JP2579263B2 - カルボスチリル誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬 - Google Patents
カルボスチリル誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルボスチリル
誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢
神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬に関する。
誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢
神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬に関する。
【0002】
【発明の開示】本発明のカルボスチリル誘導体は、文献
未記載の新規化合物であり、本発明は後記の通り意識障
害改善剤、中枢神経賦活剤、シグマ受容体作動薬等とし
て有用な上記化合物の提供を目的とする。
未記載の新規化合物であり、本発明は後記の通り意識障
害改善剤、中枢神経賦活剤、シグマ受容体作動薬等とし
て有用な上記化合物の提供を目的とする。
【0003】本発明によれば、一般式(1)
【0004】
【化3】
【0005】〔式中R1 は水酸基、低級アルコキシ基、
低級アルキル基、低級アルケニルオキシ基、ハロゲン原
子、低級アルカノイル基を有することのあるアミノ基又
は低級アルキルチオ基を示す。R2 はフェニル環上に置
換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、ニトロ基、低級アルカノイル基を有することの
あるアミノ基、水酸基、シアノ基、フェニル低級アルコ
キシ基及びハロゲン置換低級アルキル基なる群より選ば
れた基を1〜2個有することのあるフェニル基を示す。
Aは低級アルキレン基を示す。nは1又は2を示す。カ
ルボスチリル骨格の3位及び4位の炭素間結合は一重結
合又は二重結合を示す。〕で表わされるカルボスチリル
誘導体及びその塩が提供される。
低級アルキル基、低級アルケニルオキシ基、ハロゲン原
子、低級アルカノイル基を有することのあるアミノ基又
は低級アルキルチオ基を示す。R2 はフェニル環上に置
換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、ニトロ基、低級アルカノイル基を有することの
あるアミノ基、水酸基、シアノ基、フェニル低級アルコ
キシ基及びハロゲン置換低級アルキル基なる群より選ば
れた基を1〜2個有することのあるフェニル基を示す。
Aは低級アルキレン基を示す。nは1又は2を示す。カ
ルボスチリル骨格の3位及び4位の炭素間結合は一重結
合又は二重結合を示す。〕で表わされるカルボスチリル
誘導体及びその塩が提供される。
【0006】本発明の化合物は、中枢神経賦活作用及び
意識障害改善作用を有し、頭部外傷、脳出血、脳梗塞、
クモ膜下出血、薬物中毒、酸素欠乏症、酸欠事故、脳手
術及び心臓バイパス手術後の意識障害、又これらの後遺
症である精神発育遅滞、注意力低下、言語障害、認知障
害、学習障害、動作性障害、意欲低下、情緒障害等の治
療薬として有用であり、更に老人性痴呆症のうつ状態、
譫妄、言語障害、認知障害、学習障害、動作障害、注意
力低下、加齢に伴う記憶障害等の諸症状の改善剤として
有用である。また、本発明の化合物は、シグマ受容体作
動作用を有し、うつ病、不安・神経症、心身症等のスト
レス性精神疾患、神経性性食思不振症、下垂体機能低下
症、高プロラクチン血症、血管性痴呆、多動症候群、痴
呆・健忘症、パーキンソン病等の治療薬として有用であ
り、抗うつ剤、抗不安剤、心身症及びパーキンソン病の
治療剤等として利用できる。
意識障害改善作用を有し、頭部外傷、脳出血、脳梗塞、
クモ膜下出血、薬物中毒、酸素欠乏症、酸欠事故、脳手
術及び心臓バイパス手術後の意識障害、又これらの後遺
症である精神発育遅滞、注意力低下、言語障害、認知障
害、学習障害、動作性障害、意欲低下、情緒障害等の治
療薬として有用であり、更に老人性痴呆症のうつ状態、
譫妄、言語障害、認知障害、学習障害、動作障害、注意
力低下、加齢に伴う記憶障害等の諸症状の改善剤として
有用である。また、本発明の化合物は、シグマ受容体作
動作用を有し、うつ病、不安・神経症、心身症等のスト
レス性精神疾患、神経性性食思不振症、下垂体機能低下
症、高プロラクチン血症、血管性痴呆、多動症候群、痴
呆・健忘症、パーキンソン病等の治療薬として有用であ
り、抗うつ剤、抗不安剤、心身症及びパーキンソン病の
治療剤等として利用できる。
【0007】また本発明化合物は、経口投与において
も、中枢神経賦活作用、意識障害改善作用及びシグマ受
容体作動作用を有する特徴を有している。
も、中枢神経賦活作用、意識障害改善作用及びシグマ受
容体作動作用を有する特徴を有している。
【0008】上記一般式(1)に示される各基はより具
体的にはそれぞれ次の通りである。低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ基を例示できる。
体的にはそれぞれ次の通りである。低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ基を例示できる。
【0009】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。低級アルケニルオキ
シ基としては、例えばビニルオキシ、アリルオキシ、2
−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、1−メチルア
リルオキシ、2−ペンテニルオキシ、2−ヘキセニルオ
キシ基等の炭素数2〜6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル
オキシ基を挙げることができる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。低級アルケニルオキ
シ基としては、例えばビニルオキシ、アリルオキシ、2
−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、1−メチルア
リルオキシ、2−ペンテニルオキシ、2−ヘキセニルオ
キシ基等の炭素数2〜6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル
オキシ基を挙げることができる。
【0010】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【0011】低級アルカノイル基を有することのあるア
ミノ基としては、例えばアミノ、ホルミルアミノ、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イ
ソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、tert−ブチル
カルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数1
〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を有することの
あるアミノ基を例示できる。
ミノ基としては、例えばアミノ、ホルミルアミノ、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イ
ソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、tert−ブチル
カルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数1
〜6の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を有することの
あるアミノ基を例示できる。
【0012】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アル
キルチオ基を例示できる。
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アル
キルチオ基を例示できる。
【0013】フェニル低級アルコキシ基としては、例え
ばベンジルオキシ、2−フェニルエトキシ、1−フェニ
ルエトキシ、3−フェニルプロポキシ、4−フェニルブ
トキシ、1,1−ジメチル−2−フェニルエトキシ、5
−フェニルペンチルオキシ、6−フェニルヘキシルオキ
シ、2−メチル−3−フェニルプロポキシ基等のアルコ
キシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基であるフェニルアルコキシ基を例示できる。
ばベンジルオキシ、2−フェニルエトキシ、1−フェニ
ルエトキシ、3−フェニルプロポキシ、4−フェニルブ
トキシ、1,1−ジメチル−2−フェニルエトキシ、5
−フェニルペンチルオキシ、6−フェニルヘキシルオキ
シ、2−メチル−3−フェニルプロポキシ基等のアルコ
キシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基であるフェニルアルコキシ基を例示できる。
【0014】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フル
オロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフル
オロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ト
リフルオロメチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチ
ル、2−フルオロエチル、1,2−ジクロロエチル、
2,2−ジフルオロエチル、1−クロロ−2−フルオロ
エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2
−トリクロロエチル、3−フルオロプロピル、3,3,
3−トリクロロプロピル、4−クロロブチル、5−クロ
ロペンチル、6−クロロヘキシル、3−クロロ−2−メ
チルプロピル基等の1〜3個のハロゲン原子を有する炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示でき
る。
えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フル
オロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフル
オロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ト
リフルオロメチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチ
ル、2−フルオロエチル、1,2−ジクロロエチル、
2,2−ジフルオロエチル、1−クロロ−2−フルオロ
エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2
−トリクロロエチル、3−フルオロプロピル、3,3,
3−トリクロロプロピル、4−クロロブチル、5−クロ
ロペンチル、6−クロロヘキシル、3−クロロ−2−メ
チルプロピル基等の1〜3個のハロゲン原子を有する炭
素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示でき
る。
【0015】フェニル環上に置換基としてハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基、低
級アルカノイル基を有することのあるアミノ基、水酸
基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基及びハロゲン
置換低級アルキル基なる群より選ばれた基を1〜2個有
することのあるフェニル基としては、例えばフェニル、
2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メ
トキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシ
フェニル、4−エトキシフェニル、4−イソプロポキシ
フェニル、4−ペンチルオキシフェニル、2,4−ジメ
トキシフェニル、4−ヘキシルオキシフェニル、3,4
−ジメトキシフェニル、3−エトキシ−4−メトキシフ
ェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジエト
キシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−
ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、
3,4−ジペンチルオキシフェニル、2−クロロフェニ
ル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フ
ルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロ
フェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、
4−ブロモフェニル、2−ヨードフェニル、3−ヨード
フェニル、4−ヨードフェニル、3,4−ジクロロフェ
ニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフ
ェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジブ
ロモフェニル、2−メトキシ−3−クロロフェニル、2
−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフ
ェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4
−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、3−ブ
チルフェニル、4−ペンチルフェニル、4−ヘキシルフ
ェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジエチル
フェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチ
ルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3−クロロ−
4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニ
ル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオ
ロメチルフェニル、2−クロロメチルフェニル、3−
(2−ブロモエチル)フェニル、4−(3,3,3−ト
リクロロプロピル)フェニル、2−(4−クロロブチ
ル)フェニル、3−(5−クロロペンチル)フェニル、
4−(6−クロロヘキシル)フェニル、2−ニトロフェ
ニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、3,
4−ジニトロフェニル、3,4,5−トリニトロフェニ
ル、2−アミノフェニル、3−アミノフェニル、4−ア
ミノフェニル、2−ホルミルアミノフェニル、3−アセ
チルアミノフェニル、2−プロピオニルアミノフェニ
ル、4−ブチリルアミノフェニル、3−ペンタノイルア
ミノフェニル、4−ヘキサノイルアミノフェニル、2−
アセチルアミノ−4−メチルフェニル、4−アセチルア
ミノ−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシフェニ
ル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニ
ル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,4,6−トリ
ヒドロキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノ
フェニル、4−シアノフェニル、3,4−ジシアノフェ
ニル、2−ベンジルオキシフェニル、3−(2−フェニ
ルエトキシ)フェニル、4−(1−フェニルエトキシ)
フェニル、2−(3−フェニルプロポキシ)フェニル、
3−(4−フェニルブトキシ)フェニル、4−(5−フ
ェニルペンチルオキシ)フェニル、2−(6−フェニル
ヘキシルオキシ)フェニル基等のフェニル環上に置換基
としてハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基、ニトロ基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アル
カノイル基を有することのあるアミノ基、水酸基、シア
ノ基、アルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基及びハロゲ
ン原子が1〜3個置換した炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基なる群より選ばれた基を1〜2個有する
ことのあるフェニル基を例示できる。
子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基、低
級アルカノイル基を有することのあるアミノ基、水酸
基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基及びハロゲン
置換低級アルキル基なる群より選ばれた基を1〜2個有
することのあるフェニル基としては、例えばフェニル、
2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メ
トキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシ
フェニル、4−エトキシフェニル、4−イソプロポキシ
フェニル、4−ペンチルオキシフェニル、2,4−ジメ
トキシフェニル、4−ヘキシルオキシフェニル、3,4
−ジメトキシフェニル、3−エトキシ−4−メトキシフ
ェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジエト
キシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−
ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、
3,4−ジペンチルオキシフェニル、2−クロロフェニ
ル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フ
ルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロ
フェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、
4−ブロモフェニル、2−ヨードフェニル、3−ヨード
フェニル、4−ヨードフェニル、3,4−ジクロロフェ
ニル、3,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフ
ェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジブ
ロモフェニル、2−メトキシ−3−クロロフェニル、2
−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフ
ェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4
−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、3−ブ
チルフェニル、4−ペンチルフェニル、4−ヘキシルフ
ェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジエチル
フェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチ
ルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3−クロロ−
4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニ
ル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオ
ロメチルフェニル、2−クロロメチルフェニル、3−
(2−ブロモエチル)フェニル、4−(3,3,3−ト
リクロロプロピル)フェニル、2−(4−クロロブチ
ル)フェニル、3−(5−クロロペンチル)フェニル、
4−(6−クロロヘキシル)フェニル、2−ニトロフェ
ニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、3,
4−ジニトロフェニル、3,4,5−トリニトロフェニ
ル、2−アミノフェニル、3−アミノフェニル、4−ア
ミノフェニル、2−ホルミルアミノフェニル、3−アセ
チルアミノフェニル、2−プロピオニルアミノフェニ
ル、4−ブチリルアミノフェニル、3−ペンタノイルア
ミノフェニル、4−ヘキサノイルアミノフェニル、2−
アセチルアミノ−4−メチルフェニル、4−アセチルア
ミノ−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシフェニ
ル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニ
ル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,4,6−トリ
ヒドロキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノ
フェニル、4−シアノフェニル、3,4−ジシアノフェ
ニル、2−ベンジルオキシフェニル、3−(2−フェニ
ルエトキシ)フェニル、4−(1−フェニルエトキシ)
フェニル、2−(3−フェニルプロポキシ)フェニル、
3−(4−フェニルブトキシ)フェニル、4−(5−フ
ェニルペンチルオキシ)フェニル、2−(6−フェニル
ヘキシルオキシ)フェニル基等のフェニル環上に置換基
としてハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基、ニトロ基、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アル
カノイル基を有することのあるアミノ基、水酸基、シア
ノ基、アルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基及びハロゲ
ン原子が1〜3個置換した炭素数1〜6の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基なる群より選ばれた基を1〜2個有する
ことのあるフェニル基を例示できる。
【0016】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、2−メチルトリメチレ
ン、1−メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、2−エチルエチレン、2,
2−ジメチルトリメチレン基等の炭素数1〜6の直鎖又
は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
ン、エチレン、トリメチレン、2−メチルトリメチレ
ン、1−メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、2−エチルエチレン、2,
2−ジメチルトリメチレン基等の炭素数1〜6の直鎖又
は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。
【0017】本発明の化合物は各種の方法で製造できる
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応式−1
に示す方法により製造できる。
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応式−1
に示す方法により製造できる。
【0018】〔反応式−1〕
【0019】
【化4】
【0020】〔式中R1 、R2 、A、n並びにカルボス
チリル骨格の3位及び4位の炭素間結合は前記に同じ。
X1 及びX2 はハロゲン原子を示す。〕上記反応式−1
において、一般式(2)で表わされる化合物と一般式
(3)で表わされる化合物との反応は適当な不活性溶媒
中、脱ハロゲン化水素剤の存在下にて容易に実施され
る。一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との
使用割合としては、特に制限されず広い範囲内で適宜選
択すればよいが、通常前者に対して後者を等モル以上、
好ましくは等モル〜3倍モル量用いるのがよい。用いら
れる脱ハロゲン化水素剤としては例えばナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属原子、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド等のアルカリ金属アミド、水素化ナトリウム
等を挙げることができ、また不活性溶媒としては例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等を挙げることができる。該反応は、通常0〜15
0℃、好ましくは0〜100℃にて行なわれ、一般に1
〜12時間程度で反応は終了する。斯くして一般式
(4)で表わされる化合物が収得される。
チリル骨格の3位及び4位の炭素間結合は前記に同じ。
X1 及びX2 はハロゲン原子を示す。〕上記反応式−1
において、一般式(2)で表わされる化合物と一般式
(3)で表わされる化合物との反応は適当な不活性溶媒
中、脱ハロゲン化水素剤の存在下にて容易に実施され
