BRPI0900983B1 - composto de diometina, processo para a síntese do mesmo, composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

composto de diometina, processo para a síntese do mesmo, composição farmacêutica e seu uso Download PDF

Info

Publication number
BRPI0900983B1
BRPI0900983B1 BRPI0900983A BRPI0900983A BRPI0900983B1 BR PI0900983 B1 BRPI0900983 B1 BR PI0900983B1 BR PI0900983 A BRPI0900983 A BR PI0900983A BR PI0900983 A BRPI0900983 A BR PI0900983A BR PI0900983 B1 BRPI0900983 B1 BR PI0900983B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
treatment
prevention
fact
Prior art date
Application number
BRPI0900983A
Other languages
English (en)
Inventor
Rupin Alain
Lefoulon François
Paysant Jérôme
Boussard Marie-Françoise
Wierzbicki Michel
Sansilvestri-Morel Patricia
Verbeuren Tony
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of BRPI0900983A2 publication Critical patent/BRPI0900983A2/pt
Publication of BRPI0900983B1 publication Critical patent/BRPI0900983B1/pt
Publication of BRPI0900983B8 publication Critical patent/BRPI0900983B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Abstract

compostos de diometina, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos. compostos de fórmula (1): em que r~ 1~, r~ 2~ e r~ 3~, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou o grupo de fórmula (a): medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO DE DIOMETINA, PROCESSO PARA A SÍNTESE DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO.
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos de diosmetina, a um processo para sua preparação e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.
[002] Compostos de diosmetina e sua atividade no tratamento de insuficiência venosa têm sido descritos no relatório descritivo da patente EP 0 709 383.
[003] Os compostos da invenção são inibidores de moléculas de adesão, inibidores de NADPH oxidase e agentes de agregação antiplaquetária.
[004] As propriedades de inibição de adesão de leucócitos e inibição de NADPH oxidase são importantes no tratamento de doença venosa crônica em consideração ao fato que, nesta patologia, a inflamação da rede microcirculatória dos membros inferiores que envolvem infiltrações de leucócitos tem sido amplamente descrita (Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA et al., Regulation of adhesion molecules: a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, Microcirculation, 7, S41-S48).
[005] A propriedade de inibição de agregação plaquetária demonstra o potencial antitrombótico dos compostos da invenção, não somente na prevenção e no tratamento de tromboses venosas e arteriais, como também no tratamento de doença venosa crônica, em que as plaquetas podem ser ativadas por mediadores inflamatórios, ou em pacientes que têm síndrome pós-trombótica.
[006] A presença de microangiopatia capilar/venular tem sido demonstrada em doenças venosas crônicas. Essa microangiopatia é a consequência de hipertensão venosa e causa problemas com filtração capilar/venular (hiperpermeabilidade) e, portanto, microedemas (Bar
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 4/28
2/18 bier et al., Microcirculation and rheology, 1994, Presse med. 23, 213224). Numerosos estudos mostraram o envolvimento de ativação celular endotelial em hipertensão venosa associada a um aumento nos níveis circulantes de moléculas de adesão (Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN et al., Endothelial activation in patients with chronic venous disease, 1998, Eur J Vasc Surg, 15, 342-349; Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA et al., Regulation of adhesion molecules: a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, Microcirculation, 7, S41-S48). Os compostos da presente invenção não somente têm atividade anti-inflamatória, mas também atividade antihiperpermeabilidade.
[007] Além disso, um aumento dos radicais livres e, portanto, a ativação da NADPH oxidase foi demonstrada nas doenças venosas crônicas. Acredita-se que esse estresse oxidativo está ligado à ativação celular endotelial e à infiltração de leucócitos (Glowinski J e Glowinski S, Generation of reactive oxygen metabolites by the varicose vein wall, 2002, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 23, 5550-555).
[008] Infiltração de células endoteliais e indução de moléculas de adesão e de NADPH oxidase têm sido demonstradas em numerosas patologias vasculares (Bedard K e Krause KH, The NOX family of ROS-generating oxidases: Physiology and pathophysiology, 2007,
Physiol. Rev. 87, 245-313).
[009] Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ser usados na prevenção ou no tratamento de doenças venosas, especialmente doença venosa crônica em todos os seus estágios (dor, telangiectasia, veias varicosas, edemas, distúrbios tróficos, úlceras) e também na prevenção ou no tratamento da síndrome pós-trombótica, complicações vasculares associadas ao diabetes, hipertensão, aterosclerose, inflamação, síndrome metabólica associada à obesidade, complicações vasculares associadas à obesidade, angina de peito,
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 5/28
3/18 arterite dos membros inferiores ou acidentes vasculares cerebrais, cura de ferimentos crônicos incluindo, principalmente, úlceras venosas ou úlceras de perna mistas e pé diabético, no tratamento ou na prevenção de ataques de hemorróidas, no tratamento ou na prevenção de úlceras de pressão e no tratamento da esclerose múltipla.
