CZ300939B6 - Nové deriváty flavonu, xantonu a kumarinu - Google Patents

Nové deriváty flavonu, xantonu a kumarinu Download PDF

Info

Publication number
CZ300939B6
CZ300939B6 CZ20020785A CZ2002785A CZ300939B6 CZ 300939 B6 CZ300939 B6 CZ 300939B6 CZ 20020785 A CZ20020785 A CZ 20020785A CZ 2002785 A CZ2002785 A CZ 2002785A CZ 300939 B6 CZ300939 B6 CZ 300939B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ring
substituted
alkyl
groups
Prior art date
Application number
CZ20020785A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002785A3 (cs
Inventor
Bombardelli@Ezio
Valenti@Piero
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of CZ2002785A3 publication Critical patent/CZ2002785A3/cs
Publication of CZ300939B6 publication Critical patent/CZ300939B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Rešení se týká nových sloucenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo solvátu, kde Z muže znamenat vzorec IA nebo IB, jejich použití pro výrobu léciva pro lécbu nebo prevenci nádoru, zejména nádoru nacházejících se v deloze, vajecníku nebo prsu, a farmaceutického prostredku tyto slouceniny obsahující.

Description

Nové deriváty flavonů, xantonů a kumarinů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které mají vzorec 1:
Z-OCH2-C-CCH2NRRl (1) io nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde Z může znamenat vzorec IA nebo IB. Sloučeniny mají antiproliferativní účinek ajsou výhodné jako modulátory mnohočetné rezistence na léčivo pro rakovinovou chemoterapii, Sloučeniny mohou být výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplazmů), menopauzálních poruch a osteoporózy.
Dosavadní stav techniky
Vývoj mnohočetné rezistence na léčivo znamená vzrůstající problém pri léčbě rakoviny. V minulých deseti letech bylo nalezeno několik mechanizmů odolnosti nádorových buněk proti léčivu. Ukázalo se, že jeden druh mnohočetné rezistence na léčivo (MDR) je způsoben membránově vázanou vytlačovací pumpou závislou na energii označovanou jako P-glykoprotein (PGP) (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976). PGP je součástí vazby ATP s nízkou specifičností substrátu (Nátuře, 323, 448, 1986). Široká řada cytostatických léčiv jako jsou antracykliny, epipodophyllotoxiny, actinomycin D, alkaloidy vinca, kolchíciny a taxol se eliminují uvolňová25 ním způsobeným PGP. V posledních několika letech se ukázalo, že mnoho látek inhibuje uvolňování léčiva způsobené PGP a tím opět získávají citlivost na chemoterapeutické prostředky (Pharmacol. Rev. 42, 155, 1990). Tyto látky zahrnují blokátory iontového kanálu jako je verapamil (Cancer Res 41, 1967, 1981), amiodaron (Cancer Res 46, 825, 1986), propafenon (Proč. Am. Assoc, Cancer Res. 34, 321, 1993), dihydropyridiny (Cancer Res. 43, 2267, 1983), jo fenothiaziny (Mol. Pharmacol 35, 105, 1989). Předběžné výsledky získané v klinických studiích jasně ukazují, že modulace MDR může být úspěšným přístupem při hematologických zhoubných bujení, ale vážné vedlejší účinky (srdeční účinky, imunosuprese a nefrotoxicita) Často znemožňují optimální dávkování modulátorů (Cancer 72, 3553, 1993). Proto existuje naléhavá potřeba specificky upravených a vysoce účinných modulátorů s minimálními vedlejšími účinky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nové skupiny sloučenin, které mají složení odpovídající určitým io v přírodě se vyskytujícím a syntetickým flavonoidům, a jejich farmaceutického použití.
Tedy podle jednoho aspektu vynálezu se předkládá sloučenina vzorce l:
Z-OCH2-C = CCH2NRR1 (I), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde skupiny R a R1 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená
Ci_6 -alkyl nebo skupiny R a R1 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, čtyř až osmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu N nebo O, uvedený heterocyklický kruh je případně substituován skupinou CM4 -alkyl nebo skupinou benzyl;
- 1 CL JUU9.Í9 Bb
Z znamená (A)
kde každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z ío (i) atomu vodíku, (ii) substituované nebo nesubstituovaná, výhodně aromatické, karbocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) C im alkyl (zvlaste skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo Cm -alkyl, (k) skupinu OR'°, kde skupina Ri0 znamená atom H nebo C16 -alkyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou NRR1, kde skupiny R a R1 jsou definované způsobem uvedeným výše, nebo kde R10 znamená
-CH2-C=CCHr-N O a
(l) skupinu OCOR11, kde skupina R11 znamená atom H nebo skupinu Cim -alkyl, (iii) atom Cl, (iv) atom Br, (v) atom F, (vi) skupinu OH, (vii) skupinu NO2,
(viii) nasycenou nebo nenasycenou skupinu C, 6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, skupiny OMe, NO2 a CF3, (ix) skupinu NHCOCH3, (x) skupinu N(RĎ)(R8), (xi) skupinu SR10, (xii) skupinu OR10 a (xiii) skupinu OCOR1', kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na který jsou vázané, karbocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kde uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, CH -alkyl, SCH3,
NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R1’ jsou definované způsobem uvedeným výše; a skupina R4 znamená atom vodíku nebo skupinu OR10, kde skupina R10 je definovaná způsobem uvedeným výše; nebo R4 znamená bod připojení skupiny
-OCH2 - C ξξ CCH2NRR‘; nebo (B)
kde skupina R5 znamená atom vodíku nebo skupinu C, 6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, s podmínkou, že jestliže skupina Z znamená
obě skupiny R a R1 nemohou znamenat skupinu methyl nebo skupiny R a R1 nemohou společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvořit
-3LZ. BO nebo
Tedy v jednom aspektu vynález předkládá sloučeniny, které mají strukturu podle vzorce IA',
kde každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) atomu vodíku, io (ii) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, CM -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCHa, N(R6)(R8), OR10 a OCOR, kde skupiny R6, R8, R1“ a R11 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo Cm -alkyl, a R10 může také znamenat
-CH5-C=CCH2-N o \_f
R10 může také znamenat (iii) atomu Cl, (iv) atomu Br, (v) atomu F, (vi) skupiny OH, (vii) skupiny NO2, (viii) nasycené nebo nenasycené skupiny C^ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná l, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (ix) skupiny NHCOCH3, (x) skupiny N(RÓ)(R8), (xi) skupiny SR10, (xii) skupiny OR10 a
-4(xíii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na který jsou vázané, karbocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kde uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší CM -alkyl, SCH3, ío NHCOCH3, N(Rď)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a skupina R4 znamená atom vodíku nebo skupinu OR10, kde skupina R10 je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo R4 znamená bod připojení skupiny ~OCH2-ChCCH2NRR1.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, kde skupiny R, R1 a R4 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec IA' výše, a každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) atomu vodíku, (ii) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) C|_4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo -alkyl, (k) skupinu OR10, kde skupina R10 znamená atom H nebo C,-6 -alkyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou NRR1, kde skupiny R a R1 jsou definované způsobem uvedeným výše, nebo kde R10 znamená /“Ά ,a (i) skupinu OCOR11, kde skupina R11 znamená atom H nebo -alkyl, (iii) atomu Cl,
-CH2~C=:CCH2-N O (iv) atomu Br,
-5(v) atomu F, (vi) skupiny OH, (vii) skupinu NO2, (viii) nasycené nebo nenasycené skupiny C] 6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO? a CF3, (ix) skupinu NHCOCH3, (x) skupinu N(R6)(R8), (xi) skupinu SR10, (xii) skupinu OR10 a (xiii) skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec í.
