RU2252221C2 - Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2252221C2
RU2252221C2 RU2002108565/04A RU2002108565A RU2252221C2 RU 2252221 C2 RU2252221 C2 RU 2252221C2 RU 2002108565/04 A RU2002108565/04 A RU 2002108565/04A RU 2002108565 A RU2002108565 A RU 2002108565A RU 2252221 C2 RU2252221 C2 RU 2252221C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
vib
alkyl
substituents
formula
Prior art date
Application number
RU2002108565/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002108565A (ru
Inventor
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ (IT)
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ
Пьеро ВАЛЕНТИ (IT)
Пьеро ВАЛЕНТИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2002108565A publication Critical patent/RU2002108565A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2252221C2 publication Critical patent/RU2252221C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным флавонов, ксантонов и кумаринов формулы 1:
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, где
R и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом; Z представляет собой
(A)
Figure 00000002
,
где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C1-C4 алкила и OR10, где R10 представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или
Figure 00000003
и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; или R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов; и R4 представляет собой водород или место присоединения группы –OCH2-C≡CCH2NRR1, либо
(В)
Figure 00000004
,
где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой
Figure 00000005
,
то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
.
Изобретение также относится к компоненту лекарственного средства для лечения и профилактики новообразований и фармацевтической композиции на основе соединений формулы 1, обладающей пролиферативной активностью. Эти соединения обладают антипролиферативными свойствами и полезны в качестве модуляторов резистентности ко многим лекарственным средствам в химиотерапии рака. Соединения могут быть полезны также при производстве лекарственных средств для лечения или профилактики новобразований, расстройств, возникающих в климактерическом периоде, и остеопороза. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценным биологически активным действием. 3 с. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Развитие резистентности новообразований ко многим лекарственным средствам представляет собой постоянно усложняющуюся проблему в области лечения рака. В последние десятилетия выяснены несколько механизмов резистентности опухолевых клеток к лекарственным средствам. Показано, что медиатором одного из типов резистентности ко многим лекарственным средствам (РМЛ, англ. аббревиатура MDR) является энергозависимый связанный с мембраной Р-гликопротеин (PGP), названный насосом оттока (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976). PGP является членом АТФ-связывающей группы с низкой специфичностью к субстратам (Nature, 323. 448, 1986). Отток, медиатором которого является PGP, обуславливает удаление из клеток широкого диапазона разнообразных цитостатических лекарственных средств, таких как антрациклины, эпиподофиллотоксины, актиномицин D, алкалоиды барвинка, колхицины и таксол. В последние несколько лет было показано, что различные вещества ингибируют отток лекарственных веществ из клеток, медиатором которого является PGP, и, таким образом, восстанавливают их чувствительность к химиотерапевтическим агентам (Pharmacol. Rev 42, 155, 1990). К таким веществам относятся блокаторы ионных каналов, такие как верапамил (Cancer Res. 41, 1967, 1981), амиодарон (Cancer Res. 46, 825, 1986), пропафенон (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34, 321, 1993), дигидропиридины (Cancer Res. 43, 2267, 1983), фенотиазины (Mol. Pharmacol. 35, 105, 1989). Предварительные результаты, полученные при клинических испытаниях, явно показывают, что модулирование РМЛ может быть перспективным подходом к лечению гематологических злокачественных расстройств, однако серьезные побочные эффекты (воздействие на сердце, подавление иммунитета и нефротоксичность) часто препятствуют применению оптимальных доз модуляторов (Cancer 72, 3553, 1993). Поэтому ощущается настоятельная необходимость в специально разработанных высокоэффективных модуляторах с ограниченным побочным действием.
Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, аналогичных по структуре природным и синтетическим флавоноидам, и к фармацевтическому применению таких соединений.
Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается соединение Формулы (I):
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват, в котором:
R и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-С6 алкил или карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, или
R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена низшим C1-C4 алкилом или бензилом;
Z представляет собой
Figure 00000010
где
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп:
(i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:
(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NО2, (f) СF2, (g) низший C1-C4 алкил (в частности, СН3), (h) SСН3, (i) NНСОСН3, (j) N(R6)(R8), где R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший C1-C4 алкил, (k) OR10, где R10 представляет собой Н или насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил, который может быть незамещенным или замещенным группой NRR1, где R и R1 соответствуют вышеприведенному определению, и (1) OCOR11, где R11 представляет собой Н или низший C1-C4 алкил, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NО2, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и СF3, (ix) NHCOCH3, (х) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 и (xiii) OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям;
или
R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO2, СF3, низший С1-С4 алкил, SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям; и
R4 - водород или OR10, где R10 соответствует вышеприведенному определению,
либо
Figure 00000011
где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО2 и СF3, при условии, что если группа Z представляет собой
Figure 00000012
то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы
Figure 00000013
Кроме того, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагаются соединения, имеющие структуру (IA’):
Figure 00000014
где:
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп:
(i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят: Cl, Br, F, ОН, NО2, СF3, низший С1-С4 алкил (в частности, СН3), SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший C1-C4 алкил, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NO2, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО3 и СF3, (ix) NHCOCH3, (х) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 и (xiii) OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям;
или
R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO2, СF3, низший C1-C4 алкил, SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям; и
R4 - водород или OR10, где R10 соответствует вышеприведенному определению.