[0010] Mais especificamente, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I):
Figure BRPI0900983B1_D0001
em que Ri, R2 e R3, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou o grupo de fórmula (A):
Figure BRPI0900983B1_D0002
Figure BRPI0900983B1_D0003
(A) [0011] Compostos em que pelo menos um de R1, R2 e R3 representam um grupo (A) são metabólitos do composto de fórmula (Ia), em que R1, R2 e R3, representam, cada um, um átomo de hidrogênio.
[0012] A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), partindo da diosmetina de fórmula (II):
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 6/28
4/18
Figure BRPI0900983B1_D0004
(II), que é reagida com brometo de metalila para produzir o composto de fórmula (III):
Figure BRPI0900983B1_D0005
que é aquecido para produzir o composto de fórmula (Ia), um caso particular dos compostos de fórmula (I), em que Ri, R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogênio:
Figure BRPI0900983B1_D0006
que, quando se deseja obter outros compostos de fórmula (I), é reagido com o composto de fórmula (IV):
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 7/28
5/18 ch3o
O
Figure BRPI0900983B1_D0007
(IV), em que Ac representa o grupo acetila, para produzir, depois das desproteção de a função ácido e as funções álcool do grupo (A), os compostos de fórmula (I), em que pelo menos um de Ri, R2 e R3 é diferente de H.
[0013] Quando os compostos de fórmula (I) são obtidos em uma mistura, eles podem ser separados, por exemplo, por cromatografia de HPLC preparativa.
[0014] O composto de fórmula (Ib), em que Ri e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogênio e R2 representa um grupo de fórmula (A), pode ser também obtido por acetilação do composto de fórmula (Ia) para dar o composto de fórmula (V):
Figure BRPI0900983B1_D0008
(V), em que Ac representa o grupo acetila, que é reagido com o composto de fórmula (IV) para produzir o composto de fórmula (VI):
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 8/28
6/18
Figure BRPI0900983B1_D0009
(VI), em que Ac representa o grupo acetila, a função ácido e funções álcool e fenol deste são desprotegidas para produzir o composto de fórmula (Ib).
[0015] Os compostos da invenção são inibidores de molécula de adesão e de NADPH oxidase e agentes de agregação antiplaquetária.
[0016] Em virtude desses, eles são úteis na prevenção ou no tratamento de doenças venosas, especialmente doença venosa crônica em todos os seus estágios (dor, telangiectasia, veias varicosas, edemas, distúrbios tróficos, úlceras) e também na prevenção ou no tratamento da síndrome pós-trombótica, complicações vasculares associadas ao diabetes, hipertensão, aterosclerose, inflamação, síndrome metabólica associada à obesidade, complicações vasculares associadas à obesidade, angina de peito, arterite dos membros inferiores ou acidentes vasculares cerebrais, cura de ferimentos crônicos incluindo, principalmente, úlceras venosas ou úlceras de perna mistas e pé diabético, no tratamento ou na prevenção de ataques de hemorróidas, no tratamento ou na prevenção de úlceras de pressão e no tratamento da esclerose múltipla.
[0017] A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente ativo um composto de fórmula (I), em combinação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, atóxicos, inertes.
[0018] Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 9/28
7/18 invenção, podem ser mencionadas especialmente aquelas que são adequadas para administração oral, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), per- ou transcutânea, nasal, retal, perlingual, ocular ou respiratória e, especialmente, comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas de gelatina dura, cápsulas, supositórios, cremes, unguentos, géis dermatológicos, preparações injetáveis ou bebíveis, aerossóis, colírios e gotas nasais.
[0019] Além do composto de fórmula (I), as composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem um ou mais excipientes ou veículos tais como diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores, absorventes, corantes, e adoçantes.
[0020] A título de exemplo de excipientes ou veículos, podem ser mencionados:
como diluentes: lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e glicerol;
como lubrificantes: sílica, talco, ácido esteárico e seus sais de magnésio e de cálcio, polietileno glicol;
como ligantes: silicato de alumínio, silicato de magnésio, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e polivinil pirrolidona, como agentes desintegradores: ágar, ácido algínico e seu sal de sódio, e misturas efervescentes.
[0021] A percentagem do ingrediente ativo de fórmula (I) na composição farmacêutica é preferivelmente de 5% a 50% em peso.
[0022] A dosagem útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza e a gravidade do distúrbio, e a administração de quaisquer tratamentos associados e varia de 0,5 mg a 1.000 mg por dia em uma ou mais administrações.
