CN1371371A - 新的黄酮类、呫吨酮类和香豆素类衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了新的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物:Z－OCH2－C≡CCH2NRR1,其中Z可表示式(IA)或(IB)。这些化合物具有抗增殖活性,其用作癌症化疗中的多重耐药调节剂。这些化合物也可用于制备治疗或预防肿瘤、绝经期疾病和骨质疏松症的药物。

Description

新的黄酮类、呫吨酮类和香豆素类衍生物
多重耐药性的产生表明在癌症治疗中问题不断增多。在过去的十年中已经确定了多种肿瘤细胞耐药性的机制。已证明多重耐性(MDR)的一种类型是通过能量依赖的、被称为P-糖蛋白(PGP)的膜结合的物流泵介导的(Biochem.Biophys.Acta，455，152，1976)。PGP代表具有低底物特异性的结合ATP的储器的一员(Nature，323，448，1986)。广范围的抑制细胞生长的药物，如anthracyclines、表鬼臼毒素类、放线菌素D、长春花生物碱类、秋水仙碱类和紫杉酚是经PGP-介导的物流排除的。在过去的几年中已证明很多物质抑制PGP-介导的药物物流并重新建立对化疗药物的敏感性(Pharmacol.Rev.42，155，1990)。这包括离子通道阻断剂，如维拉帕米(Cancer Res 41，1967，1981)、胺碘酮(Cancer Res 46，825，1986)、普罗帕酮(Proc.Am.Assoc.Cancer Res.34，321，1993)、二氢吡啶类(Cancer Res.43，2267，1983)、吩噻嗪类(Mol.Pharmacol 35，105，1989)。在临床研究中得到的临床前结果清楚地表明MDR的调节可能是血液癌症中成功的方法，但严重的副作用(心脏作用、免疫抑制和肾毒性)常常排除了调节剂的最佳剂量(Cancer 72，3553，1993)。因此，迫切需要特定设计具有有限副作用的高活性调节剂。
本发明涉及一类新的其结构与一些天然存在和合成的类黄酮相关的化合物及其药学用途。
因此，一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物
                 Z-OCH2-C≡CCH2NRR1
                        (I)其中：R和R1相同或不同且各自为
低级C1-6烷基，或含有5-10个环原子的碳环基，所述环原子形
成一个或两个环，其中该环或各个环含5或6个环原子，或R和R1与和它们相连的氮原子一起形成四到八元杂环，其可含有一或多个另外的选自N、O或S的杂原子，所述杂环可任选被低级C1-4烷基或苄基取代；Z代表：(A)
Figure A0081218100141
其中
R2和R3各自独立选自：
(i)氢(ii)取代的或未取代的，优选芳族的碳环或杂环基，其含
有5-10个环原子，所述环原子形成一或两个环，其中该环或各
个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取
代基独立选自下列基团：
    (a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低
    级烷基(尤其CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，
    其中R6和R8相同或不同且各为H或低级C1-4烷基，(k)OR10，
    其中R10是H或低级C1-6烷基，其为饱和的或不饱和的且为未
    取代的或被基团NRR1取代，其中R和R1如上定义，及
    (l)OCOR11，其中R11为H或低级C1-4烷基，
(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)饱和的或
不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2
或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代，
(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10，和
(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；
或
R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成含有5或6个环原子的碳
环或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环是饱和
的或不饱和的、未取代的或被一或多个选自下列基团的取代基取
代：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；及
R4为氢或OR10，其中R10如上定义或(B)
Figure A0081218100151
其中R5为氢或低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、
2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代。因此一方面，本发明提供具有结构(IA’)的化合物：
Figure A0081218100152
其中R2和R3各自独立选自：
(i)氢，(ii)取代的或未取代的，优选芳族的碳环的或杂环基团，
其含有5-10个环原子，所述环原子形成一个或两个环，其中该
环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，
任何取代基独立选自：
    Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、
    NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11
    相同或不同且各自为H或低级C1-4烷基，
(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)饱和的或
不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2
或3个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，
(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10和
(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；
或
R2与R3和与其相连的碳原子一起形成具有5或6个环原子的碳环
