PT89004B - Processo para a preparacao de bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-tri-iodo-anilidas) de acidos dicarboxilicos substituidos e de composicoes de contraste de raios x que as contem - Google Patents
Processo para a preparacao de bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-tri-iodo-anilidas) de acidos dicarboxilicos substituidos e de composicoes de contraste de raios x que as contem Download PDFInfo
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Description
Descrição
A presente invenção refere-se a novas bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-tri-iodo-anilidas) de ácidos dicarboxílicos substituidos de fórmula geral I
SP ·
- 1 r ' ,ιί::
significa um átomo de hidrogénio ou um radical al· quilo em C^-C^; θ η = 1 ou 2;
ao processo para a sua preparação;
assim como às composições de contraste de raios X que as contém.
4.
Os radicais R , R e R contém oomo radicais alquilo inferiores os radicais etilo, propilo e hu2
tilo, sendo especialmente apropriados os radicais metilo.
radioal R contém radicais mono-hidroxi-alquilo ou poli-hidroxi-alquilo de cadeia linear ou ramificada, com dois até oito átomos de carbono, de preferência, com dois até cinco átomos de carbono. Os radi2 cais de cadeia linear de R consistem, de preferência, em do até quatro átomos de oarbono; os de cadeia ramificada, de preferência, em três até cinco átomos de carbono. Os grupos 2 hidroxi existentes noírádical R podem estar presentes como grupos hidroxi primários ou secundários. 0 radical R pode conter um até oinco grupos hidroxi, de preferêneia, um até três grupos hidroxi. Como significações para o radi2 cal R , podem mencionar-se, por exemplo:
os radicais 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxi-propilo, l-hidroximetil-2-hidróxi-etilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 2,4-di-hidroxibutilo, 3,4-di-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propilo, 2,3-di-hidroxi-l-metil-propilo, 2-hidroxi-3-(hidroximetil)-butilo, 2,3,4- tri-hidroxi-butilo, 2,4-di-hidroxi-3-(hidroximetil)-butilo, 3-kidroxi-2,2-bis-(hidroximetil)-propilo, 4-hidroxi-3,3-bis-(hidroximetil)-butilo, 4-hidroxi-2,2-bis-(hidroximetil)-butilo, 2-hidroxi-l,l-bis-(hidroximetil)-etilo, 1,3-di-hidroxi-isopropilo, 2,3-di-hidroxi-l-hidroximetil-propilo.
As composições de contraste de raios X são agentes auxiliares imprescindíveis para o diagnóstico de inúmeras doenças, como, por exemplo, de processos aterosclerétioos dos vasos sanguíneos, tumores, enfartes, doenças renais e das vias urinárias. Desde a introdução dosprimeiros produtos, verificaram-se numerosos progressos.
As propriedades quimioo-tóxicas das composições de contraste foram fortemente diminuídas. Rara utilização clínioa, é importante que se verifique um menor
aparecimento de acções secundárias como náuseas, vómitos, determinadas reaeções do aparelho circulatório, urticária, espasmo dos bronquios e outros sintomas que conduzem ao choque e à morte. Farmacologicamente, os efeitos quimico-tóxicos são determináveis por meio, por exemplo, da Μι^θ, depois de injecção intravenosa.
Os produtos anteriormente utilizados eram muito fortemente hipertónicos (por exemplo, até oito vezes a osmolalidade do sangue) e provocavam correspondentemente um grande número de acções secundárias parcialmente perigosas como, por exemplo, diminuição da pressão do sangue, bradicardia até à paragem do coração, perturbações da barreira sangue-cérebro, dores fortes, etc. Os agentes de contraste mais recentes apresentam, nas concentrações químicas necessárias, apenas até duas a três vezes a osmolalidade do sangue.
Muito embora tanto a químico-toxicidade como também a hipertonicidade dos agentes de contraste tenham sido diminuídas, ainda não foi possível até hoje atingir os valores ideais.
Mesmo os assim chamados agentes de contraste não iónicos mais recentes originam ainda incidentes perigosos e difíceis (McClennan, Radiology 162, 1:1- 8 (1987); Low-osmolality eontrast media : Premises and Promises”) que se devem atribuir às suas actividades químico-tóxicas.
Também a osmolalidade destes produtos é ainda demasiadamente alta para que se possa falar de agentes de contraste fisiologicamente aceitáveis. Não é estranho, portanto, que pelo menos uma determinada percentagem de pacientes se queixe de intensas dores nos ensaios com estes produtos (Pain and hemodynamic effects in aortofemora
angiography, em Acta Radiol. Diagnosis 23,4 : 389 - 399 (1982)).
De acordo com a experiência, estes problemas podem resolver-se fundamentalmente por meio de síntese de dímeros não iónicos muito hidrofílioos, solúveis em água, isto é, de moléculas de agentes de contraste que resultam fundamentalmente do acoplamento de dois compostos aromáticos tri-iodados. Essas substân ias foram referidas pela primeira vez na Memória Descritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã Número DOS 26 28 517, Desde então, foi descrita uma série de estruturas muito semelhantes, por exemplo, na Memória Descritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã Número DOS 28 05 928 e nas Patentes Europeias Números EP 0023992, EP 0049745 e EP 0108638.
Os dímeros não iónicos, em geral, não são hipertónicos em comparação com os líquidos corporais no caso das concentrações necessárias para o diagnóstico por raios X. Além disso, alguns componentes desta cias se de substâncias possuem uma químico-toxicidade muito pequena, isto é, obtem-se valores extremamente elevados de DL^q depois de injecção intravenosa.
Não obstante estas vantagens, os agen tes de contraste à base de dímeros nao iónicos não encontraram até hoje utilização clínica. 0 motivo para isso é a viscosidade, especialmente das soluções muito concentradas que são necessárias para determinados ensaios de angiografia especialmente críticos. Assim, realizam-se ensaios angiográficos selectivos dos vasos do eoração e do ventrículo apenas com soluções de agentes de contraste que contém 350 mg de iodo/ml ou mais.