る。一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との
使用割合としては、特に制限されず広い範囲内で適宜選
択すればよいが、通常前者に対して後者を等モル以上、
好ましくは等モル〜3倍モル量用いるのがよい。用いら
れる脱ハロゲン化水素剤としては例えばナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属原子、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド等のアルカリ金属アミド、水素化ナトリウム
等を挙げることができ、また不活性溶媒としては例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等を挙げることができる。該反応は、通常0〜15
0℃、好ましくは0〜100℃にて行なわれ、一般に1
〜12時間程度で反応は終了する。斯くして一般式
(4)で表わされる化合物が収得される。
【0021】一般式(4)で表わされる化合物と一般式
(5)で表わされる化合物との反応は、無溶媒で又は通
常の不活性溶媒中で、室温〜200℃、好ましくは60
〜120℃の温度条件下1時間〜10時間程度で完結す
る。用いられる不活性溶媒としては前記芳香族炭化水素
類、前記エーテル類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶
剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利には塩基
性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれ
る。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−7(DBU)等
の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応
じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物を添加することができる。上
記反応における一般式(4)で表わされる化合物と一般
式(5)で表わされる化合物との使用割合は、特に限定
されないが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好
ましくは等モル〜5倍モルとすればよい。
(5)で表わされる化合物との反応は、無溶媒で又は通
常の不活性溶媒中で、室温〜200℃、好ましくは60
〜120℃の温度条件下1時間〜10時間程度で完結す
る。用いられる不活性溶媒としては前記芳香族炭化水素
類、前記エーテル類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶
剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利には塩基
性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれ
る。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−7(DBU)等
の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応
じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物を添加することができる。上
記反応における一般式(4)で表わされる化合物と一般
式(5)で表わされる化合物との使用割合は、特に限定
されないが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好
ましくは等モル〜5倍モルとすればよい。
【0022】また上記一般式(1)で表わされる本発明
の化合物は、下記反応式−2に示す方法によっても製造
される。
の化合物は、下記反応式−2に示す方法によっても製造
される。
【0023】〔反応式−2〕
【0024】
【化5】
【0025】〔式中、R1 、R2 、A、n並びにカルボ
スチリル骨格の3位及び4位の炭素間結合は前記に同
じ。X3 はハロゲン原子を示す。〕反応式−2における
一般式(2)で表わされる化合物と一般式(6)で表わ
される化合物との反応は、上述の一般式(2)の化合物
と一般式(3)の化合物との反応と同様にして行なえば
よい。一般式(6)の化合物は例えば上記一般式(5)
の化合物に一般式(3)の化合物を反応させることによ
り容易に収得される。一般式(3)の化合物と一般式
(5)の化合物との反応は、上述の一般式(4)の化合
物と一般式(5)の化合物との反応と同様にして行なえ
ばよい。
スチリル骨格の3位及び4位の炭素間結合は前記に同
じ。X3 はハロゲン原子を示す。〕反応式−2における
一般式(2)で表わされる化合物と一般式(6)で表わ
される化合物との反応は、上述の一般式(2)の化合物
と一般式(3)の化合物との反応と同様にして行なえば
よい。一般式(6)の化合物は例えば上記一般式(5)
の化合物に一般式(3)の化合物を反応させることによ
り容易に収得される。一般式(3)の化合物と一般式
(5)の化合物との反応は、上述の一般式(4)の化合
物と一般式(5)の化合物との反応と同様にして行なえ
ばよい。
【0026】上記一般式(1)で表わされる本発明の化
合物のうち、R1が低級アルカノイル基を有するアミノ
基を示す化合物又はR2 がフェニル環上に置換基として
低級アルカノイル基を有するアミノ基を少なくとも1個
有するフェニル基を示す化合物は、対応するR1 がアミ
ノ基を示す化合物又はR2 がフェニル環上に置換基とし
てアミノ基を少なくとも1個有するフェニル基を示す化
合物を低級アルカノイル化することにより製造される。
合物のうち、R1が低級アルカノイル基を有するアミノ
基を示す化合物又はR2 がフェニル環上に置換基として
低級アルカノイル基を有するアミノ基を少なくとも1個
有するフェニル基を示す化合物は、対応するR1 がアミ
ノ基を示す化合物又はR2 がフェニル環上に置換基とし
てアミノ基を少なくとも1個有するフェニル基を示す化
合物を低級アルカノイル化することにより製造される。
【0027】上記低級アルカノイル化反応は、例えば無
溶媒又は適当な不活性溶媒中で塩基性化合物の存在下に
原料化合物に低級アルカン酸無水物を反応させるか、或
いは適当な不活性溶媒中で原料化合物に低級アルカン酸
無水物もしくは低級アルカン酸ハロゲン化物を反応させ
ることにより行なわれる。用いられる塩基性化合物とし
ては、例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基等が挙げられる。また不活性溶媒
としては、例えば酢酸、ピリジン、ジオキサン等のエー
テル類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げら
れる。低級アルカン酸無水物もしくは低級アルカン酸ハ
ロゲン化物の使用量としては、原料化合物に対して等モ
ル以上、通常は等モル〜大過剰量とするのがよい。該反
応は、有利には室温〜150℃程度で行なわれ、一般に
0.5〜5時間程度で終了する。
溶媒又は適当な不活性溶媒中で塩基性化合物の存在下に
原料化合物に低級アルカン酸無水物を反応させるか、或
いは適当な不活性溶媒中で原料化合物に低級アルカン酸
無水物もしくは低級アルカン酸ハロゲン化物を反応させ
ることにより行なわれる。用いられる塩基性化合物とし
ては、例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基等が挙げられる。また不活性溶媒
としては、例えば酢酸、ピリジン、ジオキサン等のエー
テル類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げら
れる。低級アルカン酸無水物もしくは低級アルカン酸ハ
ロゲン化物の使用量としては、原料化合物に対して等モ
ル以上、通常は等モル〜大過剰量とするのがよい。該反
応は、有利には室温〜150℃程度で行なわれ、一般に
0.5〜5時間程度で終了する。
【0028】上記一般式(1)で表わされる本発明の化
合物のうち、R1がアミノ基を示す化合物又はR2 がフ
ェニル環上に置換基としてアミノ基を少なくとも1個有
するフェニル基を示す化合物は、対応するR1 が低級ア
ルカノイル基を有するアミノ基を示す化合物又はR2が
フェニル環上に置換基として低級アルカノイル基を有す
るアミノ基を少なくとも1個有するフェニル基を示す化
合物を加水分解することにより製造される。
合物のうち、R1がアミノ基を示す化合物又はR2 がフ
ェニル環上に置換基としてアミノ基を少なくとも1個有
するフェニル基を示す化合物は、対応するR1 が低級ア
ルカノイル基を有するアミノ基を示す化合物又はR2が
フェニル環上に置換基として低級アルカノイル基を有す
るアミノ基を少なくとも1個有するフェニル基を示す化
合物を加水分解することにより製造される。
【0029】上記加水分解は、適当な不活性溶媒中又は
無溶媒下、酸の存在下に行なわれる。溶媒としては反応
に悪影響を及ぼさない限り従来公知のものを広く使用で
き、例えば水、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻酸等の
脂肪酸等やこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、
蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の
有機酸等が挙げられる。酸の使用量は、特に制限され
ず、広い範囲内から適宜選択できるが、通常原料化合物
に対して通常1〜10モル程度とするのがよい。該反応
は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150
℃程度にて好適に進行し、通常0.5〜5時間程度で該
反応は終了する。
無溶媒下、酸の存在下に行なわれる。溶媒としては反応
に悪影響を及ぼさない限り従来公知のものを広く使用で
き、例えば水、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻酸等の
脂肪酸等やこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、
蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の
有機酸等が挙げられる。酸の使用量は、特に制限され
ず、広い範囲内から適宜選択できるが、通常原料化合物
に対して通常1〜10モル程度とするのがよい。該反応
は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150
℃程度にて好適に進行し、通常0.5〜5時間程度で該
反応は終了する。
【0030】上記一般式(1)で表わされる本発明の化
合物のうち、R2がフェニル環上に置換基としてアミノ
基を少なくとも1個有するフェニル基を示す化合物は、
対応するR2 がフェニル環上に置換基としてニトロ基を
少なくとも1個有するフェニル基を示す化合物を還元す
ることにより製造される。
合物のうち、R2がフェニル環上に置換基としてアミノ
基を少なくとも1個有するフェニル基を示す化合物は、
対応するR2 がフェニル環上に置換基としてニトロ基を
少なくとも1個有するフェニル基を示す化合物を還元す
ることにより製造される。
【0031】上記還元反応は、例えば適当な溶媒中接
触還元触媒を用いて還元するか又は適当な不活性溶媒
中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩と
アルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等との
混合物等を還元剤として用いて還元することにより行な
われる。
触還元触媒を用いて還元するか又は適当な不活性溶媒
中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩と
アルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等との
混合物等を還元剤として用いて還元することにより行な
われる。
【0032】の還元触媒を用いる場合、使用される溶
媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチ
ル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げ
られる。また使用される接触還元触媒としては、例えば
パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白
金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げ
られる。該触媒は、原料化合物に対して一般に0.02
〜1倍量程度用いるのがよい。反応温度は通常−20〜
150℃付近、好ましくは0〜100℃付近、水素圧は
通常1〜10気圧とするのがよく、該反応は一般に0.