Предпочтительную группу составляют соединения, в которых R, R1 и R4 соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (IA’), и
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, в которую входят: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:
(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NO2, (f) СF3, (g) низший C1-C4 алкил (в частности, СН3), (h) SСН3, (i) NНСОСН3, (j) N(R6)(R8), где R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший C1-C4 алкил, (k) OR10, где R10 представляет собой Н или насыщенный или ненасыщенный низший С1-С6 алкил, который может быть незамещенным или замещенным группой NRR1, где R и R1 соответствуют вышеприведенному определению, и (1) OCOR11, где R11 представляет собой Н или низший C1-C4 алкил, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NО3, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и СF3, (ix) NНСОСН3, (х) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 и (xiii) OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).
В пределах этой группы каждый из заместителей R2 и R3 может быть атомом водорода. Другую предпочтительную группу составляют соединения, в которых один из заместителей R1 и R2 - водород, а второй выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят: Cl, Br, F, ОН, NO2, СF3, низший C1-C4 алкил (в частности, СН3), SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший C1-C4 алкил,
(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) ОН, (vi) NО3, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и СF3, (viii) NНСОСН3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 и (xii)OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).
В пределах этой предпочтительной группы соединений дальнейшее предпочтение отдается соединениям, в которых R2 - водород, а R3 выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:
Cl, Br, F, ОН, NО3, СF3, низший C1-C4 алкил (в частности, СН3), SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший C1-C4 алкил,
(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) ОН, (vi) NO2, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и СF3, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 и (xii)OCOR11, где R6, R8, R10 и Rl1 соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).
Еще одну предпочтительную группу составляют соединения, в которых R3 - водород, а R2 выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:
Cl, Br, F, ОН, NO2, СF3, низший С1-С4 алкил (в частности, СН3), SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший С1-С4 алкил,
(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NО3, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и СF3, (viii) NНСОСН3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 и (xii) OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения, в которых R2 - замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO2, СF3, низший С1-С4 алкил (в частности, СН3), SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I). В этих соединениях R3 предпочтительно выбран из группы, в которую входят Н, Cl, Br, F, ОН, NO2, насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NO2, СF3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).
В альтернативном варианте R3 может быть замещенной или незамещенной, предпочтительно ароматической, карбоциклической или гетероциклической группой, содержащей в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят: Cl, Br, F, ОН, NO2, СF3, низший C1-C4 алкил (в частности, СН3), SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).
В этих соединениях R3 предпочтительно выбран из группы, в которую входят Н, Cl, Br, F, ОН, NО3, насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NO2, СF3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).
В соединениях, где R2 и/или R3 - замещенная карбоциклическая или гетероциклическая группа, заместители при этой карбоциклической или гетероциклической группе предпочтительно выбраны из группы, состоящей из ОН и OR10, где R10 соответствует определению, относящемуся к Формуле (I).
Особо предпочтительной карбоциклической группой является фенил или фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН или OR10. В этих соединениях предпочтительными группами R10 являются метил или группа
Figure 00000015
Предпочтение отдается также соединениям, в которых один из заместителей R2 или R3 - водород или низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения, особое предпочтение отдается метилу.
Настоящим изобретением предлагается также соединение Формулы (I), имеющее структуру (IA’’)
Figure 00000016
в которых R, R1 и R4 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I), а R2 и R3 в сочетании образуют Цикл Q, причем Цикл Q - карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре 5 или 6 атомов, где любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, при этом упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа является насыщенной или ненасыщенной и может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO2, СF3, низший С1-С4 алкил, SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).
В этих соединениях Цикл Q предпочтительно представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, при этом упомянутая группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NО3, СF3, низший C1-C4 алкил, SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8 ), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I). Особо предпочтительными являются соединения, где Цикл Q - бензольный или пиридиновый цикл.
Заместитель Z может быть присоединен к любому положению ароматического цикла. Таким образом, вышеописанные соединения Формул (IA’) или (IA’’) охватывают соединения, имеющие структуры (IА)х, (IА)у и (IA)z:
Figure 00000017
где R, R1, R2, R3 и R4 соответствуют вышеприведенным определениям. В вышеописанных соединениях Формул (IA’) или (IA’’) R4 предпочтительно представляет собой Н, ОН или ОСН3.
Кроме того, изобретение предлагает соединения Формулы (I), имеющие структуру (IB):
Figure 00000018
где R и R1 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I), a R5 представляет собой Н или низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и СF3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R5 - Н или метил.