V této skupině mohou obě skupiny R2 a R3 znamenat atom vodíku.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, kde jedna ze skupin R2 nebo R3 je atom vodíku a druhá je vybraná ze skupiny zahrnující (i) substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Ct, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, Cm -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH,, N(R6)(R8), OR10, a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R1“ a R11 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo CM -alkyl, (ii) atom Cl, (iií) atom Br, (iv) atom F, (v) skupinu OH, (vi) skupinu NO?, (vii) nasycenou nebo nenasycenou skupinu Cu, -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupinu NHCOCH3, (ix) skupinu N(RÓ)(R8), (x) skupinu SR10,
-6*-* v (xi) skupinu OR10 a (xii) skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I.
io
V této výhodné skupině sloučenin jsou výhodnou skupinou sloučenin ty sloučeniny, kde skupina R2 znamená atom vodíku a skupina R3 je vybraná ze skupiny zahrnující (i) substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, Cm -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCHj, N(R6)(R8), OR10, a OCOR, kde skupiny R6, R8, R1“ a R1' jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo Cw -alkyl, a
-CH2“C=CCHz-N^_Q
R10 může také znamenat (ii) atom Cl, (iii) atom Br, (iv) atom F, (v) skupinu OH, (vi) skupinu NO2, (vii) nasycenou nebo nenasycenou skupinu Ct_6 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substítuenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (víii) skupinu NHCOCH3, (ix) skupinu N(R6)(R8), (x) skupinu SR10, (xi) skupinu OR10 a (xii) skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R1’ jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I.
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, kde skupina R3 je atom vodíku a skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující (i) substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde
-7VZ_ BÓ tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NOi, CF3, C, 4 -alkyl (zvláště skupinu CH0, SCH3, NHCOCH,, N(R6XR8), OR10, a OCOR11, kde skupiny R\ R8, Rl6 a R jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo CN -alkyl, a _ u ΛΛ ~CH^Czz: CCHy-N^ O
R10 může také znamenat ío (ii) atom Cl, (iit) atom Br, (iv) atom F, (v) skupinu OH, (vi) skupinu NO2,
2o (v i i) nasycenou nebo nenasycenou skupinu C i_6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupinu NHCOCH3, (ix) skupinu N(R6)(R8), (x) skupinu SR1Ď, (xi) skupinu ORlt) a (xii) skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I.
Dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde skupina R‘ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklíckou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, CF3, Cm -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10, a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R!l jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I. U těchto sloučenin je skupina R3 výhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom H, Cl, Br, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu
CM-hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, skupinu NHCOCH,, N(R6XR8), SR10 a OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I.
-8Alternativně skupina R3 může znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF% CM -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(RS), OR10, a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I.
U těchto sloučenin je skupina R3 výhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom H, Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu C^ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cí, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, skupinu NHCOCH3, N(R6XR8), SR10, OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R*, R14 a R jsou definováné způsobem uvedeným pro vzorec I.
Kde skupina R2 a/nebo skupina R3 znamená substituovanou karbocyklickou skupinu, jsou substituenty na karbocyklické skupině výhodně vybrané ze skupiny OH nebo OR10, kde skupina R10 je definovaná způsobem uvedeným pro vzorec I.
Zvláště výhodnou karbocyklickou skupinou je fenyl nebo skupina fenyl substituovaná 1 až 3 skupinami OH nebo OR10. U těchto sloučenin skupina R10 výhodně znamená skupinu methyl nebo
-CH2~C:==CCHg-»N\ O
Výhodné jsou také sloučeniny, kde některá ze skupin R2 nebo R3 znamená atom H nebo skupinu
C|_« -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště výhodná je skupina methyl.
Vynález také předkládá sloučeninu vzorce I, která má strukturu podle vzorce IA,
skupiny R, R1 a R4 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec 1 a skupiny R2 a R3 společně představují kruh Q, uvedený kruh Q je karbocyklický, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, Ct_4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(Rs), OR10 a OCOR11, kde skupiny R, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I.
U těchto sloučenin kruh Q výhodně znamená karbocyklický aromatický kruh, kde uvedený kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br,
-9F, skupiny OH, NO?, CF,, C,_, -alkyl, SCH,, NHCOCH,, N(R6XR8), OR10 a OCOR, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec Ϊ. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, kde kruh Q znamená benzenový kruh.
Substituent Z může být navázán v kterékoliv poloze aromatického kruhu. Tedy sloučeniny podle vzorce IA' nebo IA popsané výše zahrnují sloučeniny, které mají složení podle vzorců (IA)X, (IA)ya(IA)z:
(IA)x , (IA)y .
kde skupiny R, R1, R2, R3 a R4 jsou definované způsobem uvedeným výše.
(J sloučenin vzorce IA' nebo IA popsané výše znamená skupinu R4 výhodně atom H, skupinu OH nebo OCH3.
Vynález dále předkládá sloučeniny vzorce ÍB,
R5
I J í OCH2-C=CCH2NRR
kde
(JB), skupiny R a R1 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I a skupina R5 znamená atom H nebo skupinu C]_6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, Ve výhodném provedení znamená skupina R5 atom H nebo skupinu methyl.
- 10U sloučenin podle vzorce IB popsaných výše může být substituent Z vázán v kterékoliv poloze aromatického kruhu. Tedy sloučeniny podle vzorce IB popsané výše zahrnují sloučeniny, které mají složení podle vzorce (IB)W, (IB)X, (IB)y a (IB)Z,
(IB)x ,
(iB)y ,
OCH2-C=CCH2NRR1
kde skupiny R, R1 a R5 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec I.
U sloučenin podle vzorců I, ΙΑ', IA nebo IB jsou substituenty R a R1 stejné nebo rozdílné io a každý výhodně znamená skupinu Ct_4 alkyl. V této skupině sloučenin jsou skupiny R a Rl výhodně nezávisle vybrány ze skupin methyl, ethyl nebo propyl.
U výhodné skupiny sloučenin tvoří R a R1 společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, čtyř až osmičlenný heterocyklický kruh. Výhodné jsou ty sloučeniny, jejíž skupiny R a R1 společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří pyrrolidin, piperidin, piperazin, N-methylpiperazin,
N-benzylpiperazin nebo morfolin.
