KR100819575B1 - 플라본, 잔톤 및 쿠마린의 신규 유도체 - Google Patents

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Abstract

Z-OCH2-C≡CCH2NRR1의 일반식 (I) 구조를 가진 신규 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물(solvate)이 공개되어있는데, 여기서 Z는 일반식 (IA) 또는 (IB)를 나타낼 수 있다. 그 화합물들은 항 증식작용이 있고, 암 화학요법에서의 다약제 저항성(multiple drug resistance)에 대한 조절제(modulator)로서 유용하다. 그 화합물들은 또한 신생물(neoplasms), 폐경기 증후군 및 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
Figure 112002006199135-pct00029
Figure 112002006199135-pct00030

후라본, 잔톤, 쿠마린, 다약제 저항성 조절제(modulator)

Description

플라본, 잔톤 및 쿠마린의 신규 유도체 {NOVEL DERIVATIVES OF FLAVONES, XANTHONES AND COUMARINS}
다약제 저항성(multiple drug resistance)은 암 치료에서의 점증하는 문제점으로 대두되고 있다. 지난 10여년 동안 종양세포의 약제 저항성에 대한 여러 작용 메커니즘이 밝혀졌다. 다약제 저항성(MDR)의 한 유형은 P-당단백(P-glycoprotein, PGP)으로 명명된 에너지 의존적이고 세포막에 부착된 유출펌프(efflux pump)에 의해 매개된다는 것이 알려져 있다 (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976). PGP는 기질(substrate) 특이성이 낮은 일단의 ATP-결합성 작은 영역(cassette)을 나타낸다 (Nature, 323, 448, 1986). 안트라사이클린(anthracyclines), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins), 악티노마이신 D(actinomycin D), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 콜히친(colchicines) 및 탁솔(taxol) 등과 같은 광범위한 세포분열억제 의약품들은 PGP-매개 유출펌프에 의해 배출된다. 지난 수년동안 다양한 물질들이 PGP-매개 약물 유출을 억제한다고 알려졌고, 따라서 화학요법제의 민감성을 다시 확인하게 되었다 (Pharmacol. Rev. 42, 155, 1990). 여기에는 베라파밀(verapamil) (Cancer Res. 41, 1967, 1981), 아미오다론(amiodarone) (Cancer Res. 46, 825, 1986), 프로파페논(propafenone) (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34, 321, 1993), 디하이드로피리딘(dihydropyridines) (Cancer Res. 43, 2267, 1983) 및 페노티아진(phenothiazines) (Mol. Pharmacol. 35, 105, 1989) 등과 같은 이온통로 차단제(ion channel blockers)가 포함된다. 임상시험에서 얻어진 예비 결과는 MDR의 조절이 혈액학적 악성질환에 대한 성공적인 접근방법이 될 수 있지만 그러나 심각한 부작용(심장에 대한 작용, 면역억제 및 신장독성)이 자주 이러한 조절제의 최적 투여량을 쓰지 못하게 한다는 점을 분명히 보여주고 있다 (Cancer 72, 3553, 1993). 따라서, 활성이 크면서 부작용이 작도록 특이적으로 설계된 조절제(highly active modulators)가 시급히 요구되고 있다.
본 발명은 일단의 천연 및 합성 플라보노이드에 관계된 구조를 가진 신규 화합물 류 및 그 약제학적 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 일면에 따르면, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물(solvate)이 제공되어 있다:
Figure 112002006199135-pct00001
상기 식에서,
R 및 R1은 같거나 서로 다르고, 각각은
저급 C1-6 알킬 또는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 기를 나타내는데, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고 있거나, 또는
R 및 R1이 그들이 결합되어있는 질소원자와 함께 4각형 내지 8각형 헤테로고리 구조를 형성하고, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 상기 헤테로고리 구조는 저급 C1-4 알킬 기 또는 벤질(benzyl) 기로 임의로 치환되어 있으며;
Z는 하기 구조를 나타내는데:
(A)
Figure 112002006199135-pct00002

상기 식에서,
R2 및 R3는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 수소, (ii) 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기로서, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 H,
Figure 112005047039529-pct00045
또는 포화 또는 불포화 저급 C1-6 알킬 기로서, 치환되어있지 않거나 또는 NRR1 기로 치환되어 있는데, 여기서 R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, 및 (l) OCOR11, 여기서 R11은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며;
(iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 및 (xiii) OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같고;
또는
R2 및 R3는 그들이 결합되어있는 탄소원자와 함께 5 또는 6개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하고, 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택되며, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리는 포화 또는 불포화되어있고, 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11 (여기서 R6, R8, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같다.)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되어있으며;
R4는 수소 또는 OR10을 나타내는데, 여기서 R10은 상기에서 정의된 바와 같고,
또는 R4는 -OCH2C≡CCH2NRR1 그룹의 부착점을 나타내며; 또는
(B)
Figure 112002006199135-pct00003
상기 식에서 R5는 수소 또는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는데, 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
단, Z 기가 하기 구조를 나타낼 경우에는:
Figure 112002006200868-pct00035

