JPS63502189A

JPS63502189A - ノル−コラン酸誘導体、それらの製造方法、それらの用途及びそれらを含有する治療用組成物

Info

Publication number: JPS63502189A
Application number: JP62500927A
Authority: JP
Inventors: キオディニ，ラウラ; ゴッビニ，マウロ; マンテガニ，セルジオ; ルッギエリ，ダニエラ; テンペリリ，アルデミオ; トウクワンジ，ガブリエラ; フェルラリ，パトリツィア
Original assignee: フアルミタリア　カルロ　エルバ　ソシエテ　パル　アクチオン
Priority date: 1986-01-09
Filing date: 1987-01-07
Publication date: 1988-08-25
Also published as: AU6890687A; HUT46928A; IL81163A0; AU588668B2; DK468887A; DE3760176D1; FI873800A0; ZA87116B; GB8600491D0; EP0253859A1; ATE43350T1; WO1987004166A1; PT84074B; DK468887D0; NZ218854A; HU198510B; EP0253859B1; PT84074A; IL81163A; GR870012B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ツルーコラン酸誘導体、それらの製造方法、それらの用途及びそれらを含有する治療用組成物本発明は、一般式■：（式中、Ｒ１はヒドロキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表わし、並びにＲ２は水素原子もしくは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わすか、またはＲ，及びＲｚは一緒に１つの化学結合を表わし、：Ｒ３は所望によジアルキル置換されたＤ系列もしくはＬ系列のアミノデオキシ、アミノジデオキシもしくはアミノドリプオキシ糖残基を表わし、：並びにＲ４はヒドロキシ基を表わし、そしてＲ５は水素原子を表わすか、またはＲ４及びＲ。

ノグリコシドステロイドを提供する。そのような糖残基は、例えばＤ系列及びＬ系列の２−アミンもしくは２−アルキルアミノ−２−デオキシーヘキンビラノシル、３−７ミノもしくは３−アルキルアミノ−３−デオキシ−ヘキソピラノシル、５−アミノもしくは３−アルキルアミノ−３，６−シデオキシーヘキソビラノシル、５−アミノもしくは５−アルキル−アミノ−２，５，６−）リゾオキシ− ヘキソピラノシル及び４−アミノもしくは４−アルキルアミ数１ないし４の低級アルキル基が好ましく１例えばメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基である。アルキル基は、糖残基のアミノ基を置換すると有利である。

式中の波状の線は、水素原子または置換基が異なった絶対配置を有している光学活性異性体型を提供するように環状系の平面の上方または下方にあってよいということを示している。ラセミ体で、あるいは純粋な光学対掌体としてのどちらかであるこれらの光学活性体は本発明によシ包含される。ラセミ体は、公知の方法に従って分離することができる。ラセミ混合物は、ジアステレオマーを形成するために光学活性分離剤と反応させるのが好ましい。Ｄ型及びＬ屋の酒石酸、クアセチルー酒石酸、ジベンゾイル−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸もシくハフ−カンファースルホン酸のような種々の光学活性カン７アースルホン酸のような光学活性酸を分離剤として言及できる。

もちろん光学活性である出発物質を利用して式Ｉで表わされる光学活性化合物を得ることも可能である。

グリコシド結合はαもしくはβであることができる。

アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基もしくはブトキシ基であってよく、アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基であってよい。

上記のアミノグリコシドステロイドの薬理学的に許容”薬理学的に許容しうる塩 ″とは遊離塩基の生物学上の有効性及び特性を維持し、かつ生物学的にまたけその他の好ましくない点のないそれらの塩を意味する。そのような塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような無機酸及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホンｆｆ、ｐ−）ルエンスルホン酸もＬ＜ａサリチル酸のような有機酸で形成される。

本発明は更に１一般式■：（式中、均及びＲ，は上記の意味を有する。）を有するツルーコラン誘導体をＤ系列もしくはＬ系列の所望によジアルキル置換されたアミノデオキシ、アミノジデオキシもしくはアミノトリデオキシ糖の保護された１−八ツ誘導体と縮合し、そして生じた化合物から保護基を除去することよシなる、ここで定義した一般式Ｉのアミノグリコシドステロイドの製造方法を提供する。保護基の除去は、塩基で有利に得られる。

