CN1761668A - 具有抗肿瘤活性的喜树碱的7－亚氨基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)的喜树碱衍生物，其中基团R1、R2和R3如说明书中定义。式(I)的化合物具有抗肿瘤活性并显示出良好的治疗指数。本发明还公开了式(I)的化合物的制备方法以及它们在制备用于治疗肿瘤、病毒感染以及抗恶性疟原虫的药物方面的用途。
Description
本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物，特别涉及新的喜树碱衍生物、它们的制备方法、它们作为抗肿瘤药物的用途以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。
发明背景
喜树碱是一种生物碱，它是由Wall等人(J.Am.Chem.Soc.88，3888-3890(1966))首次从一种起源于中国的植物Camptotecaacuminata树(属于蓝果树科)中分离出来的。
该分子为在E环具有内酯的五环结构，这对于细胞毒性来说是必需的。
已证明该药物具有广谱的抗肿瘤活性，特别是对于结肠肿瘤、其它实体肿瘤以及白血病，最初的临床实验始于70年代初期。由于喜树碱(下称为CPT)的水溶性较低，为了进行临床实验，国家癌症研究院(NCI)制备了水溶性的钠盐(NSC100880)。未完成I和II期临床试验，原因是该化合物显示出较高的毒性(出血性膀联炎，胃肠道毒性，例如恶心、呕吐、腹泻以及骨髓抑制，尤其是白细胞减少和血小板减少)。
在任何情况下，钠盐显示出的活性均比CPT小，原因是在pH 7.4的情况下，无活性形式(开环)在数量上优于内酯活性形式(闭环)，后者在pH＜4.0的情况下才是占主要的。
随后人们合成了许多CPT类似物，目的是获得具有较低毒性并具有较高水溶性的化合物。现已有两种药物面市，由Upjohn生产的伊立替康(CPT-11)，注册商标为Camptosar，以及Smith Kline & Beecham生产的托泊替康(Topotecan)，注册商标为Hymcamptamin或注册商标为Thycantin。其它衍生物处于临床II期研发的不同阶段，例如NSC-603071(9-氨基喜树碱)、9-NC或9-硝基喜树碱(一种可以转化为9-氨基喜树碱的前药)、GG-211(GI147211)和DX-8591f，后者是水溶性的。至今为止鉴定的所有衍生物都含有细胞毒性必需的5-环的母体结构。已经证明，在第一个环上进行修饰(例如就上述药物来说)可以提高药物的水溶性及对其更高的耐受性。
水溶性的伊立替康被批准用于治疗多种实体肿瘤和腹水(结肠-直肠癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、宫颈癌和卵巢癌以及非霍奇金淋巴瘤)。而且，伊立替康在对托泊替康、长春新碱或米尔法兰耐药的实体肿瘤中有活性，并且致使MDR-1细胞对该药物微弱耐药。活性代谢产物被鉴定为10-羟基衍生物(SN-38)，其因羧酸酯酶的作用而产生。采用不同的给药途径，CPT-11均显示出良好的活性，例如腹膜内、静脉内或口服(Costin，D.，Potmhexyl，M..Advances in Pharmacol.，29B，51-721994)。
还将顺铂或鬼臼乙叉甙与CPT-11一起给药，其显示出协同作用，这要归因于它们对DNA修复的阻碍能力。然而在这种情况下，出现了3和4级的白细胞减少及腹泻(Sinha，B.K.，(1995)拓扑异构酶抑制剂，Drugs，49，11-19，1995)。
托泊替康具有明显的口服生物利用度。已经证明口服给药是达到对药物延长时间暴露的一种方便的方法，而不必要使用临时性的导管(Rothenberg，M.L.，Annals of Oncology，8，837-855，1997)。另外当采用不同的给药途径(如腹膜内、静脉内、皮下或口服)时，这种水溶性的CPT类似物显示出抵抗不同类型肿瘤的活性。在不同的肿瘤情况下，静脉滴注托泊替康盐酸盐5天，可以获得更有保证的结果，所述的肿瘤诸如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、软组织肉瘤、头颈部癌、食管癌、耐药的结肠-直肠癌、多形性成胶质细胞瘤、慢性和急性髓细胞白血病等。然而还是在这种情况下出现了严重的副作用，例如中性白细胞减少和血小板减少，但胃肠道毒性例如恶心、呕吐和腹泻较轻微。
现已证明，该药物的主要转化和消除途径包括内酯水解和尿排泄：事实上，在滴注后30分钟，内酯形式50％水解为开环。在滴注后10分钟，托泊替康穿过血脑屏障(相对于血浆而言，有30％存在于脑脊液中)。相反，跨过血脑屏障的喜树碱的量不明显，这可能是因为其与蛋白质结合的缘故。
9-氨基喜树碱的临床开发受到其极低的水溶性的影响。最近有人制备了一种胶体分散剂，其使得该化合物有可能进入II期临床实验。由于药物的半衰期很短，为了表现其抗肿瘤活性，延长的暴露时间(72小时-21天)似乎是必需的(Dahut等人，1994)。注意到在那些患有未治疗的结肠-直肠癌和乳腺癌及耐药的淋巴瘤的患者中的反应。针对Pgp-阳性肿瘤表现出的活性提示对耐药的MDR-1细胞缺乏交叉耐药性，另外，再一次观察到骨髓和胃肠道毒性。
勒托替康是水溶性最好的类似物，具有与托泊替康相当的体外活性。采取两种方案：一种是每天滴注30分钟，每3周5天，另一种是每3周滴注一次，每次72小时。对那些患有宫颈、卵巢、乳腺、肝肿瘤的患者观察到反应。同样在这种情况下，检测到血液毒性。
该分子如下：
9-硝基喜树碱是一种口服前药，在给药后迅速地转化为9-氨基喜树碱。对那些患有胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌的患者观察到反应。
虽然由于酶水平较高使得肿瘤细胞的主要部分对拓扑异构酶I抑制剂高度敏感，但也有一些肿瘤系产生了耐药。这是由于其它机制，而不是MDR1和MRP(与多种药物耐药有关的蛋白质)基因以及它们的产物P(Pgp)糖蛋白和MRP蛋白的过度表达所致，对于它们来说，托泊替康或CPT-11并非很好的底物(Kawato，Y.等人，J.Pharm.Pharmacol.，45，444-448，(1993))。