R 및 R1이 모두 메틸이 될 수 없고, 또는 R 및 R1은 그들이 결합되어있는 질소원자와 함께 하기 구조를 형성할 수 없다:
Figure 112002006200868-pct00036
따라서, 발명의 일면에 따르면 (IA')의 구조를 가진 화합물이 제공된다:
Figure 112002006199135-pct00004

상기 식에서,
R2 및 R3는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 수소, (ii) 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기로서, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬 (특히 CH3), SCH3 , NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며;
(iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 및 (xiii) OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같고;
또는
R2 및 R3는 그들이 결합되어있는 탄소원자와 함께 5 또는 6개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하고, 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택되며, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리는 포화 또는 불포화되어있고, 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11 (여기서 R6, R8, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같다.)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되어있으며;
R4는 수소 또는 OR10을 나타내는데, 여기서 R10은 상기에서 정의된 바와 같고, 또는 R4는 -OCH2C≡CCH2NRR1 그룹의 부착점을 나타낸다.
하나의 바람직한 화합물 그룹은 다음과 같은 화합물들로서 R, R1 및 R4가 상기 일반식 (IA')에서 정의된 바와 같고,
R2 및 R3는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(i) 수소, (ii) 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기로서, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 H,
Figure 112005047039529-pct00046
또는 포화 또는 불포화 저급 C1-6 알킬 기로서, 치환되어있지 않거나 또는 NRR1 기로 치환되어 있는데, 여기서 R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, 및 (l) OCOR11, 여기서 R11은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며;
(iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 및 (xiii) OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
이 그룹에서, R2 및 R3는 모두 수소를 나타낼 수 있다. 하나의 더 바람직한 화합물 그룹은 R1 또는 R2중 하나가 수소이고, 나머지 하나는 하기와 같이 구성되어있는 그룹으로부터 선택되는 화합물로서, (i) 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기로서, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬 (특히 CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬, 및
Figure 112005047039529-pct00047
을 나타내며;
(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 및 (xii) OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
이러한 바람직한 화합물 그룹에서, 하나의 더 바람직한 화합물 그룹은 R2가 수소이고, R3는 하기와 같이 구성되어있는 그룹으로부터 선택되는 화합물로서: (i) 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기로서, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬 (특히 CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬, 또는
Figure 112005047039529-pct00048
을 나타내며,
(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 및 (xii) OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
하나의 더 바람직한 화합물 그룹은 R3가 수소이고, R2는 하기와 같이 구성되어있는 그룹으로부터 선택되는 화합물들로서: (i) 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기로서, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬 (특히 CH3), SCH3 , NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며,
(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO2, (vii) 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, (viii) NHCOCH3, (ix) N(R6)(R8), (x) SR10, (xi) OR10 및 (xii) OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 하나의 더 바람직한 실시태양은 다음과 같은 화합물들로서, 여기서 R2는 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기를 나타내는데, 여기서 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고: Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬 (특히 CH3), SCH3, NHCOCH 3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물들에서, R3는 바람직하게는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택되고: H, Cl, Br, F, OH, NO2, 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며:
Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3,
NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 및 OCOR11 , 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
위 대신의 다른 화합물들은 R3가 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기를 나타낼 수 있는데, 여기서 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬 (특히 CH3), SCH3 , NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
이러한 화합물들에서, R2는 바람직하게는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택되고: H, Cl, Br, F, OH, NO2, 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며:
Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3,
NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 및 OCOR11 , 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
R2 및/또는 R3가 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리 기를 나타내는 경우, 그 탄소고리 또는 헤테로고리 기에 있는 치환기는 바람직하게는 OH 또는 OR10으로부터 선택되는데, 여기서 R10은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
하나의 특히 바람직한 탄소고리 기는 페닐 또는 1 내지 3개의 OH 또는 OR10 기로 치환된 페닐이다. 이러한 화합물의 경우, R10은 바람직하게는 메틸 또는 하기 구조를 나타낸다.
Figure 112002006199135-pct00005

또한 바람직한 화합물은 R2 또는 R3 중 하나가 H 또는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는데, 특히 메틸이 바람직하다.
본 발명은 또한 (IA")의 구조를 가진 일반식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112002006199135-pct00006
상기 식에서, R, R1 및 R4는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고, R2 및 R 3는 같이 Q환으로 나타냈는데, 상기 Q환은 5 또는 6개의 고리 원자를 가진 탄소고리 또는 헤테로고리 구조이고, 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택되며, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리 구조는 포화 또는 불포화되어있고, 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11 (여기서 R6, R8, R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되어있다.
이러한 화합물들의 경우, Q환은 바람직하게는 탄소고리 또는 헤테로고리 구조를 나타내는데, 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택되며, 상기 고리는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬, SCH3 , NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11 (여기서 R6, R8 , R10 및 R11은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되어있다. 특히 바람직한 화합물은 Q환이 벤젠 또는 피리딘 고리를 나타낸다.
치환기 Z는 방향족 고리의 어느 위치에도 결합되어 있을 수 있다. 따라서, 상기에서 기술된 일반식 (IA') 또는 (IA")의 화합물은 하기 (IA)x, (IA)y 및 (IA)z의 구조를 가진 화합물을 포함한다:
Figure 112002006199135-pct00031

