EA015424B1 - Соединения диосметина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Соединения диосметина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA015424B1
EA015424B1 EA200900397A EA200900397A EA015424B1 EA 015424 B1 EA015424 B1 EA 015424B1 EA 200900397 A EA200900397 A EA 200900397A EA 200900397 A EA200900397 A EA 200900397A EA 015424 B1 EA015424 B1 EA 015424B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
treatment
isobut
Prior art date
Application number
EA200900397A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900397A1 (ru
Inventor
Мишель Вержбицкий
Мари-Франсуа Буссар
Тони Вербёрен
Патрисия Сансильвестри-Морель
Ален Рюпен
Жером Пайзан
Франсуа Лефулон
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200900397A1 publication Critical patent/EA200900397A1/ru
Publication of EA015424B1 publication Critical patent/EA015424B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где R, Rи Rмогут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или группу формулы (А)и их применение для получения лекарственных средств для лечения заболеваний вен.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям диосметина, способу их получения и фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Соединения диосметина и их активность для лечения венозной недостаточности раскрыты в описании к патенту ЕР 0709383.
Соединения по изобретению являются ингибиторами молекул адгезии, ингибиторами ΝΑΌΡΗ оксидазы и антиагрегантными средствами.
Свойства ингибирования адгезии лейкоцитов и ингибирования ΝΑΌΡΗ оксидазы являются важными для лечения хронических заболеваний вен, принимая во внимание тот факт, что при этой патологии в воспалении микроциркуляторной сети нижних конечностей задействуется инфильтрация лейкоцитами (УегЬеигеп Т.Е, Воизке1а Е., СоЕеп К.А. и др., Кеди1айоп оГ а^Еезюп то1еси1ез: а пе\\; 1агде1 Гог Ше 1геа1шеп1 о£ сйгошс уепоиз шзиГПаепсу, 2000, М1сгос1гси1а11оп, 7, 841-848).
Свойство ингибировать агрегацию тромбоцитов свидетельствует об антитромботическом потенциале соединений согласно изобретению, не только для предотвращения и лечения венозных и артериальных тромбозов, но также и для лечения хронических заболеваний вен, при которых тромбоциты могут активироваться медиаторами воспаления, или у пациентов, имеющих посттромботический синдром.
Установлено, что при хронических заболеваниях вен наблюдается наличие микроангиопатии капилляров/венул. Эта микроангиопатия является следствием венозной гипертонии и вызывает проблемы, связанные с фильтрацией капилляров/венул (повышенная проницаемость) и, следовательно, микроотеки (ВагЫег и др., М1сгос1гси1аЕоп апс! гЕео1оду, 1994, Ргеззе ше^., 23, 213-224). В различных исследованиях было показано, что вовлечение активации клеток эндотелия в венозную гипертонию связано с повышением уровня молекул адгезии в циркулирующей крови (8аЕагау М., 8Ые108 Ό.Α., Сеог§1аппо8 8.Ν. и др., ЕМо1Ее11а1 асйуайоп ш райеп18 χνΐΐΐι сЕгошс уепоиз Шзеазе, 1998, Еиг. I. Уазс. 8игд., 15, 342-349; УегЬеигеп Т.Е, Воизке1а Е., СоЕеп К.Л. и др., Кеди1аЕоп о£ а^Еезюп то1еси1ез: а пе\\; 1агде1 Гог Ше 1геа1шеп1 оГ сЕгошс уепоиз тзиГЕшепсу, 2000, МкгосисикШоп, 7, 841-848).
Соединения согласно настоящему изобретению обладают не только противовоспалительной активностью, но также и ингибирующей активностью на повышенную проницаемость.
Кроме того, было показано, что при хронических заболеваниях вен повышается количество свободных радикалов и, следовательно, происходит активация ΝΆΌΡΗ оксидазы. Полагают, что этот окислительный стресс связан с активацией эндотелиальных клеток и инфильтрацией лейкоцитами (С1о^т8к1 I. и С1о^1п8к1 8., СепегаЕоп о Г геасйуе охудеп ше^аЬоШез Ьу Ше уапсозе уеш ^а11, 2002, Еиг. I. Уазс. ЕпОоуазс. 8игд., 23, 5550-555).
Показано, что при различных патологиях сосудов происходит инфильтрация эндотелиальных клеток и индукция молекул адгезии и ΝΆΌΡΗ оксидазы (Ве^аМ К. и Кгаизе Κ.Η., ТЕе ΝΟΧ ГашПу оГ КО8-депегайп§ охШазез: Ρку8^о1о§у апс! раШорЕузЫоду, 2007, Ρку8^о1. Кеу., 87, 245-313).