5〜10時間程度で終了する。また該反応の反応系内に
は塩酸等の酸を添加してもよい。
媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチ
ル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げ
られる。また使用される接触還元触媒としては、例えば
パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白
金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げ
られる。該触媒は、原料化合物に対して一般に0.02
〜1倍量程度用いるのがよい。反応温度は通常−20〜
150℃付近、好ましくは0〜100℃付近、水素圧は
通常1〜10気圧とするのがよく、該反応は一般に0.
5〜10時間程度で終了する。また該反応の反応系内に
は塩酸等の酸を添加してもよい。
【0033】またの方法を用いる場合、鉄、亜鉛、錫
もしくは塩化第一鉄と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫
酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アン
モニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物が還元剤として用いられる。使用される不活性溶媒
としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、
ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条件として
は、用いられる還元剤によって適宜選択すればよく、例
えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有
利には0℃〜室温付近、0.5〜10時間程度反応を行
なうのがよい。還元剤は、原料化合物に対して少なくと
も等モル量、通常は等モル〜5倍モル量用いられる。
もしくは塩化第一鉄と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫
酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アン
モニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物が還元剤として用いられる。使用される不活性溶媒
としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、
ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条件として
は、用いられる還元剤によって適宜選択すればよく、例
えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有
利には0℃〜室温付近、0.5〜10時間程度反応を行
なうのがよい。還元剤は、原料化合物に対して少なくと
も等モル量、通常は等モル〜5倍モル量用いられる。
【0034】上記一般式(1)で表わされる本発明の化
合物のうち、カルボスチリル骨格の3位及び4位の炭素
間結合が二重結合を示す化合物は、対応する該結合が一
重結合を示す化合物を常法に従い脱水素反応させること
により製造できる。また上記一般式(1)で表わされる
本発明の化合物のうち、カルボスチリル骨格の3位及び
4位の炭素間結合が一重結合を示す化合物は、対応する
該結合が二重結合を示す化合物を常法に従い接触還元反
応させることによっても製造できる。
合物のうち、カルボスチリル骨格の3位及び4位の炭素
間結合が二重結合を示す化合物は、対応する該結合が一
重結合を示す化合物を常法に従い脱水素反応させること
により製造できる。また上記一般式(1)で表わされる
本発明の化合物のうち、カルボスチリル骨格の3位及び
4位の炭素間結合が一重結合を示す化合物は、対応する
該結合が二重結合を示す化合物を常法に従い接触還元反
応させることによっても製造できる。
【0035】本発明において有効成分とする一般式
(1)の化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易
に塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、p−トルエン
スルホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン
酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機
酸を例示できる。之等の塩もまた遊離形態の一般式
(1)の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として
用いることができる。尚、上記一般式(1)の化合物に
は、立体異性体、光学異性体が包含されるが、之等も同
様に有効成分化合物として用いることができる。
(1)の化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易
に塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、p−トルエン
スルホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン
酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機
酸を例示できる。之等の塩もまた遊離形態の一般式
(1)の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として
用いることができる。尚、上記一般式(1)の化合物に
は、立体異性体、光学異性体が包含されるが、之等も同
様に有効成分化合物として用いることができる。
【0036】上記各反応工程式に示される方法により得
られる目的とする化合物は、通常の分離手段により反応
系内より分離され、更に精製することができる。この分
離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出
法等を採用できる。
られる目的とする化合物は、通常の分離手段により反応
系内より分離され、更に精製することができる。この分
離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出
法等を採用できる。
【0037】かくして得られる有効成分化合物は、中枢
神経賦活剤、意識障害改善剤及びシグマ受容体作動薬と
して有効であり、これらは、一般的な医薬製剤の形態で
用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤
等)等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各
種のものを広く使用することができる。その例として
は、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形
するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用
できる。その例としては、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げること
ができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態
に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において
慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチ
ルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させるこ
ともできる。
神経賦活剤、意識障害改善剤及びシグマ受容体作動薬と
して有効であり、これらは、一般的な医薬製剤の形態で
用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤
等)等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各
種のものを広く使用することができる。その例として
は、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形
するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用
できる。その例としては、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げること
ができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態
に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において
慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチ
ルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させるこ
ともできる。
【0038】本発明のこれら医薬製剤中に含有されるべ
き有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲
から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜70
重量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよい。
き有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲
から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜70
重量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよい。
【0039】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル
剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル
剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。
【0040】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日
当り体重1kg当り、約0.0001〜50mg程度とする
のが良い。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合
物が約0.001〜1000mgの範囲で含有されるのが
望ましい。
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日
当り体重1kg当り、約0.0001〜50mg程度とする
のが良い。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合
物が約0.001〜1000mgの範囲で含有されるのが
望ましい。
【0041】
【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するため、本
発明の医薬製剤の製剤例を挙げ、次いで上記有効成分化
合物の製造例を実施例として挙げ、更に有効成分化合物
の試験例を挙げる。
発明の医薬製剤の製剤例を挙げ、次いで上記有効成分化
合物の製造例を実施例として挙げ、更に有効成分化合物
の試験例を挙げる。
【0042】製剤例1 5−メトキシ−1−{3−〔4−(3−クロロフェニル)−1−ピ ペラジニル〕プロピル}−3,4−ジヒドロカルボスチリル 150g アビセル(商標名,旭化成社製) 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g エタノール 40g 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−600
0、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−600
0、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
【0043】製剤例2 5−メトキシ−1−{3−〔4−(3−トリフルオロメチルフェニル) −1−ピペラジニル〕プロピル}−3,4−ジヒドロカルボス チリル 150 g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックF−68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール(カルボワックス1500) 4.5g ポリエチレングリコール(カルボワックス6000) 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ステアリン酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適 量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
【0044】上記混合物をNo.60スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500及
び同6000を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をNo.10スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオーブンで1
2〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500及
び同6000を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をNo.10スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオーブンで1
2〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。
【0045】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
【0046】製剤例3 5−クロロ−1−{3−〔4−(3−メトキシフェニル)−1− ピペラジニル〕プロピル}−3,4−ジヒドロカルボスチリル 5 g ポリエチレングリコール(分子量:4000) 0.3g 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート 0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
リウムを攪拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
【0047】参考例1 60%油性水素化ナトリウム(19.2g,0.4モ
ル)を室温で5−メトキシ−3,4−ジヒドロカルボス
チリル(53.1g,0.3モル)を200mlのジメ
チルホルムアミド(DMF)に溶かした溶液に少量ずつ
加え30分攪拌した。かくして得られた5−メトキシ−
3,4−ジヒドロカルボスチリルのナトリウム塩のDM
F溶液に1−ブロモ−3−クロロプロパン(94ml,
0.6モル)を加え80〜90℃で更に8時間攪拌し
た。減圧下でDMFを留去した後、残渣をクロロホルム
で抽出した。抽出液を水洗、乾燥(無水硫酸マグネシウ
ム)した後、減圧下でクロロホルムを留去し、エタノー
ルにより再結晶することにより無色針状晶の1−(3−
クロロプロピル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリルを59g得た。
ル)を室温で5−メトキシ−3,4−ジヒドロカルボス
チリル(53.1g,0.3モル)を200mlのジメ
チルホルムアミド(DMF)に溶かした溶液に少量ずつ
加え30分攪拌した。かくして得られた5−メトキシ−
3,4−ジヒドロカルボスチリルのナトリウム塩のDM
F溶液に1−ブロモ−3−クロロプロパン(94ml,
0.6モル)を加え80〜90℃で更に8時間攪拌し
た。減圧下でDMFを留去した後、残渣をクロロホルム
で抽出した。抽出液を水洗、乾燥(無水硫酸マグネシウ
ム)した後、減圧下でクロロホルムを留去し、エタノー
ルにより再結晶することにより無色針状晶の1−(3−
クロロプロピル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリルを59g得た。
【0048】mp103−105℃ 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.09−2.28(2H,m)、2.57−2.62
(2H,m)、2.90(2H,t,J=7.5H
z)、3.47(1H,t,J=7.5Hz)、3.6
2(1H,t,J=7.5Hz)、3.85(3H,
s)、4.05−4.12(2H,m)、6.64(1
H,d,J=9Hz)、6.72(1H,d,J=9H
z)、7.22(1H,t,J=9Hz)。
(2H,m)、2.90(2H,t,J=7.5H
z)、3.47(1H,t,J=7.5Hz)、3.6
2(1H,t,J=7.5Hz)、3.85(3H,
s)、4.05−4.12(2H,m)、6.64(1
H,d,J=9Hz)、6.72(1H,d,J=9H
z)、7.22(1H,t,J=9Hz)。
【0049】参考例2 参考例1と同様に60%油性水素化ナトリウムを5−ク
ロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルをDMFに溶か
した溶液に少量ずつ加えて30分攪拌し、1−ブロモ−
3−クロロプロパンを加え80〜90℃で更に8時間攪
拌した。減圧下でDMFを留去した後、残渣をクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水洗、乾燥(無水硫酸マグネ
シウム)した後、減圧下でクロロホルムを留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ
り淡黄色油状物の5−クロロ−1−(3−クロロプロピ
ル)−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。
ロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルをDMFに溶か
した溶液に少量ずつ加えて30分攪拌し、1−ブロモ−
3−クロロプロパンを加え80〜90℃で更に8時間攪
拌した。減圧下でDMFを留去した後、残渣をクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水洗、乾燥(無水硫酸マグネ
シウム)した後、減圧下でクロロホルムを留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ
り淡黄色油状物の5−クロロ−1−(3−クロロプロピ
ル)−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得た。
【0050】 1H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.15−2.25(2H,m)、2.65(2H,
t,J=7.5Hz)、3.04(2H,t,J=7.
