PT97649A

PT97649A - Processo para a preparacao de acidos dihidrobenzopiran-2-carboxilico substituidos com alcoxi e seus derivados

Info

Publication number: PT97649A
Application number: PT97649A
Authority: PT
Inventors: Stevan Wakefield Djuric; Thomas Dale Penning
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1990-05-16
Filing date: 1991-05-14
Publication date: 1992-02-28
Also published as: US5051438A; DE69104719T2; JPH05506440A; EP0528935B1; WO1991017989A1; IE911654A1; AU7892591A; ES2062792T3; EP0528935A1; CA2083040A1; DE69104719D1; ATE113045T1; IE62204B1

Description

\

ANTECEDENTES DO INVENTO

Campo do invento

Este invento diz respeita a agentes farmacêuticos que actuam selectivamente como antagonistas do leucotrieno B. (LTB,) 4 4 e são úteis como agentes anti-inflamatórios e para. o tratamento de doenças causadas pelo leucotrieno Técnica anterior

Leucotrieno e C^ (LTD^/LTC^) e leucotrieno íLTB^J são produtos da via metabólica do ácido araquitíónico» LTD„ e LTC_ 4 4 estão associados com a contracção do músculo liso, e contracção do íleo do porqinho da índia, dos brônquios do homem a do porquinho da índia e artéria e veia pulmonar humana. LTB& está associa da com a estinulação de neutrófilo e é caracterisada por quemo-tania, agregação e desgranulação. Cr'ê-se que o LTB^ é um importante causador de inflamaçSes» São detectados altos níveis de LTB^ na. artrite reumatóide, gota, psoríase, e doneça dos intestinos inflamados. Deste modo antagonistas de LTBá são úteis na terapia de tais doenças.

Qastroenteroloqia. 1985s 88; 58D-7 debate o papel do metabolitos do ácido araquidónico na doença do intestino inflamado»

British Medicai Bulletin. (1983), vol, 39, No 3, pp. 149-154, geralmente debate a farmacologia a patofisiologia do leucotrieno Bâ„ να 1. 38,

Biochemical and

Nq <198Ó), pp

Biophvsical REsearch Communications. » 54Θ-546 debate farmacologia de um

X antagonista LTB^ específico o qual tem uma estrutura diferente da dos compostos deste invento. U.S. 4,8S95871 revela derivados di hid roben sopi ran-2--carboxilato substituídos com alcoxi os quais são antagonistas seiestivos d® LTB^ com pouco ou nenhum antagonismo de LTD^ são úteis como agentes anti-inflamatórios para tratamento da doença do intestino inflamado. Os compostos diferem estruturalmente dos compostos deste invento.

BREVE DESCRICSQ DO INVENTO

Este invento compreende compostos de Fórmula I e estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

R

'W ,coor*

I em que R representa alquilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 2a è “7* -y átomos de carbono, ou-<CH0) -R° em que R'“‘ representa ciclo-alquilo de 3 a 5 átomos de carbono e m é 1 ou 2? R1 representa alquilo tendo de i a 4 átomos de carbono? representa hidrogénio ou alquilo tendo de i a 5 átomos de carbono?

π é um inteiro de i a 5; ε Y representa WH ou. oxigénio;

Estes compostos são antagonistas selectivos do leuco-trieno B^ (LTB^) coai pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno ÍLTD^> e são agentes anli-inflamatórios úteis para tratamento da doença do intestino inflamado, artrite reumatoide., gota, psoriase5 asma, e esc1©rose múltipla s no tratamento de doenças causadas pelo LTB^. W'

DESCRIC-SO DETALHADA DO INVENTO

Este inventa inclui os compostas de fórmula I como anteriormente descritos»

Execuções preferidas do presente invento são os compostos de fórmula II, os estereoisómeros e seus sais farmacêutica-mente aceitáveis,

em que R representa alquilo coííj 2 a 4 átomos de carbono alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono, ou ciclopropilalquilo em que a parte alquilo tem de 1 a 2 átomos de carbono? representa hidrogénio ou alquilo com í a 3 átomos de carbono? n é um inteiro de 1 a 3? e Y representa NH ou oxigénio. vj

Estes compostos slo antagonistas selectivos do leuco-trieno íLTB^> com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno (LTDa> sSo agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento da doença de intestino inflamado, artrite reumatóide, gota, e psoríase.

