PT87603B - Processo para a preparacao de derivados di-hidrobenzopirano-2-carboxilato substituidos com alcoxi - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DI-Η IDROBENZOPIRANO -2-CARBOXI LATO SUBSTITUÍDOS COM ALCOXI

2 em que R representa alquilo tendo 2-6 átomos de carbono; R representa metilo ou etilo; R representa alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono; W representa (CK₂)_y onde y é 2 a 7, alquileno tendo 2 a 7 átomos de carbono, alquenileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, alquinileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou ciclopentilo; R⁴ representa hidrogénio, alquilo tendo 2-5 átomos de carbono, alquenilo tendo 2 a 5 átomos de carbono, ou alquinilo tendo 2 a 5 átomos de carbono; Q representa oxigénio ou CH₂; 8 representa CH₂, C=0 ou CH-OH; R^b representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a β átomos de carbono, ou R$ zr e R em conjunto representam opcionalmente uma ligação carbono-carbono; ou R representa alcanoilo tendo 2 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ou (CH₂)_y-C0₂R em que y ê 0 a 4 e R^ é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono; e A representa -Z-CC^R? ou -Z-COR^R^ em que R? representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono,

R , R , representam hidrogénio, alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono ou 9 10

NR R forma um anel heterociclico, e em que Z esta ausente ou representa alquileno ou alquenileno de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono.

Estes compostos são antagonistas selectivos de leucotrieno 8^ (LT 8^) com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno (LT D^) e são agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dos intestinos, artrite reumatoide, gota e psoriase.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula

sucessivamente com Br(CH 7 Sr, com um composto de fórmula 2 n

HO

(CH₂)_z-COjR^b com iodeto de metilo ou de etilo e com hidróxido de lítio

ANTECEDENTES DO INVENTO

Esta ê uma continuação em parte do No. de Série 07/057136 dos Estados Unidos arquivada em 29 de Maio de 1987.

Âmbito do Invento

Este invento está no âmbito de agentes farmacêuticos que actuam selectivamente como antagonistas de leucotrienos B^ (LTB^).

Arte Anterior

A arte anterior divulga compostos tendo estruturas análogas à de Fórmula I excepto nos compostos an2 teriores da arte R de Fórmula I ê substituido por hidrogénio.

Por exemplo:

EPA	079.637
EPA	100.466.6(U.S. 4.665.203)
Patente dos E.U.A.	4.595.882
Patente dos E.U.A.	4.546.194
EPA(U.S.S.N)507383	129.906
CA	103 (19) 160 389 G
Japão	60/42378
EPA	150447

» A

Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20 (3) 376, divulga amplamente compostos onde R de fórmula I ê hidrogénio.

EPA 79.637 divulga genéricamente uma fórmula que engloba compostos de Fórmula I em que -OR é

-0-alquil e B é C=0, mas não exeplifica ou por outro lado permite a preparação e uso de tais compostos. EPA 79.637 divulga extensivamente intermediários para fabricar compostos 2 deste invento, isto ê, onde -OR na fórmula I é -OH. A EPA 79.637 não ensina a actividade antagonista selectiva LTB^ de compostos deste invento.

U.S. 4.281.008, U.S. 3.822.148 e

U.S. 4.006245 divulgam genéricamente fórmulas que englobam 2 compostos de fórmula I em que -0R é -0-alquil ou 0-Me e B é C=0, mas não exemplificam ou por outro lado permitem a preparação e uso de tais compostos, nem ensinam a actividade antagonista selectiva LTB^ de compostos do presente invento.

The Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20 (3): 376 divulga um composto análogo aos compostos de fórmula I excepto que os substituintes acilo e alquilo adjacentes a -0R₂ na Fórmula I estão ausentes.0 artigo do The Journal of Medicinal Chemistry também divulga um composto análogo aos compostos de fórmula I excepto para um substituinte hidróxi sobre o grupo de ligação -0-(CH₂) -0-.

A arte anterior descreve geralmente os compostos anteriores como antagonistas LTD^ para uso como compostos anti-alérgicos ou como antagonistas de SRS-A, a substância de reacção lenta de anafilaxia em contraste agudo os compostos de Fórmula I são antagonistas LTB^ selectivos úteis no tratamento de doenças inflamatórias.

Os leucotrienos e (LTD^/LTD^) e o leucotrieno B^ (LTB^) são produtos da via metabólica de ácido araquidônico. LTD^ e LTC^ estão associados com contracção muscular suave e contracção do ileo em porquinhos da Índia, das veias e artérias dos brônquios em seres humanos e nos porquinhos da Índia e das veias e artérias pulmonares humanas. LTB^ está associada com estimulação neutrofi1ica, e ê caracterizado por quimiotáxia, agregação e desgranulação. LTB^ acredita-se ser um mediador importante da inflamação. Niveis elevados de LTB^ são detectados em artrite reumatoide, gota, psoriase, e doenças inflamatórias dos intestinos. Assim antagonistas de LTB^ são úteis na terapia de tais doenças.

Gastroenterology, 1985: 88:580-7 discute 0 papel de metabolitos de ácido araquidônico na doença inflama tôria do intestino.

British Medicai Bulletin, (1983), Vol. 39, No. 3, pp. 249-254, discute geralmente a farmacologia e patofisiologia do leucotrieno B^.

Biochemical and Biophysical Research, Communications, Vol. 138, NO. 2 (1986), pp. 540-546 discute a farmacologia de um antagonista LTB^ especifico 0 qual tem uma estrutura diferente do que os compostos deste invento.

BREVE DESCRIÇÃO DO INVENTO

Este invento engloba compostos de Fôr mula I e os estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

I em que R¹ representa alquilo tendo 2-6 átomos de carbono, alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, ou -(CH₂) -R em que R representa cicloalqui 1 de 3 a 5 átomos de carbono e n é 1 ou 2;

R representa metilo ou etilo;

R representa alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono;

W representa (CH₂)_X onde x é 2 a 7, alquenileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, alquinileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou ciclopentilo;

R⁴ representa hidrogénio, alquilo tendo 2 a 5 átomos de carbono, alquenilo tendo 2 a 5 átomos de carbono, ou alquinilo tendo 2 a 5 átomos de carbono;

Q representa oxigénio ou CH₂;

B representa CH₂, C=0, ou CH-OH;

R representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a 6 átomos 5 6 de carbono, ou R e R em conjunto representam opcio5 nalmente uma ligação carbono-carbono; ou R representa alcanoilo tendo 2 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ou (CH₂)_y -C0₂R⁸ em que y é 0 a 4 e

Q

R é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a δ átomos de carbono; e

A representa -Z-CO^R⁷ ou -Z-C0NR⁹R¹⁰ em que R⁷ representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de

10 carbono, R e R representam hidrogénio, alquil tendo a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo tendo 3 a 6 9 10 átomos de carbono ou NR R forma um anel heterociclico, e em que Z está ausente ou representa alquileno ou alquenileno de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono.

Estes compostos são antagonistas selec tivos de leucotrieno B^(LTB₄) com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno (LTD₄) e são agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dos intestinos, artrite reumatoide, gota, e psoriase.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Este invento diz respeito a compostos de fórmula I como prêviamente descrito.

Execuções preferidas do presente invento são compostos de fórmula Ia, os estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,

em que R¹ representa alquilo tendo 2-4 átomos de carbono;

p

R representa metilo ou etilo;

R representa alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono; x representa 3 a 5;

R⁴ representa alquilo tendo 2 a 4 átomos de carbono;

B representa CH^ ou C=0;

R representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a 4 átomos 5 6 de carbono, ou R e R representam opcionalmente em conjunto uma ligação carbono-carbono;

A representa -Z-CC^R⁷, em que R⁷ representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono e em que Z está ausente ou representa alquileno tendo até 2 átomos de carbono.

Estes compostos são antagonista^ selectivos de leucotrieno (LTB^) com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno (LTD^) e são agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dos intestinos, artrite reumatoide, gota, e psoriase.

Execuções mais preferidas são compostos de fórmula II

-105 6 em que R , A, B, R são como prêviamente definidos na fórmula Ia.

As execuções mais perferidas do presente invento são os compostos de fórmula lia, os estereoj. sómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ila em que p é 0 a 2.

Numa execução particularmente prefeH da ê o composto de fórmula III:

H3C

co₂h

III

ácido 7-Z3-(4-acetil-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, e seus sais farmaceuticamente activos. Este composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente preferi dos por causa de especificidade da actividade antagonista LTB₄ e sua biodisponibilidade oral.

Outros compostos englobados neste invento são os seguintes:

ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-d i-h idro-4-oxo-8-prop il-2H-l-benzopirano-2-propanoico, éster etílico de ácido 7-//5-(4-806111-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil/oxiJ-3,4-di-hidro-8-propil-2H-1-benzop irano-2-carboxi1ico ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-met i1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopi rano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-aceti 1 - 3-metoxi- 2-propi 1 fenoxi)propoxi/-2-carboxi-3,4-di-hidro-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico éster metilico de ácido 7-/3-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-(metoxicarboni 1)-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1 fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-metil-8-propil-2H-l-benzopi-12-

rano-2-propanoi co éster metilico de ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-meti1-8-propi l-2H-l-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1 fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico éster metilico de ácido 7-/3-(4-acet i 1 -3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-h idro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-Z”4-acet i 1 -2-c iclopropi 1 -meti 1)-3-metoxiferrxi7propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico ácido 7-//5-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)pentil_7oxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico

Alquilo definido para R^, R², R², r\

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ e R¹⁰ é alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono.

E tes compreendidos no invento são sais farmaceuticamente aceitáveis tal comodeanônio de sódio, de potássio, alcalino-terrosos, de tetralquilamónio e análogos.

Os compostos deste invento são geralmente preparados por alquilação dos compostos hidrcxi-fenol (R =H) da técnica anterior para formar compostos de fórmula I por técnicas convencionais. Assim, a reacção do hidroxi o

fenol (R =H) com iodeto de metilo em carbonato de potássio fornece o éter. Sulfato de dimetilo em acetona e base é também útil na preparação de éteres.Alternativamente os intermediários podem ser alquilados antes da formação da * 4

ponte -0-(CH₂)-0-. A hidrólise dos compostos éster na presença de hidróxido de litio e metanol origina os compostos ácido.

A actividade biológica dos compostos deste invento é indicada pelos pestes seguintes:

Preparação de Neutrófilos Humanos

Os neutrófilos foram purificados a partir de sangue venoso de dadores humanos normais usando ténicas padrão de sedimentação de dextrano, centrifigação sobre Ficoll-paque^k ' (Farmácia) ou solução Histopaque'· ' estéril (Sigma) e lise hipotónica de eritrócitos (Boyum,A; Isolation of Leukocytes from Human Blood: Further observations. Scand. J. Lab. Clin. Invest, 21 (Suppl. 97): 31, 1968). A pureza dos neutrófilos isolados foi >95%.