[0023] Os Exemplos a seguir ilustram a presente invenção. As estruturas dos compostos descritos nos Exemplos foram determinadas
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 10/28
8/18 de acordo com técnicas espectrofotométricas rotineiras (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa). ABREVIAÇÕES [0024] DMSO: sulfóxido de dimetila [0025] NADPH: forma reduzida de Fosfato de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo [0026] HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
EXEMPLO 1: 6,8,2’-Tris(isobut-2-en-1-il)diosmetina
Figure BRPI0900983B1_D0010
Etapa A: 2-{4-Metóxi-3-[(isobut-2-en-1-il)óxi]fenil}-5,7-bis[(isobut-2-en1 -il)óxi]-4H-cromen-4-ona [0027] A 30 g de diosmetina são adicionados 69,3 g de carbonato de potássio e 450 ml de acetona. A mistura é aquecida sob refluxo por 4 horas e 30 minutos e então levada para a temperatura ambiente; 54 g de brometo de metalila são então adicionados. A mistura reacional é então aquecida sob refluxo durante a noite e então retornada para a temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro é rinsada com acetona e o filtrado é então evaporado para produzir um resíduo que é recristalizado de tolueno para produzir o composto do título.
Etapa B: 6,8,2'-T ris(isobut-2-en-1-il)diosmetina [0028] A 10 g do composto obtido na Etapa anterior são adicionados 120 ml de N,N-dimetilanilina; a mistura é então aquecida sob refluxo por uma hora. O solvente é então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido é recristalizado de isopropanol para produzir o
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 11/28
9/18 composto to título.
Ponto de fusão: 141oC.
EXEMPLO 2: Ácido (5-hidróxi-2-[3-hidróxi-4-metóxi-2-(isobut-2-en-1il)fenil]-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4H-cromen-7-il)-beta-Dglucurônico
Figure BRPI0900983B1_D0011
Etapa A: 5-Hidróxi-2-[3-hidróxi-4-metóxi-2-(isobut-2-en-1-il)fenil]-6,8bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4H-cromen-7-il-2,3,4-tris-O-acetil-beta-Dglucoronato de metila [0029] O composto do título é obtido por reação do composto do
Exemplo 1 (250 mg) com o composto de fórmula (IV) (429 mg), por catálise de transferência de fase, de acordo com o procedimento descrito na publicação Synth Commun 1999, 29(16), 2775-2781.
Etapa B: Ácido de (5-hidróxi-2-[3-hidróxi-4-metóxi-2-(isobut-2-en-1il)fenil]-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4H-cromen-7-il)-beta-Dglucurônico [0030] O composto obtido da Etapa A é dissolvido em metanol, e então hidróxido de sódio é adicionado. A mistura é refluxada por uma hora e 30 minutos e então neutralizada com uma solução de ácido clorídrico a 2N antes de ser evaporada à secura para produzir o composto do título.
EXEMPLO 3: Ácido 3-[5,7-di-hidróxi-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4Hcromen-2-il]-6-metóxi-2-(isobut-2-en-1-il)fenil]-beta-D-glucorônico
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 12/28
10/18
Figure BRPI0900983B1_D0012
Etapa A: Acetato de 5-hidróxi-2-[3-hidróxi-4-metóxi-2-(isobut-2-en-1il)fenil]-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4H-cromen-7-ila [0031] O composto do Exemplo 1 (3 g) é dissolvido em piridina, e então anidrido acético (0,61 ml) é adicionado, na temperatura ambiente. A mistura reacional é então agitada por 16 horas e subsequentemente evaporada à secura. O resíduo é absorvido em água gelada e então extraído com diclorometano, secado, filtrado e evaporado. O produto bruto assim obtido é purificado em sílica-gel e então HPLC preparativa de fase reversa para produzir o composto do título.
Etapa B: 3-[7-(Acetilóxi)-5-hidróxi-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4Hcromen-2-il]-6-metóxi-2-(isobut-2-en-1-il)fenil-2,3,4-tris-O-acetil-beta-Dglucoronato de metila [0032] A partir do composto obtido na Etapa anterior, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento da Etapa A do Exemplo 2.
Etapa C: Ácido 3-[5,7-di-hidróxi-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4Hcromen-2-il]-6-metóxi-2-(isobut-2-en-1-il)fenil-beta-D-glucorônico [0033] A partir do composto obtido na Etapa anterior, o composto do título é obtido de acordo com o procedimento da Etapa B do Exemplo 2.
Estudo Farmacológico [0034] Nos Exemplos a seguir o termo “composto de referência” refere-se ao Exemplo 69 da EP 0 709 383.
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 13/28
11/18
EXEMPLO 4: Inibição in vitro de agregação plaquetária [0035] Uma amostra de sangue é retirada de coelhos da Nova Zelândia anestesiados, da artéria carótida, em citrato a 0,109M. O plasma rico em plaquetas é obtido por centrifugação. As plaquetas são então lavadas por centrifugação.
