JP2004231624A - １，２−グリセロールエステル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】病巣を選択的に造影するためのリポソーム含有ヨード造影剤に適したヨード化合物を提供する。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に主鎖が６個以上の炭素原子を含む２価の連結基を示し；Ｌ３は主鎖が１〜６個の炭素原子と１個の酸素原子からなる２価の連結基又は単結合を示し；Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子を含む官能基を示すが、Ｌ３が単結合である場合には、Ｘは水酸基であることはない）で表される化合物又はその塩、及び該化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に主鎖が６個以上の炭素原子を含む２価の連結基を示し；Ｌ３は主鎖が１〜６個の炭素原子と１個の酸素原子からなる２価の連結基又は単結合を示し；Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子を含む官能基を示すが、Ｌ３が単結合である場合には、Ｘは水酸基であることはない）で表される化合物又はその塩、及び該化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヨードアリール基を有する１，２−ジアシルグリセリド化合物に関する。また、本発明は、この化合物を膜構成成分として含むリポソーム、並びに該リポソームを含むＸ線造影剤及びシンチグラフィー造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨード化合物を用いたＸ線血管造影の分野では、水溶性のヨード造影剤を投与することにより血液の流れを造影し、その流れが滞っている箇所をみつける技術がある。この方法は、ヨード造影剤が血流中にあり、血管内部の血流の変化を検出する方法であるところから、ヨード造影剤が病巣細胞に局在する場合に比べて正常組織との区別がつけにくい。このため、通常この方法では狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することは困難である。
【０００３】
これとは別に、疎水性ヨード造影剤もしくは親水性造影剤を製剤化し、目的とする疾患部位に選択的に集積させる試みが報告されている。例えば、疎水性化合物であるＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することにより、該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている（非特許文献１参照）。また 、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ＩｏｐａｎｏａｔｅをアセチルＬＤＬに取り込ませて投与することによって該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている（非特許文献２参照）。
【０００４】
また、 Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することによる肝臓や脾臓のＸ線造影の例（非特許文献３参照）や、ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃ ａｃｉｄ のエステル体をリポソームに封入し、肝臓や脾臓の選択的造影を行う方法（特許文献１参照）、血管プールやリンパ系をイメージ化するための造影剤（特許文献２及び３参照）が開示されている。しかしながら、これらの製剤方法は、血管疾患を選択的に造影する目的のためには、効率及び選択性ともに十分でなく、Ｘ線照射により血管疾患を画像化した例も報告されていない。
【０００５】
一方、２個の３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル基を含むアルキルカルボン酸と飽和／不飽和脂肪酸からなるトリグリセリド化合物を、油滴分散（Ｌｉｐｉｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）やＴｗｅｅｎ２０分散物として製剤化し、肝臓やＢｌｏｏｄ−ｐｏｏｌの造影を目的として用いる方法が報告されている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００６】
また、疎水性、かつ加水分解抵抗性の放射性ヨード造影剤をマイクロエマルジョン製剤化、もしくはアセチルＬＤＬに取り込ませて実験動物に投与して、動脈硬化巣部位を放射性造影する例が開示されている（特許文献４参照）。また、上述のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｉｏｐａｎｏａｔｅを用いて動脈硬化巣部位をＸ線造影する例が開示されているが（特許文献５参照）、この化合物は生体内で分解されず、生体臓器、特に肝臓に蓄積することが報告されている（非特許文献５参照）。このような化合物の性質は生体内に長期留まることを示しており、例えば、Ｘ線造影剤のような診断への用途を考えた場合には好ましい性質とはいえない。
【０００７】
化合物の観点からは、２個の３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル基を含むアルキルカルボン酸からなるジアシル−１，３−グリセリド化合物についての記載がある（特許文献６及び非特許文献６参照）。しかし、合成中間体としての使用以外の用途は示されていない。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第４５６７０３４号
【特許文献２】
国際公開ＷＯ９６／２８４１４
【特許文献３】
国際公開ＷＯ９６／０００８９
【特許文献４】
国際公開ＷＯ０１／９３９１８
【特許文献５】
国際公開ＷＯ０１／８２９７７
【特許文献６】
米国特許第４８７３０７５号
【非特許文献１】
ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， ６（１２）， １０１１（１９８９）
【非特許文献２】
ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， １６（３）， ４２０ （１９９９）
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）， ７２（８）， ８９８ （１９８３）
【非特許文献４】
ラジオロジー（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）， ２１６（３）
【非特許文献５】
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， ２５， １５００ （１９８２）
【非特許文献６】
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， ２９， ２４５７ （１９８６）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、病巣を選択的に造影するためのリポソーム含有ヨード造影剤に適したヨード化合物を提供することである。本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、ヨードフェニル基を有する１，２−ジアシルグリセリド化合物の３位にヘテロ原子を含む官能基を付与した化合物がＸ線造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣を選択的に造影できることを見出した。また同時に、この化合物は造影後に肝臓で代謝され、体内に蓄積しない性質を有することも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立に主鎖が６個以上の炭素原子を含む２価の連結基を示し；Ｌ３は主鎖が１〜６個の炭素原子と１個の酸素原子からなる２価の連結基又は単結合を示し；Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子を含む官能基を示すが、Ｌ３が単結合である場合には、Ｘは水酸基であることはない）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【００１１】
この発明の好ましい態様によれば、Ａｒ１が少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である上記の化合物又はその塩：Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である上記の化合物又はその塩；Ｘが下記の一般式（ＩＩ）：
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２） （ＩＩ）
（式中、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示し、 Ｒ１とＲ２は互いに結合して環を形成していてもよい）で表される基、下記の一般式（ＩＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ３ （ＩＩＩ）
（式中、 Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示す）で表される基、又は少なくとも１個の酸素原子と炭素原子を環構成原子として含む３〜１０員の含酸素へテロ環基である上記の化合物又はその塩；及び、Ｘが一般式（ＩＩＩ）で表される基（ただし、Ｒ３は水素原子であるか、又はアルコキシ基、水酸基、及びアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基を有する炭素数１〜１０のアルキル基である）である上記の化合物又はその塩が提供される。
【００１２】
別の観点からは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの組み合わせを膜構成成分として含む上記のリポソームが提供される。また、上記のリポソームの製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物の使用も本発明により提供される。
【００１３】
また、本発明により、上記のリポソームを含むＸ線造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記のＸ線造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤；及びマクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤が提供される。
【００１４】
また、上記Ｘ線造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用；Ｘ線造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１５】
さらに、少なくとも１つのヨード原子が放射性同位体である上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム、及び該リポソームを含むシンチグラフィー造影剤が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；造影対象の組織が血管、肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤；腫瘍、動脈硬化巣、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤が提供される。
【００１６】
また、上記シンチグラフィー造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用；シンチグラフィー造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
Ａｒ１及びＡｒ２が示す少なくとも１つのヨウ素原子で置換されたアリール基において、アリール環上のヨウ素原子の個数は２個以上であることが好ましく、３個以上である場合が特に好ましい。ヨウ素原子の個数の上限は特に限定されないが、通常は５個以下である。Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール基の種類は特に限定されないが、アントラセン基、ナフタレン基、又はフェニル基などが好ましく、フェニル基が最も好ましい。Ａｒ１及びＡｒ２がモノ又はジヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上におけるヨウ素原子の置換位置は特に規定されない。Ａｒ１及びＡｒ２がトリヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上における３個のヨウ素原子の置換位置は特に規定されないが、例えば「２，４，６位」、「２，３，５位」、「３，４，５位」置換が好ましく、より好ましくは「２，４，６位」、「２，３，５位」置換であり、なかでも「２，４，６位」置換が最も好ましい。
【００１８】
Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール基は環上に置換基を有していてもよい。本明細書において、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。また、シクロペンタノヒドロフェナントレイン骨格を有するいわゆるステロイド構造も含む。）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
【００１９】
Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール基の環上に存在する置換基の種類、個数、置換位置は特に限定されない。該アリール環が置換基を有する場合、好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基が挙げられる。また、Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール環がヨウ素原子以外の置換基を有しない場合も好ましい。
【００２０】
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、主鎖が６個以上の炭素原子を含む二価の連結基を示す。本明細書において、二価の連結基における「主鎖」とは、連結すべき他の官能基又は原子との結合に関与する連結基中の２個の原子及びそれら２個の原子を最小個数で結ぶ原子群からなる連結基中の原子群を意味している。より具体的には、Ｌ１の主鎖は、カルボニル炭素及びＡｒ１との連結に関与するＬ１中の２個の原子及びそれら２個の原子を最小個数で結ぶＬ１中の原子群からなる。Ｌ２の主鎖はＬ１の主鎖と同様である。また、Ｌ３の主鎖は、グリセロールの３−位炭素原子とＸとの連結に関与するＬ３中の２個の原子及びそれら２個の原子を最小個数で結ぶＬ３中の原子群からなる。
【００２１】
Ｌ１及びＬ２が示す二価の連結基は飽和の基であってもよいが、１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。また、主鎖中にヘテロ原子（本明細書において「ヘテロ原子」という場合には、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など、炭素原子以外の任意の原子を意味する）を１個又は２個以上含んでいてもよい。主鎖中のヘテロ原子の個数については特に規定されないが５個以下であることが好ましく、より好ましくは３個以下であり、１個以下であるときが最も好ましい。主鎖中のヘテロ原子の位置についても特に規定されないが、ヘテロ原子の個数が１個であるときは、Ａｒ基から５原子以内であることが好ましい。
