KR20000065824A - 하이드록시플라본 구조를 갖는 사이클린 의존 키나아제 저해제 - Google Patents

하이드록시플라본 구조를 갖는 사이클린 의존 키나아제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클린 의존 키나아제(Cyclin Dependent Kinase; 이하, "CDK"라 한다)의 저해제로서 유용한 하기 화학식 1의 하이드록시플라본 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 그의 제조방법, 및 이 화합물을 활성성분으로서 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서 A, B, C 및 D 는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

하이드록시플라본 구조를 갖는 사이클린 의존 키나아제 저해제 {Cyclin dependent kinase inhibitors having hydroxyflavone structure}
본 발명은 사이클린 의존 키나아제(Cyclin Dependent Kinase; 이하, "CDK"라 한다)의 저해제로서 유용한 하기 화학식 1의 하이드록시플라본 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 그의 제조방법, 및 이 화합물을 활성성분으로서 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
A 는 수소, 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내고,
B 및 C 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내며,
D 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타낸다.
세포분열 과정에 대한 분자수준에서의 본격적인 연구는 1980년대 후반 개구리 난자의 분열에 관한 연구, 효모의 여러 세포성장이나 방사성 돌연변이의 특성분석, 및 종양억제자인 Rb의 연구를 통해 활발히 전개되기 시작하였다. 1990년대에 들어 작은 크기의 세포성장 조절인자가 그의 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화, 고사(apoptosis) 등 세포분열과정을 조절한다는 사실이 밝혀졌으며, 이러한 연구결과는 여러 질병의 병리현상들을 좀더 정확히 이해하는데 큰 도움을 주었다. 그 대표적인 예가 암(cancer)이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장 조절이 그 기능을 상실하는 경우가 많이 발견되었다. 즉, 암세포에서는 세포성장 조절인자의 비정상적인 활성이 많이 발견되었고 이러한 비정상적 활성은 암병리학에서 가장 문제시되고 있는 발병/전이(invasion/metastasis)와의 상관관계도 깊은 것으로 나타났다. 특히, 형질전환된 동물을 이용하여 세포성장 조절요소들의 과발현 또는 녹아웃(knock-out)을 유도하면 이들 실험동물에 암이 유발되는 것으로부터 세포주기의 조절해제(cell cycle deregulation)가 암을 유발시키는 직접적인 원인임을 알 수 있다.
세포의 성장은 다른 모든 생물학적 조절과 마찬가지로 정(포지티브) 조절과 부(네거티브) 조절을 받고 있다. 현재까지 알려진 세포주기 조절의 주된 경로는 사이클린 의존 키나아제의 활성에 의한 것으로서, 많은 암세포 및 발암기전에 대한 연구결과 키나아제 활성에 대한 정 또는 부 조절상의 문제가 암의 발생으로 이어지는 경우가 많은 것으로 확인되었다. 즉, 필요이상의 지나친 정 또는 부 조절상실 및 세포성장 조절의 중요한 점인 적시(timely) 조절이 이루어지지 못하는 경우 암이 발생될 수 있다.
포유류의 대표적인 사이클린 의존 키나아제로는 세포주기의 mid-G1기에서 활성을 나타내는 CDK4(cyclin dependent kinase 4), mid-G1 및 S기에서 활성을 나타내는 CDK2, 및 G2-M기에서 활성을 나타내는 CDC2(CDK1)를 들 수 있다. 이중 CDK4 및 CDK2는 G1-S 세포주기 체크포인트(check point)에 의해서 그 활성이 조절되며 CDC2는 G2-M 체크포인트에 의해서 그 활성이 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암세포에서 CDK4, CDK2, CDC2(CDK1)의 조절기작에 있어서의 이상성을 보여주고 있고, 실제로 형질전환된 동물에서 인위적으로 유도된 이들의 비정상성이 암을 유발시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 여러 사이클린 의존 키나아제들 중에서도 CDK4, CDK2 및 CDC2(CDK1)가 항암제의 표적(target)으로서 매우 좋은 위치에 있다.