Execuções mais preferidas são os compostos de fórmula III e seus estereoisómeors e os seus sais farmaceuticamante aceitáveis

R representa propilo, 2-propenllo, ou ciclopropiImetilo? e Y representa NH ou oxigénio. i 6»

1 7 alquilo é definido por R, H , R·’", e R linear ou ramificada tendo o número carbono»

Sais farmaceuticamsnte aceitáveis tal como amóniof sódio, potássio, alcalina terrosos, tetra-alquilamónio e semelhantes estão incluídos neste invento» 0 esquema A mostra um método geral para a preparação de compostos do invento» t é uma cadeia alquilo indicado de átomos de

Como se mostra no esquema A, o composto 4-acetilo (IV) é feita reagir com formamida equivalente tal como dimetxl acetal dimetilformamida para dar composto (V) 4-E3-ídimetilamino)—1-oxo o qual é depois feito reagir com hidroclorsto de hidroxilamina p<ara dar o composto 4— (3—isoxazolilo) (VI), A hidrólise de VI com a base apropriada tal como hidróxido de lítio deu o ácido VII» Alternativamente V pode ser hidrolizado com uma base apropriada tal como hidróxido de lítio para dar o ácido VIII, depois VIII pode ser feito reagir com hidrato de hidrazina para dar o composta IX» O composto IX pode ser alquilado fazendo-o reagir com haleto de alquilo ou trifluorometilsulfonstc para dar o éster de alquilo» Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos fazendo-os reagir com uma base apropriada, i

I

ESQUEMA A

M«OH, BjO ΝΗ,ΟΒ · HCt

M*OH/THF UOH

anteriormente A activití ade biológica dos compostos deste invento é indicada pelos testes seguintes.

Preparação de Neutrofilos Humanos

Os neutrófilos foram purificadas a partir de sangue venoso de dadores humanos normais utilizando técnicas normalizadas de sedimentação de dextrano., centrifugação em Ficol 1-paque^

R (Pharmacia) ou Histopaque solução estéril (Sigma) e lise hipo-tónica de eritrocitos (Boyums A.„ Isolation of Leukocvtes From Human Blood; Further observations. Scand. J. ClIn, Invest.. 21 (suppl. 9?)ϊ 31? 1968). A pureza dos neuirofiios isolados foi de >95%.

Ensaio de ligação a receptor LTB^

- A

Neutrofilos (4- 6x10 ) em 1 ml de solução de sal

equilibrado de Hanks (HBSS) contendo 10 nH de tampão HEPES , pH 7?4 e 3βμΜ ácido nordihidroguaiarético foram incubados com -9 3 Θ.,6χ10 ' H ( H> LTB^ na presença ou na ausência dos compostos em teste. A incubação foi efectuada a Θ°0 durante 45 minutos e foi terminada pela adição de 5 ml de HBSS arrefecida com gelo seguido de rápida infiltração de mistura de incubação sob vácuo através de filtros de fibra de vidro GF/C. Os filtras foram adicionaimente lavados com 1Θ ml de HBSS e foi determinada a rsdioactividade. A ligação específica foi definida entre a ligação total e a ligação não específica que não foi deslocada por LTB^ não marcada. Todas os dados se referem a ligaçSes específicas.