Para este efeito, as soluções do agente contraste devem ser injectadas com uma velocidade
muito grande por meio de um catéter com cerca de 100 centímetros de comprimento muito apertado. Soluções com mais de que 12 a 15 cP a 57°C deixam, portanto, de ser apropriadas. Porém, também para as injecções intravenosas muito rápidas, como é necessária para as diferentes técnicas de observação de raios X modernos, são necessáriios agentes de contraste muito bem assimiláveis e pouco viscosos.
A viscosidade dos agentes de contraste de dímeros não iónicos é dependente de uma grande série de factores, dos quais o teor de iodo das moléculas desempenha um papel essencial, Para teores crescentes de iodo, a viscosidade das soluções das moléculas respeetivas diminui mas, simultaneamente, também diminui a sua solubilidade em água.
objectivo da presente invenção é, portanto, proporcionar agentes de contraste bem compatíveis e solúveis em água, isotónioos com o sangue a elevadas concentrações e simultaneamente pouco viscosas oom um elevado teor de iodo.
Poi surpreendentemente que uma alteração química ligeiramente pequena em relação ao estado conhe eido da técnica originasse compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção cujas soluções aquosas, além de uma excelente compatibilidade e isotonia com o sangue, possuem também, a concentrações de 500 a 400 mg de iodo/ml, a pequena viscosidade desejavelmente suficiente para se possibilitar uma utilização universal na angiografia, assim como na rápida administração, como também por aplicação de soluções de elevada concentração por meio de catéteres apertados.
Os compostos de acordo com a presente invenção diferenciam-se estruturalmente dos compostos conhecidos no actual estado da técnica pelo facto de os dois anéis de benzeno serem acoplatos por amidas de ácido hidro- 6 -
ximalónico ou alcoxi em Gj^-C^-malónico ou por amidas do ácid hidroxi-succínico ou alcoxi em C^-C^-succíniGo.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são, assim, apropriados como substancias opacas aos raios X para a preparação de um ou para utilização em agentes de oonstraste de raios Xo Os novos compostos possuem todas as propriedades que são exigi das pelos agentes de contraste de raios X. Os novos compostos constituem agentes de eontraste para raios X extraordinà riamente compatíveis que são apropriados na angiografia, urografia, mielografia, linfografia e para a obtenção de radiografias das diferentes cavidades do corpo e para outros ensaios radiológioos.
Por causa do seu paladar débil e neutro alguns dos compostos são extremamente apropriados para e administração por via oral e para a inserção nos pulmões.
paladar ácido que se encontra nos agentes de contraste usuais e que origina náuseas é considerado como um inconveniente grave, espeeialmente na gastrografia e na bronoografia.
A invenção proporciona, portanto, novos agentes de contraste de raios X à base de compostos de fórmula geral I, A preparação dos novos agentes de contraste de raios X à base dos compostos da fórmula geral I de aoordo com a presente invenção realiza-se de acordr com uma maneira de proceder em si conhecida, por exemplo, incorporando a substancia opaca aos raios X comjuntamente nos aditivos galenicos usuais, por exemplo, agentes estabilizantes como sal de sódio do ácido etilenodiaminotetracético, sal de cálcio e de dissódio do ácido etilenodiaminotetraoéti co, tampões fisiologicamente aceitáveis, oloreto de sódiq etc., de maneira a obter-se uma forma apropriada para a administração intravenosa.
A concentração dos novos agentes de con traste de raios X em meio aquoso depende oompletamente do método do diagnóstico de raios X a utilizar. As concentrações e as dosagens preferidas dos novos compostos estão incluidas dentro do intervalo de 50 a 500 mg de i/ml para a concentração e 5 - 500 ml para a dosagem. São especialmente preferidas concentrações compreendidas entre 100 e 400 mg de iodo/ml.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, que se caracteriza pelo facto de, procedendo de acordo oom uma maneira de proceder em si conhecida, se fazer reagir um derivado de ácido dicarboxílioo substituido da fórmula geral II
(n) na qual
R'5 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em
R significa um grupo alquilo em 0^-0^, benzilo ou acilo em
Z significa um radical de ácido ou de éter reactivo;
e
= 1 ou 2;
oom uma base de fórmula geral III
1'
HN-ÍC • (III), _2’
R na qual
1«
B. significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui2' lo em C-j.-ou B e
2’
R significa um radical de mono-hidroxi-alquilo ou de poli-hidroxi-alquilo em 02°8 de Qadeia linear ou ramificada, na forma livre ou na forma protegida, e eventualmente se fazerem reagir os grupos acilamino aromáticos com obtenção de compostos de I-alquilo em C^-C^-acila· mino ou I-hidroxi-alquilo-acilamino e/ou eventualmente se libertarem os grupos hidroxilo protegidos.
Se, na fórmula geral II, R^ significar um grupo aoilo, então utilizam-se ácidos monocarboxílicos com um a seis átomos de oarbono. São apropriados os grupos acilo dos ácidos ácético, propiónico, butírico e benzoioo, sendo especialmente preferidos o do ácido benzéico.
Como radicais de ácidos e de ésteres reactivos para Z, utilizam-se os halogenetos de ácido, espe· cialmente os cloretos e brometos de ácido, mas também outros como, por exemplo, os indicados na publicação Tetrahedron 56, 2409 (1980).
Para a reacção de amidação dos compostos de fórmula geral II com a base de fórmula geral III, os ’ 2 * grupos hidroxilo contidos nos grupos R e R podem existir sob a forma livre ou sob a forma protegida. Se estes grupos
hidroxilo devem existir sob a forma protegida, Se estes grupos hidroxilo devem existir sob a forma protegida, como grupos de protecção do grupo hidroxi interessam os que, como se sabe, são apropriados para se conseguir uma protecção intermediária do grupo hidroxilo, isto é, que se inserem facilmente e se eliminam de novo facilmente posteriormente, por formação dos grupos hidroxilo livres finalmente pretendidos. 2 preferida a protecção por esterificação, ser por exemplo, por inserção do radical benzoilo ou acilo, especialmente do radical acetilo. Os grupos de protecção apropriados são também grupos éter como, por exemplo, os grupos benzilo, fenil-metil-éter e trifenil-metil-éter, assim como grupos acetal e cetal como, por exemplo, acetalde do e acetona.