【００２２】
Ｌ１及びＬ２が示す二価の連結基はヘテロ原子を含む官能基を主鎖の部分構造として含んでいてもよい。 Ｌ１及びＬ２が示す二価の連結基の主鎖の部分構造である不飽和部分又はヘテロ原子を含む官能基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基、エステル基（カルボン酸エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、スルフィン酸エステルを含む）、アミド基（カルボン酸アミド、ウレタン、スルホン酸アミド、スルフィン酸アミドを含む）、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基、アミノ基、又はイミド基などがあげられる。上記の官能基はさらに置換基を有していてもよい。これらの官能基はＬ１及びＬ２の主鎖中に複数個存在してもよく、存在位置も特に限定されない。Ｌ１及びＬ２の主鎖中に上記の官能基が複数個存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
Ｌ１及びＬ２で表される二価の連結基の部分構造として、好ましくはアルケニル基、エステル基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基又はアミノ基を挙げることができ、さらに好ましくはアルケニル基、エステル基、エーテル基を挙げることができる。また、主鎖中及び／又は主鎖の部分構造である官能基中にヘテロ原子を含まない場合も好ましい。ヘテロ原子を含む場合、該へテロ原子は酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子がもっとも好ましい。Ｌ１及びＬ２の炭素数は６〜３０が好ましく、６〜２５がより好ましく、最も好ましくは６〜１５である。Ｌ１及びＬ２の主鎖上にはさらに１個又は２個以上の置換基が存在していてもよい。Ｌ１及びＬ２の主鎖上に置換基が存在する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されないが、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、又はオキソ基などが好ましい。また、Ｌ１及びＬ２の主鎖上に置換基が存在しない場合も好ましい。
【００２４】
Ｌ１及びＬ２の好ましい態様を以下に具体的に例示するが、本発明はこれらの連結基を有するものに限定されるものではない。なお、以下の例はいずれも右側がＡｒ基と結合することを意味する。
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−
［ｎは６から３０の任意の整数を表し；ｍは５から２９の任意の整数を表し；ｐは４から２８の任意の整数を表し；ｑは３から２７の任意の整数を表す］
【００２５】
Ｌ３は単結合を示すか、又は主鎖が１〜６個の炭素原子と１個の酸素原子からなる２価の連結基を表す。該連結基は飽和の基であってもよいが、不飽和結合を含んでいてもよい。ただし、主鎖中に含まれる酸素原子がＸと直接結合することはない。それ以外の場合、酸素原子の位置は特に規定されないが、グリセロール部分構造の３−位炭素に直接結合する場合が好ましい。該連結基は、さらに１個又は２個以上のヘテロ原子を主鎖の部分構造である官能基中に含んでいてもよい。この場合のヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子であることが好ましい（上記のヘテロ原子として１又は２以上の酸素原子を含む場合には、Ｌ３は主鎖が１〜６個の炭素原子と１個の酸素原子からなり、さらに主鎖の部分構造である官能基中に１又は２以上の酸素原子を含む２価の連結基となる）。主鎖の部分構造である官能基中に含まれるヘテロ原子の個数については特に規定されないが、総数で３個以下の場合が好ましく、１個であることがより好ましい。Ｌ３の炭素数は１〜４個がより好ましい。Ｌ３の主鎖上には置換基が存在していてもよい。この場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されないが、置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基などが好ましい。また、例えばＬ３を構成する任意の炭素原子が酸素原子と結合してカルボニル基となっていてもよい。Ｌ３の主鎖上に置換基が存在しない場合も好ましく、Ｌ３が単結合を表す場合も好ましい。
【００２６】
以下にＬ３の好ましい態様を具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の例はいずれも左側がＸ基と結合することを意味する。
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、
−（Ｃ＝Ｏ） （ＣＨ２）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、単結合
［ｎは０から５の任意の整数を表し；ｍは１から６の任意の整数を表し；ｐは１から４の任意の整数を表す］
【００２７】
Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子を含む官能基を表す。該へテロ原子の種類は特に規定されないが、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるへテロ原子が好ましく、より好ましくは窒素原子又は酸素原子である。２個以上のヘテロ原子を含む場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ原子の個数も特に規定されないが、３０個以下であることが好ましく、より好ましくは２０個以下であり、さらに好ましくは１２個以下である。Ｘが示す官能基としては、例えば、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、アシルアミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基、スルホキシ基、チオール基、チオエーテル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などを挙げることができ、より好ましくは、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、これらの官能基はさらに１個以上の置換基を有していてもよく、その場合、置換基の種類及び置換位置は特に限定されない。
【００２８】
Ｘのより好ましい態様として、Ｘが（Ｒ１）（Ｒ２）Ｎ−で表される場合が挙げられる。このとき、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子を示すか、あるいは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示す。アシル基としては、アルカノイル基などの脂肪族アシル基又はアリールカルボニル基などの芳香族アシル基のいずれを用いてもよい。Ｒ１及びＲ２の炭素数は１〜５であることがより好ましい。Ｒ１及びＲ２は互いに結合して環を形成してもよい。環を形成する場合、Ｒ１又はＲ２の置換基を環の構成原子として含んでいてもよい。Ｘの好ましい例としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基などを挙げることができ、これらのうちアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基がより好ましく、モルホリノである場合が最も好ましい。もっともＸはこれらの基に限定されるものではない。
【００２９】
さらに、Ｘが−Ｏ−Ｒ３で表される基である場合も好ましい。このとき、Ｒ３は水素原子を示すか、あるいは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示す。Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基の炭素数は１〜６個である場合がより好ましい。Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基が置換基を有する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。好ましい置換基としては、アシル基、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、アシルアミノ基、アミノカルボニル基、ウレイド基、カルボキシル基、スルホキシ基、チオール基、チオエーテル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基はこれらの置換基のうち複数個を同時に有していてもよく、これらの置換基はさらに別の置換基を有していてもよい。
【００３０】
Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基は、アルコキシ基、水酸基、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）を置換基として有している場合がより好ましい。Ｒ３の好ましい態様をＲ３ＯＨの形態でより具体的に表すと、エチレンジオール、グリセリン、イノシトール、グルコース、ガラクトース、セリン、グルタミン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、Ｒ３がＲ４（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−（式中、Ｒ４は水素原子、メチル基、又はエチル基を示し；ｎは１〜５の任意の整数を示す）で表される基である場合も好ましい。上記の基において、ｎは１〜３の場合が好ましく、Ｒ４は水素原子又はエチル基であることが好ましい。
【００３１】
また、Ｘが少なくとも１つの酸素原子及び炭素原子を環構成原子として含む３〜１０員の含酸素へテロ環基である場合も好ましい。Ｘが示す含酸素へテロ環基に含まれる環構成酸素原子の個数は特に限定されないが、３個以下が好ましく、より好ましくは２個以下であり、１個の場合が最も好ましい。 Ｘが示す含酸素へテロ環基に含まれる酸素原子の位置は特に規定されない。 Ｘが示す含酸素へテロ環基を構成する含酸素へテロ環は芳香族、部分飽和、又は飽和の環のいずれであってもよく、環上には１個又は２個以上の置換基を有していてもよい。含酸素へテロ環は、５〜８員環である場合がより好ましく、５〜６員環である場合が最も好ましい。Ｘが示す含酸素へテロ環基を構成する含酸素ヘテロ環のより具体的な態様としては、例えば、フラン環、ピラン環、ジオキサン環等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｘが示す含酸素へテロ環基が置換基を有する場合、置換基としては、例えば、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、アシルアミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基、スルホキシ基、チオール基、チオエーテル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などを挙げることができ、より好ましくは、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、Ｘが示す含酸素へテロ環は環上に置換基を有しない場合も好ましい。
【００３２】
本発明の化合物は１個の不斉炭素を有しており、また、置換基の種類によってはさらに１個以上の不斉炭素を有する場合があることから、不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。不斉炭素に基づく光学活性体及びラセミ体純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに本発明の化合物は置換基の種類によっては塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。
【００３３】
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【００３４】
【化３】
【００３５】
【化４】
【００３６】
【化５】
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造として用いられる場合があるヨードアリール基、好ましくはヨードフェニル基、とりわけトリヨードフェニル基に関する合成原料としては、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。市販品としては、例えば２，４，６−トリヨードフェノールや安息香酸誘導体（例えば、３−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ａｃｅｔｒｉｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ｉｏｐｉｐａｍｉｄｅ， ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ｈｉｓｔｏｄｅｎｚ，５−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ， ２，３，５−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ｔｅｔｒａｉｏｄｏ−２−ｓｕｌｆｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヨードパン酸（ｉｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ ａｃｉｄなどを用いることができる。合成により入手する場合には、例えばＲｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ）に記載の方法により、芳香環上にヨード原子を導入し、原料として用いることができる。
【００３８】
上記の化合物は、通常、部分構造として水酸基やアミノ基、チオール基、カルボキシル基等を含有する場合があるが、これらの官能基と二価カルボン酸、ハロゲン化脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸等をエーテル連結／エステル連結／アミノ連結／アミド連結等を介して縮合し、ヨードアリール基を有するカルボン酸として合成中間体として用いることもできる。これらの工程では、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｃ， ｉｎｃ．）に記載のものを適宜選択して用いることができる。二価カルボン酸としては、例えば、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ドコサンサン二酸、４，４’−ジチオジブタン酸が挙げられ、ハロゲン化脂肪酸としては、例えば、１２−ブロモドデカン酸、１６−ブロモヘキサデカン酸が挙げられ、ヒドロキシ脂肪酸としては、例えば、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等が挙げられるが、二価カルボン酸はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明の化合物は連結基として任意の長さのアルキレン鎖を有することができるが、適当な合成原料が存在しない場合には、適宜の原料化合物を用いて合成的に調製することができる。その合成法は、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応やＢａｒｂｉｅｒ−Ｗｉｅｌａｎｄ分解、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成、アセチリドを用いる方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３５， ９５０１ （１９９４）に記載の方法を参照することができる）、クロロ蟻酸エステルを用いる方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４２７ （１９８６）に記載された方法など）、マロン酸ジエチルを用いる方法（例えば、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ） ３２８， ２７１ （１９９５）に記載された方法など）等が挙げられるが、これらの方法は単なる例示であり、これらに限定されるものではない。