縮合は、クロロホルム、二塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルもしくはニトロメタンのような適当な有機溶媒中、触媒の存在下で実施するのが望ましい。触媒は好ましくは酸化銀、炭酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、フエナジン（Ｆｅｔｉｚｏｎ）　試薬、シアン化水銀、臭化水銀であってよい、該方法中で一５℃ないし１００℃の温度で乾燥剤としてドライアライト（ｄｒｉｅｒｉｔｅ　）もしくはモレキエラーシーブを使用するか、または反応間の共沸蒸留法を使用することが望ましい。

反応時間は広く変えることができるが、多くは１ないし８時間である。

保護基を除去するために使用する塩基は水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化バリウムまたはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドもしくはバリウムメトキシドであってよく、するいはトリエチルアミンであってよく、更に該反応は室温で数時間ないし数日間かけて実施してよい。

この操作は通常一般式！（式中、Ｒ１はヒドロキシ基もしくはアルコキシ基を表わし、並びにＲ２は水素原子もしくはアルキル基を表わす、）で表わされる化合物を与える。該化合物は環化によシ一般式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ８は一緒に化学結合を表わす。）で表わされる他の化合物に変換し、ラクトン環を形成しうる。

環化は室温でｐＨ１〜２において３ないし５時間で塩化水素酸中で実施しうる。

弐■で表わされるツルーコラン誘導体並びに出発物質として使用したそれぞれ可能なアルキル化された形状のアミノデオキシ、アミノジデオキシ及びアミノトリデオキシ糖は公知化合物でおるか、または当業界で公知の方法と類似の方法によシ製造してもよい。

本発明によるアミノクリコシトノルーコラン酸誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩は、Ｎａ、に−ＡＴＰアーゼ活性を抑制することなく特定のウワバイン結合を抑制することができ、従ってそれらは有用な治療用組成物、とシわけ高血圧の処置のだめの薬剤を形成することができる。従って、本発明の化合物は更に、高血圧に対して有効な薬剤を製造するために使用してもよい。

犬の腎臓の外側の髄質から、（Ｎａ　−Ｋ　）　−ＡＴ　Ｐアーゼに富むミクロゾーム画分を、Ｊｄｒｇｅｎｓｅｎ　（ＢＢＡ　３５６　：３６−５２．１９７Ｊ）に従って製造した。

部分的に精製した酵素（タンパク質α５μ？）を９４０６３ｍＭ、　ＥＧＴＡ　３ｍＭ％ＨＥＰＥＳ緩衝液８０ｍＭ（ｐＨ７，４）及びｙ”−Ｐ”−ＡＴＰ　２ｍＭ中、最終容量１１０μｔで、３７℃で１５分間、ウワバイン（対照化合物として）または式Ｉのアミノグリコシドステロイドの濃度を増加させなが反応は１１ｍＭの冷却過塩素酸（最終濃度１０チ）及び木炭懸濁液（２０ｗ／ｖチ）α５ｄを添加することにより中断される。懸濁液を遠心分離にかけ、上澄液中のｕｐの含量を液体シンチレーシ嘗ンカウンターで測定する（参照：　Ｍａｌｌ　Ｆ、等；　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　３３　：　Ｎ、　１．４７−５３ｐ　１９８４　）。

種々の濃度のアミノグリコシドステロイド及びウワバインの効果を、総（Ｎａ　 −Ｋ　）−ＡＴＰアーゼ活性の抑制率（チ）として表わし、ＩＣ５ｏ値を計算した０本発明による式ｌこの方法は他の文献に記載されている（　Ｆ、ｒｄｍａｏｎ　Ｅ。

ｅｔ　ａｔ、　；　Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｈ　３４（Ｉｎ、１１０．１０　：　１ｓ　１ａ。

