JP2758902B2 - アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン−２−カルボキシレート誘導体 - Google Patents
アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン−２−カルボキシレート誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の背景） 本発明は1987年５月29日付で出願された米国特許出願
Serial No.07/057,136の継続出願である。
Serial No.07/057,136の継続出願である。
（発明の分野） 本発明はロイコトリエンB4(LTB4)拮抗体として選択的
に作用する医薬の分野に関する。
に作用する医薬の分野に関する。
（従来技術） 従来技術では、式Ｉに類似する構造を有する化合物が
開示されているが、従来技術の化合物は式Ｉにおいて、
R2が水素で置き換えられている相当する化合物である。
式Ｉにおいて、R2が水素である相当する化合物は、たと
えば下記の刊行物に広く開示されている： EPA 079.637 EPA 100.466.6（US.4,665,203） U.S.特許4,595,882 U.S.特許4,546,194 EPA（U.S.S.N）507383 129,906 CA 103（19）160389G 日本 60/42378 EPA 150447 Journal of Medicinal Chemistry、1977、20、（３）
376頁。
開示されているが、従来技術の化合物は式Ｉにおいて、
R2が水素で置き換えられている相当する化合物である。
式Ｉにおいて、R2が水素である相当する化合物は、たと
えば下記の刊行物に広く開示されている： EPA 079.637 EPA 100.466.6（US.4,665,203） U.S.特許4,595,882 U.S.特許4,546,194 EPA（U.S.S.N）507383 129,906 CA 103（19）160389G 日本 60/42378 EPA 150447 Journal of Medicinal Chemistry、1977、20、（３）
376頁。
EPA 79,637には一般的に、式Ｉにおいて、−OR2が−
Ｏ−アルキルであり、そしてＢがＣ＝０である相当する
化合物を含む式が記載されているが、これらの化合物は
例示されていないし、このような化合物の製造および使
用に係り別段の記述はない。EPA 79,637には、本発明の
化合物を製造するための中間体化合物、すなわち式Ｉに
おいて、−OR2が−OHである化合物が広く開示されてい
る。しかしながら、EPA 79,637は本発明の化合物の選択
的LTB4拮抗活性を教示するものではない。
Ｏ−アルキルであり、そしてＢがＣ＝０である相当する
化合物を含む式が記載されているが、これらの化合物は
例示されていないし、このような化合物の製造および使
用に係り別段の記述はない。EPA 79,637には、本発明の
化合物を製造するための中間体化合物、すなわち式Ｉに
おいて、−OR2が−OHである化合物が広く開示されてい
る。しかしながら、EPA 79,637は本発明の化合物の選択
的LTB4拮抗活性を教示するものではない。
U.S.4,281,008、U.S.3,822,148、およびU.S.4,006,24
5には、式Ｉにおいて、−OR2が−Ｏ−アルキルまたはＯ
−Meであり、そしてＢがＣ＝Ｏである相当する化合物を
含む式が一般的に記載されているが、これらの化合物は
例示されていないし、あるいはこれらの化合物の製造可
能性および使用可能性は記載されていない。しかも、本
発明の化合物の選択的LTB4拮抗活性は何ら教示されてい
ない。
5には、式Ｉにおいて、−OR2が−Ｏ−アルキルまたはＯ
−Meであり、そしてＢがＣ＝Ｏである相当する化合物を
含む式が一般的に記載されているが、これらの化合物は
例示されていないし、あるいはこれらの化合物の製造可
能性および使用可能性は記載されていない。しかも、本
発明の化合物の選択的LTB4拮抗活性は何ら教示されてい
ない。
Journal of Medicinal Chemistry、1977、20巻
（３）:376頁には、式Ｉで示される化合物に類似する化
合物が記載されているが、これらの化合物の中で、式Ｉ
において、−OR2に隣接するアシル置換基およびアルキ
ル置換基が存在する化合物は除外されている。このJour
nal of Medicinal Chemistry文献にはまた、式Ｉにおい
て、−Ｏ−(CH2)X−Ｏ−結合基上にヒドロキシ置換基が
存在することを除いて、式Ｉで示される化合物に類似す
る化合物が記載されている。
（３）:376頁には、式Ｉで示される化合物に類似する化
合物が記載されているが、これらの化合物の中で、式Ｉ
において、−OR2に隣接するアシル置換基およびアルキ
ル置換基が存在する化合物は除外されている。このJour
nal of Medicinal Chemistry文献にはまた、式Ｉにおい
て、−Ｏ−(CH2)X−Ｏ−結合基上にヒドロキシ置換基が
存在することを除いて、式Ｉで示される化合物に類似す
る化合物が記載されている。
従来技術では、上記化合物が抗アレルギー化合物とし
て、またはSRS−Ａ（アナフイラキシーの緩反応性物質
＝slow reacting substance）として使用するためのLTD
4拮抗体として一般的に開示されている。これとは全く
異なり、式Ｉで示される化合物は炎症性病気の処置に有
用な選択的LTB4拮抗体である。
て、またはSRS−Ａ（アナフイラキシーの緩反応性物質
＝slow reacting substance）として使用するためのLTD
4拮抗体として一般的に開示されている。これとは全く
異なり、式Ｉで示される化合物は炎症性病気の処置に有
用な選択的LTB4拮抗体である。
ロイコトリエンD4およびC4(LTD4／LTC4)およびロイコ
トリエンB4(LTB4)はアラキドン酸代謝経路の生成物であ
る。LTD4およびLTC4は平滑筋収縮と関連しており、モル
モツトの回腸、人間およびモルモツトの気管支および人
間の肺動脈および静脈を収縮させる。LTB4は中性好性白
血球（neutrophil）刺激と関連し、化学走性（chemotax
is）、凝集および顆粒消失（degranulation）の特徴を
有する。LTB4は炎症の重要な媒介体（mediator）である
と信じられている。リウマチ性関節炎、痛風、乾せんお
よび炎症性腸疾病において、高レベルのLTB4が検出され
る。従つて、LTB4の拮抗体はこのような病気の治療に有
用である。
トリエンB4(LTB4)はアラキドン酸代謝経路の生成物であ
る。LTD4およびLTC4は平滑筋収縮と関連しており、モル
モツトの回腸、人間およびモルモツトの気管支および人
間の肺動脈および静脈を収縮させる。LTB4は中性好性白
血球（neutrophil）刺激と関連し、化学走性（chemotax
is）、凝集および顆粒消失（degranulation）の特徴を
有する。LTB4は炎症の重要な媒介体（mediator）である
と信じられている。リウマチ性関節炎、痛風、乾せんお
よび炎症性腸疾病において、高レベルのLTB4が検出され
る。従つて、LTB4の拮抗体はこのような病気の治療に有
用である。
Gastroenterology、1985年、88、580〜587頁には炎症
性腸疾病におけるアラキドン酸代謝の役割が記載されて
いる。
性腸疾病におけるアラキドン酸代謝の役割が記載されて
いる。
British Medical Bulletin（1983年）、39巻、３号、
249〜254頁では、ロイコトリエンB4の薬理学および病理
学が一般的に検討されている。
249〜254頁では、ロイコトリエンB4の薬理学および病理
学が一般的に検討されている。
Biochemical and Biophysical Research Communicati
ons、138巻、２号（1986年）、540〜546頁では、本発明
の化合物とは構造的に異なる、特異的LTB4拮抗体の薬理
学が検討されている。
ons、138巻、２号（1986年）、540〜546頁では、本発明
の化合物とは構造的に異なる、特異的LTB4拮抗体の薬理
学が検討されている。
（本発明の簡単な説明） 本発明は式Ｉで示される化合物ならびにその立体異性
体およびその医薬的に許容されうる塩を包含する： 〔式中R1は炭素原子２〜６個を有するアルキル、炭素原
子２〜６個を有するアルケニル、炭素原子２〜６個を有
するアルキニル、または式−(CH2)n−Ｒ（式中Ｒは炭素
原子３〜５個を有するシクロアルキルであり、そしてｎ
は１または２である）の基を表わし、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3は炭素原子１〜５個を有するアルキルを表わし、 Ｗは式(CH2)x（式中ｘは２〜７である）の基、炭素原
子３〜７個を有するアルケニレン、炭素原子３〜７個を
有するアルキニレン、またはシクロペンチルを表わし、 R4は水素、炭素原子２〜５個を有するアルキル、炭素
原子２〜５個を有するアルケニル、または炭素原子２〜
５個を有するアルキニルを表わし、 Ｑは酸素またはCH2を表わし、 ＢはCH2、Ｃ＝ＯまたはCH−OHを表わし、 R5は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルを
表わすか、あるいはR5およびR6は一緒になつて炭素−炭
素結合を表わすことができ、あるいはR5は炭素原子２〜
４を有するアルカノイル、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、または式(CH2)y−CO2R8（式中ｙは０〜４であ
り、そしてR8は水素または炭素原子１〜６個を有するア
ルキルである）の基を表わし、そして Ａは式−Ｚ−CO2R7または−Ｚ−CONR9R10（各式中R7
は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルであ
り、R9およびR10は水素、炭素原子１〜６個を有するア
ルキル、または炭素原子３〜６個を有するシクロアルキ
ルを表わすか、あるいはNR9R10は複素環状環を形成して
おり、そしてＺは存在していないか、または６個までの
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレンまた
はアルケニレンを表わす）の基を表わす〕。
体およびその医薬的に許容されうる塩を包含する： 〔式中R1は炭素原子２〜６個を有するアルキル、炭素原
子２〜６個を有するアルケニル、炭素原子２〜６個を有
するアルキニル、または式−(CH2)n−Ｒ（式中Ｒは炭素
原子３〜５個を有するシクロアルキルであり、そしてｎ
は１または２である）の基を表わし、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3は炭素原子１〜５個を有するアルキルを表わし、 Ｗは式(CH2)x（式中ｘは２〜７である）の基、炭素原
子３〜７個を有するアルケニレン、炭素原子３〜７個を
有するアルキニレン、またはシクロペンチルを表わし、 R4は水素、炭素原子２〜５個を有するアルキル、炭素
原子２〜５個を有するアルケニル、または炭素原子２〜
５個を有するアルキニルを表わし、 Ｑは酸素またはCH2を表わし、 ＢはCH2、Ｃ＝ＯまたはCH−OHを表わし、 R5は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルを
表わすか、あるいはR5およびR6は一緒になつて炭素−炭
素結合を表わすことができ、あるいはR5は炭素原子２〜
４を有するアルカノイル、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、または式(CH2)y−CO2R8（式中ｙは０〜４であ
り、そしてR8は水素または炭素原子１〜６個を有するア
ルキルである）の基を表わし、そして Ａは式−Ｚ−CO2R7または−Ｚ−CONR9R10（各式中R7
は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルであ
り、R9およびR10は水素、炭素原子１〜６個を有するア
ルキル、または炭素原子３〜６個を有するシクロアルキ
ルを表わすか、あるいはNR9R10は複素環状環を形成して
おり、そしてＺは存在していないか、または６個までの
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレンまた
はアルケニレンを表わす）の基を表わす〕。
これらの化合物はロイコトリエンD4(LTD4)に対する拮
抗作用を僅かに有するかまたは全く有しない、ロイコト
リエンB4(LTB4)の選択的拮抗体であり、炎症性腸疾病、
リウマチ性関節炎、痛風および乾せんを処置するための
有用な抗炎症剤である。
抗作用を僅かに有するかまたは全く有しない、ロイコト
リエンB4(LTB4)の選択的拮抗体であり、炎症性腸疾病、
リウマチ性関節炎、痛風および乾せんを処置するための
有用な抗炎症剤である。
（本発明の詳細な説明） 本発明は前記の通りの式Ｉで示される化合物を包含す
る。
る。
本発明の好ましい態様は式Iaで示される化合物、その
立体異性体およびその医薬的に許容されうる塩にある： 〔式中R1は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わ
し、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3は炭素原子１〜３個を有するアルキルを表わし、 ｘは３〜５であり、 R4は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わし、 ＢはCH2またはＣ＝０を表わし、 R5は水素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを
表わすか、あるいはR5およびR6は一緒になつて炭素−炭
素結合を表わすことができ、そして Ａは式−Ｚ−CO2R7（式中R7は水素または炭素原子１
〜４個を有するアルキルを表わし、そしてＺは存在して
いないか、または２個までの炭素原子を有するアルキレ
ンを表わす）の基を表わす〕。
立体異性体およびその医薬的に許容されうる塩にある： 〔式中R1は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わ
し、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3は炭素原子１〜３個を有するアルキルを表わし、 ｘは３〜５であり、 R4は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わし、 ＢはCH2またはＣ＝０を表わし、 R5は水素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを
表わすか、あるいはR5およびR6は一緒になつて炭素−炭
素結合を表わすことができ、そして Ａは式−Ｚ−CO2R7（式中R7は水素または炭素原子１
〜４個を有するアルキルを表わし、そしてＺは存在して
いないか、または２個までの炭素原子を有するアルキレ
ンを表わす）の基を表わす〕。
これらの化合物はロイコトリエンD4(LTD4)に対する拮
抗作用を僅かに有するか、または全く有しない、ロイコ
トリエンB4(LTB4）の選択的拮抗体であり、炎症性腸疾
病、リウマチ性関節炎、痛風および乾せんを処置するた
めの有用な抗炎症剤である。
抗作用を僅かに有するか、または全く有しない、ロイコ
トリエンB4(LTB4）の選択的拮抗体であり、炎症性腸疾
病、リウマチ性関節炎、痛風および乾せんを処置するた
めの有用な抗炎症剤である。
さらに好ましい態様には、式IIで示される化合物があ
る： （式中R5、Ａ、Ｂ、R6は式Iaにおいて前記に定義されて
いるとおりである）。
る： （式中R5、Ａ、Ｂ、R6は式Iaにおいて前記に定義されて
いるとおりである）。
本発明のさらに好ましい態様は、式IIaで示される化
合物、その立体異性体およびその医薬的に許容されうる
塩にある： （式中ｐは０〜２である）。
合物、その立体異性体およびその医薬的に許容されうる
塩にある： （式中ｐは０〜２である）。
特に好ましい態様は式IIIで示される化合物およびそ
の医薬的に許容されうる塩にある： ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 この化合物およびその医薬的に許容されうる塩はそのLT
B4拮抗活性の特異性およびその経口生物利用性の観点で
特に好ましい。
の医薬的に許容されうる塩にある： ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 この化合物およびその医薬的に許容されうる塩はそのLT
B4拮抗活性の特異性およびその経口生物利用性の観点で
特に好ましい。
本発明に含まれる他の化合物には下記の化合物があ
る： ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−４−
オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸、 ７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−２−カルボキシ−3,4
−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
（メトキシカルボニル）−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸メチルエステ
ル、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−８−プロピル、2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸メチルエステル、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸メチルエステル、 ７−｛３−〔４−アセチル−２−（シクロプロピルメ
チル）−３−メトキシフエノキシ〕プロポキシ｝−3,4
−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸、 ７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸。
る： ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−４−
オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸、 ７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−２−カルボキシ−3,4
−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
（メトキシカルボニル）−４−オキソ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸メチルエステ
ル、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−８−プロピル、2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸メチルエステル、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸メチルエステル、 ７−｛３−〔４−アセチル−２−（シクロプロピルメ
チル）−３−メトキシフエノキシ〕プロポキシ｝−3,4
−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸、 ７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10に係
り定義されているアルキルは指定の炭素原子数を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキルである。
り定義されているアルキルは指定の炭素原子数を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキルである。
アンモニウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土
類、テトラアルキルアンモニウム等のような医薬的に許
容されうる塩は本発明に包含される。
類、テトラアルキルアンモニウム等のような医薬的に許
容されうる塩は本発明に包含される。
本発明の化合物は一般に、従来技術によるフエノール
ヒドロキシ（R2＝Ｈ）化合物をアルキル化することによ
り慣用の技法で式Ｉで示される化合物を生成することに
より製造することができる。すなわち、フエノールヒド
ロキシ化合物（R2＝Ｈ）をヨー化メチルと炭酸カリウム
の存在で反応させると、エーテル化合物が得られる。エ
ーテル化合物の生成には、アセトンおよび塩基中の硫酸
ジメチルも有用である。別法として、−Ｏ−（CH2）−
Ｏ−架橋を生成する前に、中間体をアルキル化すること
もできる。エステル化合物を水酸化リチウムおよびメタ
ノールの存在で加水分解すると、酸化合物が得られる。
ヒドロキシ（R2＝Ｈ）化合物をアルキル化することによ
り慣用の技法で式Ｉで示される化合物を生成することに
より製造することができる。すなわち、フエノールヒド
ロキシ化合物（R2＝Ｈ）をヨー化メチルと炭酸カリウム
の存在で反応させると、エーテル化合物が得られる。エ
ーテル化合物の生成には、アセトンおよび塩基中の硫酸
ジメチルも有用である。別法として、−Ｏ−（CH2）−
Ｏ−架橋を生成する前に、中間体をアルキル化すること
もできる。エステル化合物を水酸化リチウムおよびメタ
ノールの存在で加水分解すると、酸化合物が得られる。
本発明の化合物の生物学的活性は次の試験により証明
される。
される。
人間中性好性白血球（Neutrophil）の調製 正常な人間献血者の静脈血液から中性好性白血球をデ
キストラン沈降、Ficoll−Pague （Pharmacia製）上ま
たはHistopaque 無菌溶液（Sigma製）での遠心分離お
よび赤血球の低張溶解（hypotonic lysis）の標準的技
法を用いて精製する〔Boyum,A.によるIsolation of Leu
kocyles From Human Blood:Further Observations、Sca
nd.J.Lab.Clin.Invest.21（Suppl.97）:31、1968年〕。
単離された中性好性白血球の純度は＞98％であつた。
キストラン沈降、Ficoll−Pague （Pharmacia製）上ま
たはHistopaque 無菌溶液（Sigma製）での遠心分離お
よび赤血球の低張溶解（hypotonic lysis）の標準的技
法を用いて精製する〔Boyum,A.によるIsolation of Leu
kocyles From Human Blood:Further Observations、Sca
nd.J.Lab.Clin.Invest.21（Suppl.97）:31、1968年〕。
単離された中性好性白血球の純度は＞98％であつた。
LTB4レセプター結合検定 10mM HEPES緩衝液（HBSS）（pH7.4）および30μＭノ
ルジヒドログアイアレツト酸（guaiaretic acid）を含
有するHankの平衡塩溶液1ml中の中性好性白血球（４〜
６×106）を被験化合物の存在または不存在の下で、0.6
×10-9M(3H)LTB4とともにインキユベートする。このイ
ンキユベートは０℃で45分間行ない、氷冷HBSS5mlの添
加により停止し、次いでインキユベーシヨン混合物を減
圧下に、GF/Cガラス繊維フイルターに通して迅速に濾過
する。フイルターはHBSS 10mlでさらに洗浄し、放射能
を測定する。総結合値と10-7M非標識付けLTB4により置
き換えられなかつた非特異的結合値との間の差異を特異
結合値と定義する。全データは特異的結合に関するもの
である。
ルジヒドログアイアレツト酸（guaiaretic acid）を含
有するHankの平衡塩溶液1ml中の中性好性白血球（４〜
６×106）を被験化合物の存在または不存在の下で、0.6
×10-9M(3H)LTB4とともにインキユベートする。このイ
ンキユベートは０℃で45分間行ない、氷冷HBSS5mlの添
加により停止し、次いでインキユベーシヨン混合物を減
圧下に、GF/Cガラス繊維フイルターに通して迅速に濾過
する。フイルターはHBSS 10mlでさらに洗浄し、放射能
を測定する。総結合値と10-7M非標識付けLTB4により置
き換えられなかつた非特異的結合値との間の差異を特異
結合値と定義する。全データは特異的結合に関するもの
である。
人間中性好性白血球の顆粒消失（Degranulation）検定 中性好性白血球顆粒消失は背髄パーオキシダーゼ（my
eloperoxidase）活性のインキユベーシヨン媒質からの
放出を測定することにより評価する。HBSS溶液1ml中の
中性好性白血球（３×106）をシトカラシン（cytochala
sin）Ｂ（５μｇ）とともに37℃で５分間、予備インキ
ユベートし、次いで被験化合物と７分間、予備インキユ
ベートする。中性好性白血球を次いでLTB4（５×10
-8M）と、または化学走性ペプチドｆ−met−lue−phe
（５×10-6M）と、インキユベートして、顆粒消失を生
じさせる。インキユベーシヨン後に、試料を遠心分離
し、背髄パーオキシダーゼを細胞ペレツトから、0.4 ％
Triton x−100含有リン酸塩緩衝液中における音波処理
により抽出する。上澄液に、Triton x−100を濃度が0.4
％になるまで加える。上澄液およびペレツト−抽出液を
次いで、Renlund等により開示されたような水素供与体
であるｏ−ジアニシジンによるH2O2の分解率を測定する
ことにより背髄パーオキシダーゼ活性を分光計で分析す
る〔Renlund,D.G.、MacFarlan,J.L.、Christensen,R.