Bude zřejmé, že sloučeniny podle vzorce 1 obsahují bazickou aminoskupinu, a proto se mohou farmaceuticky přijatelnými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou fosforečnou, převést na adiční soli kyselin. Takové soli jsou také zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle vzorce I se mohou bez potíží připravit způsobem, který zahrnuje tyto kroky:
(i) reakci hydroxyderivátu Z-OH s propargylbromidem za vzniku alkinu, Z-OC1TC=CTT a (ii) reakci alkinu Z-OCH2C=CH s aminem HNRR1. io
Takový proces tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Vynález dále předkládá sloučeniny podle vzorce 1
Z-OCH2-C = CCH2NRR' (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, kde skupiny
RaR*jsou stejné nebo
R a R1 tvoří společně atomem dusíku, na který jsou vázané, čtyř až osmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu N, O nebo S, uvedený heterocyklický kruh je případně substituován skupinou CM -alkyl nebo skupinou benzyl;
Z znamená
každá skupina R2 a R3 je nezávisle zvolená z (i) atomu vodíku, (ii) substituované nebo nesubstituovaná, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2,
- 12(f) skupinu CF3, (g) Ct^ -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R^ a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená atom H nebo skupinu C|^ -alkyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou NRR1, kde skupiny R a R1 jsou definované způsobem uvedeným výše, nebo kde skupina R10 znamená skupinu
-CH2-C=CCH2-N o a
(1) skupinu OCOR11, kde skupina R11 znamená atom H nebo CM -alkyl, (iii) atomu Cl, (iv) atomu Br, (v) atomu F, (vi) skupiny OH, (vii) skupinu NO2, (viii) nasycené nebo nenasycené skupiny Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (ix) skupinu NHCOCH3, (x) skupinu N(R6)(R8), (xi) skupinu SR10, (xii) skupinu OR10 a (xiii) skupinu OCOR, kde R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou vázané, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, Cm -alkyl, SCH3, NHCOCH3,
N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, Ri0 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a skupina R4 znamená atom vodíku nebo skupinu ORi0, kde Ri0 je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo R4 znamená bod připojení skupiny OCH2-C^CCH2NRRl;
- 13nebo (B)
kde skupina R5 znamená atom vodíku nebo skupinu C(^ -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, io pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplazmů), zvláště těch, které se nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu. Dále mohou být tyto sloučeniny podle vzorce I zvláště výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk odolných proti paclitaxelu a docetaxelu.
i5 Sloučeniny podle vzorce I se mohou také výhodně použít jako antiproliferativní léčivo v kombinované léčbě zahrnující kombinované použití sloučeniny podle vzorce I sjedním nebo více antineoplastickými nebo cytostatickými prostředky jako je paclitaxel nebo docetaxel. Kombinovaná léčba může zahrnovat simultánní nebo následné podávání sloučeniny podle vzorce I sjedním nebo více antineoplastickými nebo cytostatickými prostředky zahrnující antra20 cykliny, epipodophyllotoxiny, actinomycin D, vinca alkaloidy, kolchiciny, paclitaxel nebo docetaxel. Taková kombinovaná léčba tvoří další aspekt vynálezu.
Vynález dále předkládá farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více sloučenin podle vzorce I v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami. Takový prostředek může také obsahovat jeden nebo více antineoplastických nebo cytostatických prostředků jako je paclitaxel nebo docetaxel.
Vynález bude nyní popsán cestou objasňujících příkladů a s odkazem na přiložené obrázky vzorců.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 až 5 ukazují struktury jednotlivých sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Obecné podmínky pro získání propynyloxyderivátů _Λ11 HNRR1, HCOH , z-och2c=ch -Z-OCH2C=CCH2NRR1 (·)
Směs hydroxyderivátu (0,01 mol), K2CO3 (0,02 mol), K1 (0,001 mol), propargylbromidu (0,015 mol) a acetonu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval ve vhodném rozpouštědle.
- 14Příklad 2: Příprava 7-propynytoxy-4-methoxy isoflavonů
Směs 7-hydroxy-4 -methoxyisoflavonu (2,68 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetonu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu, Vzniklo 2,75 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 145 až 146 °C;
'H NMR (CDClj) 3: 2,6 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,93 - 8,27 (ni, 8H).
Příklad 3: Příprava 7-propyny loxy isoflavonů
Směs 7-hydroxyisoflavonu (2,38 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), K1 (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetonu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,1 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 130 až 131 °C;
'HNMR (CDC13) δ: 2,6 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,99- 8,28 (m, 7H).
Příklad 4: Příprava 7-propynyloxy-2-methy 1-4-methoxyisoflavonu
Směs 7-hydroxy-2-methyM -methoxyisoflavonu (2,82 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetonu (100 ml) se refluxovala
10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu.
Vzniklo 2,24 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 139 až 140 °C;
'H NMR (CDClj) δ: 2,29 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,93 - 8,17 (m, 7H).
Příklad 5: Příprava 7-propynyloxy-5-hydroxy-4-methoxyisoflavonu
Směs 5,7-dihydroxy-4'-methoxyisoflavonu (2,84 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetonu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,25 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 174 až 176 °C;
'HNMR (CDC13) δ: 2,6 (m, IH), 3,86 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,47-7,91 (m, 7H), 12,90 (s, IH).
Příklad 6: Příprava 7,4'-dipropyny loxy isoflavonů
Směs 5,7-d i hydroxy-4-methoxyisoflavonu (2,54 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,72 g, 0,015 mol) a acetonu (100 ml) se refluxovala
- 1510 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,31 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 162 až 163 °C;
1H NMR (CDCb) δ: 2,44 (m, 1H, CH), 2,57 (m, 111), 4,54 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,85 - 8,08 (m, 8H), io Příklad 7: Příprava l-propynyloxyxanthen-9-onu
Směs 3-hydroxyxanthen-9-onu (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetátu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,0 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 168 až 169 °C;
‘H NMR (CDCb) 5: 2,56 (m, IH), 4,94 (s, 2H), 6,95 - 8,33 (tn, 7H).
Příklad 8: Příprava 2-propynyloxyxanthen-9-onu
Směs 2-hydroxyxanthen-9-onu (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,166 g, 25 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetátu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,25 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 153 až 154 °C;
1H NMR (CDCb) δ: 2,58 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,35 - 8,38 (tn, 7H).
Příklad 9: Příprava 3-propynyloxyxanthen-9-onu
Směs 3 hydroxyxanthen-9 -onu (2,12 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,l66g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetátu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,25 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 142 až 144 °C;
'H NMR (CDCb) δ: 2,61 (m, IH), 4,84 (s, 2H), 6,98 - 8,38 (tn, 7H).
Příklad 10: Příprava 7-propyny loxy flavonu
Směs 7-hydroxyflavonu (2,38 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), Kl (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetátu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,58 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 199 až 200 °C;
'HNMR(CDCI,)δ: 2,6 (m, IH), 4,8 (s, 2H), 6,75 - 8,18 (m, 9H).