Ensaio de Ligação a Receptores LTB^

Neutrófilos (4-6xl0⁶) em 1 ml de solução salina de Hanks equilibrada contendo tampão HEPES mM (HBSS), pH 7,4 e ácido nordi-hidroguaiarético 30 uM -9 3 foram incubados com 0,6x10 M( H)LTB^ na presença ou ausência de compostos de teste. A incubação foi efectuada a 0°C durante 45 minutos e terminada por adição de 5 ml de HBSS arrefecido em gelo seguido por filtração rápida da mistura de incubação sob vácuo através de filtros de fibra de vidro GF/C. Os filtros foram ainda lavados com 10 ml de HBSS e determinamos a radioactividade. A ligação especifica foi definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não especifica a qual não foi deslocada por LTB. não marcado _7 ⁴

M. Todos os dacts se referem a ligação especifica.

-14Ensaio de Desgranulação de Neutrófilos Humanos

A desgranulação do neutrófilos foi determinada por medição da libertação da actividade de miezloperoxidase no meio de incubação. Neutrófilos (3x10°) em 1 ml de solução HBSS foram pré-incubados com citocalasina B (5 /jg) a 37°C durante 5 minutos, seguidos por pré-incubação com compostos de teste durante 7 minutos. Os neutrófilos foram a seguir incubados durante 2 a 20 minutos quer com

Q

LTB. (5xl0~ M) ou peptideo quimotãctico f-met-leu-fen £

(5x10 M) para induzir a desgranulação. Após incubação, as amostras foram centrifugadas e a mieloperoxidase foi extraida das células peletizadas por ultra-sons em tampão fosfato contendo 0,4% de Triton X-100. 0 Triton X-100 foi também adicionado aos sobrenadantes até uma concentração de 0,4%.

Os sobrenadantes e os extractos peletizados foram a seguir ensaiados espectrofotomêtricamente para a actividade mieloperoxidase por determinação da velocidade de decomposição de H₂0₂ com o-dianisidina como dador de hidrogénio como descrito por Renlund, et al., (Renlund, D.6. MacFarlane, J.L Christensen, R.D., Lynch, R.E., e Rothstein, G.,

A Quantitative And Sensitive Method for Measurement of Mieloperoxidase, Clinicai Research 28: 75A, 1980). A actividade mieloperoxidase libertada no sobrenadante foi expressa como a percentagem da actividade média total (pélete mais sobrenadante).

Quimiotáxia Dérmica Induzida por LTB^ em Porquinhos da Índia composto de teste foi administrado intravenosamente ou intragástricamente várias vezes antes da injecção de leucotrieno B₄ (LTB^). 0 LTB^ foi diluido em solução salina tamponada com fosfato (FTS) e injectamos 35 mg em 0,2 ml intradermicamente nas costas rapadas de

porquinhos da índia anestesiados. Injectamos FTS como controlo. Quatro horas mais tarde, os animais foram sacrificados, as peles removidas e armazenadas congeladas (-70°C).0s locais de injecção foram removidos com um punção de pele e mecânicamente homogeneizados (FOlytron, Brinkmann Instruments). A mieloperoxidase (MPO), uma enzima marcadora para neutrófilos, foi extraída com 0,5% de brometo de hexadeciltrimetilamónio em tampão de fosfato de potássio 50 mM (pH 6,0), usando processos de ultra-sons e congelação-descongelação. Após centrifugação (40.000 x g, 30 minutos), as actividades da enzima nos sobrenadantes foram ensaiadas espectrofotométricamente (Α^θθ) por medição da decomposição do peróxido de hidrogénio com o-dianisidina após 15 minutos. A actividade MPO foi observada como sendo proporcional ao número de neutrófilos. Nos porquinhos da índia o nível de actividade MPO aumentou com a quantidade de LTB^ injectada.

Quimiotaxia de Câmara de Boyden Modificada

Os neutrófilos humanos foram isolados a partir de sangue periférico citrado usando técnicas padrão de sedimentação de dextrano, seguidas por centrifugação sobre solução estéril Histopaque® (Sigma) ou Ficoll-paque® (Farmácia) e lise hipotónica de eritrócitos. Numa suspensão £ final celular de 3,4x10 neutrófilos/ml de salina equilibrada de Hanks (HBSS, pH 7,3) tamponada com HEPES, foi adicionada à cavidade superior (0,8 ml) de uma câmara de Boyden modificada (cavidade cega). A cavidade inferior (0,2 ml), separado por uma membrana policarbonato (Nucleopore Corp.), continha HBSS ou LTB^ 3x10 M na presença ou ausência de composto de teste. Após uma incubação de 90 minutos a 37°C em 5% de C0₂-95% de ar, as células da cavidade inferior foram lisadas e os núcleos contados num contador Coulter Modelo S-Plus-IV. A percentagem de inibição foi calculada a partir do total de células corrigido para a migração aleatória por subtracção da média de controlo HBSS.

Os compostos deste invento podem ser administrados num certo número de formas de dosagem. Um método preferido de aplicação seria oral ou de uma maneira tal que localize a acção do inibidor. Numa condição inflamatória tal como artrite reumatóide os compostos poderiam ser injectados directamente na articulação afectada. Os compostos poderiam também ser administrados em formas de dosagem oral unitária tal como comprimidos, cápsulas, pilulas, pós ou grânulos. Elas podem ser introduzidas intraperitonea1 mente, subcutâneamente, ou intramuscularmente usando formas conhecidas da arte farmacêutica. A aplicação tópica na forma de pomadas e unguentos são úteis para o tratamento de psoriase. Independentemente da via de administração seleccionada, os compostos são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos da arte farmacêutica.

Antagonismo LTD^ no íleo de Porquinhos da Índia

Segmentos frescos de ileo de porquinhos da Índia foram suspensos em banhos de tecido de 2 ml contendo solução de Tyrodes oxigenada modificada. Após um periodo de equilíbrio, foi gerada uma curva de resposta de dose agonista por exposição de cada tecido a 4 diferentes doses LTD^ e medindo as alturas contrãcteis seguintes. Os segmentos ileo foram lavados e repousaram entre as exposições ao agonista. Após isto, os tecidos foram incubados com uma só concentração do composto de teste e o processo da dose de resposta agonista foi repetido. A dose de ração é uma medida da capacidade do antagonista para mudar a curva da dose de resposta agonista para a direita. E derivada como a concentração do agonista necessário para atingir um dadao nível de resposta no (A')presente em comparação com o (A) ausente de antagonista. Por exemplo, se a concentração do composto de teste não tiver qualquer efeito na resposta agonista induzida (A’=A) a relação de doses aproximar-se-à

de 1. As relações de dose aumentam se o composto inibir a resposta agonista induzida. Um valor de relação de dose é determinado para cada tira de ileo usado para o teste antagonista. Se as relações de dose aumentarem como uma função do aumento da concentração antagonista, estes dados podem ser avaliados por análise Schild para detrminar se a inibição é competitiva e se for, qual é o valor pA₂ para o composto. A análise Schild examina a linearidade da função descrita pelas relações de dose escrita como log (A'/A) em função da concentração antagonista. Se a linearidade é confirmada e a inclinação se aproxima de -1, a inibição é considerada como sendo competitiva. 0 pA₂ é o log negativo da concentração antagonista necessária para produzir uma relação de dose de 2. Este valor é considerado como sendo uma medida da afinidade do antagonista competitivo.

Ensaio Receptor de Leucotrieno usando Preparações de Pulmões de Porquinhos da Índia

A descrição seguinte divulga um ensaio radio-receptor LTD^ usado para identificar compostos que inibem a ligação de LTD^ às preparações de membrana dos pulmões.

PREPARAÇÕES DE MEMBRANA: Para cada preparação de membrana, sacrificamos por gu-ilhotina 10-11 porquinhos da Índia Hartley macho, pesando menos do que 350 gr. Os pulmões foram rápidamente removidos e colocados em tampão Trisma 7,0 50 mM arrefecido por gelo. Apôs terem sido recolhidos todos os pulmões, cada um foi sondado livre de tecido brônquico atê pelo menos o nível de ramificação terciária como observado através da lâmpada de dissecação. 0 tecido foi cortado com uma lâmina de barbear sobre uma toalha húmida de papel e colocado num tampão Trisma 7,0 recente arrefecido por gelo. Quando todos os tecidos foram processados, eles foram misturados, drenados e secos. Juntamos nove volumes de

tampão seco e o tecido foi politronado durante eclosões de 6-10 segundos, com um periodo de arrefecimento de 1 minuto num banho de gelo entre cada eclosão. 0 homogenato foi filtrado através de um tampão de gaze e centrifugado a 1085 x g durante 15 minutos a 4°C.Retiramos os sobrenadantes e centrifugamos a 40.000 x g durante 20 minutos a 4°C.Desta vez, os sobrenadantes foram rejeitados e os peletes foram novamente suspensos em 30-35 ml de tampão TRisma 7,0 fresco por eclosões de 1-10 segundos com o politron. Os materiais foram novamente centrifugados a 40.000 x g. Os sobrenadantes foram novamente rejeitados. Cada pelete foi novamente suspenso com aproximadamente 7 ml de tampão.Todo este material foi misturado num reservatório de 100 ml de polipropileno e agitado com uma barra de agitação magnética. Os tubos foram lavados com pequenas quantidades de tampão e a lavagem foi adicionada à preparação de membrana. As membranas homogeneizadas foram repartidas em tubos de microcentrifugadora de 1,5 ml e geladas a -70°C. Submetemos três partes aliquotas para determinações de proteína por ensaio LPF (ligação de proteína fluorescamina). Este processo origina normalnente concentrações de proteína que variam de 1-5 mg/ml.

MÉTODOS DE ENSAIO RADIO-RECEPTOR: Cada preparação do pulmão do porquinho da Índia originou proteína suficiente para durar através de vários meses de ensaio. Por causa disto, cada preparação foi testada para a sua constante de dissociação 3H-LTD₄, número de populações receptoras, número de locais de ligação por unidade de proteína, e as caracteristicas de deslocamento da dose-resposta por LTD^ e o antagonista receptor FPL 55712.

A menos que de outro modo indicado, todasas experiências de ligação foram efectuadas num volume de incubação final de 250 μ 1. Obtivemos LTD^ tritiado a partir de New England Nuclear e LTD^ não radioactivo foi compra-19-

do à Biomol Research Laboratories, Inc. (Phi ladelphia, PA).

Ambos os materiais foram recebidos em soluções. 3H-LTD₄ foi solubilizado em EtOH a 50% com tampão fosfato 0,01 M a pH

6,8 enquanto preparamos Biomol LTD^ em MeOH a 65% com 35% de água e pequenas quantidades de AcOH e NH^OH.

Ambas as soluções foram levadas a concentrações de ensaio apropriadas por diluição em ensaio tampão formado por Trisma 7,4 50 mM com L-cisteina 5 mM e 20 mM CaC^. As membranas foram também diluidas com este ensaio tampão. Os compostos além de LTD^ foram solubi1izados em DMSO e adicionados a cada tubo em partes aliquotas de 5 ^ul. Juntamos diluente a todos os outros tubos de control apropriados. As incubações foram efectuadas durante 30 minutos a 25°C num banho de água agitada. A terminação da reacção foi efectuada deitando o incubado sobre 2,5 cm de filtros Whatman GF/C embebidos em tampão de ensaio e deitado nos orificios múltiplos do filtro Millipore de vácuo. Os filtros foram lavados com 4 ml de tampão de ensaio arrefecido em gelo, 3 vezes. Os filtros foram removidos, colocados em 10 ml de cocktail de cintilação Aquasol e deixados a arrefecer no mesmo durante 2 horas antes da contagem. Todas as amostras foram corrigidas para antecedentes e declínio do isótopo antes de converter a determinação DPM em massa.