实际上，已经观察到某些耐药的肿瘤细胞含有拓扑酶I的突变形式，因此使拓扑酶I-DNA复合物的形成受到损害，或一些细胞缺乏羧酸酯酶活性，这对于使CPT-11转化为其活性代谢物SN-38来说是必需的，因此对这种药物产生了耐药(Rothenberg，1997，ibid)。
在肿瘤治疗中所采用的药物中，对拓扑异构酶I抑制剂的兴趣主要是出于以下考虑：a)对那些天然对常规药物包括拓扑异构酶II耐药的肿瘤的效力，b)在周期的全部阶段中，拓扑异构酶I酶的水平保持升高；c)许多肿瘤表达高水平的靶酶；d)缺乏在多种药物耐药现象中所涉及的蛋白质(Pgp或MRP)的识别，并且缺乏与谷胱甘肽依赖系统(谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽S～转移酶)有关的解毒酶介导的机制(Gerrits CJH等人，Brit.J.Cancer，76，952-962)。
当考虑拓扑异构酶I抑制剂的潜在临床优势时，包括广谱的抗肿瘤活性以及较不易引发耐药性，本研究的目标是鉴定与市场上或尚处于临床实验阶段的药物相比具有更低毒性的拓扑酶I抑制剂。决定喜树碱类似物相对效力的因素包括：a)拓扑异构酶I抑制的内在活性；b)药物平均寿命；c)与血浆蛋白的相互作用；d)循环的活性形式(内酯)与非活性形式(羧酸酯)之间的比例；e)相对于由糖蛋白P或MRP介导的细胞外流的药物敏感性；f)与拓扑异构酶I的结合稳定性(Rothenberg，1997，ibid)。
在伊立替康和其它喜树碱衍生物的主要不良作用当中，已经观察到骨髓抑制和胃肠道毒性(例如腹泻和呕吐)。腹泻可早期或晚期发作，并且可以成为剂量限制因素。许多抗肿瘤药物可以引起呕吐和晚期腹泻，而在滴注期间出现或滴注之后立即出现的早期腹泻对于伊立替康和一些喜树碱衍生物来说几乎是特异性的。
毒性反应主要出现在肠道。
为了减轻腹泻，在一些临床实验中将CPT-11与易蒙停(一种合成的阿片样物质，μ阿片肠受体激动剂(Abigerges，1994；Abigerges，1995)及脑啡肽酶抑制剂(醋托泛)或奥丹西酮(一种5-HT3受体拮抗剂)或diphenidramine(一种H1受体拮抗剂)一起给药。
迄今为止，与使用喜树碱衍生物作为抗肿瘤药物有关的问题可以总结如下：
-喜树碱(CPT)及其许多活性衍生物具有较低的水溶性；
-随后的衍生物具有严重的胃肠道和骨髓水平上的副作用；
-一些肿瘤系对拓扑异构酶I抑制剂产生了耐药性；
-仍在不断地寻找具有更好治疗指数的药物。
专利申请WO97/31003公开了在7、9和10位上被取代的喜树碱衍生物。7位上提供了下列取代：-CN、-CH(CN)-R4、-CH＝C(CN)-R4、-CH2-CH＝C(CN)-R4、-C(＝NOH)-NH2、-CH＝C(NO2)-R4、-CH(CN)-R5、-CH(CH2NO2)-R5、5-四唑基、2-(4，5-二氢噁唑基)、1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，其中的R4为氢、1-6个碳原子的直链或支链烷基、腈、羧基烷氧基。在这些可能的化合物中，WO97/31003仅公开了在7位上带有基团-CN和-CH＝C(CN)2，且在9和10位上未被取代的喜树碱衍生物。
在这些化合物中，已经证明最好的一个是7-腈(R4＝-CN)，也就是这里所称的CPT83，其对非小细胞肺肿瘤(非SCLC，H-460)具有细胞毒活性。这个肿瘤系对细胞毒性治疗内在地耐药，并且尽管靶酶过度表达，该肿瘤系对拓扑异构酶I抑制剂仅有中等程度的反应。CPT83比作为参考化合物的托泊替康更具活性，总的来说，它提供了更好的药理学特征，甚至就耐受性及更好的治疗指数而言。
通过包括将7-羟基甲基喜树碱氧化成喜树碱7-醛，再将后者转化为肟并最终转化为腈的合成路线可以制备得到CPT83。
在Sawada等人，Chem，Pharm，Bull，39(10)2574(1991)中公开了起始化合物及中间体。这篇论文参考了具有1981年优先权的专利家族，例如公开于1982年的欧洲专利申请EP0056692。在这些出版物中，公开了化合物喜树碱7-醛及其肟化合物。利用这些衍生物是为了起始于7-羟基甲基喜树碱提供具有低毒性的抗肿瘤活性的化合物。在发表于Chem.Pharm.Bull.，39，(10)2574，(1991)的论文中，作者证明，相对于喜树碱而言，在上述专利申请中未预见的7-烷基和7-酰氧基甲基衍生物对于鼠性白血病L1210系来说是更具活性的化合物，而在带有高极性7-取代的化合物中可以观察到总是低于喜树碱的活性，例如腙和肟-CH(＝NOH)。
EP 1 044977公开带有肟(在7位被O-取代)的喜树碱衍生物。通式还包含在7位具有烯胺基的喜树碱衍生物。在此参考资料中，主要的教导涉及肟衍生物的抗肿瘤活性，而亚胺仅在少数合成制备的实施例中给出，但没有提供药理学数据。上述专利的发明者的随后工作集中在肟衍生物，特别是叔丁氧基肟衍生物上，该化合物名称为Gimatecan，现在处在临床试验中。考虑亚胺仅是肟的一个可替代的选择，但最初的药理学测定阻止了对此类化合物作进一步开发。
发明概述
现已令人惊奇地发现，在7位带有芳族烯胺基的喜树碱具有抗肿瘤活性。该化合物具有更好的治疗指数。
因此，本发明的一个目的是通式(I)的化合物，它们的N1-氧化物，它们的单一异构体，特别是-C(R5)＝N-R4基团的顺式和反式异构体，它们的可能的对映异构体，非对映异构体以及有关混合物，它们的药用盐以及活性代谢产物
其中：R1为-C(R5)＝N-R4基团，其中R4为苯基，任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、酮基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中R6和R7彼此相同或不同地为氢、(C1-C8)直链或支链烷基；-S-S-(2-氨基苯基)、-S-S-(4-氨基苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SCH3和-CH2ON＝C(CH3)2；