В вышеописанных соединениях Формулы (IB) заместитель Z может быть присоединен к любому положению ароматического цикла. Таким образом, вышеописанные соединения Формулы (IB) охватывают соединения, имеющие структуры (IB)w, (IB)x, (IВ)у и (IA)z:
Figure 00000019
где R, R1 и R5 соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).
В соединениях Формул (I), (IA’), (IA’’) и (IB) заместители R и R1 одинаковы или различны, и предпочтительно каждый из них представляет собой С1-С4 алкил или C5-C8 циклоалкил. В пределах этой группы соединений заместители R и R1 предпочтительно выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят метил, этил, пропил, циклопропил и циклогексил.
В предпочтительной группе соединений заместители R и R’ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов. Среди этих соединений предпочтение отдается тем, в которых R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновую, пиперидиновую, пиперазиновую, N-метилпиперазиновую, N-бензилпиперазиновую или морфолиновую группу.
Имеется в виду, что соединения Формулы (I) содержат основную аминную функциональную группу и поэтому могут быть превращены в соли кислот с фрамацевтически приемлемыми кислотами, например, с хлористоводородной и фосфорной кислотами. Такие соли также включены в объем настоящего изобретения.
Соединения Формулы (I) могут быть успешно получены способом, включающим следующие стадии:
(i) проведение реакции гидроксильного производного Z-OH с пропаргилбромидом с получением алкина Z-OCH2C≡ H и
(ii) проведение реакции алкина Z-ОСН2С≡ Н с амином HNRR1. Такой способ является еще одним аспектом настоящего изобретения.
Далее настоящее изобретение предлагает соединение Формулы (I) в соответствии с вышеприведенным определением для применения в качестве модулятора резистентности ко многим лекарственным средствам в химиотерапии рака или в качестве антипролиферативного лекарственного средства. В частности, соединения Формулы (I) особенно эффективны для модулирования резистентности ко многим лекарственным средствам, медиатором которой является Р-гликопротеин.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения Формулы (I)
Figure 00000020
или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, где:
R и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-С6 алкил или карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, или
R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена низшим C1-C4 алкилом или бензилом;
Z представляет собой
Figure 00000021
где
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп:
(i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:
(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NО2, (f) СF3, (g) низший С1-С4 алкил (в частности, СН3), (h) SСН3, (i) NНСОСН3, (j) N(R6)(R8), где R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший С1-С4 алкил, (k) OR10, где R10 представляет собой Н или насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил, который может быть незамещенным или замещенным группой NRR1, где R и R1 соответствуют вышеприведенному определению, и (1) OCOR11, где R11 представляет собой Н или низший С1-С4 алкил,
(iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NО2, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО2 и СF3, (ix) NНСОСН3, (х) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 и (xiii) OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям;
или
R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую 5 атомов или 6 атомов, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NО3, СF3, низший С1-С4 алкил, SСН3, NНСОСН3, N(R6)(R8), OR10 и OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям; и
R4 - водород или OR10, где R10 соответствует вышеприведенному определению,
или
Figure 00000022
где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО3 и СF3, при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, в частности, новообразований, локализованных в матке, яичниках или молочной железе. Кроме того, эти соединения Формулы (I) могут быть особенно эффективными при производстве лекарственного средства для поражения раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и доцетакселу.
Соединения Формулы (I) могут быть также успешно применены в качестве антипролиферативных лекарственных средств в комбинированных схемах терапии, включающих совместное применение соединения Формулы (I) с одним или несколькими противоопухолевыми или цитостатическими агентами, такими как паклитаксел или доцетаксел. Комбинированная терапия может включать одновременное или последовательное применение соединения Формулы (I) с одним или несколькими противоопухолевыми или цитостатическими агентами, в том числе с антрациклинами, эпиподофиллотоксинами, актиномицином D, алкалоидами барвинка, колхицинами, паклитакселом или доцетакселом. Такая комбинированная терапия является еще одним аспектом настоящего изобретения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны также при приготовлении лекарственных средств для лечения или профилактики расстройств, возникающих в климактерическом периоде, и остеопороза.
Далее настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений Формулы (I) в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками. Такая композиция может также содержать один или несколько противоопухолевых или цитостатических агентов, таких как паклитаксел или доцетаксел.
Ниже изобретение описано с помощью иллюстративных примеров со ссылками на прилагаемые формулы.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Общие условия получения пропинилоксипроизводных
Figure 00000023
Смесь гидроксипроизводного (0,01 моль), К2СО3 (0,02 моль), KI (0,001 моль), пропаргилбромида (0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из соответствующего растворителя.