이들 CDKs와 암발병과의 관련성에 대해 지금까지 보고된 결과를 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다. CDK4 활성의 비정상적 조절과 암발병과의 연관성은 여러 암조직에서 관찰되고 있다. 여러종류의 암에서 p16, p15 유전자의 결실이 보고되었고, 특히 사이클린 D1의 과량발현이 확인되었는데 이는 특히 유방암이 전이성질을 띠는 것과 잘 연관이 되며 CDK4 활성이 조절되지 않는 경우 암의 악성 표현형(malignant phenotype)이 나타날 수 있음을 시사하고 있다. 또한, p16 녹아웃 마우스는 p53 녹아웃 마우스만큼이나 암발생율이 높다고 보고되어 있으며, 이로부터 CDK4 조절에 대한 p16의 기능상실이 암의 원인임을 알 수 있다. 이는 ras나 src 등을 과량발현시킨 NIH 3T3 세포에 있어서 하부(downstream)에서 그 역할을 수행할 가능성을 보여준다고 할 수 있다. 역으로 p16이나 p21을 ras로 형질변환시킨 변형된 표현형이 정상적인 표현형으로 바뀌는 것이 관찰되었다. 이러한 실험적 결과들로부터, CDK4 활성의 조절해제가 암을 유발시키는 원인으로 됨은 물론 암세포의 표현형을 유지시키는 역할을 하리라 생각할 수 있으며, 아울러 CDK4의 저해제는 항암효과를 보일 가능성이 매우 높다고 생각된다.
한편, CDK2의 경우에, 일부 유방암에서 사이클린 E의 과발현이 관찰되고 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있으며, 사이클린 E의 과발현이 낮은 혈청조건에서 세포의 고사를 저해하고 고착 비의존적 성장(anchorage independent growth)을 유발시키며, MMTV 프로모터를 이용하여 CDK2가 과발현되는 형질전환 동물에서 유방 상피세포의 과증식(hyperproliferation, neoplasia)이 관찰되는 것으로 보고되었는데, 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정 또는 그의 유지에 관여됨을 강하게 시사하며, CDK2 저해제가 항암제로서 작용할 수 있음을 나타낸다고 할 수 있다.
그 이외에도 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등이 세포분열의 각 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 차츰 밝혀지고 있고 이들은 사이클린 의존 키나아제(CDKs) 패밀리로 구분되고 있다. 또한, 사이클린의 경우에도 앞에서 언급했던 사이클린 D1이나 사이클린 E 이외에 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F 및 사이클린 G 가 동일한 패밀리에 속한다.
상기와 같이 축적된 연구결과를 바탕으로 하여 이들 사이클린 의존 키나아제들을 효과적으로 억제하는 저해제가 항암제로서 유용하리라는 인식하에 이들 저해제에 대한 개발이 최근에와서 이루어지기 시작했다.
지금까지 개발된 CDKs 저해제로서 효과적인 화합물로는 현재 임상실험이 진행중인 하기 화학식 2의 플라보피리돌(Flavopiridol; 유럽특허 제0,241,003호 (1987) 및 제0,366,061호(1990) 참조)을 들 수 있다.
또한, 퓨린구조를 갖는 하기 화학식 3의 CDKs 저해제가 최근에 보고된 바 있다(참조: WO 97/16447).
그러나, 지금까지 개발된 CDK 저해제들은 아직까지 충분히 만족스러운 효과를 나타내지 못하였다.
이에 본 발명자들은 이들 CDKs 효소의 저해제에 대하여 광범하고 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 지금까지 알려진 CDKs 저해제들의 구조와는 전혀 다른 구조를 가지는 상기 정의된 화학식 1의 하이드록시플라본 유도체가 CDKs 효소를 매우 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 CDK 활성을 저해하는 화학식 1의 신규한 하이드록시플라본 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공한다. 여기서 CDKs 란 CDK2, CDK4 및 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 모두 포함하며, 사이클린도 사이클린 D1 과 사이클린 E 및 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G 를 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 CDKs 활성을 억제함으로써 항암효과를 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 하이드록시플라본 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
A 는 수소, 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내고,
B 및 C 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내며,
D 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타낸다.