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для предотвращения или лечения заболеваний вен, в особенности хронического заболевания вен на всех его стадиях (боли, телеангиэктазии, варикозного расширения вен, отеков, трофических нарушений, язв), а также для предотвращения или лечения посттромботического синдрома, сосудистых осложнений, связанных с диабетом, гипертонией, атеросклерозом, воспалением, метаболическим синдромом, связанным с ожирением, сосудистых осложнений, связанных с ожирением, стенокардией, артериитов нижних конечностей или острых сосудистых расстройств головного мозга, заживления хронических ран, включая главным образом венозные или смешанные язвы голени и диабетическую стопу, для лечения или предотвращения геморроидальных приступов, для лечения или предотвращения пролежней и для лечения рассеянного склероза.
Более специфически, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
сн 2
'сн3 \/0СН3 II
II
ΤΪ Т ^^ОК2 (I)
хСНз
тт 0Кз О сн2
н2сг сн3
где К1, К2 и К3 могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или группу формулы (А)
- 1 015424
Соединения, в которых по меньшей мере один из Κι, К2 и К3 представляет собой группу (А), являются метаболитами соединений формулы (1а), где Κι, Κ2 и Κ3, каждый, представляют собой атом водорода.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), используя в качестве исходного вещества диосметин формулы (II)
он о который подвергают реакции с металлилбромидом, получая соединение формулы (III)
которое нагревают, получая соединение формулы (Ы), частный случай соединений формулы (I), где Κι, Κ2 и Κ3, каждый, представляют собой атом водорода СН2 осн3
Г снз г γ
но. А.
'у хон
к,СН3 (1а),
он О сн2
н2с^ сн3
которое, если является желательным получение других соединений формулы (I), подвергают реакции с соединением формулы (IV)
где Ас представляет собой ацетильную группу, получая после снятия защиты с функциональной кислотной группы и спиртовых функциональных групп с группы (А) соединения формулы (I), в которых по меньшей мере один из Κι, Κ2 и Κ3 отличается от Н.
Если соединения формулы (I) получают в смеси, то они могут быть разделены, например, путем препаративной ВЭЖХ хроматографии.
Соединение формулы рЬ), где Κι и Κ3, каждый, представляют собой атом водорода и Κ2 представляет собой группу формулы (А), также могут быть получены путем ацетилирования соединения формулы (Ы), получая соединение формулы (V)
где Ас представляет собой ацетильную группу, которое подвергают реакции с соединением формулы (IV), получая соединение формулы (VI)
- 2 015424
где Ас представляет собой ацетильную группу, из кислотной функциональной группы и спиртовых и фенольных функциональных групп которого снимают защиту, получая соединение формулы (1Ь).
Соединения по изобретению являются ингибиторами молекул адгезии и ΝΑΏΡΗ оксидазы и антиагрегантными средствами.
На основании вышеизложенного они являются пригодными для предотвращения или лечения заболеваний вен, в особенности хронического заболевания вен на всех его стадиях (боли, телеангиэктазии, варикозного расширения вен, отеков, трофических нарушений, язв), а также для предотвращения или лечения посттромботического синдрома, сосудистых осложнений, связанных с диабетом, гипертонией, атеросклерозом, воспалением, метаболическим синдромом, связанным с ожирением, сосудистых осложнений, связанных с ожирением, стенокардией, артериитов нижних конечностей или острых сосудистых расстройств головного мозга, заживления хронических ран, включая главным образом венозные или смешанные язвы голени и диабетическую стопу, для лечения или предотвращения геморроидальных приступов, для лечения или предотвращения пролежней и для лечения рассеянного склероза.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента соединение формулы (I), в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, нетоксичными, инертными носителями или наполнителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением особенно можно отметить те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрес- или транскожного, назального, ректального, перлингвального, глазного введения или введения через дыхательные пути, и в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, твердые желатиновые капсулы, капсулы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций или питья, аэрозоли, глазные капли и носовые капли.
Кроме соединения формулы (I), фармацевтические композиции в соответствии с изобретением содержат один или несколько наполнителей или носителей, таких как разбавители, смазывающие вещества, связующие, дезинтеграторы, абсорбенты, красители, подсластители.
Примерами наполнителей или носителей, которые могут быть упомянуты, являются в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин;
в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль;
в качестве связующих: силикат алюминия, силикат магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и поливинилпирролидон;
в качестве дезинтегрантов: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.
Процентное содержание активного компонента формулы (I) в фармацевтической композиции составляет предпочтительно от 5 до 50 вес.%.
Полезные дозировки изменяются в зависимости от возраста и веса тела пациента, пути введения, природы и тяжести расстройства и введения любых сопутствующих видов лечения и находятся в интервале от 0,5 до 1000 мг в сутки на одно или несколько введений.
Последующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Структуры соединений, описанных в примерах, определены в соответствии с традиционными спектрофотометрическими методиками (инфракрасный, ядерный магнитный резонанс, масс-спектрометрия).
Сокращения.
ДМСО: диметилсульфоксид,
ΝΑΏΡΗ: восстановленная форма никотинамидадениндинуклеодтидфосфата,
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография.
- 3 015424
Стадия А. 2-{4-Метокси-3-[(изобут-2-ен-1-ил)окси]фенил}-5,7-бис-[(изобут-2-ен-1-ил)окси]-4Нхромен-4-он.