Пример 2. Получение 7-пропинилокси-4’-метоксиизофлавона
Смесь 7-гидрокси-4’-метоксиизофлавона (2,68 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,75 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 145-146° С; 1Н ЯМР (СDСl3) δ : 2,6 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 4,8 (s, 2H), 6,93-8,27 (m, 8H).
Пример 3. Получение 7-пропинилоксиизофлавона
Смесь 7-гидроксиизофлавона (2,38 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,1 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 130-131°С; 1Н ЯМР (СDСl3) δ : 2,6 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,99-8,28 (m, 7H).
Пример 4. Получение 7-пропинилокси-2-метил-4’-метоксиизофлавона
Смесь 7-гидрокси-2-метил-4’-метоксиизофлавона (2,82 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,24 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 139-140° С; 1H ЯМР (СDСl3) δ : 2,29 (s, 3Н), 2,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3Н), 4,75 (s, 2H), 6,93-8,17 (m, 7H).
Пример 5. Получение 7-пропинилокси-5-гидрокси-4’-метоксиизофлавона
Смесь 5,7-дигидрокси-4’-метоксиизофлавона (2,84 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,25 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 174-176° С; 1Н ЯМР (СDСl3) δ : 2,6 (m, 1H), 3,86 (s, 3Н), 4,8 (s, 2H), 6,47-7,91 (m, 7H), 12,90 (s, 1H).
Пример 6. Получение 7,4’-дипропинилоксиизофлавона
Смесь 5,7-дигидрокси-4’-метоксиизофлавона (2,54 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,72 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,31 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 162-163° С; 1Н ЯМР (СDСl3) δ : 2,44 (m, 1H, СН), 2,57 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,85-8,08 (m, 8H).
Пример 7. Получение 1-пропинилоксиксантен-9-она
Смесь 3-гидроксиксантен-9-она (2,12 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,0 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 168-169° С; 1H ЯМР (СDСl3) δ : 2,56 (m, 1H), 4,94 (s,2H), 6,95-8,33 (m, 7Н).
Пример 8. Получение 2-пропинилоксиксантен-9-она
Смесь 2-гидроксиксантен-9-она (2,12 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,25 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 153-154° С; 1Н ЯМР (СDСl3) δ : 2,58 (m, 1H), 4,8 (s, 2Н), 7,35-8,38 (m, 7H).
Пример 9. Получение 3-пропинилоксиксантен-9-она
Смесь 3-гидроксиксантен-9-она (2,12 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,25 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 142-144° С; 1Н ЯМР (СDСl3) δ : 2,61 (m, 1H), 4,84 (s, 2Н), 6,98-8,38 (m, 7H).
Пример 10. Получение 7-пропинилоксифлавона
Смесь 7-гидроксифлавона (2,38 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,58 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 199-200° С; 1H ЯМР (СDСl3) δ : 2,6 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,75-8,18 (m, 9H).
Пример 11. Получение 7-пропинилокси-3-метилфлавона
Смесь 7-гидрокси-3-метилфлавона (2,52 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,32 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 179-180° С; 1H ЯМР (СDСl3) δ : 2,15 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,95-8,25 (m, 8H).
Пример 12. Получение 7-пропинилокси-4-метилкумарина
Смесь 7-гидрокси-4-метилкумарина (1,76 г, 0,01 моль), К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 1,93 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 140-141° С; 1Н ЯМР (СDСl3) δ : 2,4 (s), 2,69 (m), 4,8 (s, 2H), 6,15-7,58 (m, 4H).
Пример 13. Общие условия получения аминопропинилоксипроизводных
Figure 00000024
Раствор формальдегида (0,5 мл), выбранного амина (6 ммоль) и CuSO4 (0,1 г) в ЕtOН/Н2О (20 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (4,6 ммоль) в ЕtOН/Н2О (20 мл). Добавляли Н2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (30 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из соответствующего растворителя.
Пример 14. 7-(4-пиперидинбут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 15)
Раствор формальдегида (1 мл), пиперидина (0,85 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли Н2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,63 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 95-97° С; 1Н ЯМР δ : 1,73-1,98 (m, 2H), 1,52-1,68, (q, 4Н), 2,4-2,55 (t, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,9-8,25 (m, 8H).
Пример 15. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 17)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,62 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 98-100° С; 1Н ЯМР δ : 2,43-2,61 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,6-3,78 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,9-8,3 (m, 8H).
Пример 16. 7-[4-(4-бензил-пиперазин-1-ил)бут-2-ин]-окси-4’-метокси-изофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 16)
Раствор формальдегида (1 мл), бензилпиперазина (1,76 г, 0,01 моль) и CuS04 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли Н2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,1 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 98-100° С; 1Н ЯМР δ : 2,45-2,65 (m, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,95-8,27 (m, 13 Н).
Пример 17. 7-(4-пирролидинбут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 91)
Раствор формальдегида (1 мл), пирролидина (0,71 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,8 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 111-112° С; 1Н ЯМР δ : 1,68-1,83 (m, 4H), 2,6-2,65 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,83 (m, 2H), 6,96-8,26 (m, 8H).