본 발명에 따르는 상기 화학식 1의 화합물중에서도 바람직한 화합물은 A 가 수소, 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타내고, B 가 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내며, C 가 수소, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내고, D 가 수소, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 A 가 수소, 하이드록시 또는 메톡시를 나타내고, B 가 수소, 브롬, 하이드록시, 메틸 또는 아미노를 나타내며, C 가 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시 또는 아미노를 나타내고, D 가 수소, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 하이드록시플라본 유도체의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 1);
6-클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 2);
6-브로모-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 3);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,6-디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 4);
6-아미노-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 5);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-6-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 6);
6-플루오로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 7);
6-메틸-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 8);
6,8-디클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 9);
6,8-디브로모-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 10);
6,8-디플루오로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 11);
6-클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-7-메틸-4H-크로멘-4-온(화합물 12);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,7-디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 13);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 14);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,5,7-트리하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 15);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,7,8-트리하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 16);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,8-디하이드록시-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 17);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,8-디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 18);
2-(3,4-디하이드록시페닐)-6,7-디메틸-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 19); 및
2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 20).
상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 화학식 1의 화합물은 또한, 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 설명하는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 따라서 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법은 본 발명의 또다른 대상이다.
화학식 1의 화합물은 (a) 하기 화학식 4의 2-하이드록시아세토페논 유도체를 하기 화학식 5의 피페로날과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성시키고, (b) 생성된 화학식 6의 화합물을 과산화수소 존재하에 폐환반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 생성시킨 다음, (c) 생성된 화학식 7의 화합물을 보론 트리브로마이드 (BBr3)와 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 임의의 아미노- 또는 하이드록시-보호기를 제거하기 위한 탈보호기화 공정을 수행할 수도 있다.
상기 반응을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다:
상기 화학식 및 반응식에서, A, B, C 및 D 는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법에서는 먼저 단계 (a)에서 화학식 4의 2-하이드록시아세토페논 유도체를 1 내지 3당량배, 바람직하게는 3당량배의 피페로날과 커플링 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조한다. 이 반응은 적당한 용매 및 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 이때 사용가능한 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 디옥산 중에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 80% 에탄올 수용액을 들 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘 중에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 수산화나트륨을 들 수 있다. 염기의 사용량에 특별한 제한이 있는 것은 아니나, 통상 화학식 4의 화합물에 대해 2 내지 5당량배, 바람직하게는 3당량배의 양으로 사용한다. 반응은 통상 실온 내지 가온하에서 수행되며, 반응시간은 사용된 용매 또는 염기의 종류, 반응온도에 따라 가변적이다. 통상 실온에서 15시간가량 반응시키면 반응이 완료된다.
단계 (b)에서는 상기 생성된 화학식 6의 화합물을 과산화수소의 존재하에 폐환반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하며, 이 과정에서 경우에 따라 용매 및 염기를 사용한다. 용매로는 반응에 해로운 영향을 미치지 않는 한도내에서 선택할 수 있으나, 메탄올 및 에탄올 중에서 선택된 1종 이상, 특히 메탄올을 사용하는 것이 바람직하고, 염기로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨 중에서 선택된 1종 이상, 특히 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응에서는 필수적으로 과산화수소를 사용하여야 하는데, 이때 과산화수소는 화학식 6의 화합물에 대하여 과량, 바람직하게는 5 내지 10당량배의 양으로 사용하며, 적합하게는 30% 수용액상으로 제조하여 사용한다. 임의로 염산과 같은 산촉매를 첨가하여 반응시킴으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 반응은 통상 실온 내지 가온하에서 수행되며, 실온에서 3시간가량 반응시키면 반응이 완료된다.