１９ｇ４）。

洗浄した赤血球（約１〜ｔ８×１０９／ｄ）を、１３０　ｍＭのＮａＣ１、１ｍＭのＭｇＣｌ２．１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのｘクロース、１０　ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣ２緩衝液（ｐＨ７，４）、２ＸＩＦ’Ｍの１Ｈ−クワバイン中で、未標識のアミノグリコシドステロイドの濃度を増加させながら、３７℃で５時間培養する。結合したウワバインを急速濾過技術（Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃガラスフィルターメンプラン；″Ｗｈ　ａ　ｔ　−ｍａｎ″は商標）によシ、メンプランに結合したウワバイ不特定の結合は、１０　Ｍの未標識ウヮバインの存在下での結合として決定された。。

この分解定数（Ｋｎ値）は、エルドマン（Ｅｒｄｍａｎｅ　）　等の方法により平衡時に５０％でｓＨ−ウワパイン結合を抑制する未標識アミノグリコシドステロイドの濃度から計算する（　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２８３　：　３　Ｂ　５゜１９７５）。式！の化合物は、この試験において１０−　ないし１０−６のＫＤ値範囲で有効でおる。

ヒトの赤血球中の（Ｎａ　−Ｋ　）−ＡＴＰアーゼによって仲介３３　：　２０１３−２０２０．１９８°４）に記載されている。洗浄した赤血球細胞をＭｇＣｔｔ　７４ｍＭ％ＫＣＩ、２ｍＭ、シ冨糖８４　ｍＭ　、モプス／トリス緩衝液（３７℃においてｐＨ７，４）１０ｍＭ及びグルコース１０ｍＭ中の２０−２５％へ？トクリットに懸濁させる。

赤血球細胞懸濁液をウワバイン濃度を増加させたＭｇ＋＋シ璽糖−に媒体を含有する管に冷却して添加し、アミノグリコシドステロイドの濃度を固定する。肢管を３７℃に暖めて、懸濁液のアリコートを冷却した管に移し、異なった時間（０１０−２０−３０分）で回転させる。外部の＋Ｎａ、の濃度は原子吸光によシ上溌水中で測定する。異なるアミノグリコシド濃度の両分としてウワバイン感受性＋Ｎａ　流出抑制の動力学分析を行ない、それぞれの化合物に対するＩＣ５ｏを計算する。式Ｉの化合物は１０　ないし１０”−’Ｍの濃度範囲で有効である。

式■のアミノグリコシドステロイドの血圧降下活性を試心臓収縮血圧の間接的な測定をイタリアのチャールズリベス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｓ　）　によル供給された８ないし１０週令の４匹の自発性高血圧ラットの群で実施する（ＳＨＲ。

Ｋｙｏｔｏ）。該動物の脈圧を記録させるために５６℃の環境で１０ないし１５分間維持し、その後心臓収縮血圧及び心拍速度をＷ＋Ｗ、ＢＰレコーダー　モデル８００５を使用して間接テイル　カフ（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ　）方法によりｍ＋定しだ。５チアラビアゴム中に懸濁させた化合物を１日１回、４日連続して経口で投与し、測定は処置開始前並びに処置１日目及び４日目の投与後１時間と５時間の両方ｌに行なう。対照動物には賦形剤（体重１００ｙ当たシα２ｄ）のみを与える。心臓収縮血力に変化を引き起こす薬剤は、前処理値からの差として測定される。

治療組成物として本発明化合物の製剤は、カプセル剤、錠剤及び粉末剤のような固形製剤またはエリキシル剤、シロップ剤及び経口投与のための懸濁剤のような液状製剤を包含してもよい。その代わりとして本発明化合物（１）は注射液もしくは生薬として製剤してもよい。

担体及び希釈液は、ラクトース、サッカロース、ブドウ糖、マンニトール、フルビトール、セルロース及ヒクリシン等のような粉状の固形担体から選択される治療組成物に含有させてよい。

更に該組成物は潤滑剤、結合剤もしくは砕解剤を含有してもよい。適当な潤滑剤の例は、二酸化シリコン、メルク、ステアリン酸マグネシウム及びポリエチレングリコールである。適当な結合剤の例は、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。適当な砕解剤の例は、澱粉及び寒天等である。