상기 식에서, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기 기술된 일반식 (IA') 또는 (IA") 화합물의 경우, R4는 바람직하게는 H, OH 또는 OCH3를 나타낸다.
본 발명은 더 나아가 (IB)의 구조를 가진 일반식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112002006199135-pct00008

상기 식에서, R 및 R1은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고, R5는 H 또는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는데, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, R5는 H 또는 메틸을 나타낸다.
상기 기술된 일반식 (IB) 화합물의 경우, 치환기 Z는 방향족 고리의 어느 위치에도 결합되어 있을 수 있다. 따라서, 상기에서 기술된 일반식 (IB)의 화합물은 하기 (IB)w, (IB)x, (IB)y 및 (IB)z의 구조를 가진 화합물을 포함한다:

Figure 112002006199135-pct00032
Figure 112002006199135-pct00010

상기 식에서, R, R1 및 R5는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
일반식 (I), (IA'), (IA") 또는 (IB) 화합물의 경우, 치환기 R 및 R1은 같거나 서로 다르고, 바람직하게는 각각이 C1-4 알킬 기 또는 C5-8 시클로알킬 기를 나타 낸다. 이러한 화합물 그룹에서 R 및 R1은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필 또는 시클로헥실 기로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 바람직한 화합물 그룹에서 R 및 R1 기는 그들이 결합되어있는 질소원자와 함께 4각형 내지 8각형 헤테로고리 구조를 형성한다. 물론, R 및 R1이 그들이 결합되어있는 질소원자와 함께 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), N-메틸피페라진, N-벤질피페라진 또는 모르폴린(morpholine) 기를 형성하는 것이 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물은 염기성 아미노 기능을 포함하고있고 따라서 약리학적으로 허용가능한 산, 예를 들어 염산 및 인산에 의해 산부가 염으로 전환될 수 있음이 인정될 것이다. 그러한 염도 또한 본 발명에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 하기 단계로 구성되어있는 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다:
(i) 하이드록시 유도체 Z-OH를 브롬화 프로파질(propargyl bromide)과 반응시켜 알킨 Z-OCH2C≡H를 형성하고;
(ii) 알킨 Z-OCH2C≡H를 아민 HNRR1과 반응시킨다. 이러한 방법은 본 발명의 또다 른 면을 구성한다.
본 발명은 더 나아가 암 화학요법에서의 다약제 저항성(multiple drug resistance)에 대한 조절제(modulator) 또는 항증식작용 의약품으로 유용한 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 제공한다. 특히, 일반식 (I)의 화합물은 P-당단백(P-glycoprotein)에 의해 나타나는 다약제 저항성에 대한 조절제로서 특히 유용하다.
이에 더하여 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물(solvate)을 제공하는데:

Figure 112005047039529-pct00037

상기 식에서,
R 및 R1은 같거나 서로 다르고, 각각은
저급 C1-6 알킬 또는 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 기를 나타내는데, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고 있거나, 또는
R 및 R1이 그들이 결합되어있는 질소원자와 함께 4각형 내지 8각형 헤테로고리 구조를 형성하고, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 상기 헤테로고리 구조는 저급 C1-4 알킬 기 또는 벤질(benzyl) 기로 임의로 치환되어 있으며;
Z는 하기 구조를 나타내는데:
(A)
Figure 112005047039529-pct00038

상기 식에서
R2 및 R3는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 수소, (ii) 치환되어 있거나 치환되지 않고, 바람직하게는 방향족으로, 5 내지 10개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리 기로서, 상기 고리원자는 하나 또는 두 개의 고리를 형성하며, 여기서 그 고리 또는 각각의 고리는 5 또는 6개의 고리원자를 함유하고, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환기는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) OH, (e) NO2, (f) CF3, (g) C1-4 저급알킬 (특히 CH3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), 여기서 R6 및 R8은 같거나 서로 다르고, 각각은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며, (k) OR10, 여기서 R10은 H,
Figure 112005047039529-pct00049
또는 포화 또는 불포화 저급 C1-6 알킬 기로서, 치환되어있지 않거나 또는 NRR1 기로 치환되어 있는데, 여기서 R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, 및 (l) OCOR11, 여기서 R11은 H 또는 저급 C1-4 알킬을 나타내며;
(iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) OH, (vii) NO2, (viii) 포화 또는 불포화 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기로서, 여기서 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, (ix) NHCOCH3, (x) N(R6)(R8), (xi) SR10, (xii) OR10 및 (xiii) OCOR11, 여기서 R6, R8, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같고;
또는
R2 및 R3는 그들이 결합되어있는 탄소원자와 함께 5 또는 6개의 고리원자를 함유하는 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하고, 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택되며, 상기 탄소고리 또는 헤테로고리는 포화 또는 불포화되어있고, 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OH, NO2, CF3, C1-4 저급알킬, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 및 OCOR11 (여기서 R6, R8, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같다.)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되어있으며;
R4는 수소 또는 OR10을 나타내는데, 여기서 R10은 상기에서 정의된 바와 같고,
또는
(B)
Figure 112005047039529-pct00039

