 4H), 4,78(m, 2H), 6,16-7,54(m, 4H).
P r z y k ł a d 27
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksy-4-metylokumaryny (patrz załączony rysunek wzoru VIB 94)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,73 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,14 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,9 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 108-110°C;
1H NMR δ: 1,04(t, 6H), 2,42(s, 2H), 2,5(q, 4H), 3,7(m, 2H), 4,8(m, 2H), 6,18-7,57(m, 4H).
PL 211 887 B1
P r z y k ł a d 28
1-(4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton (patrz załączony rysunek wzoru VIB 99)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,5 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,8 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 98-101°C; 1H NMR δ: 2,53(m, 4H), 3,34(m, 2H), 3,73(m, 4H), 4,98(m, 2H), 6, 98-8,33(m, 7H).
P r z y k ł a d 29
1- (4-dietyloaminobut-2-yno)oksyksanton (patrz załączony rysunek wzoru VIB 98)
Roztwór formaldehydu (1 ml), dietyloaminy (0,73 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,5 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml).
H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 0,64g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 70-72°C; 1H NMR δ: 1,02(t, 6H), 2,5(q, 4H), 3,45(m, 2H), 4,96(m, 2H), 6,98-8,33(m, 7H).
P r z y k ł a d 30
2- (4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton (patrz załączony rysunek wzoru VIB 101)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CuSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,5 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,8 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 105-106°C; 1H NMR δ: 2,53(m, 4H), 3,33(m, 2H), 3,7(m, 4H), 4,84(m, 2H), 7,39-7,83(m, 7H).
P r z y k ł a d 31
2- (4-dietyloaminobut-2-yno)oksyksanton (patrz załączony rysunek wzoru VIB 100)
Roztwór formaldehydu (1 ml), dietyloaminy (0,73 g, 0,01 moli) i CuSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,5 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml).
H2SO4 dodano aż do uzyskania pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 0,64 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 66-68°C; 1H NMR δ: 1,08(t, 6H), 2,54(q, 4H), 3,5(m, 2H), 4,86(m, 2H), 7,35-8,38(m, 7H).
P r z y k ł a d 32
3- (4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton (patrz załączony rysunek wzoru VIB 96)
Roztwór formaldehydu (1 ml), morfoliny (0,87 g, 0,01 moli) i CUSO4 (0,2 g) w EtOH/H2O (40 ml) dodano do roztworu pochodnej propynyloksylowej (2,5 g, 0,01 moli) w EtOH/H2O (40 ml). H2SO4 dodano aż do pH 8 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano NH3 (60 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/aceton 4/1) i krystalizowano z ligroiny. Dało to 1,5 g produktu o następujących właściwościach: temperatura topnienia 126-128°C; 1H NMR δ: 2,56(m, 4H), 3,4(m, 2H), 3,7(m, 4H), 4,86(m, 2H), 6,97-8,37(m, 7H).
Ocena biologiczna
Związki VIB 16, VIB 94, VIB 99 i VIB 100 badano pod względem ich cytotoksyczności wobec lekoopornych komórek rakowych, zarówno indywidualnie, jak i w połączeniu z paklitakselem. Wyniki tych badań zamieszczono poniżej.
Okazało się, że związki te badane indywidualnie posiadają względnie niską cytotoksyczność (IC50 > 30 μΜ) wobec lekoopornych komórek rakowych.
PL 211 887 B1
Następnie oszacowano związki w połączeniu z paklitakselem pod względem ich cytostatycznej aktywności wobec lekoopornych komórek raka piersi MDA-435/LCC6-MDR. W doświadczeniach użyto związków w połączeniu z paklitakselem, którego użyto w stężeniu 1 μΜ. Wartość IC50 paklitakselu zmniejsza się 2-4-krotnie, gdy stosuje się go w połączeniu z każdym ze związków, tj. od 426 nM do 210-110 nM, w porównaniu z paklitakselem stosowanym indywidualnie. W konsekwencji, w obecności tych związków, paklitaksel może odzyskiwać swoją doskonałą aktywność hamującą wobec lekoopornych komórek rakowych.