以下の実施例は、本発明の好ましい範囲を説明する。

５．１４．２１−）リヒドロキシー（３β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸ラクトンを無水ベンゼン１００ｄ中に溶解し、フェチゾン試薬五４ｆを添加し、該混合物を共沸蒸留しながら還流を行ない、無水ベンゼン１００− 中の３−デオキシ−２，４，６−トリー〇−アセチルー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド９２８１１９の溶液を３時間かけて滴下する。混合物を室温まで冷却してろ過し、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、そして乾燥するまで蒸発させる。粗製残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル１：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行なうと、ｓ−〔（Ｓ−デオキシ−２，４，６−）リーＯ−アセチルー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ −１’ルコビラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸ラクトン５３１■を得る。前述の保護されたグリコシド５３１■をメタノール−水９９：１中のα１Ｎ水酸化カリウム２８ｄに溶解する。室温で２４時間後、この溶液が乾燥するまで蒸発させて、残留物を水に溶解させて、酢酸の添加によりｐ）１５１Ｃ酸性化する。生じた沈殿をろ過して、水で洗浄し、そして乾燥させると主題化合物３００■を得る。

３−（（５−アミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β。

５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸５４０２１）ｉｌを蒸留水１５０ｄ中で懸濁させ、１Ｎ塩化水素酸でｐＨ１に溶液を酸性化する。

室温で１時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８にして、クロロホルム −メタノール８：２で抽出し、有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、そして無水エチルアルコールから結晶させると、融点２７８−２８２ラノシル）オキシ）−１４，２１ −ジヒドロキシ−（３β。

５β、１４β、２０５）−２４−ツルーコラン酸３．１４．２１−）ジヒドロキシ−（３β、５βｆ、１４β、２０Ｓ）−２４−ツルーコラン酸ラクトンを使用するが実施例１と同様に行なうと、収量５８チで主題化合物を得る。

ラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β。

５β、１４β、２０Ｓ）−２４−ツルーコラン酸ラクトン５−（（５−アミノ− ３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β。

５β、１４β、２０５）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例１と同様に行なうと、収量７８チで主題化合物２４−ノＡ／　−コｖ　ン酸（３−（（３− ａｍｉｎｏ−３−ｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｇｌｕ−ｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ　）　ｏｘｙ　）　−２１−ｈｙｄｒｏｘｙ−（５β、ｓ／、２０Ｒ）−１’４−２４ −ｎｏｒ−ｃｈｏｌｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）３．２１−ジヒドロキシ−（３β、５ β、２０Ｒ）−Δ１４−２４−ツルーコレン酸ラクトンを使用するが、実施例１と同様に行なうと収量７２チで主題化合物を得る。

実施例６３−（（３−アミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕３− （（３−アミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−２１− ヒドロキシ−（３β、５β、２０Ｒ）−Δ１４−２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと収量９０％で融点１８８−１９０℃の主題化合物を得る。

５．２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、２０Ｓ）−ΔＬ４−　／／ｌ／−コレン酸ラクトンを使用するが実施例１と同様に行なうと、収量６９チで主題化合物を得る。

実施例８３−（（３−アミノ−３−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β。

２０Ｓ）−Δ１４−２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７９チで融点１９０−１９２℃の主題化合物を得る。

２−デオキシ−３，４，６−一　トリー〇−アセチルー２−トリフルオロアセトアミド−α−ｐ−グルコピラノシルプロミドを使用するが実施例１と同様に行なうと収量５２チで主題化合物を得る。

３−（（２−アミツー２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β。

５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７８チで主題化合物をフラン酸２．５．６−ドリデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−４−〇−トリフルオロアセチルーα−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリドを使用するが実施例１と同ｓ−〔（ｓ−アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リキソーヘキソピラノシル〕オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−フルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行カうと、収量７５％で主題化合物を得る。

２．３．６−）リゾオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−ａ−０−）リフルオロア°セチルーα−リキンーヘキソビラノシルクロリドを使用するが実施例３と同様にして行なうと、収［６０％で主題化合物を得る。

ｘ−（（３−アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−り一すキソーヘキソビラノシル）オキシ）−１４，２１−ジ３−（（３−アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リキンーヘキソビラヅシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０Ｓ）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７４チで主題化合物を得る。。