[0036] As plaquetas lavadas são ressuspensas em um tampão de
Tyrode. A suspensão de plaquetas é colocada em uma célula e então em um agregômetro a 37°C, com agitação, em presença do composto do Exemplo 1 (30pM) ou do composto de referência (30pM), cada um diluído no mesmo solvente (DMSO a 0,1%). Depois de 2 minutos, a agregação é produzida usando colágeno (4 pg/ml); a resposta é então registrada por 6 minutos.
[0037] A agregação plaquetária é quantificada por meio de turbidimetria, ou seja, a percentagem de luz que é transmitida através da suspensão de plaquetas com respeito a uma célula contendo Tyrode e uma célula contendo o solvente (DMSO a 0,1%).
[0038] A eficácia antiagregação dos compostos de diosmetina de acordo com a invenção e, especialmente, do composto do Exemplo 1, e do composto de referência é avaliada como uma função da inibição em percentagem da agregação plaquetária, quanto maior a percentagem de inibição maior a atividade. O composto do Exemplo 1 (30pM) causa inibição de 36,6±9,9%, ao passo que o composto de referência não causa um efeito significante (4,1±1,8%); (P<0,01 do composto do Exemplo 1 em relação ao composto de referência, teste t de Student, n=7).
[0039] Esse teste demonstra a atividade de agregação antiplaquetária e, portanto, o potencial antitrombótico do composto do Exemplo
1.
EXEMPLO 5: Inibição in vivo de adesão de leucócitos [0040] Três grupos de 3 hamsters, pesando de 90 a 110 g, são
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 14/28
12/18 usados neste estudo. Trinta minutos antes da anestesia, os hamsters são tratados oralmente com uma dose única de placebo (goma arábica a 10%) do composto do Exemplo 1 (3 mg/kg) ou do composto de referência (3 mg/kg). Os animais são anestesiados com pentobarbital, 50 mg/kg por administração intraperitoneal. Os hamsters são colocados em um microscópio, e a bolsa da bochecha é isolada e imersa em um solução de perfusão (NaCl a 110,0mM, KCl a 4,7mM, CaCl2 a 2,0mM, MgSO4 a 1,2mM, NaHCOs a 18,0mM, Hepes a 15,39mM e Hepes Na+sal a 14,61mM), (Duling, The preparation and use of the hamster cheek pouch for studies of the microcirculation, 1973, Microvasc. Res. 5: 423-429; Svensjo et al., The hamster cheek pouch preparation as a model for studies of macromolecular permeability of the microvasculature, 1978, Uppsala J. Med. Sci. 83 : 71-79).
[0041] Isquemia local é produzida com a ajuda de um tubo de látex colocado na entrada da bolsa da bochecha. A pressão intratubular do tubo é aumentada para 220-220 mm Hg com a ajuda de uma seringa calibrada. Essa oclusão total é efetuada durante 30 minutos e então reperfusão é realizada durante 45 minutos. A adesão de leucócitos às células endoteliais nas vênulas pós-capilares é quantificada em um campo de 6 mm2, imediatamente após o início da isquemia (definida como 100%) e então em tempos diferentes depois da reperfusão (0, 15, 30 e 45 minutos).
[0042] O modelo de adesão de leucócitos, produzido pela reperfusão da isquemia na bolsa da bochecha do hamster, possibilita confirmar a eficácia dos compostos de diosmetina de acordo com a invenção como agentes antiadesão, especialmente o composto do Exemplo 1 e o composto de referência.
[0043] A atividade do composto do Exemplo 1 e do composto de referência é avaliada como uma função do número de leucócitos que aderem às células endoteliais por um campo de 6 mm2 depois da is
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 15/28
13/18 quemia/reperfusão, quanto maior esta atividade menor o número de leucócitos e, portanto, menor a percentagem de leucócitos aderentes em relação ao número dos leucócitos aderentes depois da isquemia.
Tempo depois da reperfusão (minutos) Placebo Composto do Exemplo 1 Composto de referência
0 165,8+12,8% 81,7+19,1% ** 129,3+10,9%
15 211,8+11,6% 100+13,7% *** 138,0+14,4% **
30 210,5+16,6% 91,0+18,7% *** 121,0+18,0% **
45 166,3+11,1% 109,3+23,0% 133,7+42,4%
Tabela 1: O efeito do tratamento ora de hamsters com o composto do
Exemplo 1 ou com o composto de referência sobre o número de leucócitos que aderem às células endoteliais em vênulas pós-capilares da bolsa da bochecha, depois da isquemia (número de leucócitos considerado como 100%) e depois de 0, 15, 30 e 45 minutos da reperfusão. **: p<0,01; ***: p<0,001 em relação ao tratamento com placebo, fator 2 (tempo e tratamento), ANOVA, seguido por um teste de Bonferroni (n=3).