T a b e l a 1
Związek IC50/nM % zmniejszenia IC50 paklitakselu
Paklitaksel 426 -
VIB 16 + Paklitaksel 136 67
VIB 94 + Paklitaksel 210 50
VIB 99 + Paklitaksel 200 53
VIB 100 + Paklitaksel 110 70
Część doświadczalna
Leczenie składało się z równoczesnej ekspozycji komórek MDA-435/LCC-MDR na paklitaksel w obecności lub braku środka odwracającego związki (1 μM) przez 72 godz. in vitro. Oceny cytotoksyczności, tj. hamowania wzrostu komórek, dokonano zgodnie z metodami Skehana i in. jak omówiono w J. Nat. Cancer Inst., 82. 1107, 1990.
W skrócie, komórki posiano na płytki w ilości pomiędzy 400 i 1200 komórek/studzienkę na 96-studzienkowych płytkach i inkubowano w temperaturze 37°C przez 15-18 godzin przed uzależnieniem od leku, aby umożliwić przyłączenie komórek. Związki rozpuszczono w 100% DMSO i następnie rozcieńczono w RPMI-1640 zawierającym 10 HEPES. Po 72 godzinnej inkubacji, do każdej studzienki dodano 100 ml lodowatego 50% TCA i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Płytki następnie przemyto 5 razy wodą z kranu w celu usunięcia TCA, niskocząsteczkowych metabolitów i białek osocza. Do każdej studzienki dodano sulforodaminę B (SRB) (0,4%, 50 ml). Po pięciominutowej inkubacji w temperaturze pokojowej, płytki przepłukano 5 razy 0,1% kwasem octowym i osuszono powietrzem. Związany barwnik rozpuszczano, stosując 10 mM zasadę Tris (pH 10,5) przez 5 minut na wytrząsarce wibracyjnej. Gęstość optyczną zmierzono przy długości fali 570 nm.
PL 211 887 B1
PL 211 887 B1
PL 211 887 B1
PL 211 887 B1
PL 211 887 B1

Claims (31)

1. Związek o wzorze (I):
Z-OCH2-CHCCH2NRR1 (I) 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym to wzorze R i R1 mają takie same lub róż1 ne znaczenia i każdy oznacza C1-6 alkil lub R i R1 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperydynowy, morfolinowy, pirolidynowy, benzylopiperazynowy;
Z oznacza:
(A) 2 w którym R2 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, niepodstawiony fenyl, lub grupa me3 tylowa; R3 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupa fenylowa, przy czym podstawniki oznaczają:
grupę 4-metoksylową i
4-O-CH2-C=C-CH2 i grupę metylową, lub R2 i R3 razem z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy i
R4 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
lub (B) 5 w którym R5 oznacza grupę metylową,
PL 211 887 B1 z ograniczeniem, że gdy grupa Z oznacza:
to tylko jeden z R i R1 może oznaczać metyl, lub R i R1 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, mają inne znaczenie niż:
-Ο. -ο -Ό lub
2. Związek według zastrz. 1, o budowie opisanej wzorem (IA'):
2 w którym R2 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, niepodstawiony fenyl, lub grupa me3 tylowa; R3 jest wybrany spośród takich jak: atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupa fenylowa, przy czym podstawniki oznaczają:
grupę 4-metoksylową i i grupę metylową, lub R2 i R3 razem z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą pierścień benzenowy i
R4 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 lub R3 oznacza atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom wodoru i R3 jest wybrany z grupy obejmującej podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, przy czym podstawniki oznaczają grupę 4-metoksylową i
4-O-CH2-C=C-CH2
5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 oznacza atom wodoru i R2 jest wybrany z grupy obejmującej niepodstawioną grupę fenylową; grupę metylową.
2
6. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza niepodstawioną grupę fenylową.
3
7. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową,przy czym podstawnik ma znaczenia określone w zastrz. 1.
PL 211 887 B1
2 3 3
8. Związek według zastrz. 1, w którym jeden spośród R2 lub R3 oznacza fenyl i gdy R3 oznacza fenyl, to jest ewentualnie podstawiony przez grupę 4-metoksylową lub
4-O-CH2-C=C-CH2
9. Związek według zastrz. 1, w którym jeden spośród R2 lub R3 oznacza H lub grupę metylową.
10. Związek według zastrz. 9, w którym jeden spośród R2 lub R3 oznacza metyl.
11. Związek według zastrz. 2 o budowie opisanej wzorem (IA):
w którym R, R1i R4 mają znaczenia określone w zastrz. 1, i R2 i R3 razem oznaczają pierścień Q, który stanowi pierścień benzenowy.