R5为氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链链烯基、C3-C10环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C8)直链或支链烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C8)直链或支链烷基；
R2和R3彼此相同或不同地为氢、羟基、C1-C8直链或支链烷氧基。
本发明包括上述式(I)的化合物作为药物，特别是用于治疗肿瘤的药物的活性成分的用途。本发明的另一方面也是式(I)的化合物作为用于治疗病毒感染的药物的活性成分的用途。本发明的另一目的也是式(I)的化合物作为具有抗恶性疟原虫活性的药物的活性成分的用途。
本发明包括含有式(I)的化合物作为活性成分以及药用载体和赋形剂的药物组合物。
本发明还包括用于制备式(I)的化合物的方法和有关的关键中间体。
发明详述
在本发明的范围内，作为C1-C8直链或支链烷基的实例，意指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基和它们的可能的异构体例如异丙基、异丁基、叔丁基。
卤素意指氟、氯、溴、碘。
药用盐的实例在碱性氮原子的情况下是与药用酸，无机和有机酸，例如盐酸、硫酸、乙酸形成的盐，或者在酸性基团例如羧基的情况下是与药用碱，无机和有机碱，例如碱金属和碱土金属氢氧化物、氢氧化铵、胺和杂环碱形成的盐。
第一组优选的化合物是这样的化合物，其中R4为被至少一个选自以下的残基取代的苯基：甲基、叔丁基、甲氧基、羟基、氯、碘、硝基、-S-S-(2-氨基苯基)、-S-S-(4-氨基苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SCH3和-CH2ON＝C(CH3)2。具体而言，苯基最优选在邻位被取代。
第二组特别优选的化合物包括：
7-(2-甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2212)
7-(2-氯苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2228)
7-(2，6-二甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2317)
7-(2-碘苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2316)
7-(2-甲氧基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2343)
7-(4-甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2478)
7-(2-羟基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2389)
7-(4-氯苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2412)
7-(4-甲氧基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2477)
7-[(4-异亚丙基-氨基-氧甲基)苯基]亚氨基甲基喜树碱(ST2460)
7-(2-叔丁基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2388)
7-苯基亚氨基甲基喜树碱(ST1546)
7-(4-硝基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST1561)
7-2-(2-氨基苯基联硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST1737)
7-4-(4-氨基苯基联硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST2034)
7-4-(4-氨基苯硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST2069)
7-(2-甲硫基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2138)
7-(4-叔丁基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST2619)
7-(4-甲硫基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST2667)
7-(4-羟基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST2616)。
式(I)的化合物可以根据与7-亚氨基甲基的氮连接的R4基团的性质用不同的方法制备。
R4如以上定义的式(I)的化合物可以从喜树碱7-醛(式Ia，R5氢)或7-酮基喜树碱(式Ia，R5不同于氢)开始制备，
其中R1为基团-C(R5)＝O，而R5如关于式(I)的定义，R2和R3如式(I)中的定义。使式(Ia)的化合物与R4如以上定义的式(IIb)R4-NH2的化合物反应得到式(I)的化合物，其中R1为基团-C(R5)＝N-R4，R4如在式I中定义。该反应可以用本领域技术人员已知的常规方法完成，通常形成一种亚胺。优选7-醛或7-酮基喜树碱和胺之间的摩尔比为1∶3-3∶1。还可以使用感兴趣的胺的盐。该反应在碱，例如无机碱如碳酸钾，或者有机碱如三乙胺或二氮杂二环壬烯存在下，使用极性溶剂，优选甲醇或乙醇来完成，并且该反应在室温至溶剂沸点之间的温度下，任选在脱水剂例如硫酸钠或镁、分子筛存在下完成。如果需要的话，还可以在催化剂，例如路易斯酸(如由Moretti和Torre，Synthesis，1970，141；或者由Kobayashi等人，Synlett，1977，115公开)存在下完成反应。