D.、Lynch,R.E.およびRothstein,G.によるA Quantitati
ve And Sensitive Method For Measurement of Myelope
roxidase、Clinical Research 28:75A、1980年〕。上澄
液中に放出される背髄パーオキシダーゼ活性は平均総活
性（ペレツト＋上澄液）の％で表わす。
eloperoxidase）活性のインキユベーシヨン媒質からの
放出を測定することにより評価する。HBSS溶液1ml中の
中性好性白血球（３×106）をシトカラシン（cytochala
sin）Ｂ（５μｇ）とともに37℃で５分間、予備インキ
ユベートし、次いで被験化合物と７分間、予備インキユ
ベートする。中性好性白血球を次いでLTB4（５×10
-8M）と、または化学走性ペプチドｆ−met−lue−phe
（５×10-6M）と、インキユベートして、顆粒消失を生
じさせる。インキユベーシヨン後に、試料を遠心分離
し、背髄パーオキシダーゼを細胞ペレツトから、0.4 ％
Triton x−100含有リン酸塩緩衝液中における音波処理
により抽出する。上澄液に、Triton x−100を濃度が0.4
％になるまで加える。上澄液およびペレツト−抽出液を
次いで、Renlund等により開示されたような水素供与体
であるｏ−ジアニシジンによるH2O2の分解率を測定する
ことにより背髄パーオキシダーゼ活性を分光計で分析す
る〔Renlund,D.G.、MacFarlan,J.L.、Christensen,R.
D.、Lynch,R.E.およびRothstein,G.によるA Quantitati
ve And Sensitive Method For Measurement of Myelope
roxidase、Clinical Research 28:75A、1980年〕。上澄
液中に放出される背髄パーオキシダーゼ活性は平均総活
性（ペレツト＋上澄液）の％で表わす。
モルモツトLTB4誘発皮膚化学走性 被験化合物はロイコトリエンB4(LTB4)注射前の種々の
時点で静脈内または胃内に投与する。LTB4はリン酸塩緩
衝塩（PBS）で稀釈し、0.2ml中の35ngを麻酔したモルモ
ツトの毛をそつた背中に皮下注射する。対照としては、
PBSを注射する。４時間後に、動物を犠牲にし、皮膚を
分離して、冷凍保存する（−70℃）。皮膚パンチにより
注射部位を分離し、機械的に均質化処理する（Polytro
n.Brinkmann Instruments製）。中性好性白血球に係る
マーカー酵素である背髄パーオキシダーゼ（MPO）を、
音波処理および解凍処理を用いて、50mMリン酸カリウム
緩衝液（pH6.0）中の0.5％ヘキサデシルトリメチルアン
モニウムブロマイドで抽出する。遠心分離（40,000×
Ｇ、30分）の後に、上澄液中の酵素活性を、過酸化水素
のｏ−ジアニシジンによる分解を測定することにより、
15分後に、分光計（A460）で検定する。MPO活性は中性
好性白血球の数に比例することが見い出されている。モ
ルモツトにおけるMPO活性レベルは注射されたLTB4の量
に従つて増大する。
時点で静脈内または胃内に投与する。LTB4はリン酸塩緩
衝塩（PBS）で稀釈し、0.2ml中の35ngを麻酔したモルモ
ツトの毛をそつた背中に皮下注射する。対照としては、
PBSを注射する。４時間後に、動物を犠牲にし、皮膚を
分離して、冷凍保存する（−70℃）。皮膚パンチにより
注射部位を分離し、機械的に均質化処理する（Polytro
n.Brinkmann Instruments製）。中性好性白血球に係る
マーカー酵素である背髄パーオキシダーゼ（MPO）を、
音波処理および解凍処理を用いて、50mMリン酸カリウム
緩衝液（pH6.0）中の0.5％ヘキサデシルトリメチルアン
モニウムブロマイドで抽出する。遠心分離（40,000×
Ｇ、30分）の後に、上澄液中の酵素活性を、過酸化水素
のｏ−ジアニシジンによる分解を測定することにより、
15分後に、分光計（A460）で検定する。MPO活性は中性
好性白血球の数に比例することが見い出されている。モ
ルモツトにおけるMPO活性レベルは注射されたLTB4の量
に従つて増大する。
改良Boyden Chamber化学走性 人間の中性好性白血球をデキストラン沈降、Histopaq
ue 無菌溶液（Sigma製）またはFicoll−paque（Pharma
cia製）上での遠心分離および赤血球の低張溶解（hypot
onic lysis）の標準的技法を用いてクエン酸処理した末
梢血液から単離する。3.4×106中性好性白血球/HEPES−
緩衝Hank′ｓ平衡塩溶液（HBSS、pH7.3）mlの最終生成
細胞懸濁液を改良Boydenチヤンバー（盲凹部＝blind we
ll）の上方凹部に加える。ポリカーボネート膜（Nuleop
ore Corp.製）で分離されている下方凹部（0.2ml）には
被験化合物を含有するかまたは含有していない３×10-8
M LTB4またはHBSSを入れる。37℃で５％CO2−95％空気
中で90分間インキユベートした後に、下方凹部からの細
胞を溶解させ、Model S−Plus−IV Coulter Counterで
核の数を計数する。無作為移動に係り補正した細胞計数
値からHBSS対照の平均値を控除することにより阻害％を
計算する。
ue 無菌溶液（Sigma製）またはFicoll−paque（Pharma
cia製）上での遠心分離および赤血球の低張溶解（hypot
onic lysis）の標準的技法を用いてクエン酸処理した末
梢血液から単離する。3.4×106中性好性白血球/HEPES−
緩衝Hank′ｓ平衡塩溶液（HBSS、pH7.3）mlの最終生成
細胞懸濁液を改良Boydenチヤンバー（盲凹部＝blind we
ll）の上方凹部に加える。ポリカーボネート膜（Nuleop
ore Corp.製）で分離されている下方凹部（0.2ml）には
被験化合物を含有するかまたは含有していない３×10-8
M LTB4またはHBSSを入れる。37℃で５％CO2−95％空気
中で90分間インキユベートした後に、下方凹部からの細
胞を溶解させ、Model S−Plus−IV Coulter Counterで
核の数を計数する。無作為移動に係り補正した細胞計数
値からHBSS対照の平均値を控除することにより阻害％を
計算する。
本発明の化合物は多くの投与形態で投与することがで
きる。好ましい投与方法は経口であるか、またはこの阻
害剤の作用が局限化されるような方法である。リウマチ
性関節炎のような炎症症状の場合に、本発明の化合物は
被患間接に直接に注射することができる。本発明の化合
物はまた、錠剤、カプセル、ピル、粉末または顆粒のよ
うな経口単位投与形態で投与することができる。これら
は調剤当業者に知られている形態を使用して、腹腔内、
皮下または筋肉内に注入することもできる。乾せんの処
置には膏薬および軟膏の形態での局所投与が有用であ
る。選ばれる投与経路に関係なく、本発明の化合物は調
剤技術で知られている慣用の方法により医薬的に許容さ
れうる投薬形態に処方することができる。
きる。好ましい投与方法は経口であるか、またはこの阻
害剤の作用が局限化されるような方法である。リウマチ
性関節炎のような炎症症状の場合に、本発明の化合物は
被患間接に直接に注射することができる。本発明の化合
物はまた、錠剤、カプセル、ピル、粉末または顆粒のよ
うな経口単位投与形態で投与することができる。これら
は調剤当業者に知られている形態を使用して、腹腔内、
皮下または筋肉内に注入することもできる。乾せんの処
置には膏薬および軟膏の形態での局所投与が有用であ
る。選ばれる投与経路に関係なく、本発明の化合物は調
剤技術で知られている慣用の方法により医薬的に許容さ
れうる投薬形態に処方することができる。
モルモツト回腸におけるLTD4拮抗作用 モルモツト回腸の新鮮な切片を酸素処理した修飾Tyro
des溶液を含有する2ml組織浴中に懸濁する。平衡期間の
後に、各組織を４種の異なる量のLTD4にさらし、その結
果として生じる収縮の増加を測定することにより作動薬
投与量−応答曲線を作成する。回腸切片を洗浄し、作動
薬にさらしておく。引続いて、組織を単一濃度の被験化
合物とともにインキユベートし、作動薬投与量−応答曲
線作成操作を繰返して行なう。この投与量比（dose−ra
tio）は作動薬投与量−応答曲線を右方向に移動させる
拮抗薬の能力の尺度になる。この尺度は拮抗薬が存在す
る場合（Ａ′）対拮抗薬が存在しない場合（Ａ）におい
て、一定の応答レベルに達するに要する作動薬の濃度と
して得られる。たとえば、化合物の被験濃度が作動薬誘
発応答に対して効果がない場合（Ａ′＝Ａ）には、投与
量比はほぼ１である。被験化合物が作動薬誘発応答を抑
制する場合には、投与量比は増大する。被験拮抗薬に対
して使用された回腸切片のそれぞれに係り一つの投与量
比を決定する。投与量比が拮抗薬濃度の増加の函数とし
て増加した場合には、これらのデータはSchild解析によ
り評価することができ、この抑制が競合的なものである
か、否かが決定でき、競合的なものであるならば、当該
被験化合物に係るpA2値が得られる。Schild解析は拮抗
薬濃度に対する対数（Ａ′/A）として描かれた投与量比
により示される函数の直線度を評価するものである。直
線度が確認され、傾斜がほぼ−１である場合に、この抑
制は競合的であると見做す。pA2値は２の投与量比を生
じさせるに要する拮抗薬濃度の負のlog値である。この
数値は競合性拮抗薬の親和性の尺度であると考えられて
いる。
des溶液を含有する2ml組織浴中に懸濁する。平衡期間の
後に、各組織を４種の異なる量のLTD4にさらし、その結
果として生じる収縮の増加を測定することにより作動薬
投与量−応答曲線を作成する。回腸切片を洗浄し、作動
薬にさらしておく。引続いて、組織を単一濃度の被験化
合物とともにインキユベートし、作動薬投与量−応答曲
線作成操作を繰返して行なう。この投与量比（dose−ra
tio）は作動薬投与量−応答曲線を右方向に移動させる
拮抗薬の能力の尺度になる。この尺度は拮抗薬が存在す
る場合（Ａ′）対拮抗薬が存在しない場合（Ａ）におい
て、一定の応答レベルに達するに要する作動薬の濃度と
して得られる。たとえば、化合物の被験濃度が作動薬誘
発応答に対して効果がない場合（Ａ′＝Ａ）には、投与
量比はほぼ１である。被験化合物が作動薬誘発応答を抑
制する場合には、投与量比は増大する。被験拮抗薬に対
して使用された回腸切片のそれぞれに係り一つの投与量
比を決定する。投与量比が拮抗薬濃度の増加の函数とし
て増加した場合には、これらのデータはSchild解析によ
り評価することができ、この抑制が競合的なものである
か、否かが決定でき、競合的なものであるならば、当該
被験化合物に係るpA2値が得られる。Schild解析は拮抗
薬濃度に対する対数（Ａ′/A）として描かれた投与量比
により示される函数の直線度を評価するものである。直
線度が確認され、傾斜がほぼ−１である場合に、この抑
制は競合的であると見做す。pA2値は２の投与量比を生
じさせるに要する拮抗薬濃度の負のlog値である。この
数値は競合性拮抗薬の親和性の尺度であると考えられて
いる。
モルモツトの肺標本を使用するロイコトリエンD4レセプ
ター検定 下記に、肺膜標本に対するLTD4結合を抑止する化合物
の同定に用いられるLTD4放射線レセプター検定に係り説
明する。
ター検定 下記に、肺膜標本に対するLTD4結合を抑止する化合物
の同定に用いられるLTD4放射線レセプター検定に係り説
明する。
膜標本： 各膜標本をそれぞれ得るために、体重が330gより少な
い雄のHartleyモルモツト10〜11匹を切首により犠牲に
する。肺を迅速に取り出し、氷冷した50 mM Trisma 7.0
緩衝液中に入れる。肺の全部を採取した後に、各肺につ
いて、気管支組織が少なくとも第三分枝部分まで除去さ
れているかを解剖用灯により見て確認する。組織を湿つ
た紙タオル上でカミソリ刃により細かく刻み、新しい氷
冷Trisma 7.0緩衝液に入れる。組織の全部を処理した後
に、これらを集め、水を切り、次いで計量する。冷い緩
衝液９容量部を加え、組織を氷浴中で、各爆発間に１分
間の冷却期間をおいて、６〜10秒の爆発でポリトロン
（polytrone）処理する。得られたホモジネートを石英
パツトに通して濾過し、４℃で15分間、1085×Ｇで遠心
分離する。上澄液を除去し、次いで４℃で20分間、40,0
00×Ｇで遠心分離する。この時点で、上澄液を捨て、得
られたペレツトを、ポリトンを用いて、１〜10秒の爆発
で、新鮮なTrisma 7.0緩衝液30〜35ml中に再懸濁する。
生成物を40,000×Ｇで再び遠心分離する。上澄液を再び
捨てる。各ペレツトを緩衝液約7mlに再び再懸濁する。
これらの全生成物を100mlポリエチレン容器に集め、磁
気攪拌棒で攪拌する。容器（管）を少量の緩衝液ですす
ぎ、すすぎ液は膜標本に加える。ホモジエート化した膜
を1.5mlマイクロフアージ（microfuge）管中に一定量づ
つ入れ、−70℃で冷凍する。３本の管はFPB（フルオレ
スカミンタンパク結合）検定によるタンパク測定に用い
る。この方法は通常、１〜5mg/mlの範囲のタンパク濃度
をもたらす。
い雄のHartleyモルモツト10〜11匹を切首により犠牲に
する。肺を迅速に取り出し、氷冷した50 mM Trisma 7.0
緩衝液中に入れる。肺の全部を採取した後に、各肺につ
いて、気管支組織が少なくとも第三分枝部分まで除去さ
れているかを解剖用灯により見て確認する。組織を湿つ
た紙タオル上でカミソリ刃により細かく刻み、新しい氷
冷Trisma 7.0緩衝液に入れる。組織の全部を処理した後
に、これらを集め、水を切り、次いで計量する。冷い緩
衝液９容量部を加え、組織を氷浴中で、各爆発間に１分
間の冷却期間をおいて、６〜10秒の爆発でポリトロン
（polytrone）処理する。得られたホモジネートを石英
パツトに通して濾過し、４℃で15分間、1085×Ｇで遠心
分離する。上澄液を除去し、次いで４℃で20分間、40,0
00×Ｇで遠心分離する。この時点で、上澄液を捨て、得
られたペレツトを、ポリトンを用いて、１〜10秒の爆発
で、新鮮なTrisma 7.0緩衝液30〜35ml中に再懸濁する。
生成物を40,000×Ｇで再び遠心分離する。上澄液を再び
捨てる。各ペレツトを緩衝液約7mlに再び再懸濁する。
これらの全生成物を100mlポリエチレン容器に集め、磁
気攪拌棒で攪拌する。容器（管）を少量の緩衝液ですす
ぎ、すすぎ液は膜標本に加える。ホモジエート化した膜
を1.5mlマイクロフアージ（microfuge）管中に一定量づ
つ入れ、−70℃で冷凍する。３本の管はFPB（フルオレ
スカミンタンパク結合）検定によるタンパク測定に用い
る。この方法は通常、１〜5mg/mlの範囲のタンパク濃度
をもたらす。
放射線レセプター検定法： 各モルモツト肺標本はそれぞれ、検定前の数ケ月間ま
で充分のタンパクを生じさせておいた。この理由は、各
標本をその3H−LTD4解離定数、レセプター集団の数、単
位タンパク当りの結合部位の数、およびLTD4およびレセ
プター拮抗体FPL 55712による投与量−応答位置移動特
性に係り試験するためである。
で充分のタンパクを生じさせておいた。この理由は、各
標本をその3H−LTD4解離定数、レセプター集団の数、単
位タンパク当りの結合部位の数、およびLTD4およびレセ
プター拮抗体FPL 55712による投与量−応答位置移動特
性に係り試験するためである。
別段のことわりがないかぎり、全ての結合実験は250
μｌの最終インキユベーシヨン容量で行なつた。三重水
素化LTD4はNew England Nuclearから入手し、非放射線L
TD4はBiomol Research Laboratories,Inc.社（Philadel
phia.PA）から購入した。両材料とも、溶液の形で入手
した。3H−LTD4は50％EtOH中に0.01MpH6.8リン酸塩緩衝
液を用いて可溶化し、一方Biomol LTD4は35％水および
少量のAcOHおよびNH4OHを用いて65％MeOH中の溶液に調
製した。両溶液は5 mM L−システインおよび20 mM CaCl
2で含む50 mM Trisma 7.4よりなる検定用緩衝液を稀釈
することにより、所望の検定濃度にする。膜標本はま
た、この検定用緩衝液で稀釈する。LTD4以外の化合物は
DMSO中で溶液にし、各試験管に5 μｌずつ加える。他の
必要な対照管には全て、稀釈用液を加える。インキユベ
ーシヨンは振盪水浴中で25℃において30分間行なう。反
応の停止は培養物を、検定用緩衝液をしみ込ませたWhat
man GF/Cフイルター（2.5cm）上に注ぎ入れることによ
り達成し、次いでMilliporeフイルター減圧マニホール
ド上に載せる。フイルターを氷冷検定用緩衝液4mlで３
回すすぐ。フイルターを取り除き、Aquasolシンチレー
シヨン配合液10ml中に入れ、暗所で２時間冷却させた後
に、測定を行なう。全試料はバツクグラウンドおよび同
位元素減衰に係り補正した後に、DPM測定値を一般値（m
ass）に換算する。
μｌの最終インキユベーシヨン容量で行なつた。三重水
素化LTD4はNew England Nuclearから入手し、非放射線L
TD4はBiomol Research Laboratories,Inc.社（Philadel
phia.PA）から購入した。両材料とも、溶液の形で入手
した。3H−LTD4は50％EtOH中に0.01MpH6.8リン酸塩緩衝
液を用いて可溶化し、一方Biomol LTD4は35％水および
少量のAcOHおよびNH4OHを用いて65％MeOH中の溶液に調
製した。両溶液は5 mM L−システインおよび20 mM CaCl
2で含む50 mM Trisma 7.4よりなる検定用緩衝液を稀釈
することにより、所望の検定濃度にする。膜標本はま
た、この検定用緩衝液で稀釈する。LTD4以外の化合物は
DMSO中で溶液にし、各試験管に5 μｌずつ加える。他の
必要な対照管には全て、稀釈用液を加える。インキユベ
ーシヨンは振盪水浴中で25℃において30分間行なう。反
応の停止は培養物を、検定用緩衝液をしみ込ませたWhat
man GF/Cフイルター（2.5cm）上に注ぎ入れることによ
り達成し、次いでMilliporeフイルター減圧マニホール
ド上に載せる。フイルターを氷冷検定用緩衝液4mlで３
回すすぐ。フイルターを取り除き、Aquasolシンチレー
シヨン配合液10ml中に入れ、暗所で２時間冷却させた後
に、測定を行なう。全試料はバツクグラウンドおよび同
位元素減衰に係り補正した後に、DPM測定値を一般値（m
ass）に換算する。
IC50値の測定： LTD4特異結合度は3H−LTD4結合度の、単独の場合と1
mM非標識LTD4の存在する場合との差違として測定する。
非特異性LTD4結合はまた、化合物含有管から分離され
た。
mM非標識LTD4の存在する場合との差違として測定する。
非特異性LTD4結合はまた、化合物含有管から分離され
た。
被験化合物の各投与量に係る結合−阻害％は被験化合
物が存在していない場合のLTD4特異結合値から被験化合
物が存在する場合のLTD4特異結合値を控除することによ
り計算する。この結果を次いで被験化合物が存在しない
場合の特異結合値で割算し、次いで100をかける。これ
らの数値は対数−変換し、そして線型回帰を投与量−応
答データに対して行なう。IC50値の計算に使用された一
組になつている投与量−応答データの全部は３〜６種の
化合物濃度からのデータを含んでいる。直線モデルに対
する相関係数はほとんど常時0.98を超える。IC50はこの
線に対する回帰等式から計算する。
物が存在していない場合のLTD4特異結合値から被験化合
物が存在する場合のLTD4特異結合値を控除することによ
り計算する。この結果を次いで被験化合物が存在しない
場合の特異結合値で割算し、次いで100をかける。これ
らの数値は対数−変換し、そして線型回帰を投与量−応
答データに対して行なう。IC50値の計算に使用された一
組になつている投与量−応答データの全部は３〜６種の
化合物濃度からのデータを含んでいる。直線モデルに対
する相関係数はほとんど常時0.98を超える。IC50はこの
線に対する回帰等式から計算する。
本発明の化合物は当業者に既知の慣用の方法により医
薬的に許容されうる投与形態に処方することができる。
本発明の化合物は、たとえば錠剤、カプセル、ピル、粉
末または顆粒のような経口投与形態などのような多くの
投与形態で投与することができる。これらはまた、調剤
技術で既知の形態を使用して、血管内、腸腔内、皮下ま
たは筋肉内に投与することができる。
薬的に許容されうる投与形態に処方することができる。
本発明の化合物は、たとえば錠剤、カプセル、ピル、粉
末または顆粒のような経口投与形態などのような多くの
投与形態で投与することができる。これらはまた、調剤
技術で既知の形態を使用して、血管内、腸腔内、皮下ま
たは筋肉内に投与することができる。
有効で、しかも非毒性の量の化合物を処置に使用す
る。本発明の化合物によるLTB4阻害に対する投与計画は
哺乳動物の種類、年令、体重、性別および医療状態、特
定の病気およびその重篤度、投与経路および使用される
特定の化合物を包含する種々の因子により選ばれる。通
常の医師または獣医師は症状の進行の防止または軽減に