Quemotaxia de câmara de Bovden modofiçada

Neutrofilos humanos foram isolados do sangue periférico

citrato utilizando técnicas normalizadas de sedimentação de dextrano, seguida ds centrifugação ou solução de Histopaquert estéril (Sigma) ou Ficoll-paqueR (Pharmacia) e lise hipotónica de eritrocitos. A suspensão final da célula de 3,4 x í&6 neutra-filos/ml de HEPEB-sal equilibrado de Hanks tamponado (HBSS, pH 7,3) foi adicionado à cavidade superior (β58 ml) de uma câmara de Boyden modofiçada (cavidade cega). A cavidade inferior (0,2 ml), separado por membrana de policarbonato (Nucleopore Corp.). contém HBSS,3 x 1Θ LTB^, ou 1,0 x 1Θ ~H fMLP na presença ou ausência do composto em teste. Seguindo uma incubação de 9Θ minutos a 37*C em 5% CO^-95% ar, células da cavidade inferior foram lisadas e os núcleos contados num Hodel S-Plus—IV Coulter partir da

Counter. A percentagem da inibição foi calculada a contagem de células corrigida pela migração casual pela subtra cção da média do controlo HBSS. representativos do

Os resultados para os compostos invento são mostrados no Quadro 1»

Os dados são expressos como potência relativa ao composta do exemplo líb), ácido 7-C3,{4-acetil~3~metoxi-2“propil-fenoxi) propoxi3-3,4-dihidro~B~propil-2H~l-benzopiran--2-carboKí li-co, o qual é revelado em U.S. 4,889,871.

Quadro 1 (%)

Valores potenciais relativos para Antagonista·» LTB LTB4

Receptor Quemotaxia

Composto 1 iqacão LTB. fiiLP —ΓΠΠΙΙ rrrmm "

Exemplo 1 (b) 1,0 (0,3μΜ) 1,0<1,8μΜ) 1,0(5 Exemplo 4 0.7© 0,25 0,37 Exemplo è 0.88 Qsòò 0,35 <í) Os dadas sãa expressas coma potência relativa a um conhecido antagonista, o composto do Exemplo Hb), definido como 1,0. Os valores entre parêntesis referem-se aos valores IC^ (μΜ) para o composto do Exemplo í<b>. 10^ é a concentração efectiva necessária para causar 50% de inibição.

Os compostos deste invento podem ser administrados num várias formas de dosagem. Um método preferida de administração serás· o oral ou de uma tal maneira como que para localizar a acção do inibidor. Numa doença inflamatória tal como a artrite reumatoide os compostos poderão ser injectados directamene na articulação afectada. Os compostos podem também ser administrados em formas de dosagens orais unitárias tais -como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós ou grânulos. Podem ser introduzidos intraperitonealmente, subcutSneamente, ou intraaiuscu 1 armente utilizando formas conhecidas da técnica farmacêutica. A aplicação tópica na forma de pomadas e unguentos são úteis no tratamento da psoríase. Não considerando a via de administração seleccionada, os compostos são formulados em formas de dosagem farmacêutica— mente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos na técnica farmacêutica» \__'

Os compostos podem ser administrados através de várias formas de dosagem, por exemplo, tal como as formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós ou grânulos» Também podem ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, topicamente ou intramuscularmente utilizando formas conhecidas da técnica farmacêutica» ο

Em geral, urna dosagem unitária de um composto do invento conterá desde cerca de 50 mg até cerca de 5ΘΘ mg do ingrediente activo de preferência de desde cerca de 70 mg até 300 mg.

Urna quantidade efectiva mas não-tóxica do composto é empregue no tratamento» Q regime de dosagem para a inibição de 1_ΤΒλ pelos compostos deste invento é seleccionado de acordo com uma variedade de factares incluindo o tipo, idade, peso, sexo, e condição médica do mamífero, a doença particular e a sua gravidade, a via de administração e o composto particular empregue* Um médico ou veterinário normalmente especializada prantemente determinará e prescreverá a quantidade efectiva do composto para evitar ou deter o progresso da doença» Com este procedimento, o médico ou veterinário poderá empregar ou utilizar dosagens primeira relativamente baixas, aumentando a dose subsequentemente até ser obtida uma resposta máxima. Beralmente, a gama de dosagem de cerca de 1 até 25 mg/Kg ds peso corporal é administrada a doentes que necessitam do tratamento para doenças inflamatórias* ser

Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos deste invento a partir de materiais de partida conhecidos» 0 invento, tal como a seguir descrito, não deve ser limitado, nem em espírito nem em âmbito, por estes exemplos* Qs técnicos na arte prontamente perceberão que conhecidas variações das condições e processos dos seguintes processos preparativos podem utilizados para preparar estes compostos* iodas as temperatura estio em graus Celsius a não ser que seja de outro modo indicado., A U.S. 4..66552Θ3 publicada em 12 de Maio, 1987, aqui incorporada pela referência, ILS* 4,888,871 publicada em 26 de Dezembro, 1989, aqui incorporada por referência, e European Application EP ©292877 publicada em 30 de Novembro, 1988 revelam métodos para se prepararem alguns dos intermediários utilizados no fabrico de compostos do presente invento* EXEMPLO í propilfeno— (a) 2-carboKilato de metil 7-£3-\4-aceiii~3~-msto xi)propox i 3-3,4-d i hz d ro-8-propi1-2H-1--faen zop i rano

prDpoxi]“054-dihidro-8“propil—2H~1—benzopirano (493 mg) foi adicionado a 25 ml de acetona contendo 276 mg de carbonato de potássio anidro e 282 mg de iodeto de metilo. A mistura foi refluxada durante cerca de 24 horas e foi adicionada água e a mistura foi entSa extraída com acetato de etilo* 0 extracto foi seco, o solvente foi removido sob vácuo, e o óleo residual foi cromatogrfado sobre gel de silica com uma mistura de 40/6© de acetato de etilo/hex boxilato de metila

ϊ ? Ο ' ano para fornecer éter «etílico puro., 2 7-C3-(4-acetil"3-ffietoxi-2~propi1fenoxi —c ar-> pro— pox i 1~·3,4-d i hid ro-8-propi 1-2H~Í-ben zopi rano. EXEMPLO 1 tb) Ácido 7—C3—C4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi >propoxi 3-3,4-di- h i d r o-8-prop i1-2H-1-ben zopi ran—2—ca rbax í1ico

l(b) íb) 0 éter metílico (la) (340 mg) foi dissolvido em metanol Í5 ml) contenda hidróxido de lítio (0,7 mi de uma solução LiOH a 2N em água). A mistura foi agitada à temparatura ambienta durante a noite e o solvente foi removido no vácuo» 0 resíduo foi dividido entre o acetato de etilo e HC1 a 2N e a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, A evaporação dos voláteis em vácuo produziu o ácido em bruto de fórmula III. Este material foi purificada por cromatografia em gel de silica utilizando acetato de etila/hexano/ácido acético Í40:60s0,5> como eluente, 0 produto puro foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para produzir 20© mg do produto, ácido 7-C3-C4~acetil~3~metoxi~2~ -propilfenoxi)propoxi3-3,4-dihidro-8-propil“2H-l-benzopiran-2- -carboxílicojt p«f* ó5°-ó8°G. •Λ χ'.

Mi croanálises encontrados C j é>9,22 5 h5 "7 r. u/·-1 teorias C? 69,40§ h5 7,49 EXEMPLO 2 2~carboxilato de meti lo 7--C3-C4-L 3“ (dimeti lamino) --1 -·οχα~2Ζ-prope— ni13-3-metoxi~2-propi1fenoxi3 propoxi 3-3? 4-dihidro~8-propi1-2H--í~benzop i rano