【００４０】
これらのヨードアリール基を有するカルボン酸を原料化合物として用い、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２９（１２）， ２４５７ （１９８６）に記載の方法に準じて本発明の化合物の前駆体を合成することができる。また、例えば、グリセルアルデヒド、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセリン誘導体より、段階的にエステル化、脱保護／還元、エステル化を行うことによっても、本発明の化合の前駆体を合成できる。
【００４１】
本発明の化合物はリポソームの膜構成成分として用いることができ、該リポソームはＸ線造影剤の有効成分として利用できる。本発明の化合物を含むリポソームにおいて、本発明の化合物の含有量は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４２】
リポソーム膜を構成する他の成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いることが可能である。例えば、Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １５０（４）， ４４ （１９８２）、Ａｄｖ． ｉｎ Ｌｉｐｉｄ． Ｒｅｓ．， １６（１） １ （１９７８）、”ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮ ＬＩＰＯＳＯＭＥＳ”（Ｐ． Ｍａｃｈｙ， Ｌ． Ｌｅｓｅｒｍａｎ著、Ｊｏｈｎ Ｌｉｂｂｅｙ ＥＵＲＯＴＥＸＴ社）、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチルジルコリン（ＰＣ）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、ｅｇｇＰＣ、ジミリストリルＰＣ（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルＰＣ（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルＰＣ（ＤＳＰＣ）、ジオレイルＰＣ（ＤＯＰＣ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本発明の好ましい態様では、リポソームの膜構成成分として、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン（ＰＳ）からなる群から選ばれるリン脂質を用いることができ、より好ましい態様では両者を組み合わせて用いることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを組み合わせて用いる場合、ＰＣとＰＳの好ましい使用モル比はＰＣ：ＰＳ＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
【００４４】
本発明のリポソームの別の好ましい態様によると、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であり、１０以上が好ましく、１２以上がさらに好ましい。アルキル基の炭素数の上限は特に限定されないが、一般的には２４個以下である。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
【００４５】
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステル、及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はＰＣ：ＰＳ：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
【００４６】
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴミエリン、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２２３， ４２ （１９８７）； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ， ８５， ６９４９ （１９８８）等に記載のモノシアルガングリオシドＧＭ１誘導体、Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２１４５ （１９８９）； Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １１４８， ７７ （１９９２）等に記載のグルクロン酸誘導体、Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １０２９， ９１ （１９９０）； ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２６８， ２３５ （１９９０）等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００４７】
本発明のリポソームは、当該分野で公知のいかなる方法でもっても作成できる。作成法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｅｎｇ．， ９， ４６７ （１９８０） 、”Ｌｉｏｐｓｏｍｅｓ”（Ｍ．Ｊ． Ｏｓｔｒｏ編， ＭＡＲＣＥＬＬ ＤＥＫＫＥＲ，ＩＮＣ．）等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであっても構わないが、通常は平均が４００ ｎｍ以下であり、２００ ｎｍ以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラなど任意の構造であってもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
【００４８】
本発明のリポソームは造影剤、好ましくはＸ線造影剤として用いることができる。本発明の造影剤は、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームをＸ線造影剤として用いる場合、投与量は該リポソームのヨード含有量が従来のＸ線造影剤のヨード含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【００４９】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、もしくはＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖をおこすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。
【００５０】
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞に対して本発明のヨード化合物を選択的に取りこませることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合と比べて、より多くのヨード化合物を血管平滑筋細胞に集積させることが可能である。この結果、本発明のリポソ−ムを用いると、病巣と非疾患部位の血管平滑筋細胞との間でコントラストの高いＸ線造影が可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患の造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やＰＴＣＡ後の再狭窄等の造影を行うことができる。
【００５１】
また、例えばＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５， ５２２６ （１９９０）に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にＰＣとＰＳから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って本発明のリポソームを使用することにより、本発明のヨード化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くのヨード化合物をマクロファージに集積させることが可能である。
【００５２】
マクロファージの局在化が認められ、本発明の方法で好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性ＬＤＬを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており（Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １０３， １８１（１９８１）、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ５２， ２２３（１９８３））、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させてＸ線造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。
【００５３】
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、通常のＸ線造影剤を用いた造影方法と同様にしてＸ線を照射することにより造影を行うことができる。また、ヨードの放射線同位体を含む本発明の化合物を用いてリポソームを形成し、該リポソームをシンチグラフィー用造影剤として用いることにより、核医学的方法による造影を行うことも可能である。ヨードの放射性同位体は特に限定されないが、好ましい例としては１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられ、特に好ましい例としては１２３Ｉ及び１２５Ｉを挙げることができる。
【００５４】
放射性ラベル化合物の合成は、対応する非ラベル化合物を合成した後に、Ａｐｐｌ． Ｒａｄｉａｔ． Ｉｓｏｔ．， ３７（８）， ９０７ （１９８６）等に記載されている既知の方法で実施することができる。本発明の化合物がトリヨードベンゼン誘導体である場合、同一ベンゼン環上の３個のヨード原子のうち少なくとも１個が放射線同位体化されていることが好ましい。好ましくは２個以上が放射線同位体化されていることであり、最も好ましいのは３個が同一の放射線同位体でラベル化されていることである。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の好ましい化合物として示した化合物の番号に対応させてある。また、実施例中の化合物の構造はＮＭＲスペクトルにより確認した。
【００５６】
例１
ヘキサデカン二酸１０．０ｇと２，４，６−トリヨードフェノール８．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２ｇをジクロロメタン２００ｍＬに加え、さらにエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド４．０ｇを加えて、室温で１日攪拌した。不溶物を濾別した後、得られた濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルを３．９ｇ（収率３０％）で得た。
ヘプタデカン二酸より、ヘキサデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルと同様の手法でヘプタデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルを得た。
【００５７】
１２−ブロモドデカン酸４．８ｇと２，４，６−トリヨードフェノール９．１ｇをエタノール７０ｍＬに加え、還流して溶解させた。水酸化カリウム２．２ｇを加えてさらに１２時間攪拌を続けた。得られた沈殿を濾別、エタノールで洗浄した後、クロロホルムと１規定塩酸を加えて、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸を７．０ｇ（収率６０％）得た。
１６−ブロモヘキサデカン酸より、１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸の合成法と同様に１６−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘキサデカン酸を合成した。
【００５８】
７−ブロモヘプタン酸エチル４．７ｇと２，４，６−トリヨードフェノール２．４ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬに加え、炭酸カリウム２．１ｇを加えて室温で１日攪拌した。水を加えて酢酸エチルで２回抽出し、有機層を３回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、除媒した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチルを６．０ｇ（収率９６％）得た。
【００５９】
７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチル４．０ｇを９５％エタノール３０ｍＬに加え、還流して溶解した後、水酸化ナトリウム０．５ｇを加えてさらに１．５時間還流を続けた。得られた結晶を濾別、エタノールで洗浄した後、ジクロロメタンと１規定塩酸を加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸を３．４ｇ（収率９０％）得た。
１１−ブロモウンデカン酸メチルより、７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸と同様の手法で１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸を得た。
【００６０】
９−ヒドロキシノナン酸メチル２．１ｇとピリジン１．８ｇをジクロロメタン２０ｍＬに加え、０℃で攪拌し、メタンスルホニルクロリド１．３ｍＬを加えて、徐々に室温まで昇温し、１日攪拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを２．１ｇ（収率６８％）得た。
９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを用いて、７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸と同様の手法で９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸を得た。