Também se podem utilizar cetais cíclicos como, por exemplo, derivados de dioxano e de dioxepina. 2 especialmente apropriado o 6-amino-2,2-dimetil-l,3 -dioxepin-5-ol (Pedido de Patente Europeia com o número de Publicação 0033426).
A amidação dos dois grupos carboxilo, que existem como radical Z de ácido reactivo ou de éster, realiza-se no seio de um dissolvente apropriado, a 0 até 120°C, de preferência, a 20 até 100°C.
Os dissolventes apropriados são, entre outros, os dissolventes polares como, por exemplo, água, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil-formamida, dimetil-aceta rnida, hexametapol, acetonaw etc. e as suas misturas.
Como, na reacção de amidação, por molécula feita reagir de composto de fórmula II, libertam-se 2 moles de ácido (do ácido reactivo ou do radical de éster), tem de proceder-se à sua neutralização, necessitando-se, por cada grupo de ácido reactivo ou de éster, 2 equivalentes de base, convenientemente em excesso de, pelo
menos, 10%. Para a realização prática, mistura-se o composto de partida de fórmula II, dissolvido ou em suspensão, com, pelo menos, 4,4 equivalentes da base de fórmula III ou com, pelo menos, 2,2 equivalentes da base de fórmula III, e, adicionalmente, com, pelo menos, 2,2 equivalentes de uma base diferente de III, que serve como aceitador de protões. Como aceitadores de protões, utilizam-se vantajosamente aminas terciárias, por exemplo, trietilamina, tributilamina, piridina ou dimetilamino-piridina, ou bases inorgânicas Gomo por exemplo, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou os correspondentes sais de potássio e os seus hidratos. Os sais orgânicos ou inorgânicos que se formam durante o decurso da reaoção são separados de acordo com a maneira de procôder conhecida, por exemplo, por utilização de resinas permutadoras de iões ácidas e básicas ou por filtração através de absorventes conhecidos como, por exemplo, Diaion ou Amberlite^ XAD-2 e 4.
A eventualmente N-alquilação subsequente dos acilamino aromáticos realiza-se igualmente de acordo com métodos conhecidos dos peritos, por exemplo, no seio de dissolventes polares tais como alcanóis ou alcanodióis, oomo metanol, etanol ou propanodiol ou no seio de poli-éteres, como éter etilenogliool-dietílico, éter dietilenogliool-dimetílico, etc., ou suas misturas, em presença de bases fortes, como alcoolatos de sódio, potássio ou dos seus hidretos.
Como agentes de alquilação, no caso de R significar um grupo alquilo ou hidroxi-alquilo inferior, servem os halogenetos ou sulfatos de alquilo ou de hidroxi-alquilo ou os seus equivalentes. Por exemplo, iodeto de metilo, brometo de metilo e sulfato de dimetilo são uti% lizados para os compostos de fórmula I com R = metilo; ou brometo de etilo, iodeto de etilo ou sulfato de dietilo rz para compostos da fórmula I com R = etilo; ou oloro-etanol ou bromo-etanol, para compostos de fórmula I com R = hidro- 11 xi-etilo; cloropropanodiol ou bromopropanodiol, para compostos de fórmula I com B/ = di-hidroxipropilo.
A eliminação de grupos de protecção existentes realiza-se nas condições respectivas necessá rias. Por soluções orgânicas-aquosas monofásieas, a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. De maneira especialmente oonveni ente, separa-se um cetal no seio de uma mistura de tetra-hidrofurano/água (1 : 1) por adição de áoido clorídrico semiconcentrado, 0 intervalo de temperaturas espeoialmente apropriado é compreendido entre 10 e 40°C.
Separam-se os éteres benzílicos igual mente de acordo com métodos conhecidos da literatura. Por exemplo, realiza-se com sódio no seio de álcoois ou de amoníaco gasoso (Advances in Oarbohydrat, Ohem. 12, 149 (1957), J. Org. Ohem., 29, 3725 (1964)).
A saponifioação dos grupos aciloxi pode realizar-se de acordo com, maneiras de proceder em si conhecidas, por exemplo, com bases em solução aquoso-metanólica.
Os produtos de partida da fórmula II empregados de acordo com o processo da presente invenção podem preparar-se de acordo com processos em si conhecidos, por exemplo, a partir de dicloreto do ácido 5-anaino-2,4,6-tri-iodo-isoftálioo (Memória Descritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã Número 2031724).
Preparação dos Compostos de Partida
Bis-/~3,5-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido aoetoxi-malónioo
Em 1,2 litros de tolueno, dissolvem-se, a 100°C, 119,14 gramas (200 milimoles) de dioloreto de ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico (Memória Descritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã Número 2051724) e a esta solução adicionam-se gota a gota 21,9 gramas (110 milimoles) de cloreto de ácido acetoxi-malónico, dissolvidos em 50 ml de tolueno. Eorma-se imediatamente um precipitado cristalino. Depois de a adição estar terminada, retira-se 0 banho de aquecimento, arrefece-se até à temperatura ambiente e separa-se 0 produto cristalino por filtração sob sucção, Obtem-se 100,5 gramas = 76,5 M = = 76,5$ da teoria, de bis-/5,5-bis-(elorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilidaJ do áoido aoetoxi-malónieo.