К 30 г диосметина добавляли 69,3 г карбоната калия и 450 мл ацетона. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин и затем охлаждали до температуры окружающей среды; после этого добавляли 54 г металлилбромида. Затем реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи и после этого охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном и затем фильтрат упаривали, получая остаток, который перекристаллизовывали из толуола, получая указанное в заглавии соединение.
Стадия В. 6,8,2'-трис-(Изобут-2-ен-1-ил)диосметин.
К 10 г соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляли 120 мл Ν,Ν-диметиланилина; затем смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из изопропанола, получая указанное в заглавии соединение.
Точка плавления: 141°С.
Пример 2. (5-Гидрокси-2- [3-гидрокси-4-метокси-2-(изобут-2-ен-1 -ил)фенил]-6,8-бис-(изобут-2-ен-1 -
Стадия А. Метил 5-гидрокси-2-[3-гидрокси-4-метокси-2-(изобут-2-ен-1-ил)фенил]-6,8-бис-(изобут2-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-7-ил-2,3,4-трис-О-ацетил-бета-Э-глюкуронат.
Указанное в заглавии соединение получали путем взаимодействия соединения из примера 1 (250 мг) с соединением формулы (IV) (429 мг), с помощью межфазного катализа, согласно методике, описанной в публикации 8упФ. Соттип., 1999, 29(16), 2775-2781.
Стадия В. (5-Гидрокси-2-[3-гидрокси-4-метокси-2-(изобут-2-ен-1-ил)фенил]-6,8-бис-(изобут-2-ен-1ил)-4-оксо-4Н-хромен-7-ил)-бета-Э-глюкуроновая кислота.
Соединение, полученное на стадии А, растворяли в метаноле и после этого добавляли гидроксид натрия. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин и затем нейтрализовали с помощью 2 н. раствора соляной кислоты, после этого упаривали насухо, получая указанное в заглавии соединение.
Пример 3. 3-[5,7-Дигидрокси-6,8-бис-(изобут-2-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-6-метокси-2(изобут-2-ен-1 -ил)фенил-бета-Э-глюкуроновая кислота
Стадия А. 5-Гидрокси-2-[3-гидрокси-4-метокси-2-(изобут-2-ен-1-ил)фенил]-6,8-бис-(изобут-2-ен-1ил)-4-оксо-4Н-хромен-7-ил ацетат.
Соединение из примера 1 (3 г) растворяли в пиридине и после этого добавляли уксусный ангидрид (0,61 мл) при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и после этого упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в смеси воды со льдом и затем экстрагировали
- 4 015424 дихлорметаном, высушивали, фильтровали и упаривали. Таким образом, полученный неочищенный продукт очищали на силикагеле и затем путем препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заглавии соединение.
Стадия В. Метил 3-[7-(ацетилокси)-5-гидрокси-6,8-бис-(изобут-2-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]6-метокси-2-(изобут-2-ен-1-ил)фенил-2,3,4-трис-О-ацетил-бета-И-глюкуронат.
Используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на вышеописанной стадии, указанное в заглавии соединение получали согласно методике стадии А примера 2.
Стадия С. 3-[5,7-Дигидрокси-6,8-бис-(изобут-2-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-6-метокси-2(изобут-2-ен-1 -ил)фенил-бета-И-глюкуроновая кислота.
Используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на вышеописанной стадии, указанное в заглавии соединение получали согласно методике стадии В примера 2.
Фармакологическое исследование.
В нижеприведенных примерах термин сравнительное соединение относится к примеру 69 заявки ЕР 0709383.
Пример 4. Ингибирование агрегации тромбоцитов в условиях ίη νίΐτο.
У анестезированных новозеландских кроликов из сонной артерии отбирали образец крови над 0,109 М цитратом. Плазму, обогащенную тромбоцитами, получали путем центрифугирования. После этого тромбоциты промывали с помощью центрифугирования.
Промытые тромбоциты ресуспендировали в буфере Тугобе. Тромбоцитарную суспензию помещали в камеру и затем в агрегометре при 37°С при перемешивании, в присутствии соединения из примера 1 (30 мкМ) или сравнительного соединения (30 мкМ), каждое разводили в одном и том же растворителе (0,1% ДМСО). Через 2 мин агрегацию осуществляли с помощью коллагена (4 мкг/мл); затем записывали ответную реакцию в течение 6 мин. Агрегацию тромбоцитов количественно определяли с помощью нефелометрии, а именно путем определения процента света, который проходит через тромбоцитарную суспензию для камеры, содержащей Тугобе, и для камеры, содержащей растворитель (0,1% ДМСО).