DETERMINAÇÃO DOS VALORES IC_5Q:- A ligação LTD₄ especifica foi determinada como a diferença entre a ligação 3H-LTD₄ sózinha e na presença de LTD^ não etiquetada 1 mM. A ligação LTD^ não especifica foi também removida dos tubos contendo também o composto. A percentagem de inibição da ligação para cada dose de composto foi calculada por subtracção da ligação especifica na presença de composto para a ligação especifica LTD^ na ausência de composto. Este resultado foi a seguir dividido pela ligação especifica sem o composto e multiplicado por 100. Estes valores foram transformados logit e aplicamos a regressão linear sobre os dados da res-20-

posta dose. Todos os conjuntos da resposta dose usados para calcular os valores IC_5Q continham dados de 3-6 concentrações dos compostos. Os coeficientes de correlação para o modelo em linha recta quase sempre excederam 0,98. Os valores ΙΟ^θ foram calculados a partir da equação de regressão para a linha.

Os compostos do presente invento são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, formas de dosagem oral tal como pastilhas, cápsulas, pilulas, pós, ou grânulos. Eles podem também ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subsutâneamente, ou intramuscularmente usando formas conhecidas da arte farmacêutica.

Numa quantidade eficaz mas não tóxica do composto é empregada no tratamento. 0 regime de dosagem para a inibição de LTB^ pelos compostos deste invento ê seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo o tipo, idade, peso, sexo, e condição médica do mamífero, a doença particular e sua severidade, a via de administração e o composto particular empregado. Um médico ou veterinário ordináriamente habilitado, determinará prontamente e prescreverá a quantidade efectiva do composto para evitar ou parar o progresso efe condição. Ao proceder assim, o médico ou veterinário poderia empregar ou usar dosagens relativamente baixas de principio, aumentando subsequentemente a dose até obter a resposta máxima. Uma gama de dosagem de 1 a 25 mg/kg fornece geralmente uma resposta anti-inflamatória terapeuticamente eficaz.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos deste invento a partir de materiais de partida conhecidos.

invento, que ê apresentado na divulgação anterior, não ê para ser entendido como limitado quer no espirito quer no âmbito destes exemplos. Os especialistas da arte compreenderão prontamente que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos seguintes podem ser usados para preparar estes compostos. Todas as temperaturas são em graus Celsius a menos que de outro modo assinalado.

A Patente dos E.U.A. 4.665.203 de 12 de Maio de 1987, divulga métodos de fabrico de alguns dos intermediários usados no fabrico de compostos do presente invento.

EXEMPLO 1

Acido 7-/'3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxiJ-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico

III (a) Juntamos 493 mg de 7-43-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propox i/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo a 25 ml de acetona contendo 276 mg de carbonato de potássio anidro e 282 mg de iodeto de metilo.

A mistura foi refluída durante cerca de 24 horas e juntamos água e a mistura foi a seguir extraida com acetato de etilo.

extracto foi seco, o solvente removido sob vácuo, e o óleo residual foi cromatografado sobre silica gel com uma

mistura 40/60 de acetato de etilo/hexano para obtermos o éter metilico puro, 7-Z'3-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propi Ifenoxi) propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo tendo a fórmula

(b) 0 éter metilico (la) (340 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml) contendo hidróxido de litio (0,7 ml de uma solução de LiOH 2N em água). A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante a noite e o solvente removido em vácuo. 0 residuo foi dividido entre acetato de etil e HCI 2N e a camada orgânica seperada e lavada com água salgada. A evaporação dos voláteis em vácuo originou ácido de Fórmula III em bruto. Este material foi purificado por cromatografia de silica gel udando acetato de etilo/hexano/âcido acético (40:60:0,5) como eluente. 0 produto puro foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para obtermos 200 mg de produto, ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propiIfenoxi) propoxi/-3,4-d i-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxili co, p.f. 65-68°C.

Microanálise: Observada C, 69,22; H, 7,53 Teórica C, 69,40; H, 7,49.

A RMN (CDClg) mostrou um -OCHg a {3,75.

-23Exemplo 2

Dados do Teste Comparativo para o Composto III

Composto III

Composto III onde -OCH, é substituido com -OH

Ligação a Receptores de LTB^

50% a 0,3 aiM

30% a 1 aiM

Contracção pA? do íleo do Porquinho ^á da índia

6.5 ou menos

7.6

Resultados do íleo do Porquinho da Índia

Composto

Teste de concentração(M)

Relação da Dose

Composto III onde -OCHg é substitui_ do com -OH

Composto III

1x10°	100
3xl0“7	13,24 9,97 17,04 10,59
lxlO-7	3,48 7,38
3xl0~8	1,71 1,97 3,10 1,89
3xI0-6	8,65 11,16
lxlO6	2,54 1,95
3x10 7	2,28 1,67

Assim, o composto -OCHg( III) é cerca de 5x mais potente do que o composto -OH na ligação do receptor LTB^ e pelo menos lOx menos activo como um antagonista LTD^ no teste de contracção muscular suave do ileo de porquinhos da Índia. Os compostos deste invento são antagonsitas LTB^ selectivos úteis no tratamento de doenças inflamatórias.

Exemplo 3

Acido 7-/'3-Z*4-acetil-2-(ciclopropilnietil)-3-metoxifenoxi7-propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico

(a) Uma mistura do Par Zinco/cobre (509 mg; 7,8 mMol), iodo (2 mg), e iodeto de metileno (2,09 g; 7,8 mMol) foi suspensa em êter (5 ml) e a mistura aquecida a refluxo durante 30 minutos. Retirou-se o aquecimento e juntamos 2,4-di-hidroxi-3-ali lacetofenona (500 mg; 2,5 mMol) como uma solução em êter. A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas e juntamos mais 2 g de iodeto de metileno durante este tempo.

A mistura foi arrefecida e agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura foi filtrada e a solução etérea lavada sequencialmente com cloreto de amónio aquoso, · bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para obtermos um residuo em bruto o qual foi purificado por cromatografia

de coluna sobre silica gel (eluindo com 2:8 acetato de etil/ /hexano) para obtermos 220 mg de 2,4-di-hidroxi-3-ciclopropilmetilacetofenona.

RMN (4, CDClg) 0,25-0,5 (4H, m, H's do ciclopropilo),1,0 (IH, m, H's do ciclopropilo),2,5 (3H, s, CHg do acetilo), 2,65 (2H, d, CH₂-o),6,4 (IH, d, ArH), 7,5 (IH, d, ArH)

3a (b) Agitamos 1,3 clorobromopropano (1,9 g), 7-hidroxi-8-propilcromo-2-carboxilato de metilo (2,5 g) e carbonato de potássio (2,1 g) à TA em dimetilformamida seca sob argon durante 24 horas. A mistura foi deitada em âgua e extraida vigorosamente com acetato de etilo. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado sequencialmente com água e salmoura e a seguir seca sobre sulfato de magnésio. A filtração e evaporação dos voláteis em vácuo originou 4,3 g de produto em bruto 0 qual foi cromatografado sobre silica gel (10:90 acetato de etil/hexano) para obtermos 3,0 g de 7-(3-cloropropoxi)-8-propilcromo-2-carboxilato de metilo, RMN^H ( £ , CDClg), 0,8 (3H, t, CHg do propilo), 1,5-2,6 (8H, m, CH₂'s do propilo e CH₂ ¹s do anel),

3,7 (3H, s, C0₂CH₃), 3,75 (2H, t, CHgCl), 4,2 (2H, t, CH₂0Ac),

4,75 (IH, d, CH-OAr), 6,4 (IH, d, ArH), 6,8 (IH, d, ArH).

(c) Agitamos 2,4-di-hidroxi-3-ciclopropi lmetilacetofenona (0,2 g), 7-(3-c1oropropoxi)-8-propilcromo-2-carboxilato de metilo (327 mgs), iodeto de potássio (0,15 g) e carbonato de potássio (0,14 g), em 3 ml de dimetilformamida (DMF) durante a noite a 45° sob argon. A mistura foi deitada em água e extraída vigorosamente com acetato de etilo. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos voláteis em vácuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel para obtermos 98 mgs de

7-fi-fo-ãceti l-2-(ciclopropi lmeti l)-3-hidroxifenoxi_7propoxi7-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo.

RMN:^H ( , CDClg) 0,2-0,45 (4H, m, H's do ciclopropilo), 0,9 (3H, t, CHg do propil), 1,0 (1H, m, H do ciclopropilo),

1,4-2,8 (12H, m, CH₂'s alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, s, CH₃CO), 3,75 (3H, s, CO₂CH₃), 4,25 (2H, t, CHgOAr), 4,35 (2H, t, CH₂0Ar), 4,75 (1H, m, CH-OAr), 6,4-7,6 (4H, m, ArH's)

-27Λ

co₂ch₃ (d) Ο composto 3c (95 mg) foi dissolvido em acetona (5 ml) contendo sulfato de dimetilo (38 mg) e hidróxido de potássio (12,4 mg) e a mistura foi aquecida a 65°C sob argon durante 10 horas. 0 solvente foi removido em vácuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de carbonato de potássio e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel (1:9 acetato de etilo/hexano) para obtermos 40 mg de 7-Z'3-Z'4-acetil-2-(ciclopropiImeti1)-3-metoxifenoxi/propoxi2-3,4-di-hidro-8-propi1 -2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo puro.

RMN ^(í, CDC1₃) 3,5 (3H, s, OCHg).

3d

(e) 0 composto 3d (38 mg), foi dissolvido em 0,3 ml de metanol contendo 74 μ 1 de uma solução de hidróxido de litio 1M, e a solução foi agitada durante a noite â temperatura ambiente. 0 solvente foi removido e o residuo dividido entre acetato de etilo e solução de ácido clorídrico a 10%. A camada orgânica foi removida e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou 35 mg de composto em epigrafe, ácido 7-Z'3-/'4-acetil-2-(ciclopropi Imeti 1 ) - 3-metoxifenoxi/propoxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.

Microanâlise: Observada C 69, 51; H 7,34. Calculada para ^gHggOy.74 I^O: C 69,30; H 7,49.

EXEMPLO 4

Acido 7-/73-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenox i)ci clopentilj-ox i/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico

(a) 2,4-di-hidroxi-3-propi1-acetofenona (1,94 g) 1,3-di-hidroxiciclopentano(1,02 g), trifenilfosfina (2,62 g), e azodicarboxilato de dietijo (1,7 g), foram dissolvidos em tetra-hidrofurano seco (THF) (200 ml) e agitados sob argon à

-29temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o residuo em bruto foi purificado por cromatografia de silica gel (Merck 60, 4:6 acetato de eti lo/hexano) para obtermos 1,5 g de l-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-3-hidroxiciclopentano.

RMN ^!H ( j, CDCL₃) 0,9 (3H, t, CH₃ do propilo), 1,3-2,6 (10H, CHJjS alifáticos e ciclicos), 2,55 (3H, s, CH₃C0), 4,4 (1H, m, CH-OH), 4,9 (1H, m, CH-OAr), 6,4 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, d, ArH)

a (b) 0 composto 4a (1,4 mg; 5,0 mMol), 7-hidroxi-8-propi1cromo-2-carboxi1 ato de metilo (1,33 mg; 5,01 mMol). trifenilfosfina (1,32 mg; 5,0 mMol) e azodicarboxilato de dietilo (875 mg), foram dissolvidos em tetra-hidrofurano seco (120 ml) e agitamos sob árgon à temperatura ambiente durante 10 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo sólido dissolvido em éter seco e filtrado através de vidro concrecionado. 0 filtrado foi evaporado e o residuo purificado por cromatografia sobre silica gel usando 2:8 acetato de etilo/ /hexano como eluente. Obtivemos 0,7 g de 7-£/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)ciclopenti l_/oxi7-3,4-d i - h idro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo.