Βΐ8-/*~5.5-Βΐ8-(θ1οχ>οο&^οηϋ)-2>4,6-ΐΓΐ-ίοάο-Ν-ιιΐΘΐί1-&ηιlida 7 do áoido acetoxi-malónico
Dissolvem-se 182,9 gramas (500 milimoles) de dicloreto de ácido 5-metilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 900 ml de tolueno, aquece-se a solução a 85°C e, a essa temperatura, adicionam-se gota a gota 52,85 gramas (165 milimoles) de cloreto de acetoxi-malonilo, dissolvidos em 60 ml de tolueno, 0 produto separa-se imediatamente por cristalização a partir da solução quente. Arrefece-se até à temperatura ambiente, separa-se 0 filtrado por filtração sob sucção e seca-se em vácuo a 50°CS. 0 rendimento é igual a 166,7 gramas = 125,9 milimoles = 82,6$ da teoria, de bis-^5,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida_7 do áeido acetoxi-malónico.
Bis-/~5,5-bis-( clorooarbonil )-2,4, ó-tri-iodo-N-metil-anilida/' do áoido metoxi-malónioo
Díssolvem-se 182,92 gramas (500 milimoles) de dicloreto do ácido 5-metilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 900 ml de tolueno, aquece-se a solução a 85°0 e, durante trinta minutos, adicionam-se gota a gota 28,2 gra
mas (165 milimoles) de cloreto de metoxi-malonilo, 0 produto da reacção separa-se imediatamente por cristalização. Depois de duas horas, arrefece-se até à temperatura ambiente, separa-se o produto por filtração sob sucção, lava-se com tolueno e seca-se em vácuo a 50°C. 0 rendimento é igual a
155,14 gramas = 117,75 milimoles = 7θ,5$ da teoria de bis-/~3,5-(clorocarbonil)-2,4, 6-tri-iodo-N-metil-anilida_J7 do ácido metoxi-malónico.
Bis-/~5,5“bis-(olorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido metoxi-malónico
Dissolvem-se 119,14 gramas (220 milimoles) de dicloreto do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 1,2 litros de tolueno à temperatura de 100°0 e, a esta solução, adicionam-se gota a gota 18,8 gramas (110 milimoles) de cloreto de metoxi-acetilo durante trinta minutos. 0 produto de reacção precipita a partir da solução reaccional sob a forma cristalina. Uma hora depois da adição do cloreto de ácido, arrefece-se até à temperatura ambiente, separa-se o produto cristalino por filtração sob sucção, lava-se com tolueno e seca-se em vácuo a 50°0. 0 rendimento é igual a 102,64 gramas = 79,6 milimoles = 79,6 $ da teoria de bis-/'3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilida_J7 do ácido metóxi-malónico.
Bis-/~3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-alinilida 7 do ácido 2,3-diacetoxi-succinioo
Dissolvem-se 61 gramas (100 milimoles) de dicloreto do ácido 5-metilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 600 ml de tolueno, aquece-se a solução a 80°0 e adicionam-se gota a gota 13,55 gramas (50 milimoles) de dioloreto do ácido diacetoxi-succínico (D. Seebach e col., Ber. 1980, 1691), dissolvidos em 30 ml de tolueno. 0 produto oris taliza já à temperatura elevada. Depois de uma hora, arrefe ce-se até à temperatura ambiente, separa-se o produto cris- 14 -
talino por filtração sob sucção, lava-se oom tolueno e seca-se em váouo. 0 reódimento é igual a 51,5 gramas = 36,15 milimoles = 72,3^ da teoria de bis-/“3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilidaJ do ácido 2,3-diacetoxi-succínico.
Bis-/,5,5-bis-(olorooarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido benziloxi-malónico
Dissolveu-se 70,4 gramas (130 milimoles) de dicloreto do áoido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 700 ml de tolueno a 100°C e a esta solução adicionam-se gota a gota 16,06 gramas (65 milimoles) de dicloreto do ácido benziloxi-malónioo (preparado de maneira análoga à que se descreve em Hammond e col., Soc. 1957, 1062). Depois de alguns minutos, a bis-anilida precipita sob a forma de precipitado cristalino. Depois de trinta minutos, retira-se o aquçcimento, deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente, separa-se o precipitado por filtração sob sucção, lava-se com tolueno e seca-se em vácuo a 50°0. Obtem-se 60,18 gramas (44,07 milimoles) = 67»8% da teoria de produto cristalino.
Ponto de fusão i >35O°O.
Bis-/~3,5-bis-(olorooarboni1)-2,4,6-tri-iodo-N-meti1-anilida 7 do ácido benzilóxi-malónico
Dissolvem-se 45,75 gramas (75 milimoles) de dicloreto do áoido 5-metilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 450 ml de tolueno, aquece-se a solução a 80°C e adioionam-se 9,4 gramas (38 milimoles) de dicloreto do ácido benziloxi-malónico. A bis-anilida precipita a fim de alguns minutos sob a forma cristalina. Depois de uma hora, arrefece-se até à temperatura ambiente, separa-se o precipitado por filtração sob suoçao, lava-se com tolueno e seca-se em vácuo a 50°0. Obtem-se 38,4 gramas (27,56 milimoles) = 75,5% da teoria de produto cristalizado.
Ponto de fusão : >35O°G.
Bis-/~3 ,5-bis-(clorooarbonil)-2,4, 6-tri-iodo-H-metil-anilida 7 do áoido (2R, 5R)-di-0-benzoil-tartárioo
Dissolvem-se 30,4 gramas (50 milimoles) de dicloreto do ácido 5-èietilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálioo em 300 ml de tolueno, aquece-se a solução a 80 °G e adicionam-se 21,93 gramas (25 milimoles) de dicloreto do ácido (2R, 3R)-di-0-benzoil-tartárico (preparado de aoordo com D. Seebach e col., Ber. 1980, 1691). 0 produto começa a cristalizar depois de alguns minutos. Decorridas duas horas, arrefece-se até à temperatura ambiente, separa-se o precipitado por filtração sob sucção, lava-se com tolueno e seca-se a 50°0 em vácuo. Obtem-se 56,74 gramas (36,8 milimoles) = 73j6$ da teoria de produto cristalino.
Ponto de fusão : J> 350°0.
EXEMPLO 1
Bis-/~3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-propil-oarbamoil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido hidróxi-malónioo
Lissolvem-se 263,5 gramas (200 milimoles) de bis-/”3,5-bis-(malónico em 1,32 litros de tetra-hidrofurano e mistura-se a solução à temperatura ambiente com 164 gramas (1,8 moles) de l-amino-propanodiol-2,3dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano. 0 produto precipita em conjunto com o cloridrato da amina. Depois de um tempo de reacção de cinco horas, evapora-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até à secura, dissolve-se o resíduo em cerca de 1 litro de água, alcaliniza-se a pH 12 com lexívia de hidróxido de sódio concentrado à temperatura de 50°G, agita-se a essa temperatura durante trinta minutos, depois neutraihiza-se com ácido clorídrico concentrado e dessaliniza-se por tratamento com resina permutadora de iões. Evapora-se à secura sob pressão reduzida o eluído
- 16 aquoso. 0 rendimento é igual a 257,9 gramas = 172,6 milimoles = 86,3$ da teoria de bis-/“3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-propil-carbamoil)-2,4,6-tri-iodo-anilida_7 do áoido hidroxi-malónico.
Análise Elementar
Valores calculados ($): C 24,92; H 2,42; I 50,96; N 5,62;
16,06
Valores determinados ($): 0 25,13; H 2,61; I 50,67; N 5,43.
EXEMPLO 2
Βΐ8-/*3 ,5-(2,3-di-hidróxi-N-metil-propil-oarbamoil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido hidróxi-malónioo
Dissolvem-se 263,5 gramas (200 ml) de bis-/'3,5-bis-(clorooarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilida_/ do áoido acetoxi-malónico em 1,32 litros de tetra-hidrofurano.
A esta solução adicionam-se gota a gota, à temperatura ambiente, 189,3 gramas (1,8 moles) de 1-metilamino-propanodiol-2,3-dissolvido em 100 ml de tetra- hidrofurano. 0 produto precipita juntamente com o cloridrato da amina. Depois de um tempo de reacção de cinco horas, oonoentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em cerca de 1 litro de água, regula-se a pH 12 oom lexívia de hidróxido de sódio concentrada a 50°0, agita-se a essa temperatura durante cerca de trinta minutos, depois neutraliza-se Gom ácido clorídrico concentrado e des-saliniza-se em resina permutadora de iões. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida o eluído aquoso. 0 rendimento é igual a 269,73 gramas = 174 mM = 87$ da teoria de bis-(3,5-bis-(2,3-di-hidróxi-N-metil-propil-carbamoil)-2,4,6 -tri-iodo-anilida) do ácido hidróxi-malónioo.
Análise elementar :
Valores calculados ($) i C 27,11; H 2,86; I 49,11; N 5,42 0 15,48,
Valores determinados ($) : 0 27,32; H 2,67; I 48,93; I 5,40.
EXEMPLO 3
Bis-(5,5-bis-(1RS, 2SR)-2,5-di-hidróxi-l-hidroximetil-propil-carbamoil-2,4,6-tri-iodo-anilida) do ácido hidróxi-malónico
Dissolvem-se 263,5 gramas (200 milimoles) de bis-</’3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilida_7 do ácido acetoxi-malónico em 1,52 litros de tetra-hidrofurano e adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 239,74 gramas (1,8 moles) de 6-amino-2,2-dimetil-l,3-dioxepino-5-ol dissolvidos em. 200 ml de tetra-hidrofurano. Depois de um tempo de reacção igual a cinco horas, separa-se por filtração sob sucção o cloridrato, concentra-se o filtrado sob pressão reduzida, suspende-se o resíduo em cerca de 1 litro de água, acidula-se a pH 1 com ácido clorídrico concentrado à temperatura ambiente e agita-se durante cinco horas, alcaliniza-se a pH 12 com lexívia de hidróxido de sódio concentrada e agita-se a 50°0 durante uma hora, finalmente neutraliza-se com ácido clorídrico concentrada e des-saliniza-se por tratamento com resina permutadora de iões. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida o eluído aquoso. 0 rendimento é igual a 257 gramas = 159,2 milimoles a 79,6$ da teoria de bis-/~3,5-bis-/~(lRS, 2RS)-2,3-di-hidroxi-l-hidroximetil-propil-carbamoil)-2,4,6-tri-iodo-anilida__7 de ácido hidroxi-malónico.
Análise Elementar :
Valores calculados ($) ϊ C 26,02; BE, 2,80; I 47,14; I 5,20 0 18,82.
Valores determinados ($) s 0 26,23; H, 2,88; I 46,95; I 5,15
EXEMPLO 4
Bis-/~5.5-bis-(2,5-di-hidróxi-propiI-oarbamoil)-2,4,6-tri18 -iodo-N-metil-anilida 7 do áoido hidroxi-malónioo
Dissolvem-se 269,1 gramas (200 milimoles) de bis-/“3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilidaJ do áoido acetoxi-malónico em 1,32 litros de tetra-hidrofurano e a esta solução adicionam-se gota a gota, à temperatura ambiente, 164 gramas (1,6 moles) de 1-amino-propanodiol-2,3-dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano. Depois de um tempo de reacção de cinco horas, evapora-se a mistura reaccional até à seoura sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em ceroa de 1 litro de água, alcaliniza-se a pH 12 a 50°0 com lexívia de hidróxido de sódio concentrada, agita-se a esta temperatura durante cerca de quarenta e cinco minutos, depois neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado e des-saliniza-se oom uma resina permutadora de iões. Evapora-se até à seoura o resíduo aquoso sob pressão reduzida. 0 rendimento é igual a 258,8 gramas = 170 milimoles = 85% da teoria de bis-^“3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-propil-oarbamoil)-2,4,β-tri-iodo-N-metil-anilida_/ do ácido hidróxi-malónico.
Análise Elementar:
Valores calculados (%) : 0 26,04; H 2,64; I, 50,02; N 5,52;
15,76.