２、　Ｓ、　６−ドリデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−４−０−）リフルオロアセチル−α−Ｌ−リキソーヘキンビラノシルクロリドを使用するが実施例５と同様に行なうと、収量７０チで主題化合物を得る。

リキノーへキンピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β、２０Ｒ）−も２４−ツルーコレン酸ラクトン３−（（３−アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リキンーヘキソビラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ− （３β、５β、２０Ｒ）−Δ”＝２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量８０チで融点１８２−１８６℃の主題化合物を得る。

キシ−（３β、５β、２０５）−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸２．３．６ −）リゾオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−４−〇−トリフルオロアセチルーα−Ｌ−リキンーヘキノビラノシルクロリドを使用するが実施例７と同様にして行なうと、収量７０％でα及びβ−グリコシドの混合物を得る。

結晶化により、収量４０チで融点１６１−１６５℃の主題化合物を得る。

キシ−（！Ｉβ、５β、２０Ｓ）−４１番−２４−ツルーコレン酸３−（（３− アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−リキンーヘキソビラノシル〕オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β、２０Ｓ）−Δ１４２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７５チで融点２２０−２２４℃ の主題化合物を得る。

−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ）−２１−ヒト。

キシ−（３β、５β、２０５）−Δ１４−ツルーコレン酸実施例１７で得られた母液の残留物を結晶化すると、収′に２５％で主題化合物を得る。

キシ−（３β、５β、２０Ｓ）−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸ｓ−〔（ｓ −アミノ−２，３，１ｓ−）リゾオキシ−β−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ）−，２１−ヒドロキシ−（３β、５β、２０Ｓ）−Δ１４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７６チで主題化合物を得る。

（３β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸２．４−ジーＯ−アセチルー３．６−シデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−マンノビラノシルブロミドを使用するが実施例１と同様に行なうと、収量７５チで主題化合物を得る。

実施例２２ｓ−〔（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｌ−マンノピラノシル）Ｉオキシ〕−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量８０チで主題化合物を得る。

２．４−ジー０−アセチル−３，６−シデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−マンノピラノシルプロミドを使用するが実施例３と同様にして行なうと、収量６０％で主題化合物を得る。

実施例２４トン５−（（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｌ−マンノピラノクル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（５β、５β、１４β、２０５）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量９５％で主題化合物を得る。

実施例２５３−（（Ｓ−アミノ−３６−シデオキシーα−レマンノ２．４−ジー０−７セチルー３．６−シデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−マンノピラノシルプロミドを使用するが実施例５と同様に行なうと、収量６゜チで主題化合物を得る。

５−（（！１−アミノー３．６−シデオキシーα−Ｌ−マンノピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、２０Ｒ）−Δ１４−２４−ツルーコレン酸を使用するが２．４−ジーＯ− アセチルー５，６−シデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−マンノピラノシルプロミドを使用するが実施例７と同様に行なうと、収量６６チで主題化合物を得る。

実施例２８Ｓ−（（３−アミノ−５，６−シデオキシーα−Ｌ−マンノピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

ｓ−（（ｓ−アミノ−３，６−シデオキシーα、−Ｌ−マンノピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、２０Ｓ）−Δ１４−２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７４チで主題化合物（３β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸３．６−シデオキシー２，４−ジーＯ−アセチルー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−アルトロピラノシルプロミドを使用するが実施例１と同様にして行なうと、収量７０チて主題化合物を得る。

トン３−［：（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｄ−アルド、ロビラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４／、２０Ｒ）−２４ −ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７５チで主題化合物を得る。

実施例３１３．６−シデオキシー２，４−ジー０−アセチル−５−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−アルトロピラノシルプロミドを使用するが実施例３と同様にして行なうと、収量５５％で主題化合物を得る。

トロピラノシル）オキシ）−１４，Ｚｔ−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β 、２０３）−２４−ツルーコラン酸ラクトン３−（（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｄ−アルトロピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０５）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７３チで主題化合物を得る。

実施例３５トロピラノシル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−（３β。

３．６−シデオキシー２，４−ジー０−アセチル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−アルトロピラノシルフロミドを使用するが実施例５と同様に行なうと、収量７５チで主題化合物を得る。