Антиагрегационную активность соединений диосметина в соответствии с изобретением, в особенности соединения из примера 1 и сравнительного соединения, определяли в виде функции процента ингибирования агрегации тромбоцитов, при этом больший процент ингибирования соответствовал большей активности. Соединение из примера 1 (30 мкМ) вызывает ингибирование 36,6±9,9%, тогда как сравнительное соединение не оказывает существенного влияния (4,1±1,8%); (р<0,01 соединение из примера 1 относительно сравнительного соединения, ΐ-критерий Стьюдента, п=7).
Этот тест свидетельствует об антиагрегационной активности по отношению к тромбоцитам и, следовательно, об антитромботической активности соединения из примера 1.
Пример 5. Ингибирование адгезии лейкоцитов в условиях ίη νΐνο.
В этом исследовании использовали три группы по 3 хомяка весом от 90 до 110 г. За 30 мин до анестезии хомякам перорально вводили однократную дозу плацебо (10% аравийская камедь), соединения из примера 1 (3 мг/кг) или сравнительного соединения (3 мг/кг). Животных анестезировали с помощью пентобарбитала 50 мг/кг путем внутрибрюшинного введения. Хомяков помещали под микроскоп и выделяли защечный мешок и погружали в перфузионный раствор (ИаС1 110,0 мМ, КС1 4,7 мМ, СаС12 2,0 мМ, Мд8О4 1,2 мМ, ИаНСО3 18,0 мМ, Нерек 15,39 мМ и Нерек Иа'-соль 14,61 мМ), (Ии1шд, Тйе ргерагаРоп апб ике о£ 1йе йатк!ег сйеек роисй £ог к!иб1ек о£ 1йе пйсгосйсикШоп. 1973, Мюгосакс. Кек. 5: 423-429; 8сеп8|б и др., Тйе йашк!ег сйеек роисй ргерагайоп ак а тобе1 £ог к!иб1ек о£ тасго то1еси1аг регтеаЬбйу о£ 1йе 1шсгосакси1аШге. 1978, Иррка1а 1. Меб. 8ск, 83: 71-79).
Локальную ишемию осуществляли с помощью латексной трубки, прикрепленной к входу в защечный мешок. Внутритрубное давление в трубке повышали до 200-220 мм рт. ст. с помощью калиброванного шприца. Эту общую окклюзию осуществляли в течение 30 мин и затем проводили реперфузию в течение 45 мин. Адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам в посткапилярных венулах количественно определяли в поле зрения 6 мм2 сразу после начала ишемии (принимаемую за 100%) и в различные промежутки времени после реперфузии (0, 15, 30 и 45 мин).
Модель адгезии лейкоцитов, осуществляемой путем реперфузионной ишемии, в защечном мешке хомяка предоставляет возможность подтверждения эффективности соединений диосметина в соответствии с изобретением в качестве антиадгезионных агентов, в особенности соединения из примера 1 и сравнительного соединения.
Активность соединения из примера 1 и сравнительного соединения оценивали в качестве функции количества лейкоцитов, прилипших к эндотелиальным клеткам в поле зрения 6 мм2 после ишемии/реперфузии, при этом активность является большей, если снижается количество лейкоцитов и, следовательно, снижается процент прилипших лейкоцитов относительно количества прилипших лейкоцитов после ишемии.
- 5 015424
Таблица 1 Влияние перорального лечения хомяков соединением из примера 1 или сравнительным соединением на количество лейкоцитов, прилипших к эндотелиальным клеткам в посткапиллярных венулах защечного кармана, после ишемии (количество лейкоцитов принимается за 100%) и через 0, 15, 30 и 45 мин после реперфузии. **: р<0,01; ***: р<0,001 относительно лечения с помощью плацебо, двухфакторный (время и лечение) ΆΝΟΥΆ, с последующим тестом ВопГеггот (п=3)
Время после реперфузии (минут) Плацебо Соединение из Примера 1 Сравнительное соединение
0 165,8±12,8% 81,7±19,1% ** 129,3±10,9%
15 211,8+11,6% 100±13;7% *** 138,0±14,4% **
30 210,5±16,6% 91,0±18,7% *** 121,0±18,0% **
45 166,3±11,1% 109,3±23,0% 133,7±42,4%
Соединение из примера 1 предоставляет возможность очевидного и существенного уменьшения количества лейкоцитов, прилипших к эндотелиальным клеткам, после ишемии/реперфузии относительно плацебо. Активность соединения из примера 1 является более эффективной, чем активность сравнительного соединения.
Этот эксперимент свидетельствует об ингибирующем действии на адгезию лейкоцитов, соединения из примера 1 и, следовательно, о потенциальных возможностях лечения заболевания вен, а также заболеваний артериальных сосудов, таких как атеросклероз или сосудистых осложнений, связанных с диабетом.
Пример 6. Ингибирование в условиях ΐη νίνο экспрессии молекулы адгезии сосудистого эндотелия типа 1 (Υ0ΆΜ-1).