喜树碱7-醛和喜树碱7-肟公开在专利申请EP 0 056 692和所述的Sawada等人，Chem.Pharm.Bull.，39，(10)2574(1991)之中。
式(I)的化合物的N1-氧化物根据已知的杂芳香氮氧化法制备，优选通过用乙酸或三氟乙酸和过氧化氢氧化，或者通过与有机过氧酸反应来制备(A.Albini和S.Pietra，Heterocyclic N-oxides，CRC，1991)。
关于存在于不同的式II反应物中的R4的不同含义，这些反应物可商购得到，或者可以根据文献中已知的方法制备，本领域的专家可以求助于这些文献并利用他们自己的判断能力来完成制备。
药用盐用文献中发现的常规方法得到，且没有必要作进一步披露。
本发明中公开的化合物显示抗增殖活性，因此可用于其治疗活性，这些化合物所具有的物理和化学特性使它们适合用来配制药物组合物。
药物组合物包含至少一种式(I)的化合物，其量应能产生明显的治疗效果，尤其是抗肿瘤效果。包含在本发明中的组合物是常规的并且采用制药工业中的普通方法可以获得。根据需要的给药途径，组合物可以采取适合于口服、非肠道、静脉给药的固体或液体形式。根据本发明，组合物包含与活性成分一起的至少一种药用载体或赋形剂。配方辅助剂例如助溶剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂是非常有用的。
式(I)化合物还可以与其它活性成分合用，例如其它抗肿瘤药物，它们既可采取分开的形式，也可以采取单一剂型。
本发明化合物用作具有抗肿瘤活性的药物，例如可用于肺肿瘤的治疗，例如非小细胞肺肿瘤、结肠-直肠肿瘤、前列腺肿瘤以及神经胶质瘤等。
将抗增殖活性实验用作细胞毒性潜能的评价方法，在人类肿瘤细胞系统中对本发明化合物的细胞毒性进行了分析。
所用的细胞系是肺非小细胞癌，其属于非小细胞组织型，称为NCIH460。
对于体内研究来说，在盐水中溶解不可能的情况下，在10％DMSO双蒸水溶液中进行溶解，并以10ml/kg的体积进行口服给药。
抗肿瘤活性
采用年龄为10-12周的Atimicnu/nu Swiss小鼠(Charles River，Calco，Italia)。根据英联邦协调委员会癌症研究(United KingdomCo-ordination Committee Cancer Research)准则，使动物保持在层流室中。实验方案是经Istituto Nazionale per 1o Studio e la Curadei Tumori的动物实验伦理委员会批准的。
将大约2×2×2mm来自小鼠(该小鼠经皮下接种106个细胞NCIH460/小鼠)的肿瘤碎片经皮下进行双侧埋植，每组5只小鼠。
当可以触及肿瘤时，用化合物处理动物。
一周两次，采用Vernier两脚规测量肿瘤的宽度、最小直径(1)、长度和最大直径(L)，单位为mm。根据公式12×L/2计算肿瘤体积(mm3)。根据TVI％＝100-(T/C×100)以处理组相对对照组的TVI百分比来评价分子的效力，其中T为处理组的肿瘤体积平均值，C为对照组的值。当TVI％≥50时认为化合物具有活性。
在宽的有效剂量范围内可以鉴定这些分子进一步的优势，这表明治疗指数增加和治疗应用的可操作性更高，特别是如果预见需要进行较长时间的给药，首要的是可注射配方，采用可变的方案和剂量。
常规喜树碱一个重要的缺点是在三元复合物(药物-DNA-酶)中它们结合的可逆性。这种可逆性影响了药物的效力，因为在DNA合成过程中，其不允许单链DNA切割向双链DNA切割的转化。
相对于现有技术而言，本发明化合物所提供的优点显然是克服了三元复合物可逆性的限制。
在临床前研究中，本发明的化合物对多种肿瘤细胞系均显示出细胞毒性活性。
在移植有人类肿瘤异种移植物的小鼠中证实了该广谱的抗癌活性，包括NSCLC(H460，A549)、前列腺癌(JCA-1)、成胶质细胞瘤(GBM/7)、胃癌(MKN28)、骨肉瘤(U2OS)、卵巢癌(A2780/Dx，A2780/DDP)和结肠癌(HT29，CoBA)以及鼠肺癌(M109)和白血病模型(L1210)。
临床前数据表明本发明的化合物为抗人类癌症的活性抗癌剂，特别是抵抗非小细胞肺癌(NSCLC)、成胶质细胞瘤以及前列腺癌。
在下表1中显示了本发明例示化合物的抗肿瘤活性
表1
化合物ST1737的体内活性显示在下表2中。
| 化合物 | IC50(mg/ml) | |
| ST1737ST2034ST2069ST2138ST2228ST2316ST2317ST1561(CPT160)ST2412ST2212ST2388ST2389ST2343ST2477 | 0.0295±0.070.235±0.020.14±0.040.033±0.0040.036±0.010.062±0.030.075±0.020.14±0.030.042±0.00120.235±0.060.033±0.0040.015±0.0080.028±0.0120.08±0.002 | (水溶性) |
表2
口服q4dx4给药的ST 1737在皮下长有MKN-28人胃癌的无胸腺裸鼠中的效果
| 药物 | 剂量(mg/kg) | TVI％1 | BWL％2 | Tox3 |
| ST1737 | 4712 | 695668 | 4 | 0/40/40/4 |
对照小鼠的平均肿瘤倍增时间为7.1±1.3和5.4±1.4天(分别为exp.656和664)。
1在最后处理后11-12天处理肿瘤相对于对照肿瘤的肿瘤体积抑制％。
2药物治疗引起的体重减轻％。
3死亡/处理小鼠。