상기 식에서 R5는 수소 또는 저급 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는데, 탄화수소 기는 치환되어있지 않거나 또는 Cl, Br, F, OMe, NO2 및 CF3로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
신생물(neoplasms), 특히 자궁, 난소 또는 유방에 있는 신생물의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 유용하다. 더 나아가, 일반식 (I)의 화합물은 파클리탁셀- 및 도세탁셀-저항성 암세포의 처치를 위한 의약품의 제조에 특히 유용할 수 있다.
삭제
일반식 (I)의 화합물은 또한 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 하나 또는 그 이상의 항신생물 또는 세포분열억제 제제와 일반식 (I)의 화합물의 병용을 포함하는 병용요법을 위한 항증식작용 의약품으로 유리하게 사용될 수 있다. 그러한 병용요법은 일반식 (I)의 화합물을 안트라사이클린, 에피포도필로톡신, 악티노마이신 D, 빈카 알칼로이드, 콜히친, 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 하나 또는 그 이상의 항신생물 또는 세포분열억제 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 과정을 포함할 수 있다. 그러한 병용요법은 본 발명의 또다른 면을 구성한다.
본 발명의 화합물은 또한 폐경기 증후군 및 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
이에 더하여 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 하나 또는 그 이상을 약제학적으로 허용가능한 부형제 하나 또는 그 이상과 조합하여 구성되어있는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 또한 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 하나 또는 그 이상의 항신생물 또는 세포분열억제제제(antineoplastic and cytostatic agents)로 구성되어있을 수 있다.
하기 예시된 실시예와 그에 첨부된 구조식 그림을 참조하여 본 발명을 더 기술한다.
실시예
실시예 1. 프로핀일옥시(propynyloxy) 유도체를 얻기 위한 일반적인 조건
Figure 112002006199135-pct00011
하이드록시 유도체(0.01 mol), K2CO3(0.02 mol), KI(0.001 mol), 브롬화 프로파질(0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 적당한 용매로 결정화하였다.
실시예 2. 7-프로핀일옥시-4'-메톡시이소플라본의 제조
7-하이드록시-4'-메톡시이소플라본(2.68 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.75 g을 얻었다: m.p. 145-146℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.6 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.93-8.27 (m, 8H).
실시예 3. 7-프로핀일옥시이소플라본의 제조
7-하이드록시이소플라본(2.38 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.1 g을 얻었다: m.p. 130-131 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.6 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.99-8.28 (m, 7H).
실시예 4. 7-프로핀일옥시-2-메틸-4'-메톡시이소플라본의 제조
7-하이드록시-2-메틸-4'-메톡시이소플라본(2.82 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.24 g을 얻었다: m.p. 139-140℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.29 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.93-8.17 (m, 7H).
실시예 5. 7-프로핀일옥시-5-하이드록시-4'-메톡시이소플라본의 제조
5,7-디하이드록시-4'-메톡시이소플라본(2.84 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.25 g을 얻었다: m.p. 174-176℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.6 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.47-7.91 (m, 7H), 12.90 (s, 1H).
실시예 6. 7,4'-디프로핀일옥시이소플라본의 제조
5,7-디하이드록시-4'-메톡시이소플라본(2.54 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.72 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.31 g을 얻었다: m.p. 162-163℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.44 (m, 1H, CH), 2.57 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.85-8.08 (m, 8H).
실시예 7. 1-프로핀일옥시잔텐-9-온의 제조
3-하이드록시잔텐-9-온(2.12 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.0 g을 얻었다: m.p. 168-169 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.56 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.95-8.33 (m, 7H).
실시예 8. 2-프로핀일옥시잔텐-9-온의 제조
2-하이드록시잔텐-9-온(2.12 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.25 g을 얻었다: m.p. 153-154℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.58 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 7.35-8.38 (m, 7H).
실시예 9. 3-프로핀일옥시잔텐-9-온의 제조
3-하이드록시잔텐-9-온(2.12 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.25 g을 얻었다: m.p. 142-144℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.61 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.98-8.38 (m, 7H).
실시예 10. 7-프로핀일옥시플라본의 제조
7-하이드록시플라본(2.38 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.58 g을 얻었다: m.p. 199-200℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.6 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.75-8.18 (m, 9H).
실시예 11. 7-프로핀일옥시-3-메틸플라본의 제조
7-하이드록시-3-메틸플라본(2.52 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 2.32 g을 얻었다: m.p. 179-180℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.15 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.95-8.25 (m, 8H).
실시예 12. 7-프로핀일옥시-4-메틸쿠마린의 제조
7-하이드록시-4-메틸쿠마린(1.76 g, 0.01 mol), K2CO3(2.8 g, 0.02 mol), KI(0.166 g, 0.001 mol), 브롬화 프로파질(1.78 g, 0.015 mol) 및 아세톤(100 mL)의 혼합물을 10 시간동안 환류시킨 후 고온 여과하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 톨루엔으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.93 g을 얻었다: m.p. 140-141℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 2.4 (s), 2.69 (m), 4.8 (s, 2H), 6.15-7.58 (m, 4H).
실시예 13. 아미노프로핀일옥시 유도체를 얻기 위한 일반적인 조건
Figure 112002006199135-pct00012
포름알데히드(0.5 mL), 선택된 아민(6 mmol) 및 CuSO4(0.1 g)의 EtOH/H2O(20 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(4.6 mmol)의 EtOH/H2O(20 mL) 용액에 가하였다. H2SO4 를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3(30 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 적당한 용매로 결정화하였다.
실시예 14. 7-(4-피페리디노-2-부틴)옥시-4'-메톡시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 15 참조)
포름알데히드(1 mL), 피페리딘(0.85 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.08 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인(ligroin)으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.63 g을 얻었다: m.p. 95-97℃; 1H NMR δ: 1.73-1.98 (m, 2H), 1.52-1.68 (q, 4H), 2.4-2.55 (t, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.9-8.25 (m, 8H).
실시예 15. 7-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시-4'-메톡시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 17 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.08 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.62 g을 얻었다: m.p. 98-100℃; 1H NMR δ: 2.43-2.61 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.6-3.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.9-8.3 (m, 8H).
실시예 16. 7-[4-(4-벤질피페라진-1-일)-2-부틴]옥시-4'-메톡시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 16 참조)
포름알데히드 (1 mL), 벤질피페라진 (1.76 g, 0.01 mol) 및 CuSO4 (0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체 (3.08 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.1 g을 얻었다: m.p. 98-100℃; 1H NMR δ: 2.45-2.65 (m, 8H), 3.35 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.95-8.27 (m, 13H).