마지막으로 단계 (c)에서는 상기 생성된 화학식 7의 화합물에서 디옥솔란환을 개환시켜 디하이드록시 그룹으로 전환시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조한다. 디옥솔란환의 개환은 보론 트리브로마이드와의 반응에 의하여 이루어지는데, 통상 화학식 7의 화합물에 대하여 2 내지 5당량배, 바람직하게는 3당량배 이상의 보론 트리브로마이드를 사용한다. 이 개환반응은 용매중에서 수행하는 것이 좋고, 이러한 용도로 사용가능한 용매로는 메틸렌클로라이드, 디옥산, 벤젠 및 톨루엔 중에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 언급할 수 있다. 반응은 통상 실온 내지 가온하에서 수행되며, 실온에서 2시간가량 반응시키면 반응이 완료된다.
한편, 치환체 A, B, C 및 D 중 하나 이상이 하이드록시 또는 아미노인 화학식 1의 화합물은 저급알킬 또는 알카노일에 의해 보호된 하이드록시 또는 아미노 그룹을 보론 트리브로마이드 존재하에 선택적으로 탈보호시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응에서 생성된 화학식 1의 유리화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 CDK 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 1 내지 50㎎의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로도 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 1g(5.86 mmol), 3 당량의 피페로날 및 3 당량의 수산화나트륨을 80% 에탄올 수용액 15㎖에서 혼합한 후 실온에서 15시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물 50㎖를 가하고 10분 가량 교반하였다. 옅은 노란색 고체를 여과하고 물과 디에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 표제화합물 1.42g(수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 9.80 (1H, br s), 7.84 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.19 (1H, m), 6.98 (3H, m), 6.07 (2H, s)
FAB MS(m/e) = 303[M++1]
제조예 2: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 5-브로모-2-하이드록시아세토페논 1g(4.65 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.5g(수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.37(1H, d), 7.21-7.17 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 348 [M++1]
제조예 3: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-( 2-하이드록시-5-메톡시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 5-메톡시-2-하이드록시아세토페논 1g(6.02 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.3g(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.85 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.15 (3H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 6.07 (2H, s), 3.84 (3H, s)
FAB MS(m/e) = 299[M++1]
제조예 4: N-3-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로펜오일]-4-하이드록시페닐아세트아미드의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 5-아세트아미도-2-하이드록시아세토페논 7.0g(36.23 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 9.46g(수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 11.94 (1H, s), 9.86 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.80-7.67 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.03 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.12 (2H, s), 2.02 (3H, s)
FAB MS(m/e) = 326 [M++1]
제조예 5: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐) -2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 5-플루오로-2-하이드록시아세토페논 1g(6.49 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.6g(수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.85 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.21-7.17 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 287 [M++1]
제조예 6: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(5-메틸-2-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 5-메틸-2-하이드록시아세토페논 1g (6.66 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.7g(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.73 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.15-7.25 (2H, m), 6.92(1H, d), 6.85 (1H, d)
FAB MS (m/e) =283 [M++1]
제조예 7: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(3,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 3,5-디클로로-2-하이드록시아세토페논 1g(4.8 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.4g(수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (DMDO-d6, ppm); δ 8.57 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.13 (2H, s)
FAB MS (m/e) = 337 [M++1]
제조예 8: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(3,5-디브로모-2-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 3,5-디브로모-2-하이드록시아세토페논 2g(6.8 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 2.9g(수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR (DMDO-d6, ppm); δ 8.57 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.13 (2H, s)
FAB MS (m/e) = 427 [M++1]
제조예 9: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 3,5-디플루오로-2-하이드록시아세토페논 1g(5.8 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.6g(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (DMDO-d6, ppm); δ 8.59 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.13 (2H, s)
FAB MS (m/e) = 305 [M++1]
제조예 10: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(-5-클로로-2-하이드록시-4-메틸페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 4-메틸-5-클로로-2-하이드록시아세토페논 0.5g(2.70 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.77g(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.85 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.19 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.07 (2H, s), 2.41(3H, s)
FAB MS (m/e) = 317 [M++1]
제조예 11: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-( 2-하이드록시-4-메톡시페닐) -2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 4-메톡시-2-하이드록시아세토페논 1g(6.02 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.3g(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.85 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.15 (3H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 6.07 (2H, s), 3.84 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 299 [M++1]