用一个优选化合物ST1737在此作为例示性代表的本发明化合物的高细胞毒性效力还通过强的抗肿瘤活性反映出来。利用以对托泊替康具有显著反应(即TVI＞80％)为特征的一组肿瘤异种移植，本发明化合物抵抗相当数目的人类肿瘤模型的抗肿瘤活性谱大大提高。特别地，在许多肿瘤模型的处理中发现了令人印象颇深的抗肿瘤效力，大量接受处理的动物获得了非常高的消退。进一步地，本发明化合物能够在以MDR-表型为特征的肿瘤中诱导大量的CR。这一观察结果非常重要，表明本发明化合物不是P-糖蛋白的底物。
本发明化合物的其它治疗优势与以下因素有关：a)治疗指数的改进，b)在较大剂量范围内的药物效力，c)采用差别很大的治疗方案的效力证据，这些使得本发明化合物比起托泊替康来说对治疗方案的依赖性更低。
下列实施例将进一步例示本发明。
实施例1
一般方法：往在5ml包含4MS的无水CH2Cl2中的Yb(OTf)3(16mg，0.03mmol)的悬浮液中加入在20ml CH2Cl2中的7-甲酰基喜树碱(100mg，0.26mmol)的溶液，然后加入在0.5ml CH2Cl2中的胺(0.26mmol)的溶液。将所得的混合物于室温下搅拌直至反应完全。过滤筛后，加入20ml水，并分离两相。用二氯甲烷将水层快速萃取三次。将合并的有机相干燥并蒸发，通过快速硅胶色谱法纯化产物。
获得以下的化合物。在某些情况下，显示了抗肿瘤活性(对H-460的IC50，μM)
7-(2-甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2212)
IC50(H-460，μM)：0.10
M.P.247-248℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，2.5(s，Ar-CH3)，5.4(s，H2-17)，5.60(s，H2-5)，6.55(s，-OH)，7.25-7.50(m，4H Ar，H-14)，7.75(m，H-11)，7.95(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，9.10(dd，H-9)，9.65(s，CH＝N)。
7-(2-氯苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2228)
IC50(H-460，μM)：0.07
M.P.＞240℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.45(s，H2-17)，5.60(s，H2-5)，6.50(s，-OH)，7.35-7.50(m，H-14；4H Arom.)，7.85(m，H-11)，7.95(m，H-10)，8.30(dd，H-12)，9.10(dd，H-9)，9.70(s，CH＝N)。
7-(2，6-二甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2317)
IC50(H-460，μM)：0.15
M.P.250℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，2.25(s，2Ar-CH3)，5.4(s，H2-17)，5.60(s，H2-5)，6.55(s，-OH)，7.0-7.30(m，3H Ar)，7.40(s，H-14)，7.8(m，H-11)，7.9(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.85(dd，H-9)，9.5(s，CH＝N)。
7-(2-碘苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2316)
IC50(H-460，μM)：0.06
M.P.240℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7Hz，H3-18)，1.8-1.9(m，H2-19)，5.45(s，H2-17)，5.75(s，H2-5)，6.55(s，-OH)，7.1-7.6(m，4H Ar，H-14)，7.8(m，H-11)，7.9(m，H-10)，8.30(dd，H-12)，9.10(dd，H-9)，9.65(s，CH＝N)。
7-(2-甲氧基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2343)
IC50(H-460，μM)：0.06
M.P.244-246℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，3.95(s，OCH3)，5.45(s，H2-17)，5.55(s，H2-5)，6.45(s，-OH)，7.0-7.50(m，H-14；4H Arom.)，7.7(m，H-11)，7.85(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.9(dd，H-9)，9.70(s，CH＝N)。
7-(4-甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2478)
IC50(H-460，μM)：0.18
M.P.159-160℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，2.35(s，Ar-CH3)，5.37(s，H2-17)，5.5(s，H2-5)，6.45(s，-OH)，7.25-7.35(m，H-14；2H Arom.)，7.4-7.5(m，2Harom.)，7.7(m，H-11)，7.85(m，H-10)，8.16(dd，H-12)，8.9(dd，H-9)，9.55(s，CH)。
7-(2-羟基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2389)
IC50(H-460，μM)：0.06
M.P.252-254℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.4(s，H2-17)，5.60(s，H2-5)，6.55(s，-OH)，6.90-7.5(m，4H Ar，H-14)，7.85-8.0(m，H-11，H-10)，8.35(dd，H-12)，8.90(dd，H-9)，9.70(s，CH＝N)。