실시예 17. 7-(4-피롤리디노-2-부틴)옥시-4'-메톡시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 91 참조)
포름알데히드(1 mL), 피롤리딘(0.71 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.08 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 0.8 g을 얻었다: m.p. 111-112℃; 1H NMR δ: 1.68-1.83 (m, 4H), 2.6-2.65 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.83 (m, 2H), 6.96-8.26 (m, 8H).
실시예 18. 7-(4-디에틸아미노-2-부틴)옥시-4'-메톡시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 90 참조)
포름알데히드(1 mL), 디에틸아민(0.73 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.08 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3(60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.2 g을 얻었다: m.p. 73-75 ℃; 1H NMR δ: 1 (t, 6H), 2.5 (q, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.95-8.28 (m, 8H).
실시예 19. 7-(4-디에틸아미노-2-부틴)옥시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 92 참조)
포름알데히드(1 mL), 디에틸아민(0.73 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.94 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3(60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 0.62 g을 얻었다: m.p. 79-80℃; 1H NMR δ: 1.03 (t, 6H), 2.5 (q, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.0-8.26 (m, 9H).
실시예 20. 7-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 93 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.94 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.5 g을 얻었다: m.p. 104-105℃; 1H NMR δ: 2.5-2.6 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.85 (m, 2H), 6.95-8.22 (m, 9H).
실시예 21. 7-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시-2-메틸-4'-메톡시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 105 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.2 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시- 크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.2 g을 얻었다: m.p. 136-139 ℃; 1H NMR δ: 2.15 (s, 3H), 2.5-2.6 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 6.95-8.25 (m, 8H).
실시예 22. 7-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시-5-하이드록시-4'-메톡시이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 102 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.2 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 0.84 g을 얻었다: 오일, 염산염 m.p. 120-123℃ (메탄올-에테르); 1H NMR δ: 2.3 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (m, 2H), 6.48-7.90 (m, 7H), 12.85 (s, 1H).
실시예 23. 4,7'-비스(4-몰포리닐부트-2-이닐옥시)이소플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 97 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.2 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.06 g을 얻었다: m.p. 158-159℃; 1H NMR δ: 2.55 (m, 8H), 3.34 (s, 4H), 3.74 (m, 8H), 4.7 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.98-8.26 (m, 8H).
실시예 24. 7-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 103 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.94 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 0.75 g을 얻었다: m.p. 126-127℃; 1H NMR δ: 2.56 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.86 (m, 2H), 6.79-8.2 (m, 9H). Mass: m/z 374 (M+, 14.38), 238 (100), 137 (82.79).
실시예 25. 7-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시-3-메틸플라본 (첨부된 구조식 그림 VIB 104 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(3.09 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 0.78 g을 얻었다: m.p. 139-140℃; 1H NMR δ: 2.13 (s, 3H), 2.6 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 6.85-8.10 (m, 8H).
실시예 26. 7-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시-4-메틸쿠마린 (첨부된 구조식 그림 VIB 95 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.14 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하 였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.9 g을 얻었다: m.p. 125-126℃; 1H NMR δ: 2.4 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.78 (m, 2H), 6.16-7.54 (m, 4H).
실시예 27. 7-(4-디에틸아미노-2-부틴)옥시-4-메틸쿠마린 (첨부된 구조식 그림 VIB 94 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.73 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.14 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.9 g을 얻었다: m.p. 108-110℃; 1H NMR δ: 1.04 (t, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.5 (q, 4H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 6.18-7.57 (m, 4H).
실시예 28. 1-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시잔톤 (첨부된 구조식 그림 VIB 99 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.5 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.8 g을 얻었다: m.p. 98-101 ℃; 1H NMR δ: 2.53 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 4.98 (m, 2H), 6.98-8.33 (m, 7H).
실시예 29. 1-(4-디에틸아미노-2-부틴)옥시잔톤 (첨부된 구조식 그림 VIB 98 참조)
포름알데히드(1 mL), 디에틸아민(0.73 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.5 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3(60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플 래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 0.64 g을 얻었다: m.p. 70-72 ℃; 1H NMR δ: 1.02 (t, 6H), 2.5 (q, 4H), 3.45 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.98-8.33 (m, 7H).
실시예 30. 2-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시잔톤 (첨부된 구조식 그림 VIB 101 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.5 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.8 g을 얻었다: m.p. 105-106 ℃; 1H NMR δ: 2.53 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.84 (m, 2H), 7.39-7.83 (m, 7H).
실시예 31. 2-(4-디에틸아미노-2-부틴)옥시잔톤 (첨부된 구조식 그림 VIB 100 참조)
포름알데히드(1 mL), 디에틸아민(0.73 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.5 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3(60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 0.64 g을 얻었다: m.p. 66-68 ℃; 1H NMR δ: 1.08 (t, 6H), 2.54 (q, 4H), 3.5 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 7.35-8.38 (m, 7H).
실시예 32. 3-(4-모르폴리노-2-부틴)옥시잔톤 (첨부된 구조식 그림 VIB 96 참조)
포름알데히드(1 mL), 모르폴린(0.87 g, 0.01 mol) 및 CuSO4(0.2 g)의 EtOH/H2O (40 mL) 용액을 프로핀일옥시 유도체(2.5 g, 0.01 mol)의 EtOH/H2O(40 mL) 용액에 가하였다. H2SO4를 pH 8이 될 때까지 가하고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. NH3 (60 mL)를 가하고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 용매를 증류한 다음 잔사를 플래시-크로마토그라피(전개액: 톨루엔/아세톤 4/1)로 정제하고 리그로인으로 결정화하였다. 다음과 같은 특성을 가진 생성물 1.5 g을 얻었다: m.p. 126-128 ℃; 1H NMR δ: 2.56 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.86 (m, 2H), 6.97-8.37 (m, 7H).