【００６１】
１５−ペンタデカラクトン２５．６ｇをメタノール１５０ｍＬに加え、さらに２８％ナトリウムメトキシド溶液を５０ｍＬ加えて３時間還流した。１規定塩酸を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、除媒した。１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを２８．５ｇ（収率９８％）得た。
１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸を得た。
【００６２】
トリデカン二酸を用いて、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １７， １３３９ （１９８７）に記載の方法に準拠して、トリデカン二酸モノメチルを得た。さらに、トリデカン二酸モノメチルを用いて、Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ４８， １８９３ （１９９５）に記載の方法に準拠して、１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを得た。
１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸を得た。
テトラデカン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸と同様の手法で１４−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）テトラデカン酸を得た。
エイコサン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸と同様の手法で２０−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）エイコサン酸を得た。
【００６３】
１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸とマロン酸ジエチルを用いて、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ） ３２８， ２７１ （１９９５）の手法に準拠して２炭素増炭し、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を得た。
１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を得た。
１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、２１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘンエイコサン酸を得た。
【００６４】
水素化ナトリウム０．８ｇにＤＭＦ ５ｍＬとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加え、０℃で攪拌した。（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール２．４ｇのＤＭＦ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）混合溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。４−メトキシベンジルクロリド２．８ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水で４回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、（Ｓ）−（＋）−４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの粗製物を４．１ｇ（収率８９％）得た。
【００６５】
（Ｓ）−（＋）−４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの粗製物４．１ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、１規定塩酸を加えて室温で１日攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを６に調整し、ジクロロメタンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−（＋）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２−プロパンジオールを２．４ｇ（収率６９％）得た。
【００６６】
（Ｒ）−（＋）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２−プロパンジオール０．１６ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸１．１ｇとジメチルアミノピリジン１９ｍｇ、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩０．３９ｇを加えて、室温で１日攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−メトキシベンジル脱保護体を得た。
【００６７】
上記化合物１．０ｇにジクロロメタン１．５ｍＬと水１．５ｍＬを加え、さらに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．２３ｇを加えて、室温で激しく４時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１，２−ビス（１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカノイル）グリセロールを０．６５ｇ（収率２ ｓｔｅｐｓ， ６４％）得た。
【００６８】
上記１，２−ジアシルグリセロール体（１．１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｓｔｒｕｃｔ．，５６０（１−２）， ２６１（２００１） に記載の方法に準拠して合成した０．２４ｇのモルホリノ酢酸と１５ｍｇのジメチルアミノピリジンを加えた。さらに、エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの塩酸塩０．４２ｇを加えて室温で１日撹拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１−１−３を１．６０ｇ（収率９７％）得た。
１−１−３：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２５ （１Ｈ， ｍ） ４．３８ （１Ｈ， ｄｄ） ４．２９ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１９ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１５ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７８−３．７２（４Ｈ， ｍ） ３．２３ （２Ｈ， ｓ） ２．６２−２．５６ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ，ｄｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ）１．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００６９】
モルホリン８．９ｇと無水コハク酸１０．１ｇを酢酸エチル５０ｍｌに溶解して２時間還流した後、溶媒を留去して、モノモルホリノコハク酸の粗製物を得た。この粗製物と１，２−ジアシルグリセロール体を用いて、化合物１−１−３と同様の手法により化合物１−３−１を得た。
１−３−１：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３２−５．２２ （１Ｈ， ｍ） ４．３１ （２Ｈ， ｄｄｄ） ４．１８ （２Ｈ， ｄｄｄ） ３．９２ （４Ｈ， ｔ） ３．７２−３．５５ （６Ｈ， ｍ） ３．４９ （２Ｈ， ｔ） ２．７３−２．５８ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ， ｄｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７０】
無水コハク酸０．１５ｇを１，２−ジアシルグリセロール体（１．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン２０ ｍｌに溶解し、ピリジン０．１３ｇとジメチルアミノピリジン１１ｍｇを加えて還流した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１−３−４を０．２５ｇ（収率１７％）得た。
１−３−４：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３２−５．２４ （１Ｈ， ｍ） ４．３１ （２Ｈ， ｄｄｄ） ４．１７ （２Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ２．７０−２．６１ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ， ｄｔ） １．８９（４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７１】
化合物１−３−４と２５％アンモニア水を用い、化合物１−１−３と同様の手法により、化合物１−３−２を得た。
１−３−２：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．６１ （１Ｈ， ｂｒｓ） ５．３５−５．２０ （２Ｈ，ｍ） ４．４９−４．２７ （２Ｈ， ｍ） ４．２７−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ２．７０ （２Ｈ， ｔ） ２．５３ （２Ｈ， ｔ） ２．４０−２．２８ （４Ｈ， ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７２】
化合物１−３−４を用い、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４０， ３３８１ （１９９７）記載の方法に準拠して、化合物１−３−３を得た。
１−３−３：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３２−５．２２ （１Ｈ， ｍ） ４．３２ （２Ｈ， ｄｄ） ４．１８ （２Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．０５ （３Ｈ， ｓ） ２．９５ （３Ｈ， ｓ） ２．７２−２．５８ （４Ｈ， ｍ） ２．３８−２．２８ （４Ｈ， ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０（２０Ｈ， ｍ）
【００７３】
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、２−モルホリノプロパン酸、２， ６−ジメチルモルホリノ酢酸を用い、化合物１−１−３と同様の手法により、化合物１−４−３、１−４−４、１−６−１を合成した。
１−４−３：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２５ （１Ｈ， ｍ） ４．３９−４．２５ （２Ｈ， ｍ） ４．２１−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ４．０１−３．７７ （８Ｈ， ｍ） ３．１０ （１Ｈ， ｔｔ） ２．３２ （４Ｈ， ｔ） ２．２８−２．０８ （２Ｈ， ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７４】
１−４−４：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２５ （１Ｈ， ｍ） ４．４０−４．２５ （２Ｈ， ｍ） ４．２２−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７２−３．５６ （４Ｈ， ｍ） ３．２９ （１Ｈ， ｄｑ） ２．６２−２．５０ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ， ｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
１−６−１：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２４ （１Ｈ， ｍ） ４．４０−４．２５ （２Ｈ， ｍ） ４．２２−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．８０−３．６８ （２Ｈ， ｍ） ３．２１ （２Ｈ， ｓ）２．７７ （２Ｈ， ｂｄ） ２．３２ （４Ｈ， ｄｔ） ２．００−１．８２ （６Ｈ， ｍ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ） １．１２ （６Ｈ， ｄ）
【００７５】
３−（Ｎ−モルホリノ）−１， ２−プロパンジオールと１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸を用い、化合物１−１−３と同様の手法により、化合物１−７−１を合成した。
１−７−１：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３０−５．１９ （１Ｈ， ｍ） ４．３６ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１２ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．６７ （４Ｈ， ｔ） ２．５７−２．４２ （６Ｈ， ｍ） ２．３１ （４Ｈ，ｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７６】
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）， ３２８， ２７１ （１９９５）記載の手法に準拠して、３−（１，２−Ｏ−イソプロピリデングリセロイル）エタノールを合成した。これにＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｃ， ｉｎｃ．）に記載の方法に準拠して、４−メトキシベンジル （ＭＰＭ）保護基の保護を行い、同様に同書に記載の手法に準拠してイソプロピリデン保護基の脱保護を行った後、化合物１−７−１と同様の手法を用いて化合物１−７−５のＭＰＭ保護体を得た。さらに、上記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の方法に準拠して、ＭＰＭ基を脱保護し、化合物１−７−５を得た。
１−７−５：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．２８−５．１８ （１Ｈ， ｍ） ４．３５ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１９ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７６−３．５６ （６Ｈ， ｍ） ２．３８−２．２８ （４Ｈ，ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７７】