対する化合物の有効量を容易に決定でき、指示すること
ができる。このような処置において、医師または獣医師
は初めに、比較的低い薬用量を用いることができ、引続
いて最高応答が得られるまで、投与量を増加することが
できる。治療的に有効な抗炎症応答は一般に、１〜25mg
/kgの薬用量範囲で得られる。
る。本発明の化合物によるLTB4阻害に対する投与計画は
哺乳動物の種類、年令、体重、性別および医療状態、特
定の病気およびその重篤度、投与経路および使用される
特定の化合物を包含する種々の因子により選ばれる。通
常の医師または獣医師は症状の進行の防止または軽減に
対する化合物の有効量を容易に決定でき、指示すること
ができる。このような処置において、医師または獣医師
は初めに、比較的低い薬用量を用いることができ、引続
いて最高応答が得られるまで、投与量を増加することが
できる。治療的に有効な抗炎症応答は一般に、１〜25mg
/kgの薬用量範囲で得られる。
次例は既知の原料化合物から本発明の化合物を製造す
る方法を例示するものである。前記に記述されている本
発明は精神または範囲のどちらかにおいて、これらの例
により制限されるものではなく、あるいは制限されるも
のと解釈されるべきではない。下記の製造方法の条件お
よび処理に係り、種々の既知の変法を使用して、これら
の化合物を製造することができることは当業者の容易に
理解できることである。全ての温度は別段のことわりが
ないかぎり、摂氏度（℃）で示す。
る方法を例示するものである。前記に記述されている本
発明は精神または範囲のどちらかにおいて、これらの例
により制限されるものではなく、あるいは制限されるも
のと解釈されるべきではない。下記の製造方法の条件お
よび処理に係り、種々の既知の変法を使用して、これら
の化合物を製造することができることは当業者の容易に
理解できることである。全ての温度は別段のことわりが
ないかぎり、摂氏度（℃）で示す。
本発明の化合物の製造に使用される中間体化合物の一
部分の製造方法は1987年５月12日付で発行された米国特
許第4,665,203号に記載されている。
部分の製造方法は1987年５月12日付で発行された米国特
許第4,665,203号に記載されている。
例１ ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボキシレート493mgを、無水炭酸カリウム276mgおよび
ヨー化メチル282mgを含有するアセトン25ml中に加え
る。混合物を24時間還流させ、次いで水を加え、混合物
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥させ、溶媒を減
圧で除去し、残留する抽状物をシリカゲル上で、酢酸エ
チル／ヘキサン40/60混合物を使用して、クロマトグラ
フイ処理し、純粋なメチルエーテル、すなわち次式で示
されるメチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ
−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキシレートを得る： （ｂ）上記メチルエーテル（Ia）（340mg）を、水酸化
リチウム（水中の2 N LiOH溶液0.7ml）を含有するメタ
ノール（5ml）に溶解する。混合物を室温で一夜にわた
り攪拌し、次いで溶媒を減圧で除去する。残留物を酢酸
エチルと2 N HClとに分配し、有機層を分離採取し、ブ
ラインで洗浄する。揮発物を減圧で蒸発させ、式IIIで
示される粗製酸化合物を得る。この生成物をシリカゲル
クロマトグラフイにより、溶出液として酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸（40:60:0.5）を使用して精製する。精製
生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、生成
物、７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸20
0mgを得る、融点:65〜68℃。
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボキシレート493mgを、無水炭酸カリウム276mgおよび
ヨー化メチル282mgを含有するアセトン25ml中に加え
る。混合物を24時間還流させ、次いで水を加え、混合物
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥させ、溶媒を減
圧で除去し、残留する抽状物をシリカゲル上で、酢酸エ
チル／ヘキサン40/60混合物を使用して、クロマトグラ
フイ処理し、純粋なメチルエーテル、すなわち次式で示
されるメチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ
−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキシレートを得る： （ｂ）上記メチルエーテル（Ia）（340mg）を、水酸化
リチウム（水中の2 N LiOH溶液0.7ml）を含有するメタ
ノール（5ml）に溶解する。混合物を室温で一夜にわた
り攪拌し、次いで溶媒を減圧で除去する。残留物を酢酸
エチルと2 N HClとに分配し、有機層を分離採取し、ブ
ラインで洗浄する。揮発物を減圧で蒸発させ、式IIIで
示される粗製酸化合物を得る。この生成物をシリカゲル
クロマトグラフイにより、溶出液として酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸（40:60:0.5）を使用して精製する。精製
生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、生成
物、７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸20
0mgを得る、融点:65〜68℃。
微量元素分析： 理論値:C 69.40、H 7.49 実測値:C 69.22、H 7.53 NMR（CDCl3）はδ3.75に−OCH3を示す。
例２ すなわち、−OCH3化合物（III）は−OH化合物に比較
して、LTB4レセプター結合に係り約５倍以上強力であ
り、しかもモルモツト回腸平滑筋収縮試験でLTD4拮抗体
として少なくとも10倍小さい活性を有する。従つて、本
発明の化合物は炎症性病気の処置に有用な選択的LTB4拮
抗体である。
して、LTB4レセプター結合に係り約５倍以上強力であ
り、しかもモルモツト回腸平滑筋収縮試験でLTD4拮抗体
として少なくとも10倍小さい活性を有する。従つて、本
発明の化合物は炎症性病気の処置に有用な選択的LTB4拮
抗体である。
例３ ７−｛３−〔４−アセチル−２−（シクロプロピルメチ
ル）−３−メトキシフエノキシ〕プロポキシ〕−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 （ａ）亜鉛／銅結合物（509mg、7.8ミリモル）、ヨー素
（2mg）およびヨー化メチレン（2.09g、7.8ミリモル）
の混合物をエーテル（5ml）中に懸濁し、混合物を30分
間、加熱還流する。加熱をやめ、2,4−ジヒドロキシ−
３−アリルアセトフエノン（500mg、2.6ミリモル）をエ
ーテル中の溶液として加える。混合物を２時間加熱還流
し、ヨー化メチレン2gをこの時間中にさらに加える。混
合物を、冷却させ、室温で10時間攪拌する。混合物を濾
過し、エーテル性溶液を水性塩化ナトリウム、重炭酸ナ
トリウムおよびブラインで順次洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で蒸発させ、得ら
れた粗製残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イ（2:8酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）により精製
し、2,4−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルメチルア
セトフエノン220mgを得る。
ル）−３−メトキシフエノキシ〕プロポキシ〕−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 （ａ）亜鉛／銅結合物（509mg、7.8ミリモル）、ヨー素
（2mg）およびヨー化メチレン（2.09g、7.8ミリモル）
の混合物をエーテル（5ml）中に懸濁し、混合物を30分
間、加熱還流する。加熱をやめ、2,4−ジヒドロキシ−
３−アリルアセトフエノン（500mg、2.6ミリモル）をエ
ーテル中の溶液として加える。混合物を２時間加熱還流
し、ヨー化メチレン2gをこの時間中にさらに加える。混
合物を、冷却させ、室温で10時間攪拌する。混合物を濾
過し、エーテル性溶液を水性塩化ナトリウム、重炭酸ナ
トリウムおよびブラインで順次洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で蒸発させ、得ら
れた粗製残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イ（2:8酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）により精製
し、2,4−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルメチルア
セトフエノン220mgを得る。
NMR1H（δ、CDCl3）0.25−0.5（4H、ｍ、シクロプロピ
ルＨ′ｓ）、1.0（1H、ｍ、シクロプロピルＨ）、2.5
（3H、ｓ、アセチルCH3、2.65（2H、ｄ、CH2−φ）6.4
（1H、ｄ、ArH）、7.5（1H、ｄ、ArH） （ｂ）1,3−クロロブロモプロパン（1.9g）、７−ヒド
ロキシ−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸メチル
エステル（2.5g）および炭酸カリウム（2.1g）を乾燥ジ
メチルホルムアミド中でアルゴン雰囲気下に、室温で24
時間攪拌する。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで
充分に抽出する。集めた有機抽出液を水およびブライン
で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。濾過し、次いで揮発物質を減圧で蒸発させ、得られ
た粗生成物4.3gをシリカゲル上でクロマトグラフイ処理
し（10:90酢酸エチル／ヘキサン）、メチル７−（３−
クロロプロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カル
ボキシレート3.0gを生成する。
ルＨ′ｓ）、1.0（1H、ｍ、シクロプロピルＨ）、2.5
（3H、ｓ、アセチルCH3、2.65（2H、ｄ、CH2−φ）6.4
（1H、ｄ、ArH）、7.5（1H、ｄ、ArH） （ｂ）1,3−クロロブロモプロパン（1.9g）、７−ヒド
ロキシ−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸メチル
エステル（2.5g）および炭酸カリウム（2.1g）を乾燥ジ
メチルホルムアミド中でアルゴン雰囲気下に、室温で24
時間攪拌する。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで
充分に抽出する。集めた有機抽出液を水およびブライン
で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。濾過し、次いで揮発物質を減圧で蒸発させ、得られ
た粗生成物4.3gをシリカゲル上でクロマトグラフイ処理
し（10:90酢酸エチル／ヘキサン）、メチル７−（３−
クロロプロポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カル
ボキシレート3.0gを生成する。
NMR1H（δ、CDCl3）0.8（3H、ｔ、プロピルCH3）1.5−
2.6（8H、ｍ、プロピルCH2′ｓおよび環CH2′ｓ）、3.7
（3H、ｓ、SO2CH3）、3.75（2H、ｔ、CH2Cl）、4.2（2
H、ｔ、CH2OAc）、4.75（1H、ｄ、CH−OAr）6.4（1H、
ｄ、ArH）、6.8（1H、ｄ、ArH） （ｃ）2,4−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルメチル
アセトフエノン（0.2g）、メチル７−（３−クロロプロ
ポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カルボキシレー
ト（327mg）、ヨー化ナトリウム（0.15g）および炭酸カ
リウム（0.14g）を乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）3m
l中において45°でアルゴン雰囲気下に一夜にわたり攪
拌する。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで充分に
抽出する。集めた有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウム上で乾燥させる。揮発物質を減圧で蒸発さ
せ、得られた粗製油状物をシリカゲル上のクロマトグラ
フイにより精製し、メチル７−｛３−〔４−アセチル−
２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシフエノ
キシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2
H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート98mgを得
る。
2.6（8H、ｍ、プロピルCH2′ｓおよび環CH2′ｓ）、3.7
（3H、ｓ、SO2CH3）、3.75（2H、ｔ、CH2Cl）、4.2（2
H、ｔ、CH2OAc）、4.75（1H、ｄ、CH−OAr）6.4（1H、
ｄ、ArH）、6.8（1H、ｄ、ArH） （ｃ）2,4−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルメチル
アセトフエノン（0.2g）、メチル７−（３−クロロプロ
ポキシ）−８−プロピルクロマン−２−カルボキシレー
ト（327mg）、ヨー化ナトリウム（0.15g）および炭酸カ
リウム（0.14g）を乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）3m
l中において45°でアルゴン雰囲気下に一夜にわたり攪
拌する。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで充分に
抽出する。集めた有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウム上で乾燥させる。揮発物質を減圧で蒸発さ
せ、得られた粗製油状物をシリカゲル上のクロマトグラ
フイにより精製し、メチル７−｛３−〔４−アセチル−
２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシフエノ
キシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2
H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート98mgを得
る。
NMR:1H（δ、CDCl3）0.2−0.45（4H、ｍ、シクロプロピ
ルＨ′ｓ）0.9（3H、ｔ、プロピルCH3）、1.0（1H、
ｍ、シクロプロピルＨ）、1.4−2.8（12H、ｍ、脂肪族
および環CH2′ｓ）、2.55（3H、ｓ、CH3CO）、3.75（3
H、ｓ、CO2CH3）、4.25（2H、ｔ、CH2OAr）、4.35（2
H、ｔ、CH2OAr）、4.75（1H、ｍ、CH−OAr）、6.4−7.6
（4H、ｍ、ArH′ｓ） （ｄ）化合物3c（95mg）を、ジメチル硫酸（38mg）およ
び炭酸カリウム（12.4mg）を含有するアセトン（5ml）
に溶解し、混合物を56℃でアルゴン雰囲気下に10時間攪
拌する。溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチルと水
とに分配する。有機層を分離採取し、炭酸カリウム溶液
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。揮
発物質を減圧で蒸発させ、得られた粗製油状物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフイ（1:9酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、純粋なメチル７−｛３−〔４−アセチル
−２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフエノ
キシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2
H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート40mgを得
る。
ルＨ′ｓ）0.9（3H、ｔ、プロピルCH3）、1.0（1H、
ｍ、シクロプロピルＨ）、1.4−2.8（12H、ｍ、脂肪族
および環CH2′ｓ）、2.55（3H、ｓ、CH3CO）、3.75（3
H、ｓ、CO2CH3）、4.25（2H、ｔ、CH2OAr）、4.35（2
H、ｔ、CH2OAr）、4.75（1H、ｍ、CH−OAr）、6.4−7.6
（4H、ｍ、ArH′ｓ） （ｄ）化合物3c（95mg）を、ジメチル硫酸（38mg）およ
び炭酸カリウム（12.4mg）を含有するアセトン（5ml）
に溶解し、混合物を56℃でアルゴン雰囲気下に10時間攪
拌する。溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチルと水
とに分配する。有機層を分離採取し、炭酸カリウム溶液
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。揮
発物質を減圧で蒸発させ、得られた粗製油状物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフイ（1:9酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、純粋なメチル７−｛３−〔４−アセチル
−２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフエノ
キシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2
H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート40mgを得
る。
NMR1H（δ、CDCl3）3.5（3H、ｓ、OCH3）。
（ｅ）化合物3d（38mg）を、1M水酸化リチウム溶液74μ
ｌを含有するメタノール0.3ml中に溶解し、溶液を室温
で一夜にわたり攪拌する。溶媒を分離し、残留物を酢酸
エチルと10％塩酸溶液とに分配する。有機層を分離採取
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。揮発物質
を減圧で蒸発させ、標題の化合物、７−｛３−〔４−ア
セチル−２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ
フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸3.5mgを
得る。
ｌを含有するメタノール0.3ml中に溶解し、溶液を室温
で一夜にわたり攪拌する。溶媒を分離し、残留物を酢酸
エチルと10％塩酸溶液とに分配する。有機層を分離採取
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。揮発物質
を減圧で蒸発させ、標題の化合物、７−｛３−〔４−ア
セチル−２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ
フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸3.5mgを
得る。
微量元素分析：C29H36O7・1/4H2Oとして、 計算値:C 69.30、H 7.49 実測値:C 69.51、H 7.34 例４ ７−｛〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）シクロペンチル〕オキシ｝−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 （ａ）2,4−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトンフエ
ノン（19.4g）、1,3−ジヒドロキシシクロペンタン（1.