RMN *H (X , CDC1₃) 0,9 (6H, t, CH^s do propilo) 1,5-2,7 (18H, CH₂'s alifáticos e ciclicos), 2,55 (3H, s, CH₃C0),3,75 (3H, s, 0CH₃ ), 4,75 (1H, m, CH-C0₂ CH₃ ),

4,9 (IH, m, CH-OAr), 5,0 (IH, m, CH-OAr), 6,4 (2H, 2 ds, ArH's), 6,8 (IH, d, ArH, 7,55 (IH, d, ArH).

4b (c) 0 composto 4b (419 mg; 0,8 mMol) foi dissolvido em acetona (10 ml) contendo hidróxido de potássio (55,3 mg;

0,98 mMol), e sulfato de dimetilo (134,5 mg). A mistura foi aquecida a 45°C durante 10 horas e a seguir arrefecida e os produtos voláteis removidos in vacuo. 0 residuo foi 'dividido entre acetato de etil e água e a camada orgânica separada e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente originou um óleo em bruto o qual foi purificado usando cromatografia bandas radiais(cr'omatografia de Harrison, 2:8 acetato de etilo/hexano como eluente. Obtivemos 7-/Y3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)ciclopentil/oxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo puro, como um óleo incolor (270 mg).

RMN ( £ , CDCLg) 0,9 (6H, 2t's, CH^' s do propilo) 1,5-2,8 (18H, CH?¹s alifáticos e cíclicos), 2,6 (3H, s, CHgCO), 3,75 (3H, s, OCHg do éter ), 3,77 (3H, s, CHg do éster), 4,75 (IH, m, CHCO₂CHg), 4,9 (IH, m, CH-OAr), 5,0 (IH, m, CH-OAr),

6,4 (IH, d, ArH), 6,65 (IH, d,ArH), 6,8 (IH, d, ArH), 7,55 (IH, d, ArH).

co₂ch₃ (d) Dissolvemos o composto 4c (150 mg) em metanol (2 ml) contendo hidróxido de litio 1M (450 ul) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os produtos voláteis foram removidos in vacuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. ,A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio A remoção do solvente originou o composto em epigrafe, ácido

7-//3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)ciclopentil/oxi/-3,4-di-hidro-3-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.

RMN ^ ( f , CDClg) nenhum OCHg do éster a 3,77.

EXEMPLO 5

Acido 7-/3-/4-aceti 1 - 3-metoxi - 2-(2-propen i l)fenoxi7propoxi_Z-3,4-di-h i dro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico

CO₂H

O

(a) Dissolvemos 2,4-di-hidroxi-3-(2-propenil )acetofenona (Aldrich, 12,5 g, 65 mMol) e 7-(3-iodopropoxi )-8-propU cromo-2-carboxilato de metilo (29,9 g; 71,5 mMol) em DMF (300 ml) contendo carbonato de potássio em pó (26,91 g;

195 mMol). A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente sob azoto durante 8 horas e a seguir dividida entre água e tolueno. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e a seguir seca sobre sulfato de sódio.

A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou 36 g do produto em bruto o qual foi cromatografado sobre silica gel Merck 60 usando 5:95 acetato de etilo/tolueno como eluente. Obtivemos desta maneira 25 g de 7-/'3-Z'4-aceti 1 -3-h idroxi-2-(2-propeni1)fenox i/propoxi/-3,4-di-h idro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo puro.

RMN ^ÃH ( i , CDC1₃) 0,9 (3H, t, CH₃ do propilo), 1,4-2,8 (OH, CH₂'s alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, d, CH₃C0),3,45 (2H, d, ArCH₂CH=CH₂), 3,75 (3H, s, C0₂CH₃), 4,09 (2H, t, CH₂0Ar),

4,22 (2H, t, CH₂0Ar), 4,75 (IH, t, CHOAr), 4,85-5,00 (2H, m, H's do alilo), 5,75-6,1 (IH, m, CH do alilo), 6,4-7,12 (4H,

H do Ar).

5a

-33(b) Dissolvemos o composto 5a (20,6 g; 42,7 mMol) em DMF seco (105 ml) contendo iodeto de metilo (18,4 g; 128,5 mMol) e carbonato de potássio em pó (17,69 g; 128 mMol). A mistura foi agitada sob azoto â temperatura ambiente durante 22 horas e a seguir dividida entre água e tolueno. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A remoção dos produtos voláteis em vácuo originou 21 g de produto o qual era 7-Z’3-/'4-aceti 1-3-metoxi“2-(2-propenil)fenoxi/propoxi/-3,4-di-hidro-8~propil-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo.

RMN ¹H ( / , CDC1₃) 3,77 (3H, s, 0CH₃ do êter)

(c) 0 composto 5b (16,96g; 34,15 mMol) foi dissolvido em metanol e juntamos uma solução de hidróxido de litio em água (4,3 g em 43 ml 102,5 mMol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e o solvente removido in vacuo. A mistura foi dividida entre tolueno e ácido cloridrico diluído e a camada orgânica removida. 0 extracto orgânico foi sequencialmente lavado com água, salmoura e a seguir seco sobre sulfato de sódio. A evaporação dos voláteis em vácuo originou um óleo amarelo o qual foi purificado por cromatografia de silica gel sobre Biosil.A usando acetato de etilo a 20% em tolueno como eluente. 0 produto ácido 7-^3-/4-aceti1-3-metoxi-2-(2-propeni1)fenoxi7propoxi7-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-2-carboxilico foi isolado como

um óleo amarelo claro, 15 g, o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, p.f. 85,5°C. Microanálise: Observada, C 69,69; H, 7,10.

Calculada para ^C28^H35°7’ ^{C 69,}θ^{5 H}’ ⁶’⁹θ·

EXEMPLO 6

Acido 7-f3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxiJ-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-2-carboxilico

(a) Dissolvemos 2,4-di-hidroxiacetofenona (7,1 g; 0,05 mol) e oxalato de dimetilo (7,2 g) em DMF contendo uma solução de metóxido de sódio em metanol (4,0 g Na, 100 ml de MeOH) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 48 horas. Neste momento, juntamos ácido acético (180 ml) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 5 horas.0 solvente foi removido in vacuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi vigorosamente extraída com mais acetato de etilo, e o conjunto dos extarctos orgânicos foram lavados com salmoura. A evaporação do solvente (Na^SO^) seco in vacuo originou 7-hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopirano-2-Garboxi lato de metilo (6a) como um sólido amarelo em bruto o qual foi recristalizado a partir de acetato xle etilo/hexano para obtermos 3,5g do produto puro.

-35RMN j , CDC1₃) 4,0 (3H, s, C0₂CH₃), 5,85 (1H, s, H da cromenona) 6,9-8,0 (3H, H's de Ar)

(b) Dissolvemos o composto 6a (3,57 g; 16 mMol) em acetato de etilo contendo ácido fosfórico e 5% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada num aparelho Parr à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 22 horas. A solução foi filtrada e lavada com água e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos voláteis em vácuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatografia de silica gel usando acetato de etil/hexano 6:4 como eluente.Obtivemos 3,3 g de produto

7-hidroxi-cromo-2-carboxilato de metilo, (6b) como um óleo claro.

RMN: (£, CDC1₃) 2,1-2,8 (4H, m, CH₂'s cíclicos), 3,8 (3H, s, C0₂CH₃), 4,7 (1H, dd, CHOAr), 6,35-6,9 (3H, H's de Ar)

6b

(c) Dissolvemos o composto 6b (416 mg, 2 mMol) e 3-(2-propi1-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-l-iodopropano(720 mg;

; 2 mMol) em DMF seco (3 ml) contendo carbonato de potássio anidro em pó (552 mg; 4 mMol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 10 horas. A mistura foi arrefecida e dividida enter acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatpgrafia de Flash sobre silica gel Marck 60 usando acetato de etilo e hexano (2,5:7,5) como eluente. Obtivemos 540 mg de produto,

7-/3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi2-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo, (6c).

RMN: ^!H (£ , CDC1₃) 0,9 (3H, t, H's do propilo), 1,4-2,8 (10H, CH₂'s cíclicos e alifáticos), 2,55 (3H, s, CH^CO),

3,79 (3H, s, 0CH₃), 4,2 (2H, t, OAr), 4,7 (1H, m, CH-OAr,) ,

6,4-7,6 (5H, H's de Ar)

(d) Dissolvemos o composto 6c (250 mg) em acetona destilada (5 ml) contendo hidróxido de potássio (41,8 mg) e sulfato de dimetilo (117,6 mg). A mistura foi aquecida com agitação . sob argon a 40°C durante 10 horas. A mistura foi arrefecida o solvente removido e o residuo dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e seca sobre

-37sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou 240 mg de produto, 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo, (6d) o qual era homogéneo por cromatografia de camada fina.

RMN (£, CDClg) 3,65 (3H, s, OCH₃)

(e) Dissolvemos o composto 6d (200 mg) em metanol (3 ml) contendo hidróxido de litio (1,0 ml de uma solução 1M) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 10 horas.

solvente foi removido e o residuo dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluido. A camada orgânica foi separada, lavada com água salgada e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação dos produtos voláteis em vácuo originou 40 mg de produto, ácido 7-£3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-2H-l~benzopirano-2-carboxilico, como uma goma.

Microanálise: Observada C 67,59; H, 6,93

Calculada para ^C25^H30°7’ C 67,86; H, 6,83.

EXEMPLO 7

Acido 7-£3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxi1ico

CO₂h

O (a) Dissolvemos 7-/’3-(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi) propoxi/-4-oxo-3-propi1-4H-1-benzopirano-2-carboxilato de metilo (250 mg; 0,48 mMol) em acetona (10 ml) contendo hidróxido de potássio (35 mg); 0,53 mMol), e sulfato de dimetilo (78,3 mg; 0,62 mMol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 10 horas e a seguir arrefecida.0 residuo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica separada e seca sobre sulfato de sódio.0 solvente foi removido in vacuo para originar 260 mg de produto,

7-Z3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo.

RMN: *H ( £ , CDC1₃) 0,9 (6H, 2t's, CH₃'s do propilo),

1,4-2,8 (10H, CH's alifáticos), 3,75 (3H, s, OCH^ do éter), 4,0 (3H, s, CH₃ do éster), 4,25 (2H, t, CH₂0Ar), 4,35 (2H, t, CH^OAr), 7,05 (1H, s, H olefinico), 6,7;7,05;7,55 e 8,05 (4H, d^rs H's de Ar).

(b) Dissolvemos o composto 7a (200 mg; 0,4 mMol) em metanol (2ml) contendo 0,48 ml de uma solução de hidróxido de litio 1M. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 10 horas e o solvente foi removido.0 residuo foi dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluido e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vacuo.0 produto, ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi_7-4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopirano-2-carboxi1ico, foi isolado como uma goma amarelo claro (122 mg; rendimento 62%).Microanálise: Observada C 66,43; H 6,59. Calculada para C2gH₃20Q-’/2 H^O;

H, 6,59.

EXEMPLO 8

7-/3-(4-Aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)-propoxi/-3,4-di-hidro-N-metil-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxamida

CONHCH3

composto do Exemplo 1 (80 mg), foi tratado com um ligeiro excesso de cloreto de oxalilo e a mistura deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi seca, dissolvida em cloreto de metileno e fizemos borbulhar gás metilamina na mistura reagente. A mistura foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. 0 sólido branco resultante foi lavado com acetato de etilo/hexano (2:8) e seco in vacuo. Obtivemos 60 mg de produto.