或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环为饱和的
或不饱和的，并且是未取代的或被一个或多个选自下列取代基取
代的：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；以
及R4代表氢或OR10，其中R10如上定义。
一组优选的化合物是这样一些化合物，其中R、R1和R4如上对式(IA’)所定义，且R2和R3各自独立选自：
(i)氢，(ii)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原
子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其
中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、
O和S，任何取代基独立选自：
    (a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低
    级烷基(尤其CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，
    其中R6和R8相同或不同且各为H或低级C1-4烷基，(k)OR10，
    其中R10是H或低级C1-6烷基，其为饱和的或不饱和的且为未
    取代的或被基团NRR1取代，其中R和R1如上定义，及
    (l)OCOR11，其中R11为H或低级C1-4烷基，
(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)饱和的或
不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2
或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代，
(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10，和
(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)定义。
在这一组中，R2和R3可都代表氢。另一组优选的化合物是这样一些化合物，其中R1或R2之一为氢，并且另一个选自：(i)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且
各自为H或低级C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其可为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定义。
在这一组优选的化合物中，另一组优选的化合物是这样一些化合物，其中R2为氢且R3选自：(i)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且
各自为H或低级C1-4烷基，(ii)Cl、(iii)Br、(iv)F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，(viii)NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定义。
另一组优选的化合物是这样一些化合物，其中R3为氢且R2选自：(i)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相同或不同且
各自为H或低级C1-4烷基，(ii)Cl、(iii)Br、(iv)F、(v)OH、(vi)NO2、(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、(viii)NHCOCH3、(ix)N(R6)(R8)、(x)SR10、(xi)OR10、(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定义。
本发明另一优选的实施方案是化合物，其中R2代表取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基选自：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和11如对式(I)所定义。对这些化合物，R3优选选自：H、Cl、Br、F、OH、NO2、饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定义。
另外，化合物的R3可代表取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定
义。
对于这些化合物，R2优选选自：H、Cl、Br、F、OH、NO2、饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定义。
若R2和/或R3为取代的碳环或杂环基，则在碳环或杂环基上的取代基优选选自OH或OR10，其中R10如式(I)中所定义。
特别优选的碳环基是苯基或被1-3个OH或OR10基团取代的苯基。对于这些化合物，R10优选为甲基或
Figure A0081218100191
另一些优选的化合物是其中R2或R3之一为H或低级C1-6直链或支链的烃基、特别优选为甲基的化合物。
本发明还提供具有结构(IA″)的式(I)化合物：其中R、R1和R4如式(I)所定义，且R2和R3一起代表环Q，所述环Q是含有5或6个环原子的碳环或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环是饱和的或不饱和的且未取代的或被一或多个取代基取代的，取代基选自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如式(I)中所定义。
对于这些化合物环Q优选为碳环或杂环芳族环，任何杂原子选自N、O或S，所述环是未取代的或被一或多个取代基取代的，取代基选自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如式(I)中所定义。特别优选的化合物是其中环Q为苯或吡啶环的化合物。
取代基Z可连接在芳环的任何位置。因此上述的式(IA’)或(IA″)化合物包括具有结构(IA)x、(IA)y和(IA)z的化合物：
Figure A0081218100201
其中R、R1、R2、R3和R4如上定义。
对于上述式(IA’)或(IA″)的化合物，R4优选为H、OH或OCH3。
本发明还提供具有结构(IB)的式(I)化合物：
Figure A0081218100202
其中R和R1如式(I)中所定义且R5为H或低级C1-6直链或支链的烃基，该烃基为未取代的或被1、2或3个取代基取代的，取代基选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3。在优选的实施方案中，R5为H或甲基。