0 composto do Exemplo lia) ίθ?95 g? 1 r,9tí mmol) foi agitado em í 5 Θ ml de dimeti Iformamida (DMF) ε ti ? 3 mi (2 ? 26 mmol) de NjN-dimetilformamida dimeti 1 acetal a 11Θ-120°C durante 23,,5 horas» A mistura de reacção foi arrefecida e deitada em acetato de stilo/ácido clorídrico a í.ô M„ A camada de acetato de etilo foi lavada com água a salmoura3 saca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para dar uma goma castanha» A cromatografia flash em gel de silica utilizando is2 hexano/acetato de etilo seguida de acetato de etilo como eluente deu o produto» A RMN CCDCi mostra uma -OCH- *3 „ 7:

0 composto do Εκβαιρίο 2 (65 mg,, ©3117 mmol> foi agitado em 2,ô ml de álcool metilico e Θ,5 ml de água com 2€> mg C©,29 mmol) de hidrocloreto de hidroKilamina, e a mistura de reacçMo foi refluKada durante i , 5 horas» A mistura de reacção foi deitada em éter etílico e água. e a camada de éter foi larvada com salmoura, seca sobre sulfata de sódio, e concentrada» A cromatografia flash em gel de silica utilizando i Θ s í até 5sí hcsKano/aceiato de etilo como eluenfce deu o produto»

Ané.lise calc» para ,-aH-T-rNO-? (523 Ό >3* / / / *7Π % n 002 J encontrados C, 69 pΘ8ρ H, 7, Í7 ρ N, £“· p“j teorias C, 68,81 p H , 7 512 ρ N, 2,67 *a

TOl £4_£3-isOKazQlilo>~3-metoxi“2“propilfeno· Acido 3,4~dihidro-7-íz0piran-2-carboxi1ico >; i 3 ρ ra po x i 3 “8~ ρ ra ρ i 1

O composto do exemplo -5 Có0 mg, 0,1x4 mmol) misturado com 2,0 ml de 4sí metanol/tetrahidrofurano ÍTHF) e €5,18 ml de hidróxido de líiio a IN» A mistura de reacção foi agitada è temperatura ambiente durante 2,25 horas. A mistura foi deitada em éter etílico e água, e a camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. A cromatografia flash do produto bruto em gel de silica utilizando 5s1 até 3sl hexa- no/acetato de suiio (ÍÂ ácido acétxco) como eluente forneceu o produto (42 mg, 82,4 pm.ol, 72% rendimento). Espectro alta resolução, m/e 3€»9,2423 (Calculado para 509,2413). de massa de

V ίΐ'. a t"‘.í Ir Lu -—} ác ido 7-t3-C4-C3- <dimetiIaínino)-l-oKO-2Z-propenil)—3-metoKÍ ~propi1fenoxi 3 prapani3-3 , 4-dihidro-8-propiI-ΞΗ-1-ben z op i ran—2--csrboKílico

O

0 composto do Exemplo 2 (θ,ΐί gs Θ, 199 mmol) foi misturado com 3,& ml de 4;i metanol/THF e Θ,3 ml de LiOH a 1M e foi deixado reagir a ô*C durante 15 minutos depois è. temperatura ambiente durante 2,5 horas» A mistura de reacçSo foi deitada em acetato de eiilo e ácido clorídrico a ®,5N, s a camada de acetato tíe etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfata de sódio, e concentrada para dar o produto»

vJ o

1>- *f SDOKi 3 prOpQK X 3 0 prapli a«H i ÍDOnSQpI. Γ*-5ϊί jí!

0 composto sm bruto do Εκempio 5 foi agitado em 43® de metanol/1?Θ ml de água com @51 ml de hidrato de hidrazina refluxo durante 2 horas» ft mistura de reacçSo foi deitada ácido clorídrico a ΙΝ/acetato de etilo,, e a camada de acetato etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio concentrada sob vácuo» A cromatografia flash da concentrado gel de silia utilizando 5sl até 2sl hexano/acetato de etilo ml ao 0CTl de e em ácido acética) como tefluente deu o produ to, ρ » f » 156-i58 °C« Análise calc» para C.-,ríH-,, 0, N„ = Θ, 31 ϊ,-,Ο s c>£j O jC sL encontrados C„ 67,78;; H, 7,2®s N, 5,35 teorias C» 67Ρ76ρ H, 7?1S| N, 5,45 (1%