[0044] O composto do Exemplo 1 possibilita reduzir clara e significativamente o número de leucócitos que aderem às células endoteliais depois da isquemia/reperfusão em relação ao placebo. A atividade do composto do Exemplo 1 é mais potente que aquele do composto de referência.
[0045] Esse teste demonstra a atividade inibidora, na adesão de leucócitos, do composto do Exemplo 1 e, portanto, o potencial para o tratamento de doença venosa e também de doenças vasculares arteriais, tais como aterosclerose ou complicações vasculares associadas ao diabetes.
EXEMPLO 6: Inibição in vivo da expressão da Molécula 1 de Adesão
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 16/28
14/18
Celular Vascular (VCAM-1) [0046] Quatro grupos de 8 camundongos deficientes em apoliproteína E (ApoE-/-, desenvolvendo espontaneamente placas de ateroma em suas aortas) são usados neste estudo. Com 9 semanas de idade, os camundongos foram tornados diabéticos através de 5 injeções peritoneais de 100 mg/kg de estreptozotocina por 5 dias. Na décima semana, os animais são divididos em quatro grupos: grupo de controle do composto do Exemplo 1, grupo de tratamento do composto do Exemplo 1 (130 mg/kg/dia na ração por 6 semanas), grupo de controle do composto de referência, grupo de tratamento do composto de referência (130 mg/kg/dia na ração por 6 semanas). Os camundongos são sacrificados na décima quinta semana depois da anestesia com isoflurano. As aortas são removidas, dissecadas e congeladas em nitrogênio líquido.
[0047] As aortas são criotrituradas, e o RNA total é extraído usando o microkit RNeasy® (Qiagen). Transcrição reversa é então realizada em 1 pg do RNA total usando o kit de síntese de cDNA de primeira fita Superscript® III (Invitrogen). A expressão de VCAM-1 é quantificada por PCR em tempo real e normalizada com respeito a 3 genes de referência: β-actina, hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HPRT) e fosfato de gliceraldeído desidrogenase (GAPDH). O kit de supermistura Green IQ® SYBR® (Biorad) é usado, com 2 pL de cDNA e 150nM de cada iniciador. As amostras são desnaturadas por 5 minutos a 95°C e amplificadas por 40 ciclos de acordo com o seguinte protocolo: desnaturação por 20 segundos a 95°C e hibridização e alongamento por 1 minuto a 54°C para VCAM-1, β-actina e HPRT, e a 56°C para GAPDH. O ciclo-limite (definido como o ciclo para o qual a fluorescência é considerada como sendo significantemente maior que o ruído residual) para VCAM-1 dos animais não-tratados é normalizado com respeito aos genes de referência (e considerado como sendo 100%) e então
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 17/28
15/18 comparado com o dos animais tratados.
[0048] Os iniciadores específicos são como a seguir:
[0049] VCAM-1: 5'-AGA GCA GAC TTT CTA TTT CAC-3' (sentido) e 5'-CCA TCT TCA CAG GCA TTT C-3' (antissentido); β-actina: 5'AAG ACC TCT ATG CCA ACA CAG-3' (sentido) e 5'-AGC CAC CGA TCC ACA CAG-3' (antissentido); HPRT: 5'-AGC TAC TGT AAT GAT CAG TCA ACG-3' (antissentido); GAPDH: 5'-GCC TTC CGT GTT CCT ACC C-3' (sentido) e 5'-TGC CTG CTT CAC CAC CTT-3' (antissentido).
[0050] O modelo de causar diabetes em camundongos que são deficientes em ApoE torna possível confirmar a eficácia dos compostos de diosmetina, de acordo com a invenção, como agentes antiadesão.
[0051] A atividade do composto do Exemplo 1 e do composto de referência é avaliada como uma função do nível da expressão de VCAM-1 na aorta, em comparação com os animais não-tratados, em que esta atividade é maior quanto menor for o nível da expressão de VCAM-1. Os camundongos tratados com o composto do Exemplo 1 têm um nível de expressão de VCAM-1 de 65,9±10,1% em relação aos camundongos não-tratados (P<0,01, teste t de Student, n=8), ao passo que aqueles tratados com o composto de referência têm um nível de expressão de VCAM-1 de 83,0±6,6% (P<0,05, teste t de Student, n=8). [0052] O composto do Exemplo 1 torna possível reduzir clara e significantemente a expressão de VCAM-1 na aorta de camundongos ApoE-/- diabéticos em relação ao grupo não-tratado. A atividade do composto do Exemplo 1 é mais potente que aquela do composto de referência.
[0053] Esse teste demonstra as atividades inibidoras, na expressão das moléculas de adesão, do composto do Exemplo 1 e, portanto, o potencial para o tratamento de doença venosa e também nas pato
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 18/28
16/18 logias arteriais, tais como complicações vasculares associadas ao diabetes, hipertensão, aterosclerose, inflamação, síndrome metabólica associada à obesidade, complicações vasculares associadas à obesidade, angina de peito, arterite dos membros inferiores e acidentes vasculares cerebrais.