对于上述式(IB)化合物，取代基Z可连接在芳环的任何位置。因此上述的式(IB)化合物包括具有结构(IB)w、(IB)x、(IB)y和(IB)z的化合物：
Figure A0081218100211
其中R、R1和R5如式(I)中所定义。
对于式(I)、(IA’)、(IA″)或(IB)的化合物，取代基R和R1相同或不同并优选各自为C1-4烷基或C5-8环烷基。在这组化合物中，R和R1优选独立选自甲基、乙基、丙基、环丙基或环己基。
在优选的一组化合物中，R和R1与和它们相连的氮原子一起形成4-到8-元杂环。其中，优选R和R1与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苄基哌嗪基或吗啉基。
应该认为式(I)化合物含有碱性氨基官能团，因此可用可药用酸将其转化为酸加成盐，可药用酸如盐酸和磷酸。这些盐也包括在本发明中。
式(I)化合物可方便的通过包括下列步骤的方法制备：(i)羟基衍生物，Z-OH，与炔丙基溴反应生成炔，Z-OCH2C≡H；和(ii)炔Z-OCH2C≡H与胺HNRR1反应。这一方法构成本发明的另一方面。
本发明进一步提供如上定义的式(I)化合物用作在癌症化疗或抗增殖药物中的多重耐药性的调节剂。特别是，式(I)化合物特别用作由P糖蛋白介导的多重耐药性调节剂。
如上定义的式(I)化合物也可用作制备治疗或预防肿瘤，特别是存在于子宫、卵巢和乳房中的肿瘤的药物。此外，式(I)化合物尤其可用于制备耐帕西利他克尔(paclitaxel-)和多西他克尔(docetaxel)-癌细胞的药物。
有利的是，式(I)化合物也可在联合治疗中用作抗增殖药物，其包括联合应用式(I)化合物与一种或多种抗肿瘤或抑制细胞生长剂，例如帕西利他克尔或多西他克尔。该联合治疗可包含同时或连续施用式(I)化合物与一种或多种抗肿瘤或抑制细胞生长剂，包括anthracyclines、表鬼臼毒素类、放线菌素D、长春花生物碱类、秋水仙碱类、帕西利他克尔或多西他克尔。这一联合治疗构成本发明的另外一个方面。
本发明的化合物也可用于制备治疗或预防绝经期疾病和骨质疏松的药物。
本发明另外提供一种药物组合物，其包含多种式(I)化合物中的一种与一种或多种可药用载体。这一组合物也可包含一种或多种抗肿瘤或抑制细胞生长剂，如帕西利他克尔或多西他克尔。
本发明现将通过举例说明的实施例并参考所附结构图示对本发明进行描述。
实施例实施例1.获得丙炔基氧基衍生物的一般方法
将羟基衍生物(0.01mol)、K2CCO3(0.02mol)、KI(0.01mol)、炔丙基溴(0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用合适的溶剂结晶。实施例2. 7-丙炔基氧基-4’-甲氧基异黄酮的制备
将7-羟基-4’-甲氧基异黄酮(2.68g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.75g：m.p.145-146℃；1H NMR(CDCl3)δ：2.6(m，1H)，3.83(s，3H)，4.8(s，2H)，6.93-8.27(m，8H)。实施例3. 7-丙炔基氧基异黄酮的制备
将7-羟基异黄酮(2.38g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.1g：m.p.130-131℃；1HNMR(CDCl3)δ：2.6(m，1H)，4.8(s，2H)，6.99-8.28(m，7H)。实施例4. 7-丙炔基氧基-2-甲基-4’-甲氧基异黄酮的制备
将7-羟基-2-甲基-4’-甲氧基异黄酮(2.82g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.24g：m.p.139-140℃；1H NMR(CDCl3)δ：2.29(s，3H)，2.6(m，1H)，3.85(s，3H)，4.75(s，2H)，6.93-8.17(m，7H)。实施例5. 7-丙炔基氧基-5-羟基-4’-甲氧基异黄酮的制备
将5，7-二羟基-4’-甲氧基异黄酮(2.84g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.25g：m.p.174-176℃；1H NMR(CDCl3)δ：2.6(m，1H)，3.86(s，3H)，4.8(s，2H)，6.47-7.91(m，7H)，12.90(s，1H)。实施例6. 7，4’-二丙炔基氧基异黄酮的制备
将5，7-二羟基-4’-甲氧基异黄酮(2.54g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.72g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.31g：m.p.162-163℃；1H NMR(CDCl3)δ：2.44(m，1H，CH)，2.57(m，1H)，4.54(s，2H)，4.56(s，2H)，6.85-8.08(m，8H)。实施例7. 1-丙炔基氧基呫吨-9-酮的制备
将3-羟基呫吨-9-酮(2.12g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.0g：m.p.168-169℃；1H NMR(CDCl3)δ：2.56(m，1H)，4.94(s，2H)，6.95-8.33(m，7H)。实施例8  2-丙炔基氧基呫吨-9-酮的制备
将2-羟基呫吨-9-酮(2.12g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.25g：m.p.153-154℃；1HNMR(CDCl3)δ：2.58(m，1H)，4.8(s，2H)，7.35-8.38(m，7H)。实施例9. 3-丙炔基氧基呫吨-9-酮的制备
将3-羟基呫吨-9-酮(2.12g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.25g：m.p.142-144℃；1HNMR(CDCl3)δ：2.61(m，1H)，4.84(s，2H)，6.98-8.38(m，7H)。实施例10. 7-丙炔基氧基黄酮的制备
将7-羟基黄酮(2.38g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.58g：m.p.199-200℃；1H NMR(CDCl3)δ：2.6(m，1H)，4.8(s，2H)，6.75-8.18(m，9H)。实施例11. 7-丙炔基氧基-3-甲基黄酮的制备