Valores determinados (%) : 0 25,93; H, 2,71; I 49,87?
N 5,33.
EXEMPLO 5
Bls-/~ 3,5-bis-(2,3-di-hidróxi-N-metil-propil-carbamoil·)-^^«S-tri-iodo-N-metll-anillda 7 do áoido hidróxi-malónico
Dissolvem-se 269,1 gramas (200 milimoles) de bis-/3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida_7 em 1,35 litros de tetra-hidrofurano e, à temperatura ambiente, adioionam-se gota a gota 189,3 gramas (1,6 moles) de l-metilamino-propánodiol-2,3-dissolvidos em
100 mililitros de tetra-hidrofurano a esta solução. Depois de um tempo de reacção de cinco horas, concentra-se a mistura reaceional até à secura sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em cerca de 1 litro de água, a 50°C regula-se a pH 12 com lixívia de hidróxido de sódio concentrada, agita-se a esta temperatura durante cerca de 50 minutos, depois neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado e dessaliniza-se com uma resina permutadora de ioes. 0 eluído aquoso assim obtido é evaporado até à secura sob pressão reduzida. 0 rendimento é igual a 162,6 gramas = 166,4 milimoles = 83,2 $ da teoria de bis-/3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-N-metil-propil-carbamoil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida^ do áoido hidroxi malónico.
Análise Elementar :
Valores calculados (^) : c 28,15; H 3,06; I 48,24; H 5,32;
15,2
Valores determinados (%) : C 28,32; H 5,17; I 48,08; H 5,2.
EXEMPLO 6
Bis-/‘5,5-bis-/‘~(lRS,2SR)-2,5-di-hidroxi-l-hidroximetil-propiLQoarbamoil 7-2,4,6-tri-iodo-H-metil-anilida 7 do áoido hidroxi-malónioo
Dissolvem-se 269, 1 gramas (200 milimo les) de bis-/3,5“bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-Itf-metil -anilida_J7 do ácido acetoxi-malónico em 1,35 litros de tetra -hidrofurano e, à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 239,74 gramas (1,8 moles) de 6-amino-2,2-ddLmetil-l,3-dioxepino-5-ol dissolvidos em 200 mililitros de tetra-hidrofurano a esta solução. Depois de um tempo de reacção de cinco horas, separa-se por filtração sob sueoção o cloridrato, concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida, suspende-se o resíduo em cerca de 1 litro de água, acidula-se a pH 1 com ácido clorídrico concentrado à tempera tura ambiente e agita-se durante 5 horas; depois, regula-se
a pH 12 com lexívia concentrada de hidróxido de sódio e ágita-se durante uma hora a 50°C; em seguida, neutraliza-se com ácido clorídrico e des-salinisa-se com resina permutadora de iões. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida o eluído aquoso. 0 rendimento é igual a 277, 2 gramas = 168,8 milimoles = 84,4% da teoria de bis-,/”3, 5-bis-/” (1RS, 2SR)-2, 3-di-hidroxi-l-hidroximetil-propil-carbamoil__7-2,4, 6-tri- iodo-N-metil-anil ida__7 do ácido hidroxi-malónico.
Análise Eiementars
Valores calculados (%) : C 27,06; H 2,94; I 46,36; N 5,11;
O 18,51
Valores determinados (%) : G 26,93; H 3,06; I 46,15; N 5,03
EXBMPIQ 7
Bis-/ 3, 5-bis- (2, 3-di-hidroxi-prooil-carbamoll)-2,4, 6-.tri-iodo-N-metil-anillda 7 do_ácido. metoxi-malóniço
Dissolvem-se 262,35 gramas (200 milimoles) de bis-/”3,5-bis-(clorobarbinol)-2,4,6-tri-iodo-N-met il-ani lida_J7 do ácido metoxi-malónico em 1,32 litros de dioxano e a este solução adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 164 gramas (1,8 moles) de 1-amino-propano diol-2,3- dissolvido em 100 ml de dioxano. Depois de três horas de tempo de reacção, evapora-se até à secura sob pressão reduzida a mistura reaccional, dissolve-se o resíduo em 800 ml de água e des-saliniza-se esta solução com uma resina perputadora de iões. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida o eluído aquoso depois de des-salinização.
rendimento é igual a 262,07 gramas = 170,6 milimoles = = 85,3% da teoria de bis-/ 3,5-di-hidroxi-propil-carbamoil)-2, 4, 6-tri-iodo-N-metil-anilida__/ do ácido metoxi-malónico. Análise Elementar:
Valores calculados (%) : C 26,58; H 2,75; I 49,56; N 5,47;
15, 62.
Valores determinados (%) : C 26,43? H 2,91; I 49,37; N 5,28.
EXEMPLO 8
Bjs-/~3,5-bis-(2,3-di-hidróxi-propil-carbamoil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido metoxi-malónico
Dissolvem-se 128,95 gramas (100 milimoles) de bis-/~3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilidâ7 do ácido metoxi-malónico em 644 ml de tetra-hidrofurano e a esta solução adicionam-se gota a gota 87,5 gramas (960 milimoles) de amino-propanodiol-2,3, dissolvidos em 50 ml de tetra-hidro furano. Depois de cinco horas de reacção, concentra-se completamente sob pressão reduzida até à secura, dissolve-se o resíduo em água e des-saliniza-se com uma resina permutadora de iões. 0 eluido da resina permutadora de iões depois de evaporado origina 129,9 gramas = 86,3 milimoles = = 86,3% da teoria de bis-/ 2, 3-bis- (2,3-di-3hidroxi-propil-carbamoil)-2.4.6-tri-iodo-aniliâa__7 do ácido metóxi-malónico.
Análise Elementar í
Valores calculados (%) : C 25,48? H 2,54? I 50 , 48; N 5,57;
15,91.
Valores determinados (%) s C 25,63; H 2,71; I 50,26; N 5,32.