３−（（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｄ−アルトロピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、１４β、２０Ｒ）−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収ｉ′７７チで主題化合物を得る。

トロピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、２０５）−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸３．６−シデオキシー２．４−０−ジ−アセチル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−アルトロピラノシルプロミドを使用するが実施例７と同様に行なうと、収量８０チで主題化合物を得る。

トロピラノシル）オキシ’ｌ−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、２０３）−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸ラクトン５−（（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｄ−アルトロピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ（５β。

５β、１４β、２０５）−Δ１４−２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７３チで主題化合物を得る。

Ｄ−アルトロピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒド３．６−シデオキシー２．４−ジー０−アセチル−３−ジメチルアミノ−α−Ｄ−アルトロピラノシルプロミド臭化水素酸塩を使用するが実施例１と同様にして行なうと、収量７７％で主題化合物を得る。

Ｄ−アルトロピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、ｓｌ／、１Ａβ、２０Ｒ）−２ａ−ツルーコラン酸ラクトン３−（（３，６−シデオキシー３−ジメチルアミノ−α−Ｄ−アルトロピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０Ｒ）− ２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量８０チで主題化合物を得る。

一コラン酸２．３．６−）リゾオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−４−０−）リフルオロアセチル−α−Ｄ−アラビノ−へキサピラノシルクロリドを使用するが実施例１と同様にして行なうと、収量６３チでα−及びβ−グリコシドの混合物を得る。結晶化することにより収量３０チで主題化合物を得る。

５−（（５−アミノ−２，５，６−）リゾオキシ−α−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（５β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーフラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量６７％で主題化合物を得る。

実施例４１３−［（３−アミ／−ムーｈ−乞二」二人！〕二−ヱー／ユ」と−アラビノ−へキンピラノシル）オキシ）−１４，１１一実施例５９で得た母液の残留物を結晶化すると、収量２８チで主題化合物を得る。

３−（（ｓ−アミノ−２，３，／ｉ−）リゾオキシ−β−り一コラン酸ラクトン３−（：（３−アミノ−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシル）オキシ）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０Ｒ）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７３％で主題化合物を得る。

２．３．６−）リゾオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−４−０−トリフルオロアセチル−α−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシルクロリドを使用するが実施例３と同様にして行なうと、収量５５チで主題化合物を得る。

ｓ−〔（３−アミノ−２，５，６−）リゾオキシ−α−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシルクロリド）−１４，２１−ジヒドロキシ−（３β、５β、１４β、２０Ｓ）−２４−ツルーコラン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７８チで主題化合物を得る。

２．３．６−）リゾオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−４−０−）リフルオロアセチル−α−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシルクロリドを使用するが実施例５と同様に行なうと、収量５８チで主題化合物を得る。

酸ラクトン３−（（３−アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（・３β、５β、２０Ｒ）−Δ１４２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７５チで主題化合物を得る。

２、３．６−ドリデオキシー５−トリフルオロアセトアミド−４−０−トリフルオロアセチル−α−Ｄ−アシピノ−ヘキソピラノシルクロリドを使用するが実施例７と同様に行なうと、収量６０饅で主題化合物を得る。

実施例４８酸ラクトン！＋−（（３−アミノ−２，５，６−ドリデオキシーα−Ｄ−アラビノ−へキンピラ・ノシル）オキシ〕−２１−ヒドロキシ−（３β、５β、２０Ｓ）−Δ１４ −２４−ツルーコレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７５チで主題化合物を得る。′ 実施例４９２−デオキシ−２−ジフェニル−オキシホスホリルアミノ−５，４，６−０−アセチル−α−Ｄ−グルコビラノシルブロミドを使用するが、実施例７と同様に行なうと収量５５チで主題化合物を得る。

５−（（２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β。

２０Ｓ）−Δ１４７４−ツルーコレン酸を使用するが、実施例２と同様に行なうと収量７０％で融点１９２−１９４℃の主題化合物を得る。

２．４−ジー０−アセチル−３，６−シデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−マンノピラノシルプロミドを使用するが、実施例７と同様に行なうと、収量６５チで主題化合物を得る。