7-(4-氯苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2412)
IC50(H-460，μM)：0.08
M.P.246-247℃dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.40(s，H2-17)，5.55(s，H2-5)，6.45(s，-OH)，7.35(s，H-14)，7.50-7.60(m，4H arom.)，7.85(m，H-11)，7.95(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.95(dd，H-9)，9.55(s，CH＝N)。
7-(4-甲氧基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2477)
IC50(H-460，μM)：0.16
M.P.252-255℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，3.8(s，-OCH3)，5.4(s，H2-17)，5.45(s，H2-5)，6.55(s，-OH)，7.05(d，2H Ar)，7.35(s，H-14)，7.60(d，2H Ar)，7.85(m，H-11)，7.9(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.8(dd，H-9)，9.5(s，CH)。
7-[(4-异亚丙基-氨基-氧甲基)苯基]亚氨基甲基喜树碱(ST2460)
IC50(H-460，μM)：0.01
M.P.147℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19，C(CH3)，2)，5.05(s，CH2-O)，5.40-5.55(m，H2-17，H2-5)，6.50(s，-OH)，7.35(s，H-14)，7.40-7.60(m，4H arom.)，7.75-7.85(m，H-11)，7.86-7.95(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.95(dd，H-9)，9.60(s，CH＝N)。
7-(2-叔丁基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2388)
IC50(H-460，μM)：0.07
M.P.215℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7Hz，H3-18)，1.45(s，9H，tBut)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.35-5.75(m，H2-17，H2-5)，6.50(s，-OH)，7.05-7.5(m，H-14；4H arom.)，7.75-7.85(m，H-11)，7.88-7.95(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.95(dd，H-9)，9.45(s，CH＝N)。
7-苯基亚氨基甲基喜树碱(ST1546)
IC50(H-460，μM)：0.13
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.37(s，H2-17)，5.5(s，H2-5)，6.45(s，-OH)，7.25-7.35(m，H-14；H arom.)，7.4-7.5(m，4H arom)，7.7(m，H-11)，7.85(m，H-10)，8.16(dd，H-12)，8.9(dd，H-9)，9.55(s，CH＝N)。
7-(4-硝基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST1561)
IC50(H-460，μM)：0.28
M.P.260-265℃dec.1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.35(s，H2-17)，5.48(s，H2-5)，6.45(s，-OH)，7.3(s，H-14)，7.6-7.7(m，2Ar)，7.8(m，H-11)，7.9(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.35-8.40(m，2Ar)，8.9(dd，H-9)，9.67(s，CH＝N)。
7-2-(2-氨基苯基联硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST1737)
IC50(H-460，μM)：0.017
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)1.7-1.9(m，H2-19)5.35-5.75(6H，m，H2-5+H-17+NH2)，6.40(1H，m，ArH)，6.5-6.6(2H，m，1ArH+OH)，6.90(1H，m，ArH)，7.25-7.45(4H，m，3ArH+H-14)，7.15-8.0(4H，m，4 ArH)，8.25(1H，dd)，9.75(1H，s，CH＝N)。
7-4-(4-氨基苯基联硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST2034)
IC50(H-460，μM)：0.39
M.P.154-155℃dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.40(s，H2-17)，5.55(s，H2-5+NH2)，6.50(s，-OH)，6.55(m，2H Ar)，7.25(m，2H Ar)，7.35(s，H-14)，7.60(m，4H Ar)，7.8(m，H-11)，7.9(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，9.0(dd，H-9)，9.70(s，CH＝N)。