Microaná1ise: Observado C, 69,63; H, 7,96; N, 2,86.

Calculado para C₂gH₃gN0g, C, 70,00; H, 7,9; N, 2,82.

EXEMPLO 9

7-//5-(4-Acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil /oxi/di-h idro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo

7-//5-(4-Aceti1-3-h idroxi-2-propi1 fenoxi )penti l/oxj7-3,4-di-hidro-8-propi l-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo (1 mMol), preparado como descrito na Patente 4.565.882, foi dissolvido em acetona contendo 2,5 equivalentes de hidróxido de potássio e 3 equivalentes de sulfato de dimetilo. A mistura foi aquecida a 40°C durante

horas e a seguir arrefecida; o solvente foi removido in vacuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e água.A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio A evaporação dos produtos voláteis em vácuo originou o éter metilico.

RMN ¹H ( ₅ CDC1₃)

0,9 (6H, 2t's, CH₃'s do propilo), 1,4-2,8 (18H, CH₂ ¹s alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, s, CH^CO), 3,75 (3H, s, OCH^), 3,85 (3H, s, OCH₃), 3,9 (2H, t, CH₂0Ar), 4,1 (2H, t, CHgOAr),

4,7 (1H, dd CHOAr), 6,4;6,65; 6,8; e 7,55 (4H, H's de Ar).

Os compostos dos Exemplos 10 a 14 foram preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, começando com o fenol apropriado.

*

EXEMPLO 10

7-Z‘3-(4-Acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxiJ'-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo

composto em epígrafe foi preparado de acordo com o método do Exemplo 9, a partir de 7-/3-(4-42-

-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi2-3,4-di-hidro-2-meti 1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-proparcato de metilo o qual foi preparado como descrito na Patente dos E.U.A. 4.665.203.

RMN ^JH( í , CDC1₃)

0,9 (6H, 2ts, CH₃'s do propilo), 1,4-2,7 (16H, CH₂'s alifáticos e cíclicos), 1,35 (3H, s, CH^), 2,6 (3H, s, CH^CO),

3,7 (3H, s, 0CH₃), 3,75 (3H, s, 0CH₃), 4,25 (4H, CH₂0Ar), 6,6; 6,7; 7,6 e 7,75 (4H, d's, H's de Ar).

EXEMPLO 11

7-//4 - (4-Acet i 1-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butini 17OXÍ/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propano£ to de metilo

composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 9 a partir de 7-//4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-butini L/oxi7-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo

RMN ^!H ( i , CDC1₃)

0,9 (6H, 2t's, CH₃'s do propilo), 1,4-2,7 (14H, CH₂'s alifá-

ticos e cíclicos), 1,35 (3H, s, CHg), 2,6 (3H, s, CHgCO),

3,7 (3H, s, OCHg), 3,75 (3H, s, OCHg), 4,8 (4H, s, CH₂0Ar), 6,6; 6,7; 7,65 e 7,75 (4H, d¹s, H's de Ar).

EXEMPLO L2

7-/3-(4-Aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-8-propil-2-naftalenocarboxilato de metilo.

(a) Dissolvemos 1,6 gramas de 3-(2-n-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-l-bromopropano (0,005 mole) a qual foi preparada como descrito na Patente dos E.U.A. 4.565.882 (Miyano et al.), em 30 ml de metilo-eti1-cetona. Juntamos duas gramas (2,5 equivalentes) de carbonato de potássio à reacção juntamente com 1,25 gramas (0,005 mole) de 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-8-propi1-2-naftaleno-carboxilato de metilo obtido no Exemplo 28. Após juntarmos 100 mg de iodeto de sódio, uma atmosfera de azoto foi colocada sobre o sistema e os teores foram refluídos durante quarenta e oito horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. 0 residuo foi cromatografado sobre silica gel com eluição por acetona a 3%tolueno. A evaporação do eluente originou 1,45 gramas (60%) do composto (12a), 7-/3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propoxi/-!,2,3,4-tetra-hidro-8-propi1-2-naftaleno-carboxilato

de metilo p.f. 84-85°C.

Microanálise: Calc: C, 72,17; H, 7,94; para £₂9^Η38θ6 Observada: C, 71,87; H, 7,90

(b) 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do

Exemplo 9, a partir de 7-/*3-(4-aceti 1 -3-hidroxi-2-propi lfenoxi)propoxi2-l,2,3,4-tetra-hidro-8-prop i 1 - 2-naftalenocarboxilato de metilo.

RMN £ , CDC1₃)

0,95 (6H, 2t's, CH₃'s do propilo), 1,4-3,1 (16H, CH₂'s alifáticos e ciclicos), 2,6 (3H, s, CH₃C0), 3,75 (6H, 2 singeletos com sobreposição, 0CH₃'s), 4,5 (2H, t, CH₂0Ar), 4,25 (2H, t, CH₂0Ar); 6,7;6,9; 7,55 (4H, H's de Ar).

EXEMPLO 13

3,4-Di - hidro-7-Z3-Z’3-metoxi-4- (2-me ti 1 -1 -oxopropi 1)-2-propi lfenoxi/pro poxi/-8-propi l-2H-l-benzopirano-2-carboxi lato de meti lo __

O CO₂CH₃

(a) Uma solução de 495 mg (1,89 mMole) de trifenilfosfina, 420 mg (1,89 mMoles) de 2,4-di-hidroxi-3-propi1isobutirofenona, 582 mg (1,89 mMole) de 7-(3-hidroxipropoxi)-8-n-propilcromo-2-carboxilato de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano foi preparada e arrefecida num banho de gelo. Juntamos azocarboxilato de dietilo, 350 mg (1,89 mMole) e a solução foi deixada a aquecer à temperatura anbiente e agitada durante 18 horas.

solvente foi removido por evaporação rotativa e o residuo digerido com 25 ml de éter, arrefecido e filtrado. 0 filtrado etéreo foi a seguir lavado com ãgua, salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 agente de secagem foi removido por filtração, o éter removido por evaporação rotativa, e o residuo purificado por eluição cromatográf ica sobre silica gel com acetona a 1%- tolueno para fornecer 720 mg (75%) do éster desejado, 3,4-dihidro-7-£3-£3-h idroxi-4 - (2-met i 1 -1 - oxopropi 1 )-2-propilfenoxiJ-propoxi/-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo, como um óleo.

Microanálise: Calc: C, 70,08; H, 7,86;

Observada: C, 69,51; H, 7,81.

(b) 0 composto em epigrafe foi preparado pelo método do

Exemplo 9 a partir de 3,4-di-hidro-7-/*3-/'3-hidroxi-4-(2-meti 1-1-oxopropil)-2-propilfenoxij -propoxiJ-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo r ι

RMN ^!H(X , CDC1₃)

0,9 (6H, 2t¹s, CH₃'s do propilo), 1,15 (6H, d, (CH₃)₂CC0),

1,4-2,7 (14H, CH₂'s alifáticos e ciclicos), 3,7 (3H, s,

0CH₃), 3,75 (3H, s, OCH₃), 4,15; 4,2 (4H, 2t¹ s, CHgOAr), 4,75 (1H, 1 dd, CHOAr); 6,4; 6,7; 6,8; e 7,35 (4H, d's H's de Ar).

EXEMPLO 14

7-ZJ3-(4-Acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi )-propoxi7-3,4-dihi| dro-3-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de etilo.

CO2C2H5 composto em epigrafe foi preparado pelo método do Exemplo 9 a partir de 7-^3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de etilo, 0 qual foi preparado como descrito na Patente dos E.U.A. 4.665.203.

RMN ¹H (£ , CDC1₃)

0,9 (6H, ats , CH₃'s do propilo); 1,2-2,7(20H, H's alifáticos, ciclicos e do C0₂CH₂CH₃), 2,6 (3H, s, CHgCO); 3,75 (3H, s, 0CH₃); 4,0 (1H, m, CHOAr); 4,1; 4,3 (4H, 2 tripletos, CH₂0Ar); 6,4;6,7;6,8; 7,55 (4H, H's de Ar).

Acido 7-//5-(4-906111-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil7oxij-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico

EXEMPLO 15

composto preparado no Exemplo 9 (1 mMol) foi dissolvido em metanol contendo dois equivalentes de uma solução de hidróxido de litio 1 M em água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas e a seguir o solvente foi removido in vacuo.0 residuo foi dividido entre acetato de etilo e água, a carada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio e os produtos voláteis foram removidos in vacuo. 0 produto ácido carboxilico pode ser purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel se necessário.

RMN ^(^ , CDC1₃) 0,9 (6H, ats, CH₃'s do propilo), 1,4-2,8 (18H, CH₂'s alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, s, CH₃CO),

3.75 (3H, s, OCH₃), 3,9 (2H, t, CH₂0Ar), 4,1 (2H, t, CH₂0Ar),

4.75 (1H, m, CHOAr), 6,4;6,55;δ,3; e 7,55 (4H, H's de Ar).

EXEMPLO 16

Acido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi7-3,4-d i-h idro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico

composto rado a partir do composto do Exemplo EXemplo 15.

em epigrafe foi prepa10 usando o método do

Microaná1ise: Observada: C 68,55; H, 7,60. Calculada para ^C3j^H4q0q^: θ 68,87; H, 7,46.

EXEMPLO 17

Acido 7-//4-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-2-buti nil/oxi7-3,4-di-h idro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzo pirano-2-propanoico.

O

-490 composto em epigrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 11 usando o método do Exemplo 15.

RMN CDC1₃) 0,9 (6H, 2t¹ s, CH^s do propilo), 1,4-2,7 (14H, CH₂ ¹ s alifáticos e cíclicos), 1,35 (3H, s, CHg), 2,6 (3H, s, CH₃C0), 3,75 (3H, s, OCHg), 4,85 (4H, s.l. , CH₂0Ar), 6,6;6,7;7,6 e 7,75 (4H, d's, H's do Ar).

EXEMPLO 18

Acido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxij-l,2,3, -4-tetra-hidro-8-propil-2-naftalenocarboxilico.

composto em epigrafe foi prep£ rado a partir do composto do Exemplo 12 usando o método do EXemplo 15.

Microanãlise: Observado: C 71,85; H, 7,94.

Calculada para 6₂₄Η₃θ0θ: C 72,17, H, 7,94.

-50EXEMPLO 19

Acido 3,4-di-hidro-7-/3-/“3-metoxi- 4-(2-meti 1-1-oxo-propi1)-2 -propi lfenoxi_7propoxi7-8-propi 1-2H-1 -benzopirano-2-carboxi 1 i co.

composto em epigrafe foi preparado a partor do composto do Exemplo 13 usando o método do Exemplo 15.

RMN «f , CDC1₃) 0,9 (6H, 2t's, CH^s do propilo), 1,15 (6H, d, (CH₃)₂CC0), 1,4-2,7 (14H, CH₂'s alifáticos e cíclicos), 3,7 (3H, s, 0CH₃), 4,15;4,2(4H, 2t's, CH₂0Ar) 4,75 (1H, dd, CHOAr), ô,4;6,7;6,82 e 7,35 (4H,d's, H's do Ar).

EXEMPLO 20

Acido 7-/3-(4-aceti 1 - 3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-dí-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico

composto em epigrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 14, usando o método do Exemplo 15.