実施例５２３−（（３−アミノ−３，６−シブオキシ−α−ｆ）　−−ｒンノビラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、２０Ｓ）−Δ１４−ツルーコレン酸を使用するが、実施例２と同様に行なうと、収量７０チで融点２００−２０２℃の主題化合物を得る。

ノシル）オキシ〕−２１−ヒドロキシ−（３β、５β、２０５）−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸２．４．６−）リーＯ−アセチルー３−デオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−マンノピラノシルプロミドを使用するが、実施例７と同様に行なうと、収量７５チで主題化合物を得る。

ｓ−【（３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β。

２０Ｓ）−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸を使用するが、実施例２と同様に行なうと収量８５チで融点２５１−２５５℃の主題化合物を得る。

乙ヱｌ！」５色と二叉ユニコ辷巴巳±ヱニバしり（上り一祁律ｌ−Δ１４　＋　２４−ツルーコレン酸２．４．６−）リーＯ−アセチルー３−デオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｄ−マンノピラノシルブロミドを使用するが、実施例５と同様に行なうと、収ｔｓｏチで主題化合物を得る。

実施例５６３−（（３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β。

３−（（Ｘ−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β。

２０Ｒ）−Δ１４−ツルーコレン酸を使用するが、実施例２と同様に行なうと、収量７０チで融点２３０−２３２℃の主題化合物を得る。

３．６−シデオキシー２．４−０−ジ−アセチル−３−トリフルオロ−アセトアミド−α−Ｌ−アルトロピラノシルプロミドを使用するが、実施例７と同様に行なうと、収量７５チで主題化合物を得る。

３−（（５−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｌ−アルトロピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、２０Ｓ）−Δ１４２４−ツルーコレン酸を使用するが、実施例２と同様に行なうと、収量７２チで融点１９２−１９４℃の主題化合物を得る。

３−［（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｌ−アル３，６−シデオキシー２．４−Ｑ−ジ−アセチル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−アルトロピラノシルプロミドを使用するが実施例５と同様に行なうと、収量６５’％で主題化合物を得る。

実施例６０３−（（３−アミノ−３，６−シデオキシーα−Ｌ−アルトロピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β。

５β、２０Ｒ）−Δ１４２４−ツルーコレン酸を使用するが、実施例２と同様に行なうと、収量８３チで融点１５２−１５５℃の主題化合物を得る。

２、３．６−ドリデオキシー３−トリフルオロアセトアミド−４−０−）リフルオロアセチル−α−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシルクロリドを使用するが、実施例７と同様に行なうと、収量６２チで主題化合物を得る。

実施例６２＊　シー　（Ｓβ、５β、２０ｓ）−１”−２４−／ルーコｖンｐＳ−Ｃ（３− アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシル）オキシ）−２１−ヒトＯ＊シー　（３β、５β、２０Ｓ）−Δ”　−２４−／　／ｌ／−コＬ／ン酸を使用するが、実施例２と同様に行なうと収量７２チで融点２２２−２２６℃の主題化合物を得る。

−アラビノ−へキンピラノシル）オキシフ−２１−ヒト２、３．６−　）リゾオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−４−０−）リフルオロアセチル−α−Ｄ −アラビノ−へキンピラノシルクロリドを使用するが実施例５と同様に行なうと、収［６８％で主題化合物を得る。

実施例６４３−（（３−アミノ−２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシル）オキシ）−２１−ヒドロキシ−（３β、５β、２０Ｒ）−Δ１４−ツルーコレン酸ラク３−（（３−アミノ−２，３，６’−）リゾオキシ−α−Ｄ− ７ラビノーヘキソビラノシル）−オ＃シ〕−２１−ヒドロキシ−（３β、５β、　２０Ｒ）−ｊ１４−２４−／／ｌ／　−＝ｒレン酸を使用するが実施例２と同様に行なうと、収量７８チで融点１９２−１９５℃の主題化合物を得る。