Пример 18. 7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 90)
Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и СuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,2 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 73-75° С; 1Н ЯМР δ : 1 (t, 6Н), 2,5 (q, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 4,85 (s, 2H), 6,95-8,28 (m, 8H).
Пример 19. 7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 92)
Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,94 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,62 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 79-80° С; 1Н ЯМР δ : 1,03 (t, 6H), 2,5 (q,4H), 3,49 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,0-8,26 (m, 9H).
Пример 20. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 93)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,94 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,5 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 104-105° С; 1Н ЯМР δ : 2,5-2,6 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,85 (m, 2H), 6,95-8,22 (m, 9H).
Пример 21. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-2-метил-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VIВ 105)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,2 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,2 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 136-139° С; 1H ЯМР δ : 2,15 (s, 3Н), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 6,95-8,25 (m, 8H).
Пример 22. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-5-гидрокси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VIB 102)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в EtOH/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,2 г, 0,01 моль) в EtOH/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,84 г продукта со следующими характеристиками: масло, т.пл. хлористоводородной соли 120-123° С (кристаллизовано из метанола с эфиром); 1H ЯМР δ : 2,3 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (s, 3Н), 4,85 (m, 2H), 6,48-7,90 (m, 7H), 12,85 (s, 1H).
Пример 23. 4,7’-бис(4-морфолинилбут-2-инилокси)изофлавон (см. прилагаемую формулу VIB 97)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,2 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли Н2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,06 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 158-159° С; 1H ЯМР δ : 2,55 (m, 8H), 3,34 (s, 4H), 3,74 (m, 8H), 4,7 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,98-8,26 (m, 8H).
Пример 24. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксифлавон (см. прилагаемую формулу VI В 103)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,94 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,75 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 126-127° С; 1Н ЯМР δ : 2,56 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 6,79-8,2 (m, 9H). Масс-спектр: m/z 374 (М+, 14,38), 238 (100), 137 (82,79).
Пример 25. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-3-метилфлавон (см. прилагаемую формулу VI В 104)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,09 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли Н2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,78 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 139-140° С; 1Н ЯМР δ : 2,13 (s, 3Н), 2,6 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 6,85-8,10 (m, 8H).
Пример 26. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (см. прилагаемую формулу VI В 95)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,14 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли Н2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,9 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 125-126° С; 1Н ЯМР δ : 2,4 (s, 3Н), 2,52 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,78 (m, 2H), 6,16-7,54 (m, 4H).
Пример 27. 7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (см. прилагаемую формулу VI В 94)
Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,14 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,9 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 108-110° С; 1Н ЯМР δ : 1,04 (t, 6H), 2,42 (s, 2H), 2,5 (q, 4Н), 3,7 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 6,18-7,57 (m, 4H).
Пример 28. 1-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 99)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,8 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 98-101° С; 1Н ЯМР δ : 2,53 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,98 (m, 2H), 6,98-8,33 (m, 7H).
Пример 29. 1-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 98)
Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,64 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 70-72° С; 1Н ЯМР δ : 1,02 (t, 6H), 2,5 (q, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,98-8,33 (m, 7H).
Пример 30. 2-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 101)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли Н2SО4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,8 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 105-106° С; 1Н ЯМР δ : 2,53 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,84 (m, 2H), 7,39-7,83 (m, 7H).
Пример 31. 2-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 100)
Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,64 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 66-68° С; 1Н ЯМР δ : 1,08 (t, 6H), 2,54 (q, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 7,35-8,38 (m, 7H).
Пример 32. 3-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 96)
Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO4 (0,2 г) в ЕtOН/Н2О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н2О (40 мл). Добавляли H2SO4 до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН3 (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,5 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 126-128° С; 1H ЯМР δ : 2,56 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 6,97-8,37 (m, 7H).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Соединения VIВ 16, VIВ 94, VIВ 99 и VIВ 100 были испытаны с целью определения их цитотоксичности в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток как по отдельности, так и в сочетании с паклитакселом. Ниже представлены результаты этих исследований.
При испытаниях этих соединений в отдельности было обнаружено, что они обладают сравнительно низкой цитотоксичностью (IС50>30 мкМ) в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.
Затем соединения испытывали в сочетании с паклитакселом для определения цитостатической активности в отношении стойких к лекарственным средствам клеток рака молочной железы MDA-435/LCC6-MDR. В этих экспериментах упомянутые соединения применяли в сочетании с паклитакселом, концентрация паклитаксела составляла 1 мкМ. При применении паклитаксела совместно с каждым из соединений его IC50 понижается в 2-4 раза, т.е. с 426 до 210-110 нМ, по сравнению с применением индивидуального паклитаксела. Следовательно, в присутствии этих соединений паклитаксел может проявить свою высокую ингибирующую активность в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.