(dicneti 1 amino) ·~1“-οκο—2Z—pro— propoíí i 3 ~3 ? 4—dihid ro-S—pro- 2-carboxilato de metilo 7-C3-E4-E3' pen i 13 -S^-me tox i-2- (2-propen i 1) fano* i pil-2H—l-beneopirano i

Começando com 2-carboxiIato de metilo 7“i3-t4-âcetí1--3-metoK i-2- (2-propen i .1) f encx i 3 propox i 3 -3,4--d i hidro-8—prapi I -2H— -i-bensopirano e seguindo o processo descrito no Exemplo 2 obtém-se composto em titulo.

Começando com o composto do exemplo 7 e seguindo o processo descrito no Exemplo 3 obtém-se o composto em título» >

Ácido 3,4—d i hi dra-7~E 3-E 4- n i 15 f encx í 3 propox i 3 -S-propil i3~ isoxa s o 1 i 1 d >-3-metoxi -2H- i --ben z op i ran-2-carbox í 2-(2-prope~ lico

processo

Começando com o composto descrito no Exemplo 4 obtém· du exemplo 8 e o composto em seguindo o titulo. ) . %? ?. Ο Ε XEMPLQ 1Θ •3—me Ldhi— -benza- Ácido 7-C3-I4- Ε 3— (dimetiIamino)-í-oKo-2Z-propeniIJ ~C 2-propeni1)fenoxi 3propox13-3,4~d1hidro-S-propi1-2H-piran-2-carboKí1ico

Começando com o composto do exemplo 7 e processo descrita no Exemplo 5 obtém-se o composta em seguindo título.

Ácido 334“dihidrQ-7—E3-E3-metoKi-2-í2-propeniI)—4-<iH-pirasol- ~3~i 1 > f enox i 3 propoxi 3 -8-prapi1 -2H- i -bsnzopiran-2-carbox í 1 ico

EXEMPLO 12 2c a r ho κ i1ato de me tilo 7 amino)”Í-OMO~2Z-propeni13 E 3-12-< cic1opropiImeti1)-4-L3-í d imet i1 3~me to>: i feno;·; i 3 propojí i 3 -3,4~d i hidro- —8·- p r o p i I — 2H— 1~ben s d p i r a η o

Começando com 2—carboxilato de rnetilo 7~C3--C4-acetil -2·- < e ic 1 opropi 1 me ti 1) —3-me toK i fenoK i 3 propox i 3-3,4-d i hid ro—8-pro~ pi1-2H-1-ben copi rano e seguindo o processo descrito no Exempla obtém-se composto em titulo»

2-carbQxiIato de “4~\3-isoxazDlil> EXEMPLO 13 metilo 3s4-dihidro-/-C3-C2-(ciclopropilmetll)~ 3~ms toK i f eriax i 3 propox i 3 -8---propi 1-2H- 1 -ben za~ pirano

C o íTi e ç e. n d o com composto do Exemplo 12 e seguindo o processo descrita na Exemplo 3 obtém-se composto em título,

- ·><-· -.

EXEMPLO 14 Ácido metoxi 3,4—dihitííro—7—C3—C2-Íciclopropilmetil)—4—< fenoxi 3 propox i 3-8-propi1-2H-1~benzopiran-2— 3-isQxazolil •carboxí i ico )

Começando com o composto do exemplo 13 e seguindo o processo descrito no Exemplo 4 obtém-se o composto em titulo» 1 EXEMPLO 15 ~-οκο·-2 -1-ben Ácido 7-t3~C2---iciclopropiImet.il >~4-l <3-ídimetilamino)-í -propeni 11 -3me to>{ i f eno>; i 1 propoK i 3 -3 5 4-d ihidro~8~propi 1-2H zopi ran-2-earboK i1ico