EXEMPLO 7: Inibição in vitro da atividade da NADPH oxidase [0054] O estudo é efetuado em células endoteliais humanas HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Clonetics Co). As células são cultivadas em um meio EBM2 (Endothelial Basal Medium, Clonetics Co) suplementado com 2% de FCS (Fetal Calf Serum) e EGM2 (Endothelial Growth Medium, Clonetics Co).
[0055] As células são incubadas em presença de solvente (0,1% de DMSO, composto do controle do Exemplo 1), EBM2 (composto do controle do Exemplo 2 e composto do controle do Exemplo 3), composto do Exemplo 1 (100pM), composto do Exemplo 2 (100pM) ou composto do Exemplo 3 (100pM) por 15 minutos e então ativadas com angiotensina II (1 pM) por 30 minutos para ativar a NADPH oxidase. As células são lavadas com EBM2, e então o substrato de NADPH oxidase (NADPH, 200pM) e lucigenina (25pM) são adicionados. A redução em lucigenina pelos ânions superóxido produzidos pela NADPH oxidase é quantificada usando um luminômetro. O número de contagens por segundo (cps) dos grupos de controle é comparado com os grupos de tratamento. As cps obtidas com os grupos de controle são consideradas como 100% de atividade de NADPH oxidase.
[0056] O modelo de medição da atividade da NADPH endotelial produzida por angiotensina II possibilita confirmar a eficácia dos compostos de diosmetina de acordo com a invenção como agentes que são inibidores da atividade da NAPDH oxidase.
[0057] A atividade dos compostos dos Exemplos 1, 2 e 3 é avaliada como uma função do número de cps obtido, em que quanto maior a
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 19/28
17/18 atividade menor o número de cps.
Grupo Atividade da NADPH oxidase(% / grupo controle)
Composto do grupo de controle do Exemplo 1 100%
Composto do grupo de tratamento do Exemplo 1 (100μΜ) 38,16±3,13% ***
Composto do grupo de controle do Exemplo 2 & 3 100%
Composto do grupo de tratamento do Exemplo 2 (100μΜ) 30,60±4,83% ***
Composto do grupo de tratamento do Exemplo 3 (100μΜ) 18,45±4,08% ***
Tabela 3: O efeito do tratamento das células endoteliais humanas com os compostos dos Exemplos 1, 2 e 3 sobre a atividade da NADPH oxidase depois da indução usando angiotensina II (atividade do grupo de controle [sem composto] é considerada como sendo 100%).
[0058] ***: p<0,01 em relação ao composto do grupo de controle do Exemplo 1 ou do composto do grupo de controle do Exemplo 2 & 3, teste t de Student (n=3).
[0059] Os compostos dos Exemplos 1, 2 e 3 tornam possível reduzir clara e significativamente a atividade da NADPH oxidase em células endoteliais humanas.
[0060] Esse teste demonstra que as atividades inibidoras, sobre a atividade da NADPH oxidase vascular, dos compostos dos Exemplos 1, 2 e 3 e, portanto, o potencial para inibir radicais livres na doença venosa e também em patologias arteriais tais como aterosclerose, hipertensão, complicações vasculares associadas ao diabetes e às doenças isquêmicas.
EXEMPLO 8: Composição farmacêutica [0061] Fórmula para a preparação de 1.000 comprimidos, cada um contendo 10 mg do ingrediente ativo
Composto do Exemplo 1 ..............................................................10 g
Hidroxipropilcelulose....................................................................... 2 g
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 20/28
18/18
Amido de trigo...............................................................................10g
Lactose ..................................................................................100g
Estearato de magnésio...................................................................3g
Talco ......................................................................................3g

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I), denominado 6,8,2’-tris(isobut-2-en-1-il)diosmetina:
Figure BRPI0900983B1_C0001
(I) em que Ri, R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogênio.
2. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) co- mo definido na reivindicação 1, partindo da diosmetina de fórmula (II):
Figure BRPI0900983B1_C0002
(II), caracterizado pelo fato de que compreende reagir a diosmetina de fórmula (II) com brometo de metalila para produzir o composto de fórmula (III):
Figure BRPI0900983B1_C0003
Petição 870190085976, de 02/09/2019, pág. 22/28
2/2 que é aquecido para produzir o composto de fórmula (I).
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, o composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 em combinação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, atóxicos e inertes.
4. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos que são úteis na prevenção ou no tratamento de doenças venosas, na prevenção ou no tratamento da síndrome pós-trombótica, complicações vasculares associadas ao diabetes, hipertensão, aterosclerose, inflamação, síndrome metabólica associada à obesidade, complicações vasculares associadas à obesidade, angina de peito, arterite dos membros inferiores ou acidentes vasculares cerebrais, na cura de ferimentos crônicos incluindo, principalmente, úlceras venosas ou úlceras de perna mistas e pé diabético, no tratamento ou na prevenção de ataques de hemorróidas, no tratamento ou na prevenção de úlceras de pressão e no tratamento da esclerose múltipla.
5. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos que são úteis na prevenção ou no tratamento de doença venosa crônica.
BRPI0900983A 2008-04-01 2009-03-31 composto de diometina, processo para a síntese do mesmo, composição farmacêutica e seu uso BRPI0900983B8 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0801779A FR2929276B1 (fr) 2008-04-01 2008-04-01 Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0900983A2 BRPI0900983A2 (pt) 2009-11-17
BRPI0900983B1 true BRPI0900983B1 (pt) 2020-01-28
BRPI0900983B8 BRPI0900983B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=39809617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0900983A BRPI0900983B8 (pt) 2008-04-01 2009-03-31 composto de diometina, processo para a síntese do mesmo, composição farmacêutica e seu uso

Country Status (48)

Country Link
US (2) US8138223B2 (pt)
EP (1) EP2107055B1 (pt)
JP (1) JP5047211B2 (pt)
KR (1) KR20120049855A (pt)
CN (1) CN101550124B (pt)
AP (1) AP3024A (pt)
AR (2) AR071120A1 (pt)
AT (1) ATE502024T1 (pt)
AU (1) AU2009201068B2 (pt)
BR (1) BRPI0900983B8 (pt)
CA (1) CA2659947C (pt)
CL (1) CL2009000757A1 (pt)
CO (1) CO6150038A1 (pt)
CR (1) CR10665A (pt)
CU (1) CU23761B7 (pt)
CY (1) CY1111367T1 (pt)
DE (1) DE602009000873D1 (pt)
DK (1) DK2107055T3 (pt)
EA (1) EA015424B1 (pt)
EC (1) ECSP099216A (pt)
ES (1) ES2363196T3 (pt)
FR (1) FR2929276B1 (pt)
GE (1) GEP20115342B (pt)
GT (1) GT200900062A (pt)
HK (1) HK1136291A1 (pt)
HN (1) HN2009000566A (pt)
HR (1) HRP20110361T1 (pt)
IL (1) IL197638A (pt)
JO (1) JO2673B1 (pt)
MA (1) MA31413B1 (pt)
ME (1) ME00680B (pt)
MX (1) MX2009003383A (pt)
MY (1) MY144726A (pt)
NI (1) NI200900042A (pt)
NZ (1) NZ575902A (pt)
PE (1) PE20091692A1 (pt)
PL (1) PL2107055T3 (pt)
PT (1) PT2107055E (pt)
RS (1) RS51661B (pt)
SA (1) SA109300201B1 (pt)
SG (1) SG155849A1 (pt)
SI (1) SI2107055T1 (pt)
SV (1) SV2009003199A (pt)
TW (1) TWI385178B (pt)
UA (1) UA98623C2 (pt)
UY (1) UY31712A1 (pt)
WO (1) WO2009133269A1 (pt)
ZA (1) ZA200901947B (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
FR3002543A1 (fr) 2013-02-28 2014-08-29 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de flavonoides, et application a la synthese de derives de diosmetine
CN106031723A (zh) * 2015-09-29 2016-10-19 西南大学 香叶木素的抗炎活性及其制剂应用
CN106822087A (zh) * 2017-01-12 2017-06-13 西南大学 香叶木素在制备治疗ⅱ型糖尿病的药物中的应用
WO2018203298A1 (en) * 2017-05-04 2018-11-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted bicyclic heterocyclic compounds as nadph oxidase inhibitors
JP7237962B2 (ja) 2017-07-19 2023-03-13 プライマス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 自己免疫性微小血管系障害を治療する方法
CN109280067B (zh) * 2017-07-21 2022-07-05 南京正大天晴制药有限公司 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途
WO2019084452A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-02 Transfusion Health, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRODUCING EXPANDED HEMATOPOIETIC STEM CELLS USING FLUORENE DERIVATIVES
CN109394753B (zh) * 2018-12-24 2020-10-02 武汉轻工大学 香叶木素在制备预防和/或治疗高尿酸血症肾病的药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2701261B1 (fr) * 1993-02-05 1995-03-31 Adir Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2726273B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Adir Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2748025B1 (fr) * 1996-04-25 1998-10-30 Adir Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU756965B2 (en) * 1998-03-12 2003-01-30 Microbial Chemistry Research Foundation Benzofurylpyrone derivatives