02g）、トリフエニルホスフイン（2.62g）およびジエチ
ルアゾジカルボキシレート（1.7g）を乾燥テトラヒドロ
フラン（THF）（200ml）に溶解し、室温でアルゴン雰囲
気下に一夜にわたり攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残
留物をシリカゲルクロマトグラフイ（Merck 60、4:6酢
酸エチル／ヘキサン）により精製し、１−（２−プロピ
ル−３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）−３−
ヒドロキシシクロペンタン1.5gを得る。
ロピルフエノキシ）シクロペンチル〕オキシ｝−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 （ａ）2,4−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトンフエ
ノン（19.4g）、1,3−ジヒドロキシシクロペンタン（1.
02g）、トリフエニルホスフイン（2.62g）およびジエチ
ルアゾジカルボキシレート（1.7g）を乾燥テトラヒドロ
フラン（THF）（200ml）に溶解し、室温でアルゴン雰囲
気下に一夜にわたり攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残
留物をシリカゲルクロマトグラフイ（Merck 60、4:6酢
酸エチル／ヘキサン）により精製し、１−（２−プロピ
ル−３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）−３−
ヒドロキシシクロペンタン1.5gを得る。
NMR1H（δ、CDCl3）0.9（3H、ｔ、プロピルCH3）、1.
3−2.6（10H、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.55（3H、
ｓ、CH3CO）、4.4（1H、ｍ、CH−OH）、4.9（1H、ｍ、C
H−OAr）、6.4（1H、ｄ、ArH）、7.6（1H、ｄ、ArH） （ｂ）化合物4a（1.4mg、5.0ミリモル）、７−ヒドロキ
シ−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸メチルエス
テル（1.33mg、5.01ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（1.32mg、5.0ミリモル）およびジエチルアゾジカル
ボキシレート（875mg）を乾燥テトラヒドロフラン（120
ml）中に溶解し、室温でアルゴン雰囲気下に10時間攪拌
する。溶媒を蒸発させ、固形残留物を無水エーテルに溶
解し、次いで焼結ガラスに通して濾過する。濾液を蒸発
させ、残留物をシリカゲル上で2:8酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出液として使用するクロマトグラフイにより精製
する。メチル７−｛〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）シクロペンチル〕オキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシレート0.7gが得られる。
3−2.6（10H、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.55（3H、
ｓ、CH3CO）、4.4（1H、ｍ、CH−OH）、4.9（1H、ｍ、C
H−OAr）、6.4（1H、ｄ、ArH）、7.6（1H、ｄ、ArH） （ｂ）化合物4a（1.4mg、5.0ミリモル）、７−ヒドロキ
シ−８−プロピルクロマン−２−カルボン酸メチルエス
テル（1.33mg、5.01ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（1.32mg、5.0ミリモル）およびジエチルアゾジカル
ボキシレート（875mg）を乾燥テトラヒドロフラン（120
ml）中に溶解し、室温でアルゴン雰囲気下に10時間攪拌
する。溶媒を蒸発させ、固形残留物を無水エーテルに溶
解し、次いで焼結ガラスに通して濾過する。濾液を蒸発
させ、残留物をシリカゲル上で2:8酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出液として使用するクロマトグラフイにより精製
する。メチル７−｛〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）シクロペンチル〕オキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシレート0.7gが得られる。
NMR1H（δ、CDCl3）0.9（6H、ｔ、プロピルCH3′
ｓ）、1.5−2.7（18H、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.55
（3H、ｅ、CH3CO）、3.75（3H、ｓ、OCH3）、4.75（1
H、ｍ、CH−CO2CH3、4.9（1H、ｍ、CH−OAr）、5.0（1
H、ｍ、CH−OAr）、6.4（2H、2ds、ArH′ｓ）6.8（1H、
ｄ、ArH）、7.55（1H、ｄ、ArH） （ｃ）化合物4b（419mg、0.8ミリモル）を、水酸化カリ
ウム（55.3mg、0.98ミリモル）およびジメチル硫酸（13
4.5mg）を含有するアセトン（10ml）中に溶解する。混
合物を45℃で10時間加熱し、次いで冷却させ、揮発物を
減圧で除去する。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、
有機層を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を分離し、得られた粗製油状物をラジアルバン
ドクロマトグラフイ（Harrisonクロマトトロン、溶出液
として2:8酢酸エチル／ヘキサンを使用する）により精
製する。無色油状物として、純粋なメチル７−｛〔３−
（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキ
シ）シクロペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト（270mg）を得る。
ｓ）、1.5−2.7（18H、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.55
（3H、ｅ、CH3CO）、3.75（3H、ｓ、OCH3）、4.75（1
H、ｍ、CH−CO2CH3、4.9（1H、ｍ、CH−OAr）、5.0（1
H、ｍ、CH−OAr）、6.4（2H、2ds、ArH′ｓ）6.8（1H、
ｄ、ArH）、7.55（1H、ｄ、ArH） （ｃ）化合物4b（419mg、0.8ミリモル）を、水酸化カリ
ウム（55.3mg、0.98ミリモル）およびジメチル硫酸（13
4.5mg）を含有するアセトン（10ml）中に溶解する。混
合物を45℃で10時間加熱し、次いで冷却させ、揮発物を
減圧で除去する。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、
有機層を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を分離し、得られた粗製油状物をラジアルバン
ドクロマトグラフイ（Harrisonクロマトトロン、溶出液
として2:8酢酸エチル／ヘキサンを使用する）により精
製する。無色油状物として、純粋なメチル７−｛〔３−
（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキ
シ）シクロペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト（270mg）を得る。
NMR1H（δ、CDCl3）0.9（6H、2t′ｓ、プロピルCH3′
ｓ）、1.5−2.8（18H、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.6
（3H、ｓ、CH3CO）、3.75（3H、ｓ、OCH3エーテル）、
3.77（3H、ｓ、OCH3エステル）4.75（1H、ｍ、CHCO2C
H3）、4.9（1H、ｍ、CH−OAr）、5.0（1H、ｍ、CH−OA
r）、6.4（1H、ｄ、ArH）、6.65（1H、ｄ、ArH）、6.8
（1H、ｄ、ArH）、7.55（1H、ｄ、ArH） （ｄ）化合物4c（150mg）を1M水酸化リチウム（450μ
ｌ）含有メタノール（2ml）に溶解し、混合物を室温で
一夜にわたり攪拌する。揮発物質を減圧で除去し、残留
物を酢酸エチルと稀塩酸とに分配する。有機層を分離採
取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を分離
し、標題の化合物、７−｛〔３−（４−アセチル−３−
メトキシ−２−プロピルフエノキシ）シクロペンチル〕
オキシ｝−3,4−ジヒドロ−３−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸を得る。
ｓ）、1.5−2.8（18H、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.6
（3H、ｓ、CH3CO）、3.75（3H、ｓ、OCH3エーテル）、
3.77（3H、ｓ、OCH3エステル）4.75（1H、ｍ、CHCO2C
H3）、4.9（1H、ｍ、CH−OAr）、5.0（1H、ｍ、CH−OA
r）、6.4（1H、ｄ、ArH）、6.65（1H、ｄ、ArH）、6.8
（1H、ｄ、ArH）、7.55（1H、ｄ、ArH） （ｄ）化合物4c（150mg）を1M水酸化リチウム（450μ
ｌ）含有メタノール（2ml）に溶解し、混合物を室温で
一夜にわたり攪拌する。揮発物質を減圧で除去し、残留
物を酢酸エチルと稀塩酸とに分配する。有機層を分離採
取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を分離
し、標題の化合物、７−｛〔３−（４−アセチル−３−
メトキシ−２−プロピルフエノキシ）シクロペンチル〕
オキシ｝−3,4−ジヒドロ−３−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸を得る。
NMR1H（δ、CDCl3）3.77にOCH3エステルなし。
例５ ７−｛３−〔４−アセチル−３−メトキシ−２−（２
−プロペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸 （ａ）2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ア
セトフエノン（Aldrich製、12.5g、65ミリモル）および
７−（３−ヨードプロポキシ）−８−プロピルクロマン
−２−カルボン酸メチルエステル（29.9g、71.5ミリモ
ル）を、粉末状炭酸カリウム（26.91g、195ミリモル）
含有DMF（300ml）に溶解する。混合物を室温で窒素雰囲
気下に８時間攪拌し、次いで水とトルエンとに分配す
る。有機層を分離採取し、水およびブラインで洗浄し、
次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮発物を減圧で
蒸発させ、得られた粗生成物36gをMerck60シリカゲル上
で溶出液として5:95酢酸エチル／トルエンを用いてクロ
マトグラフイ処理する。この方法で、純粋なメチル７−
｛〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２−
プロペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
キシレート25gが得られる。
−プロペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸 （ａ）2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ア
セトフエノン（Aldrich製、12.5g、65ミリモル）および
７−（３−ヨードプロポキシ）−８−プロピルクロマン
−２−カルボン酸メチルエステル（29.9g、71.5ミリモ
ル）を、粉末状炭酸カリウム（26.91g、195ミリモル）
含有DMF（300ml）に溶解する。混合物を室温で窒素雰囲
気下に８時間攪拌し、次いで水とトルエンとに分配す
る。有機層を分離採取し、水およびブラインで洗浄し、
次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮発物を減圧で
蒸発させ、得られた粗生成物36gをMerck60シリカゲル上
で溶出液として5:95酢酸エチル／トルエンを用いてクロ
マトグラフイ処理する。この方法で、純粋なメチル７−
｛〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２−
プロペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
キシレート25gが得られる。
NMR1H（δ、CDCl3）0.9（3H、ｔ、プロピルCH3）、1.