5Hz)、3.48(2H,t,J=7.5Hz)、
4.08(2H,t,J=7.5Hz)、6.99(1
H,d,J=9Hz)、7.10(1H,d,J=9H
z)、7.20(1H,t,J=9Hz)。
t,J=7.5Hz)、3.04(2H,t,J=7.
5Hz)、3.48(2H,t,J=7.5Hz)、
4.08(2H,t,J=7.5Hz)、6.99(1
H,d,J=9Hz)、7.10(1H,d,J=9H
z)、7.20(1H,t,J=9Hz)。
【0051】適当な出発原料を用い、上記参考例1と同
様にして以下に示す参考例3〜10の化合物を得た。
様にして以下に示す参考例3〜10の化合物を得た。
【0052】参考例3 1−(3−クロロプロピル)−5−エトキシ−3,4−
ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 1.42(3H,t,J=7.5Hz)、2.08−
2.28(2H,m)、2.57−2.65(2H,
m)、2.91(2H,t,J=7.5Hz)、3.4
2(1H,t,J=7.5Hz)、3.62(1H,
t,J=7.5Hz)、4.01−4.11(4H,
m)、6.62(1H,d,J=9Hz)、6.71
(1H,d,J=9Hz)、7.20(1H,t,J=
9Hz)。
ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 1.42(3H,t,J=7.5Hz)、2.08−
2.28(2H,m)、2.57−2.65(2H,
m)、2.91(2H,t,J=7.5Hz)、3.4
2(1H,t,J=7.5Hz)、3.62(1H,
t,J=7.5Hz)、4.01−4.11(4H,
m)、6.62(1H,d,J=9Hz)、6.71
(1H,d,J=9Hz)、7.20(1H,t,J=
9Hz)。
【0053】参考例4 1−(3−クロロプロピル)−5−イソプロポキシ−
3,4−ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 1.34(6H,d,J=7.5Hz)、2.01−
2.29(2H,m)、2.58−2.62(2H,
m)、2.89(2H,t,J=7.5Hz)、3.4
8(1H,t,J=7.5Hz)、3.63(1H,
t,J=7.5Hz)、4.08(2H,t,J=7.
5Hz)、4.50−4.60(1H,m)、6.65
(1H,d,J=9Hz)、6.69(1H,d,J=
9Hz)、7.18(1H,t,J=9Hz)。
3,4−ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 1.34(6H,d,J=7.5Hz)、2.01−
2.29(2H,m)、2.58−2.62(2H,
m)、2.89(2H,t,J=7.5Hz)、3.4
8(1H,t,J=7.5Hz)、3.63(1H,
t,J=7.5Hz)、4.08(2H,t,J=7.
5Hz)、4.50−4.60(1H,m)、6.65
(1H,d,J=9Hz)、6.69(1H,d,J=
9Hz)、7.18(1H,t,J=9Hz)。
【0054】参考例5 1−(3−クロロプロピル)−5−メチル−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.15−2.25(2H,m)、2.30(3H,
s)、2.62(2H,t,J=7.5Hz)、2.8
4(2H,t,J=7.5Hz)、3.47(2H,
t,J=7.5Hz)、4.08(2H,t,J=7.
5Hz)、6.90(1H,d,J=9Hz)、6.9
4(1H,d,J=9Hz)、7.16(1H,t,J
=9Hz)。
ヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.15−2.25(2H,m)、2.30(3H,
s)、2.62(2H,t,J=7.5Hz)、2.8
4(2H,t,J=7.5Hz)、3.47(2H,
t,J=7.5Hz)、4.08(2H,t,J=7.
5Hz)、6.90(1H,d,J=9Hz)、6.9
4(1H,d,J=9Hz)、7.16(1H,t,J
=9Hz)。
【0055】参考例6 1−(3−クロロプロピル)−5−メチルチオ−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 黄色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.09−2.25(2H,m)、2.47(3H,
s)、2.59−2.70(2H,m)、2.91−
2.99(2H,m)、3.36(1H,t,J=7.
5Hz)、3.47(1H,t,J=7.5Hz)、
4.08(2H,t,J=7.5Hz)、6.90(1
H,d,J=9Hz)、6.94(1H,d,J=9H
z)、7.24(1H,t,J=9Hz)。
−ジヒドロカルボスチリル 黄色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.09−2.25(2H,m)、2.47(3H,
s)、2.59−2.70(2H,m)、2.91−
2.99(2H,m)、3.36(1H,t,J=7.
5Hz)、3.47(1H,t,J=7.5Hz)、
4.08(2H,t,J=7.5Hz)、6.90(1
H,d,J=9Hz)、6.94(1H,d,J=9H
z)、7.24(1H,t,J=9Hz)。
【0056】参考例7 1−(3−クロロプロピル)−8−メトキシ−3,4−
ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.10−2.30(2H,m)、2.55−2.65
(2H,m)、2.70−2.80(2H,m)、3.
55(2H,t,J=7.5Hz)、3.85(3H,
t,J=7.5Hz)、4.05(2H,t,J=7.
5Hz)、6.80(1H,d,J=9Hz)、6.9
0(1H,d,J=9Hz)、7.05(1H,t,J
=9Hz)。
ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.10−2.30(2H,m)、2.55−2.65
(2H,m)、2.70−2.80(2H,m)、3.
55(2H,t,J=7.5Hz)、3.85(3H,
t,J=7.5Hz)、4.05(2H,t,J=7.
5Hz)、6.80(1H,d,J=9Hz)、6.9
0(1H,d,J=9Hz)、7.05(1H,t,J
=9Hz)。
【0057】参考例8 1−(3−クロロプロピル)−5,6−ジクロロ−3,
4−ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.10−2.25(2H,m)、2.64−2.70
(2H,m)、3.08−3.15(2H,m)、3.
47(2H,t,J=7.5Hz)、4.05(2H,
t,J=7.5Hz)、6.95(1H,d,J=9H
z)、7.36(1H,d,J=9Hz)。
4−ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.10−2.25(2H,m)、2.64−2.70
(2H,m)、3.08−3.15(2H,m)、3.