EXEMPLO 9
Bis-/~3, 5-bis- (2, 3-di-hidroxi-propil-carbamoil)-2,4, 6-tri-iodo-N-metil-anilida 7 do ácido metoxi-malónico
Dissolvem-se 4,6 gramas (200 milimoles) de sodio numa mistura constituída por 200 ml de metanol e 200 ml de propanodiol-I,2, adicionam-se 75,4 gramas (50 milimoles) de bis-/”3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-propil-carbamoil)-2,4,6-tri-iodo-nailida_7 do ácido metoxi-malónico, agita-se a 50°C durante três horas, elimina-se em seguida o metanol por
destilação sob pressão normal, adiciona-se à solução restante 21,3 grams (150 mM) de iodeto de metilo e agita-se a 50°C durante vinte e quatro horas. Arrefeceu-se a solução reaccional até à temperatura ambiente e introduz-se sob agitação em 2 litros de cloreto de metileno. 0 produto precipita nessas condições sob a forma de uma massa pastosa. Decanta-se, dissolve-se em 200 ml de água e des-saliniza-se em resina permutadora de iões. Obtem-se 59.76 gramas (38,9 milimoles) = 77,8/ da teoria de bis-(3,5-bis-(2,3-di-hidróxi-propil-carbamoil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida) do ácido metoxi-malónico, sob a forma de sólido amorfo.
Análise Elementar :
Valores calculados (/) ; 0 26,58; H, 2,75; I 49,56; N 5,47;
15.62
Valores determinados (/) : 0 26,67; H 2,83; I 49,37; N 5,38.
EXEMPLO 10
Bis-/~3,5-bis-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido 2,3-di-hidroxi-suooínioo
Suspendem-se 42,41 gramas (30 milimoles) de bis-/”3,5-bie-(clorocarbonil)-2,4,ô-tri-iodo-N-metil-anilidaJ7 ácido 2,3-diacetóxi-succínico em 420 ml de acetona, adicionam-se 34,34 gramas (120 milimoles) de carbonato de sódio deca-hidratado e 13,67 gramas (150 milimoles) de 2-amino-propanodiol-l,3T agita-se durante uma hora à temperatura ambiente e depois durante duas horas à temperatura de ebulição. Em seguida, arrefece-se até à temperatura ambiente, separa-se o precipitado por filtração sob suoção, extrai-se a quente com 200 ml de etanol, filtra-se, reune-se o filtrado etanólico e aoetónico e evapora-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em água, saponificam-se os grupos acetato a 50°C com lixívia de hidróxido de sódio a pH 11, neutraliza-se com ácido clorídrico, des-saliniza-se com resina permutadora de iões e liofiliza-se o eluido. 0 ren- 23 -
dimento é igual a 38,93 gramas = 25,08 milimoles = 83,6$ da teoria de bis-/ 3,5-bis-(2-hidróxi-l-hidroximetil-etil) -2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilidaJ do ácido 2,5-di-hidroxi-succínico.
Análise Elementar :
Valores calculados ($) : 0 25,21·, H 2,51; I 49,95; K 5,51;
16,79.
Valores determinados ($) i 0 25,07; H 2,75; I 49,7; ÍT 5,32.
EXEMPLO 11
Βί5-/~5,5-bis-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-2,4,6-tri-iodo-K-(2-hidroxi-etil)-anilida 7 do ácido hidroxi-malónioo
a) Bis-/~5,5-bis-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-2,4,6-tri-iodo-anilida 7 do ácido benziloxi-maIónico
Em 140 ml de dimetil-formamida, dissolvem-se 68,3 gramas (50 milimoles) de bis-/3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-anilida__7 do ácido benziloxi-malónico, adicionam-se 25,5 gramas (250 milimoles) de trietilamina e, à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 22,78 gramas (250 milimoles) de 2-amino-propanodiol-l,3. Depois agita-se à temperatura ambiente durante duas horas, separa-se 0 precipitado do cloreto de trietilamónio por filtração sob sucção e introduz-se o filtrado gota a gota em 2 litros de diclorometano. Separa-se por filtração sob sucção 0 precipitado sólido amorfo que se forma, lava-se com diclorometano e suspende-se em 500 ml de água à temperatura ambiente. Agita-se à temperatura ambiente vinte e quatro horas, separa-se por filtração sob sucção 0 sólido, lava-se oom uma pequena quantidade de água e seca-se em vácuo a 50°0 durante sessenta horas. Obtem-se 68,56 gramas (43,15 milimoles) = 83,3$ da teoria do sólido parcialmente amorfo e parcialmente cristalino.
Análise Elementar :
Valores calculados ($) : C 28,81; H 2,67? I 48,06? N 5,30?
15,14.
Valores determinados ($) j 0 28.55? H 2,48; I 47,85? N 5,53.
-tri-iodo-N-(2-hidroxi-etil)-anilida 7 do ácido hidroxi-malónico
Dissolvem-se 4,83 gramas (210 milimoles) de sódio numa mistura de 200 ml de metanol de 200 ml de propanodiol-1,2, adicionam-se 79,2 gramas (50 milimoles) do produto proveniente do Exemplo 11 a), agita-se a solução a 50°C durante três horas e, em seguida, elimina-se o metanol por destilação pressão normal. Em seguida, mistura-se a solução reaccional com 16.43 gramas (200 milimoles) de cloro-etanol e agita-se a 50°C durante vinte e quatro horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente e introduz-se gota a gota em 3 litros de acetona. Separa-se por f iltração sob sucção o precipitado amorfo, lava-se com acetona e seca-se a 50°C em vácuo durante vinte e quatro horas. Dissolve-se em um litro de etanol o produto intermediário de benziloxi amorfo a quente e, à temperatura ambiente, adicionam-se em várias porções 4,6 gramas (200 milimoles) de sódio. Em seguida, agita-se a solução à temperatura ambier te durante doze horas e depois evapora-se quase completamente à secura, dissolve-se o resíduo em 150 ml de água, filtra-se e des-saliniza-se com resina permutadora de iões. Obtem-se 45,1 gramas (28,5 milimoles) 57$ da teoria do composto indicado em título, sob a forma de sólido amorfo.