4−2.8（OH、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.55（3H、
ｄ、CH3CO）、3.45（2H、ｄ、ArCH2CH＝CH2）、3.75（3
H、ｓ、CO2CH3）、4.09（2H、ｔ、CH2OAr）、4.22（2
H、ｔ、CH2OAr）4.75（1H、ｔ、CHOAr）、4.85−5.00
（2H、ｍ、アリルＨ′ｓ）、5.75−6.1（1H、ｍ、アリ
ルCH）6.4−7.12（4H、ArH′ｓ） （ｂ）化合物5a（20.6g、42.7ミリモル）を、ヨー化メ
チル（18.4g、128.5ミリモル）および粉末状炭酸カリウ
ム（17.69g、128ミリモル）を含有する無水DMF（105m
l）に溶解する。混合物を室温で窒素雰囲気下に22時間
攪拌し、次いで水とトルエンとに分配する。有機層を分
離採取し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。揮発物を除去し、メチル７−
｛３−〔４−アセチル−３−メトキシ−２−（２−プロ
ペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシ
レートである生成物21gを得る。
4−2.8（OH、脂肪族および環CH2′ｓ）、2.55（3H、
ｄ、CH3CO）、3.45（2H、ｄ、ArCH2CH＝CH2）、3.75（3
H、ｓ、CO2CH3）、4.09（2H、ｔ、CH2OAr）、4.22（2
H、ｔ、CH2OAr）4.75（1H、ｔ、CHOAr）、4.85−5.00
（2H、ｍ、アリルＨ′ｓ）、5.75−6.1（1H、ｍ、アリ
ルCH）6.4−7.12（4H、ArH′ｓ） （ｂ）化合物5a（20.6g、42.7ミリモル）を、ヨー化メ
チル（18.4g、128.5ミリモル）および粉末状炭酸カリウ
ム（17.69g、128ミリモル）を含有する無水DMF（105m
l）に溶解する。混合物を室温で窒素雰囲気下に22時間
攪拌し、次いで水とトルエンとに分配する。有機層を分
離採取し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。揮発物を除去し、メチル７−
｛３−〔４−アセチル−３−メトキシ−２−（２−プロ
ペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒドロ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシ
レートである生成物21gを得る。
NMR1H（δ、CDCl3）3.77（3H、ｓ、OCH3エーテル） （ｃ）化合物5b（16.96g、34.15ミリモル）をメタノー
ルに溶解し、水中の水酸化リチウム溶液（43ml中4.3g、
102.5ミリモル）を加える。混合物を室温で３時間攪拌
し、次いで溶媒を減圧で除去する。混合物をトルエンと
稀塩酸とに分配し、有機層を分離採取する。有機抽出液
を水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。揮発物を減圧で蒸発させ、得られた
黄色油状物をBiosil A上で溶出液としてトルエン中20％
酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイにより
精製する。生成物、７−｛３−〔４−アセチル−３−メ
トキシ−２−（２−プロペニル）フエノキシ〕プロポキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸15gが淡黄色油状物として単離される。この生
成物は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる、融点:8
5.5℃。
ルに溶解し、水中の水酸化リチウム溶液（43ml中4.3g、
102.5ミリモル）を加える。混合物を室温で３時間攪拌
し、次いで溶媒を減圧で除去する。混合物をトルエンと
稀塩酸とに分配し、有機層を分離採取する。有機抽出液
を水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。揮発物を減圧で蒸発させ、得られた
黄色油状物をBiosil A上で溶出液としてトルエン中20％
酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイにより
精製する。生成物、７−｛３−〔４−アセチル−３−メ
トキシ−２−（２−プロペニル）フエノキシ〕プロポキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸15gが淡黄色油状物として単離される。この生
成物は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる、融点:8
5.5℃。
微量元素分析：C28H35O7として、 計算値:C 69.6 、H 6.98 実測値:C 69.69、H 7.10 例６ ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）2,4−ジヒドロキシアセトフエノン（7.1g、0.05
モル）およびシユウ酸ジメチルエステル（7.2g）を、ナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（4.0g Na、100ml
MeOH）を含有するDMFに溶解し、混合物を室温で48時間
攪拌する。この時点で、酢酸（180ml）を加え、混合物
を100℃に５時間加熱する。溶媒を減圧で除去し、残留
物を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を分離採取
し、水性層はさらに酢酸エチルで充分に抽出する。集め
た有機抽出液をブラインで洗浄する。乾燥させた（Na2S
O4）溶媒を減圧で蒸発させ、粗製黄色固形物として得ら
れたメチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボキシレート（6a）を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化させ、純粋な生成物3.5gを得る。
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）2,4−ジヒドロキシアセトフエノン（7.1g、0.05
モル）およびシユウ酸ジメチルエステル（7.2g）を、ナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（4.0g Na、100ml
MeOH）を含有するDMFに溶解し、混合物を室温で48時間
攪拌する。この時点で、酢酸（180ml）を加え、混合物
を100℃に５時間加熱する。溶媒を減圧で除去し、残留
物を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を分離採取
し、水性層はさらに酢酸エチルで充分に抽出する。集め
た有機抽出液をブラインで洗浄する。乾燥させた（Na2S
O4）溶媒を減圧で蒸発させ、粗製黄色固形物として得ら
れたメチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボキシレート（6a）を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化させ、純粋な生成物3.5gを得る。
NMR1H（δ、CDCl3）4.0（3H、ｓ、CO2CH3）、6.85（1
H、ｓ、クロメノンＨ）6.9−8.0（3H、ArH′ｓ） （ｂ）化合物6a（3.57g、16ミリモル）を、リン酸およ
び炭素上５％パラジウムを含有する酢酸エチルに溶解す
る。混合物をParr装置において、室温で水素雰囲気下
に、22時間、振盪する。溶液を濾過し、水で洗浄し、有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。揮発物を減圧
で蒸発させ、得られた粗製油状物をシリカゲルクロマト
グラフイにより、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン6:
4を使用して精製し、生成物、メチル７−ヒドロキシ−
クロマン−２−カルボキシレート（6b）3.3gを清明な油
状物として得る。
H、ｓ、クロメノンＨ）6.9−8.0（3H、ArH′ｓ） （ｂ）化合物6a（3.57g、16ミリモル）を、リン酸およ
び炭素上５％パラジウムを含有する酢酸エチルに溶解す
る。混合物をParr装置において、室温で水素雰囲気下
に、22時間、振盪する。溶液を濾過し、水で洗浄し、有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。揮発物を減圧
で蒸発させ、得られた粗製油状物をシリカゲルクロマト
グラフイにより、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン6:
4を使用して精製し、生成物、メチル７−ヒドロキシ−
クロマン−２−カルボキシレート（6b）3.3gを清明な油
状物として得る。
NMR:1H（δ、CDCl3）2.1−2.8（4H、ｍ、環CH2′ｓ）
3.8（3H、ｓ、CO2CH3）、4.7（1H、dd、CHOAr）、6.35
−6.9（3H、ArH′ｓ） （ｃ）化合物6b（416mg、２ミリモル）および３−（２
−プロピル−３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキ
シ）−１−ヨードプロパン（720mg、２ミリモル）を、
粉末状無水炭酸カリウム（552mg、４ミリモル）含有無
水DMF（3ml）に溶解し、混合物を60℃で10時間攪拌す
る。混合物を冷却させ、次いで酢酸エチルと水とに分配
する。有機層を分離採取し、水で洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。揮発物を減圧で蒸発させ、
得られた粗製油状物をMerck 60シリカゲル上で、溶出液
として酢酸エチルおよびヘキサン（2.5:7.5）を用いる
フラツシユクロマトグラフイにより精製する。生成物、
メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
シレート（6c）540mgを得る。
3.8（3H、ｓ、CO2CH3）、4.7（1H、dd、CHOAr）、6.35
−6.9（3H、ArH′ｓ） （ｃ）化合物6b（416mg、２ミリモル）および３−（２
−プロピル−３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキ
シ）−１−ヨードプロパン（720mg、２ミリモル）を、
粉末状無水炭酸カリウム（552mg、４ミリモル）含有無
水DMF（3ml）に溶解し、混合物を60℃で10時間攪拌す
る。混合物を冷却させ、次いで酢酸エチルと水とに分配
する。有機層を分離採取し、水で洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。揮発物を減圧で蒸発させ、
得られた粗製油状物をMerck 60シリカゲル上で、溶出液
として酢酸エチルおよびヘキサン（2.5:7.5）を用いる
フラツシユクロマトグラフイにより精製する。生成物、
メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
シレート（6c）540mgを得る。
NMR:1H（δ、CDCl3）0.9（3H、ｔ、プロピルＨ′
ｓ）、1.4−2.8（10H、環CH2′ｓおよび脂肪族CH2′
ｓ）、2.55（3H、ｓ、CH3CO）3.79（3H、ｓ、OCH3）、
4.2（2H、ｔ、OAr）、4.2（2H、ｔ、OAr）、4.7（1H、
ｍ、CH−OAr）、6.4−7.6（5H、ArH′ｓ） （ｄ）化合物6c（250mg）を、水酸化カリウム（41.8m
g）および硫酸ジメチル（117.6mg）を含有する蒸留アセ
トン（5ml）に溶解する。混合物を攪拌しながらアルゴ
ン雰囲気下に40℃に10時間、加熱する。混合物を冷却さ
せ、溶媒を分離し、残留物を酢酸エチルと水とに分配す
る。有機層を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。揮発物を減圧で蒸発させ、生成物メチル７−〔３
−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノ
キシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2
H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（6d）240
mgを得る。この生成物は薄層クロマトグラフイにより均
質であつた。
ｓ）、1.4−2.8（10H、環CH2′ｓおよび脂肪族CH2′
ｓ）、2.55（3H、ｓ、CH3CO）3.79（3H、ｓ、OCH3）、
4.2（2H、ｔ、OAr）、4.2（2H、ｔ、OAr）、4.7（1H、
ｍ、CH−OAr）、6.4−7.6（5H、ArH′ｓ） （ｄ）化合物6c（250mg）を、水酸化カリウム（41.8m
g）および硫酸ジメチル（117.6mg）を含有する蒸留アセ
トン（5ml）に溶解する。混合物を攪拌しながらアルゴ
ン雰囲気下に40℃に10時間、加熱する。混合物を冷却さ
せ、溶媒を分離し、残留物を酢酸エチルと水とに分配す
る。有機層を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。揮発物を減圧で蒸発させ、生成物メチル７−〔３
−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノ
キシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2
H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（6d）240
mgを得る。この生成物は薄層クロマトグラフイにより均
質であつた。
NMR1H（δ、CDCl3）3.65（3H、ｓ、OCH3） （ｅ）化合物6d（200mg）を、水酸化リチウム（1M溶液
1.0ml）を含有するメタノール（3ml）に溶解し、混合物
を室温で10時間攪拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸
エチルと稀塩酸とに分配する。有機層を分離採取し、ブ
ラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。揮発物を減圧で蒸発させ、生成物、７−〔３−（４
−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）
プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸40mgがガム状物として得られる。
1.0ml）を含有するメタノール（3ml）に溶解し、混合物
を室温で10時間攪拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸
エチルと稀塩酸とに分配する。有機層を分離採取し、ブ
ラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。揮発物を減圧で蒸発させ、生成物、７−〔３−（４
−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）
プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸40mgがガム状物として得られる。
微量元素分析：C25H30O7として、 計算値:C 67.86、H 6.83 実測値:C 67.59、H 6.93 例７ ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキ
ソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
キシレート（250mg、0.48ミリモル）を、水酸化カリウ
ム（35mg、0.53ミリモル）および硫酸ジメチル（78.3m
g、0.62ミリモル）を含有するアセトン（10ml）中に溶
解する。混合物を還流温度で10時間加熱し、次いで冷却
させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を
分離採取し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
媒を減圧で除去し、生成物メチル７−〔３−（４−アセ
チル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−４−オキソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシレート260mgを得る。
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキ
ソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
キシレート（250mg、0.48ミリモル）を、水酸化カリウ
ム（35mg、0.53ミリモル）および硫酸ジメチル（78.3m
g、0.62ミリモル）を含有するアセトン（10ml）中に溶
解する。混合物を還流温度で10時間加熱し、次いで冷却
させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を
分離採取し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
媒を減圧で除去し、生成物メチル７−〔３−（４−アセ
チル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−４−オキソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシレート260mgを得る。
NMR:1H（δ、CDCl3）0.9（6H、2t′ｓ、プロピルC
H3′ｓ）、1.4−2.8（10H、脂肪族CH2′ｓ）、3.75（3
H、ｓ、OCH3エーテル）4.0（3H、ｓ、CH3エステル）、
4.25（2H、ｔ、CH2OAr）、4.35（2H、ｔ、CH2OAr）7.05
（1H、ｓ、オレフイン系Ｈ）6.7、7.05、7.55および8.0
5（4H、ｄ′ｓ、ArH′ｓ） （ｂ）化合物7a（200mg、0.4ミリモル）を、1M水酸化ナ
トリウム溶液0.48mlを含有するメタノール（2ml）に溶
解する。混合物を室温で10時間攪拌し、次いで溶媒を除
去する。残留物を酢酸エチルと稀塩酸とに分配し、有機
層を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、次いで減圧で蒸発させる。生成物７−〔３−（４−
アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プ
ロポキシ〕−４−オキソ−８−プロピル−4H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸が淡黄色ガム状物として単離
されている（122mg、収率:62％）。
H3′ｓ）、1.4−2.8（10H、脂肪族CH2′ｓ）、3.75（3
H、ｓ、OCH3エーテル）4.0（3H、ｓ、CH3エステル）、
4.25（2H、ｔ、CH2OAr）、4.35（2H、ｔ、CH2OAr）7.05
（1H、ｓ、オレフイン系Ｈ）6.7、7.05、7.55および8.0
5（4H、ｄ′ｓ、ArH′ｓ） （ｂ）化合物7a（200mg、0.4ミリモル）を、1M水酸化ナ
トリウム溶液0.48mlを含有するメタノール（2ml）に溶
解する。混合物を室温で10時間攪拌し、次いで溶媒を除
去する。残留物を酢酸エチルと稀塩酸とに分配し、有機
層を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、次いで減圧で蒸発させる。生成物７−〔３−（４−
アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プ
ロポキシ〕−４−オキソ−８−プロピル−4H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸が淡黄色ガム状物として単離
されている（122mg、収率:62％）。
微量元素分析：C28H32O8・1/2H2Oとして、 計算値:C 66.43、H 6.59 実測値:C 66.43、H 6.59 例８ ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−Ｎ−
メチル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボキシアミド 例１の化合物（80mg）を僅かに過剰量のオキザリルク
ロライドと反応させ、混合物を室温で２時間放置する。
混合物をストリツピング処理し、塩化メチレン中に溶解
し、次いで反応混合物中にメチルアミンガスを泡立てて
通す。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、次いで溶媒を減圧で蒸発させる。生成する白色固
形物を酢酸エチル／ヘキサン（2:8）で洗浄し、次いで
減圧で乾燥させる。生成物60mgが得られる。
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−Ｎ−
メチル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボキシアミド 例１の化合物（80mg）を僅かに過剰量のオキザリルク
ロライドと反応させ、混合物を室温で２時間放置する。
混合物をストリツピング処理し、塩化メチレン中に溶解
し、次いで反応混合物中にメチルアミンガスを泡立てて
通す。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、次いで溶媒を減圧で蒸発させる。生成する白色固
形物を酢酸エチル／ヘキサン（2:8）で洗浄し、次いで
減圧で乾燥させる。生成物60mgが得られる。
微量元素分析：C29H39NO6として、 計算値:C 70.00、H 7.9 、N 2.82 実測値:C 69.63、H 7.96、N 2.86 例９ メチル７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−
２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボキシレート 米国特許第4,565,882号に記載のとおりに製造される
メチル７−｛〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボキシレート（１ミリモル）を、水酸化カリウム２
当量および硫酸ジメチル３当量を含有するアセトン中に
溶解する。混合物を40℃で10時間加熱し、次いで冷却さ
せ、溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに
分配する。有機層を分離採取し、次いで硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させる。揮発物を減圧で蒸発させ、メチルエ
ーテル生成物を得る。
２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボキシレート 米国特許第4,565,882号に記載のとおりに製造される
メチル７−｛〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボキシレート（１ミリモル）を、水酸化カリウム２
当量および硫酸ジメチル３当量を含有するアセトン中に
溶解する。混合物を40℃で10時間加熱し、次いで冷却さ
せ、溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに
分配する。有機層を分離採取し、次いで硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させる。揮発物を減圧で蒸発させ、メチルエ
ーテル生成物を得る。
NMR1H（δ，CDCl3） 0.9（6H,2t′s,プロピルCH3′ｓ）,1.4−2.8（18H,脂
肪族および環CH2′ｓ）,2.55（3H,s,CH3CO）,3.75（3H,
s,OCH3）,3.85（3H,s,OCH3）,3.9（2H,t,CH2OAr）,4.1
（2H,t,CH2OAr）,4.7（1H,dd CHOAr）,6.4,6.65,6.8,お
よび7.55（4H,ArH′ｓ） 例９に記載の方法に従い、相応するフエノール化合物
を原料として使用して、例10〜14の化合物を製造する。
肪族および環CH2′ｓ）,2.55（3H,s,CH3CO）,3.75（3H,
s,OCH3）,3.85（3H,s,OCH3）,3.9（2H,t,CH2OAr）,4.1
（2H,t,CH2OAr）,4.7（1H,dd CHOAr）,6.4,6.65,6.8,お
よび7.55（4H,ArH′ｓ） 例９に記載の方法に従い、相応するフエノール化合物
を原料として使用して、例10〜14の化合物を製造する。
例10 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−プロパノエート 例９の方法に従い、米国特許第4,665,203号に記載の
とおりに製造されるメチル７−〔３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート
から標題の化合物を製造する。
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−プロパノエート 例９の方法に従い、米国特許第4,665,203号に記載の
とおりに製造されるメチル７−〔３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート
から標題の化合物を製造する。
NMR1H（δ，CDCl3） 0.9（6H,2ts,プロピルCH3′ｓ）,1.4−2.7（16H,脂肪
族および環CH2′ｓ）,1.35（3H,s,CH3）,2.6（3H,s,CH3
CO）,3.7（3H,s,OCH3）,3.75（3H,s,OCH3）,4.25（4H,C
H2OAr）,6.6,6.7,7.6および7.75（4H,d′s,ArH′ｓ） 例11 メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−
２−プロピルフエノキシ）−２−ブチニル〕オキシ｝−
3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例９の方法により、メチル７−｛〔４−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−
ブチニル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
プロパノエートから標題の化合物を製造する。
族および環CH2′ｓ）,1.35（3H,s,CH3）,2.6（3H,s,CH3
CO）,3.7（3H,s,OCH3）,3.75（3H,s,OCH3）,4.25（4H,C
H2OAr）,6.6,6.7,7.6および7.75（4H,d′s,ArH′ｓ） 例11 メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−
２−プロピルフエノキシ）−２−ブチニル〕オキシ｝−
3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例９の方法により、メチル７−｛〔４−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−
ブチニル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
プロパノエートから標題の化合物を製造する。
NMR1H（δ，CDCl3） 0.9（6H,2t′s,プロピルCH3′ｓ）,1.4−2.7（14H,脂
肪族および環CH2′ｓ）,1.35（3H,s,CH3）,2.6（3H,s,C
H3CO）,3.7（3H,s,OCH3）,3.75（3H,s,OCH3）,4.8（4H,
s,CH2OAr）6.6,6.7,7.65および7.75（4H,d′s,ArH′
ｓ） 例12 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−８−プロピル−２−ナフタレンカルボキシレ
ート （ａ）米国特許第4,565,882号（Miyano等による）に記
載のとおりにして製造された３−（２−ｎ−プロピル−
３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）−１−ブロ
モプロパン1.6g（0.005モル）をメチルエチルケトン30m
l中に溶解する。反応混合物に、例28で得られるメチル
1,2,3,4−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−８−プロピ
ル−２−ナフタレンカルボキシレート1.25g（0.005モ
ル）とともに、炭酸カリウム2g（2.5当量）を加える。
ヨー化ナトリウム100mgを添加した後に、反応系を窒素
雰囲気中に入れ、内容物を48時間還流させる。反応混合
物を室温まで冷却させる。混合物を濾過し、濾液を蒸発
させる。残留物をシリカゲル上で溶出液として３％アセ
トン−トルエンを用いてクロマトグラフイ処理する。溶
出液を蒸発させ、化合物（12a）、メチル７−〔３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−プ
ロピル−２−ナフタレンカルボキシレート1.45g（60
％）を得る、融点:84〜85℃。
肪族および環CH2′ｓ）,1.35（3H,s,CH3）,2.6（3H,s,C
H3CO）,3.7（3H,s,OCH3）,3.75（3H,s,OCH3）,4.8（4H,
s,CH2OAr）6.6,6.7,7.65および7.75（4H,d′s,ArH′
ｓ） 例12 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−８−プロピル−２−ナフタレンカルボキシレ
ート （ａ）米国特許第4,565,882号（Miyano等による）に記
載のとおりにして製造された３−（２−ｎ−プロピル−
３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）−１−ブロ
モプロパン1.6g（0.005モル）をメチルエチルケトン30m
l中に溶解する。反応混合物に、例28で得られるメチル
1,2,3,4−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−８−プロピ
ル−２−ナフタレンカルボキシレート1.25g（0.005モ
ル）とともに、炭酸カリウム2g（2.5当量）を加える。
ヨー化ナトリウム100mgを添加した後に、反応系を窒素
雰囲気中に入れ、内容物を48時間還流させる。反応混合
物を室温まで冷却させる。混合物を濾過し、濾液を蒸発
させる。残留物をシリカゲル上で溶出液として３％アセ
トン−トルエンを用いてクロマトグラフイ処理する。溶
出液を蒸発させ、化合物（12a）、メチル７−〔３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−プ
ロピル−２−ナフタレンカルボキシレート1.45g（60
％）を得る、融点:84〜85℃。
微量元素分析：C29H38O6として、 計算値:C 72.17,H 7.94 実測値:C 71.87,H 7.90 （ｂ）例９の方法により、メチル７−〔３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロ
ポキシ〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−プロピル−２
−ナフタレンカルボキシレートから、標題の化合物を製
造する。
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロ
ポキシ〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−プロピル−２
−ナフタレンカルボキシレートから、標題の化合物を製
造する。
NMR1H（δ，CDCl3） 0.95（6H,2t′s,プロピルCH3′ｓ）,1.4−3.1（16H,
脂肪族および環CH2′ｓ）,2.6（3H,s,CH3CO）,3.75（6
H,2重複シングレットOCH3′ｓ）,4.5（2H,t,CH2OAr）,
4.25（3H,t,CH2OAr）,6.7,6.9,7.55（4H,Ar H′ｓ） 例13 メチル3,4−ジヒドロ−７−｛３−〔３−メトキシ−
４−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−プロピ
ルフエノキシ〕プロポキシ｝−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボキシレート （ａ）テトラヒドロフラン5ml中のトリフエニルホスフ
イン495mg（1.89ミリモル）、2,4−ジヒドロキシ−３−
プロピルイソブチロフエノン420mg（1.89ミリモル）、
メチル７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−８−ｎ−プ
ロピルクロマン−２−カルボキシレート582mg（1.89ミ
リモル）の溶液を調製し、氷浴中で冷却させる。ジエチ
ルアゾカルボキシレート350mg（1.89ミリモル）を加
え、溶液を室温まで温め、次いで18時間攪拌する。
脂肪族および環CH2′ｓ）,2.6（3H,s,CH3CO）,3.75（6
H,2重複シングレットOCH3′ｓ）,4.5（2H,t,CH2OAr）,
4.25（3H,t,CH2OAr）,6.7,6.9,7.55（4H,Ar H′ｓ） 例13 メチル3,4−ジヒドロ−７−｛３−〔３−メトキシ−
４−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−プロピ
ルフエノキシ〕プロポキシ｝−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボキシレート （ａ）テトラヒドロフラン5ml中のトリフエニルホスフ
イン495mg（1.89ミリモル）、2,4−ジヒドロキシ−３−
プロピルイソブチロフエノン420mg（1.89ミリモル）、
メチル７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−８−ｎ−プ
ロピルクロマン−２−カルボキシレート582mg（1.89ミ
リモル）の溶液を調製し、氷浴中で冷却させる。ジエチ
ルアゾカルボキシレート350mg（1.89ミリモル）を加
え、溶液を室温まで温め、次いで18時間攪拌する。
溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテル25ml
とすりまぜ、冷却させ、次いで濾過する。エーテル濾液
を次いで水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、エーテルを回転蒸発
により除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理し、１％アセトン−トルエンで溶出して精製し、
所望のエステル、メチル3,4−ジヒドロ−７−｛３−
（３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ｝−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト720mg（75％）を油状物として得る。
とすりまぜ、冷却させ、次いで濾過する。エーテル濾液
を次いで水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、エーテルを回転蒸発
により除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理し、１％アセトン−トルエンで溶出して精製し、
所望のエステル、メチル3,4−ジヒドロ−７−｛３−
（３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ｝−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト720mg（75％）を油状物として得る。
微量元素分析： 計算値:C 70.08,H 7.86 実測値:C 69.51,H 7.81 （ｂ）例９の方法により、メチル3,4−ジヒドロ−７−
｛３−〔３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１−オキ
ソプロピル）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ〕
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
シレートから標題の化合物を製造する。
｛３−〔３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１−オキ
ソプロピル）−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ〕
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
シレートから標題の化合物を製造する。
NMR1H（δ，CDCl3） 0.9（6H,2t′s,プロピルCH3′ｓ）,1.15（6H,d,(CH3)
2CCO),1.4−2.7（14H,脂肪族および環CH2′ｓ）,3.7（3
H,s,OCH3）3.75（3H,s,OCH3）,4.15,4.2（4H,2t′s,CH2
OAr）,4.75（1H,1dd,CHOAr）,6.4,6.7,6.8および7.35
（4H,d′s,ArH′ｓ） 例14 エチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノ
エート 例９の方法により、米国特許第4,665,203号に記載の
とおりに製造されたエチル７−〔３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−プロパノエートから標題の化合物を製造す
る。
2CCO),1.4−2.7（14H,脂肪族および環CH2′ｓ）,3.7（3
H,s,OCH3）3.75（3H,s,OCH3）,4.15,4.2（4H,2t′s,CH2
OAr）,4.75（1H,1dd,CHOAr）,6.4,6.7,6.8および7.35
（4H,d′s,ArH′ｓ） 例14 エチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノ
エート 例９の方法により、米国特許第4,665,203号に記載の
とおりに製造されたエチル７−〔３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−プロパノエートから標題の化合物を製造す
る。
NMR1H（δ，CDCl3） 0.9（6H,2ts,プロピルCH3′ｓ）,1.2−2.7（20H,脂肪
族、環およびCO2CH2CH3Ｈ′ｓ）,2.6（3H,s,CH3CO）,3.
75（3H,s,OCH3）,4.0（1H,m,CHOAr）,4.1,4.3（4H,2ト
リプレツトCH2OAr）,6.4,6.7,6.8,7.55（4H,ArH′ｓ） 例15 ７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸 例９で製造された化合物（１ミリモル）を、1M水酸化
リチウム水溶液２当量を含有するメタノールに溶解す
る。混合物を室温で10時間攪拌し、次いで溶媒を減圧で
除去する。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層
を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで
揮発物を減圧で除去する。この生成物カルボン酸は必要
に応じて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイによ
り精製することができる。
族、環およびCO2CH2CH3Ｈ′ｓ）,2.6（3H,s,CH3CO）,3.
75（3H,s,OCH3）,4.0（1H,m,CHOAr）,4.1,4.3（4H,2ト
リプレツトCH2OAr）,6.4,6.7,6.8,7.55（4H,ArH′ｓ） 例15 ７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸 例９で製造された化合物（１ミリモル）を、1M水酸化
リチウム水溶液２当量を含有するメタノールに溶解す
る。混合物を室温で10時間攪拌し、次いで溶媒を減圧で
除去する。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層
を分離採取し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで
揮発物を減圧で除去する。この生成物カルボン酸は必要
に応じて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイによ
り精製することができる。
NMR1H（δ，CDCl3）0.9（6H,2ts,プロピルCH3′ｓ）,
1.4−2.8（18H,脂肪族および環CH2′ｓ）,2.55（3H,s,C
H3CO）,3.75（3H,s,OCH3）,3.9（2H,t,CH2OAr）,4.1（2
H,t,CH2OAr）4.75（1H,m,CHOAr）,6.4,6.65,6.8,および
7.55（4H,ArH′ｓ） 例16 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸 標題の化合物を例10の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
1.4−2.8（18H,脂肪族および環CH2′ｓ）,2.55（3H,s,C
H3CO）,3.75（3H,s,OCH3）,3.9（2H,t,CH2OAr）,4.1（2
H,t,CH2OAr）4.75（1H,m,CHOAr）,6.4,6.65,6.8,および
7.55（4H,ArH′ｓ） 例16 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸 標題の化合物を例10の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
微量元素分析：C31H40O8として、 計算値:C 68.87,H 7.46 実測値:C 68.55,H 7.60 例17 ７−〔｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−２−
プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−２−ブチニル｝オ
キシ〕−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 標題の化合物を例11の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−２−ブチニル｝オ
キシ〕−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 標題の化合物を例11の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
NMR1H（δ，CDCl3）0.9（6H,2t′s,プロピルCH3′
ｓ）,1.4−2.7（14H,脂肪族および環CH2′ｓ）,1.35（3
H,s,CH3）,2.6（3H,s,CH3CO）,3.75（3H,s,OCH3）,4.85
（4H,brs,CH2OAr）,6.6,6.7,7.6および7.75（4H,d′s,A
rH′ｓ） 例18 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−８−プロピル−２−ナフタレンカルボン酸 標題の化合物を例12の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
ｓ）,1.4−2.7（14H,脂肪族および環CH2′ｓ）,1.35（3
H,s,CH3）,2.6（3H,s,CH3CO）,3.75（3H,s,OCH3）,4.85
（4H,brs,CH2OAr）,6.6,6.7,7.6および7.75（4H,d′s,A
rH′ｓ） 例18 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−８−プロピル−２−ナフタレンカルボン酸 標題の化合物を例12の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
微量元素分析：C24H38O6として、 計算値:C 72.17,H 7.94 実測値:C 71.85,H 7.94 例19 3,4−ジヒドロ−７−｛３−〔３−メトキシ−４−
（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−プロピルフ
エノキシ〕プロポキシ｝−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸 標題の化合物を例13の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−プロピルフ
エノキシ〕プロポキシ｝−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸 標題の化合物を例13の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
NMR1H（δ，CDCl3）0.9（6H,2t′s,プロピルCH3′
ｓ）,1.15（6H,d,(CH3)2CCO),1.4−2.7（14H,脂肪族お
よび環CH2′ｓ）,3.7（3H,s,OCH3）,4.15,4.2（4H,2t′
s,CH2OAr）4.75（1H,dd,CHOAr）,6.4,6.7,6.82および7.
35（4H,d′s,ArH′ｓ） 例20 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 標題の化合物を例14の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
ｓ）,1.15（6H,d,(CH3)2CCO),1.4−2.7（14H,脂肪族お
よび環CH2′ｓ）,3.7（3H,s,OCH3）,4.15,4.2（4H,2t′
s,CH2OAr）4.75（1H,dd,CHOAr）,6.4,6.7,6.82および7.
35（4H,d′s,ArH′ｓ） 例20 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 標題の化合物を例14の化合物から例15の方法を使用し
て製造する。
NMR1H（δ，CDCl3）0.9（6H,2ts,プロピルCH3′ｓ）,
1.2−2.7（18H,脂肪族および環CH2′ｓ）,2.6（3H,s,CH
3CO）3.75（3H,s,OCH3）,4.0（1H,m,CHOAr）,4.1,4.3
（4H,2t′s,CH2OAr）,6.4,6.7,6.8,7.55（4H,ArH′ｓ） 例21 ７−〔３−（４−アセチル−３−エトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）４−（３−クロロプロポキシ）−２−ヒドロキシ
−３−プロピラアセトフエノン（5.0g、18.47ミリモ
ル）、炭酸カリウム（7.3g）およびヨードエタン（3.0m
l）を無水DMF（50ml）に溶解し、混合物を室温で一夜に
わたり攪拌する。反応混合物を次いでエーテルと水とに
分配し、有機層を分離採取する。エーテル抽出液を水お
よびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。揮発物を減圧で蒸発させ、粗製４−（３−クロ
ロプロポキシ）−２−エトキシ−３−プロピルアセトフ
エノン5.36gを得る。
1.2−2.7（18H,脂肪族および環CH2′ｓ）,2.6（3H,s,CH
3CO）3.75（3H,s,OCH3）,4.0（1H,m,CHOAr）,4.1,4.3
（4H,2t′s,CH2OAr）,6.4,6.7,6.8,7.55（4H,ArH′ｓ） 例21 ７−〔３−（４−アセチル−３−エトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ａ）４−（３−クロロプロポキシ）−２−ヒドロキシ
−３−プロピラアセトフエノン（5.0g、18.47ミリモ
ル）、炭酸カリウム（7.3g）およびヨードエタン（3.0m
l）を無水DMF（50ml）に溶解し、混合物を室温で一夜に
わたり攪拌する。反応混合物を次いでエーテルと水とに
分配し、有機層を分離採取する。エーテル抽出液を水お
よびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。揮発物を減圧で蒸発させ、粗製４−（３−クロ
ロプロポキシ）−２−エトキシ−３−プロピルアセトフ
エノン5.36gを得る。
（ｂ）４−（３−クロロプロポキシ）−２−エトキシ−
３−プロピルアセトフエノン（5.36g）を、10当量のヨ
ー化ナトリウムを含有するアセトン中に溶解し、混合物
を窒素雰囲気下で10時間還流させる。溶媒を減圧で除去
し、残留物をエーテルと水とに分配する。有機抽出液を
水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで減圧で蒸発させ、４−（３−ヨードプロポキ
シ）−２−エトキシ−３−プロピルアセトフエノン7.0g
を黄色油状物として得る。
３−プロピルアセトフエノン（5.36g）を、10当量のヨ
ー化ナトリウムを含有するアセトン中に溶解し、混合物
を窒素雰囲気下で10時間還流させる。溶媒を減圧で除去
し、残留物をエーテルと水とに分配する。有機抽出液を
水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで減圧で蒸発させ、４−（３−ヨードプロポキ
シ）−２−エトキシ−３−プロピルアセトフエノン7.0g
を黄色油状物として得る。
NMR1H（δ，CDCl3）300MHZ3.4（2H,t,CH2I） （ｃ）化合物21b（2.34g、６ミリモル）、メチル７−ヒ
ドロキシ−８−プロピルクロマン−２−カルボキシレー
ト（1.25g、５ミリモル）および炭酸カリウム（2.07g、
15ミリモル）を無水DMF（12.5ml）中に懸濁し、混合物
を室温で48時間攪拌する。混合物を次いでエーテルと水
とに分配し、エーテル層を分離採取し、水およびブライ
ンで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮
発物を減圧で蒸発させ、粗生成物2.9gを得る。この生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフイーにより精製し、
純粋なメチル７−〔３−（４−アセチル−３−エトキシ
−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキシレート1.34gを得る。
ドロキシ−８−プロピルクロマン−２−カルボキシレー
ト（1.25g、５ミリモル）および炭酸カリウム（2.07g、
15ミリモル）を無水DMF（12.5ml）中に懸濁し、混合物
を室温で48時間攪拌する。混合物を次いでエーテルと水
とに分配し、エーテル層を分離採取し、水およびブライ
ンで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。揮
発物を減圧で蒸発させ、粗生成物2.9gを得る。この生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフイーにより精製し、
純粋なメチル７−〔３−（４−アセチル−３−エトキシ
−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキシレート1.34gを得る。
（ｄ）化合物21c（0.8g、1.56ミリモル）を、水酸化リ
チウム（0.13g、3.12ミリモル）含有メタノール／水
（7:3、25ml）中に溶解する。混合物を室温で２時間攪
拌し、次いで稀塩酸とエーテルとに分配する。有機層を
分離採取し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗生成物1.1gを得る。こ
の生成物をシリカゲル上で溶出液として酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸（50:50:1）を用いるクロマトグラフイに
より精製する。７−〔３−（４−アセチル−３−エトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸が白色結晶0.71gとして得られる。融点:81〜84
℃。
チウム（0.13g、3.12ミリモル）含有メタノール／水
（7:3、25ml）中に溶解する。混合物を室温で２時間攪
拌し、次いで稀塩酸とエーテルとに分配する。有機層を
分離採取し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗生成物1.1gを得る。こ
の生成物をシリカゲル上で溶出液として酢酸エチル／ヘ
キサン／酢酸（50:50:1）を用いるクロマトグラフイに
より精製する。７−〔３−（４−アセチル−３−エトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸が白色結晶0.71gとして得られる。融点:81〜84
℃。
微量元素分析：C30H40O7として、 計算値:C 69.85,H 7.68 実測値:C 69.68,H 7.85 例22 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−
８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエ
ートを原料として使用し、そして例９の方法に従い、メ
チル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プ
ロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエートを
得る。この生成物を例15の方法を用いて加水分解し、標
題の化合物を生成する。
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−
８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエ
ートを原料として使用し、そして例９の方法に従い、メ
チル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プ
ロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエートを
得る。この生成物を例15の方法を用いて加水分解し、標
題の化合物を生成する。
微量元素分析： 計算値:C 68.62,H 6.92 実測値:C 68.24,H 6.92 例23 メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフエノキシ）−２−ブチニル〕オキシ｝
−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート ４−（４−ヒドロキシ−２−ブチニルオキシ）−２−
ヒドロキシ−３−プロピルアセトフエノン2.04g（7.8ミ
リモル）、メチル−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキシ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）プロパノエート2.49g（7.8ミリ
モル）およびトリフエニルホスフイン2.04g（7.8ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン50ml中の溶液を調製す
る。ジエチルジアゾジカルボキシレート1.22ml（7.8ミ
リモル）を添加した後に、溶液を18時間攪拌する。
−２−プロピルフエノキシ）−２−ブチニル〕オキシ｝
−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロ
ピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート ４−（４−ヒドロキシ−２−ブチニルオキシ）−２−
ヒドロキシ−３−プロピルアセトフエノン2.04g（7.8ミ
リモル）、メチル−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキシ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）プロパノエート2.49g（7.8ミリ
モル）およびトリフエニルホスフイン2.04g（7.8ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン50ml中の溶液を調製す
る。ジエチルジアゾジカルボキシレート1.22ml（7.8ミ
リモル）を添加した後に、溶液を18時間攪拌する。
テトラヒドロフランを回転蒸発により除去し、残留物
をエーテル50ml中で攪拌する。不溶性固形物を濾別し、
エーテル性濾液を回転蒸発により濃縮し、粗製油状物5.
94gを得る。この油状物を溶出クロマトグラフイにより
精製し、メチルエステル生成物3.2g（73％）を得る。
をエーテル50ml中で攪拌する。不溶性固形物を濾別し、
エーテル性濾液を回転蒸発により濃縮し、粗製油状物5.
94gを得る。この油状物を溶出クロマトグラフイにより
精製し、メチルエステル生成物3.2g（73％）を得る。
微量元素分析： 計算値:C 70.19,H 7.14 実測値:C 70.33,H 7.18 例24 トランス−メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニ
ル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパ
ノエート 無水テトラヒドロフラン75ml中のトランス−４−（４
−ヒドロキシ−２−ブテニルオキシ）−２−ヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン3.05g（11.5ミリモ
ル）、メチル３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）プロパノエート3.70g（11.5ミリ
モル）およびトリフエニルホスフイン3.03g（11.5ミリ
モル）の溶液を調製する。ジエチルジアゾジカルボキシ
レート1.80ml（11.5ミリモル）を加え、溶液を室温で18
時間攪拌する。
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニ
ル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパ
ノエート 無水テトラヒドロフラン75ml中のトランス−４−（４
−ヒドロキシ−２−ブテニルオキシ）−２−ヒドロキシ
−３−プロピルアセトフエノン3.05g（11.5ミリモ
ル）、メチル３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）プロパノエート3.70g（11.5ミリ
モル）およびトリフエニルホスフイン3.03g（11.5ミリ
モル）の溶液を調製する。ジエチルジアゾジカルボキシ
レート1.80ml（11.5ミリモル）を加え、溶液を室温で18
時間攪拌する。
溶媒を回転蒸発により反応混合物から除去し、エーテ
ル75mlを残留物に加え、次いで攪拌する。不溶性固形物
を濾過により分離除去した後に、エーテル濾液を回転蒸
発により除去する。生成する粗生成物を７％酢酸エチル
−トルエンを使用するシリカゲル溶出クロマトグラフイ
により精製し、メチルエステル4.73g（73％）を油状物
として得る。
ル75mlを残留物に加え、次いで攪拌する。不溶性固形物
を濾過により分離除去した後に、エーテル濾液を回転蒸
発により除去する。生成する粗生成物を７％酢酸エチル
−トルエンを使用するシリカゲル溶出クロマトグラフイ
により精製し、メチルエステル4.73g（73％）を油状物
として得る。
微量元素分析： 計算値:C 69.94,H 7.47 実測値:C 70.02,H 7.45 例25 トランス−７−｛〔４−（４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 例９の方法を使用して、例24の化合物をメチル化し、
メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オキシ｝−3,
4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエートを生成
し、この生成物を例15の方法を用いて加水分解し、標題
の化合物を得る。
シ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 例９の方法を使用して、例24の化合物をメチル化し、
メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オキシ｝−3,
4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエートを生成
し、この生成物を例15の方法を用いて加水分解し、標題
の化合物を得る。
例26 シス−メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オ
キシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエー
ト シス−４−（４−ヒドロキシ−２−ブテニルオキシ）
−２−ヒドロキシ−３−プロピルアセトフエノン5.82g
（22ミリモル）、メチル−（3,4−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエート7.05g（2
2ミリモル）、およびトリフエニルホスフイン5.77g（22
ミリモル）の溶液を無水テトラヒドロフラン150ml中で
調製する。ジエチルジアゾジカルボキシレート3.5ml（2
2ミリモル）を添加した後に、混合物を18時間攪拌す
る。
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オ
キシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエー
ト シス−４−（４−ヒドロキシ−２−ブテニルオキシ）
−２−ヒドロキシ−３−プロピルアセトフエノン5.82g
（22ミリモル）、メチル−（3,4−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエート7.05g（2
2ミリモル）、およびトリフエニルホスフイン5.77g（22
ミリモル）の溶液を無水テトラヒドロフラン150ml中で
調製する。ジエチルジアゾジカルボキシレート3.5ml（2
2ミリモル）を添加した後に、混合物を18時間攪拌す
る。
テトラヒドロフランを回転蒸発により分離し、残留物
をエーテル100mlとともに攪拌する。不溶性固形物を濾
別し、エーテル濾液を回転蒸発により濃縮し、黄色油状
物16.6gを得る。この油状物を、10％酢酸エチル−トル
エンを用いるシリカゲルクロマトグラフイにより精製
し、純粋なメチルエステル生成物6.28g（50％）を得
る。
をエーテル100mlとともに攪拌する。不溶性固形物を濾
別し、エーテル濾液を回転蒸発により濃縮し、黄色油状
物16.6gを得る。この油状物を、10％酢酸エチル−トル
エンを用いるシリカゲルクロマトグラフイにより精製
し、純粋なメチルエステル生成物6.28g（50％）を得
る。
微量元素分析： 計算値:C 69.94,H 7.47 実測値:C 69.52,H 7.36 例27 シス−７−｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−
２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オキシ｝−
3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 例９の方法を使用して、例26の化合物をメチル化し
て、シス−メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−メ
トキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オ
キシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエー
トを生成し、この生成物を次いで例15の方法を使用し
て、標題の化合物を得る。
２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オキシ｝−
3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸 例９の方法を使用して、例26の化合物をメチル化し
て、シス−メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−メ
トキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブテニル〕オ
キシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエー
トを生成し、この生成物を次いで例15の方法を使用し
て、標題の化合物を得る。
例28 （ａ）メチル1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−
１−オキソ−２−ナフタレンカルボキシレート ヘキサン中NaHの50％スラリー（30g、0.62モル）をフ
リツトガラスロートに通して濾過し、鉱油を除去する。
NaHを次いで2lフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（T
HF）300mlで置き換え、N2雰囲気下におく。この時点で
攪拌しながら、炭酸ジメチル0.62モルを加え、反応混合
物を40°〜50℃に加熱し、この時点でTHF150ml中の市販
の７−メトキシ−１−テトラロン50g（0.28モル）を、
発泡を最低にする速度で加える（１時間）。反応混合物
を２時間還流させた後に、この溶液（赤色）を室温まで
冷却させ、次いで酢酸45mlの添加によりゆつくり酸性に
する。生成するペースト状物を水50mlの添加により溶解
させる。エーテルを加え、層を分離させる。有機相をH2
O、３％NaHCO3溶液で洗浄し、次いで乾燥させる（Na2SO
4）。濾過した後に、溶媒を回転蒸発器で蒸発させる。
残留物を0.2mm Hgにおいて168〜170℃で蒸留する。
１−オキソ−２−ナフタレンカルボキシレート ヘキサン中NaHの50％スラリー（30g、0.62モル）をフ
リツトガラスロートに通して濾過し、鉱油を除去する。
NaHを次いで2lフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（T
HF）300mlで置き換え、N2雰囲気下におく。この時点で
攪拌しながら、炭酸ジメチル0.62モルを加え、反応混合
物を40°〜50℃に加熱し、この時点でTHF150ml中の市販
の７−メトキシ−１−テトラロン50g（0.28モル）を、
発泡を最低にする速度で加える（１時間）。反応混合物
を２時間還流させた後に、この溶液（赤色）を室温まで
冷却させ、次いで酢酸45mlの添加によりゆつくり酸性に
する。生成するペースト状物を水50mlの添加により溶解
させる。エーテルを加え、層を分離させる。有機相をH2
O、３％NaHCO3溶液で洗浄し、次いで乾燥させる（Na2SO
4）。濾過した後に、溶媒を回転蒸発器で蒸発させる。
残留物を0.2mm Hgにおいて168〜170℃で蒸留する。
元素分析：C13H16O4（分子量＝236.26）として、 計算値:C 66.66,H 6.02 実測値:C 66.87,H 6.07 （ｂ）メチル1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−
２−ナフタレンカルボキシレート 酢酸387mlと過塩素酸16.6mlとの混合物に溶解し、１
加圧ボトルに入れた、例28（ａ）からの生成物58g
（0.248モル）に５％Pd/C5.8gを加える。ボトルをパー
ル振盪器中に入れ、室温および30p.s.iで２時間、水素
添加する。濾過後に、濾液をCHCl31.1で稀釈し、pHが
中性になるまでH2Oで洗浄する（５回）。有機相を乾燥
させ（Na2SO4）、次いで溶媒を蒸発させ、粗製黄色油状
物（標題の化合物）49gを得る。
２−ナフタレンカルボキシレート 酢酸387mlと過塩素酸16.6mlとの混合物に溶解し、１
加圧ボトルに入れた、例28（ａ）からの生成物58g
（0.248モル）に５％Pd/C5.8gを加える。ボトルをパー
ル振盪器中に入れ、室温および30p.s.iで２時間、水素
添加する。濾過後に、濾液をCHCl31.1で稀釈し、pHが
中性になるまでH2Oで洗浄する（５回）。有機相を乾燥
させ（Na2SO4）、次いで溶媒を蒸発させ、粗製黄色油状
物（標題の化合物）49gを得る。
元素分析：C13H16O3（分子量＝220.26）として、 計算値:C 70.88,H 7.32 実測値:C 70.62,H 7.09 （ｃ）1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−ナ
フタレンカルボン酸 メタノール600mlに溶解した例28（ｂ）の生成物49g
（0.22モル）に、室温で2M LiOH 150mlを攪拌しながら
加える。攪拌溶液を50℃で２時間加熱した後に、メタノ
ールを回転蒸発により除去し、水性残留物をエーテルで
１回抽出し、次いでHClでpH2に酸性にする。冷却させ、
攪拌すると粗製酸が沈殿し、次いで濾過により分離す
る。この粗製酸をエーテル−ヘキサンから再結晶させ、
生成物30g（67％）を得る、融点:119〜122℃。
フタレンカルボン酸 メタノール600mlに溶解した例28（ｂ）の生成物49g
（0.22モル）に、室温で2M LiOH 150mlを攪拌しながら
加える。攪拌溶液を50℃で２時間加熱した後に、メタノ
ールを回転蒸発により除去し、水性残留物をエーテルで
１回抽出し、次いでHClでpH2に酸性にする。冷却させ、
攪拌すると粗製酸が沈殿し、次いで濾過により分離す
る。この粗製酸をエーテル−ヘキサンから再結晶させ、
生成物30g（67％）を得る、融点:119〜122℃。
元素分析：C12H14O3（分子量＝206.23）として、 計算値:C 69.89,H 6.84 実測値:C 69.70,H 6.92 （ｄ）1,2,3,4−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
ナフタレンカルボン酸 ピリジン塩酸塩100gを含有する500mlフラスコに例28
（ｃ）の生成物30gを加え、反応混合物をN2でおおう。
反応混合物を油浴中に入れ、215℃に２時間加熱する。
室温に冷却させ、1N HCl200mlを攪拌しながら加え、次
いでエーテル／酢酸エチル1:1混合物300mlを加える。有
機相を分離採取し、H2Oで３回抽出し、乾燥させ（MgS
O4）、次いで濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をエー
テル／ヘキサンから再結晶させ、標題の生成物21.4gを
得る、融点:170〜171℃。
ナフタレンカルボン酸 ピリジン塩酸塩100gを含有する500mlフラスコに例28
（ｃ）の生成物30gを加え、反応混合物をN2でおおう。
反応混合物を油浴中に入れ、215℃に２時間加熱する。
室温に冷却させ、1N HCl200mlを攪拌しながら加え、次
いでエーテル／酢酸エチル1:1混合物300mlを加える。有
機相を分離採取し、H2Oで３回抽出し、乾燥させ（MgS
O4）、次いで濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をエー
テル／ヘキサンから再結晶させ、標題の生成物21.4gを
得る、融点:170〜171℃。
元素分析：C11H12O3（分子量＝192.21）として、 計算値:C 68.73,H 6.29 実測値:C 68.58,H 6.35 （ｅ）メチル1,2,3,4−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−ナフタレンカルボキシレート メタノール250mlに溶解し、１フラスコに入れた例2
8（ｄ）の生成物21gに、トリメチルオルトホーメート30
mlおよびH2SO48mlを加える。フラスコを変え、室温で３
日間放置する。メタノールを回転蒸発させ、エーテル50
0mlを加え、有機相を３％NaHCO3溶液で２回洗浄し、次
いで水で２回洗浄する。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、
濾過し、次いで溶媒を回転蒸発により除去する。残留物
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させ、生成物22gを
得る、融点:83〜84℃。
−２−ナフタレンカルボキシレート メタノール250mlに溶解し、１フラスコに入れた例2
8（ｄ）の生成物21gに、トリメチルオルトホーメート30
mlおよびH2SO48mlを加える。フラスコを変え、室温で３
日間放置する。メタノールを回転蒸発させ、エーテル50
0mlを加え、有機相を３％NaHCO3溶液で２回洗浄し、次
いで水で２回洗浄する。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、
濾過し、次いで溶媒を回転蒸発により除去する。残留物
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させ、生成物22gを
得る、融点:83〜84℃。
元素分析：C12H14O4（分子量＝206.24）として、 計算値:C 69.89,H 6.84 実測値:C 69.86,H 6.82 （ｆ）メチル1,2,3,4−テトラヒドロ−７−（２−プロ
ペニルオキシ）−２−ナフタレンカルボキシレート 無水アセトン300mlに溶解した例28（ｅ）の生成物20g
（0.097モル）にK2CO335g（2.5当量）を激しく攪拌しな
がら加える。反応容器に次いで過剰（20g）の臭化アリ
ルを加え、混合物を、乾燥管を付けて、１日間還流させ
る。反応混合物を濾過し、濾液中の溶媒を回転蒸発によ
り蒸発させる。残留物をトルエン50ml中に取り入れ、50
0gシリカゲルフラツシユカラムで、トルエンを用いて溶
出し、クロマトグラフイ処理する。溶出液を蒸発させ、
生成物17.5g（78％）を清明な油状物として単離する。
ペニルオキシ）−２−ナフタレンカルボキシレート 無水アセトン300mlに溶解した例28（ｅ）の生成物20g
（0.097モル）にK2CO335g（2.5当量）を激しく攪拌しな
がら加える。反応容器に次いで過剰（20g）の臭化アリ
ルを加え、混合物を、乾燥管を付けて、１日間還流させ
る。反応混合物を濾過し、濾液中の溶媒を回転蒸発によ
り蒸発させる。残留物をトルエン50ml中に取り入れ、50
0gシリカゲルフラツシユカラムで、トルエンを用いて溶
出し、クロマトグラフイ処理する。溶出液を蒸発させ、
生成物17.5g（78％）を清明な油状物として単離する。
元素分析：C15H18O3（分子量＝246.31）として、 計算値:C 73.15,H 7.37 実測値:C 72.84,H 7.44 （ｇ）メチル1,2,3,4−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ
−８−（２−プロペニル）−２−ナフタレンカルボキシ
レート 反応容器中のジエチルアニリン20gに、アルゴン雰囲
気下に例28（ｆ）の生成物17gを加える。反応混合物を2
15℃で６時間加熱した後に、薄層クロマトグラフイは２
種の生成物が生成されたことを示した。冷却させ、反応
内容物を酢酸エチル／エーテルの3:1混合物中に注ぎ入
れ、生成する溶液を2N HCl200mlおよび水100mlで洗浄す
る。有機層を分離採取し、乾燥させ（Na2SO4）、次いで
濾過する。溶媒を回転蒸発により除去し、粗製残留物
（17g）をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し、３
％アセトン／トルエンで溶出する。最も非極性の生成物
（12.5g）は標題の生成物、28（ｇ）であつた、融点:90
°〜91℃。最も極性の生成物はメチル1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−（２−プロペニル）−２
−ナフタレンカルボキシレートである。
−８−（２−プロペニル）−２−ナフタレンカルボキシ
レート 反応容器中のジエチルアニリン20gに、アルゴン雰囲
気下に例28（ｆ）の生成物17gを加える。反応混合物を2
15℃で６時間加熱した後に、薄層クロマトグラフイは２
種の生成物が生成されたことを示した。冷却させ、反応
内容物を酢酸エチル／エーテルの3:1混合物中に注ぎ入
れ、生成する溶液を2N HCl200mlおよび水100mlで洗浄す
る。有機層を分離採取し、乾燥させ（Na2SO4）、次いで
濾過する。溶媒を回転蒸発により除去し、粗製残留物
（17g）をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し、３
％アセトン／トルエンで溶出する。最も非極性の生成物
（12.5g）は標題の生成物、28（ｇ）であつた、融点:90
°〜91℃。最も極性の生成物はメチル1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−（２−プロペニル）−２
−ナフタレンカルボキシレートである。
元素分析：C15H18O3（分子量＝246.31）として、 計算値:C 73.15,H 7.37 実測値:C 73.01,H 7.34 （ｈ）メチル1,2,3,4−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ
−８−プロピル−２−ナフタレンカルボキシレート メタノール125mlに溶解し、加圧ボトルに入れた例28
（ｇ）の生成物12gに５％Pd/C1.25gを加える。ボトルを
パール振盪器に入れ、混合物を室温および2p.s.i.で１
時間水素添加する。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、生成物28（ｈ）12gを油状物として生成する。
−８−プロピル−２−ナフタレンカルボキシレート メタノール125mlに溶解し、加圧ボトルに入れた例28
（ｇ）の生成物12gに５％Pd/C1.25gを加える。ボトルを
パール振盪器に入れ、混合物を室温および2p.s.i.で１
時間水素添加する。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、生成物28（ｈ）12gを油状物として生成する。
元素分析：C15H20O3（分子量＝248.32）として、 計算値:C 72.55,H 8.12 実測値:C 71.83,H 8.20 例29 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−プロパン酸 原料化合物として、米国特許第4,665,203号に記載の
とおりにして製造されるメチル７−〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレートを使
用し、この化合物を例９の方法に従いメチル化し、次い
で生成物を例15の方法に従い加水分解し、標題の化合物
を得る。
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−プロパン酸 原料化合物として、米国特許第4,665,203号に記載の
とおりにして製造されるメチル７−〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−3,4−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレートを使
用し、この化合物を例９の方法に従いメチル化し、次い
で生成物を例15の方法に従い加水分解し、標題の化合物
を得る。
次表１および２は本発明のいくつかの態様に係る試験
結果を示すものである。表３はLTD4レセプター結合試験
結果を示すものである。
結果を示すものである。表３はLTD4レセプター結合試験
結果を示すものである。
（１）この方法では部分標本であり、−70℃で貯蔵され
ていた、雄モルモツト肺ホモジネートから調製されたLT
D4膜レセプターを使用する。表３の化合物の試験に使用
された特定の標本はGPLP9であり、これは0.262nMのKDを
有し、そして0.447pmolレセプター／タンパクmgをもた
らす。これらの検定におけるタンパク濃度は1nM3H−LTD
4の存在において約0.1nMレセプターが得られるように調
整した。インキユベーシヨンは24℃で30分間行ない、そ
して遊離リガンドから境界を分離するために濾過法を使
用した。これらの濃度において、LTD4およびFPL 55712
（これは既知のLTD4レセプター拮抗体である）に係るIC
50値はそれぞれ、1.71×10-8Mおよび10.37×10-6Mであ
つた。全部の被験化合物は初めに、DMSO中に溶解した。
各化合物は２回の別の検定で三重験により、10μＭ（10
-5M）の投与量で評価した。各化合物のLTD4特異結合の
阻害％は表３に示されている。潜在的LTD4レセプター拮
抗体に係り確立されている規準により、10μＭの被験濃
度がLTD4特異結合を45％またはそれ以上抑止した場合
に、この化合物は活性であるとする。このパラメーター
を使用して、表３の全ての化合物はFPL 55712に比較し
て不活性であると見做した。
ていた、雄モルモツト肺ホモジネートから調製されたLT
D4膜レセプターを使用する。表３の化合物の試験に使用
された特定の標本はGPLP9であり、これは0.262nMのKDを
有し、そして0.447pmolレセプター／タンパクmgをもた
らす。これらの検定におけるタンパク濃度は1nM3H−LTD
4の存在において約0.1nMレセプターが得られるように調
整した。インキユベーシヨンは24℃で30分間行ない、そ
して遊離リガンドから境界を分離するために濾過法を使
用した。これらの濃度において、LTD4およびFPL 55712
（これは既知のLTD4レセプター拮抗体である）に係るIC
50値はそれぞれ、1.71×10-8Mおよび10.37×10-6Mであ
つた。全部の被験化合物は初めに、DMSO中に溶解した。
各化合物は２回の別の検定で三重験により、10μＭ（10
-5M）の投与量で評価した。各化合物のLTD4特異結合の
阻害％は表３に示されている。潜在的LTD4レセプター拮
抗体に係り確立されている規準により、10μＭの被験濃
度がLTD4特異結合を45％またはそれ以上抑止した場合
に、この化合物は活性であるとする。このパラメーター
を使用して、表３の全ての化合物はFPL 55712に比較し
て不活性であると見做した。
下記の反応経路Ａおよび反応経路Ｂは式IIIで示され
る化合物を製造するための合成経路を示すものである。
る化合物を製造するための合成経路を示すものである。
反応経路Ｃは本発明の化合物を製造するための一般的
方法を示すものである。
方法を示すものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 62/38 Ｃ０７Ｃ 62/38 69/738 69/738 Ｚ 69/757 69/757 Ｚ 235/32 235/32 235/40 235/40 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 311/66 311/66 (72)発明者 ステラ シウ トウジィ ユ アメリカ合衆国イリノイ州モートン グ ロウブ，メイプル ストリート 7801 (56)参考文献 欧州公開129906（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 59/90 C07C 62/38 C07C 69/738 C07C 69/757 C07C 235/32 C07C 235/40 C07D 311/58 C07D 311/66 A61K 31/165 A61K 31/19 A61K 31/215 A61K 31/35 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (35)
- 【請求項１】式 〔式中R1は炭素原子２〜６個を有するアルキル、炭素原
子２〜６個を有するアルケニル、炭素原子２〜６個を有
するアルキニル、または式(CH2)nR（式中Ｒは炭素原子
３〜５個を有するシクロアルキルを表わす）の基を表わ
し、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3は炭素原子１〜５個を有するアルキルを表わし、 Ｗは式(CH2)x（式中ｘは２〜７である）の基、炭素原子
３〜７個を有するアルケニレン、炭素原子３〜７個を有
するアルキニレン、またはシクロペンチルを表わし、 R4は水素、炭素原子２〜５個を有するアルキル、炭素原
子２〜５個を有するアルケニル、または炭素原子２〜５
個を有するアルキニルを表わし、 Ｑは酸素またはCH2を表わし、 ＢはCH2、Ｃ＝ＯまたはCH−OHを表わし、 R5は水素、炭素原子１〜６個を有するアルキルを表わす
か、あるいはR5およびR6は一緒になって炭素−炭素結合
を表わすことができ、またはR5は炭素原子２〜４個を有
するアルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、あるいは式(CH2)y−CO2R8（式中ｙは０〜４であ
り、そしてR8は水素または炭素原子１〜６個を有するア
ルキルである）の基を表わし、そして Ａは式−Ｚ−CO2R7または式−Ｚ−CONR9R10（各式中R7
は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキルであ
り、R9およびR10は水素、炭素原子１〜６個を有するア
ルキル、または炭素原子３〜６個を有するシクロアルキ
ルを表わすか、あるいはNR9R10は複素環状環を形成して
おり、そして式中Ｚは存在していないか、または６個ま
での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレ
ンあるいはアルケニレンを表わす）の基を表わす〕で示
される化合物およびその医薬的に許容されうる塩。 - 【請求項２】式 〔式中R1は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わ
し、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3は炭素原子１〜３個を有するアルキルを表わし、 Ｗは式(CH2)x（式中ｘは３〜５である）の基、炭素原子
３〜５個を有するアルケニレン、炭素原子３〜５個を有
するアルキニレン、またはシクロペンチルを表わし、 R4は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わし、 R5は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わす
か、あるいはR5およびR6は一緒になって炭素−炭素結合
を表わすことができ、 Ａは式−Ｚ−CO2R7または式−Ｚ−CONR9R10（各式中R7
は水素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わ
し、R9およびR10は水素、または炭素原子１〜４個を有
するアルキルを表わし、そしてＺは存在していないか、
または炭素原子２個までを有するアルキレンを表わす）
の基を表わす〕で示される化合物ならびにその立体異性
体およびその医薬的に許容されうる塩である、請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】式 〔式中R1は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わ
し、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3は炭素原子１〜３個を有するアルキルを表わし、 Ｗは式(CH2)x（式中ｘは３〜５である）の基、炭素原子
３〜５個を有するアルケニレン、炭素原子３〜５個を有
するアルキニレンまたはシクロペンチルを表わし、 R4は炭素原子２〜４個を有するアルキルを表わし、 R5は水素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを表
わすか、あるいはR5およびR6は一緒になって炭素−炭素
結合を表わすことができ、 Ａは式−Ｚ−CO2R7または式−Ｚ−CONR9R10（各式中R7
は水素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わ
し、R9およびR10は水素または炭素原子１〜４個を有す
るアルキルを表わし、そして式中Ｚは存在していない
か、または２個までの炭素原子を有するアルキレンを表
わす）の基を表わす〕 で示される化合物ならびにその立体異性体およびその医
薬的に許容されうる塩である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】式 〔式中ｘは３〜５であり、R5は水素または炭素原子１〜
４個を有するアルキルを表わし、そしてＡは式−Ｚ−CO
2R7（式中R7は水素または炭素原子１〜４個を有するア
ルキルを表わし、そしてＺは存在していないか、または
２個までの炭素原子を有するアルキレンを表わす）の基
を表わす〕で 示される化合物、ならびにその立体異性体およびその医
薬的に許容されうる塩である、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項５】式 （式中ｐは０〜２である） で示される化合物およびその医薬的に許容されうる塩で
ある、請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】式 〔式中ｘは３〜５であり、R5は水素または炭素原子１〜
４個を有するアルキルを表わすか、あるいはR5およびR6
は一緒になって炭素−炭素結合を表わすことができ、そ
してＡは式−Ｚ−CO2R7（式中R7は水素または炭素原子
１〜４個を有するアルキルを表わし、そしてＺは存在し
ていないか、または２個までの炭素原子を有するアルキ
レンを表わす）の基を表わす〕 で示される化合物、ならびにその立体異性体およびその
医薬的に許容されうる塩である、請求項３に記載の化合
物。 - 【請求項７】式 （式中R5は水素またはメチルを表わすか、あるいはR5お
よびR6は一緒になって炭素−炭素結合を表わすことがで
き、そしてｐは０〜２である）で示される化合物および
その医薬的に許容されうる塩である、請求項６に記載の
化合物。 - 【請求項８】式 で示される化合物およびその医薬的に許容されうる塩で
ある、請求項５に記載の化合物。 - 【請求項９】７−｛３−〔４−アセチル−２−（シクロ
プロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ〕−プロポ
キシ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸である、請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項１０】７−｛〔３−（４−アセチル−３−メト
キン−２−プロピルフエノキシ）シクロペンチル〕オキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸である、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項１１】７−｛３−〔４−アセチル−３−メトキ
シ−２−（２−プロペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝
−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１２】７−｛３−〔４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジ
ヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸であ
る、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１３】７−〔３−（４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキ
ソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項１４】７−〔３−（４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−プロポキシ〕−3,4−
ジヒドロ−Ｎ−メチル−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシアミドである、請求項２に記載
の化合物。 - 【請求項１５】メチル７−｛〔５−（４−アセチル−３
−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕オキ
シ｝−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシレートである、請求項２に記載
の化合物。 - 【請求項１６】メチル７−〔３−（４−アセチル−３−
メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,
4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエートである、
請求項３に記載の化合物。 - 【請求項１７】メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３
−メトキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−ブチニ
ル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパ
ノエートである、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項１８】メチル７−〔３−（４−アセチル−３−
メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−1,
2,3,4−テトラヒドロ−８−プロピル−２−ナフタレン
カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１９】メチル3,4−ジヒドロ−７−｛３−〔３
−メトキシ−４−（２−メチル−１−オキソプロピル）
−２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ｝−８−プロピ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレートであ
る、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２０】メチル７−〔３−（４−アセチル−３−
メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,
4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−イル−プロパノエートである、請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項２１】７−｛〔５−（４−アセチル−３−メト
キシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−
3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２２】７−〔３−（４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−プロパン酸である、請求項３に
記載の化合物。 - 【請求項２３】７−〔｛〔４−（４−アセチル−３−メ
トキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−２−
ブチニル｝−オキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２
−プロパン酸である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項２４】７−〔３−（４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−1,2,3,4
−テトラヒドロ−８−プロピル−２−ナフタレンカルボ
ン酸である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２５】3,4−ジヒドロ−７−｛３−〔３−メト
キシ−４−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−
プロピルフエノキシ〕プロポキシ｝−８−プロピル−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である、請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項２６】７−〔３−（４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２７】７−〔３−（４−アセチル−３−エトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）−プロポキシ〕−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２８】７−〔３−（４−アセチル−３−メトキ
シ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキ
ソ−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパ
ン酸である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項２９】メチル７−〔３−（４−アセチル−３−
メトキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,
4−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−カルボキシレートである、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項３０】請求項１に記載の化合物の抗炎症有効量
を医薬用担体中に含有する抗炎症医薬組成物。 - 【請求項３１】請求項２に記載の化合物の抗炎症有効量
を医薬用担体中に含有する抗炎症医薬組成物。 - 【請求項３２】請求項３に記載の化合物の抗炎症有効量
を医薬用担体中に含有する抗炎症医薬組成物。 - 【請求項３３】請求項８に記載の化合物の抗炎症有効量
を医薬用担体中に含有する抗炎症医薬組成物。 - 【請求項３４】請求項33に記載の化合物の経口摂取でき
る抗炎症医薬組成物。 - 【請求項３５】医薬用担体中に、 ７−｛３−（４−アセチル−２−（シクロプロピルメチ
ル）−３−メトキシフエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸、 ７−｛〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）シクロペンチル〕オキシ｝−3,4−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸、 ７−｛３−〔４−アセチル−３−メトキシ−２−（２−
プロペニル）フエノキシ〕プロポキシ｝−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プロピ
ル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−Ｎ−メ
チル−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキシアミド、 メチル７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンチル〕オキシ｝−3,4−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボキシレート、 メチル−７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−プロパノエート、 メチル７−｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−２
−プロピルフエノキシ）−２−ブチニル〕オキシ｝−3,
4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエート、 メチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−
プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−８−プロピル−ナフタレンカルボキシレート、 メチル3,4−ジヒドロ−７−｛３−〔３−メトキシ−４
−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−プロピル
フエノキシ〕−プロポキシ｝−８−プロピル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボキシレート、 エチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−
プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパノエ
ート、 ７−｛〔５−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）ペノチル〕オキシ｝−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−プロパン酸、 ７−〔｛〔４−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）プロポキシ〕−２−ブチニル｝オキ
シ〕−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−1,2,3,4−テトラヒドロ
−８−プロピル−２−ナフタレンカルボン酸、 3,4−ジヒドロ−７−｛３−〔３−メトキシ−４−（２
−メチル−１−オキソプロピル）−２−プロピルフエノ
キシ〕プロポキシ｝−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H−１−ベンゾビラン−２−プロパン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−エトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）−プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−８−
プロピル−2H−１−ベシゾピラン−２−カルボン酸、 ７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−４−オキソ−８−プロピ
ル−4H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸、 および メチル７−〔３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−
プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシ
レート よりなる群から選ばれる化合物の抗炎症有効量を含有す
る抗炎症医薬組成物。
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|---|---|---|---|---|
| EP0300404A3 (en) * | 1987-07-20 | 1990-07-18 | G.D. Searle & Co. | Di-and tetrahydronapthyl anti-allergy agents |
| FI94342C (fi) * | 1988-03-29 | 1995-08-25 | Ciba Geigy Ag | Menetelmä uusien alkanofenonien valmistamiseksi |
| IL89840A (en) * | 1988-04-06 | 1996-10-31 | Lipha | Substituted flavonoid compounds and salts thereof their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| US5219883A (en) * | 1988-05-20 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US4931574A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of benzopyrans |
| WO1990012010A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US5192782A (en) * | 1990-05-10 | 1993-03-09 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5212198A (en) * | 1990-05-10 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5073562A (en) * | 1990-05-10 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5051438A (en) * | 1990-05-16 | 1991-09-24 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof, compositions and use |
| US5124350A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-23 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene b4 antagonists |
| FR2665159B1 (fr) * | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0548250B1 (en) * | 1990-09-10 | 1996-03-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
| US5488160A (en) * | 1991-06-11 | 1996-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and method of treatment |
| US5273999A (en) * | 1991-09-10 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists |
| AU3172993A (en) * | 1991-12-27 | 1993-07-28 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Oleaginous ointment |
| AU2773392A (en) * | 1992-01-23 | 1993-09-01 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related LTB4 antagonists |
| ES2165122T3 (es) * | 1992-02-05 | 2002-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevos derivados de amidina, su preparacion y utilizacion como medicamentos con efecto antagonista de ltb4. |
| US5352690A (en) * | 1992-07-01 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists |
| JPH0625764A (ja) * | 1992-07-08 | 1994-02-01 | Sumitomo Metal Ind Ltd | フェロスクラップ中の銅の除去・回収方法 |
| US5324743A (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene B4 antagonists |
| DE4309285A1 (de) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5380740A (en) * | 1993-04-28 | 1995-01-10 | G. D. Searle & Co. | Anti-inflammatory compounds, compositions and method of use thereof |
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| US5457124A (en) * | 1993-12-07 | 1995-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists |
| WO1995032201A1 (en) * | 1994-05-25 | 1995-11-30 | G.D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-sulfonimides derivatives, their preparation and their use as leukotriene b4 antagonists |
| US5516917A (en) * | 1994-06-08 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene B4 antagonists |
| US5543428A (en) * | 1994-08-31 | 1996-08-06 | Eli Lilly And Company | Method for treating resistant tumors |
| JPH10505348A (ja) | 1994-08-31 | 1998-05-26 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 耐性腫瘍の同定および治療方法 |
| WO1996011920A1 (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Pfizer Inc. | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4 (ltb4) antagonists |
| WO1996011925A1 (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Pfizer Inc. | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists |
| IL121931A (en) * | 1996-10-17 | 2000-02-17 | Pfizer | Pharmaceutical compositions for preventing allograft rejection |
| IL141307A0 (en) * | 1998-08-28 | 2002-03-10 | Biomedicines Inc | Method of mitigating the adverse effects of interleukin-2 |
| US6436987B1 (en) | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| PE20020453A1 (es) * | 2000-09-27 | 2002-06-06 | Merck & Co Inc | Derivados del acido benzopirancarboxilico para el tratamiento de la diabetes y los trastornos de lipidos |
| EP1347755A2 (en) | 2000-10-31 | 2003-10-01 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
| US20040242676A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Alessi Thomas R. | Method of mitigating the adverse effects of IL-2 |
| US8093253B2 (en) * | 2008-03-06 | 2012-01-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leukotriene B4 inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4006245A (en) * | 1971-07-29 | 1977-02-01 | Fisons Limited | Chemical compounds |
| GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
| EP0017332B1 (en) * | 1979-03-20 | 1985-07-31 | FISONS plc | Pharmaceutical heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them |
| US4474788A (en) * | 1981-11-12 | 1984-10-02 | Fisons Plc | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives |
| ZA844519B (en) * | 1983-06-24 | 1985-02-27 | Hoffmann La Roche | Dihydrobenzopyran derivatives |
| US4665203A (en) * | 1983-08-08 | 1987-05-12 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors |
| AU548450B2 (en) * | 1983-08-08 | 1985-12-12 | G.D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| US4546194A (en) * | 1984-05-29 | 1985-10-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof |
| EP0205699B1 (en) * | 1985-06-28 | 1989-03-22 | International Business Machines Corporation | Shadow mask colour crt with enhanced resolution and/or brightness |
| ZA873745B (en) * | 1986-06-04 | 1988-10-26 | Daiichi Seiyaku Co | Benzopyran derivatives |
| US4885309A (en) * | 1986-08-01 | 1989-12-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic treatment of leukotriene-mediated dermal inflammation by topical administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives |
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