7-4-(4-氨基苯硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST2069)
IC50(H-460，μM)：0.24
M.P.187-188℃dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，5.4(s，H2-17)，5.55(s，H2-5+NH2)，6.55(s，-OH)，6.65(m，2H Ar)，7.10-7.50(m，6H Ar+H-14)，7.8(m，H-11)，7.9(m，H-10)，8.30(dd，H-12)，9.0(dd，H-9)，9.5(s，CH＝N)。
7-(2-甲硫基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2138)
IC50(H-460，μM)：0.06
M.P.＞250℃dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，2.50(s，SCH3)，5.40(s，H2-17)，5.70(s，H2-5)，6.45(s，-OH)，7.25-7.35(m，H-14；3H arom.)，7.6(m，1H arom)，7.8(m，H-11)，7.95(m，H-10)，8.30(dd，H-12)，9.10(dd，H-9)，9.55(s，CH＝N)。
实施例2
往在7mL无水CH2Cl2中的20S-喜树碱-7-醛(1)(100mg，0.26mmol)的悬浮液中加入适宜的胺(0.78mmol)和Yb(OTf)3(16mg，0.03mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌直至反应完全。过滤筛之后蒸发溶剂，并用硅胶(Merck 230-400目)快速色谱法纯化产物。
得到以下的化合物。
7-(4-叔丁基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST 2619)
将溶液搅拌1.5小时。快速色谱处理(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH 99∶1)。黄色粉末。产率50％，M.P.250℃dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(t，J＝7Hz，H3-18)，1.30(s，tBut)，1.75-1.95(m，H2-19)，5.45(s，H2-17)，5.55(s，H2-5)，6.55(s，-OH)，7.35(s，H-14)，7.45-7.60(m，4H Ar)，7.80(m，H-11)，7.95(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，8.95(dd，H-9)，9.7(s，CH＝N)。
IC50(H-460，μM)：0.09
7-(4-甲硫基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST 2667)
将溶液搅拌22小时。快速色谱处理(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH 98∶2)。黄色粉末。产率36％，M.P.160℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7Hz，H3-18)，1.7-1.9(m，H2-19)，2.55(s，-SCH3)，5.45(s，H2-17)，5.55(s，H2-5)，6.50(s，-OH)，7.35(s，H-14)，7.40(d，2H Ar)，7.55(d，2H Ar)，7.80(m，H-11)，7.9(m，H-10)，8.20(dd，H-12)，8.95(dd，H-9)，9.7(s，CH＝N)。
IC50(H-460，μM)：0.074
7-(4-羟基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST 2616)
将溶液搅拌3小时。快速色谱处理(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH 96∶4)。黄色粉末。产率79％，M.P.250℃ dec.，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，J＝7Hz，H3-18)，1.75-2.0(m，H2-19)，5.4(s，H2-17)，5.55(s，H2-5)，6.50(s，-OH)，6.90(d，2H Ar)，7.35(s，H-14)，7.55(d，2H Ar)，7.80(m，H-11)，7.90(m，H-10)，8.25(dd，H-12)，9.0(dd，H-9)，9.70(s，CH＝N)。
IC50(H-460，μM)：0.22
Claims (14)
1.式(I)的化合物，它们的N1-氧化物，它们的单一异构体，特别是-C(R5)＝N-R4基团的顺式和反式异构体，它们的可能的对映异构体，非对映异构体以及有关混合物，其药用盐以及它们的活性代谢产物
其中：R1为-C(R5)＝N-R4基团，其中R4为苯基，任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、酮基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR6R7，其中R6和R7彼此相同或不同地为氢、(C1-C8)直链或支链烷基；-S-S-(2-氨基苯基)、-S-S-(4-氨基苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SCH3和-CH2ON＝C(CH3)2；