GB9920912D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
FR2882654B1 (fr) * 2005-03-01 2007-04-27 Servier Lab Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques

Also Published As

Publication number Publication date
NI200900042A (es) 2010-03-19
CY1111367T1 (el) 2015-08-05
DE602009000873D1 (de) 2011-04-28
SV2009003199A (es) 2009-10-27
SA109300201B1 (ar) 2013-04-20
NZ575902A (en) 2010-12-24
CO6150038A1 (es) 2010-04-20
UA98623C2 (ru) 2012-06-11
EA200900397A1 (ru) 2010-10-29
AR071120A1 (es) 2010-05-26
SG155849A1 (en) 2009-10-29
MA31413B1 (fr) 2010-06-01
BRPI0900983A2 (pt) 2009-11-17
FR2929276B1 (fr) 2010-04-23
EP2107055A1 (fr) 2009-10-07
MY144726A (en) 2011-10-31
US8404742B2 (en) 2013-03-26
CU23761B7 (es) 2012-01-31
ATE502024T1 (de) 2011-04-15
HK1136291A1 (en) 2010-06-25
JO2673B1 (en) 2012-06-17
PL2107055T3 (pl) 2011-06-30
MEP10909A (xx) 2011-12-20
HRP20110361T1 (hr) 2011-06-30
CN101550124A (zh) 2009-10-07
PE20091692A1 (es) 2009-11-07
IL197638A0 (en) 2009-12-24
CA2659947C (fr) 2012-05-08
US20090247621A1 (en) 2009-10-01
AU2009201068B2 (en) 2012-11-22
PT2107055E (pt) 2011-05-09
AR109739A2 (es) 2019-01-16
TWI385178B (zh) 2013-02-11
AP3024A (en) 2014-11-30
ES2363196T3 (es) 2011-07-26
GEP20115342B (en) 2011-12-12
WO2009133269A1 (fr) 2009-11-05
JP5047211B2 (ja) 2012-10-10
EA015424B1 (ru) 2011-08-30
MX2009003383A (es) 2009-10-16
BRPI0900983B8 (pt) 2021-05-25
AU2009201068A1 (en) 2009-10-15
CA2659947A1 (fr) 2009-10-01
TW200944539A (en) 2009-11-01
SI2107055T1 (sl) 2011-05-31
US20120208777A1 (en) 2012-08-16
CN101550124B (zh) 2011-11-30
IL197638A (en) 2014-06-30
RS51661B (en) 2011-10-31
EP2107055B1 (fr) 2011-03-16
KR20120049855A (ko) 2012-05-17
AP2009004810A0 (en) 2009-04-30
CL2009000757A1 (es) 2010-03-26
CU20090048A7 (es) 2011-03-21
ECSP099216A (es) 2010-03-31
FR2929276A1 (fr) 2009-10-02
JP2009263354A (ja) 2009-11-12
HN2009000566A (es) 2011-07-11
DK2107055T3 (da) 2011-06-27
CR10665A (es) 2009-05-25
UY31712A1 (es) 2009-05-29
ME00680B (me) 2011-12-20
ZA200901947B (en) 2010-02-24
GT200900062A (es) 2011-10-13
US8138223B2 (en) 2012-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0900983B1 (pt) composto de diometina, processo para a síntese do mesmo, composição farmacêutica e seu uso
KR101450653B1 (ko) 비스테로이드 항염증제의 황화수소 유도체
PT598359E (pt) Derivados di-hidrocalcona hipoglicemicos
WO2020177744A1 (zh) 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途
JPH024235B2 (pt)
PT1594885E (pt) Medicamento para inibição do crescimento de tumores
WO2018209961A1 (zh) 烷氧端基寡peg修饰的氨基嘧啶衍生物及抗肿瘤应用
JP2018184414A (ja) 新規フラボノイド化合物およびその使用
JP2011503170A (ja) ジオキソアントラセンスルホン酸塩誘導体
WO2010139253A1 (zh) 甘草次酸酯类衍生物合成方法以及脱氧甘草次酸酯化合物
PT88568B (pt) Processo para a preparacao de derivados de sacaridos
WO2005003146A1 (fr) C-glycosylisoflavones a substituant alkylaminoalcoxyle, leur preparation et leur utilisation
CN109280067B (zh) 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途
US4211772A (en) Benzopyran glycoside acetals and ketals
KR101162816B1 (ko) 디오스메틴 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP3166093B2 (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
JP7426756B2 (ja) チオベンゾピラン系化合物及び関節リウマチの治療薬の調製におけるその使用
WO1993019066A1 (en) Imidazopyridine derivative and medicine
ES2294159T3 (es) 2-alcoxiestradiolsulfamatos con actividad antitumoral.
IE60506B1 (en) Preparation of medicament for the treatment of virus-initiated sarcoma
WO2009110008A1 (en) Anti-ulcer activity of flavone analogs
JPH02247122A (ja) 抗炎症剤
CH654840A5 (en) Compound having an antibiotic activity

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/01/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 31/03/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF