PT97614A - Processo para a prparacao de acidos dihidrobenzopiran-2-carboxilico substituidos com alcoxi e seus derivados - Google Patents

Processo para a prparacao de acidos dihidrobenzopiran-2-carboxilico substituidos com alcoxi e seus derivados Download PDF

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PT97614A
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Stevan Wakefield Djuric
Thomas Dale Penning
James Patrick Snyder
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Searle & Co
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Description

Campo do invento
Este invento inclui-se no campo de agentes farmacifuti™ cos que actuam selectivamenta coma antagonistas leucotriena <ltb4),
Leucotriena s ÍLTD^/LTC^) e leucotriena 8^ CLIB^l são produtos da via metabólica do ácido araquidónico» LTD^ e LTC^ estio associados com contrscçSo de músculos lisos, contracçao do íleo da cabaia, brônquios humanos s da cabaia e artéria e veia pulfiíunar humana, LTB,, está associado com estimulação de neutrófi-los a qual é csrsctsrizsda por queinotaKia, agregação e desgra-nulaçSo» Cr§--se que LTB^ é um importante causador da inflamação» Níveis altos de LTB^ são detectados em artrite rsumatoide, gota, psoríase, e doença de intestino inflamado» Deste modo os antagonistas de LTB^ são úteis na terapia de tais doenças,
Bastroenterplogla» 1985; 88; 580-7 debate o papel dos mataboliios do ácido araquidènicQ na doença do intestino inflamado»
British Medicai_______Bulletin (1983), vol= 39, Mo 3, pp. 249-254, debate geralmente a farmacologia e patofisiologia ds leucotriene lÍP£.hMfÍ9.sI....^pd.........Bioyhvsical_Research Communications, vai» 138s -Na»2 <19861, pp. 54Ô-546 debate a farmacologia de um LTB^ específico que tem estrutura diferente dos compostos deste invento. U»S» 4,889,871 rsvsis derivados 2-csrboxilsto dihidro--benzopiran substituídos com alcoxi os quais sSo antagonistas seiectivos de LTB^ com pouco ou nenhum antagonismo de LTD^ e sSo útsis como agentes antiinfíamatórios para o tratamento da doença do intestino inflamado,;
1MM£.....MSÇBICgQ PO .IMENTQ
Este invento inclui compostos de fórmula I s os estereo— isómeros s seus sais farmaceuticaments aceitáveis
em que R representa alquilo com 2 a fe átomos de carboncs alcenilo tendo de 2 a 6 átomos da carbono, alcinila com 2 a fa átomos _ “s de carbono, ou. — <CH,,) --H'" em que R'“ representa cicloalquila de 3 a 5 átomos de carbono e m é 1 ou 2? çji rBpressntra alquilo tendo ds i a 4 átomos de carbono? -·? R~“ representa hidrogénio ou alquilo com la 5 átomos de carbono? R*v representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono? n é um inteiro de 1 a 5? p é um inteiro de Θ a è? Y representa NH, oxigénio ou enxofre? e
Z representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos ds carfoo- 4 s 4 =ς na, alcoMi com í a 4 átomos de carbono, NR R'- em que R ' e R'~ são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou SR5"' em que R*3 é hidrogénio, benzilo ou alquilo com 1 a 4 átomos ds carbonoji
Estes compostos são antagonistas de leucotrieno B^ selectivos ÍL.TB^> com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno CLTD^> s são úteis agentes anti-inflamatèrios para o tratamento da doença dos intestinos intimados, artrite reumática, gota, asma, esclerose múltipla, e psoriase s no tratamento de doenças mediadas por LTB„. m invento
Este inventa inclui os compostas ds fórmula I como d esc rí to anteri ormente„
Execuções preferidas do presente invento são compostos de fórmula Ia, os estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, >
Ia en> que R representa alquile com 2 a 4 átomos de carbono, alceailo cora 3 a 4 átomos de carbono, ou ciclopropilalquiio em que a parte alquilo tem de 1 a 2 átomos de carbono; representa meti.lo ou etilos R^ representa hidrogénio ou alquilo com la 3 átomos de carbonos n é um inteiro desde i a 3? ρ ê lííTi inteiro desde & a 4s Y representa NH, oxigénio, ou enxofreis e Σ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo- A A. na, alcoxi com i a 4 átomos de carbono, ou SR^ em oue R'“’ é hidrogénio, benzilo ou alquilo com i a 4 átomos de carbono.
Estes compostos sâ’o antagonistas seleclivos de leuco— trieno 3^ (LTB^) com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno <LTD^> e sao agentes anti-inflamatérios úteis no tratamento de doenças do intestino inflamado, artrite reumática, gota, e psoríass.
Execuções -ainda ma is preferidas são compostos de fórmula II e os estereoisémeros a seus sais farroaosuticamence aceitáveis
(CHj)p-COOH
II em que R representa propilo, 2-propenilD, du ciclopropilmetilo? p é uflt inteiro desde Φ a 2, Y representa NH, oxigénio, du enxofre; e Σ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, slcoxi. com í a 2 átomos de carbono, ou SR1"5 em que fi~' é hidrogénio, benzilo ou metilo? _ 1 v T 4
Alquilo definido para R, H , R"”,, R~ s R' é uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo indicado o número de átomos de carbono.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis tais como amónio, sódio, potássio, alcalino terrosos, tetraalquilamónio s semelhantes são abrangidos per este invento.
Os esquemas A, B, s C mostram métodos gerais para a preparação de compostos do invento»
No esquema A, os imidasal.es sSo preparados utilizando um hidrocloreto α-halocetona s 2~-benzil--tiopseudoureia apropriados. 0 éster <IÍI) é convertido no seu éter enol silílico e ê feito reagir com um reagente de halogenação Listo é, um N-haio— succinímida CNXS>3 para dar o éster 4-<2-halo“i“0>;oetil íalquilico CIV) o qual è entSo feito reagir com hidrocloreto de 2-benzil—2-“tiopseudoureia para dar o éster 4-L2-Ífsnilmetil)tio3-íH-imida-zol-4-il âlquiiico ÍV>» A hidrólise de <v) com hidróxido de lítio ou outra base adequada dá o ácido <VI). AIternafcivamente, a redução de (V) sob condições alcalinas dá (VII),
No esquema B, a condensação de cetona (VIII) com uma a Hilda apropriada ou tioamida dá os tiazoles ou oKazoles conve— nientemente substituídos (IX) em que ¥= S ou 0. A hidrólise de -8- (1X3 com hidróxido da iítio ou outra adequada base, dá o ácido <X>„ AIternativamente quando I em ΠΧ3 é -SH entlo a alquilaç-So 1 de (íX3 com um haíeto de alquilo <HlqX‘> tíà o composto tioalquilo (XI) o qual pode ser hidrolisado para α ácido com uma base apropriada * >
0 esquema C mostra uma síntese alternada para os tiacoles substituídas nas quais IV é feita reagir com tiocianala para dar o composto 4~<l-OKD-2-tiocianatDeti13 (XIXI) α qual è enlSio feito reagir com Z em que Z pode ser alcoxi, -SR, -NH^ para dar <XíV) seguido de raacção com a base apropriada tal como hidróxido da litio para dar o produto ácido CXVK A reacção do ácido com uma base apropriada dá o sal,,
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R*« Alkyi Z * alkexy.-SR, -NH* R4 * alkyi
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.(CH^COOH X» A actividade biológica dos compostos deste invento á i rs d i c ad a pe 1 os tes tes seq u :L n tes »
Preparado de Heutrófllos Humanos
Os neutrófilos foram purificados a partir do sangue venoso de dadores humanos normais utilizando técnicas normalizadas ds sedimentação dextrana, centrifugação de Ficol 1-paque^ (Pharmácia) ou solução estéril de Histopaque'' (Sigma) e lise hipotónica ou eritroeitos (Boyum, ft.» isolation__of_____leukocvtes EímJ±áíSafL....._BlQqd,s. Further______observations. Scand,.a„, J._____Lab.__Clin.
Invest. , 5:1 ÍBuppl. 97) s 31, 1968)= A purs^a dos neutrófilos isolados foi ds >95%= EKPerifncia de Ligação de Receptor LiB4 é>
Meutrófilos (4™ ès!.®*-) em 1 ml ds solução de sal equilibrado de Hank CHBSS) contendo 1® mH HEPEB tampão, 7,4 e 2® mH ácido nardihidroguaiareticc? foram incubados com ®,óó κ í® ' Μ 3 í“H) Llfc^ na presença ou ausfncia de compostos em teste» A incubação foi efestuada a ®°C durante 45 minutos e foi terminada pela adição de 5 ml de HBS8 arrefecida com gelo seguida de filtração rápida da mistura da incubação sob vácuo através de filtros de fibra de vidro GF/C* Os filtros foram adicionalments lavados com 1® ml de HBS8 e foi determinada s radioaetividade» A ligação específica foi definida como a diferença entre a ligação total s a ligação não—específica a qual não foi deslocada por i® ' M LTB^ não marcado» Todos os dados se referem â ligação especifica»
Quemotaxia dg Câmara de Beyrien modificada
Os neutrófilos humanos foram isoladas a partir de sangue periférico citratado utilizando técnicas sandard de sedimentação de dextrano seguida de centrifugação em solução estéril R ~ p _
Histopaque ' (Sigma) ou r icol l-paqus:i (Fharmácía) e lise hipo~ tónica ds eritroeitos. Uma suspensão de célula final de 3?4 x neutrófilos/ml de HEPEB-solução de sal equilibrado de Hank tamponado HBSSs pH 7,3) foi adicionada à cavidade superior íô,8 ml) de uma câmara de Boyden modificada (cavidade cega). A cavidade inferior <Θ,2 ml)3 separada por uma membrana de policarbonato íMucleopore Corp.) continha HB8B ou 3 x lô LTB^ na presença ou ansância do composto am teste, A seguir a 4Θ-96 minutos de incubação a 37 °C em 5%C0o - 95% Ar? células da cavidade inferior foram lisadas e os núcleos contados num Modsl B-Plus-IV Couiter Counter. 0 número de neutrafilós migrantes para a câmara inferior na ausincia ds quimio-atraidor foi subtraído do do número de células migrantes na presença de quimio- atraidor, A inibição de quemotaxia por composto de teste foi expressa como percentagem de inibição relativa ao controlo não inibido
Os resultados para os compsotos representativos do invento são mestrados no Quadro i,
Os dados são expressos como potência relativa ao composto do Exemplo iíb>5 ácido 7“C35(4-acstil-3~metoxi-2-prapil~· fenoKi)propoKi3“3,4“dihidro-8-propil“2H-l~benzc3piran-2-carboKí-lico3 α qual é revelado em U.S* 4,889,,87:1,,
Λ! 5 ií ΓΙ ί~·.·~ν ·* isuhlDKU i.
Valores de potência relativa para An iag on i s tas LT8^ ltb4 Eeceptor Chamota> ;is Com poste 'i liqaçlo **™*"*"”"*.1 Exemplo 1 í fcs > 1,©<©,3μΚ> 1,0(1,8μΜί ί,®<5,4μΗ> Exemplo 3 4,® 2,2 Ô,73 Exemplo 8 2 , 65 1,86 2,Θ Exempla 9 1,0 0,66 0,45 Exemplo 1© 1 ,56 ®,&3 1,4 Exemplo 12 4,5 g 0 1,1 Exemplo 14 0,47 <0,1 — Exempla 17 11,6 8,3 1,9 Exemplo ·"> i 9?5 9 6 2,4 Exemplo 24 0,31 <<Θ,23 — Exemplo 26 0 , 51 — —.....- Exemplo 28 0,19 0,@5 — Exemplo 29 0,02 IA — ΙΑ= Iniciativa e a dose testada* I U) Ds dados sSo expressos como potência relativa a um antagonista LTB4, o composto do Exemplo l<b>, definido como ί,θ* Os valores entre parêntesis referem-se a valores <uH> para o composto do Exempla Kh)„
Os compostos deste invento podem ser administrada?:; através de várias formas de dosagem» Um método preferido de administração é o oral ou de uma tal maneira que seja possível localizar a acçSo do antagonista» Numa doença inflamatória tal como a artrite reumatoide os compostos podem ser injsctados na articulação afectada» Os compostos também podem ser administrados em formas unitárias de dosagem oral tal como comprimidos, cápsulas, pílulas, pás ou grSnulos» Poderio ser introduzidos intra— psri torreai mente, suhcutSnsamente» ou intramuscularmente utilizando formas conhecidas da técnica farmacêutica. A aplicação tópica na forma de pomadas e unguentos são úteis para o tratamento de psoríase. Sem atender â via de- administração seleccionada, os compostos são formulados em formas de dosagem -farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencioanais conhecidos da técnica farmac@uti.ca» Os compostos podem ser administrados num número de formas de dosagem, por exemplo, tal como formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas, pílulas» pás» ou grânulos» Eles também podem ser administrados intravascularmente, intraperito-nas1mente, subcutSneamente» tópicamente ou intramuscularmente utilizando formas conhecidas da técnica farmacêutica»
Em geral, uma a dosagem única de um composta da inventa conterá desde cerca de 5Θ mg até cerca de 5ΘΘ mg do ingrediente activo com desde cerca de 7β mg até cerca de 3ΘΘ mg preferidos»
Uma quantidade efectiva mas não tóxica do composto é empregue no tratamento» Q regime de dosagem para o antagonismo de L.TB^ pelos compostos deste invento é seleccionado em acordo com uma variedade de fsetores· incluindo o tipo, idade, peso, sexo, & condição médica da mamífero, a doença em particular e a sua gravidade, a via de administração e o particular composto empregue» Um médico ou veterinário medianamente especializado pronta-mente determinará e prescreverá uma quantidade efectiva do
composto para evitar ou reter o progresso da doença. Procedendo assim, □ médico ou veterinário poderia empregar ou utilizar ao principio dosagens reiativamente baixas, aumentando subsequente-mente a dose até ser obtida uma resposta máxima, Seralmente, uma gama de dosagem de 1 até 25 mg/Kg de peso de corpo é administrada a doentes em necessidade do tratamento de doenças inflamatórias» )
Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos deste invento a partir de materiais de partida conhecidos, 0 invento, que é descrito na anterior exposição, não deve ser entendido ou limitada quer em espirito quer em âmbito por estes exemplos, Os técnicos prontamente perceberão que variações conhecidas das condições s processos dos seguintes métodos de preparação podem ser utilizados para preparar estes compostos, Todas as temperaturas estão em graus Celsíus* a não ser que seja notifiçado. A U«S„ 4,όό5,2Θ·5 emitida a 12 Maio, 1987 aqui incorporada por referência, U.S, 4=,889,871, aqui incorporada por referências b European Application EP ©Ξ92977 publicada em 3Θ de Novembro de 1988 revelam métodos para se fazerem alguns dos intermediários utilizados no fabrico dos compostos do presente invento,
J
I EXEMPLO 1 <a> 2~carboxiIato de metilo de 7-t3“C4-acetii~3~metoKÍ--2-prQpil~ fenoxi)propox13-3 5 4-d ihid ro-8-propi1-2H-1~ben zopi rana
o 2-carboxilato de meti lo de 7~t3-<4”âcetil”3-hitiroKÍ-2~ •“propil~f enoMi ? propoxi.3~3 = 4~dihidro~8~-propil-2H~í-bsnzapiranc (493 mg) foi adicionado ã 25 ml de acetona contendo 176 mg de
carbonato de potássio anidro s 282 mg d-s iode to de meti lo » A
mistura foi refluxada durante cerca de 24 horas e foi adicionada água e -a mistura foi então extraída com acetato de atilo» O extrscto foi seco, o solvente fo removido sob vácuo» e o óleo residual foi cromatografado sobre gel de silica com uma mistura de 40/66 de acetato de etilo/hexano para fornecer éter metilo pura3 2-carbaxilata de metilo 7-£3~msto>:i™2~propiifenoxi )prapa— xi j”3 ?4-dih.idro“B-propil~2H—i-benHapirano»
Acido 7“H3-"<4-acetiI-3~ffietOKi~2-"propiIfsnoxi) propoxi3-3?4-di“ hidra-3-prapi 1 --2H-l-ben zcpiran~2"--carbo>5 í 1 ico
(b) 0 éter mstilleo Cia) <340 mg) foi dissolvido em metanol <5 ml) contenda hidroxido de lítia <Θ57 ml de uma solução LiOH 2N em égua)* A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi removido em vácuo» 0 resíduo foi dividido enter acetato de etilo e HC1 a 2N e a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura» A evaporação dos voláteis em vácuo proporcionou o ácido de fórmula III em bruto» Este material foi purificada por cromatografia em gel de siiica utilizando acetato tíe etilo/hexano/ácido acético (4Θs60sΘs5) como eluente» 0 ) produto puro foi recristalizado a partir de acetato de eiilo/he-íiano para proporcionar 2Θ0 mq do produto, ácido 7-E3-(4--acetil~ •-3~me tax í ~2~propi 1 f enox i > propoxi 1-3 ? 4“-'dihidra~S--propi 1-2H--· 1 ~ben~ zopiran---2~carbOKílico, p„f« 65°-ò8° C» ) rlicroanálisen encontrados C, 6?5Ξ2ρ H, 7,53» teoriaíí C, 69,40= H, 7,49» RMM < CDC1;t ) mostra um -OCH^ a 63=3 75, 2-carbpKÍlstD de meti lo /-C.i-\4-<2-hidroKÍ-l-~o5<oetil >-3-metDK.i“2·--propi 1 f enoxi ) propoxi 3-3 , 4--dihidro-S-propi 1-2H-1 -benzopi rano
0 composto la do Exemplo 1 (β„6θ5 g, 1,21 mmol) foi agitada em 1Θ ml de tetrshidrofurana ÍTHF) a “·78°ϋ e 1,3 ml de hsxameiildisilazida as litio a ln (LiHHBS) em THF foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada a -78*0 durante 5 minutos. Cloreto ds trimetilsilíio CTMBCI> í©,25 ml. 1,97 mmol) foi adicionado s a mistura foi agitada a ô°C durante 15 minutos. A mistura foi diluída com hexano, filtrada. e concentrada sob vácuo. 0 resíduo de éter enélico em bruto foi agitado em 1Θ ml de cloreto ds metileno a ô*C e ©,2è g de 8®~85% de ácido m-cloro— psrbsncéico (HCPBA) ( cerca de 1.2 mmol) foi adicionado por porçS-as e a mistura foi agitada a ®°C durante :1 hora. A mistura de reaeçSo foi diluída com hexano, filtrada, e concentrada sob vácuo. A cromatografia flash em gsl de silica utilizando de 2Θκλ até 1 -s 1 hexano/acetato de etilo forneceu o produto (©,304 g, ©,59 mmol), 49%, pomto ds fusSo 87-88*0.
Análise para C^H^Go (HW=514,é21)s Cale.s C, 67,69ij H, 7,44 Enc.s C, 67,98; H, 7,67 EXEMPLO 3 2-csrbcKilato de metiIo 7~E3~\4--í2-trifluorometilsulfοηχί-ΐ-οκο-etil >~3~-{netDKi~2~prDpilfenG>{i }prapDJii3-3s4-"dihidrD“S--prapil-2H~ -1 -· ben c op i r an o
Composto do Exemplo 2 í@,4í ç, 0?g® mmol) em 6,0 mi de cloreto de metilena foi agitado a -78°C»
Anidrido trif luoromstiIsulfónico ml, í , 17 mmol) foi adicionado seguido de 25ò-dimetilpiridina <0,14 ml, 1,17 mmol), A mistura foi agitada a -78 °C durante 5Θ minutos e depois foi deitada em éter atilo/àgua, A camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo para dar a produto como um sólido branco,
Metilo 3s4---dihidrQ"?~L3-E3“-metOKÍ-4-(4"-QKa2DliI)~2~propi1feno κ i 3 ~ prapQM 13 -8-prapi 1 --21-1-1 ~ben copi ran-2-carbo>; i I a ta
0 composto do Exemplo 3 ίβ,ϊβ g , Θ3Ι55 mmoi) foi •agitado com 0,,5 ml da formamida e ®,2 ml de dimetilformamida (DMF) durante i 55 horas a 17Θ°C„ A mistura de reacçao foi arrefecida e deitada em acetato de etilo/água» h camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo» 0 resíduo sujeito a cromatografia flash em gel de silica utilizando como eluente 4s 1 hexano/acetato de etilo para dar o produto» €>,057 g (β,,Ι09 mmol) , 35a„
Análise calculada para C^H^ND-y fliW=523,63) s Ua. 1 c = s L-, õtí ;i S1 ?- H s 7, '1.2 , N , 2 3 67 Enc.s C5 08,945 H, 7,34, N» 2,46« EXEnRs:0_5
Acido 3;i4-dihidro-"7~t3“L3“ffletoKi-4-(4-DKesolil)-“2'-propilfenoKi;l·'' propQMi 3-8~propiI“2H“-Í~bensQpiran“2-carbOK£I ico
0 composto do Esíemplo 4 <25 rog , 47s7urnmol) junto com rol cie 4?i metanol/THF, s Θ,®9 ml da hidróxido da lítia a IN foram agitados a @°C durante- 30 minutos» @,09 rol adicionais de hidroxido de lítia a ÍN foi adicionada e a mistura de raacção foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos» A mistura de reacçãa foi deitada em ácida clorídrico a ¢3,5 N/ acetato de etilo» A camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sabre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo para dsr o produtop p»f» i36—i39°C. Espectro de massa de sita resolução ro/e 51@,247i (calculada para C?i5H-nrAM07 CM+H) , 5i@,2492)„ EXEMPLO 6 rietilo 7-~L3~í 4-<2-cIoro-Í-DKDstiI >-3-metDKÍ-2~propi ifsnoxi ) pro~ po x i 3 ~3,4 ~d i h i d r g-S - p ro p i I-2H -1 - ben z o p i ran -2-carh o x i1a to
0 composto do Exemplo la (2?48 gs 4,97 mmcl) em 5® ml de THF foi agitado a ~78*C e foi adicionada 5,5 ml de hexametil--disilazida de lítio em THF» A mistuar de rsacçSo foi agitada a -•78*0 durante Í5 minutos e depois foi adicionado cloreto de trimetilsilil (1,,27 ml» mmol>, e a mistura de reacçlCo foi agitada a 0*C durante 15 minutos» A mistura foi concentrada3 dissolvida em hexano,, filtrada,-, s concentrada» 0 éter enólico em bruto foi agitado a 5Θ ml de THF arrefecido para 0*0» Foi adicionado N-clorossuccinimida ÍMCS) (0»73 g,, 5S5 ramol),, e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 15 minutos depois foi adicionado 65® mi de fluoreto de tetra-butilamónio a 1M em THFf e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 5 minutos» A mistura foi deitada em éter etilo/àgua,, e a camada de éter foi lavada com saln;oura5 seca sobre sulfata de sódio e concentrada» A cromatografia flash era gel de silica utilizando de 2®si até í0si bexano/acetatc de etilo forneceu 1=,53 g (2.87 ínmol), 87% de rendimento do, p„f„ 47-49°C„
Análise calculada para C2grb;707Cl (533,,067)5 Cale»;; C, 65,34? Hs 7»@®
Ene»s C, 64,99ρ Η, 7Ρβ6„
Espectro de massa de alta resolução m/e 523,2249 (calculado piara C?c?H^0-?35CI , 532,2228) .