-16Příklad 11: Příprava 7-propynyloxy-3-methylflavonu
Směs 7~hydroxy-3-methylflavonu (2,52 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), K1 (0,166g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetátu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 2,32 g produktu s následujícími charakteristikami:
io Teplota tání: 179 až 180 °C;
'HNMR (CDClj) δ: 2,15 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,95 - 8,25 (m, 8H).
Příklad 12: Příprava 7-propynyloxy—4-methylkumarinii
Směs 7-hydroxy-4-methylkumarinu (1,76 g, 0,01 mol), K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol), K1 (0,166 g, 0,001 mol), propargylbromidu (1,78 g, 0,015 mol) a acetátu (100 ml) se refluxovala 10 hodin a zfiltrovala za horka. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek krystalizoval z toluenu. Vzniklo 1,93 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 140 až 141 °C;
*H NMR (CDC13) δ: 2,4 (s), 2,69 (m), 4,8 (s, 2H), 6,15 - 7,58 (m, 4H).
Příklad 13: Obecné podmínky pro získání aminopropynyloxyderivátů ____ HNRR1,HCOH z-och2c=ch -z-och2c=cch2nrr1 (O
Roztok formaldehydu (0,5 ml), zvoleného aminu (6 mmol) a CuSO4 (0,1 g) v EtOH/H2O (20 ml) 30 se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (4,6 mmol) v EtOH/H2O (20 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (30 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z vhodného rozpouštědla.
Příklad 14: 7-(4-Piperidinobut-2-in)oxY-4'-methoxyisof1avon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 15)
Roztok formaldehydu (1 ml), piperidinu (0,85 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) 40 se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se
NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu (lehká benzínová frakce). Vzniklo 1,63 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 95 až 97 °C;
'HNMRδ: 1,73 - 1,98 (m, 2H), 1,52 - 1,68 (q, 4H), 2,4 - 2,55 (t, 4H), 3,3 (s, 2H),
3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,9 - 8,25 (m, 8H).
- 17V Z, JUUVJV DO
Příklad 15: 7- (4- Morfolinobut-2-in)oxy 4' methoxyisoflavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 17)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/f-hO (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NHi (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,62 g produktu s následujícími charakteio ristikami:
Teplota tání: 98 až 100 °C;
'H NMR δ: 2,43 - 2,61 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,6 - 3,78 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 i? (s, 2H), 6,9 - 8,3 (m, 8H).
Příklad 16: 7-[4-(4-Benzylpiperazin-l-yl)but-2-in]oxy-4' -methoxyisoflavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 16)
Roztok formaldehydu (1 ml), benzylpiperazinu (1,76 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH^ (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií
2? (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,1 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 98 až 100 °C;
.10 Ή NMR δ: 2,45 - 2,65 (m, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H),
6,95- 8,27 (m, I3H).
Příklad 17: 7-(4-Pyrrolidinobut-2-in)oxy4'-methoxyisoflavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 91)
Roztok formaldehydu (1 ml), pyrrolidinu (0,71 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 0,8 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 111 až 112 °C;
’H NMR δ: 1,68- 1,83 (m, 4H), 2,6 - 2,65 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,85 (s, 311), 4,83 (m, 2H), 6,96 - 8,26 (m, 8H).
Příklad 18: 7(4-Diethv lam inobut-2-in)oxy^P-methoxy isoflavon (viz přiložený obrázek vzorce VÍB 90)
Roztok formaldehydu (1 ml), diethylaminu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,08 g, 0,01 mmol) v EtOH/EbO (40 ml).
- 18Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/t) a krystalizoval zligroinu. Vzniklo 1,2 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 73 až 75 °C;
1H NMR δ: 1 (t, 6H), 2,5 (q, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,95 - 8,28 (m,8H).
Příklad 19: 7-(4-Diethylaminobut-2-in)oxyisoflavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 92)
Roztok formaldehydu (1 ml), diethylaminu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O t5 (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,94 g, 0,01 mmol) vEtOH/H2O (40 ml).
Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton4/1) a krystalizoval zligroinu. Vzniklo 0,62 g produktu snásledujícími charakteristikami:
Teplota tání: 79 až 80 °C;
'H NMR δ: 1,03 (t, 6H), 2,5 (q, 4H), 3,49 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,0 - 8,26 (m, 9H).
Příklad 20: 7-(4-Morfolinobut-2-in)oxyisoflavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 93)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,94 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se
H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,5 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 104 až 105 °C;
'H NMR δ: 2,5 - 2,6 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,85 (m, 2H), 6,95 - 8,22 (m, 9H).
Příklad 21: 7-(4-Morfolinobut-2-in)oxy-2-methyM'-methoxyisofiavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 105)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) 45 se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,2 g, 0,01 mmol) v EtOH/EhO (40 ml). Přidala se
H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,2 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 136 až 139 °C;
’H NMR δ: 2,15 (s, 3H), 2,5 - 2,6 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,7 (m, 2H),
6,95-8,25 (m, 8H).
- 19CZ JU0939 B6
Příklad 22: 7-(4-Morfol inobut-2-in)oxy-5-hydroxy-4'-methoxy isoflavon (viz přiložený obrázek vzorce V IB 102)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,2 g, 0,01 mmol) v EtOH/EbO (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 0,84 g produktu s následujícími charakte10 ristikami:
Teplota tání: 120 až 123 °C (methanol-ether);
'HNMRδ: 2,3 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (m, H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (m,2H),
6,48 - 7,90 (m, 7H), 12,85 (s, IH).
Příklad 23: 4,7-BÍs(4-morfolinobut-2-inyloxy)isoflavon (viz připojený obrázek vzorce VIB 97)
2tí
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,2 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent:
toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,06 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 158 až 159 °C;
'HNMRδ: 2,55 (m, 8H), 3,34 (s, 4H), 3,74 (m, 8H), 4,7 (s, 2H), 4,85 (s, 2H),
6,98-8,26 (m, 8H).
Příklad 24: 7-/4-Morfolinobut-2~-in)oxyflavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 103)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v Et0H/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,94 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent:
toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 0,75 g produktu s následujícími charakteristikami;
Teplota tání: 126 až 127 °C;
' H NMR δ: 2,56 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 6,79 - 8,2 (m, 9H);
Hmotnostní spektrum: m/z 374 (M\ 14,38), 238 (100), 137 (82,79).
Příklad 25: 7-{4-Morfolinobut-2-in)oxy-3-methylflavon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 104)
Roztok formaldehydu (I ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (3,09 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se
H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se
-20cc uu extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizovat z ligroinu. Vzniklo 0,78 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 139 až 140 °C;
'HNMRδ: 2,13 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 4,03 (s, 2H),
6,85-8,10 (m, 8H).