제조예 12: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-( 2-하이드록시-3,4-디메톡시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 3,4-디메톡시-2-하이드록시아세토페논 1g(5.1 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.2g(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.85 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 6.07 (2H, s), 3.84 (6H, s)
FAB MS (m/e) = 329[M++1]
제조예 13: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 3-메톡시-2-하이드록시아세토페논 1g(6.02 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.2g(수율 67%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.85 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 6.07 (2H, s), 3.84 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 299 [M++1]
제조예 14: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(2-하이드록시-4,5-디메틸페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 4,5-디메틸-2-하이드록시아세토페논 1g(6.09 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.77g(수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.75 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.19 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.07 (2H, s), 2.41 (6H, s)
FAB MS (m/e) = 297 [M++1]
제조예 15: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-클로로-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 1g(3.31 mmol)을 메탄올 5㎖에 녹이고, 여기에 10% 수산화나트륨 수용액 2㎖ 및 30% 과산화수소수 2㎖를 가한 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 물 5㎖로 희석시키고 4N 염산으로 산성화 시킨 후, 여과하여 옅은 노란색 고체상의 표제화합물 0.83g(수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.20 (1H, br s), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50 (1H, s), 6.99 (2H, m)
FAB MS (m/e) = 317 [M++1]
제조예 16: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-브로모-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 2에서 수득한 화합물 1g(2.89 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.89g(수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6, ppm); δ 8.47 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.95-7.75 (3H, m), 6.96 (1H, d), 6.07 (2H, s)
FAB MS (m/e) = 362 [M++1]
제조예 17: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-6-메톡시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 3에서 수득한 화합물 0.5g(1.67 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.39g(수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.87 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.51 (1H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.07 (2H, s), 3.92 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 313 [M++1]
제조예 18: N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세트아미드의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 4에서 수득한 화합물 4g(12.3 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 3.29g(수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 10.24 (1H, br s), 9.49 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 7.90-7.71 (4H, m), 7.12 (1H, d), 2.08 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 340 [M++1]
제조예 19: 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)3-하이드록시-4H- 크로멘-4-온의 합성
제조예 18에서 수득한 화합물 3g(8.85 mmol)을 80% 에탄올 수용액 30㎖와 30% 황산수용액 10㎖에 가하여 120℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각시키고 진한 암모니아수로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜 표제화합물 1.8g(수율 68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.85 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.08 (1H, d), 6.97 (2H, m), 6.05 (2H, s), 3.86 (2H, br s)
FAB MS (m/e) = 298 [M++1]
제조예 20: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-플루오로-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 5에서 수득한 화합물 1.0g(3.48 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 0.85g(수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.30 (1H, br s), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50 (1H, s), 6.99 (2H, m)
FAB MS (m/e) = 301 [M++1]
제조예 21: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-메틸-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 6에서 수득한 화합물 1.5g(5.3 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.3g(수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.78 (1H, br s), 7.45 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.30 (1H, s), 6.99 (2H, m)
FAB MS (m/e) = 297 [M++1]
제조예 22: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6,8-디클로로-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 7에서 수득한 화합물 1.4g(4.1 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.3g(수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 10.00 (1H, br s), 8.46 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, d), 6.15 (2H, s)
FAB MS (m/e) = 351 [M++1]
제조예 23: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6,8-디브로모-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 8에서 수득한 화합물 2.9g(6.79 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.86g(수율 62%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 10.05 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, d), 6.15 (2H, s)
FAB MS (m/e) = 441 [M++1]
제조예 24: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6,8-디플루오로-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 9에서 수득한 화합물 1.6g(5.2 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.5g(수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 10.00 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, d), 6.15 (2H, s)