将7-羟基-3-甲基黄酮(2.52g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物2.32g：m.p.179-180℃；1HNMR(CDCl3)δ：2.15(s，3H)，2.69(m，1H)，4.8(s，2H)，6.95-8.25(m，8H)。实施例12. 7-丙炔基氧基-4-甲基香豆素的制备
将7-羟基-4-甲基香豆素(1.76g，0.01mol)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、KI(0.166g，0.001mol)、炔丙基溴(1.78g，0.015mol)和丙酮(100mL)的混合物回流10小时并热过滤。蒸发溶剂，残余物用甲苯结晶得到具有下列性质的产物1.93g：m.p.140-141℃；1H NMR(CDCl3)δ：2.4(s)，2.69(m)，4.8(s，2H)，6.15-7.58(m，4H)。实施例13.制备氨基丙炔基氧基衍生物的一般方法
将甲醛(0.5ml)、选择的胺(6mmol)和CuSO4(0.1g)的EtOH/H2O(20mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(4.6mmol)的EtOH/H2O(20mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(30mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用合适的溶剂结晶。实施例14. 7-(4-哌啶基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 15)
将甲醛(1ml)、哌啶(0.85g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH 8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.63g具有下列性质的产物。m.p.95-97℃；1H NMRδ：1.73-1.98(m，2H)，1.52-1.68，(q，4H)，2.4-2.55(t，4H)，3.3(s，2H)，3.85(s，3H)，4.85(s，2H)，6.9-8.25(m，8H)。实施例15. 7-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 17)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.62g具有下列性质的产物：m.p.98-100℃；1H NMRδ：2.43-2.61(m，4H)，3.3(s，2H)，3.6-3.78(m，4H)，3.78(s，3H)，4.75(s，2H)，6.9-8.3(m，8H)。实施例16. 7-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔]-氧基-4’-甲氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 16)
将甲醛(1ml)、苄基哌嗪(1.76g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.1g具有下列性质的产物：m.p.98-100℃；1H NMRδ：2.45-2.65(m，8H)，3.35(s，2H)，3.52(s，2H)，3.85(s，3H)，4.85(s，2H)，6.95-8.27(m，13H)。实施例17. 7-(4-吡咯烷基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 91)
将甲醛(1ml)、吡咯烷(0.71g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到0.8g具有下列性质的产物：m.p.111-112℃；1H NMRδ：1.68-1.83(m，4H)，2.6-2.65(m，4H)，3.5(m，2H)，3.85(s，3H)，4.83(m，2H)，6.96-8.26(m，8H)。实施例18. 7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)-氧基-4’-甲氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 90)
将甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.08g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.2g具有下列性质的产物：m.p.73-75℃；1H NMRδ：1(t，6H)，2.5(q，4H)，3.49(s，2H)，3.85(s，3H)，4.85(s，2H)，6.95-8.28(m，8H)。实施例19. 7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)-氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 92)
将甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.94g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到0.62g具有下列性质的产物：m.p.79-80℃；1H NMRδ：1.03(t，6H)，2.5(q，4H)，3.49(s，2H)，4.84(s，2H)，7.0-8.26(m，9H)。实施例20. 7-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 93)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.94g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.5g具有下列性质的产物：m.p.104-105℃；1H NMRδ：2.5-2.6(m，4H)，3.35(s，2H)，3.75(m，4H)，4.85(m，2H)，6.95-8.22(m，9H)。实施例21. 7-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基-2-甲基-4’-甲氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 105)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.2g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.2g具有下列性质的产物：m.p.136-139℃；1H NMRδ：2.15(s，3H)，2.5-2.6(m，4H)，3.35(s，2H)，3.7(m，4H)，4.7(m，2H)，6.95-8.25(m，8H)。