Příklad 26: 7-(4-Morfolinobut-2-in)oxy-4-methylkumarin (viz přiložený obrázek vzorce VIB 95)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) 15 se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,14 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se
H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,9 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 125 až 126 °C;
‘HNMRδ: 2,4 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,78 (m,2H),
6,16-7,54 (m, 4H),
Příklad 27: 7-(4-Diethylaminobut-2-in)oxy-4-methylkumarin (víz přiložený obrázek vzorce VIB 94)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,14 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a smčs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent; toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,9 g produktu s následujícími charakteris35 tikami:
Teplota tání: 108ažll0°C;
Ή NMR δ: 1,04 (t, 6H), 2,42 (s, 2H), 2,5 (q,4H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (m, 2H),
6,18 - 7,57 (m, 4H).
Příklad 28: l-(4-Morfolinobut-2-in)oxyxanthon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 99)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,5 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,8 g produktu s následujícími charakteris50 tikami:
Teplota tání: 98 až 101 °C;
Ή NMR δ: 2,53 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,98 (m, 2H), 6,98- 8,33 (m, 7H).
-21 CZ 300939 B6
Příklad 29: l- {4 L>iethy!aminobut--2-iti)oxyxanthon (viz přiložený obrázek vzorce V1B 98)
Roztok formaldehydu (1 ml), diethylaminu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/hbO (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,5 g, 0,01 mmol) v EtOH/PhO (40 ml). Přidá5 vala se íl2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 0,64 g produktu s následujícími charakteristikám i:
in Teplota tání: 70 až 72 °C;
'HNMRδ: 1,02 (t, 6H), 2,5 (q, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,98- 8,33 (m, 7H).
Příklad 30: 2-(4-Morfolinobut-2-in)oxyxanthon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 101)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,5 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se
H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,8 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 105 až 106 °C, 'HNMRδ: 2,53 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,84 (m, 2H), 7,39- 7,83 (m, 7H).
Příklad 31: 2-(4-Diethylaminobut-2-in)oxyxanthon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 100)
Roztok formaldehydu (1 ml), diethylaminu (0,73 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,5 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml).
Přidávala se H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 0,64 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 66 až 68 °C;
'HNMRδ: 1,08 (t,6H), 2,54 (q,4H), 3,5 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 7,35- 8,38 (m, 7H).
Příklad 32: 3-(4-Morfolinobut-2-in)oxyxanthon (viz přiložený obrázek vzorce VIB 96)
Roztok formaldehydu (1 ml), morfolinu (0,87 g, 0,01 mol) a CuSO4 (0,2 g) v EtOH/H2O (40 ml) se přidal do roztoku propynyloxyderivátu (2,5 g, 0,01 mmol) v EtOH/H2O (40 ml). Přidávala se
H2SO4 do hodnoty pH 8 a směs se refluxovala 24 hodin. Přidal se NH3 (60 ml) a směs se extrahovala etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil rychlou chromatografií (eluent: toluen/aceton 4/1) a krystalizoval z ligroinu. Vzniklo 1,5 g produktu s následujícími charakteristikami:
Teplota tání: 126 až 128 °C;
-22*w<-r «/WZVZ MV
Ή NMR δ 2,56 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 6,97 - 8,37 (m, 7H).
Biologické vyhodnocení
Sloučeniny VIB 16, VIB 94, VIB 99 a VIB 100 byly testovány na svou toxicitu proti rakovinovým buňkám s rezistencí na léčivo samostatně a v kombinaci s paclitaxelem. Výsledky těchto studií jsou uvedeny níže.
io Pokud se testovaly samostatně, zjistilo se, že tyto sloučeniny mají relativně nízkou toxicitu (IC50 > 30 μΜ) proti rakovinovým buňkám s rezistencí na léčivo.
Sloučeniny byly potom vyhodnoceny v kombinaci s paclitaxelem na své cytostatické účinky proti rakovinovým buňkám MDA^435/LCC6-MDR s rezistencí na léčivo. V experimentech se slouče15 niny použily v kombinaci s paclitaxelem při koncentraci 1 μΜ. IC50 paclitaxelu se sníží 2 až 4krát, když se použije v kombinaci s každou ze sloučenin, např. z 426 nM na 210 až 110 nM ve srovnání se samostatným paclitaxelem. Následně za přítomnosti těchto sloučenin může paclitaxel opět získat své vynikající inhibiční účinky proti rakovinovým buňkám s rezistencí na léčivo.
Tabulka 1
Sloučenina ICso/nM Snížení IC5o paclitaxelu v %
Paclitaxel 426 -
VIB 16 + Paclitaxel 136 67
VIB 94 + Paclitaxel 210 50
VIB 99 + Paclitaxel 200 53
VIB 100 + Paclitaxel 110 70
Experimentální část
Léčba se skládala ze souběžného působení paclitaxelu na buňky MDA-435/LCC-MDR za přítomnosti nebo absence sloučenin s reverzním účinkem (1 μΜ) během 72 hodin in vitro. Stanovení cytotoxicity, např. inhibice růstu buněk, bylo určeno metodami podle Skehana, et al. jak bylo uvedeno v J. Nat. Cancer lnst., 82, 1107, 1990.
Buňky byly umístěny po 400 až 1200 buňkách na jamku v destičkách po 96 jamkách a inkubovány při 37 °C během 15 až 18 hodin drive než se přidalo léčivo, aby se umožnilo spojení buněk. Sloučeniny se rozpustily ve 100% DMSO a dále zředily vRPMl-1640 obsahující 10 mM HEPES, Po 72 hodinách inkubace se do každé jamky přidalo 100 μΐ ledově studeného 50% TCA a ínkubovalo během 1 hodiny při teplotě 4 °C. Destičky se potom promyly 5krát vodou z kohoutku, aby se odstranil TCA, metabolity s nízkou molekulární hmotností a proteiny séra. Do každé jamky se přidal sulforhodamin B (SRB) (0,4%, 50 μΐ). Po následujících 5 minutách inkubace při pokojové teplotě se destičky propláchly 5krát 0,1% kyselinou octovou a sušily vzduchem. Vzácné barvivo se během 5 minut rozpustilo v lOmM bázi tris (pH 10,5) na otáčivé třepačce. Optická hustota byla měřena pri 570 nm.

Claims (46)

  1. CZ ,500939 B6
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    Z-OCH2-CsCCH2NRR' (I), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde skupiny R a Rl jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená C|_6 alkyl nebo
    R a R1 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, čtyř až osmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu N nebo O, uvedený heterocyklický kruh je případně substituován skupinou Ci_h -alkyl nebo skupinou benzyl;
    Z znamená (A) kde každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) atomu vodíku, (ii) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, kde uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) C| 4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH-,, (j) skupinu N(R‘)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo C]_4 -alkyl, (k) skupinu OR , kde skupina R10 znamená atom H nebo C|_6 alkyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou NRR1, kde skupiny R a R1 jsou definované výše, nebo kde R10 znamená
    -CH2-C=CCHz-N p a (I) skupinu OCOR11, kde skupina R11 znamená atom vodíku nebo skupinu Cm -alkyl, (iii) atomu Cl, (iv) atomu Br, (v) atomu F, (vi) skupiny OH, (vii) skupiny NO3, (viii) nasycené nebo nenasycené skupiny C|_6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty
    -24UV vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (ix) skupiny NHCOCH3, (x) skupiny N(R6)(R8), (xi) skupiny SR10, (xii) skupiny OR10 a (xiii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované výše;
    5 nebo
    R2 a R’ tvoří společně s atomy uhlíku, na který jsou vázané, karbocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kde uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl,
    10 Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, CM -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované výše; a
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu OR10, kde skupina R10 je definovaná způsobem uvedeným výše; nebo R4 znamená bod připojení skupiny -OCH2 - C = CCH2NRR';
    nebo (B)
    20 kde skupina R5 znamená atom vodíku nebo skupinu C]6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, s podmínkou, že jestliže skupina Z znamená obě skupiny R a R1 nemohou být skupinou methyl, nebo skupiny R a R1 nemohou společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvořit
  2. 2.