FAB MS (m/e) = 319 [M++1]
제조예 25: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-클로로-3-하이드록시-7-메틸-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 10에서 수득한 화합물 50㎎(157 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 44mg(수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.20 (1H, br s), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50 (1H, s), 6.99 (2H, m)
FAB MS (m/e) = 331 [M++1]
제조예 26: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-7-메톡시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 11에서 수득한 화합물 100㎎(335 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 80mg(수율 77%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.87 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.07 (2H, s), 3.92 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 313 [M++1]
제조예 27: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-7,8-디메톡시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 12에서 수득한 화합물 100㎎(303 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 80mg(수율 76%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.87 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.51 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.07 (2H, s), 3.92 (6H, s)
FAB MS (m/e) = 343 [M++1]
제조예 28: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-8-메톡시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 13에서 수득한 화합물 100㎎(335 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 80mg(수율 76%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.87 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.07 (2H, s), 3.92 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 313 [M++1]
제조예 29: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-6,7-디메틸-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 14에서 수득한 화합물 100㎎(337 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 95mg(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.84 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.18 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.07 (2H, s), 2.39 (6H, s)
FAB MS (m/e) = 311 [M++1]
제조예 30: 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-2-프로펜-1-온의 합성
5-클로로-2-하이드록시아세토페논 대신에 6-메톡시-2-하이드록시아세토페논 1g(6.02 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 1.25g(수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm): δ 7.80-6.71 (m, 6H), 6.22-6.00 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)
FAB MS (m/e) = 299 [M++1]
제조예 31: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-5-메톡시-4H-크로멘-4-온의 합성
제조예 1에서 수득한 화합물 대신에 제조예 30에서 수득한 화합물 100㎎(335 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 제조예 15에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 68mg(수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(d4-MeOH, ppm): δ 7.70-6.72(m, 6H), 6.00(s, 2H), 3.92(s, 3H)
FAB MS (m/e) = 313 [M++1]
실시예 1: 6-클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 2)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 10mg(31.6 pmol)을 메틸렌클로라이드 2㎖에 녹이고, 3 당량의 보론트리브로마이드(BBr3)를 가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 메탄올을 사용하여 남아있는 보론트리브로마이드를 분해시키고 감압, 농축한 후 분취용 TLC로 정제하여 표제화합물 7mg(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.09 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.70 (3H, m), 6.90 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 305 [M++1]
실시예 2: 6-브로모-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 3)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 16에서 수득한 화합물 50mg (138 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 7.8mg(수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.26 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, d), 6.91 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 350[M++1]
실시예 3: 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,6-디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 4)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 17에서 수득한 화합물 50mg (159 pmol)을 사용하고, 보론트리브로마이드(BBr3) 5.0당량을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시킨 다음 분취용 TLC로 분리하여 표제화합물 23mg(수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 7.47-6.48 (6H, m)
FAB MS (m/e) = 287 [M++1]
실시예 4: 6-아미노-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 5)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 19에서 수득한 화합물 10mg (33.5 pmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시키고 농축시킨 후, 10% 메탄올/메틸렌클로라이드 용액에서 고체를 생성시키고 여과하여 표제화합물 9.5mg(수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.11 (1H, s), 7.85-7.82 (2H, m), 7.75-7.67 (2H, m), 7.62 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 286 [M++1]
실시예 5: 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-6-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 6)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 17에서 수득한 화합물 50mg (159 pmol)을 사용하고, 보론트리브로마이드(BBr3) 1.5당량을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시킨 다음 분취용 TLC로 분리하여 표제화합물 28mg(수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 7.78 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.50 (2H, m), 6.91 (1H, m), 6.80 (1H, m), 3.90 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 301 [M++1]