47(2H,t,J=7.5Hz)、4.05(2H,
t,J=7.5Hz)、6.95(1H,d,J=9H
z)、7.36(1H,d,J=9Hz)。
【0058】参考例9 5−アセチルアミノ−1−(3−クロロプロピル)−
3,4−ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.10−2.25(2H,m)、2.15(3H,
s)、2.64−2.70(2H,m)、3.08−
3.15(2H,m)、3.48(2H,t,J=7.
5Hz)、4.05(2H,t,J=7.5Hz)、
6.62(1H,d,J=7.5Hz)、6.75(1
H,d,J=9Hz)、7.25(1H,t,J=9H
z)。
3,4−ジヒドロカルボスチリル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.10−2.25(2H,m)、2.15(3H,
s)、2.64−2.70(2H,m)、3.08−
3.15(2H,m)、3.48(2H,t,J=7.
5Hz)、4.05(2H,t,J=7.5Hz)、
6.62(1H,d,J=7.5Hz)、6.75(1
H,d,J=9Hz)、7.25(1H,t,J=9H
z)。
【0059】参考例10 1−(3−クロロプロピル)−5−メトキシカルボスチ
リル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.15−2.38(2H,m)、3.55(2H,
t,J=7.5Hz)、3.96(3H,s)、4.4
2(2H,t,J=7.5Hz)、6.62(1H,
d,J=10Hz)、6.65(1H,d,J=9H
z)、7.05(1H,d,J=9Hz)、7.50
(1H,t,J=9Hz)、8.15(1H,d,J=
10Hz)。
リル 無色油状物 1 H−NMR(CDCl3 ,δppm); 2.15−2.38(2H,m)、3.55(2H,
t,J=7.5Hz)、3.96(3H,s)、4.4
2(2H,t,J=7.5Hz)、6.62(1H,
d,J=10Hz)、6.65(1H,d,J=9H
z)、7.05(1H,d,J=9Hz)、7.50
(1H,t,J=9Hz)、8.15(1H,d,J=
10Hz)。
【0060】実施例1 1−(3−クロロプロピル)−5−メトキシ−3,4−
ジヒドロカルボスチリル(39.1g,0.15モ
ル)、沃化ナトリウム(33.5g,0.23モル)及
びアセトニトリル(200ml)からなる溶液を1時間
加熱還流した後室温まで冷却した。この溶液に1−(3
−クロロフェニル)ピペラジン(39.3g,0.2モ
ル)及び炭酸ナトリウム(21g,0.2モル)を加え
て更に4時間攪拌を行なった後、熱時濾過し濾液を減圧
下濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸酸性とした後エタノールから再
結晶することにより、無色鱗片状結晶の1−{3−〔4
−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジル〕プロピ
ル}−5−メトキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩を31.2g得た。
ジヒドロカルボスチリル(39.1g,0.15モ
ル)、沃化ナトリウム(33.5g,0.23モル)及
びアセトニトリル(200ml)からなる溶液を1時間
加熱還流した後室温まで冷却した。この溶液に1−(3
−クロロフェニル)ピペラジン(39.3g,0.2モ
ル)及び炭酸ナトリウム(21g,0.2モル)を加え
て更に4時間攪拌を行なった後、熱時濾過し濾液を減圧
下濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸酸性とした後エタノールから再
結晶することにより、無色鱗片状結晶の1−{3−〔4
−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジル〕プロピ
ル}−5−メトキシ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
塩酸塩を31.2g得た。
【0061】mp239−242℃(分解) 実施例2 適当な出発原料を用い、実施例1と同様にして以下の化
合物を得る。
合物を得る。
【0062】
【表1】
【0063】
【表2】
【0064】
【表3】
【0065】
【表4】
【0066】
【表5】
【0067】
【表6】
【0068】
【表7】
【0069】
【表8】
【0070】
【表9】
【0071】
【表10】
【0072】
【表11】
【0073】
【表12】
【0074】実施例57 5−クロロ−1−{3−〔4−(3−ニトロフェニル)
−1−ピペラジニル〕プロピル}−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル3gをエタノール100mlに溶解させ、
濃塩酸2mlを加え、5%パラジウム−炭素1.5gの
存在下に3気圧で接触還元した。触媒を濾去し、濾液を
減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶して、1−{3
−〔4−(3−アミノフェニル)−1−ピペラジニル〕
プロピル}−5−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル2.5gを得た。
−1−ピペラジニル〕プロピル}−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル3gをエタノール100mlに溶解させ、
濃塩酸2mlを加え、5%パラジウム−炭素1.5gの
存在下に3気圧で接触還元した。触媒を濾去し、濾液を
減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶して、1−{3
−〔4−(3−アミノフェニル)−1−ピペラジニル〕
プロピル}−5−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル2.5gを得た。
【0075】無色針状晶、mp161−163℃。
【0076】実施例58 1−{3−〔4−(3−アミノフェニル)−1−ピペラ
ジニル〕プロピル}−5−クロロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル1gをクロロホルム10mlに溶解させ、
無水酢酸5ml及び4−ジメチルアミノピリジン0.1
gを加え、30分加熱還流した。反応液を減圧下濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
後、塩酸塩とし、エタノールから再結晶して、1−{3
−〔4−(3−アセチルアミノフェニル)−1−ピペラ
ジニル〕プロピル}−5−クロロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル・塩酸塩900mgを得た。
ジニル〕プロピル}−5−クロロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル1gをクロロホルム10mlに溶解させ、
無水酢酸5ml及び4−ジメチルアミノピリジン0.1
gを加え、30分加熱還流した。反応液を減圧下濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
後、塩酸塩とし、エタノールから再結晶して、1−{3
−〔4−(3−アセチルアミノフェニル)−1−ピペラ
ジニル〕プロピル}−5−クロロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル・塩酸塩900mgを得た。
【0077】無色針状晶、mp177−178℃。
【0078】実施例59 5−アセチルアミノ−1−{3−〔4−(3−クロロフ
ェニル)−1−ピペラジニル〕プロピル}−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル800mgを6N−塩酸20ml
に溶解させ、1時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃
縮し、エタノールから再結晶して5−アミノ−1−{3
−〔4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル〕
プロピル}−3,4−ジヒドロカルボスチリル・2塩酸
塩480mgを得た。
ェニル)−1−ピペラジニル〕プロピル}−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル800mgを6N−塩酸20ml
に溶解させ、1時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃
縮し、エタノールから再結晶して5−アミノ−1−{3
−〔4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル〕
プロピル}−3,4−ジヒドロカルボスチリル・2塩酸
塩480mgを得た。
【0079】白色粉末状晶、mp218−240℃(分
解)。
解)。
【0080】実施例60 適当な出発原料を用い、実施例57と同様にして前記実
施例49の化合物を得た。
施例49の化合物を得た。
【0081】実施例61 適当な出発原料を用い、実施例58と同様にして前記実
施例43の化合物及び実施例50の化合物を得た。
施例43の化合物及び実施例50の化合物を得た。
【0082】実施例62 適当な出発原料を用い、実施例59と同様にして前記実
施例44の化合物及び実施例49の化合物を得た。
施例44の化合物及び実施例49の化合物を得た。
【0083】薬理試験1 ハロセン麻酔からの回復促進作用(覚醒促進作用) British Journal of Pharmacology ,第58巻,第27
−35頁(1976年)に記載の方法に準じてマウスを
用いて試験した。即ち、4〜5週年齢雄性マウス(体重
20〜29g)を18〜20時間絶食させた後、4%ハ
ロセンを毎分2リットルで通気している箱の中に入れ
た。マウスは箱の中で速やかに正向反射を失う。正向反
射を失ったマウスを箱の中から取り出す。しばらく正向
反射を失った状態でいるがしばらくすると正向反射を回
復する。正向反射を消失した時点から回復するまでの時
間を測定しその時間をハロセンによる麻酔時間とする。
薬物は5%アラビアゴム生理食塩水に懸濁又は溶解させ
麻酔負荷1時間前に経口投与した。対照のマウスには5
%アラビアゴム生理食塩水のみを投与した。被験薬物の
覚醒促進作用は対照マウスの麻酔時間に対する被験薬物
投与マウスの麻酔時間の比(%コントロール)で表わし
た。結果を表13に示した。
−35頁(1976年)に記載の方法に準じてマウスを
用いて試験した。即ち、4〜5週年齢雄性マウス(体重
20〜29g)を18〜20時間絶食させた後、4%ハ
ロセンを毎分2リットルで通気している箱の中に入れ
た。マウスは箱の中で速やかに正向反射を失う。正向反
射を失ったマウスを箱の中から取り出す。しばらく正向
反射を失った状態でいるがしばらくすると正向反射を回