实施例22. 7-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基-5-羟基-4’-甲氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 102)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.2g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到0.84g具有下列性质的产物：油状物，盐酸盐，m.p.120-123℃(甲醇-乙醚)；1H NMRδ：2.3(m，4H)，3.3(s，2H)，3.7(m，4H)，3.85(s，3H)，4.85(m，2H)，6.48-7.90(m，7H)，12.85(s，1H)。实施例23. 7-(4-双-4-吗啉基丁-2-炔)-氧基异黄酮(参见所附结构图示VIB 97)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.2g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.06g具有下列性质的产物：m.p.158-159℃；1H NMRδ：2.55(m，8H)，3.34(s，4H)，3.74(m，8H)，4.7(s，2H)，4.85(s，2H)，6.98-8.26(m，8H)。实施例24. 7-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基黄酮(参见所附结构图示VIB 103)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.94g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到0.75g具有下列性质的产物：m.p.126-127℃；1H NMRδ：2.56(m，4H)，3.35(s，2H)，3.7(m，4H)，4.86(m，2H)，6.79-8.2(m，9H)。质谱：m/z 374(M+，14.38)，238(100)，137(82.79)。实施例25. 7-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基-3-甲基黄酮(参见所附结构图示VIB 104)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(3.09g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到0.78g具有下列性质的产物：m.p.139-140℃；1H NMRδ：2.13(s，3H)，2.6(m，4H)，3.35(m，2H)，3.8(m，4H)，4.03(s，2H)，6.85-8.10(m，8H)。实施例26. 7-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基-4-甲基香豆素(参见所附结构图示VIB 95)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.14g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.9g具有下列性质的产物：m.p.125-126℃；1H NMRδ：2.4(s，3H)，2.52(m，4H)，3.3(m，2H)，3.7(m，4H)，4.78(m，2H)，6.16-7.54(m，4H)。实施例27. 7-(4-二乙氨基丁-2-炔)-氧基-4-甲基香豆素(参见所附结构图示VIB 94)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.14g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.9g具有下列性质的产物：m.p.108-110℃；1H NMRδ：1.04(t，6H)，2.42(s，2H)，2.5(q，4H)，3.7(m，2H)，4.8(m，2H)，6.18-7.57(m，4H)。实施例28. 1-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基呫吨酮(参见所附结构图示VIB 99)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.8g具有下列性质的产物：m.p.98-101℃；1H NMRδ：2.53(m，4H)，3.34(m，2H)，3.73(m，4H)，4.98(m，2H)，6.98-8.33(m，7H)。实施例29. 1-(4-二乙氨基丁-2-炔)-氧基呫吨酮(参见所附结构图示VIB 98)
将甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到0.64g具有下列性质的产物：m.p.70-72℃；1H NMRδ：1.02(t，6H)，2.5(q，4H)，3.45(m，2H)，4.96(m，2H)，6.98-8.33(m，7H)。实施例23. 2-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基呫吨酮(参见所附结构图示VIB 101)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.8g具有下列性质的产物：m.p.105-106℃；1H NMRδ：2.53(m，4H)，3.33(m，2H)，3.7(m，4H)，4.84(m，2H)，7.39-7.83(m，7H)。实施例31. 2-(4-二乙氨基丁-2-炔-氧基呫吨酮(参见所附结构图示VIB 100)
将甲醛(1ml)、二乙胺(0.73g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到0.64g具有下列性质的产物：m.p.66-68℃；1H NMRδ：1.08(t，6H)，2.54(q，4H)，3.5(m，2H)，4.86(m，2H)，7.35-8.38(m，7H)。实施例32. 2-(4-吗啉基丁-2-炔)-氧基呫吨酮(参见所附结构图示VIB 96)
将甲醛(1ml)、吗啉(0.87g，0.01mol)和CuSO4(0.2g)的EtOH/H2O(40mL)溶液加到丙炔基氧基衍生物(2.5g，0.01mol)的EtOH/H2O(40mL)溶液中。加入H2SO4至pH8并回流该混合物24小时。加入NH3(60mL)并用乙醚萃取该混合物。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/丙酮4/1)并用石油醚结晶得到1.5g具有下列性质的产物：m.p.126-128℃；1H NMRδ：2.56(m，4H)，3.4(m，2H)，3.7(m，4H)，4.86(m，2H)，6.97-8.37(m，7H)。生物评价