실시예 6: 6-플루오로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 7)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 20에서 수득한 화합물 50mg (166 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg(수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.26 (1H, d), 7.83 (1H, t), 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, d), 6.91 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 289 [M++1]
실시예 7: 6-메틸-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 8)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 21에서 수득한 화합물 50mg (168 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 40mg(수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.02 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, d), 6.91 (1H, d), 2.54 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 285 [M++1]
실시예 8: 6,8-디클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 9)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 22에서 수득한 화합물 30mg(85 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg(수율 69%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 9.76 (1H, s), 9.72 (1H, s), 9.36 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.68 (1H, d), 6.93 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 339 [M++1]
실시예 9: 6,8-디브로모-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 10)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 23에서 수득한 화합물 30mg (68 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 22.8mg(수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 9.75 (1H, s), 9.69 (1H, s), 9.36 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.68 (1H, d), 6.93 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 429 [M++1]
실시예 10: 6,8-디플루오로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 11)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 24에서 수득한 화합물 30mg (94 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg(수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 9.75 (1H, s), 9.69 (1H, s), 9.36 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.68 (1H, d), 6.93 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 307 [M++1]
실시예 11: 6-클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-7-메틸-4H-크로멘-4-온(화합물 12)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 25에서 수득한 화합물 30mg (91 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 21.0mg(수율 73%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.07 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.61 (1H, s), 6.90 (1H, d), 2.52 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 319 [M++1]
실시예 12: 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 14)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 26에서 수득한 화합물 50mg (159 pmol)을 사용하고 보론트리브로마이드(BBr3) 1.5당량을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 분취용 TLC로 분리하여 표제화합물 28mg(수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 7.78 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.50 (2H, m), 6.91 (1H, m), 6.80 (1H, m), 3.90 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 301[M++1]
실시예 13: 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,8-디하이드록시-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 17)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 27에서 수득한 화합물 30mg(87 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg(수율 54%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.07 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.61 (1H, s), 6.90 (1H, d), 3.84 (3H, s)
FAB MS (m/e) = 317 [M++1]
실시예 14: 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,8-디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 18)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 28에서 수득한 화합물 30mg(96 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 16mg(수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.07 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.54 (1H, m), 6.90 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 287 [M++1]
실시예 15: 2-(3,4-디하이드록시페닐)-6,7-디메틸-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 19)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 29에서 수득한 화합물 30mg(96 pmol)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 25mg(수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4, ppm); δ 8.07 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.61 (1H, s), 6.90 (1H, d), 2.52 (6H, s)
FAB MS (m/e) = 299 [M++1]
실시예 16: 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 20)의 합성
제조예 15에서 수득한 화합물 대신에 제조예 31에서 수득한 화합물 60mg (190 pmol)을 사용하고 보론트리브로마이드(BBr3) 1.5당량을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시키고, 분취용 TLC로 분리하여 표제화합물 23mg(수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR(d6-DMSO, ppm): δ 7.71-6.47(m, 6H), 3.91(s, 3H)
FAB MS (m/e) = 301[M++1]
실험예 1: CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소의 저해능 검색
CDK2 억제능에 대한 실험은 키타가와(Kitagawa) 방법[참조: Kitagawa, M. et al., Oncogene 9: 2549, 1994]에 따라 측정하고, CDK4 억제능은 칼슨(Carlson) 법[참조: Carlson, B.A. et al., Cancer Research 56: 2473, 1996]에 따라 측정하였다.
CDK2로는 CDK2 유전자를 발현하는 배큐로바이러스(baculovirus)와 사이클린 A 유전자를 발현하는 배큐로바이러스를 동시에 감염시킨 곤충세포 추출액 또는 이로부터 정제된 활성효소를 사용하였다. CDK4 효소 역시, CDK4 유전자를 발현하는 배큐로바이러스와 사이클린 D1 유전자를 발현하는 배큐로바이러스를 동시에 감염시킨 곤충세포로부터 얻었다. CDK2의 기질로는 히스톤(histon) H1이나 Rb 단백질을 사용하였고, CDK4의 기질로는 Rb 단백질을 사용하였다.