12. Związek według zastrz. 1 o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
13. Związek według zastrz. 1 o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
14. Związek według zastrz. 1 o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
PL 211 887 B1
15. Związek według zastrz. 1, o budowie opisanej wzorem (IB):
w którym R i R1 mają znaczenia określone w zastrz. 1 i R5 oznacza grupę metylową.
16. Związek według zastrz. 1 o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
17. Związek według zastrz. 1 o budowie opisanej wzorem:
ο5
OCH2-C=CCH2NRRi (ΙΒ)κ, w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
18. Związek według zastrz. 1 o budowie opisanej wzorem:
(IB)y, w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
19. Związek według zastrz. 1 o budowie opisanej wzorem:
w którym R, R1 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
5
20. Związek według zastrz. 15 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, w którym R5 oznacza metyl.
PL 211 887 B1 1
21. Związek według zastrz. 1, w którym R i R1 mają takie same lub różne znaczenia i każdy oznacza metyl, etyl lub propyl.
22. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród takich jak:
7-(4-piperydynobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-[4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)but-2-yno]oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-pirolidynobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-2-metylo-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-5-hydroksy-4'-metoksyizoflawon,
7-(4-bis-4-morfolinobut-2-yno)oksyizoflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksyflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-3-metyloflawon,
7-(4-morfolinobut-2-yno)oksy-4-metylokumaryna,
7-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksy-4-metylokumaryna,
2-(4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton,
2- (4-dietyloaminobut-2-yno)oksyksanton, i
3- (4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton.
23. Związek wybrany spośród takich jak:
1-(4-morfolinobut-2-yno)oksyksanton, lub 1-(4-dietyloaminobut-2-yno)oksyksanton.
24. Związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do zastosowania jako modulator oporności wielolekowej w chemioterapii raka lub jako lek antyproliferacyjny.
25. Związek według zastrz. 24, przy czym w oporności wielolekowej pośredniczy P-glikoproteina.
26. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leków do leczenia lub zapobiegania nowotworom.
27. Zastosowanie według zastrz. 26, przy czym nowotwory są umiejscowione w macicy, jajniku lub sutku.
28. Zastosowanie według zastrz. 26 do wytwarzania leków do leczenia komórek rakowych opornych na paklitaksel.
29. Zastosowanie według zastrz. 26 do wytwarzania antyproliferacyjnego leku w połączeniu z paklitakselem.
30. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera jeden związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
31. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 30, znamienna tym, że ponadto zawiera paklitaksel.
PL356699A 1999-09-03 2000-08-28 Pochodne flawonów, ksantonów i kumaryn, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca PL211887B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920912.4A GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
PCT/EP2000/008365 WO2001017985A1 (en) 1999-09-03 2000-08-28 Novel derivatives of flavones, xanthones and coumarins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356699A1 PL356699A1 (pl) 2004-06-28
PL211887B1 true PL211887B1 (pl) 2012-07-31

Family

ID=10860348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356699A PL211887B1 (pl) 1999-09-03 2000-08-28 Pochodne flawonów, ksantonów i kumaryn, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6608089B2 (pl)
EP (1) EP1212312B1 (pl)
JP (1) JP4782337B2 (pl)
KR (1) KR100819575B1 (pl)
CN (1) CN1229370C (pl)
AT (1) ATE236147T1 (pl)
AU (1) AU775790B2 (pl)
CA (1) CA2382129C (pl)
CZ (1) CZ300939B6 (pl)
DE (1) DE60001974T2 (pl)
DK (1) DK1212312T3 (pl)
ES (1) ES2195933T3 (pl)
GB (1) GB9920912D0 (pl)
HK (1) HK1043368A1 (pl)
HU (1) HUP0202578A3 (pl)
NO (1) NO327911B1 (pl)
PL (1) PL211887B1 (pl)
PT (1) PT1212312E (pl)
RU (1) RU2252221C2 (pl)
SK (1) SK286402B6 (pl)
WO (1) WO2001017985A1 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001288432A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