测试了化合物VIB 16、VIB 94、VIB 99和VIB100本身及与帕西利他克尔联合对耐药癌细胞的细胞毒性。该研究的结果如下。
当单独测试时，发现这些化合物对耐药癌细胞具有相对低的细胞毒性(IC50＞30μM)。
然后评价了这些化合物与帕西利他克尔联合对耐药乳腺癌细胞MDA-435/LCC6-MDR的抑制细胞生长活性。在这些实验中，将这些化合物与帕西利他克尔联用，帕西利他克尔的浓度为1μM。当与每一种这些化合物联用时，帕西利他克尔的IC50与帕西利他克尔本身比较降低了2-4倍，即从426nM到210-110nM。因此，在这些化合物的存在下，帕西利他克尔可恢复其对耐药癌细胞的优良抑制活性。
   化合物   IC50/nM   帕西利他克尔的IC50降低的百分数
 帕西利他克尔     426     -
 VIB16+帕西利他克尔     136     67
 VIB 94+帕西利他克尔     210     50
 VIB 99+帕西利他克尔     200     53
 VIB 100+帕西利他克尔     110     70
                      表1实验
该处理包括在有或无化合物逆转剂(1μM)存在下将MDA-435/LCC-MDR细胞在体外同时暴露于帕西利他克尔72h。细胞毒性的评价，即细胞生长抑制，是按照Skehan等在J.Nat.Cancer Inst.，82，1107，1990中描述的方法测定的。
简而言之，将细胞按400-1200细胞/孔置于96孔板中并在37℃温育15-18小时，然后加入药物以使细胞附着。将化合物溶于100％的DMSO中并用含有10mM HEPES的RPMI-1640进一步稀释。温育72小时后，向各孔中加入100ml冰冷却的50％TCA并在4℃温育1小时。然后用自来水洗涤多孔板5次以除去TCA、低分子量的代谢物和血清蛋白。向各孔中加入磺基罗丹明(Sulforhodamine)B(SRB)(0.4％，50ml)。在室温下温育5分钟后，用0.1％的乙酸冲洗多孔板5次并风干。在转动摇床上用10mM Tris碱(pH 10.5)将结合的染料溶解5分钟，在570nm下测定光密度。
Figure A0081218100341
Figure A0081218100351
Figure A0081218100361
Figure A0081218100371
Figure A0081218100381

Claims (48)

1.式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物
               ZOCH2-CCCH2NRR1
                   (I)其中R和R1相同或不同且各自为
低级C1-6烷基，或含有5-10个环原子的碳环基，所述环原子形
成一个或两个环，其中该环或各个环含5或6个环原子，或R和R1与和它们相连的氮原子一起形成四到八元杂环，其可含有一或多个另外的选自N、O或S的杂原子，所述杂环可任选被低级C1-4烷基或苄基取代；Z代表：(A)
Figure A0081218100021
其中
R2和R3各自独立选自：
(i)氢，(ii)取代的或未取代的，优选芳族的，含有5-10个环
原子的碳环或杂环基，所述环原子形成一或两个环，其中该环或
各个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何
取代基独立选自下列基团：
    (a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低
    级烷基(尤其CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，
    其中R6和R8相同或不同且各为H或低级C1-4烷基，(k)OR10，
    其中R10是H或低级C1-6烷基，其为饱和的或不饱和的且为未
    取代的或被基团NRR1取代，其中R和R1如上定义，及
    (l)OCOR11，其中R11为H或低级C1-4烷基，
(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)饱和的或
不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2
或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代，
(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10和
(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；
或
R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成含有5或6个环原子的碳
环或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环是饱和
的或不饱和的、且为未取代的或被一或多个选自下列基团的取代
基取代：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；及
R4为氢或OR10，其中R10如上定义或(B)
Figure A0081218100031
其中R5为氢或低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、
2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的。
2.权利要求1的具有(IA’)结构的式(I)化合物：
Figure A0081218100041
其中R2和R3各自独立选自：
(i)氢，(ii)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环
原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该
环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，
任何取代基独立选自：
    Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、
    NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11
    相同或不同且各自为H或低级C1-4烷基，
(iii)Cl，(iv)Br，(v)F，(vi)OH，(vii)NO2，(viii)饱