化合物１−７−５を用い、化合物１−１−３と同様の手法により化合物１−７−６を合成した。
１−７−６：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．２４−５．１６ （１Ｈ， ｍ） ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ） ４．２８ （２Ｈ， ｔ） ４．１５ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７８−３．７２ （４Ｈ， ｍ） ３．７２−３．６４ （２Ｈ， ｍ） ３．６０ （２Ｈ， ｄｄｄ） ３．２５ （２Ｈ， ｓ） ２．６２−２．５６ （４Ｈ， ｍ） ２．３８−２．２８ （４Ｈ，ｄｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７８】
試験例１：血管平滑筋細胞におけるヨード原子の取り込み量
下記に示した割合でジ・パルミトイル ＰＣ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４１−０２２５）、ジ・パルミトイル ＰＳ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４２−０２３７）をＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２５（１２）， １５００ （１９８２）記載の方法で、本発明のヨード化合物とナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、０．９％生理食塩水（光製薬社製、Ｎｏ５１２）を適当量加え、超音波照射（Ｂｒａｎｓｏｎ社製、Ｎｏ．３５４２プローブ型発振器、０．１ｍＷ）を氷冷下５分実施することにより、均一なリポソーム分散液を得た。得られた分散液の粒径をＷＢＣアナライザー（日本光電社製、Ａ−１０４２）で測定した結果、粒子径は４０から６５ｎｍであった。この方法により調製した下記リポソーム製剤をＷＯ ０１／８２９７７に記載の血管平滑筋細胞とマクロファージとの混合培養系に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した後、血管平滑筋細胞に取り込まれたヨード化合物を定量した。下記表に示されるとおり、本発明の化合物は効率よく血管平滑筋細胞に取り込まれ、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
【００７９】
【表１】
【００８０】
試験例２：Ｓ９の作製及び分解試験
ＳＤラット雄６週齢（日本チャールスリバー社製）を購入し１週間馴化した。１週間馴化後、体重を測定し、断頭放血した。肝臓を摘出し、冷却した０．１５Ｍ ＫＣｌで３回洗浄した。洗浄後、肝臓の湿重量を測定し、その重量の３倍の冷却した０．１５Ｍ ＫＣｌを加え、ホモジナイザーに移した。氷冷中でホモジネイトし、その後、ホモジネイトを９０００ｇで１０分間冷却遠心した。この上清をＳ９と呼び、−８０℃以下で保存した。
【００８１】
保存してあるＳ９を流水中で溶解した。溶解したＳ９ ０．１ｍｌに０．４Ｍ ＭｇＣｌ２ ０．０２ｍｌ、１．６５Ｍ ＫＣｌ ０．０２ｍｌ、０．２Ｍ Ｎａりん酸緩衝液（ｐＨ ７．４）０．５ｍｌを加え、グルコース６りん酸（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＨ（オリエンタル酵母社製）を４μＭになるように添加して蒸留水を加え、全量を１ｍｌとした（これをＳ９Ｍｉｘと呼ぶ）。Ｓ９Ｍｉｘ １ｍｌに被験物質を５μｇ／ｍｌになるように添加し、３７℃で往復振盪した。Ｓ９Ｍｉｘ中の被験物質量（未変化体）を経時でＨＰＬＣを用い測定した。なお、被験物質はＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて予め溶解した。結果には、Ｓ９Ｍｉｘに添加直後の未変化体量を１００とし、３０分後の未変化体量をその百分率に直して表記した。本発明の化合物はＳ９分解試験において効率的に分解されることが明らかであり、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
【表２】
【００８２】
試験例３：マウス３日間連続投与毒性試験 試験方法
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入した。１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルター クラス１０００室温：２０℃〜２４℃ 湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ値を求めるため、尾静脈よりリポソーム製剤を投与した。リポソーム製剤は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒とした。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その１／２量を３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、投与終了後剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。この時、血球検査としては、白血球数・赤血球・血小板数を測定し、血液生化学検査としては、ＧＯＴ・ＧＰＴ・ＢＵＮ・Ｃｒｅを測定した。（測定：保健科学（株）、本社：神奈川県横浜市）
【００８３】
【表３】
【００８４】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｘ線造影剤及びシンチグラフィー造影剤のためのリポソームの膜構成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣などを選択的に造影できる。
【発明の属する技術分野】
本発明はヨードアリール基を有する１，２−ジアシルグリセリド化合物に関する。また、本発明は、この化合物を膜構成成分として含むリポソーム、並びに該リポソームを含むＸ線造影剤及びシンチグラフィー造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨード化合物を用いたＸ線血管造影の分野では、水溶性のヨード造影剤を投与することにより血液の流れを造影し、その流れが滞っている箇所をみつける技術がある。この方法は、ヨード造影剤が血流中にあり、血管内部の血流の変化を検出する方法であるところから、ヨード造影剤が病巣細胞に局在する場合に比べて正常組織との区別がつけにくい。このため、通常この方法では狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することは困難である。
【０００３】
これとは別に、疎水性ヨード造影剤もしくは親水性造影剤を製剤化し、目的とする疾患部位に選択的に集積させる試みが報告されている。例えば、疎水性化合物であるＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することにより、該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている（非特許文献１参照）。また 、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ＩｏｐａｎｏａｔｅをアセチルＬＤＬに取り込ませて投与することによって該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている（非特許文献２参照）。
【０００４】
また、 Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することによる肝臓や脾臓のＸ線造影の例（非特許文献３参照）や、ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃ ａｃｉｄ のエステル体をリポソームに封入し、肝臓や脾臓の選択的造影を行う方法（特許文献１参照）、血管プールやリンパ系をイメージ化するための造影剤（特許文献２及び３参照）が開示されている。しかしながら、これらの製剤方法は、血管疾患を選択的に造影する目的のためには、効率及び選択性ともに十分でなく、Ｘ線照射により血管疾患を画像化した例も報告されていない。
【０００５】
一方、２個の３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル基を含むアルキルカルボン酸と飽和／不飽和脂肪酸からなるトリグリセリド化合物を、油滴分散（Ｌｉｐｉｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）やＴｗｅｅｎ２０分散物として製剤化し、肝臓やＢｌｏｏｄ−ｐｏｏｌの造影を目的として用いる方法が報告されている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００６】
また、疎水性、かつ加水分解抵抗性の放射性ヨード造影剤をマイクロエマルジョン製剤化、もしくはアセチルＬＤＬに取り込ませて実験動物に投与して、動脈硬化巣部位を放射性造影する例が開示されている（特許文献４参照）。また、上述のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｉｏｐａｎｏａｔｅを用いて動脈硬化巣部位をＸ線造影する例が開示されているが（特許文献５参照）、この化合物は生体内で分解されず、生体臓器、特に肝臓に蓄積することが報告されている（非特許文献５参照）。このような化合物の性質は生体内に長期留まることを示しており、例えば、Ｘ線造影剤のような診断への用途を考えた場合には好ましい性質とはいえない。
【０００７】
化合物の観点からは、２個の３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル基を含むアルキルカルボン酸からなるジアシル−１，３−グリセリド化合物についての記載がある（特許文献６及び非特許文献６参照）。しかし、合成中間体としての使用以外の用途は示されていない。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第４５６７０３４号
【特許文献２】
国際公開ＷＯ９６／２８４１４
【特許文献３】
国際公開ＷＯ９６／０００８９
【特許文献４】
国際公開ＷＯ０１／９３９１８
【特許文献５】
国際公開ＷＯ０１／８２９７７
【特許文献６】
米国特許第４８７３０７５号
【非特許文献１】
ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， ６（１２）， １０１１（１９８９）
【非特許文献２】
ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， １６（３）， ４２０ （１９９９）
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）， ７２（８）， ８９８ （１９８３）
【非特許文献４】
ラジオロジー（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）， ２１６（３）
【非特許文献５】
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， ２５， １５００ （１９８２）
【非特許文献６】
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， ２９， ２４５７ （１９８６）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、病巣を選択的に造影するためのリポソーム含有ヨード造影剤に適したヨード化合物を提供することである。本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、ヨードフェニル基を有する１，２−ジアシルグリセリド化合物の３位にヘテロ原子を含む官能基を付与した化合物がＸ線造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣を選択的に造影できることを見出した。また同時に、この化合物は造影後に肝臓で代謝され、体内に蓄積しない性質を有することも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化２】
【００１１】
この発明の好ましい態様によれば、Ａｒ１が少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である上記の化合物又はその塩：Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である上記の化合物又はその塩；Ｘが下記の一般式（ＩＩ）：
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２） （ＩＩ）
（式中、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示し、 Ｒ１とＲ２は互いに結合して環を形成していてもよい）で表される基、下記の一般式（ＩＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ３ （ＩＩＩ）
（式中、 Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示す）で表される基、又は少なくとも１個の酸素原子と炭素原子を環構成原子として含む３〜１０員の含酸素へテロ環基である上記の化合物又はその塩；及び、Ｘが一般式（ＩＩＩ）で表される基（ただし、Ｒ３は水素原子であるか、又はアルコキシ基、水酸基、及びアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基を有する炭素数１〜１０のアルキル基である）である上記の化合物又はその塩が提供される。
【００１２】
別の観点からは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの組み合わせを膜構成成分として含む上記のリポソームが提供される。また、上記のリポソームの製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物の使用も本発明により提供される。
【００１３】
また、本発明により、上記のリポソームを含むＸ線造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記のＸ線造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤；及びマクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤が提供される。
【００１４】
また、上記Ｘ線造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用；Ｘ線造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１５】
さらに、少なくとも１つのヨード原子が放射性同位体である上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム、及び該リポソームを含むシンチグラフィー造影剤が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；造影対象の組織が血管、肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤；腫瘍、動脈硬化巣、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤が提供される。