В этом исследовании использовали четыре группы по 8 мышей, дефицитных по аполипопротеину Е (АроЕ-/-, развивающиеся самопроизвольно атеромные бляшки в их аортах). В возрасте 9 недель у мышей вызывали диабет с помощью 5 внутрибрюшинных инъекций 100 мг/кг стрептозотоцина в течение 5 дней. На десятую неделю животных разделяли на четыре группы: контрольная группа, для соединения из примера 1, леченная группа, получавшая соединение из примера 1 (130 мг/кг/стуки с пищей в течение 6 недель), контрольная группа для сравнительного соединения, леченная группа, получавшая сравнительное соединение (130 мг/кг/сутки с пищей в течение 6 недель). Мышей забивали на пятнадцатую неделю после анестезии с использованием изофлурана. Аорты удаляли, разрезали и замораживали в жидком азоте.
Аорты измельчали при низкой температуре и экстрагировали общую РНК с помощью микронабора К№азу® (Р1а§еп). После этого осуществляли обратную транскрипцию на 1 мкг общей РНК, используя набор для синтеза одноцепочечной кДНК 8ирегзсг1р1™ III (ΙηνΐΕο^η). Экспрессию Υ0ΛΜ-1 количественно определяли с помощью ПЛР в реальном времени и нормализовали относительно 3 сравнительных генов: β-актин, гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (НРКТ) и глицеральдегид фосфаз дегидрогеназа (САРИН). Использовали набор ΐρ™ 8УВК® Сгееп зирегт1х (Вюгаб), с 2 мкл кДНК и 150 нМ каждого праймера. Образцы денатурировали в течение 5 мин при 95 °С и амплифицировали в течение 40 циклов согласно следующему протоколу: денатурация в течение 20 с при 95°С и гибридизация и элонгация в течение 1 мин при 54°С для Υ0ΑΜ-1, β-актина и НРКТ, при 56°С для САРИН. Пороговый цикл (определяемый как цикл, для которого принимают, что флуоресценция существенно превышает фоновый шум) для Υ0ΑΜ-1 необработанных животных нормализовали относительно сравнительных генов (и принимали равной 100%) и затем ее сравнивали в таковой у леченых животных.
Используемые специфические праймеры были следующими:
Υ0ΑΜ-1: 5'-АСА ССА САС ТТТ СТА ТТТ САС-3' (смысловой) и 5'-ССА ТСТ ТСА САС ССА ТТТ С-3' (антисмысловой);
β-актин: 5'-ААС АСС ТСТ АТС ССА АСА САС-3' (смысловой) и 5'-АСС САС ССА ТСС АСА САС-3' (антисмысловой);
НРКТ: 5'-АСС ТАС ТСТ ААТ САТ САС ТСА АСС-3' (антисмысловой);
САРИН: 5'-ССС ТТС ССТ СТТ ССТ АСС С-3' (смысловой) и 5'-ТСС СТС СТТ САС САС СТТ-3' (антисмысловой).
Модель с диабетом у мышей, которые дефицитны по АроЕ, предоставляет возможность подтвердить эффективность соединений диосметина в соответствии с изобретением в качестве антиадгезионных средств.
Активность соединения из примера 1 и сравнительного соединения оценивали в виде функции уровня экспрессии ΥСΑΜ-1 в аорте, по сравнению с нелечеными животными, при этом активность является более высокой при снижении уровня экспрессии ΥСΑΜ-1. У мышей, подвергнутых лечению соединением из примера 1, уровень экспрессии ΥСΑΜ-1 составлял 65,9±10,1% относительно нелеченых мышей (р<0,01, I-критерий Стьюдента, п=8), тогда как у мышей, подвергнутых лечению сравнительным соединением, уровень экспрессии ΥСΑΜ-1 составлял 83,0±6,6% (р<0,05, Ι-критерий Стьюдента, п=8).
- 6 015424
Соединение из примера 1 предоставляет возможность очевидного и существенного уменьшения экспрессии УСАМ-1 в аорте диабетических мышей АроЕ-/- относительно нелеченой группы. Активность соединения из примера 1 является более эффективной, чем активность сравнительного соединения.
Этот эксперимент свидетельствует об ингибирующих действиях на экспрессию молекул адгезии соединения из примера 1 и, следовательно, на потенциальную возможность лечения заболевания вен, а также патологий артерий, таких как сосудистые осложнения, связанные с диабетом, гипертонией, атеросклерозом, воспалением, метаболическим синдромом, связанным с ожирением, сосудистых осложнений, связанных с ожирением, стенокардией, артериитов нижних конечностей и острых сосудистых расстройств головного мозга.
Пример 7. Ингибирование в условиях ίη уйго активности ΝΑϋΡΗ оксидазы.
Исследование проводили на эндотелиальных клетках человека НИУБС (Нитап ЦтЬШса1 Ует ЕпдоШе11а1 Се11з, С1опейс8 Со). Клетки культивировали в ЕВМ2 среде (ЕпТо1йе11а1 Ваза1 МеФиш, С1опейс8 Со), дополненной 2% ЕС8 (Еое1а1 Са1И 8егиш) и ЕСМ2 (ЕпТо1йейа1 Сгом1К МеТшш, С1опейс8 Со).