    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IA', kde (IA*),
    -25CZ 300939 B6 každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) atomu vodíku, (ii) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NOi, CF3, Ci 4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCHi, Ní^XR), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R1“ a R jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo skupinu nižší Ci 4—alkyl, a R10 muže také znamenat /“\
    -CH2-C=CCHz(iii) atomu Cl, (iv) atomu Br, (v) atomu F, (vi) skupiny OH, (vii) skupiny NO2, (viii) nasycené nebo nenasycené skupiny Ci Ř -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1,2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (ix) skupiny NHCOCH3, (x) skupiny N(RÓ)(R8), (xi) skupiny SR1 , (xii) skupiny OR10 a (xiii) skupiny OCOR11, kde skupiny R, R8, R10 a R11 jsou definované výše;
    nebo skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na který jsou vázané, karbocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kde uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybraný25 mi z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší Ci 4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3,
    N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a skupina
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu OR10, kde skupina R10 je definovaná výše, nebo jo R4 znamená bod připojení skupiny -OCH2~C=CCH2NRR'.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce IA' kde skupiny R, R1 a R4 jsou definované v nároku 1, a
    2 1·
    35 R a R'je každá nezávisle vybraná z (i) atomu vodíku, (ii) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoli substituenty
    40 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:
    (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3í (g) C, 4 -alkyl, zvláště skupinu CH3, (h) skupinu SCH3l (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená
    45 atom H nebo skupinu CM -alkyl, (k) skupinu OR1 , kde skupina Rt0 znamená atom H nebo skupinu C|^ -alkyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou NRR1, kde skupiny R a R1 jsou definované výše, nebo kde R10 znamená
    Z~\
    -CH2-C=CCH2-N O
    -?ήJUU7J7 υυ a (I) skupinu OCOR11, kde skupina R11 znamená atom H nebo skupinu Cm -alkyl, (iii) atomu Cl, (iv) atomu Br, (v) atomu F, (vi) skupiny OH, (vii) skupiny NO?, (viii) nasycené nebo nenasycené skupiny Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
    5 která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (ix) skupiny NHCOCH3, (x) skupiny N(RÓ)(R8), (xi) skupiny SR, (xii) skupiny OR10 a (xiii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R” jsou definované v nároku 1.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku obecného vzorce I, IA', kde skupiny R2 a R3 jsou atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce I, IA', kde jedna ze skupin
    15 R2 nebo R3 je atom vodíku a druhá je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    (i) substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně aromatická, karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu, kde uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, CM -alkyl, zvláště skupinu CH3, SCH3, NHCOCH3, N(RÓ)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R1’ jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo skupinu Cm -alkyl,
    25 (ii) atom Cl, (iii) atom Br, (iv) atom F, (v) skupina OH, (vi) nasycená nebo nenasycená skupina Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupina NHCOCH3, (ix) skupina N(R6)(R8), (x) skupina SR10, (xi) skupina OR10 a (xii) skupina OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované v nároku 1.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce Ϊ, IA', kde skupina R2 je atom vodíku a skupina R3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří: (i) substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně aromatická, karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, a kterýkoliv
    35 substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující:
    atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CM -alkyl, zvláště skupinu CH3, SCH3, HNCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo skupinu nižší CN -alkyl, a R10 může také znamenat *ch2~c “ cch (ii) atom Cl, (iii) atom Br, (iv) atom F, (v) skupina OH, (vi) skupina NO2, (vii) nasycená nebo nenasycená skupina Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupina NHCOCH,, (ix) skupina N(R6)(R8), (x) skupina SR1’, (xi) skupina OR10 a (xii) skupina OCOR, kde skupiny R, R8, R10 a R11 jsou definované v nároku 1.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, IA', kde skupina R3 je atom vodíku a skupina R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří;
    -27CZ JIW939 B6 (i) substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně aromatická, karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu, kde uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF% Cu -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH,, N(R6)(R8), OR'° a OCOR, kde skupiny R6, R8, R10 a R jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo skupinu Cm -alkyl a R|0 může také znamenat _ /Ά
    -OCHn-C^CCHí-N O \_/ io (ii) atom Cl, (iii) atom Br, (iv) atom F, (v) skupina OH, (vi) skupina NO2, (vii) nasycená nebo nenasycená skupina Ct_6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupina NHCOCH3, (ix) skupina N(R6)(R8), (x) skupina SR10, (xi) skupina OR10 a (xii) skupina OCOR11, kde skupiny R , R8, R10 a R11 jsou definované i? v nároku 1,
  8. 8. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, IA', kde skupina R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocykličkou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, kde uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje
    20 5 nebo 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, Cw -alkyl, zvláště skupinu CH3, SCH3, NHCOCH3, N(Rf>)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované v nároku 1.
    25
  9. 9. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, IA', kde skupina R3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocy kličkou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, kde uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující
    3o atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, Cm -alkyl, zvláště skupinu CH3, SCH3, NHCOCH3,
    N(R6)(R8), OR10 a OCOR1kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované v nároku 1.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce IA', kde skupina R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom H, Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu
    35 C, 6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3,
    40 skupinu NHCOCH,, N(R6)(R8), SR10, OR1“ a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R1“ a R jsou definované v nároku 1,
  11. 11. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce IA', kde skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom H, Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu
    45 C|_6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3,
    50 skupinu NHCOCH.,, N(R6)(R8), SR10, OR1’ a OCOR”, kde skupiny R6, R8, R10 a R jsou definované v nároku 1.
    -28VL· UUU/U7 uv
  12. 12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde R2 nebo R3 znamená substituovanou karbocyklickou skupinu, kde substituenty na karbocyklické skupině jsou nezávisle vybrány ze skupiny OH nebo OR , kde skupina R10 je definovaná v nároku 1.