【００１６】
また、上記シンチグラフィー造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用；シンチグラフィー造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
Ａｒ１及びＡｒ２が示す少なくとも１つのヨウ素原子で置換されたアリール基において、アリール環上のヨウ素原子の個数は２個以上であることが好ましく、３個以上である場合が特に好ましい。ヨウ素原子の個数の上限は特に限定されないが、通常は５個以下である。Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール基の種類は特に限定されないが、アントラセン基、ナフタレン基、又はフェニル基などが好ましく、フェニル基が最も好ましい。Ａｒ１及びＡｒ２がモノ又はジヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上におけるヨウ素原子の置換位置は特に規定されない。Ａｒ１及びＡｒ２がトリヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上における３個のヨウ素原子の置換位置は特に規定されないが、例えば「２，４，６位」、「２，３，５位」、「３，４，５位」置換が好ましく、より好ましくは「２，４，６位」、「２，３，５位」置換であり、なかでも「２，４，６位」置換が最も好ましい。
【００１８】
Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール基は環上に置換基を有していてもよい。本明細書において、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。また、シクロペンタノヒドロフェナントレイン骨格を有するいわゆるステロイド構造も含む。）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
【００１９】
Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール基の環上に存在する置換基の種類、個数、置換位置は特に限定されない。該アリール環が置換基を有する場合、好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基が挙げられる。また、Ａｒ１及びＡｒ２が示すアリール環がヨウ素原子以外の置換基を有しない場合も好ましい。
【００２０】
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、主鎖が６個以上の炭素原子を含む二価の連結基を示す。本明細書において、二価の連結基における「主鎖」とは、連結すべき他の官能基又は原子との結合に関与する連結基中の２個の原子及びそれら２個の原子を最小個数で結ぶ原子群からなる連結基中の原子群を意味している。より具体的には、Ｌ１の主鎖は、カルボニル炭素及びＡｒ１との連結に関与するＬ１中の２個の原子及びそれら２個の原子を最小個数で結ぶＬ１中の原子群からなる。Ｌ２の主鎖はＬ１の主鎖と同様である。また、Ｌ３の主鎖は、グリセロールの３−位炭素原子とＸとの連結に関与するＬ３中の２個の原子及びそれら２個の原子を最小個数で結ぶＬ３中の原子群からなる。
【００２１】
Ｌ１及びＬ２が示す二価の連結基は飽和の基であってもよいが、１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。また、主鎖中にヘテロ原子（本明細書において「ヘテロ原子」という場合には、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など、炭素原子以外の任意の原子を意味する）を１個又は２個以上含んでいてもよい。主鎖中のヘテロ原子の個数については特に規定されないが５個以下であることが好ましく、より好ましくは３個以下であり、１個以下であるときが最も好ましい。主鎖中のヘテロ原子の位置についても特に規定されないが、ヘテロ原子の個数が１個であるときは、Ａｒ基から５原子以内であることが好ましい。
【００２２】
Ｌ１及びＬ２が示す二価の連結基はヘテロ原子を含む官能基を主鎖の部分構造として含んでいてもよい。 Ｌ１及びＬ２が示す二価の連結基の主鎖の部分構造である不飽和部分又はヘテロ原子を含む官能基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基、エステル基（カルボン酸エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、スルフィン酸エステルを含む）、アミド基（カルボン酸アミド、ウレタン、スルホン酸アミド、スルフィン酸アミドを含む）、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基、アミノ基、又はイミド基などがあげられる。上記の官能基はさらに置換基を有していてもよい。これらの官能基はＬ１及びＬ２の主鎖中に複数個存在してもよく、存在位置も特に限定されない。Ｌ１及びＬ２の主鎖中に上記の官能基が複数個存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
Ｌ１及びＬ２で表される二価の連結基の部分構造として、好ましくはアルケニル基、エステル基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基又はアミノ基を挙げることができ、さらに好ましくはアルケニル基、エステル基、エーテル基を挙げることができる。また、主鎖中及び／又は主鎖の部分構造である官能基中にヘテロ原子を含まない場合も好ましい。ヘテロ原子を含む場合、該へテロ原子は酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子がもっとも好ましい。Ｌ１及びＬ２の炭素数は６〜３０が好ましく、６〜２５がより好ましく、最も好ましくは６〜１５である。Ｌ１及びＬ２の主鎖上にはさらに１個又は２個以上の置換基が存在していてもよい。Ｌ１及びＬ２の主鎖上に置換基が存在する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されないが、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、又はオキソ基などが好ましい。また、Ｌ１及びＬ２の主鎖上に置換基が存在しない場合も好ましい。
【００２４】
Ｌ１及びＬ２の好ましい態様を以下に具体的に例示するが、本発明はこれらの連結基を有するものに限定されるものではない。なお、以下の例はいずれも右側がＡｒ基と結合することを意味する。
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−
［ｎは６から３０の任意の整数を表し；ｍは５から２９の任意の整数を表し；ｐは４から２８の任意の整数を表し；ｑは３から２７の任意の整数を表す］
【００２５】
Ｌ３は単結合を示すか、又は主鎖が１〜６個の炭素原子と１個の酸素原子からなる２価の連結基を表す。該連結基は飽和の基であってもよいが、不飽和結合を含んでいてもよい。ただし、主鎖中に含まれる酸素原子がＸと直接結合することはない。それ以外の場合、酸素原子の位置は特に規定されないが、グリセロール部分構造の３−位炭素に直接結合する場合が好ましい。該連結基は、さらに１個又は２個以上のヘテロ原子を主鎖の部分構造である官能基中に含んでいてもよい。この場合のヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子であることが好ましい（上記のヘテロ原子として１又は２以上の酸素原子を含む場合には、Ｌ３は主鎖が１〜６個の炭素原子と１個の酸素原子からなり、さらに主鎖の部分構造である官能基中に１又は２以上の酸素原子を含む２価の連結基となる）。主鎖の部分構造である官能基中に含まれるヘテロ原子の個数については特に規定されないが、総数で３個以下の場合が好ましく、１個であることがより好ましい。Ｌ３の炭素数は１〜４個がより好ましい。Ｌ３の主鎖上には置換基が存在していてもよい。この場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されないが、置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基などが好ましい。また、例えばＬ３を構成する任意の炭素原子が酸素原子と結合してカルボニル基となっていてもよい。Ｌ３の主鎖上に置換基が存在しない場合も好ましく、Ｌ３が単結合を表す場合も好ましい。
【００２６】
以下にＬ３の好ましい態様を具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の例はいずれも左側がＸ基と結合することを意味する。
−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、
−（Ｃ＝Ｏ） （ＣＨ２）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、単結合
［ｎは０から５の任意の整数を表し；ｍは１から６の任意の整数を表し；ｐは１から４の任意の整数を表す］
【００２７】
Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子を含む官能基を表す。該へテロ原子の種類は特に規定されないが、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるへテロ原子が好ましく、より好ましくは窒素原子又は酸素原子である。２個以上のヘテロ原子を含む場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ原子の個数も特に規定されないが、３０個以下であることが好ましく、より好ましくは２０個以下であり、さらに好ましくは１２個以下である。Ｘが示す官能基としては、例えば、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、アシルアミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基、スルホキシ基、チオール基、チオエーテル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などを挙げることができ、より好ましくは、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、これらの官能基はさらに１個以上の置換基を有していてもよく、その場合、置換基の種類及び置換位置は特に限定されない。
【００２８】
Ｘのより好ましい態様として、Ｘが（Ｒ１）（Ｒ２）Ｎ−で表される場合が挙げられる。このとき、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子を示すか、あるいは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示す。アシル基としては、アルカノイル基などの脂肪族アシル基又はアリールカルボニル基などの芳香族アシル基のいずれを用いてもよい。Ｒ１及びＲ２の炭素数は１〜５であることがより好ましい。Ｒ１及びＲ２は互いに結合して環を形成してもよい。環を形成する場合、Ｒ１又はＲ２の置換基を環の構成原子として含んでいてもよい。Ｘの好ましい例としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基などを挙げることができ、これらのうちアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基がより好ましく、モルホリノである場合が最も好ましい。もっともＸはこれらの基に限定されるものではない。
【００２９】
さらに、Ｘが−Ｏ−Ｒ３で表される基である場合も好ましい。このとき、Ｒ３は水素原子を示すか、あるいは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示す。Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基の炭素数は１〜６個である場合がより好ましい。Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基が置換基を有する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。好ましい置換基としては、アシル基、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、アシルアミノ基、アミノカルボニル基、ウレイド基、カルボキシル基、スルホキシ基、チオール基、チオエーテル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基はこれらの置換基のうち複数個を同時に有していてもよく、これらの置換基はさらに別の置換基を有していてもよい。
【００３０】
Ｒ３が示すアルキル基又はアシル基は、アルコキシ基、水酸基、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）を置換基として有している場合がより好ましい。Ｒ３の好ましい態様をＲ３ＯＨの形態でより具体的に表すと、エチレンジオール、グリセリン、イノシトール、グルコース、ガラクトース、セリン、グルタミン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、Ｒ３がＲ４（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−（式中、Ｒ４は水素原子、メチル基、又はエチル基を示し；ｎは１〜５の任意の整数を示す）で表される基である場合も好ましい。上記の基において、ｎは１〜３の場合が好ましく、Ｒ４は水素原子又はエチル基であることが好ましい。
【００３１】
また、Ｘが少なくとも１つの酸素原子及び炭素原子を環構成原子として含む３〜１０員の含酸素へテロ環基である場合も好ましい。Ｘが示す含酸素へテロ環基に含まれる環構成酸素原子の個数は特に限定されないが、３個以下が好ましく、より好ましくは２個以下であり、１個の場合が最も好ましい。 Ｘが示す含酸素へテロ環基に含まれる酸素原子の位置は特に規定されない。 Ｘが示す含酸素へテロ環基を構成する含酸素へテロ環は芳香族、部分飽和、又は飽和の環のいずれであってもよく、環上には１個又は２個以上の置換基を有していてもよい。含酸素へテロ環は、５〜８員環である場合がより好ましく、５〜６員環である場合が最も好ましい。Ｘが示す含酸素へテロ環基を構成する含酸素ヘテロ環のより具体的な態様としては、例えば、フラン環、ピラン環、ジオキサン環等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｘが示す含酸素へテロ環基が置換基を有する場合、置換基としては、例えば、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、アシルアミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基、スルホキシ基、チオール基、チオエーテル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などを挙げることができ、より好ましくは、アミノ基（４級アンモニウム基を含む）、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、Ｘが示す含酸素へテロ環は環上に置換基を有しない場合も好ましい。