復する。正向反射を消失した時点から回復するまでの時
間を測定しその時間をハロセンによる麻酔時間とする。
薬物は5%アラビアゴム生理食塩水に懸濁又は溶解させ
麻酔負荷1時間前に経口投与した。対照のマウスには5
%アラビアゴム生理食塩水のみを投与した。被験薬物の
覚醒促進作用は対照マウスの麻酔時間に対する被験薬物
投与マウスの麻酔時間の比(%コントロール)で表わし
た。結果を表13に示した。
【0084】
【表13】
【0085】表13においては、コントロールマウスの
ハロセンによる麻酔時間を100%としたときの被験化
合物投与したマウスの麻酔時間が示されている。本発明
の化合物は、表13に示すように麻酔時間を短縮し、中
枢神経賦活作用を有することが認められた。
ハロセンによる麻酔時間を100%としたときの被験化
合物投与したマウスの麻酔時間が示されている。本発明
の化合物は、表13に示すように麻酔時間を短縮し、中
枢神経賦活作用を有することが認められた。
【0086】薬理試験2 頭部外傷昏睡モデルでの意識障害改善作用の評価 「日災医誌,第25巻,第202頁(1977年)」及
び「医学の歩み,第102巻,第867〜869頁(1
977年)」に記載の方法に準じて試験を行なった。即
ち、4〜5週年齢雄性マウス(体重20〜29g)を1
8〜20時間絶食させた後その頭部を発泡スチロール製
の枕に固定し、アクリル製の円柱棒を透明プラスチック
チューブにそわせてマウスの頭頂部に落下させ衝撃を与
えた。意識障害の観察は次の2点を観察することにより
行なった。即ち、衝撃後の昏睡から正向反射を回復する
までの時間(RR時間)及び自発運動が回復するまでの
時間(SM時間)の2点である。被験薬物は5%アラビ
アゴム生理食塩水に懸濁又は溶解させ麻酔負荷1時間前
に経口投与した。対照のマウスには5%アラビアゴム生
理食塩水のみを投与した。被験薬物の意識障害改善作用
は対照マウスのRR時間又はSM時間に対する被験薬物
投与マウスのRR時間又はSM時間の比(%コントロー
ル)で表わした。結果を表14に示した。
び「医学の歩み,第102巻,第867〜869頁(1
977年)」に記載の方法に準じて試験を行なった。即
ち、4〜5週年齢雄性マウス(体重20〜29g)を1
8〜20時間絶食させた後その頭部を発泡スチロール製
の枕に固定し、アクリル製の円柱棒を透明プラスチック
チューブにそわせてマウスの頭頂部に落下させ衝撃を与
えた。意識障害の観察は次の2点を観察することにより
行なった。即ち、衝撃後の昏睡から正向反射を回復する
までの時間(RR時間)及び自発運動が回復するまでの
時間(SM時間)の2点である。被験薬物は5%アラビ
アゴム生理食塩水に懸濁又は溶解させ麻酔負荷1時間前
に経口投与した。対照のマウスには5%アラビアゴム生
理食塩水のみを投与した。被験薬物の意識障害改善作用
は対照マウスのRR時間又はSM時間に対する被験薬物
投与マウスのRR時間又はSM時間の比(%コントロー
ル)で表わした。結果を表14に示した。
【0087】
【表14】
【0088】表14においては、コントロールマウスの
頭部外傷による昏睡からの回復の目安として、RR時間
又はSM時間を100%としたときの被験化合物投与し
たマウスのRR時間又はSM時間が%で示されている。
本発明化合物は、明らかにこのモデルにおいてRR時間
及びSM時間を短縮し、頭部外傷による昏睡からの回復
を促進し、意識障害改善作用を有していることが認めら
れた。
頭部外傷による昏睡からの回復の目安として、RR時間
又はSM時間を100%としたときの被験化合物投与し
たマウスのRR時間又はSM時間が%で示されている。
本発明化合物は、明らかにこのモデルにおいてRR時間
及びSM時間を短縮し、頭部外傷による昏睡からの回復
を促進し、意識障害改善作用を有していることが認めら
れた。
【0089】薬理試験3 シグマ受容体に対する結合親和性 膜標品の調製及び〔3 H〕−1,3−ジ〔2−トリル〕
グアニジン(DTG)結合実験は、ウェットステインら
の方法〔Wettstein JF,Romman F
J,Rocher MN,Junien JL,Psy
chopharmacology,104,157−1
63(1991)〕に従って行なった。ウィスター系雄
性ラットを断頭し、全脳を取り出し、30倍量の氷冷し
た50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)でホモジ
ナイズし、4℃、50000gで15分間遠心分離し
た。得られた沈さを同容量の上記の緩衝液で懸濁し、3
7℃で45分間インキュベートした後、再度遠心分離し
た。得られた沈さを同容量の上記の緩衝液で懸濁し、結
合実験に用いるまで−80℃で凍結保存した。
グアニジン(DTG)結合実験は、ウェットステインら
の方法〔Wettstein JF,Romman F
J,Rocher MN,Junien JL,Psy
chopharmacology,104,157−1
63(1991)〕に従って行なった。ウィスター系雄
性ラットを断頭し、全脳を取り出し、30倍量の氷冷し
た50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)でホモジ
ナイズし、4℃、50000gで15分間遠心分離し
た。得られた沈さを同容量の上記の緩衝液で懸濁し、3
7℃で45分間インキュベートした後、再度遠心分離し
た。得られた沈さを同容量の上記の緩衝液で懸濁し、結
合実験に用いるまで−80℃で凍結保存した。
【0090】結合実験には、凍結保存した組織標品を解
凍後、4℃、50000gで15分間遠心分離して得ら
れた沈さを10倍量の5mMトリス−塩酸緩衝液(pH
7.4)で懸濁したものを膜標品として用いた。各試験
管に各濃度の薬物希釈液(50μl)、〔3 H〕−DT
G(50μl、最終濃度3nM)、膜標品(150μ
l)を加えて総量を250μlとした。膜標品の添加に
よって反応を開始し、25℃で60分間インキュベート
した後、セル ハーベスター(Cell harves
ter)(ブランデル社製)を用いて0.5%のポリエ
チレンイミンに予め浸したファットマン(Whatma
n) GF/B フィルターに吸引濾過することにより
反応を停止し、同時に氷冷した5mMトリス−塩酸緩衝
液3mlで3回洗浄した。
凍後、4℃、50000gで15分間遠心分離して得ら
れた沈さを10倍量の5mMトリス−塩酸緩衝液(pH
7.4)で懸濁したものを膜標品として用いた。各試験
管に各濃度の薬物希釈液(50μl)、〔3 H〕−DT
G(50μl、最終濃度3nM)、膜標品(150μ
l)を加えて総量を250μlとした。膜標品の添加に
よって反応を開始し、25℃で60分間インキュベート
した後、セル ハーベスター(Cell harves
ter)(ブランデル社製)を用いて0.5%のポリエ
チレンイミンに予め浸したファットマン(Whatma
n) GF/B フィルターに吸引濾過することにより
反応を停止し、同時に氷冷した5mMトリス−塩酸緩衝
液3mlで3回洗浄した。
【0091】放射活性はフィルターをバイアルに移し、
液体シンチレーションカクテル(Aquasol 2)
5mlを加え、暗所で一定時間安置した後、シンチレー
ションカウンターで測定した。特異的結合量は、10μ
Mハロペリドール存在下の結合量を総結合量から差し引
くことにより求めた。尚、IC50値は、非直線性最小二
乗法によるコンピューター解析で算出した。
液体シンチレーションカクテル(Aquasol 2)
5mlを加え、暗所で一定時間安置した後、シンチレー
ションカウンターで測定した。特異的結合量は、10μ
Mハロペリドール存在下の結合量を総結合量から差し引
くことにより求めた。尚、IC50値は、非直線性最小二
乗法によるコンピューター解析で算出した。
【0092】結果を表15に示す。
【0093】
【表15】
Claims (18)
- 【請求項1】一般式 【化1】 〔式中R1aは低級アルコキシ基、低級アルキル基、低
級アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、低級アルカノイ
ル基を有することのあるアミノ基又は低級アルキルチオ
基を示す。R2はフェニル環上に置換基としてハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基、
低級アルカノイル基を有することのあるアミノ基、水酸
基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基及びハロゲン
置換低級アルキル基なる群より選ばれた基を1〜2個有
することのあるフェニル基を示す。Aは低級アルキレン
基を示す。nは1又は2を示す。カルボスチリル骨格の
3位及び4位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。 - 【請求項2】一般式 【化2】 〔式中R1は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、低級アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、低級アル
カノイル基を有することのあるアミノ基又は低級アルキ
ルチオ基を示す。R2はフェニル環上に置換基としてハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニト
ロ基、低級アルカノイル基を有することのあるアミノ
基、水酸基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基及び
ハロゲン置換低級アルキル基なる群より選ばれた基を1
〜2個有することのあるフェニル基を示す。Aは低級ア
ルキレン基を示す。nは1又は2を示す。カルボスチリ
ル骨格の3位及び4位の炭素間結合は一重結合又は二重
結合を示す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及び
その塩を含有することを特徴とする中枢神経賦活剤。 - 【請求項3】 請求項2記載のカルボスチリル誘導体及び
その塩を含有することを特徴とするシグマ受容体作動
薬。 - 【請求項4】一般式 〔式中R 1b はメトキシ基、エトキシ基、メチル基又は
クロロ基を示す。R 3 は水素原子、メトキシ基、イソプ
ロポキシ基、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、アミノ
基、水酸基又はトリフルオロメチル基を示す。カルボス
チリル骨格の3位及び4位の炭素間結合は一重結合又は
二重結合を示す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体
又はその塩。 - 【請求項5】一般式 〔式中R 4 は2−クロロフェニル基又は4−クロロフエ
ニル基を示す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体又
はその塩。 - 【請求項6】R 1b がメトキシ基又はエトキシ基、R 3
がクロロ基、ブロモ基、ニトロ基又はトリフルオロメチ
ル基である請求項4記載のカルボスチリル誘導体又はそ