EXEMPLO 7 2~earbQKiiato de metilo 3,4~dihidro~7"~£3-"t3--metQKi"-4--L2-L C fenil-reetii ) tiQj-~lH~iii5ÍdaKOl--4~il 3~2~propiifenoKÍ jpropoxi j-S-propil~2H·" •--i-benzopirano
J 0 composto do Exemplo h (19 mg, 35,όμίηωοΙ> junto com iorfeto de sódio Í2 mg, 13,3 μ/isol) e carbonato de sótíic Í2®,0 mg, 189 pmol) em 0,5 ml de dimsti 1 forniamida CDMF) foram agitados com hidrocloreto de 2—benzil—2-tiopseudareia <9,® mg, 44,4 pmol). A mistura de reacçSo foi aquecida atâ 3®°C durante 5 minutos depois foi arrefecida e deitada· em éter etilo/água. A camada de acetato de atilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo . A cromatagrafia flash do resíduo em gel de silica com 3sl hexano/acetato de etilo como slusnts deu o produto com 78% de rendimento.
Espectro de massa de alta rssolução m/e 644,2918 (calculada para C:í;7H440^N?S , 644,2920) .
Acido 354-dihidro~7“C3“i3“ffletOHÍ-4~E2--L (-faniiiBstil3 tiol-lH-imi· da.HO 1 -4--:1 I 3 -”2-propi I f snoxi 3 propoK i 3 -S-propi I I. ~bsn zopi ran-2- -carboK i .1 icd
OH de 4sl metanol/THF« e 4© ml de hií reacçSo foi deitada em ácida cloríd d resíduo utilizando 3s fc.5pectro qs massa de alta rsso i lu para C.--,0.--,3 (n—CCL-,) 583.28653 2,6 mg, i8,épmmol3 em 1, (ó íti 1 ΓαΚxcSo d s 1 x t x o a IN foram r\ -ce h , 5 horas« A mistura de ico a 6 ,5 N/acatat o de atilo. ada com salmoura, seca sobre ; vácuo« A cromatog rafia flash os a π o / acetato de etilo {VÁ OdutoS p.f. 92-97° W R o , m/ e 58é„28ó8 (calculado
EXEMPLO 9 Ácido .Ss4“dihidra~/-“£3“E4-C iH~iiriidazol-4-.il )“3'"-metoKi-2-prDpil--f sno« i 3 propox i 1 -S-propi 1 -bsn 2opiran--2--carfoox i 3. ico
CH
OH O composto do Exemplo / (3b,0 mg, b4pmmal) junto com etanol (15θ ml ),,50% do hidróxido de sódio (Θ?5 ml)* água (0,,75 ml>p e 0?5 g de 5®% da cataiisador de níquel de Raney e água foram aquecidos ao refluxo durante 23S horas, A mistura de reacção foi arrefecida,, filtrada e concentrada sob vácuo,, 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo s lavada com ácida clorídrico 0,5 H s salmoura,. seco sobre sulfato de sódio, e concentrado sob vácuo para dar o produto. EXEMPLO 1Φ
Acido 7~r3”-E4~<2~anúner~4--tiasolil )~3-metOÍ«i~2~propiIfenoKi3prQ-Pgkí 3—3,4-"dihidro-~8~propil“2H“Í--bsnsopiran--2-carboKÍl ico
2-carboKÍiato de metilo 7-E3-C4--í2-cloro”l~DKDetil)—3~ -~ms toMi-"2“-prQp.i 1 f eno>? í 3 propax i 3 -3 ? 4-d ihid ra-prapi 1-2H- i~ben ;-:a-pirano í ©,, í 3 q* Θ ? Ξ44 ?mo l) » 5 ml etanol* í ml H„0, © ti ouro ia (22 mg, ©s29 mmol) foram combinados s refluxados durante 4 horas» A niistura de reacgáo foi arrefecida;, e foi adicionado 1 ml de hidrcxido ds sódio a 5 π» A mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 1© minutos, s foi deitada em ácido clorídrico a 0,5M/clorsto os metileno. 0 cloreto de me ti leno foi lavado com salmoura,, seco sobre sulfato ds sódio» Cromatografia flash do concentrado em gel de silica utilizando 2»1 até ls2 hexano/acetato ds ©tilo Ci% ácido acético) deu o produto {©,125 g5 05Ξ31 mmol, 95% rendimento?»
Espectro de massa da alta resolução, m/e 541»2379 (calculado para C?9H37N?°óS <m+H)> 541 ,2372)=,
EXEMPLO 11 2-carhoxilato cie metilo 3s4--dihidrD-/-C3-L3"-metDxi-2~propi 1-4 -C4-tlazo111}fenox i 3 propoxi1-8-prapi1-2H-1-ben zopirano
Formamida <24 mi, mmol)P pentassulfursto de
J fósforo <34 mg 5 0,123 mmol) s 4 ml da dioxano foram refluxados durante 3Θ minutos» 2-carboxiiatD de metilo 7-C3--E4-i2-eloro“í“ -oxoati 1} -3 -· m e ΐ o i ~ 2 -· ρ ro ρ i 1 fenos i 3 propoxi 3 -3,4-d ihidra-S-propi 1 --"2H-l-ben2Dpirano <3# mq ? Φ,Θδό mmol) em 0,5 ml de dioxano foi adicionado junto com 5Φ mg de carbonato de magnésio, e a mistura foi refluxada durante 18 horas» A mistura de reacçao foi deitada em éter etilico/hidroxido de sódio a @,5 N, e a camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada., A cromatograf ia flash do concentrado ut.il isando 1Θ; 1 nexano/acetato de etilo como eluente contendo que o produto (3Φ mg3 0,055 mmol>, 99% rendimento)»
Espectro de massa de alta resoluçlo, m/e 539,2335 (calculado para C^H-^SCLN, 539,2341) »
EXEMPLO 12 Ãcido ós4-dihidrD"7-~E3“C.i“metcKÍ“-2“prc5pil-4-C4-tia2clil) fenoxi jp-ropox i 3-S-propi1-2H-í-ben 2opiran-2-carhoxiIico
0 composto do Exemplo 11 <2/ mg, ρθ mmol) foi combinado com 2 ml ds 4sl mstanol/THF e Θ,Ι ml de hidroxido de litio a IN, e a mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 3 horas (outro ml de LiOH foi adicionado depois ds 1,5 hora)» ft mistura de reacç-lo foi deitada em acetato de eiilo/ácido clorídrica a Φ,5 M, e a camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para dar α produto»
Espectro de massa de alta resolução, m/e 481,2281 ícalculado para C28H35S04N» <m“C02í» 481,2287)» ESBEnm 2-carbaKilato de meti la 354-dihidro~/“C3”C3~inetOÍíi“4~(2*-metil )--4-o>;cszal i 1) -2-prcpi 1 f enox i 3 propox i 3 -8-propi 1-2H-1 -hensopirario
2-carboxilato os mstilo 7“E3”l4~(2—cloro-l-oxoetil )--3~metoxx~2-propi 1 f enoxi 3 propox i 3-3 , 4-dihidro-e-propi 1 --ΞΗ-1 --bencopirano ίθ,ίβο mg;, @? 197 mfiiol) foi combinada com cerca de 5Θ mg de ureia (cerca de 0,8 meiol), s cerca de 3 ml de ácido acético.. e a mistura de rsacção foi aquecida para cerca de 120*0 durante 47 horas» A mistura de reacçSío foi deitada em acetato de etilo/água, e a camada de acetato de stilo foi lavada com salmouras seca sobre sulfato de sèdiõ,e concentrada» A crosnatc?qrafia flash em ysl de silica utiliçando Í0al até 5=1 hexano/acetato de eiilo como eluents forneceu 37 mg <Θ»Θ64 mmoL); 32% de rendimento do produto»
Espectro de massa de alta resoluçSo,,- m/e 537,2728 (calculado para C31H3<9N07S 537,2726).. EXEMPLO, 14 Ácido 354~aihidro”/“r3“£3“fBstDXÍ-4-C:^”ínstil“4-“DMa2oliI >~2~-propii-fenox i j propox i j -S-propi 1-2H--1 ~hsn sopi ran-2-carbox í I ico
0 composto do Exemplo 13 (45 mg,. 77 pmmol) foi combinado com 3 ml de 4sl metanol/THF e $?3 ml de hidroxido de litio a IN» s a reacçao foi deixada prosseguir k temperatura ambiente durante 1,5 hora, A mistura de reacçlo foi deitada em acetato de etilo/áçjua ç e a camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, saca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar o protíu-to;p.f. 11 l~í 15‘:C
Espectro de massa de alta resolução, m/e 524=2609 (calculado para C30H5RWO7s ÍM+H), 524,2648)=, EXEMPLO 15
Mcstilo /-L3-E4-<2~brafflo-Í-QKoetil )~3-metDxi~-2~í2“prQpsnil >feno-x i J prapox i 3 ~3 s 4---d i hid ro-S-propi 1~2H~1 ~ben sopi r an-2-car box i 1 ato
2-carboxilatD de metilo 7~E3-<4-acetil-3~metaxi-2“(2- "Propeni 1) f snoxi ) propox i 3-3 , 4-dihidro-8-propi 1 --2H-1 ~benzopirsno C®,156 mg, 0,314 mmol) em 1 ml de clorofórmio foi adicionado a 0,314 g (0,60'mmol) brometo cúprico em 1 ml de acetato de etilo quente, e a mistura foi refluxada durante 3 horas,* A mistura foi
TN agitada com carvão activado IMorit A;'% filtrada, s concentrada sob vácuo,, A cromatogrsfia flash utilicando 10s 1 hexano/acetato de etilo como sluente forneceu o produto (59 mg, θ,103 mmoL 33% de rendimento). EXEMPLO 16
Metilo 354"dihidrD--7-“E3“L3-mstDXX"-2™(2-”prDpBnil )-4~C4“-tiazDlil )-f enosíi 1 propox i J ---S-propi 1-2H—i — bens«3piran~2~carboxi ϊ ato
Formamida Í@?I5 ml ,, 4,3 imnol)^ pentassuifureto de fósforo ¢0,33 mgs ©573 mmol) e 15 ml de dioxano foram refluxados durante 2 horas, e foi adicionado 4 ml deste solução a 59 mg da composto do Exemplo 15 em 2 ml de diaxano com 1©© mg de carbonata cie magnésio. A mistura d® rsacçSo foi refluxada durante 1,,75 horas e deitada em éter etilo/hidroxido de sódio a 1N« A camada de éter foi lavada com salmoura,, seca sofors sulfato de sódio,, a concentrada. A cromstografia flash em gel de silica utilizando Bsl hexano/acetato de etilo como eluente deu o produto C2B mg,, 52 pmmol, 51% rendimento).
Espectro de massa as alta resolução,, m/e 537.2195 (calculado para C30H35NOóS? 537,2185)=,
EXÍM£LQ_iZ Ácido 3s4---dihidrO“-7~-C3-C3"-mstDKi“2"-C2-propenil )---4--( 4-iiasoliI >-“f snoxí Jpropoxi 3-S-propi !---2H--í--ber5Zopir3rs-2-"carboKí I ico
0 composto do Exemplo 16 (22 mg, 4Θ,9 pmol) 1 ml de 4:í mstanal/THF, e 1©Θ ml ds hidroxído de litio a ÍN, foram agitados è temperatura ambiente durante 2S75 horas« A mistura foi deitada em acetato de etilo/âgua, e a camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A cromatografia flash em gel de silica utilizando 5:1 hexano/acetato de etilo (1% ácido acético) forneceu o produto (2Θ mg, 38,1 pmol, 93% rendimento).
Espectro de massa de alta resolução, m/e 479,2114 (calculado para C78H33M04S s c , 479,213®) . EXEMPLO..... 18 rfeti 1 d /--· E3~í4-acsti 1 -2- ( cic 1 opropi imeti 1)~-S-níetQKi-fenoKi 3 pro-
ροκί3“·3? 4“dihidrQ--'8---prc?pi!“2H“l-bsn2Dpir5r5“-2--carbaKÍistQ
2-carbQHÍiato de mstilo 7~L3--L4~acetiI~-2~-tciclopropil·-nseti 1) -~3~metDX í-feno; i 3 propoxi 3~3 , 4-~dií'ddrc?""8~propi 1--21-1-1 -benzo-pirano (0,69 g, 1,3? mmol) foi agitado em 15 ml ds THF com @,ΞΘ g (3,57 mmol) hidroxido de potássio s ®,34 ml (3 = 59 mmol} sulfato de dimetilo à temperatura ambiente durante 3,5 horas» A mistura foi deitada em éter stilo/égus, s a camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulkfato de sédio» s concentrada» A cromato— grafia flash em gel de silica utilizando i@sl até 5sl hexsno/ace-tato ds etilo como eluente forneceu o produto (Φ57®5 g.; 1,38 mmol, 99% rendimento)»
Espectro de massa de alta resolução, m/e 51®,2612 (calculado para C3®H3807í Sl®,26175.