RMN ^!Η( i, CDC1₃) 0,9 2ts, CH₃'s do propilo), 1,2-2,7 (18H, CH₂'s alifáticos e cíclicos), 2,6-(3H, s, CH₃C0), 3,75 (3H, s, 0CH₃), 4,0 (1H, m, CHOAr), 4,1; 4,3 (4H, 2t’s CH₂0Ar), 6,4;6,7;6,8;7,55 (4H, H's Ar).

EXEMPLO 21

Acido 7-Z3-(4-acetil-3-etoxi-2-propilfenoxi)-propoxiJ-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico

(a) Dissolvemos 4-(3-cloropropoxi)-2-hidroxi-3-propilacetofenona (5,0 g); 18,47 mMol), carbonato de potássio (7,3g), e iodoetano (3,0 ml) em DMF seco (50 ml) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reagente foi a seguir dividida entre éter e água e a camada orgânica separada.Os extractos etéreos foram lavados com água e salmoura e a seguir secos sobre sulfato de sódio.A evaporação dos voláteis em vácuo originou 5,36 g de 4-(3-cloropropoxi)-2-etoxi-3-propilacetofenona em bruto.

(b) Dissolvemos 4-(3-cloropropoxi)-2-etoxi-3-propilacetofenona (5,36g) em acetona contendo 10 equivalentes de iodeto de sódio, e a mistura foi refluída sob azoto durante 10 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo dividido entre éter e âgua. Os extractos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados in vacuo para obterms 7,0 g de um óieo amarelo, 4-(3-i.odopropoxi)-2-etoxi-3-propil-acetofenona.

RMN ^!H (£ , CDC1₃) 300 MH_Z 3,4 (2H, t, CH₂I)

(c) Suspendemos o composto22bb (2,34g; 6 mMol), 7-hidroxi -8-propilcromano-2-carboxilato de metilo (1,25 g; 5 mMol) e carbonato de potássio (2,07g; 15 mMol) em DMF seco (125ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi a seguir dividida entre éter e água e a camada etérea separada, lavada com água e salmoura e a seguir seca sobre sulfato de sódio. 'A evaporação dos produtos voláteis

in vacuo originou 2,9 g do produto em bruto o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel para obtermos 1,34 g de 7-Z'3-(4-aceti l-3-etoxi-2-propi lfenoxi )propoxi/-3,4 -di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo puro.

(d) 0 composto 21c (0,8 g; 1,56 mMoles) foi dissolvido em metanol/água (7:3; 25 ml) contendo hidróxido de litio(0,13g; 3,12 mMol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a seguir dividida entre ácido clorídrico diluido e éter. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sodio e concentrada in vacuo para obtermos 1,1 g de produto em bruto. Este material foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando acetato de eti lo/hexano/ácido acético (50:50:1 ) como eluente.Obtivemos ácido 7-/.'3-(4-acetil-3-etoxi-2-propilfenoxi)-propoxi7-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico como 0,71 g de cristais brancos p.f. 81-84°C.

Microaná1ise:Observada C, 69,68; H, 7,85.

Calculada para Ο^θΗ^θΟ?, C 69,85; H, 7,68.

-54EXEMPLO 22

Acido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopirano-2-propanoico

CO₂H

Partindo de 7-/3-(4-aceti 1-3-hidroxi -2-propilfenoxi)propoxij-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo e seguindo o processo do Exemplo 9 obtivemos 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-4-oxo -8-propil-4-l-benzopirano-2-propanoato de metilo o qual foi hidrolizado usando o processo do Exemplo 15 para obtermos o

composto em epigrafe.
Microanãlise:Calculada:	c,	68,52;	H,	6,92.
Observada:	c,	68,24;	H,	6,92.
		EXEMPLO	23

7-//”4-Ac et i l-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-butinilJoxi_7-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo ·>«

Preparamos uma solução de 2,04 g (7,8 mMole) de 4-(4-hidroxi-2-butiniloxi)-2-hidroxi-3-propilacetofenona, 2,49 g (7,8 mMole) de -(3,4-di-hidro-7-hidroxi -2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-il)propanoato de metilo e 2,04 g (7,8 mMole) de trifenilfosfina em 50 ml de tetrahidrofuano seco. Apôs adição de 1,22 ml (7,8 mMole) de diazodicarboxilato dietilo a solução foi agitada durante 18 horas. 0 tetrahidrofurano foi removido por evaporação rotativa e o residuo agitado em 50 ml de éter. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o éter filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para obtermos 5,94 g de um óleo em bruto. 0 ôleo foi purificado por cromatografia de eluição para obtermos 3,2 g (73%) do produto ester metilico.

Microanálise: Calculada; C, 70,19; H, 7,14.

Observada : C, 70,33; H, 7,18.

EXEMPLO 24

Trans-7-//4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-buteni!7oxi/-3,4-di-hidro-2-meti 1 -4-oxo-8-propil - 2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo

co₂ch₃

Preparamos uma solução de 3,05 g (11,5 mMole) de trans-4-(4-hidroxi-2-buteniloxi)-2-hidroxi-3-propilacetofenona, 3,70 g (11,5 mMole) de 3-(3,4-dihidro-7-h idroxi-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-il)propanoato de metilo, e 3,03 g (11,5 mMole) de trifenilfosfina em 75 ml de tetra-hidrofurano seco. Juntamos diazodicarboxilato de dietilo, 1,80 ml (11,5 mMole) e a solução foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente.

solvente foi removido da mistura reagente por evaporação rotativa e juntamos 75 ml de éter ao residuo e agitamos.Após remoção dos sólidos insolúveis por filtração, o éter filtrado foi removido por evaporação rotativa. 0 material em bruto resultante foi purificado por cromatografia de eluição de silica gel com acetato de etilo a 7%-tolueno para obtermos 4,73 g (73%) de ester meti 1 i co como um óleo.

Microanálise:Calculada: C 69,94; H, 7,47.

Observado: C 70,02; H, 7,45.

-57EXEMPLO 25

Acido trans-7-//4-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butenil7oxi/-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano

-2-propanoico

composto do Exemplo 24 é me/tilado usando o método do Exemplo 9, para obtermos 7-//4-(4-acetil-3-metoxi-2-propi1fenoxi)-2-butenil/oxi/-3,4-di-h idro-2-meti1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo o qual ê a seguir hidrolisado usando o método do Exemplo 15 para obtermos o composto em epígrafe.

EXEMPLO 26

Cis-7-//4- (4-aceti l-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-buteni l/oxi_/-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo

O

Preparamos uma solução de 5,82 g (22 mMole) de cis-4-(4-hidroxi-2-buteniloxi)-2-hidroxi-3-propi1acetofenona , 7,05 g (22 mMole) de (3,4-di-hidro-7-hidroxi-2-metil-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-i 1)propanoato de metilo e 5,77 g (22 mMole) de trifeniIfosfina em 150 ml de tetrahidrofurano seco. Após adição de 3,5 ml (22 mMole) de diazodicarboxilato de dietilo a mistura foi agitada durante 18 horas.

tetrahidrofurano foi removido por evaporação rotativa e o residuo agitado com 100 ml de éter. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o éter filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para obtermos 15,5 g de ôleo amarelo.0 óleo foi purificado por cronatograf ia de silica gel usando acetato de etilo a 10% tolueno para obtermos 5,28 g (50%) de produto ester metilico puro.

Microanãlise:Calculada: C, 59,94; H, 7,47.

Observada: C, 69,52; H, 7,35.

EXEMPLO 27

Acido cis-7~/7“4-aceti l-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butenil2oxi7-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico o och₃ h H

O

o

-590 composto do Exemplo 26 é metilado usando o método do Exemplo 9 para obtermos cis-7-/Y4-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butenil_7oxiJ-3,4-di-hidro-2-meti 1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo o qual é a seguir hidrolisado usando o método do Exemplo 15 para obtermos o composto em epigrafe.

EXEMPLO 28 (a) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-metoxi-1-oxo-2-naftalenocarboxilato de metilo

Uma papa de NaH(30 g; 0,62 moles) a 50% em hexano foi filtrada através de um funil de vidro aglomerado para remover o óleo mineral.0 NaH foi a seguir adicionado a um frasco de 2 1, coberto com 300 ml de tetra-hidrofurano (THF), e colocado sob uma atmosfera de Ng.

Após a adição de 0,52 moles de carbonato de dimetil de uma

I só vez com agitação, a mistura reagente foi aquecida a 40°-50°C, após o que juntamos 50 g (0,28 moles) de 7-metoxi-l-tetralona comercialmente disponível em 150 ml de THF a ritmo tal de modo a minimizar a formação de espuma (1 hr). Após refluir a mistura reagente durante 2 hrs., a solução (vermelha) foi arrefecida à temperatura ambiente e lentamente acidificada pela adição de 45 ml de ácido acético.A pasta resultante foi dissolvida 'apôs adição de 50 ml de água.Juntamos éter e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H₂0, solução de NaHCOg a 3%, e seca (Na₂S0₄).

Após filtração, o solvente foi evaporado num evaporador rotativo. 0 residuo foi destilado a 168°-170°C a 2 mmHg.

Análise para (MW=236,26):

Calculada: C, 66,66; H, 6,02.

Observada: C, 66,87; H, 6,07.

(b) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-metoxi-2-naftalenocarboxilato de meti lo

A 58 g (0,248 mole) do produto do

Exemplo 28(a) dissolvido numa mistura de 387 ml de ácido acético e 16,6 ml de ácido perclôrico e colocada numa garra fa de pressão de IL, juntamos 5,8 g de Pd a 5% C. A garrafa foi colocada num chocalhador de Parr e hidrogenada A T.A. a 30 p.s.i. (2,1 Kgf/cm²) durante 2 h. Após filtração, o filtrado foi diluído com 1,1 litro de CHCl^, lavado com H₂0 até o pH ser neutro (5x). A fase orgânica foi seca (Na₂S0₄) e o solvente evaporado para produzir 4,9 g de um óleo amare lo em bruto (o composto em epigrafe).

Analise para CjgHθO^CP.M=220_#26):

Calculada: C, 70,38; H, 7,32.

Observada: C, 70,62; H, 7,09.

-ôl-

(c) ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-metoxi-2-naftalenocarboxi1ico.

CH cooh

A 49 g (0,22 mole) do produto do

Exemplo 28(b) dissolvido em 600 ml de metanol â T.A. juntamos 150 ml de LiOH 2M com agitação. Após aquecimento da solução agitada a 50°C durante 2h, o metanol foi removido por evaporação rotativa, o residuo aquoso foi lavado lx com éter, e acidificado a pH 2 com HCI. Após arrefecimento é agitação, o ácido em bruto precipitou e foi separado por filtração.0 ácido em bruto foi recrista1izado a partir de éter-hexano para obtermos 30 g (67%) do produto, p.f.

119-122°C.

Análise para C₁₂H₁₄0₃(MW= 206,23):

Calculada: C, 69,39; H, 6,84

Observada: C, 59,70; H, 6,92.

(d) ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidrox.i-2-naftalenocarboxilico.

Hi

COOH

-52A um frasco de 500 ml contendo 100 g de cloreto de piridina juntamos 30 g do produto do Exemplo 28(c) e a mistura reagente foi colocada em atmosfera de azoto. A mistura reagente foi colocada num banho de óleo e aquecida a 215°C durante 2 h.Apôs arrefecimento à T.A., juntamos 200 ml de HC1 IN com agitação seguido por 300 ml de uma mistura 1:1 de éter/acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada 3x com F^O, seca (MgSO^), e filtrada. Após evaporação do solvente, o residuo foi recristalizado a partir de éter/hexano para produzir 21,4 g do produto em epigrafe, p.f. 170-171°C.