Клетки инкубировали в присутствии растворителя (0,1% ДМСО, контроль для соединения из примера 1), ЕВМ2 (контроль для соединения из примера 2 и контроль для соединения из примера 3), соединение из примера 1 (100 мкМ), соединение из примера 2 (100 мкМ) или соединение из примера 3 (100 мкМ) в течение 15 мин и затем активировали с помощью ангиотензина II (1 мкМ) в течение 30 мин для активации ΝΑϋΡΗ оксидазы. Клетки промывали с помощью ЕВМ2 и затем добавляли субстрат ΝΑϋΡΗ оксидазы (ΝΆϋΡΗ, 200 мкМ) и люцигенин (25 мкМ). Восстановление в люцигенине с помощью супероксидных анионов, продуцируемых ΝΆϋΡΗ оксидазой, количественно определяли с помощью люминометра. Количество импульсов в секунду (имп./с) в контрольных группах сравнивали с соответствующими значениями в группах, подвергнутых лечению. Количество имп./с, полученное для контрольных групп, принимали за 100% активность ΝΑϋΡΗ оксидазы.
Модель измерения эндотелиальной активности ΝΑϋΡΗ оксидазы с помощью антиотензина II предоставляет возможность подтвердить эффективность соединений диосметина в соответствии с изобретением в качестве средств, которые ингибируют активность ΝΆϋΡΗ оксидазы.
Активность соединений из примеров 1, 2 и 3 оценивали в качестве функций полученных значений имп./с, при этом активность является более высокой при снижении количества имп./с.
Таблица 2 Влияние лечения эндотелиальных клеток соединениями из примеров 1, 2 и 3 на активность ΝΆϋΡΗ оксидазы после индукции с помощью ангиотензина II (активность в контрольной группе [без соединения] принимали за 100%). ***: р<0,01 относительно контрольной группы для соединения из примера 1 или контрольной группы для соединения из примера 2 & 3, I-критерий Стьюдента , (п=3)
Группа Активность ΝΑϋΡΗ оксидазы (% / контрольной группы)
Контрольная группа для соединения из Примера 1 100%
Группа, леченная соединением из Примера 1 (100 мкМ) 38,16±3,13% ϊ{ΐ
Контрольная группа Соединение из Примера 2 & 3 100%
Группа, леченная соединением из Примера 2 (100 мкМ) 30,60±4,83% ***
Группа, леченная соединением из Примера 3 (100 мкМ) 18,45+4,08% ***
Соединения из примеров 1, 2 и 3 предоставляют возможность очевидного и существенного снижения активности ΝΆϋΡΗ оксидазы в эндотелиальных клетках человека.
Этот тест свидетельствует об ингибирующих действиях на активность сосудистой ΝΆϋΡΗ оксидазы соединений из примеров 1, 2 и 3 и, следовательно, потенциальных возможностях для ингибирования свободных радикалов при заболевании вен, а также при артериальных патологиях, таких как атеросклероз, гипертония, сосудистых осложнениях, связанных с диабетом, и ишемических заболеваний.
Пример 8. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит 10 мг активного компонента: Соединение из примера 1.........................................................................................Юг
Гидроксипропилцеллюлоза.................................................................................... 2г
Пшеничный крахмал.........................................................................:........................10г
Лактоза......................................................................................................................100г
Стеарат магния.............................................................................................................3г
Тальк..............................................................................................................................3г

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1, К2 и К3 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или группу формулы (А)
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
    6,8,2'-трис-(изобут-2-ен-1-ил)диосметина, (5-гидрокси-2-[3-гидрокси-4-метокси-2-(изобут-2-ен-1-ил)фенил]-6,8-бис-(изобут-2-ен-1-ил)-4оксо-4Н-хромен-7-ил)-бета-И-глюкуроновой кислоты и
  3. 3-[5,7-дигидрокси-6,8-бис-(изобут-2-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-6-метокси-2-(изобут-2-ен-1ил)фенил-бета-О-глюкуроновой кислоты.
    3. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие диосметина формулы (II)
    гП осн3 ио ОН О ()Н (II),
    с металлилбромидом с получением соединения формулы (III) нагревание которого приводит к получению соединения формулы ра), частного случая соединений формулы (I), в которых К.1, К2 и К3, каждый, представляют собой атом водорода
    сн 2 ^ОС1Г сн3 |Г н°\ / II й А | Т 1] (1а), /Ахах А. он О сн2 н2сг сн3
    которое, если является желательным получение других соединений формулы (I), подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
    - 8 015424 сн3°^о
    Вг'
    ОАс
    ОАс ,ОАс (IV), где Ас представляет собой ацетильную группу, с последующим снятием защиты с функциональной кислотной группы и спиртовых функциональных групп с группы (А), как определено в п.1, с получением соединений формулы (I), в которых по меньшей мере один из К1, К2 и К3 отличается от Н.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) по п.1 или 2 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, нетоксичными, инертными носителями или разбавителями.