【００３２】
本発明の化合物は１個の不斉炭素を有しており、また、置換基の種類によってはさらに１個以上の不斉炭素を有する場合があることから、不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。不斉炭素に基づく光学活性体及びラセミ体純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに本発明の化合物は置換基の種類によっては塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。
【００３３】
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【００３４】
【化３】
【化４】
【化５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造として用いられる場合があるヨードアリール基、好ましくはヨードフェニル基、とりわけトリヨードフェニル基に関する合成原料としては、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。市販品としては、例えば２，４，６−トリヨードフェノールや安息香酸誘導体（例えば、３−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ａｃｅｔｒｉｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ｉｏｐｉｐａｍｉｄｅ， ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ｈｉｓｔｏｄｅｎｚ，５−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ， ２，３，５−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ｔｅｔｒａｉｏｄｏ−２−ｓｕｌｆｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヨードパン酸（ｉｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ ａｃｉｄなどを用いることができる。合成により入手する場合には、例えばＲｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ）に記載の方法により、芳香環上にヨード原子を導入し、原料として用いることができる。
【００３８】
上記の化合物は、通常、部分構造として水酸基やアミノ基、チオール基、カルボキシル基等を含有する場合があるが、これらの官能基と二価カルボン酸、ハロゲン化脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸等をエーテル連結／エステル連結／アミノ連結／アミド連結等を介して縮合し、ヨードアリール基を有するカルボン酸として合成中間体として用いることもできる。これらの工程では、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｃ， ｉｎｃ．）に記載のものを適宜選択して用いることができる。二価カルボン酸としては、例えば、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ドコサンサン二酸、４，４’−ジチオジブタン酸が挙げられ、ハロゲン化脂肪酸としては、例えば、１２−ブロモドデカン酸、１６−ブロモヘキサデカン酸が挙げられ、ヒドロキシ脂肪酸としては、例えば、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等が挙げられるが、二価カルボン酸はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明の化合物は連結基として任意の長さのアルキレン鎖を有することができるが、適当な合成原料が存在しない場合には、適宜の原料化合物を用いて合成的に調製することができる。その合成法は、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応やＢａｒｂｉｅｒ−Ｗｉｅｌａｎｄ分解、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成、アセチリドを用いる方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３５， ９５０１ （１９９４）に記載の方法を参照することができる）、クロロ蟻酸エステルを用いる方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４２７ （１９８６）に記載された方法など）、マロン酸ジエチルを用いる方法（例えば、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ） ３２８， ２７１ （１９９５）に記載された方法など）等が挙げられるが、これらの方法は単なる例示であり、これらに限定されるものではない。
【００４０】
これらのヨードアリール基を有するカルボン酸を原料化合物として用い、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２９（１２）， ２４５７ （１９８６）に記載の方法に準じて本発明の化合物の前駆体を合成することができる。また、例えば、グリセルアルデヒド、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセリン誘導体より、段階的にエステル化、脱保護／還元、エステル化を行うことによっても、本発明の化合の前駆体を合成できる。
【００４１】
本発明の化合物はリポソームの膜構成成分として用いることができ、該リポソームはＸ線造影剤の有効成分として利用できる。本発明の化合物を含むリポソームにおいて、本発明の化合物の含有量は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４２】
リポソーム膜を構成する他の成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いることが可能である。例えば、Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １５０（４）， ４４ （１９８２）、Ａｄｖ． ｉｎ Ｌｉｐｉｄ． Ｒｅｓ．， １６（１） １ （１９７８）、”ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮ ＬＩＰＯＳＯＭＥＳ”（Ｐ． Ｍａｃｈｙ， Ｌ． Ｌｅｓｅｒｍａｎ著、Ｊｏｈｎ Ｌｉｂｂｅｙ ＥＵＲＯＴＥＸＴ社）、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチルジルコリン（ＰＣ）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、ｅｇｇＰＣ、ジミリストリルＰＣ（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルＰＣ（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルＰＣ（ＤＳＰＣ）、ジオレイルＰＣ（ＤＯＰＣ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本発明の好ましい態様では、リポソームの膜構成成分として、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン（ＰＳ）からなる群から選ばれるリン脂質を用いることができ、より好ましい態様では両者を組み合わせて用いることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを組み合わせて用いる場合、ＰＣとＰＳの好ましい使用モル比はＰＣ：ＰＳ＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
【００４４】
本発明のリポソームの別の好ましい態様によると、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であり、１０以上が好ましく、１２以上がさらに好ましい。アルキル基の炭素数の上限は特に限定されないが、一般的には２４個以下である。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
【００４５】
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステル、及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はＰＣ：ＰＳ：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
【００４６】
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴミエリン、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２２３， ４２ （１９８７）； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ， ８５， ６９４９ （１９８８）等に記載のモノシアルガングリオシドＧＭ１誘導体、Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２１４５ （１９８９）； Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １１４８， ７７ （１９９２）等に記載のグルクロン酸誘導体、Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １０２９， ９１ （１９９０）； ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２６８， ２３５ （１９９０）等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００４７】
本発明のリポソームは、当該分野で公知のいかなる方法でもっても作成できる。作成法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｅｎｇ．， ９， ４６７ （１９８０） 、”Ｌｉｏｐｓｏｍｅｓ”（Ｍ．Ｊ． Ｏｓｔｒｏ編， ＭＡＲＣＥＬＬ ＤＥＫＫＥＲ，ＩＮＣ．）等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであっても構わないが、通常は平均が４００ ｎｍ以下であり、２００ ｎｍ以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラなど任意の構造であってもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
【００４８】
本発明のリポソームは造影剤、好ましくはＸ線造影剤として用いることができる。本発明の造影剤は、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームをＸ線造影剤として用いる場合、投与量は該リポソームのヨード含有量が従来のＸ線造影剤のヨード含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【００４９】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、もしくはＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖をおこすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。
【００５０】
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞に対して本発明のヨード化合物を選択的に取りこませることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合と比べて、より多くのヨード化合物を血管平滑筋細胞に集積させることが可能である。この結果、本発明のリポソ−ムを用いると、病巣と非疾患部位の血管平滑筋細胞との間でコントラストの高いＸ線造影が可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患の造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やＰＴＣＡ後の再狭窄等の造影を行うことができる。
【００５１】
また、例えばＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５， ５２２６ （１９９０）に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にＰＣとＰＳから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って本発明のリポソームを使用することにより、本発明のヨード化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くのヨード化合物をマクロファージに集積させることが可能である。
【００５２】
マクロファージの局在化が認められ、本発明の方法で好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性ＬＤＬを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており（Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １０３， １８１（１９８１）、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ５２， ２２３（１９８３））、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させてＸ線造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。
【００５３】
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、通常のＸ線造影剤を用いた造影方法と同様にしてＸ線を照射することにより造影を行うことができる。また、ヨードの放射線同位体を含む本発明の化合物を用いてリポソームを形成し、該リポソームをシンチグラフィー用造影剤として用いることにより、核医学的方法による造影を行うことも可能である。ヨードの放射性同位体は特に限定されないが、好ましい例としては１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられ、特に好ましい例としては１２３Ｉ及び１２５Ｉを挙げることができる。
【００５４】
放射性ラベル化合物の合成は、対応する非ラベル化合物を合成した後に、Ａｐｐｌ． Ｒａｄｉａｔ． Ｉｓｏｔ．， ３７（８）， ９０７ （１９８６）等に記載されている既知の方法で実施することができる。本発明の化合物がトリヨードベンゼン誘導体である場合、同一ベンゼン環上の３個のヨード原子のうち少なくとも１個が放射線同位体化されていることが好ましい。好ましくは２個以上が放射線同位体化されていることであり、最も好ましいのは３個が同一の放射線同位体でラベル化されていることである。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の好ましい化合物として示した化合物の番号に対応させてある。また、実施例中の化合物の構造はＮＭＲスペクトルにより確認した。