생물학적 평가
화합물 VIB 16, VIB 94, VIB 99 및 VIB 100에 대하여 단독으로 그리고 파클리탁셀과의 병용으로 약물-저항성 암세포에 대하여 그 세포독성을 시험하였다. 이러한 연구결과를 아래에 나타내었다.
단독으로 시험하였을 때, 이 화합물들은 약물-저항성 암세포에 대하여 상대적으로 낮은 세포독성(IC50 > 30 μM)을 보였다.
이어서 그 화합물들을 파클리탁셀과의 병용으로 약물-저항성 유방암 세포인 MDA-435/LCC6-MDR에 대하여 세포증식억제 활성을 측정하였다. 실험에서, 화합물들은 파클리탁셀과 병용으로 사용되었는데, 파클리탁셀의 농도는 1 μM이었다. 파클리탁셀의 IC50는 각 화합물과 병용으로 사용되었을 때 파클리탁셀 단독사용과 비교해서 2-4 배 감소하는데, 즉 426 nM에서 210-110 nM로 감소한다. 결과적으로, 이 화합물들이 존재할 때 파클리탁셀은 약물-저항성 암세포에 대하여 그 우수한 억제활성을 회복할 수 있다.
[표 1]
Figure 112002006199135-pct00013
실험
실험은 MDA-435/LCC-MDR 세포를 활성역전 화합물(reversing agent, 1 μM)의 존재하 또는 부재시에 파클리탁셀과 72 시간동안 시험관내에서 동시에 접하게 하는 것으로 구성되었다. 세포독성의 평가, 즉 세포증식 억제는 J. Nat. Cancer Inst., 82, 1107, 1990에 게재되어 있는 Skehan 등의 방법에 따라 결정되었다.
간단히 설명하여, 세포를 96 웰(well) 플레이트에 웰당 400 내지 1200 세포 사이로 입히고, 세포가 부착되도록 약물 처치전 15-18 시간동안 37℃에서 배양하였다. 화합물을 100% DMSO에 용해시킨 다음, 10 mM HEPES를 함유한 RPMI-1640에 희석하였다. 72 시간 배양 후 각 웰에 얼음 냉각한 50% TCA 100 ㎕를 가하고, 4℃에서 1 시간동안 배양하였다. 그 후 TCA 및 저분자량 대사물, 혈청 단백질을 제거하기 위해 플레이트를 흐르는 물로 다섯 번 씻었다. 각 웰에 설포로다민 B(Sulforhodamine B, SRB) (0.4%, 50 ㎕)를 가하였다. 실온에서 5 분간 배양한 다음, 플레이트를 0.1% 초산으로 다섯 번 세척하고 공기 건조하였다. 흡착 색소를 회전진동기(gyratory shaker)에서 10 mM Tris Base (pH 10.5)로 5 분간 용해하였다. 광학 밀도(optical density)를 570 nm에서 측정하였다.
Figure 112002006199135-pct00014