  5. 5. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления лекарственных средств для предотвращения или лечения заболеваний вен, для предотвращения или лечения посттромботического синдрома, сосудистых осложнений, связанных с диабетом, гипертонией, атеросклерозом, воспалением, метаболическим синдромом, связанным с ожирением, сосудистых осложнений, связанных с ожирением, стенокардией, артериитов нижних конечностей или острых сосудистых расстройств головного мозга, для заживления хронических ран, включая главным образом венозные или смешанные язвы голени и диабетическую стопу, для лечения или предотвращения геморроидальных приступов, для лечения или предотвращения пролежней и для лечения рассеянного склероза.
  6. 6. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления лекарственных средств для предотвращения или лечения хронического заболевания вен.
EA200900397A 2008-04-01 2009-03-31 Соединения диосметина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA015424B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0801779A FR2929276B1 (fr) 2008-04-01 2008-04-01 Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900397A1 EA200900397A1 (ru) 2010-10-29
EA015424B1 true EA015424B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=39809617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900397A EA015424B1 (ru) 2008-04-01 2009-03-31 Соединения диосметина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (48)

Country Link
US (2) US8138223B2 (ru)
EP (1) EP2107055B1 (ru)
JP (1) JP5047211B2 (ru)
KR (1) KR20120049855A (ru)
CN (1) CN101550124B (ru)
AP (1) AP3024A (ru)
AR (2) AR071120A1 (ru)
AT (1) ATE502024T1 (ru)
AU (1) AU2009201068B2 (ru)
BR (1) BRPI0900983B8 (ru)
CA (1) CA2659947C (ru)
CL (1) CL2009000757A1 (ru)
CO (1) CO6150038A1 (ru)
CR (1) CR10665A (ru)
CU (1) CU23761B7 (ru)
CY (1) CY1111367T1 (ru)
DE (1) DE602009000873D1 (ru)
DK (1) DK2107055T3 (ru)
EA (1) EA015424B1 (ru)
EC (1) ECSP099216A (ru)
ES (1) ES2363196T3 (ru)
FR (1) FR2929276B1 (ru)
GE (1) GEP20115342B (ru)
GT (1) GT200900062A (ru)
HK (1) HK1136291A1 (ru)
HN (1) HN2009000566A (ru)
HR (1) HRP20110361T1 (ru)
IL (1) IL197638A (ru)
JO (1) JO2673B1 (ru)
MA (1) MA31413B1 (ru)
ME (1) MEP10909A (ru)
MX (1) MX2009003383A (ru)
MY (1) MY144726A (ru)
NI (1) NI200900042A (ru)
NZ (1) NZ575902A (ru)
PE (1) PE20091692A1 (ru)
PL (1) PL2107055T3 (ru)
PT (1) PT2107055E (ru)
RS (1) RS51661B (ru)
SA (1) SA109300201B1 (ru)
SG (1) SG155849A1 (ru)
SI (1) SI2107055T1 (ru)
SV (1) SV2009003199A (ru)
TW (1) TWI385178B (ru)
UA (1) UA98623C2 (ru)
UY (1) UY31712A1 (ru)
WO (1) WO2009133269A1 (ru)
ZA (1) ZA200901947B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
FR3002543A1 (fr) * 2013-02-28 2014-08-29 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de flavonoides, et application a la synthese de derives de diosmetine
CN106031723A (zh) * 2015-09-29 2016-10-19 西南大学 香叶木素的抗炎活性及其制剂应用
CN106822087A (zh) * 2017-01-12 2017-06-13 西南大学 香叶木素在制备治疗ⅱ型糖尿病的药物中的应用
WO2018203298A1 (en) * 2017-05-04 2018-11-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted bicyclic heterocyclic compounds as nadph oxidase inhibitors
EP3654965B1 (en) 2017-07-19 2023-09-06 Primus Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating autoimmune microvascular disorders
CN109280067B (zh) * 2017-07-21 2022-07-05 南京正大天晴制药有限公司 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途
AU2018354418A1 (en) * 2017-10-27 2020-05-14 Immunebridge Inc. Compositions and methods of making expanded hematopoietic stem cells using derivatives of fluorene
EP3479843A1 (en) 2017-11-01 2019-05-08 GenKyoTex Suisse SA Use of nox inhibitors for treatment of cancer
CN109394753B (zh) * 2018-12-24 2020-10-02 武汉轻工大学 香叶木素在制备预防和/或治疗高尿酸血症肾病的药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2701261A1 (fr) * 1993-02-05 1994-08-12 Adir Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0709383A1 (fr) * 1994-10-26 1996-05-01 Adir Et Compagnie Dérivés de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
RU2199536C2 (ru) * 1998-03-12 2003-02-27 Тейдзин Лимитед Производные бензофурилпирона, содержащие их лекарственные средства и фармацевтическая композиция