EXEMPLO 12
Bis-/3,5-bis-(2-hidróxi-l-hidroximetil-etil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida 7 do ácido hidroxi-malónico
- 25 Dissolvem-se 81,94 gramas (60 railimoles) de bis-/~3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilidaJ do ácido benziloxi-malónico em 160 ml de dimetil-formamida, adicionam-se gota a gota 30,4 gramas (300 milimoles) de trietilamina e, à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 27,3 gramas (300 milimoles) de 2-amino-propanodiol-1,3. Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas, separa-se por filtração sob sucção o cloreto de trietilamónio e precipita-se o filtrado com 2 lit ros de diclorometano. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado amorfo, lava-se com diolorometano e seoa-se em vácuo a 50°0 durante vinte e quatro horas. Dissolve-se o solido em 1 litro de etanol a quente, filtra-se a solução e mistura-se à temperatura ambiente com um total de 6,9 gramas (300 milimoles) de sódio, adicionados em várias porções e, em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante doze horas. Em seguida, conoentra-se por evaporação da maior..parte do dissolvente, dissolve-se em 200 ml de água e des-saliniza-se com resina permutadora de iões. As fraeções do eluído correspondentes originam, depois de evaporação até a secura, 58,07 gramas (38,1 milimoles) = 63,5$ da te ria do composto sob a forma sólida.
Análise Elementar:
Valores calculados ($) : C 26,00; H 2,77; I 49,95; N 5,51;
15,74.
Valores determinados ($) : C 26,18; H 2,93; I 49,72; N 5,39.
EXEMPLO 13
Bis-/~~3,5-bis-( 2,5-di-hidroxi~propil-oarbamoil)-2,4, 6-tri-iodo-N-metil-anilida 7 do áoido 2,3-di-hidroxi-sucoinioo
Dissolvem-se 70,92 gramas (46 milimoles) de bis-^’3,5-bis-(clorocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida^/ ào ácido (2R, 3R)-di-0-benzoil-tartárico em 140 ml de dimetil-formamida, adicionam-se 23,27 gramas (230 milimoles) de trietilamina e, à temperatura ambiente,
- 26 adicionam-se gota a gota 21 gramas (250 milimoles) de 1-amino-propanodiol-2,5. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante duas horas, depois separa-se por filtração sob sucção o precipitado do cloreto de trietilamonio e precipita-se o filtrado em 2 litros de diclorometano. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado assim obti· do, lava-se com diclorometano e suspende-se em 500 ml de água. Irata-se esta suspensão a 50°C com lixívia de hidroxido de sódio até pH 10 - 11 até o valor não diminuir, Obtem-se uma solução límpida. Em seguida, des-saliniza-se com uma resina permutadora de iões. Reunem-se as correspondentes fracções do eluído e evaporam-se até à secura. Obtem-se 55,9 gramas (56 milimoles) = 78,5% da teoria, sob a forma de sólido amorfo.
Análise Elementar :
Valores calculados (%) : 0 26,51; H 2,72; I 49,05; N 5,41;
16,49.
Valores determinados (%) : 0 26,47; H 2,88; I 48,87; N 5,32
Claims (2)
1'
HR-RX , (III),
2 ’
R na qual
11
R significa um átomo de hidrogénio ou um radical alqui
2 * lo em C^-C^ ou R e
2’
R significa um radical mono-hidroxialquilo ou poli-hidroxialquilo em Cg-Cg oa^eia linear ou ramificada na forma livre ou protegida, eventualmente se fazer reagir os grupos acilamino aromáticos de forma a obter-se compostos de H-alquilo em -acilamino ou de H-hidroxi alquilo em C^-C^-acilamino e/ou eventualmente se libertar os grupos hidroxilo protegidos.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:
a) bis-/^, 5-bis- (2,3 -di-hidroxipropil-carbamoil) -2,4,6-triiodoanilida_7 do ácido hidroximalónioo;
b) bis-/”3,5-bis-( 2,3-di-hidroxi-N-metil-propilaarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_7 do ácido hidroximalónico;
c) bis-/”3,5-bis-/”(lRS, 2SR)-2,3-di-hidroxi-l-hidroxi-metilpropil-carbamoil_7-2,4,6-tri-iodo-anilida_7 do ácido hidroximalónioo;
d) bis-/“3,5-bis-( 2,3-di-hidroχi-propilcarbamoil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida>_7 do ácido hidroximalónico;
e) bis-/” 3,5-bis-(2,3-di-hidro-N-metil-propilcarbamoil) -2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida 7 do ácido hidroximalónico;
f) bis-/“3,5-bis-/”(1RS,2SR)-2,3-di-hidroxi-l-hidroximetil-propilcarbamoil_7-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anili da_7 do ácido hidroximalónioo;
g) bis-/”3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6 -tri-iodo-N-metil-anilida__7 do ácido metoximalónioo;
h) bis-/“3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6 -tri-iodo-anilidaJ do ácido metoximalónico;
i) bis-/” 3,5-bis-(2-hidroxi-l-hidroximeti1-etil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida__7 do ácido 2,3-di- 30 hidroxi-succínioo 5
j) bis-/“3,5-bis-(2- hidroxi-l-hidroximetil-etil)-2,4 6-tri-iodo-N-(2-hidroxietil)-anilida__7 do áoido hi droximalónioo;
k) bis-/“3,5-bis-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-2,4,6-tri-iodo-N-metil-anilida_/ do ácido hidroxi malónico;
l) bis-/-3,5-bis-(2,3-di-hidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-tri-iodo-metil-anilidaJ do áoido 2,3-di-hidroxi-sucoínico.
_ 5a _
Processo para a preparação de composições de contraste de raios X, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um dos compostos da fórmula geral (I), quando preparado de acordo com qualquer das rei vindicações 1 ou 2, nas substâncias veiculares farmacêuticas aceitáveis.
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