PL205635B1 (pl) * 2001-04-09 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne
CN100381437C (zh) 2002-04-17 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 化合物、组合物和方法
JP2005533119A (ja) 2002-07-17 2005-11-04 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
US7105542B2 (en) * 2002-08-02 2006-09-12 The Ohio State University Research Foundation 2-Heterosubstituted 3-aryl-4H-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer
JP2005539062A (ja) * 2002-09-13 2005-12-22 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
CA2515135A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer-resistant protein inhibitor
CA2523178C (en) 2003-03-24 2012-10-23 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20050165089A1 (en) * 2003-10-06 2005-07-28 Gustave Bergnes Compounds, compositions and methods
GB0412768D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
FR2929276B1 (fr) * 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用
CN102946881A (zh) * 2010-04-23 2013-02-27 奇尼塔公司 抗病毒化合物
CN101985449B (zh) * 2010-09-28 2012-08-22 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN103113340B (zh) * 2013-01-21 2015-08-19 四川大学 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN103232462B (zh) * 2013-05-13 2016-03-02 湖北科技学院 香豆素-吡咯类化合物的合成方法
CN103408554B (zh) * 2013-07-31 2015-07-08 西安交通大学 一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法
CN104274455B (zh) * 2014-09-24 2018-04-27 山东理工大学 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用
CN107641109B (zh) * 2017-10-16 2019-05-24 厦门大学 一种类黄酮化合物及其制备方法和应用
CN107602520B (zh) * 2017-10-16 2019-06-14 厦门大学 一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用
KR102109151B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 잔톤 유도체의 신규한 제조방법, 이로 제조된 신규한 잔톤 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
CN110156735B (zh) * 2019-04-23 2023-05-12 天津国际生物医药联合研究院 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN110240579B (zh) * 2019-06-10 2023-03-31 中国科学院成都有机化学有限公司 一种多取代γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
FR2378519B1 (pl) * 1976-11-24 1982-08-06 Unicler
JPH03163017A (ja) * 1989-08-24 1991-07-15 Nisshin Flour Milling Co Ltd 抗癌活性増強剤
US5399561A (en) 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
JP2514500B2 (ja) * 1991-09-14 1996-07-10 呉羽化学工業株式会社 多剤耐性抑制剤及び発現阻害剤
EP0649410B1 (en) * 1992-07-10 1997-05-02 Laboratoires Glaxo Sa Anilide derivatives
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
JPH1036260A (ja) * 1996-07-18 1998-02-10 Mitsui Norin Kk 抗ガン剤の効力増強方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE60001974T2 (de) 2004-02-19
NO20021050L (no) 2002-05-03
GB9920912D0 (en) 1999-11-10
KR100819575B1 (ko) 2008-04-04
CZ2002785A3 (cs) 2002-06-12
CA2382129C (en) 2010-07-06
NO20021050D0 (no) 2002-03-01
DK1212312T3 (da) 2003-07-21
CA2382129A1 (en) 2001-03-15
AU7000000A (en) 2001-04-10
CN1229370C (zh) 2005-11-30
PT1212312E (pt) 2003-08-29
JP2003508524A (ja) 2003-03-04
RU2252221C2 (ru) 2005-05-20
US6608089B2 (en) 2003-08-19
SK286402B6 (sk) 2008-09-05
WO2001017985A1 (en) 2001-03-15
JP4782337B2 (ja) 2011-09-28
CN1371371A (zh) 2002-09-25
PL356699A1 (pl) 2004-06-28
CZ300939B6 (cs) 2009-09-16
DE60001974D1 (de) 2003-05-08
EP1212312A1 (en) 2002-06-12
ES2195933T3 (es) 2003-12-16
HK1043368A1 (en) 2002-09-13
SK3092002A3 (en) 2003-10-07
HUP0202578A2 (hu) 2002-11-28
KR20020030801A (ko) 2002-04-25
HUP0202578A3 (en) 2005-02-28
US20020183318A1 (en) 2002-12-05
AU775790B2 (en) 2004-08-12
EP1212312B1 (en) 2003-04-02
NO327911B1 (no) 2009-10-19
ATE236147T1 (de) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211887B1 (pl) Pochodne flawonów, ksantonów i kumaryn, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
EP1212311B1 (en) Chalcone coumarins
Ammar et al. Synthesis, spectral characterization and pharmacological evaluation of novel thiazole-oxoindole hybrid compounds as potential anticancer agents
Di Braccio et al. Pyran derivatives: Part XXI. Antiproliferative and cytotoxic properties of novel N-substituted 4-aminocoumarins, their benzo-fused derivatives, and some related 2-aminochromones
EP1212315B1 (en) Novel chalcones
JP6108696B2 (ja) インドールキノリン誘導体、該誘導体の製造方法、ならびに該誘導体を含有する抗マラリア剤および抗がん剤
US8476313B2 (en) Heteroaryl-containing isoflavones as aromatase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130828