  13. 13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde jedna ze skupin R2 nebo R3 znamená skupinu fenyl nebo skupinu fenyl substituovanou 1 až 3 skupinami OH nebo ORlĎ.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12 nebo nároku 13, kde skupina R10 znamená skupinu methyl nebo
    -ch2-c~ io
  15. 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde jedna ze skupin R2 nebo R3 znamená atom H nebo skupinu Ci_a -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
    CCHr-N O
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde jedna ze skupin R2 nebo R3 znamená skupinu methyl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce IA, kde skupiny R, R1 a R4 jsou definované v nároku 1 a skupiny R2 a R3 společně znamenají kruh Q, uvedený kruh Q je karbocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF% CM -alkyl, SH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR1', kde skupiny R6, R , R10 a R11 jsou definované v nároku 1.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, přičemž kruh Q znamená karbocyklický aromatický kruh, 25 uvedený kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, CM -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8),
    OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované v nároku 1.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, přičemž kruh Q znamená benzenový kruh.
  20. 20. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku obecného vzorce (IA\, (IA)y, (IA)Z (IA)x ,
    -29CZ 300939 B6 (U)y .
    (IA)z kde skupiny R, R1, R2, R3 a R4 jsou definované v kterémkoliv předcházejícím nároku.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce (IA)x.
    S
  22. 22. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce (IA)y.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce (IA)z.
    ío
  24. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku, přičemž skupina R4 znamená atom H, skupinu OH nebo OCH3,
  25. 25. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce ÍB, kde skupiny R a R1 jsou definované v nároku 1 a skupina R5 znamená atom H nebo skupinu Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3.
    -30LTUU/.J/ uw
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25 obecného vzorce (IB)W, (IB)X, (IB)y, (IB)Z:
    kde skupiny R, Rl a R5 jsou definované v kterémkoliv předcházejícím nároku.
    5
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26 obecného vzorce (IB)W.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 26 obecného vzorce (IB)X.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 26 obecného vzorce (IB)y.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 26 obecného vzorce (IB)Z.
  31. 31. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 25 až 30, kde skupina Rs znamená atom H nebo skupinu methyl.
  32. 32. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupiny R a R1 jsou stejné nebo různé a každá znamená skupinu Cm -alkyl.
  33. 33. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupiny Ra R1 tvoří společně 20 s atomem dusíku, na který jsou vázané, čtyř až osmičlenný heterocykiický kruh.
    -31 CZ 300939 B6
  34. 34. Sloučenina podle nároku 32, kde skupiny Ra R1 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená skupinu methyl, ethyl nebo propyl.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 33, kde skupiny R a R1 tvoří společně s atomem dusíku, na který 5 jsou vázané, skupinu pyrrolidin, piperidin, N methylpiperidín, N-benzylpiperidin nebo morfolin.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolená ze sloučenin:
    7-(4-piperidínobut-2-in)oxy-4-methoxy isoflavon, io
    7(4-mor foli nob ut-2in)oxy-4 -methoxy i soflavon, 7-[4-(4-benzylpiperazin-l-yl)but-2-Ín]oxy-4-methoxyisoflavon,
    15 7 (4-pyrrolidinobut-2-in)oxy-4-methoxyisoflavon,
    7-(4- diethylaminobut -2-in)oxy-4'-methoxyisoflavon, 7-(4-diethylaminobut~2-in)oxyisoflavon,
    7-(4-morfolinobut-2-in)oxyisoflavon,
    7-(4-morfolinobut-2-in)oxy-2-methyM-methoxyisoflavon,
    25 7-(4-morfolinobut-2-in)oxy-5-hydroxy-4'-methoxyÍsoflavon,
    4,7 ’-b «(4-morfo I i nob ut)-2-i ny 1 oxy) i sofl avon,
    7-(4-morfolinobut-2-in)oxyflavon,
    7-{4—morfolinobut-2-in)oxy-3-methylflavon,
    7-( 4-morťo 1 i nobut-2-i n )oxy-“4—methy Ikumar i n,
    35 7-(4-diethylaminobut-2-in)oxy-4-methylkumarin, l-(4-morfolinobut-2~in)oxyxanthon,
    1- (4-diethylaminobut-2-in)oxyxanton,
    2- (4-morfolinobut-2-Ín)oxyxanthon,
    2-<4-diethy]aminobut 2 -in)oxyxanthon a
    45 3-(4-morfolinobut-2-in)oxyxanthon.
  37. 37. Použití sloučeniny vzorce I
    Z-OCH2-C = CCH2NRR' (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů, kde skupiny R a Rl jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená _ 79 _
    CL· JUU7J7 DU skupinu Cm -alkyl nebo skupiny
    R a R1 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázané, čtyř až osmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných z atomu N, O nebo
    5 S, uvedený heterocyklický kruh je případně substituován skupinou CM4 -alkyl nebo skupinou benzyl; skupina
    Z znamená
    10 (A) kde každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) atomu vodíku, (ii) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, kde uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) Cw -alkyl zvláště skupinu CH3, (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo CM -alkyl, (k) skupinu OR , kde skupina R10 znamená atom H nebo Ci.6 -alkyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou NRR1, kde skupiny R a R1 jsou definované výše, nebo kde R10 znamená skupinu r~\
    -CHj-CxžíCCHjj-N^_/3 a (I) skupinu OCOR11, kde skupina R11 znamená atom H skupinu Cm -alkyl, (iii) atomu Cl, (iv) atomu Br, (v) atomu F, (vi) skupiny OH, (vii) skupiny NO2, (viíi) nasycené nebo nenasycené skupiny Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (ix) skupiny NHCOCHi, (x) skupiny N(R6)(R8), (xi) skupiny SR1 , (xii) skupiny OR10 a (xiii) skupiny OCOR11, kde skupiny R , R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na který jsou vázané, karbocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kde uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, CM -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R5), OR10 a OCOR, kde skupiny R6, R8, R10 a R jsou definované způsobem uvedeným výše; a skupina
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu OR1Ď, kde skupina R10 je definovaná způsobem uvedeným výše, nebo R4 znamená bod připojení skupiny -OCH2 - C = CCH2NRR’;
    -33CZ 300939 B6 nebo (B)
    5 kde skupina R5 znamená atom vodíku nebo skupinu Cj._ó -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1,2 nebo 3 substítuenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů.
  38. 38. Použití podle nároku 37, přičemž sloučenina vzorce I je definovaná v kterémkoliv z nároků 1 až 36.
  39. 39. Použití podle nároku 37 nebo nároku 38, přičemž se nádory nacházejí v děloze, vaječníků
    15 nebo prsu.
  40. 40. Použití podle kteréhokoliv z nároků 37 až 38 pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk odolných proti paclitaxelu a docetaxelu.
    20
  41. 41. Použití podle kteréhokoliv z nároků 37 až 40 pro výrobu antiproliferativního léčiva pro kombinovanou léčbu.
  42. 42. Použití podle nároku 41 pro výrobu antiproliferativního léčiva v kombinaci s jedním nebo více antineoplastickými nebo cytostatickými prostředky.
  43. 43. Použití podle nároku 42, přičemž antineoplastický nebo cytostatický prostředek je vybrán ze skupiny zahrnující antracykliny, epipodophyllotoxiny, actinomycin D, alkaloidy vinca, kolchiciny, paclitaxel nebo docetaxel.