Figure 00000025
Методика эксперимента
Испытания заключались в одновременной обработке клеток МDA-435/LCC-MDR паклитакселом в присутствии или отсутствии испытываемых соединений (1 мкМ) in vitro в течение 72 ч. Оценку цитотоксичности, т.е. ингибирования роста клеток, производили в соответствии с методикой Скехана и др. (Skehan et al.), описанной в J. Nat. Cancer Inst. 82, 1107, 1990.
Вкратце методику можно описать следующим образом. Клетки высевали в 96-луночную чашку Петри в количестве 400-1200 клеток на лунку и перед введением лекарственного средства инкубировали при 37° С в течение 15-18 ч для обеспечения прикрепления культуры к лунке. Испытываемые соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и затем разбавляли средой RPMI-1640, содержащей 10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-гидрокси-пропансульфокислоты). После 72 ч инкубации в каждую лунку добавляли 100 мкл 50%-ной трихлоруксусной кислоты, охлажденной льдом, и инкубировали в течение 1 ч при 4° С. Затем чашки промывали 5 раз водопроводной водой для удаления трихлоруксусной кислоты, низкомолекулярных продуктов метаболизма и сывороточных протеинов. Добавляли в каждую лунку 50 мкл сульфородамина В (0,4%). После 5-минутной инкубации при комнатной температуре чашки промывали 5 раз 0,1%-ной уксусной кислотой и сушили на воздухе. Связанный краситель растворяли трис(гидроксиметил)-метиламинометаном (TRIS) (основание, 10 мМ, рН 10,5) в течение 5 мин на вращательном приборе для встряхивания. Оптическую плотность измеряли на длине волны 570 нм.
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Активность соединений настоящего изобретения в отношении чувствительных клеток аденокарциномы яичников (2008)
Таблица 2
Соединение IC50, мкМ
VIB 16 39,3
VIB 94 47,2
VIB 99 40,5
VIB 100 43,9

Claims (31)

1. Производные флавонов, ксантонов и кумаринов формулы (I):
Figure 00000031
или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты,
где R и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил, или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом;
Z представляет собой
(A)
Figure 00000032
где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C1-C4 алкила и OR10, где R10 представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или
Figure 00000033
и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения;
или
R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов;
R4 представляет собой водород или место присоединения группы -OCH2-C≡CCH2NRR1, либо
(В)
Figure 00000034
где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой
Figure 00000035
то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы
Figure 00000036
Figure 00000037
или
Figure 00000038
2. Соединения по п.1, имеющие структуру (IA'):
Figure 00000039
где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующей группы: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C1-C4 алкил и OR10, где R10 представляет собой водород, низший C1-C4 алкил или
Figure 00000040
(iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения;
или
R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов;
R4 представляет собой водород или место присоединения группы -OCH2-C≡CCH2NRR1.
3. Соединения по п.1 или 2, причем один из заместителей R1 и R2 - водород, а второй выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C1-C4 алкил и OR10, где R10 представляет собой водород, низший C1-C4 алкил или
Figure 00000041
(ii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения.
4. Соединения по п.1 или 2, причем R2 - замещенная или незамещенная ароматическая группа и заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C1-C4 алкил и OR10, где R10 соответствует определению по п.1.
5. Соединения по любому из предшествующих пунктов, причем R3 - замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят OR10, где R10 соответствует определению по п.1.
6. Соединения по п.1 или 2, причем R3 представляет собой низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения.
7. Соединения по п.1 или 2, причем R2 выбран из группы, в которую входят Н и низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения.
8. Соединения по любому из пп.1-5, причем любые заместители при упомянутой ароматической группе независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из ОН и OR10, где R10 соответствует определению по п.1.
9. Соединения по любому из предшествующих пунктов, причем R10 - метил или группа
Figure 00000042
10. Соединения по любому из пп.1-7, причем один из заместителей R2 или R3 - водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения.
11. Соединения формулы (IA) по п.2, имеющие структуру (IA")
Figure 00000043
где R, R1 и R4 соответствуют определениям по п.1, а R2 и R3 в сочетании образуют цикл Q, представляющий собой карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов.
12. Соединения по п.11, причем цикл Q - бензольный или пиридиновый цикл.
13. Соединения по любому из предыдущих пунктов, имеющие такие структуры:
Figure 00000044
Figure 00000045
и
Figure 00000046
,
где R, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определениям по любому из предыдущих пунктов.
14. Соединения по любому из предыдущих пунктов, причем R4 - Н, ОН или ОСН3.
15. Соединение Формулы (I) по п.1, имеющее структуру (IB):
Figure 00000047
,
где R и R1 соответствуют определениям по п.1, а R5 - Н или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения.
16. Соединения по п.15, имеющие такую структуру:
Figure 00000048
где R, R1 и R5 соответствуют определениям по любому из предыдущих пунктов.