本発明を更に以下の製剤例で説明する。

成分　部式（１）の化合物　４５澱粉　１゜ラクトース　４５成分を完全に混合し、該混合物から錠剤もしくはカプセル剤を製剤する。

製剤２成分　部式（１）の化合物　１゜ラクトース　７５酸化マグネシウム（ＭｇＯ＞　９６チ）１５上記の成分を完全に混合し、次に混合物から粉末もしくは顆粒を形成する。

製剤３成分　部式（Ｉ）の化合物　１界面活性剤　１生理的食塩水　９８上記の成分を加温しながら混合し、注射として使用するためにアンプル中に無菌状態で注入する。

国ｖＡｖ４査報告ＩＮＴＥＲＮＡ）ｒＯＮＡＬ　ＡＰＰＬｒＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＥＰ　Ｅ＋７７００００６　（ＳＡ　１５ＥＩＳＯ）−−一彎−―−−＋−一＋＋― −―――一時一一＋＋−−＋−一　−＋鹸−−−−―――−―＋―・　―陶−− −・―＋−一畢―

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ１はヒドロキシル基もしくは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基を表わし、並びにＲ２は水素原子もしくは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わすか、またはＲ１及びＲ２は一緒になって化学結合を表わし、；Ｒ３はＤもしくはＬ系列のアミノデオキシ、アミノジデオキシもしくはアミノトリデオキシ糖残基を表わし、；そしてＲ４はヒドロキシ基を表わし、並びにＲ５は水素原子を表わすか；またはＲ４及びＲ５は一緒になって化学結合を表わす。）で表わされる化合物、または該化合物の薬理学的に許容しうる塩。
（２）式１中、糖残基が置換されたアルキル基である請求の範囲第１項記載の塩。
（３）上記糖残基がＤもしくはＬ系列の２−アミノもしくは２−アルキルアミノ −２−デオキシヘキソピラノシル基、３−アミノもしくは３−アルキルアミノ− ３−デオキシ−ヘキソピラノシル基、３−アミノもしくは３−アルキルアミノ− ３，６−ジデオキシ−ヘキソピラノシル基、３−アミノもしくは３−アルキルアミノ−２，３，６−トリデオキシ−ヘキソピラノシル基または４−アミノもしくは４−アルキルアミノ−２，４，６−トリデオキシ−ヘキソピラノシル残基である請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）式Ｉ中、Ｒ１がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基もしくはブトキシ基を表わし、並びにＲ２がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基もしくは水素原子を表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
（５）一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ４及びＲ５は請求の範囲第１項記載の意味を表わす。）で表わされるステロイドをＤもしくはＬ系列のアミノデオキシ、アミノジデオキシもしくはアミノトリデオキシ糖の保護された１−ハロ誘導体と縮合し、そして生じた化合物から保護基を除去することよりなる請求の範囲第１項記載の一般式１を有する化合物の製造方法。
（６）保護基を塩基で除去する請求の範囲第５項記載の方法。
（７）縮合を有機溶媒中、触媒及び乾燥剤の存在下で実施する請求の範囲第６項記載の方法。
（８）縮合をクロロホルム、二塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルもしくはニトロメタン中、酸化銀、炭酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、フェチゾン試薬、シアン化水銀もしくは臭化水銀、そしてドライアライトもしくはモレキュラーシープの存在下で、あるいは共沸蒸留方法を使用して−５℃ ないし１００℃の温度で実施する請求の範囲第７項記載の方法。
（９）塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化パリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはバリウムメトキシド、あるいはトリエチルアミンであり、そして保護基の除去を室温で行なう請求の範囲第５項ないし第８項のいずれか１項記載の方法。
（１０）更に相当するラクトンを形成するために生じた化合物を環化する請求の範囲第５項ないし第９項のいずれか１項記載の方法。
（１１）環化を塩化水素酸中室温でｐＨ１−２において３ないし５時間で実施する請求の範囲第１０項記載の方法。
（１２）薬理学的に許容しうる希釈剤もしくは担体と混合して請求の範囲第１項記載の一般式Ｉを有する化合物または該化合物の薬理学的に許容しうる塩からなる薬剤組成物。
（１３）高血圧の処理に使用するための請求の範囲第１２項記載の薬剤組成物。
（１４）高血圧に対する薬剤を作るための一般式１もしくはそれらの塩を有する化合物の用途。