    30
  44. 44. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jednu nebo více sloučenin vzorce l definovaných v kterémkoliv z nároků 1 až 36 v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
  45. 45. Farmaceutický prostředek podle nároku 44, vyznačující se tím, že dále obsahuje
    35 jeden nebo více antineoplastických nebo cytostatických prostředků.
  46. 46. Farmaceutický prostředek podle nároku 45, vy z n ač u j íc í se tím, že antineoplastický prostředek je vybrán z paclitaxelu nebo docetaxelu.
CZ20020785A 1999-09-03 2000-08-28 Nové deriváty flavonu, xantonu a kumarinu CZ300939B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920912.4A GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002785A3 CZ2002785A3 (cs) 2002-06-12
CZ300939B6 true CZ300939B6 (cs) 2009-09-16

Family

ID=10860348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020785A CZ300939B6 (cs) 1999-09-03 2000-08-28 Nové deriváty flavonu, xantonu a kumarinu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6608089B2 (cs)
EP (1) EP1212312B1 (cs)
JP (1) JP4782337B2 (cs)
KR (1) KR100819575B1 (cs)
CN (1) CN1229370C (cs)
AT (1) ATE236147T1 (cs)
AU (1) AU775790B2 (cs)
CA (1) CA2382129C (cs)
CZ (1) CZ300939B6 (cs)
DE (1) DE60001974T2 (cs)
DK (1) DK1212312T3 (cs)
ES (1) ES2195933T3 (cs)
GB (1) GB9920912D0 (cs)
HU (1) HUP0202578A3 (cs)
NO (1) NO327911B1 (cs)
PL (1) PL211887B1 (cs)
PT (1) PT1212312E (cs)
RU (1) RU2252221C2 (cs)
SK (1) SK286402B6 (cs)
WO (1) WO2001017985A1 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7179912B2 (en) 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
PL205635B1 (pl) * 2001-04-09 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne
CA2482041C (en) 2002-04-17 2012-06-05 Cytokinetics, Inc. 4-chromanone derivatives for treating cellular proliferative diseases and disorders
AU2003252025A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
ATE471708T1 (de) * 2002-08-02 2010-07-15 Univ Ohio State Res Found 2-heterosubstituierte 3-aryl-4-h-1-benzopyran-4- one als neue therapeutika bei brustkrebs
AU2003267169A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1591112A4 (en) * 2003-02-04 2006-06-14 Yakult Honsha Kk BREAST CANCER RESISTANT PROTEIN INHIBITOR
US8404681B2 (en) 2003-03-24 2013-03-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors
WO2005042697A2 (en) * 2003-10-06 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
GB0412768D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
FR2929276B1 (fr) * 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101497593B (zh) * 2009-03-18 2011-09-21 华南理工大学 5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用
CA2798209A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
CN101985449B (zh) * 2010-09-28 2012-08-22 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN103113340B (zh) * 2013-01-21 2015-08-19 四川大学 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途
CN103232462B (zh) * 2013-05-13 2016-03-02 湖北科技学院 香豆素-吡咯类化合物的合成方法
CN103408554B (zh) * 2013-07-31 2015-07-08 西安交通大学 一种具有降高血压活性的吡咯香豆素类化合物及制备方法
CN104274455B (zh) * 2014-09-24 2018-04-27 山东理工大学 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用
CN107602520B (zh) * 2017-10-16 2019-06-14 厦门大学 一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用
CN107641109B (zh) * 2017-10-16 2019-05-24 厦门大学 一种类黄酮化合物及其制备方法和应用
KR102109151B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 잔톤 유도체의 신규한 제조방법, 이로 제조된 신규한 잔톤 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
CN110156735B (zh) * 2019-04-23 2023-05-12 天津国际生物医药联合研究院 芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
CN110240579B (zh) * 2019-06-10 2023-03-31 中国科学院成都有机化学有限公司 一种多取代γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
US4151291A (en) * 1976-11-24 1979-04-24 Unicler Ethers of 7-hydroxy-coumarin useful as medicaments
EP0419132A2 (en) * 1989-09-19 1991-03-27 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
WO1995018803A1 (en) * 1994-01-07 1995-07-13 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03163017A (ja) * 1989-08-24 1991-07-15 Nisshin Flour Milling Co Ltd 抗癌活性増強剤
US4996230A (en) * 1990-02-16 1991-02-26 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JP2514500B2 (ja) * 1991-09-14 1996-07-10 呉羽化学工業株式会社 多剤耐性抑制剤及び発現阻害剤
DK0649410T3 (da) * 1992-07-10 1997-09-15 Glaxo Lab Sa Anilidderivater.
DE4323409A1 (de) * 1993-07-13 1995-01-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Cumarinen und Carbostyrilen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Cumarine und Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
JPH1036260A (ja) * 1996-07-18 1998-02-10 Mitsui Norin Kk 抗ガン剤の効力増強方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
US4151291A (en) * 1976-11-24 1979-04-24 Unicler Ethers of 7-hydroxy-coumarin useful as medicaments
EP0419132A2 (en) * 1989-09-19 1991-03-27 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
WO1995018803A1 (en) * 1994-01-07 1995-07-13 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202578A3 (en) 2005-02-28
PL356699A1 (en) 2004-06-28
KR100819575B1 (ko) 2008-04-04
AU7000000A (en) 2001-04-10
ATE236147T1 (de) 2003-04-15
US20020183318A1 (en) 2002-12-05
SK286402B6 (sk) 2008-09-05
NO20021050D0 (no) 2002-03-01
CA2382129A1 (en) 2001-03-15
PL211887B1 (pl) 2012-07-31
EP1212312A1 (en) 2002-06-12
CN1371371A (zh) 2002-09-25
CN1229370C (zh) 2005-11-30
HK1043368A1 (en) 2002-09-13
PT1212312E (pt) 2003-08-29
DE60001974T2 (de) 2004-02-19
DK1212312T3 (da) 2003-07-21
JP2003508524A (ja) 2003-03-04
CA2382129C (en) 2010-07-06
HUP0202578A2 (hu) 2002-11-28
SK3092002A3 (en) 2003-10-07
GB9920912D0 (en) 1999-11-10
AU775790B2 (en) 2004-08-12
CZ2002785A3 (cs) 2002-06-12
KR20020030801A (ko) 2002-04-25
NO20021050L (no) 2002-05-03
RU2252221C2 (ru) 2005-05-20
ES2195933T3 (es) 2003-12-16
JP4782337B2 (ja) 2011-09-28
WO2001017985A1 (en) 2001-03-15
US6608089B2 (en) 2003-08-19
NO327911B1 (no) 2009-10-19
DE60001974D1 (de) 2003-05-08
EP1212312B1 (en) 2003-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300939B6 (cs) Nové deriváty flavonu, xantonu a kumarinu
US7368434B2 (en) Compounds useful for the inhibition of ALDH
EP1212311B1 (en) Chalcone coumarins
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물
HK1043368B (en) Novel derivatives of flavones, xanthones and coumarins
KR20000065824A (ko) 하이드록시플라본 구조를 갖는 사이클린 의존 키나아제 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130828