17. Соединение по любому из предыдущих пунктов, причем заместители R и R1 одинаковы или различны и каждый из них - C1-C4алкил, либо заместители R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов.
18. Соединения по любому из предшествующих пунктов, причем заместители R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновую, пиперидиновую, N-метилпиперидиновую, N-бензилпиперидиновую или морфолиновую группу.
19. Соединения по п.1, входящие в следующую группу:
7-(4-пиперидинбут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 15),
7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 17),
7-[4-(4-бензил-пиперазин-1-ил)бут-2-ин]-окси-4'-метокси-изофлавон (VIB 16),
7-(4-пирролидинбут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 91),
7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 90),
7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиизофлавон (VIB 92),
7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиизофлавон (VIB 93),
7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-2-метил-4'-метоксиизофлавон (VIB 105),
7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-5-гидрокси-4'-метоксиизофлавон (VIB 102),
4,7'-бис-(4-морфолинилбут-2-инилокси)-изофлавон (VIB 97),
7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксифлавон (VIB 103),
7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-3-метилфлавон (VIB 104),
7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (VIB 95),
7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (VIB 94),
1-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (VIB 99),
1-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (VIB 98),
2-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (VIB 101),
2-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (VIB 100) и
3-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (VIB 96).
20. Соединения Формулы (I) по любому из предыдущих пунктов для применения в качестве модулятора резистентности ко многим лекарственным средствам в химиотерапии рака или в качестве антипролиферативного лекарственного средства.
21. Соединения по п.20, причем медиатором резистентности ко многим лекарственным средствам является Р-гликопротеин.
22. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, представленный соединением формулы (I):
Figure 00000049
или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом,
где R и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил, или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом;
Z представляет собой
(A)
Figure 00000050
где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C1-C4 алкил и OR10, где R10 представляет собой Н, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или
Figure 00000051
и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения;
или
R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 атомов или 6 атомов;
R4 представляет собой водород или место присоединения группы -OCH2-C≡CCH2NRR1, либо
(В)
Figure 00000052
где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения,
при условии, что если группа Z представляет собой
Figure 00000053
то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы
Figure 00000054
Figure 00000055
или
Figure 00000056
23. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.22, причем новообразования локализованы в яичниках или молочной железе.
24. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.22 или 23, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и доцетакселу.
25. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по любому из пп.22-24, причем упомянутое лекарственное средство является антипролиферативным лекарственным средством для комбинированной терапии.
26. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.25, причем упомянутое антипролиферативное лекарственное средство включает в себя также один или несколько противоопухолевых или цитостатических агентов.
27. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.26, причем противоопухолевый или цитостатический агент выбран из группы, в которую входят антрациклины, эпиподофиллотоксины, актиномицин D, алкалоиды барвинка, колхицины, паклитаксел или доцетаксел.
28. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.22, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики расстройств, возникающих в климактерическом периоде, и остеопороза.
29. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько соединений формулы (I) по любому из пп.1-19, в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, дополнительно содержащая один или несколько противоопухолевых или цитостатических агентов.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что противоопухолевый агент выбран из группы, в которую входят паклитаксел и доцетаксел.
RU2002108565/04A 1999-09-03 2000-08-28 Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе RU2252221C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920912.4A GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
GB9920912.4 1999-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002108565A RU2002108565A (ru) 2003-11-10
RU2252221C2 true RU2252221C2 (ru) 2005-05-20

Family

ID=10860348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002108565/04A RU2252221C2 (ru) 1999-09-03 2000-08-28 Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6608089B2 (ru)
EP (1) EP1212312B1 (ru)
JP (1) JP4782337B2 (ru)
KR (1) KR100819575B1 (ru)
CN (1) CN1229370C (ru)
AT (1) ATE236147T1 (ru)
AU (1) AU775790B2 (ru)