CDK2/사이클린 A 와 CDK4/사이클린 D1 효소 활동도 측정은 구체적으로 다음과 같이 수행하였다. 약 100ng의 효소를 20㎍의 GST-RB 단백질, 100μM ATP, 5μCi p32-γ-ATP 를 포함한 총 100㎕ 의 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM MgCl2완충용액중에서 30℃에서 30분 동안 반응시켰다. 그후 EDTA 용액을 가하여 그 농도가 20mM이 되도록 하여 효소반응을 종결시켰다. 이어서 30㎕ 의 50% 글루타치온 비드(Pharmacia 에서 구입)를 가하여 GST-RB를 비드에 부착시킨 후, 이를 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM EDTA 용액으로 3회 세척하고 섬광계수 (scintillation counting)를 측정하였다. 화합물의 저해능을 분석하기 위해 적당 농도의 저해제를 효소반응용액에 첨가하여 상기한 방법에 따라 효소활성도를 측정하였다.
이러한 방법에 따라 측정한 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 CDK2 및 CDK4 에 대한 저해활성은 IC50값으로 나타내었다. 측정된 결과는 하기 표 1a 내지 1d에 나타내었다. 실시예에 포함되어 있지 않은 화합물(화합물 1, 13, 15, 16)들도 실시예와 동일한 방법으로 합성, 정제하여 IC50값을 측정하였다.
실험예 2: 급성독성 시험
실시예 3 및 6에서 각각 수득한 화합물 4 및 7의 급성 경구 독성을 다음과 같이 조사하였다. 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액으로 제조한 후, ICR 계통의 수컷 생쥐에게 1kg 당 10㎖의 투여량으로 경구투여하였다. 투여후 치사율 및 7 일 동안의 증상을 관측하고 리츠필드-윌콕손(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중등 치사량치(LD50, mg/kg)를 계산하고, 그 결과를 표 2 에 나타내었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 하이드록시플라본 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물:
    [화학식 1]
    상기식에서
    A 는 수소, 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내고,
    B 및 C 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내며,
    D 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A 가 수소, 하이드록시 또는 저급알콕시를 나타내고, B 가 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내며, C 가 수소, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 아미노를 나타내고, D 가 수소, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A 가 수소, 하이드록시 또는 메톡시를 나타내고, B 가 수소, 브롬, 하이드록시, 메틸 또는 아미노를 나타내며, C 가 수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시 또는 아미노를 나타내고, D 가 수소, 할로겐 또는 하이드록시를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 1); 6-클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 2); 6-브로모-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 3); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,6-디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 4); 6-아미노-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 5); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-6-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 6); 6-플루오로-2-(3,4 -디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 7); 6-메틸-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 8); 6,8-디클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 9); 6,8-디브로모-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 10); 6,8-디플루오로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 11); 6-클로로-2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-7-메틸-4H-크로멘-4-온(화합물 12); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,7-디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 13); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 14); 2-(3,4-디하이드록시페닐) -3,5,7-트리하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 15); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,7,8-트리하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 16); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,8-디하이드록시-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 17); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,8 -디하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 18); 2-(3,4-디하이드록시페닐)-6,7-디메틸-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 19); 및 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 20)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  5. (a) 하기 화학식 4의 2-하이드록시아세토페논 유도체를 하기 화학식 5의 피페로날과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성시키고, (b) 생성된 화학식 6의 화합물을 과산화수소 존재하에 폐환반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 생성시킨 다음, (c) 생성된 화학식 7의 화합물을 보론 트리브로마이드 (BBr3)와 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    상기식에서 A, B, C 및 D 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 항
    암제 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20100105180A (ko) * 2009-03-20 2010-09-29 건국대학교 산학협력단 플라보노이드를 유효성분으로 하는 배아 발생 개선용 조성물 및 그 방법

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