和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被
1、2或3个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、OMe、NO2
和CF3，(ix)NHCOCH3，(x)N(R6)(R8)，(xi)SR10，(xii)OR10
和(xiii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；
或
R2与R3和与其相连的碳原子一起形成具有5或6个环原子的碳环
或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环为饱和的
或不饱和的，并且是未取代的或被选自一个或多个下列取代基取
代的：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上定义；以
及
R4代表氢或OR10，其中R10如上定义。
3.权利要求2的化合物，其中R、R1和R4如权利要求1所定义，且R2和R3各自独立选自：
(i)氢，(ii)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环
原子的碳环的或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其
中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O
和S，任何取代基独立选自：
    (a)Cl、(b)Br、(c)F、(d)OH、(e)NO2、(f)CF3、(g)
    C1-4低级烷基(特别是CH3)、(h)SCH3、(i)NHCOCH3、(j)
    N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各自为H或低级C1-4烷
    基、(k)OR10，其中R10表示H或低级C1-6烷基，其可以是
    饱和的或不饱和的且是未取代的或被基团NRR1取代的，其中
    R和R1如上所定义，及(l)OCOR11，其中R11示表H或低级C1-4
    烷基，
(iii)Cl、(iv)Br、(v)F、(vi)OH、(vii)NO2、(viii)饱
和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其可以是未取代的
或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代
的、(ix)NHCOCH3、(x)N(R6)(R8)、(xi)SR10、(xii)OR10和(xiii)
OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中R2和R3是氢。
5.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1或R2之一是氢，另一个选自：(i)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、
NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相
同或不同且各自为H或低级C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
6.权利要求4的化合物，其中R2是氢且R3选自：(i)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、
NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相
同或不同且各自为H或低级C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
7.权利要求5的化合物，其中R3是氢且R2选自：(i)取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、
NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11相
同或不同且各自为H或低级C1-4烷基，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
8.权利要求5的化合物，其中R2表示取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、
NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权
利要求1所定义。
9.权利要求6的化合物，其中R3表示取代的或未取代的，优选芳族的含有5-10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一个或两个环，其中该环或每一个环含有5或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、
NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权
利要求1所定义。
10.权利要求3的化合物，其中R3选自H、Cl、Br、F、OH、NO2、饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其可以是未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
11.权利要求3的化合物，其中R2选自H、Cl、Br、F、OH、NO2、饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其可以是未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
12.权利要求1-9任一项的化合物，其中碳环或杂环基团上的任何取代基独立选自OH或OR10，其中R10如权利要求1所定义。
13.权利要求1-9任一项的化合物，其中R2或R3之一表示苯基或被1-3个OH或OR10取代的苯基。
14.权利要求12或13的化合物，其中R10表示甲基或
Figure A0081218100071
15.权利要求1-11任一项的化合物，其中R2或R3之一表示H或低级C1-6直链或支链的烃基。
16.权利要求15的化合物，其中R2或R3之一表示甲基。
17.权利要求2的具有(IA″)结构的式(IA)化合物：
Figure A0081218100081