R5为氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链链烯基、C3-C10环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C8)直链或支链烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C8)直链或支链烷基；
R2和R3彼此相同或不同地为氢、羟基、C1-C8直链或支链烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，它们的N1-氧化物，它们的单一异构体，特别是-C(R5)＝N-R4基团的顺式和反式异构体，它们的可能的对映异构体，非对映异构体以及有关混合物，其药用盐以及它们的活性代谢产物，其中R4为被至少一个选自以下的残基取代的苯基：甲基、叔丁基、甲氧基、羟基、氯、碘、硝基、-S-S-(2-氨基苯基)、-S-S-(4-氨基苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SCH3和-CH2ON＝C(CH3)2。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中苯基在邻位被取代。
4.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自：
7-(2-甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2212)
7-(2-氯苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2228)
7-(2，6-二甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2317)
7-(2-碘苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2316)
7-(2-甲氧基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2343)
7-(4-甲基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2478)
7-(2-羟基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2389)
7-(4-氯苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2412)
7-(4-甲氧基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2477)
7-[(4-异亚丙基-氨基-氧甲基)苯基]亚氨基甲基喜树碱(ST2460)
7-(2-叔丁基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2388)
7-苯基亚氨基甲基喜树碱(ST1546)
7-(4-硝基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST1561)
7-2-(2-氨基苯基联硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST1737)
7-4-(4-氨基苯基联硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST2034)
7-4-(4-氨基苯硫基)苯基亚氨基甲基喜树碱(ST2069)
7-(2-甲硫基苯基)亚氨基甲基喜树碱(ST2138)
7-(4-叔丁基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST2619)
7-(4-甲硫基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST2667)
7-(4-羟基苯基亚氨基甲基)-喜树碱(ST2616)，
它们的N1-氧化物，它们的单一异构体，特别是-C(R5)＝N-R4基团的顺式和反式异构体，它们的可能的对映异构体，非对映异构体以及有关混合物，其药用盐以及它们的活性代谢产物。
5.权利要求1-4的化合物的制备方法，所述方法包括使式(Ia)的化合物与式(IIa)R4-NH2的化合物反应
其中R1为基团-C(R5)＝O，而R5如关于式(I)的定义，R2和R3如式(I)中的定义，
并任选将所得式(I)的化合物转化成它们的N1-氧化物，它们的单一异构体，特别是-C(R5)＝N-R4基团的顺式和反式异构体，它们的可能的对映异构体，非对映异构体以及有关混合物，它们的药用盐。
6.根据权利要求5的方法，其中式(Ia)的化合物和式(IIa)的化合物之间的摩尔比为1∶3-3∶1。
7.根据权利要求1-4之任一项的化合物，作为药物。
8.包含治疗有效量的至少一种权利要求1-4的化合物以及与之混合的药用载体和赋形剂的药物组合物。
9.包含治疗有效量的至少一种权利要求1-4的化合物以及与之混合的药用载体和赋形剂并任选与其它活性成分组合的药物组合物。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述其它活性成分为抗肿瘤药。
11.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述肿瘤选自非小细胞肺肿瘤、结肠-直肠肿瘤、前列腺肿瘤、神经胶质瘤。
13.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
14.权利要求1-4的化合物用于制备具有抗恶性疟原虫活性的药物的用途。
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