Figure 112002006199135-pct00015

Figure 112002006199135-pct00016
Figure 112002006199135-pct00017

Figure 112002006199135-pct00018

Claims (60)

  1. 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112007008293519-pct00019
    상기 식에서,
    R 및 R1은 같거나 서로 다르고, 각각은
    C1-6 알킬 또는
    R 및 R1은 질소원자와 함께 부착되어 피페리딘, 몰포린, 피롤리딘 또는 피페라진 환을 형성하며, 상기 환은 C1-4 알킬 기 또는 벤질(benzyl) 기로 임의로 치환되어 있으며;
    Z는 하기 구조를 나타내는데:
    (A)
    Figure 112007008293519-pct00020
    상기 식에서,
    R2 및 R3는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
    (i) 수소, (ii) 치환되어 있거나 치환되지 않은 페닐 환; 치환체는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
    OR10, 여기서 R10은 H,
    Figure 112007008293519-pct00050
    또는 C1-6 알킬 기이고,
    (iii) C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기;
    또는
    R2 및 R3는 탄소원자와 함께 형성된 벤젠 환이고;
    그리고 R4는 수소 또는 OR10을 나타내는데 여기서 R10은 위에서 정의된 바와 같고;
    (B)
    Figure 112007008293519-pct00021
    상기 식에서 R5는 수소 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내며;
    단, Z 기가 하기 구조를 나타낼 경우에는:
    Figure 112007008293519-pct00040
    R 및 R1이 모두 메틸이 될 수 없고, 또는 R 및 R1은 질소원자와 함께 하기 구조를 형성할 수 없다:
    Figure 112007008293519-pct00041
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물로서, 구조식 (IA')를 가진 화합물:
    Figure 112007008293519-pct00022
    상기 식에서,
    R2 및 R3는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
    (i) 수소, (ii) 치환되어 있거나 치환되지 않은 페닐 환이고, 치환체는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
    OR10 여기서 R10은 H 또는 C1-4 알킬 및
    Figure 112007008293519-pct00055
    을 나타내며;
    (iii) C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기이고;
    또는
    R2 및 R3는 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하며;
    R4는 수소 또는 OR10을 나타내는데, 여기서 R10은 위에서 정의된 바와 같다.
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, R2 또는 R3가 수소인 화합물.
  5. 삭제
  6. 청구항 4에 있어서, R2가 수소이고, R3는 하기와 같이 구성되어있는 그룹으로부터 선택되는 화합물: (i) 치환되어 있거나 치환되지 않은 페닐 환이며, 치환체는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
    OR10, 여기서 R10은 H 또는 C1-4 알킬, 또는
    Figure 112007008293519-pct00056
    을 나타내며,
    C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기이다.
  7. 청구항 4에 있어서, R3가 수소이고, R2는 하기와 같이 구성되어있는 그룹으로부터 선택되는 화합물: (i) 치환되어 있거나 치환되지 않은 페닐 환이며, 치환체는 하기와 같이 구성되어 있는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
    OR10, 여기서 R10은 H 또는 C1-4 알킬, 또는
    Figure 112007008293519-pct00057
    을 나타내며; 그리고
    C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기이다.
  8. 청구항 1에 있어서, R2는 치환되어 있거나 치환되지 않은 페닐 환으로, 여기서 치환체는 OR10이고, R10은 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, R3는 치환되어 있거나 치환되지 않은 페닐 환으로, 여기서 치환체는 OR10이고, R10은 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 또는 R3중 하나가 페닐 또는 1 내지 3개의 OR10 기로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, R10이 메틸 또는 하기 구조를 나타내는 화합물.
    Figure 112007008293519-pct00023
  15. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 또는 R3중 하나가 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기를 나타내는 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, R2 또는 R3중 하나가 메틸을 나타내는 화합물.
  17. 청구항 2에 있어서, 일반식 (IA)의 화합물로서, (IA")의 구조를 가진 화합물:
    Figure 112007008293519-pct00024
    상기 식에서, R, R1 및 R4는 특허청구범위 1항에서 정의된 바와 같고, R2 및 R3는 같이 Q환으로 나타냈는데, 상기 Q환은 벤젠 환이다.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 구조를 가진 화합물:
    Figure 112007058790987-pct00033
    상기 식에서, R, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제20항에 있어서, 구조식 (IA)x를 가진 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 구조식 (IA)y를 가진 화합물.
  23. 제20항에 있어서, 구조식 (IA)z를 가진 화합물.
  24. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 H, OH 또는 OCH3를 나타내는 화합물.
  25. 청구항 1에 있어서, 일반식(I)의 화합물로서, 구조식 (IB)를 가진 화합물:
    Figure 112007008293519-pct00026
    상기 식에서, R 및 R1은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, R5는 H 또는 C1-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기이다.
  26. 청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 구조를 가진 화합물:
    Figure 112007058790987-pct00034
    Figure 112007058790987-pct00028