Q 2-carboKilato de meti lo 7-C3”E4~<2”brDffiO“-i-OKGetil >-2-ícic:Iopro-pl 1 meti I) ~3--metoxi fenoxi. 3propoxi 3-35 4--dihidra-8~prapi 1 -2H~Í -~taen-zopirano
J 0 composto da Exempla 18 (í)sÍ47 g? ô?2SS mmal) em 1 ml de clorofórmio foi adicionado a Θ?125 q <fts45 mmal) de bromeio cúprico em 1 ml de acetato de etilo, s a mistura foi refluxa-da durante 3 horas» A mistura foi agitada com carvão activado Norit h5 filtrada.;, s concentrada» A cromaioqrsfia flash em gel de silies utilizando 15sl até 10sl hexano/aestato de etilo como eluente forneceu o produto (0.1Θ7 g, Θ,18 mmol, 63% rendimento). iXSEULJi
Meti lo 7-C3-E2- Cciclopropilmetil )~3~mstQKi-"4“C 4-tiasoi i Ilfenoxij-propGKil-3,, 4---dihidro~8~propi 1--2H--Í —benzopiran™2~carboxi lates
Formamida (θ,15 ml, 4,3 mmol), pentassulfureto da fósforo (0,33 mg, Φ,73 mmol) e X5 ml da tíioKano foram refluxados durante 2 horas, s foi adicionado 4 ml da solução ao composto do Exemplo 19 (0,107 g) era 2 ml de tiioxano com 1Θ© mg de carbonato de magnésio» A mistura foi refluxada durante 1,75 horas e deitada em éter stilo/hidroxido de sódio a IN, A camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, s concentrada» A cromatografia flash em gel de silica utilizando Ssi hexano/acetato de etilo como eluente deu o produto (5Θ mg, 9®,6 pmmol, 5©% rendimento)»
Espectro de massa de alta resolução, m/e 551,2346 (calculado para C31H57NOòS? 551,2341). ^mmáLzi
Acido 7~C3~£2”<cicIopropilmetil )--3-me t o ;< 1---4---( 4---tia2olil )f enoKÍ3-prapcx 13 -3 , 4--d i hid ro~8~-propi I-2H-1 -ben sapi ran~-2-~carhow i 1 ico
0 composto do Exemplo Ξ® (43 mg, 77,9 pmol) foi misturado! com 2 ml ds 4sl mstanol/THF, e 2&Q μί„ de hidroxido de litio a iM, e a mistura foi deiKada reagir á temperatura ambiente durante 2,75 horas» A mistura foi deitada em acetato ds et.il-D/áQua5 s a camada de acetato de atilo foi lavada com salmoura, saca sobre sulfata ds sódio, e concentrada» A cromatografia flash em gel de sili.ca utilizando Ssi heKsno/scetsto de etilo C!% ácido acética) como eluente forneceu a produto <4ímg5 76,2 pmol, 98% rendimento)*
Espectro de massa ds alta rssoluçSo, m/e 493,2294 (calculado para 02<5Η35Μ0^85 <M-CQ?>, 493,2287)»
J
2~caruQxiIstD de metilo 354-dihidrD~7“E3“C3-metoKi-4--(2-metaxi""4~ -tiszol il )-"2“prDpirfenDKi ]prGpoMÍi“S-prDpii--2H-I"-b©nzopirana
0 composto do Exemplo 22 í2© g, 35,9 μπϊοΐ) foi misturado com 2 ml de metanol e cerca de í® mg de metóxido de sódio, s a mistura de reacçSo foi mantida è temperatura ambiente durante 3ô minutas. A mistura tís rescçSo foi deitada e.m éter etilo/água, e a camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada» A cromafcografia flash em gel de silíca utilizando 29si até até Ssi hsxano/acetato de atilo cdí?ío eluente deu o produto (24 mg, 42,1 pmol, 39% rendimento). >
Espectro de massa de alta resoluglo, m/e 569,243a (calculado para CS1 H^N07S, 569,2447) .
J EXEMPLO 24
Acido 3 , 4—d i h i d r o-7-L 3-L 3-me tο κ i - 4 - í 2~meioK i-4—fciazol i 1) —£~pro— pi 1 f snoít i ] propaí-i i 3-Q-propi 1-2H-1-bsn ZQpirsn-2-carbQH i 1 ica
0 composto do Exemplo 23 (2Θ mg, 35,1 pmol) foi adicionado a 2 ml de 4sí metanol/THF, e θ,βα ml de hidro^ido de iitio a IN, e a rsacçac foi dei;<ada prosseguir à temperatura ambiente durante 2,75 horas,, A mistura foi deitada em acetato de eti-Xo/égus, e a camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobra sulfato de sódio e concentrada para dar o produto C19 mg,, 34,í itmol, 97% rendimento) =
i 2-carboKilato de instila 3s4-dihidra-7~C3”E4”(2?3“dihidro-2-tioKo~ ~4™tiaza 1 i 1) -"3 - íb s t o K i 2 - ρ r ο ρ i 1 f enoNi 3 prnpoKÍ 3 -S-propi I -21-1---1 -ben-zopirano
0 composto do Esempio 6 (5β mg5 0=,094 mmol) foi adicionado a 2,Θ ml ds etanol s 0?2 ml de água foi adicionado seguido de cerca de 12 mg <0,109 mmol > de ditiocarbamato de amónio e a. mistura de reacçãEo foi agitada durante quatro horas s cerca de 5u*C = A mistura, de reacçlo foi deitada em éter eti lo/água, e a camada de éter efcila foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. A cromatografia flash em gel de silica utilizando 10:1 até 3s1 he«ano/acetato de atila como eluente deu o produto (3@ mg, 52s4 pmol, 5é% rendimento).
Espectro de massa de alta resolução, m/s 57152Θ82 (calculado para C^h^7N°6S, , 5715 2062) .
Acido 3,4“dihidro~7“E3-C4-í2,3“dihidro~2-tioxo~4-"tiazolil )-3-•~íns to>; i-2"-propx I f 0ΠΟΜ i 1 propOM i ϊ-8-propi I-2H·--í-ben zapiran-2-car-boKilico
D composto do Exemplo 25 (47 mg, 82,2 umoi > foi adicionado a 2,5 ml de 4ul metano1/THF, e foi adicionado @,2 ml de hidróxido ds litio a IN. A reacção foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reacçSo foi deitada em acetato de stilo/àguâ, e o acetato ds stilo foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato ds sódio e concentrado. A croraato-grafia flash do resíduo em qsl ds silica utilizando 7si até 5si hsxano/acetato de efcilo <1% âcitío acético) como elusnte deu o produto, ponto de fusão 149-51^0, (44 mg. 78 μιηοΐ, 86% rendimento) «
Espectro de massa ds alta resolução, m/e 557,1895 (calculado para C2pH5N0AS2, 557,í 9Θ6).
IΒ. Γ QO Κ X I *Ά "CQ η θ rns 111 -j .xo) •--4-txazoi χ i J- nrnn 1 3„4~d i h i d r 0-7- í 3- Γ. 3--me to k i -~4··~ £ 2-- C me 111 I p f* w j ”” w |..=
Q c ompos to dc> tsí emolo 25 C18 mo i. 3 1,4 pmol) ΐ>.jx adic.xu nado a 1 ;i0 ml d O Π iti 'ometano, s foi adicion ado 0,3 ml da iadeta de meti 1 j. O* H mistu ra ds ts-3c:ç*Id foi dsijís.ds reagir à tem pera. tura ambiente durante 1. hora, A mistura de r s? a c* c ΐ?* o foi deitada em éter etilo/âgua, s a c: :amada ds étsr foi 1avada com sâliTíu ura 5 ssca sobre sulfato ds sódio, e concsn t ra. da» 0 pr oduto em bruto foi cromatografado em gel ds s j J r· cv utj 1 izando até i 0S 1 πβκβ™ no/acetato de etil o como el uente para dar ο ρ I rod u. to í 51 ifiil „ 87,0 umol , 97=.0% rendimento).
Espectro de massa de alta resolução, m/e 585,2223 (calculado para Γ_ H M c =.o>~:----- ^T·! S *7Ts“i*'S/ W.“í 16 O £ *
p.mPkQ.,28 Ácido 354"dihidro-“7-"L3"-E3"níStDKi-“'4"-[2“ímetiitio)-"4--tia2oliij-2··· -propi I f enoK 13 propoK i 3---a-pro]:si l-“2H“-l“bensDpiran-2“-carbc>i i 1 ica ]
0 composto do EKsmplo 27 (48 mg, 81,9 umal) foi adicionado a 3,0 ml 4;1. mstanol/ THF, o foi adicionado 0,17 ml de hidroKido de li tio a 1M„ A mistura foi deixada reagir á temperatura ambiente durante 2,75 horas» A mistura de reacçSo foi deitada em éter stilo/água, e a camada ds acetato de atilo foi lavada com salmoura,; seca sobre sulfato de sódio, e concentrada para dar o produto (44 mg,, 76,9 pmol, 94% rendimento).