NiCHjh

Começando com o composto do enemplo 12 e seguindo processo descrito no Exemplo 5 obtém-se o composto em título =

E

XEMPLO

'·· s ’ ví J r Λ 16

Começando com o composto do exemplo 15 e seguindo o processo descrito no Exemplo 6 obtém-se o composto em titulo»

Claims

REIVINDICAÇÕES iã - Processo para a preparação de um composto de fórmui -í

em que R representa alquilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alciniio com 2 a 6 átomos de carbono, ou -·(CH0) -R'"' em que R'"’ representa cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono e m é í ou 2? 1 R" representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono? R~ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; ã R representa alquilo com í a 6 átomos de carbono; n é um inteiro de 1 a 5; e Ϋ representa. NH ou oxigénios e os seus estereoisómeros e sais farmaceuticamente aceitáveis. se hidrolizar um composto de fórmula VI

R R*

com uma base apropriada tal como hidróxido de 1itio? ou -se fazer reagir um composto de fórmula VIII

com hidrato de hidrazina

2ã - processo de acordo com a Reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto de fórmula; ;2—

R

R*

em que R representa alquilo com 2 a 4 átomos de carbono alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono, ou ciclopropilalquila em que a parte alquilo tem de 1 a 2 átomos de carbono?, R representa metilo ou etilop R*" representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; n é um inteiro de 1 a 3; e Y representa NH ou. oxigénio; e os seus estereoisómeros e sais farííiaceuticaasente aceitáveis» 3a - processo de acordo com a Reivindicação 1 caracte-risado par se preparar um composto de formula

em que R representa propilo, 2-propenilo, ou ciclopropilmetilop e Y representa NH ou oxigénio5 e os seus estereaisómeros e sais farmaceuticamente aceitáveis» 4É - Processa de acordo com s Reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto que ê ácido 3,4-dihidro-7-E3-“C4-(3-isoxazolil)-3-metoxi~2“propilfenoxi3propoxi3-8“propil-2H--1-benzopiran-2-carboxí1ico« Sã - Processo de acorda com a Reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar u.m composto que é ácido 3,4—dihidro—'7— E3— w -C 4-< 3-me tax i-2-prop il—4-<i-pirazol-3-ilIfenoxijpropoxi3-S-pro- pil-2H-l-benzopiran-2-carbPKÍlico. 6â - Processo para a preparação de uma composição , farmac§'utica para tratamento de doenças causadas peio leukotrieno P4 Caracterizado por 3® misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmac&uticamente aceitávjei =

^ · S £ C ''
71 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar uma quantidade tera-peuiicamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação i e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
81 - Processo de acordo com a reivindicação 7 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 2 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. !
91 - Processo de acorod com a reivindicação 7 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acorda cora a reivindicação 3 com ura veiculo farmaceuticamente aceitável- i€?ã - Processo de acordo com a reivindicação 7 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 4 com um veicula farmaceuticamente aceitável«
111 - Processo de acordo com a reivindicação 7 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 5 com um veículo farmaceuticamente aceitável-
121 - Método para o tratamento de doenças causadas pelo leukotrieno caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparada de acordo com a reivindicação i, de preferência numa gama de dosagem de cerca de i a 25 mg/Kg de peso corporal« 13ã - Processa para o tratamento de doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, psoríase, doença de intestini inflamado, gota, asma, esclerose múltipla, caracterizado por compreender a administração a um mamífera em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, deprefertncia numa gama de dosagem de cerca de 1 a '25 mg/Kg de peso corporal» Í4§ - Método de acordo com a Reivindicação 13 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífera em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparada de acordo com a reivindicação 2« 15â - Método de acordo com a Reivindicação 13 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 3» lóâ - Método de acordo com a Reivindicação 13 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade da tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparada de acordo com a reivindicação 4» 17& - Método de acordo com a Reivindicação 13 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de r- J3

^« KS' i' ;x _ uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 5» Lisdoa5 14 de Maio de 1991

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