    상기 식에서, R, R1 및 R5는 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, 구조식 (IB)w를 가진 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 구조식 (IB)x를 가진 화합물.
  29. 제26항에 있어서, 구조식 (IB)y를 가진 화합물.
  30. 제26항에 있어서, 구조식 (IB)z를 가진 화합물.
  31. 특허청구범위 25항 내지 30항중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R 및 R1이 같거나 서로 다르고, 각각이 메틸, 에틸 또는 프로필 기를 나타내는 화합물.
  35. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R 및 R1이 그들이 결합되어있는 질소원자와 함께 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), N-메틸피페리딘, N-벤질피페리딘 또는 모르폴린(morpholine) 기를 형성하는 화합물.
  36. 하기로부터 선택된 특허청구범위 1항에 따른 화합물:
    7-(4-피페리디노부트-2-인)옥시-4'-메톡시이소플라본,
    7-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시-4'-메톡시이소플라본,
    7-[4-(4-벤질피페라진-1-일)부트-2-인]옥시-4'-메톡시이소플라본,
    7-(4-피롤리디노부트-2-인)옥시-4'-메톡시이소플라본,
    7-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시-4'-메톡시이소플라본,
    7-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시이소플라본,
    7-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시이소플라본,
    7-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시-2-메틸-4'-메톡시이소플라본,
    7-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시-5-하이드록시-4'-메톡시이소플라본,
    4,7'-비스(4-몰포리닐부트-2-이닐옥시)이소플라본,
    7-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시플라본,
    7-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시-3-메틸플라본,
    7-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시-4-메틸쿠마린,
    7-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시-4-메틸쿠마린,
    2-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시잔톤,
    2-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시잔톤, 및
    2-(4-모르폴리노부트-2-인)옥시잔톤.
  37. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물로 구성된 암 화학요법에서의 다약제 저항성(multiple drug resistance)에 대한 조절제(modulator) 또는 항종양제(antiproliferative medicament).
  38. 제37항에 있어서, 다약제 저항성이 P-당단백(P-glycoprotein)에 의해 나타나는 항종양제.
  39. 유효성분으로 청구항 1의 일반식 (I)의 화합물로 구성된 종양(neoplasms)의 치료 또는 예방을 위한 항종양제.
  40. 제39항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 청구항 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물인 항종양제.
  41. 제39항에 있어서, 종양이 자궁, 난소 또는 유방에 존재하는 종양인 항종양제.
  42. 유효성분으로 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 따른 일반식(I) 화합물로 구성된, 파클리탁셀- 및 도세탁셀-저항성 암세포의 치료를 위한 항종양제.
  43. 유효성분으로 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 따른 일반식(I) 화합물로 구성된, 종양치료시 조합요법(combination therapy)을 위한 항종양제 (antiproliferative medicine).
  44. 제43항에 있어서, 추가로 안트라사이클린, 에피포도필로톡신, 악티노마이신 D, 빈카 알칼로이드, 콜히친, 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 항종양제.
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 청구항 1, 2, 4, 6 내지 9 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 하나 또는 그 이상과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 조합하여 구성된 종양(neoplasms)의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  48. 청구항 47에 있어서, 추가로 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  49. 삭제
  50. 1-(4-몰포리노부트-2-인)옥시잔톤 또는 1-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시잔톤 중에서 선택된 화합물.
  51. 유효성분으로 1-(4-몰포리노부트-2-인)옥시잔톤 또는 1-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시잔톤으로 구성된 종양의 치료 또는 예방을 위한 항종양제.
  52. 청구항 51에 있어서, 종양이 자궁, 난소 또는 유방에 존재하는 종양인 항종양제.
  53. 유효성분으로 1-(4-몰포리노부트-2-인)옥시잔톤 또는 1-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시잔톤으로 구성된, 파클리탁셀- 및 도세탁셀-저항성 암세포의 치료를 위한 항종양제.
  54. 유효성분으로 1-(4-몰포리노부트-2-인)옥시잔톤 또는 1-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시잔톤으로 구성된, 종양의 치료시 조합요법(combination therapy)을 위한 항종양제 (antiproliferative medicine).
  55. 청구항 54에 있어서, 추가로 안트라사이클린, 에피포도필로톡신, 악티노마이신 D, 빈카 알칼로이드, 콜히친, 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 항종양제.
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 1-(4-몰포리노부트-2-인)옥시잔톤 또는 1-(4-디에틸아미노부트-2-인)옥시잔톤과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 조합하여 구성된 종양(neoplasms)의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  59. 청구항 58에 있어서, 추가로 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  60. 삭제
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