Análise para C₁₁K₁₂0₃(MW= 192,21):

Calculada: C, 68,73; H, 6,29.

Observada: C, 68,58; H, 6,35.

(e) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-2-naftalenocarboxi lato de metilo

A 21 g do produto do Exemplo 28(d) dissolvido em 250 ml de metanol e colocado num frasco 1 1 juntamos 30 ml de trimetilortoformato e 8 ml de F^SO^. 0 frasco foi coberto e deixado a repousar à temperatura ambiente durante 3 dias. Após evaporação rotativa do metanol, juntamos 500 ml de éter e' a fase orgânica foi lavada 2x com

-63solução de NaHCO^ a 3%, e 2x com água. A fase orgânica foi seca (Na₂S0₄), filtrada, e o solvente removido por evaporação rotativa. 0 residuo foi recristalizado a partir de aceta to de etilo-hexano para obtermos 22g do produto, p.f.

83-84°C.

Análise para Cj₂Hj₄0₃(MW= 206,24);

Calculada: C, 69,89; H, 6,84.

Observada: C, 69,86; H, 6,82.

(f) l,2,3,4-tetra-hidro-7-(2-propeniloxi)-2-naftalenocarboxi lato de meti lo

28f

A 20 g (0,097 mole) do produto do Exeiplo 28(e) dissolvido em 300 ml de acetona seca, juntamos 35 g (2,5 eq.) de K₂C0₃ com agitação vigorosa.Juntamos então um excesso (20 g) de brometo de alilo ao reactor, e a mistura foi refluida com um tubo de secagem ligado durante 1 dia. A mistura reagente foi filtrada e o solvente no filtrado evaporado por evaporação rotativa. 0 residuo foi processado em 50 ml de tolueno e cromatografado numa coluna flash de 500 g de silica gel, eluindo com tolueno. 0 eluente foi evaporado e 17,5 g (78%) do produto foi isolado como um óleo claro.

Anàlise para CjgHj^Og (í-1W= 246,31 ):

Calculada: C, 73,15; H, 7,37.

Observada: C, 72,84; H, 7,44.

(g) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-8-(2-propenil)-2-naftalenocarboxilato de metilo

A 20 g de dietilani1ina num reactor juntamos sob azoto 17 g do produto do Exemplo 28(f). Após a mistura reagente ter sido aquecida a 215°C durante 6 h, a cromatografia de camada fina (CCF) mostrou que se tinham formado dois produtos. Após arrefecimento, os conteúdos da reacção foram deitados numa mistura 3:1 de acetato de etilo/éter e a solução resultante lavada com 200 ml de HC1 2N e 100 ml de água. A camada orgânica foi separada, seca (Na₂S0₄), e filtrada. Após remoção do solvente por evaporação rotativa, o residuo em bruto (17 g) foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com acetona a 3%/tolueno. A maioria do material não polar (12,5 g) era o produto em epigrafe, 28 g, p.f. 90°-91°C. A maioria do material polar era 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-6-(2-propeni1)-2-naftalenocarboxilato de meti lo.

Análise para CjgHjgO₃(MW= 246,31):

Calculada: C, 73,15; H, 7,37.

Observada: C, 73,01; H, 7,34.

(h ) 1,2,3,4-tetra-hidro-7~hidroxi-3-propi1-2-naftalenocarboxilato de metilo

A 12 g do produto do Exemplo 28(g) dissolvido em 125 ml de metanol e colocado numa garrafa de pressão juntamos 1,25 g de 5% Pd/C. A garrafa foi colocada num chocalhador de Parr e a mistura hidrogenada à temperatura ambiente e a 2p.s.i. (0,14 Kgf/cm ) durante 1 h.Apôs filtração da mistura reagente e evaporação do solvente, produzimos 12 g do produto 28 h na forma de um óleo.

Análise para (MW= 243,32):

Calculada: C, 72,55; H, 8,12.

Observada: C, 71,83; H, 8,20.

EXEMPLO 29

Acido 7-/*3- (4-acet i 1 -3-metoxi -2-propi lfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-4-hidroxi-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico

OH

Partindo de 7-Z'3-( 4-acet i 1 - 3 - hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-4-hidrox i-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo preparado como divulgado na patente dos E.U.A. 4.665.203 e metilando o composto seguindo o processo do Exemplo 9 e a seguir hidrolisando aquele produto de acordo com o processo do Exemplo 15 obtemos o composto em epigrafe.

A Tabela 1 e a Tabela 2 mostram os resultados de teste para algumas execuções do invento.A Tabela 3 mostra os resultados de teste de ligação a receptores de LTD^.

Tabela 1

Ligação a Receptores (D

LTB

LTD, λ

-67(2}

Quimiotaxia^K ' Desgranulação (Boyden)

LTB,

Composto

Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8

IC •50 —50

IC •50

1,9x10'

5xlO⁶M

1x10⁷M

IC_Kn,2xlO~⁷M

OU o 62%(10”°M) ,-6,

1,8xl0^-/M

10'

-7,

2,7x10⁶M

Λ

-6.

2,6x10 0,5x10 1,8x10⁶M

Inactivo

Inactivo

IC_5Q,0,5x10 4x10 M

48%(10^_δΜ) 8x10⁶M

ICrn,3,6xlO bU r

12%(10“^dM)

-6,

3,7x10⁶M

Exemplo	15	0,5x106M	-	IC50,6,6x106M	1,5x10-6M
Exemplo	16	0,25x10’6M	Inactivo	IC50,0,65x106M	0,55x10“6M
Exemplo	17	0,8xlObM	-	31%(106M)	2,1x10“6M
Exemplo	18	3,7x10“7M	-	87%(10“5M)	2,6x10“6M
Exemplo	19	1,2x106M	-	15%(10-6M)	5x106M
Exemplo	20	0,5x106M	Inactivo	IC50,1,7x10_5M	0,4x10“7M
Exemplo	21	1x106M	-	-	-
Exemplo	1	0,48x10“6M	Inactivo	IC50,3x105M	1,5x106M
Exemplo	22	0,5x10“6M		IC50,1,2x106M	1,6x10_6M

(1) Inactivo significa que o composto testado era inactivo _5 a 10 M.Estes resultados são da Tabela 3.

(2) ΙΟ^θ é a concentração eficaz necessária para originar 50% de inibição.

Tabela 2

Composto

Contracção pA₂ do íleo do Porquinho da Índia

Exemplo 7 Exemplo 15 Exemplo 20

6,74

Inactivo

6,5

Tabela 3

Ligação a receptores de LTD^^

Teste Antagonista de LTB^ contra um Receptor de LTD₄

Compost(	3 flO /UM/	Teste H 1	Percentagem de Inibição
Teste 2	Actividade
FPL 55712	54,68	46,96	A
Exemplo	1	4,07	16,40	I
Exemplo	20	+12,96	23,51	I
Exemplo	16	16,49	24,08	I
Exemplo	7	28,90	34,40	I
Exemplo	6	+ 1,63	25,97	I

(1) Este método emprega receptores de membrana de LTD₄ preparados a partir de pulmão homogenizado ώ porquinho da Índia macho o qual foi dividido em partes aliquotas e armazenado a -70°C. A preparação particular usada para testar os compostos da Tcbela 3 era GPLP 9, tendo um K_g de 0,262 nM e ori-69-

ginando 0,447 pmol de receptor/mg de proteina. As concentrações de proteina nestes ensaios foram ajustadas para fornecer aproximadamente 0,1 nM de receptor na presença de H-LTD^ nM. A incubação foi efectuada durante 30 min. a 24°C e usamos métodos de filtração para separar o ligado do ligado livre. Nestas condições, os valores Ι0₅θ para LTD^ e FPL 55712, um antagonista de receptores de LTD» conhecido, foram 1,71xlO~^tíM e 10,37xl0“°M respectivamente. Todos os compostos testados foram inicialmente solubi1izados em DMSO. Cada composto foi avaliado com uma dose de 10 uM (10 M) em triplicado em 2 ensaios separados. A percentagem de inibição da ligação especifica LTD^ para cada composto é apresentada na Tabela 3.Pelo critério estabelecido para os antagonistas de receptores LTD^ potenciais, os compostos são activos se a concentração de teste 10 uM inibe a ligação especifica LTD^ em 45% ou mais. Usando este parâmetro, todos os compostos da Tabela 3 foram considerados inactivos em relação ao FPL 55712 .

esquema A e o Esquema B mostram duas vias de sintese preferidas para o fabrico do composto de Fórmula III.

esquema C mostra um método geral para o fabrico dos compostos do presente invento.

fc t

ESQUEMA B

VNiOCHj. DMF

Oxalato de dimetilo

2. HOAc. 1X*C

KjCX/j DMf. Crtjl

PtíC

EtOAc H,P0₄ Hj (63 M, 2£'Cl

'oxalato de dimetilo

2. HOAc. 25’C

CH,

KOH.

COOCH,

5%

E:OAc HjPO, Hj(6Oc»' 2S-C)

CH,

k₉ccl

UJF em po

ESQUEMA C

y = 0 a 6 x = 2 a 7

B = CH_?, C = 0, C-OH 2

R = meti lo ou etilo R^ = alquilo

R = H, alquilo ou 5 fi

R e R formam uma ligação carbono-carbono

A

R = H ou alquilo 1

R = alquilo,alquenilo, alquinilo, ou (CE^lp-R onde n = l ou 2 e R = cicloalquilo de

3-5 átomos de ca£ bono.

R^ = alquilo

Claims (40)

1. REIVINDICAÇOES l^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

   R² e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que; R- representa alquilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo tendo 2 a ô átomos de carbono, ou (CH₉) R em que R representa cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R^ representa meti3 lo ou etilo; R representa alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono; W representa (CH₂)_y onde y é 2 a 7, alquenileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, alquinileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou ciclopentilo; R⁴ representa hidrogénio, alquilo tendo 2 a 5 átomos de carbono, ou alquinilo tendo 2 a 5 átomos de carbono; Q representa oxigénio ou CH₉; B re5 presenta CH₉, C=0 ou CH-OH; R representa hidrogénio, alqui^á 5 6 lo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou R e R em conjunto representam opcionalmente uma ligação carbono a carbono; ou

   R representa alcanoilo tendo 2 a 4 átomos de carbono, carQ boxi, alcoxicarbonilo, ou (CH_?) -CCLR em que y é 0 a 4 e R é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

   e A representa -Z-CO₉R^ ou -Z-CONR^R^ em que R? representa .