Espectro de massa de alta resoluçlo, m/e 527,2159 (calculado para C^H^NQ^S^, ÍM-CCL-j) 527,2164)« EXEaPLXj......29 Ácido 3,4-dihidrD-7-E3“C3-inetDKÍ-4-i;2-C CfenilmstII )tid3~4~tiazo-lil j-2-propil fenoMilpropDMi 3™8-propiÃ-2H-"l“-ben2Dpiran-2-carbOKa.-“ lico
0 composto do Exemplo 26 <30 mg, 53,7 pmol) foi adicionada a i,5 ml de nitrometano, 0,5 ml de THF5 e 3Θ ml <θ,25 minai) de brometo de benzilo» A misturs foi deixada reagir è. temperatura ambiente durante 1 hora* A mistura de reacçSo foi deitada em étsr etilo/águs, e a camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, a concentrada sob vácuo» A cromatografia flash cio resíduo em gel de silica 10sl até 7si hexano/acetato de stila < i% ácida acético) deu α produto (25 mg, 38,5 μοαΐ, 72% rendimento)»
Espectro de massa de alta resolução, m/s 648,2499 (calculado para (M+H) 648,2453) »
2-propanoato de meti Io 7~'Cj>"-(4"-acetiI~3-metDKi-2~propilfencKÍ)” —propoKi 3“354-dihidro-8“prGpil“2H~i~ben2opirano
Ac ido 7—C3~ (4—aceti 1-3—hidroKÍ-2~propiI f οηοκ i) —propo— kí.]"3,4--dxhldra-8~propii--2H™Í“taenzopiran-“2“prapiénica (í mmol) é dissolvido em acetona contendo 2,5 equivalentes de hidróxido de potássio s três equivalentes de sulfata de dimetilo. A mistura foi aquecida a 4©°C durante cerca de 1© horas e depois foi arrefecida» 0 solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água» A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato ds magnésio» A remoção dos vala-tiles em vácuo deu o produto»
EXEMPLO 51 2-carboKilato de metilo 7~C3~{4-(2~-bromo~í~DKoetiI )~-3-metDKi-2“--propi 1 f snoK.i ) -propoxi J-3 ^ 4-dihidra-S-propi 1 ~2H---i--benzopirana
0 composto do exemplo 3Θ <05So gs Θ„1Φ4 mmol) em 6 ml de clorofórmio quente foi adicionada a 0,46 g i2,@9 γγηοοΙ) brometo de cobre \II) em 6 ml de acetato cie stiio quente, e a mistura foi refluxada durante 3 horas» A mistura foi agitada com carvão
TM
J activado N-orit A ‘1 ? filtrada, s concentrada» A croma toara fia flash em gel de sílica utilizando 15=í hexano/acstato de etilo forneceu o produto3 Φj34 g (6,56 mmol) , 54%.
§aEMPL0„32
2-propanoato de mstilo .5íi4~dihidro-7~E3~C3"-metDxi-2‘-’propil-4“C4---tiasQlil) íenoxi jprapoKi3”S-”propiI~2H~'i~benzopiranQ
J
Formaniida <©?Í5 ml, 4,3 mmol), pentassuifursto de fósforo Θ533 g <©,?'3 minol) e 1® ml de dioK5.no foram rsíluxados durante 1..5 horas, depois foi adicionado 7 ml da solução a ©f22 g (©,36 umal) do composto do Exemplo 31 e ©,3 g de carbonato de magnésio em 1 ml de dioxano, s a mistura foi refluxada durante 1,5 horas» A níistura foi deitada sm éter etilo/hidroxido de sódio s IN e a camada de éter foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. A cromatografia flash utilizando l®sl ate tísi hexano/acetato de etilo forneceu o produto (®,= ló g,= ©,282 ímnol, 78%. EXEMPLO 55
Acido 45 4“dihidrD-“7” [3-[d“ffietoxi-2-propiI'~4·" (4~-tiacoiil l-fenoxi 3-propox i 3 -8-propi 1 --·2Η--· í -bsnzopi ran--2--propión ico
0 composto do Exemplo 32 í®?15 g, Φ,2&4 mmol)» 8 ml de 4si mstanol/THF e Φ,7 ml ds hidroxido de litio a 1M foram agitados à temperatura ambiente durantre 3 horas. Outros Θ..3 ml de hidróxido ds litio a 1M fai adicionado5 e a mistura foi agitada ã. temperatura ambiente durante mais 18 horas. A mistura foi deitada em acetato de stilo/água, e a caissada de acetato de stilo foi lavada cdíií salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. A croma, togra.fi,a liquida de fase reversa utilizando 25/75/1 água/acetonitrilo/ácido acético forneceu o produto? 0,113 g, í 8»ΞΡ4 mmol) , 77%? ponto de fusSol 1€>-13°C„
Análise calculada para C-^H^qO^BN (Θ.8 Ho0) i Cale.: C, 65,53*j Hs 7920p N, 2,47.
Enc.s C 3 65j49ξ Hs 7.09? N, 253Θ.

Claims (7)

  1. RE IVI ND I CPsÇQES ’ íã - Processo para a preparação de um composto de 11 Λ 5
    em que R representa alquilo tendo de 2 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos da carbono, alcinxlo com 2a 6 _ t t átomos de carbono, ou em que Rw representa ' jL lil cictealquilo de 3 a 5 átomos de carbono e m é 1 ou 2? R1 reprasentra alquilo tendo ds 1 a 4 átomos de carbono? •7 __ R~ representa hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a o átomos de carbono| H‘ representa alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono? n é um inteiro de 1 a 5? p è um inteiro de Θ a ês Y representa MH, oxigénio ou enxofre? a Z represnsta hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, NR^R^ em que e sao independeutemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou 8Rfc em que Ra é hidrogénio, bencilo ou alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono? e seus estereoisémeros e sais farmaceuticamente aceitáveis? caracteriçados pors -se hidrolizar um composto de fórmula V >
    com hidro.&ido de li tio ou outra bass adequada para·:· se obter o correspondente ácido, ou alternativamente se reduzir a composto de fórmula V sobre condições alcalinas^ -se hidrolizar um composto de fórmula IX
    com hidronido de litio ou outra base adsuqda para se obter o correspondente ácido, ou alternativamente quando Z é na composto de fórmula IX è SH, se alquilar o composto IX com um haleto de
    sm aue ,e K rep resenta I D U. Í. 1 Li l. QÍB k‘! *3 ·η* á tomos d e c arbono, COffl !> a 4 áto mos de carbono*. ou L. IC 10 ρ r Q |j x i a i, q U .X i- o parte alquilo tem de 1 a 2 átomo s de carbono? R1 rei p i.“* £& f=a r-£ ‘Γ ^ metiio ou etiloq H 1 a 3 átomos de representa hidrogénio ou alquilo coo carbono ? n é um inteiro desde 1 a 3? ρ é um inteira de β a 4§ Y representa MHoxigénio., ou enxofre? e Z representa hidrogénio 3 5 alquilo t-Qiu 1 a 4 átomos de cari bo- no., alcoííi tendo de 1 í j 4 átomos de carbono ? WH,-, ou S n- h: e,, hidragénia5 bensilo ou alquilo com 1 a 4 átomos de ca ,,,, r i 1’ UUi "iCÍ !j e seus sais farmacsuticamente aceitá- e seus es tecae i sómsr V e i 3 r.