RU2252221C2 (ru) * 1999-09-03 2005-05-20 Индена С.П.А. Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2748025B1 (fr) * 1996-04-25 1998-10-30 Adir Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2882654B1 (fr) * 2005-03-01 2007-04-27 Servier Lab Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2701261A1 (fr) * 1993-02-05 1994-08-12 Adir Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0709383A1 (fr) * 1994-10-26 1996-05-01 Adir Et Compagnie Dérivés de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
RU2199536C2 (ru) * 1998-03-12 2003-02-27 Тейдзин Лимитед Производные бензофурилпирона, содержащие их лекарственные средства и фармацевтическая композиция
RU2252221C2 (ru) * 1999-09-03 2005-05-20 Индена С.П.А. Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе

Also Published As

Publication number Publication date
DK2107055T3 (da) 2011-06-27
US8404742B2 (en) 2013-03-26
PE20091692A1 (es) 2009-11-07
CN101550124B (zh) 2011-11-30
CU23761B7 (es) 2012-01-31
UY31712A1 (es) 2009-05-29
CU20090048A7 (es) 2011-03-21
HK1136291A1 (en) 2010-06-25
CL2009000757A1 (es) 2010-03-26
PT2107055E (pt) 2011-05-09
CY1111367T1 (el) 2015-08-05
AU2009201068B2 (en) 2012-11-22
DE602009000873D1 (de) 2011-04-28
US20090247621A1 (en) 2009-10-01
BRPI0900983B8 (pt) 2021-05-25
PL2107055T3 (pl) 2011-06-30
IL197638A (en) 2014-06-30
WO2009133269A1 (fr) 2009-11-05
CO6150038A1 (es) 2010-04-20
EA200900397A1 (ru) 2010-10-29
ATE502024T1 (de) 2011-04-15
BRPI0900983B1 (pt) 2020-01-28
CN101550124A (zh) 2009-10-07
HRP20110361T1 (hr) 2011-06-30
NI200900042A (es) 2010-03-19
ME00680B (me) 2011-12-20
BRPI0900983A2 (pt) 2009-11-17
CA2659947C (fr) 2012-05-08
GT200900062A (es) 2011-10-13
KR20120049855A (ko) 2012-05-17
MY144726A (en) 2011-10-31
ECSP099216A (es) 2010-03-31
GEP20115342B (en) 2011-12-12
MEP10909A (xx) 2011-12-20
ZA200901947B (en) 2010-02-24
TWI385178B (zh) 2013-02-11
US8138223B2 (en) 2012-03-20
AP2009004810A0 (en) 2009-04-30
SV2009003199A (es) 2009-10-27
CA2659947A1 (fr) 2009-10-01
SI2107055T1 (sl) 2011-05-31
EP2107055B1 (fr) 2011-03-16
AR109739A2 (es) 2019-01-16
FR2929276A1 (fr) 2009-10-02
JP2009263354A (ja) 2009-11-12
JP5047211B2 (ja) 2012-10-10
JO2673B1 (en) 2012-06-17
RS51661B (en) 2011-10-31
MA31413B1 (fr) 2010-06-01
CR10665A (es) 2009-05-25
FR2929276B1 (fr) 2010-04-23
EP2107055A1 (fr) 2009-10-07
ES2363196T3 (es) 2011-07-26
IL197638A0 (en) 2009-12-24
MX2009003383A (es) 2009-10-16
AR071120A1 (es) 2010-05-26
SA109300201B1 (ar) 2013-04-20
US20120208777A1 (en) 2012-08-16
NZ575902A (en) 2010-12-24
HN2009000566A (es) 2011-07-11
TW200944539A (en) 2009-11-01
AP3024A (en) 2014-11-30
SG155849A1 (en) 2009-10-29
UA98623C2 (ru) 2012-06-11
AU2009201068A1 (en) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015424B1 (ru) Соединения диосметина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
KR100863923B1 (ko) 치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 의약 조성물
EP1273575B1 (en) Diazepane derivatives or salts thereof
CN106883279B (zh) 一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2021000770A1 (zh) 可增强免疫活性的杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4180429A1 (en) Pyrimidinone derivative, and preparation method therefor and use thereof against mycobacterium tuberculosis infection
EA005856B1 (ru) Тетрагидротиопиранфталазиноновые производные в качестве ингибиторов pde4
CN113214097B (zh) 治疗阿尔茨海默病的化合物
KR20150096376A (ko) 신규 플라보이드 화합물 및 이들의 용도
US20230122967A1 (en) Novel compounds as inhibitors of pcsk9
CN109280067B (zh) 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途
JP6958797B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤およびその使用
JP2008519842A5 (ru)
JP3166093B2 (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
JP2008519842A (ja) 抗感染剤としての８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物
CN110759901A (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
KR20100090187A (ko) 안정한 ｓ―니트로소티올, 그의 합성 방법 및 용도
KR101162816B1 (ko) 디오스메틴 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2002527442A (ja) 心血管、抗腫瘍、抗感染症、および抗炎症の活性を有するイミダゾ−ベンゾアゼピン
CN106810557B (zh) 杂环化合物及其应用