   ^á 9 10 hidrogénio ou alquil tendo 1 a 6 átomos de carbono, R e R representam hidrogénio, alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, ou η ] η

   NR R -forma um anel heterocíclico, e em que Z estã ausente ou representa alquileno ou alquenileno de cadeia linear ou ramificada atê 6 átomos de carbono, caracterizado por:

   a) se fazer reagir um composto de fórmula ,λτ,

   XX.

   com Br(CH₂)y3r seguido de reacção com um composto de fórmula

   HO .(CH₂) -co₂r⁸

   -R⁶

   Ή de alquilação do composto obtido por reacção com iodeto de metilo ou de etilo na presença de carbonato de potássio e de dimetilformamida (ou acetona) e de transformação do éster obtido no correspondente ácido carboxilico por reacção com hidróxido de lítio em metanol aquoso; ou

   b) se fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula

   COOCHj na presença de carbonato de potássio pulverizado e de dimetilformamida, seguido de reacção do composto obtido com hidróxido de litio aquoso, em metanol e de tratamento com um ãcido.
2. 2^ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula em que representa alquilo tendo 2 a 4 átomos de carbono;

   R representa metilo ou etilo; R representa alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono; W representa (CH₂)_y onde y é 3,a 5, alquenileno tendo 3 a 5 átomos de carbono, alquinileno tendo 3 a 5 átomos de carbono, ou ciclopentilo; R represen5 ta alquilo tendo 2 a 4 átomos de carbono; R representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou R e fi

   R em conjunto, representam opcionalmente uma ligação car7 9 10 bono a carbono; A representa -Z-CO_?R ou -Z-CONR R , em que R representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, R⁹ e R¹⁰ representam hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, e em que Z está ausente ou representa alquileno tendo até 2 átomos de carbono,e os seus estereoisómeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. 3®. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula em que R representa alquilo tendo 2 a 4 átomos de carbono;

   2 3

   R representa metilo ou etilo; R representa alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono; W representa (CH₂)y onde y ê 3 a 5; alquenileno todo 3 a 5 átomos de carbono, alquinileno tendo

   Λ

   3 a 5 átomos de carbono, ou ciclopentilo; R⁴ representa alqu^ lo tendo 2 a 4 átomos de carbono; R representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou R° e R° em conjunto representam opcionalmente uma ligação carbono-carbono; A representa -Z-CCLR? ou -Z-C0NR⁹R^⁹, em que R? representa 9 hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, R e R¹⁰ representam hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, e em que Z está ausente ou representa alquileno tendo até 2 átomos de carbono; e os seus estereoisómeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. 4^§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula em que x é 3 a 5, R representa hidrogénio ou alquilo de I a 4 átomos de carbono e A representa -Z-CO^R⁷ em que R⁷ representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono e Z está ausente ou representa alquileno tendo atê 2 átomos de carbono; e os seus estereoisómeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. 5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (CH₂)p-COOH em que p é 0 veis.

   2; e os seus sais farmaceuticamente aceitáo^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula em que x é 3 a 5, R representa hidrogénio ou alquilo de 1 a ΰ δ

   4 átomos de carbono ou R e R em conjunto representam opcionalmente uma ligação carbono-carbono; e A representa -Z-C0₂R⁷ em que R⁷ representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono e Z está ausente ou representa alquileno tendo até 2 átomos de carbono; e os seus estereoisómeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de f órmu 1 a r r zem que R representa hidrogénio ou metilo ou R³ e R° em conjunto representam opcionalmente uma ligação carbono-carbono; e em que p é 0 a 2; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. 8^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto de fórmula

   H₃C co₂h e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. 9⁵. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade anti-inflamatória de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1 e um suporte farmacêutico.
9. 10^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade anti-inflamatória eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 2 e um suporte farmacêutico.

   ll^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade anti-inflamatória eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 3 e um suporte farmacêutico.
10. 12^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade anti-inflamatôria eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 8 e um suporte farmacêutico.
11. 13^â. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se preparar uma composição oralmente aceitável.
12. 14³. - Método para o tratamento de doenças inflamatórias que produzem leucotrienos B^ caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tratamento anti-inflamatório de uma quantidade anti-inflamatôria terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 8, sendo a gama de dosagem de 1 a 25 mg por kg de peso corporal.
13. 15^â. - Método para tratamento de doenças inflamatórias que produzem leucotrienos B^, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tratamento anti-inflamatório de uma quantidade anti-inflamatôria terapeuticamente eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de 1 a 25 mg por kg de peso corporal.
14. 16². - Método de tratamento de doenças inflamatórias que produzem leucotrienos B^, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tratamento anti-inflamatório, de uma quantidade anti-inflamatôria terapeuticamente eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 2, sendo a gama de dosagem de 1 a 25 mg por kg de peso corporal.
15. 17^â. - Método de tratamento de doen-, ças inflamatórias que produzem leicotrienos B^, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tratamento anti-inflamatório de uma quantidade anti-infla-83- matória terapeuticamente eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 3, sendo a gama de dosagem de 1 a 25 mg por kg de peso corporal.
16. 18³. - Método de acordo com a reivindicaçpo 15, caracterizado por a doença inflamatória ser artrite reumatoide.
17. 19³. - Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a doença inflamatória ser psoriase.
18. 20³. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a doença inflamatória ser doença inflamatória intestinal.
19. 21³. - Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a doença inflamatória ser a gota.
20. 22³. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 7-73-74-aceti1-2-(ciclopropilmetiI)-3-metoxifenoxi7propoxi2-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.
21. 23³. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 7 - 773 -(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)ciclopentil/oxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.
22. 24³. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ãcido 7-73-74-aceti1-3-metoxi-2-(2-propenil)fenoxi/propoxi-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.
23. 25³. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido

    7-/3- (4-aceti 1-3-metoxi-2-propi lfenoxi )propoxiJ-3,4-di-hidro-2H-l-benzopira no-2-carboxi1ico.

    263. _ processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi_?-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxilico.
24. 27^s. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-N-meti1-8-propi l-2H-l-benzop irano-2-carboxam ida.
25. 28^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 7-/’5-(4-aceti 1 -3-metoxi-2-propi1fenoxi)pentil7oxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxilato de metilo.
26. 29^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar 7-/3-(4-acet i 1 -3-metoxi-2-propiIfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propi1-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo.
27. 30^s. - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar 7-/Z4-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butinil/oxi/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo.
28. 31^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7-/3-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-l»2,3,4-tetra-hidro-8-propil-2-naftalenocarboxiiato de metilo.

    323. _ Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 3,4-di-hidro-7-/3-/3-metoxi-4-(2-meti 1-1-oxopropi1)-2-propi1fenoxi)-propoxi7-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo.
29. 33®. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 7-£3-(4-aceti1-3-metoxi -2-propi lfenoxi )propoxi_/-3,4-di-hidro-8-propi 1-2H-1 -benzopirano-2-il-propanoato de etilo.
30. 34®. _ Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 7-££5-(4-aceti 1 -3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil/oxi2-3,4-di-hidro-8-propi l-2H-l-benzopirano-2-carboxi lico.
31. 35®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar ácido 7-£3-(4-acet i 1 - 3-metoxi - 2-propi lfenoxi)propoxi_/-3,4-di- h idro-2-met i 1 -4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanóico.
32. 36^. _ Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar ácido 7-M-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-2-butinil7oxiJ-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico.
33. 37®. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 7-£3-(4-acet i£ -3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-1,2,3,4-tetra-h idro-8-propi 1-2-naftalenocarb oxi lico.
34. 38®. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3,4-di-hidro-7 -£3-£3-metoxi-4-(2-meti 1-1-oxo-propi1)-2-propilfenoxi7propoxi7-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1ico.
35. 39®. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracter izado por se preparar ácido 7-C3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-h idro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico.
36. 40®. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 7-£3-(4-ace-86- ti1-3-etoxi-2-propiIfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico.
37. 41^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propiIfenoxi )propoxQ-4-oxo-8-propi 1-4H-1-benzopirano-2-propanoico.
38. 42^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 7-/3-(4-acetíI-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-8-propii-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo.
39. 43^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade anti-inflamatória efica2 de um composto seleccionado entre o grupo formado por ácido 7-/3-£4-acetil-2-(ciclopropilmeti1 )-3-metoxifenoxi/propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.

    ácido 7-/73-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi ifenoxi )ciclopentil_7oxi7-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-/^-acet i 1-3-metoxi-2-(2-propeni 1 )fenoxi/propoxij-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propiIfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propiIfenoxi)propoxi/-4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopirano-2-carboxi1ico,

    7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propiIfenoxi)-propoxi7-3,4-di-hidro-N-metil-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxamida.

    7-//5-(4-aceti1-3-metoxi-2-propiIfenoxi)penti lJoxi7-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo,

    7-/3-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propi Ifenoxi )propoxi_7-3,4-di-hi-87- dro-2-meti1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo,

    7-//4-( 4-acet il-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butini l/oxi2-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo,

    7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi2-l,2,3,4-tetra-hidro-8-propil-naftalenocarboxilato de metilo,

    3,4-di-hidro-7-/3-/3-metoxi-4-(2-metil-l-oxopropil)-2-propilf enoxi )propoxi27-8-propi 1-2H-1-benzop ir ano-2-carboxi lato de metilo,

    7-/3-(4-aceti 1 -3-metoxi-2-propi lfenoxi)propoxi2-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de etilo, ácido 7-//5-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil7oxi7-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico, ácido 7-2/4 - (4-acet i 1 -3-met oxi -2-propi lf enoxi) propoxi/-2-but_i_ nil/oxi7-3,4-di-hidro-2~metil-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopira no-2-propanoico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfercxi JpropoxiJ-l,2,3,4-tetra-hidro-8-propil-2-naftalenocarboxilico, ácido 3,4-di-hidro-7-/3-/3-metoxi-4-(2-metil-l-oxopropil)-2-propilfenoxi2^rpropoxi2“8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi2-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico, ácido 7-/3-(4-acetil-3-etoxi-2-propilfenoxi)-propoxi7-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi2-4-oxo88-

    -8-propi1-4H-1-benzopirano-2-propanoico, e

    7-/3- (4-aceti 1 -3-metox i - 2-propi lfenoxi) prop ox i/-3,4-di - hidro -8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo, e um suporte farmacêutico.
40. 44^s. - Método de tratamento de doenças inflamatórias que produzem leucotrienos caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tratamento anti-inflamatório de uma quantidade inflamatória terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado entre o grupo formado por ácido 7-/3-/4-acetil-2-(ciclopropilmetil)-3-metoxifenoxi/propoxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopi rano-2-carboxi1ico, ácido 7-//3-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propi lfercxi )ciclopenti 1/oxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-/4-acetil-3-metoxi-2-(2-propenil )fenoxi/propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3 -(4-acet il-3-met oxi- 2-propi lfenoxi )propoxi_/-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxilico,

    7-/3-( 4-aceti1-3-metoxi-2-prop ilfenoxi)-propoxi/-3,4-di-hi-dro-N-metil-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxamida,

    7-//5-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil/oxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo,

    7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3, 4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de . metilo,

    7-//4-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butinil/oxi/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propano£ to de meti lo, '

    7-/3-(4-acet i 1 -3-me toxi -2-propi 1 fenoxi )propoxi/-l,2,3,4-tetra-hidro-8-propi1-2-naftalenocarboxilato de metilo,

    3,4-di -h idro-7-/3-/3-metoxi -4-(2-meti 1 -1 - oxopropi 1) - 2-propi 1-fen oxi)-propoxi/-8-p rop il-2H-l-benzop ira no-2-carboxi lato de metilo,

    7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de etilo, ácido 7-//5-(4-acet il-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil/oxi/-3,4 -di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1ico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanóico, ácido 7-//4-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propi lfenoxi )propoxi7-2-buti_ n il/oxi/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico, ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-l,2,3,

    4-tetra-hidro-8-propi1-2-naftalenocarboxilico, ácido 3,4-di-hidro-7-/3-/4-butanoil-3-metoxi-4-(2-metil-l-oxo-propi 1)-2-propilfenoxi/propoxi/-8-propil-2H-l-benzopir£ no-2-carboxilico, ácido 3-/7-(3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-il-propanoico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-etoxi-2-propilfenoxi)-propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi) propox^-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanóico, e

    -907-/3-(4-acetí1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro

    -8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo; sendo a gaia de dosagem do composto activo de 1 a 25 mg por kg de peso corporal.