其中R、R1和R4如权利要求1所定义，且R2和R3一起表示Q环，所述Q环为具有5或6个环原子的碳环或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环为饱和的或不饱和的且为未取代的或被一个或多个选自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11的取代基取代的，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
18.权利要求17的化合物，其中Q环表示碳环或杂环芳族环，任何杂原子选自N、O或S，所述环为未取代的或被一个或多个选自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11的取代基取代的，其中R6、R8、R10和R11如权利要求1所定义。
19.权利要求18的化合物，其中Q环表示苯或吡啶环。
20.前述权利要求任一项的具有选自下列结构的化合物：其中R、R1、R2、R3和R4如前述权利要求任一项所定义。
21.权利要求20的具有结构(IA)x的化合物。
22.权利要求20的具有结构(IA)y的化合物。
23.权利要求20的具有结构(IA)z的化合物。
24.前述权利要求任一项的化合物，其中R4表示H、OH或OCH3。
25.权利要求1的具有结构(IB)的式(I)化合物：
Figure A0081218100092
其中R和R1如权利要求1所定义且R5表示H或低级C1-6直链或支链的烃基，其可为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的。
26.权利要求25的具有选自下列结构的化合物：其中R、R1和R5如在前述权利要求任一项中定义。
27.权利要求26的具有结构(IB)w的化合物。
28.权利要求26的具有结构(IB)x的化合物。
29.权利要求26的具有结构(IB)y的化合物。
30.权利要求26的具有结构(IB)z的化合物。
31.权利要求25～30任一项的化合物，其中R5表示H或甲基。
32.前述权利要求任一项的化合物，其中R和R1相同或不同且各表示C1-4烷基或C5-8环烷基。
33.前述权利要求任一项的化合物，其中R和R1与和其相连的氮原子一起形成4～8元杂环。
34.权利要求32的化合物，其中R和R1相同或不同且各表示甲基、乙基、丙基、环丙基或环己基。
35.权利要求33的化合物，其中R和R1与和其相连的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、N-苄基哌啶或吗啉基。
36.权利要求1的化合物，选自：
7-(4-哌啶基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基异黄酮(VIB15)，
7-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基异黄酮(VIB17)，
7-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁-2-炔]氧基-4’-甲氧基异黄酮(VIB16)，
7-(4-吡咯烷基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基异黄酮(VIB91)，
7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基-4’-甲氧基异黄酮(VIB90)，
7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基异黄酮(VIB92)，
7-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基异黄酮(VIB93)
7-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基-2-甲基-4’-甲氧基异黄酮(VIB105)，
7-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基-5-羟基-4’-甲氧基异黄酮(VIB102)，
7-(4-二-4-吗啉基丁-2-炔)氧基异黄酮(VIB97)，
7-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基黄酮(VIB103)，
7-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基-3-甲基黄酮(VIB104)，
7-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基-4-甲基香豆素(VIB95)，
7-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基-4-甲基香豆素(VIB94)，
1-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基呫吨酮(VIB99)，
1-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基呫吨酮(VIB98)，
2-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基呫吨酮(VIB101)，
2-(4-二乙基氨基丁-2-炔)氧基呫吨酮(VIB100)，以及
2-(4-吗啉基丁-2-炔)氧基呫吨酮(VIB96)。
37.在癌症化疗或抗增殖药物中用作多重耐药调节剂的前述权利要求任一项定义的式(I)化合物。
38.权利要求37的化合物，其中多重耐药是由P-糖蛋白介导的。
39.前述权利要求任一项定义的式(I)化合物在制备治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
40.权利要求39的用途，其中肿瘤位于子宫、卵巢或乳房中。
41.式(I)化合物的权利要求39或40的用途，用于制备治疗耐帕西利他克尔和多西他克尔-癌细胞的药物。
42.式(I)化合物的权利要求39～41任一项的用途，用于制备联合治疗中的抗增殖药物。
43.式(I)化合物的权利要求42的用途，用于制备与一种或多种抗肿瘤剂或细胞生长抑制剂联合的抗增殖药物。
44.权利要求43的用途，其中抗肿瘤剂或细胞生长抑制剂选自anthracyclines、表鬼臼毒素类、放线菌素D、长春花生物碱类、秋水仙碱类、帕西利他克尔或多西他克尔。
45.权利要求39的用途，用于制备治疗或预防绝经期疾病和骨质疏松症的药物。
46.一种药物组合物，它含有一种或多种前述权利要求任一项定义的式(I)化合物与一种或多种可药用赋形剂。
47.权利要求46的药物组合物，它还含有一种或多种抗肿瘤剂或细胞生长抑制剂。
48.权利要求47的药物组合物，其中抗肿瘤剂选自帕西利他克尔或多西他克尔。
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