    carbono, aicowi com i a 2 átomos da carbono, ou SR em que Rò é hidrogénio, benzilo ou metilos e seus esterbdísómeros e seus sais farmaceufcicamenis aceitáveis» 4â - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-i ricsdo par se preparar um composto que é o ácido 3s4-tiihidra~7- ~L3-L3-metDKÍ~-4-C4“OKa2:olil )-2-propilfenQKÍipropOKil-B~propil“ ~2H~1 ~-ben c op i r sn -2 -c a r bo>? í 1 i c o = 5â - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-| rizado por se preparar um composto que é o ácida 3»4-dihitíro~7- E3-E3-ffletoxi“4-C2-E<fenilmetil}H:io3-iH-i®idazaI~4--il3~2~prQpi:Í-f sncK i 3 propo/í i 3 -S-propi. 1 -~2H~ 1 -ben zopi ran-2-c arbDM iiico» 6ê - Processo de acordo com a reivindicação 3 carscte-ricado por se preparar um composto que é o ácido 3,4-tíihidro-7-j.H-imidszoi~4-il j~3~i?Mstoxi-2~propiifenaKi3propOKi~8~pro-piI-2H~í-bensopiran-^-carbOMí1ico» 7ã “ Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto que á o ácido 7-~C3---l4~C2~ --ajnino-4-tiacolil )-3—ínstDKÍ-2—propilf snoKiDpropoKi3—3,4~dihidro— -S-oropiI-2H-1-ben sopi ran-2-carboKi1ico„ J Bi - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto que é a ácido 3,4~dihidro~7~ — C3-C3—metDKÍ-2-propiI-4-í4-tia2oIil) fenoKÍ3propo;<.i3~S-propil-^ -2Η~· 1—ben zopi ran—2—car box i 1 ico, 9ã - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracts-ricado por se preparar um composto que é o ácido 3,4”tíihidro™7-L3-L3~metDKÍ-"4“C2--ffletil-4-OKacolil )-2-propiÍfsnoKÍjpropaKÍ3--8--propil-2H“l“bencopiran-2-carboMilico»
  2. 101 - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-rifado por se preparar um composto que é d ácida 3,4--dihidro-7“ -~{!3~Γ!3~·ιηοΐοχχ--2-( 2-propen.i 1) -4- í 4~-tiazal i 1 > --f enoxi 3prapaxi3-S“ -propi 1-2H" I -benzQpiran-2--car hax I1 ico« 111 ~ Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto que è o ácido 7~-E3--Í2~<cicIo-propi Imsti 1) -3-metoxi--4- ( 4-tiazol i. I) -fenoxiIpropoxi 3-3 ? 4--d.il·-hidro-8-propi l-2H-l"bsn2Dpiran"-2""carboKil ico» 121 · Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido 3?4~dihidro--7·--C3~C3-flieto>;i-4“í 2--ínetDKi--4~tiazol il) -2—propilf enoxi 3propo>?i 3--8-- ρ ro ρ i 1-2H-1 - ben z ο ρ i ran "-2"-c a r box í 1 i c o»
  3. 131 - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte--· rizado por se preparar um composto que é o ácido 3..4~dihidro~7"---C3-"L4-C2s3-'dihidrD-2--tioxcj--4-“tiazCflil >-3--metoxí-2~prapiIfenoxi3-ρτοροκχ 3-8~propi l~2H~i~-henzopiran-2-earbOKÍi ico* 141 -· Processo de acorda com a. reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um cociíposto que é o ácido 3?4~-dihidro—7·--•C3-C3-roetc>íÍ-4-C2-(meti 1 tio) -4-tiazoliI ]-2~propi 1 fenoxi3propo-κ i j -8 - p r ο ρ i 1-2H-1 - ben z ο ρ i r an—2-c a r box í 1 i c o .= 151 — Processo da acordo com a reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto que é o ácido 3?4-*dihidro~7--E3-L3-metoxi-4-C2-C í f enilmetil} tio3~4“tiazcílilj~2-prapilfenoxi:l·-· propoxi j-8-propi l~2H-l“benzopiran-2"-carbQKil ico =
  4. 161 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condiçSes causadas pelo Isucotrie-no caracterizado por se misturar uma quantidade terapêutica--·
    mente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação i e um veiculo farmaceufcicamente aceitável. 17ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças inflamatórias csrscte-risado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação i s um veiculo farmaceuticamente aceitável.
    18â - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para o tratamento de doenças inflamatérias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 2 e um veiculo farmaceuticamente aceitável ,= 19§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acorda com a reivindicação 17 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterisado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 3 e um veiculo farmaceuticamente aceitável„ 2@a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acorda com a reivindicação 17 para o tratamento de doenças inflamatórias caractericado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 4 e um veiculo farmaceuticamente aceitável„ 21ã ~ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para o tratamento de doenças inflamatórias earacterisado por se misturar uma quantida-
    de terapeuticamente efectiva de um composto preparado ds acordo com a reivindicação 5 e um veiculo íarmacsuticaments aceitável. 22§ ~ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para o tratamento ) de doenças inflamatórias caracterisado por se misturar uma quantidade terapeuticamente afsctiva de um composto preparado ds acordo com a reivindicação 6 e um veicule? farmaceuticamente aceitável,
    23â “ Método de tratamento de condições causadas pelo leucotrisno B^ caracterisado por se administrar a um mamífero necessitado de tal tratamento ds uma quantidade terapeuticamente afsctiva da um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, numa gama de dosagem de cerca de 1 a 25 mq/Kg de peso corpo™ ra 1, 24â -- Método de tratamento de doenças inflamatórias tanto como a artrite reumática, psoríase, doença do intestino inflamado, gota, asma, esclerose múltipla caracterisado por compreender a administração a um mamífero em necessidade ds tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação í numa gama de dosagem ds cerca de 1 a 25 mg/Kq ds peso corporal, 25ê Método de acordo com a Reivindicação 24 para tratamento ds doenças inflamatórias caracterisado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento ds uma quantidade terapeuticamente efectiva preparado de acordo com a reivindicação 2, 2-6’2 — Método ds acordo com a Reivindicação 24 para tratamento ds doenças inflamatórias caracterisado por compreender
    a administração a um mamífero em necessidade ds tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva preparado da acordo com a reivindicação 3=
  5. 271 - Método de acordo com a Reivindicação 24 para tratamento de doenças inflamatórias carscterizado por coaipreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma Quantidade terapeuticamente efectiva preparado de acorda com a reivindicação 4=
  6. 281 - Método de acordo com a Reivindicação 24 para tratamento de doenças inflamatórias carscterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva preparado de acordo com a reivindicação 5=
  7. 291 - Método ds acorda com a Reivindicação 24 para tratamento de doenças inflamstérias carscterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva preparado de acordo com a reivindicação &,
    ISã ~ Método de acordo com a Reivindicação 24 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva preparado de acordo com a reivindicação 7» 311 - nétodo de acordo com a Reivindicação 24 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade ds tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva preparado de acordo com a reivindicação 8«
    32â - Método do acordo coo a Reivindicação 24 para tratamento de doenças inflamatérias caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeutimamente efectiva preparado de acordo com a reivindicação 1#= i 33ã ~ Método de acordo com a Reivindicação 24 para tratamento da doenças inflamatérias caracterizado por compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uíiia quantidade terapeuticamente efectiva preparado de acordo com P a reivindicação li» 34§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para o tratamento de doenças inflamatérias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 7 e um veículo farmaceuticamente aceitável»
    35§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para o tratamento de doenças inflamatérias caractericado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 8 e um veículo farmaceuticamente acsitável» 3è® - Processo para a preparação da uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para o tratamento da doenças inflamatérias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticarnente efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação iô e um veículo farmaceuticamente aceitável» 37â - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para d tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente sfectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação ií e um veiculo farmaceufcicamente aceitável, 38® - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 carscterizado por ss preparar um composto que é o ácido 3?4-riihidro-7-r3--lI3-meto>íi--2-propi1-4-(4“tiasoli1)fenoK A3propoK i 3-8~propi1~2H~1-ben zo-pi ran-2-propión ico. Lisboa, 9 de Maio de 1,991
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