の塩。 - 【請求項7】R 1b がメトキシ基又はエトキシ基、R 3
が水素原子、イソプロポキシ基又はアミノ基である請求
項4記載のカルボスチリル誘導体又はその塩。 - 【請求項8】R 1b がメチル基、R 3 がクロロ基である
請求項4記載のカルボスチリル誘導体又はその塩。 - 【請求項9】R 1b がクロロ基、R 3 がメトキシ基又は
水酸基である請求項4記載のカルボスチリル誘導体又は
その塩。 - 【請求項10】カルボスチリル骨格の3位及び4位の炭
素間結合が一重結合である請求項4記載のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩。 - 【請求項11】カルボスチリル骨格の3位及び4位の炭
素間結合が二重結合である請求項4記載のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩。 - 【請求項12】5−メトキシ−1−〔3−〔4−(3−
クロロフェニル)−1−ピペラジニル〕プロピル〕−
3,4−ジヒドロカルボスチリル。 - 【請求項13】請求項4記載のカルボスチリル誘導体及
びその塩からなる群より選ばれた少くとも1種を含有す
る中枢神経賦活剤。 - 【請求項14】請求項5記載のカルボスチリル誘導体及
びその塩からなる群より選ばれた少くとも1種を含有す
る中枢神経賦活剤。 - 【請求項15】5−メトキシ−1−〔3−〔4−(3−
クロロフェニル)−1−ピペラジニル〕プロピル〕−
3,4−ジヒドロカルボスチリル及びその塩からなる群
より選ばれた少くとも1種を含有する中枢神経賦活剤。 - 【請求項16】請求項4記載のカルボスチリル誘導体及
びその塩からなる群より選ばれた少くとも1種を含有す
るシグマ受容体作動薬。 - 【請求項17】請求項5記載のカルボスチリル誘導体及
びその塩からなる群より選ばれた少くとも1種を含有す
るシグマ受容体作動薬。 - 【請求項18】5−メトキシ−1−〔3−〔4−(3−
クロロフェニル)−1−ピペラジニル〕プロピル〕−
3,4−ジヒドロカルボスチリル及びその塩からなる群
より選ばれた少くとも1種を含有するシグマ受容体作動
薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4115037A JP2579263B2 (ja) | 1991-05-08 | 1992-05-08 | カルボスチリル誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10239191 | 1991-05-08 | ||
JP3-102391 | 1991-05-08 | ||
JP4115037A JP2579263B2 (ja) | 1991-05-08 | 1992-05-08 | カルボスチリル誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05125053A JPH05125053A (ja) | 1993-05-21 |
JP2579263B2 true JP2579263B2 (ja) | 1997-02-05 |
Family
ID=14326152
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP4115037A Expired - Lifetime JP2579263B2 (ja) | 1991-05-08 | 1992-05-08 | カルボスチリル誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬 |
Country Status (13)
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EP (1) | EP0512525B1 (ja) |
JP (1) | JP2579263B2 (ja) |
KR (1) | KR0145337B1 (ja) |
CN (1) | CN1042531C (ja) |
AU (1) | AU648890B2 (ja) |
CA (1) | CA2067475C (ja) |
DE (1) | DE69200739T2 (ja) |
DK (1) | DK0512525T3 (ja) |
ES (1) | ES2065723T3 (ja) |
HK (1) | HK1004549A1 (ja) |
MX (1) | MX9202151A (ja) |
TW (1) | TW205546B (ja) |
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EP0934932A4 (en) * | 1996-08-22 | 2002-06-26 | Meiji Seika Kaisha | CHINOLINE DERIVATIVES AND PSYCHOTROPES MEDIUM |
AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
EP1641445A1 (fr) * | 2003-06-13 | 2006-04-05 | Cerep | Utilisation de l'alverine, seul ou en combinaison avec un antidepresseur tricyclique ou un antidepresseur inhibiteur specifique de la recapture de la serotonine pour le traitement de la depression |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
AR055203A1 (es) | 2005-08-31 | 2007-08-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas |
US20070142395A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolone or salt thereof |
US20070142396A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pain with 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolone or salt thereof |
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US3629266A (en) * | 1969-03-03 | 1971-12-21 | Miles Lab | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils |
FI791926A (fi) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
JPS5583781A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazinone derivative |
DE2915250A1 (de) * | 1979-04-14 | 1980-10-30 | Basf Ag | Salze von alpha -aminoacetaniliden |
JPS5649359A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
JPS574974A (en) * | 1980-06-11 | 1982-01-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
DK588486A (da) * | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
JPS63146872A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-06-18 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリミジニルピペラジン化合物 |
AU639529B2 (en) * | 1987-03-04 | 1993-07-29 | Higuchi, Yoshinari | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
US5028610A (en) * | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
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-
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- 1992-04-29 AU AU15262/92A patent/AU648890B2/en not_active Expired
- 1992-05-07 EP EP92107681A patent/EP0512525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-07 ES ES92107681T patent/ES2065723T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-07 DK DK92107681.6T patent/DK0512525T3/da active
- 1992-05-07 DE DE69200739T patent/DE69200739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-08 KR KR1019920007840A patent/KR0145337B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 CN CN92104551A patent/CN1042531C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-08 JP JP4115037A patent/JP2579263B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-08 MX MX9202151A patent/MX9202151A/es unknown
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,579 patent/US5656633A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-29 HK HK98103666A patent/HK1004549A1/xx not_active IP Right Cessation
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