CA (1) CA2382129C (ru)
CZ (1) CZ300939B6 (ru)
DE (1) DE60001974T2 (ru)
DK (1) DK1212312T3 (ru)
ES (1) ES2195933T3 (ru)
GB (1) GB9920912D0 (ru)
HK (1) HK1043368A1 (ru)
HU (1) HUP0202578A3 (ru)
NO (1) NO327911B1 (ru)
PL (1) PL211887B1 (ru)
PT (1) PT1212312E (ru)
RU (1) RU2252221C2 (ru)
SK (1) SK286402B6 (ru)
WO (1) WO2001017985A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA015424B1 (ru) * 2008-04-01 2011-08-30 Ле Лаборатуар Сервье Соединения диосметина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7179912B2 (en) 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
PL205635B1 (pl) * 2001-04-09 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne
MXPA04010240A (es) 2002-04-17 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
DE60326248D1 (de) 2002-07-17 2009-04-02 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
WO2004012682A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Ohio State University Research Foundation 2-heterosubstituted 3-aryl-4-h-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer
WO2004024086A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
CN1744887A (zh) * 2003-02-04 2006-03-08 株式会社益力多本社 乳癌耐性蛋白抑制剂
EP1660473A2 (en) 2003-03-24 2006-05-31 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as dna-pk inhibitors
JP2007507539A (ja) * 2003-10-06 2007-03-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
GB0412768D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用
CA2798209A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
CN101985449B (zh) * 2010-09-28 2012-08-22 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN103113340B (zh) * 2013-01-21 2015-08-19 四川大学 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN103232462B (zh) * 2013-05-13 2016-03-02 湖北科技学院 香豆素-吡咯类化合物的合成方法
CN103408554B (zh) * 2013-07-31 2015-07-08 西安交通大学 一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法
CN104274455B (zh) * 2014-09-24 2018-04-27 山东理工大学 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用
CN107641109B (zh) * 2017-10-16 2019-05-24 厦门大学 一种类黄酮化合物及其制备方法和应用
CN107602520B (zh) * 2017-10-16 2019-06-14 厦门大学 一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用
KR102109151B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 잔톤 유도체의 신규한 제조방법, 이로 제조된 신규한 잔톤 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
CN110156735B (zh) * 2019-04-23 2023-05-12 天津国际生物医药联合研究院 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN110240579B (zh) * 2019-06-10 2023-03-31 中国科学院成都有机化学有限公司 一种多取代γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
FR2378519B1 (ru) * 1976-11-24 1982-08-06 Unicler
JPH03163017A (ja) * 1989-08-24 1991-07-15 Nisshin Flour Milling Co Ltd 抗癌活性増強剤
US5023341A (en) 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
JP2514500B2 (ja) * 1991-09-14 1996-07-10 呉羽化学工業株式会社 多剤耐性抑制剤及び発現阻害剤
DE69310367T2 (de) * 1992-07-10 1997-08-14 Glaxo Lab Sa Anilide-derivate
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
JPH1036260A (ja) * 1996-07-18 1998-02-10 Mitsui Norin Kk 抗ガン剤の効力増強方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA015424B1 (ru) * 2008-04-01 2011-08-30 Ле Лаборатуар Сервье Соединения диосметина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Also Published As

Publication number Publication date
AU7000000A (en) 2001-04-10
SK286402B6 (sk) 2008-09-05
EP1212312A1 (en) 2002-06-12
NO20021050D0 (no) 2002-03-01
PT1212312E (pt) 2003-08-29
CZ300939B6 (cs) 2009-09-16
US20020183318A1 (en) 2002-12-05
ES2195933T3 (es) 2003-12-16
CA2382129C (en) 2010-07-06
WO2001017985A1 (en) 2001-03-15
JP2003508524A (ja) 2003-03-04
NO20021050L (no) 2002-05-03
EP1212312B1 (en) 2003-04-02
DE60001974T2 (de) 2004-02-19
ATE236147T1 (de) 2003-04-15
GB9920912D0 (en) 1999-11-10
PL356699A1 (en) 2004-06-28
DK1212312T3 (da) 2003-07-21
KR100819575B1 (ko) 2008-04-04
JP4782337B2 (ja) 2011-09-28
CZ2002785A3 (cs) 2002-06-12
CN1371371A (zh) 2002-09-25
SK3092002A3 (en) 2003-10-07
AU775790B2 (en) 2004-08-12
CA2382129A1 (en) 2001-03-15
HK1043368A1 (en) 2002-09-13
KR20020030801A (ko) 2002-04-25
US6608089B2 (en) 2003-08-19
HUP0202578A3 (en) 2005-02-28
CN1229370C (zh) 2005-11-30
PL211887B1 (pl) 2012-07-31
NO327911B1 (no) 2009-10-19
DE60001974D1 (de) 2003-05-08
HUP0202578A2 (hu) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2252221C2 (ru) Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе
RU2266291C2 (ru) Халконовые кумарины
Behery et al. Optimization of tocotrienols as antiproliferative and antimigratory leads
Dupeyre et al. Synthesis and biological evaluation of (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) indol-3-ylmethane derivatives as potential antivascular agents
RU2252938C2 (ru) Халконы и фармацевтическая композиция на их основе
CN103450165A (zh) 一种2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途
CN107973788B (zh) Bbi608衍生物及其制备与用途
Roma et al. Pyran derivatives XX. 2-aminochromone benzo-fused derivatives with antiproliferative properties
KR100412319B1 (ko) 항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염
Frasinyuk et al. Synthesis of analogs of natural 2′-methoxyisoflavones.
Fegade et al. Synthesis, Molecular Docking, and Anticancer Activity of N-Heteroaryl Substituted Flavon Derivatives
CN104292139A (zh) 法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及制备方法和用途
Balapure et al. Substituted phenanthrenes with basic amino side chains: A new series of anti-breast cancer agents q

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130829