【００５６】
例１
ヘキサデカン二酸１０．０ｇと２，４，６−トリヨードフェノール８．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２ｇをジクロロメタン２００ｍＬに加え、さらにエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド４．０ｇを加えて、室温で１日攪拌した。不溶物を濾別した後、得られた濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルを３．９ｇ（収率３０％）で得た。
ヘプタデカン二酸より、ヘキサデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルと同様の手法でヘプタデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルを得た。
【００５７】
１２−ブロモドデカン酸４．８ｇと２，４，６−トリヨードフェノール９．１ｇをエタノール７０ｍＬに加え、還流して溶解させた。水酸化カリウム２．２ｇを加えてさらに１２時間攪拌を続けた。得られた沈殿を濾別、エタノールで洗浄した後、クロロホルムと１規定塩酸を加えて、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸を７．０ｇ（収率６０％）得た。
１６−ブロモヘキサデカン酸より、１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸の合成法と同様に１６−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘキサデカン酸を合成した。
【００５８】
７−ブロモヘプタン酸エチル４．７ｇと２，４，６−トリヨードフェノール２．４ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬに加え、炭酸カリウム２．１ｇを加えて室温で１日攪拌した。水を加えて酢酸エチルで２回抽出し、有機層を３回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、除媒した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチルを６．０ｇ（収率９６％）得た。
【００５９】
７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチル４．０ｇを９５％エタノール３０ｍＬに加え、還流して溶解した後、水酸化ナトリウム０．５ｇを加えてさらに１．５時間還流を続けた。得られた結晶を濾別、エタノールで洗浄した後、ジクロロメタンと１規定塩酸を加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸を３．４ｇ（収率９０％）得た。
１１−ブロモウンデカン酸メチルより、７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸と同様の手法で１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸を得た。
【００６０】
９−ヒドロキシノナン酸メチル２．１ｇとピリジン１．８ｇをジクロロメタン２０ｍＬに加え、０℃で攪拌し、メタンスルホニルクロリド１．３ｍＬを加えて、徐々に室温まで昇温し、１日攪拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを２．１ｇ（収率６８％）得た。
９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを用いて、７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸と同様の手法で９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸を得た。
【００６１】
１５−ペンタデカラクトン２５．６ｇをメタノール１５０ｍＬに加え、さらに２８％ナトリウムメトキシド溶液を５０ｍＬ加えて３時間還流した。１規定塩酸を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、除媒した。１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを２８．５ｇ（収率９８％）得た。
１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸を得た。
【００６２】
トリデカン二酸を用いて、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １７， １３３９ （１９８７）に記載の方法に準拠して、トリデカン二酸モノメチルを得た。さらに、トリデカン二酸モノメチルを用いて、Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ４８， １８９３ （１９９５）に記載の方法に準拠して、１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを得た。
１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸を得た。
テトラデカン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸と同様の手法で１４−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）テトラデカン酸を得た。
エイコサン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸と同様の手法で２０−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）エイコサン酸を得た。
【００６３】
１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸とマロン酸ジエチルを用いて、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ） ３２８， ２７１ （１９９５）の手法に準拠して２炭素増炭し、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を得た。
１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を得た。
１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、２１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘンエイコサン酸を得た。
【００６４】
水素化ナトリウム０．８ｇにＤＭＦ ５ｍＬとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加え、０℃で攪拌した。（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール２．４ｇのＤＭＦ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）混合溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。４−メトキシベンジルクロリド２．８ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水で４回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、（Ｓ）−（＋）−４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの粗製物を４．１ｇ（収率８９％）得た。
【００６５】
（Ｓ）−（＋）−４−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの粗製物４．１ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、１規定塩酸を加えて室温で１日攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを６に調整し、ジクロロメタンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−（＋）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２−プロパンジオールを２．４ｇ（収率６９％）得た。
【００６６】
（Ｒ）−（＋）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２−プロパンジオール０．１６ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸１．１ｇとジメチルアミノピリジン１９ｍｇ、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩０．３９ｇを加えて、室温で１日攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−メトキシベンジル脱保護体を得た。
【００６７】
上記化合物１．０ｇにジクロロメタン１．５ｍＬと水１．５ｍＬを加え、さらに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．２３ｇを加えて、室温で激しく４時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１，２−ビス（１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカノイル）グリセロールを０．６５ｇ（収率２ ｓｔｅｐｓ， ６４％）得た。
【００６８】
上記１，２−ジアシルグリセロール体（１．１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｓｔｒｕｃｔ．，５６０（１−２）， ２６１（２００１） に記載の方法に準拠して合成した０．２４ｇのモルホリノ酢酸と１５ｍｇのジメチルアミノピリジンを加えた。さらに、エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの塩酸塩０．４２ｇを加えて室温で１日撹拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１−１−３を１．６０ｇ（収率９７％）得た。
１−１−３：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２５ （１Ｈ， ｍ） ４．３８ （１Ｈ， ｄｄ） ４．２９ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１９ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１５ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７８−３．７２（４Ｈ， ｍ） ３．２３ （２Ｈ， ｓ） ２．６２−２．５６ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ，ｄｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ）１．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００６９】
モルホリン８．９ｇと無水コハク酸１０．１ｇを酢酸エチル５０ｍｌに溶解して２時間還流した後、溶媒を留去して、モノモルホリノコハク酸の粗製物を得た。この粗製物と１，２−ジアシルグリセロール体を用いて、化合物１−１−３と同様の手法により化合物１−３−１を得た。
１−３−１：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３２−５．２２ （１Ｈ， ｍ） ４．３１ （２Ｈ， ｄｄｄ） ４．１８ （２Ｈ， ｄｄｄ） ３．９２ （４Ｈ， ｔ） ３．７２−３．５５ （６Ｈ， ｍ） ３．４９ （２Ｈ， ｔ） ２．７３−２．５８ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ， ｄｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７０】
無水コハク酸０．１５ｇを１，２−ジアシルグリセロール体（１．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン２０ ｍｌに溶解し、ピリジン０．１３ｇとジメチルアミノピリジン１１ｍｇを加えて還流した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１−３−４を０．２５ｇ（収率１７％）得た。
１−３−４：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３２−５．２４ （１Ｈ， ｍ） ４．３１ （２Ｈ， ｄｄｄ） ４．１７ （２Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ２．７０−２．６１ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ， ｄｔ） １．８９（４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７１】
化合物１−３−４と２５％アンモニア水を用い、化合物１−１−３と同様の手法により、化合物１−３−２を得た。
１−３−２：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．６１ （１Ｈ， ｂｒｓ） ５．３５−５．２０ （２Ｈ，ｍ） ４．４９−４．２７ （２Ｈ， ｍ） ４．２７−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ２．７０ （２Ｈ， ｔ） ２．５３ （２Ｈ， ｔ） ２．４０−２．２８ （４Ｈ， ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７２】
化合物１−３−４を用い、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４０， ３３８１ （１９９７）記載の方法に準拠して、化合物１−３−３を得た。
１−３−３：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３２−５．２２ （１Ｈ， ｍ） ４．３２ （２Ｈ， ｄｄ） ４．１８ （２Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．０５ （３Ｈ， ｓ） ２．９５ （３Ｈ， ｓ） ２．７２−２．５８ （４Ｈ， ｍ） ２．３８−２．２８ （４Ｈ， ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０（２０Ｈ， ｍ）
【００７３】
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、２−モルホリノプロパン酸、２， ６−ジメチルモルホリノ酢酸を用い、化合物１−１−３と同様の手法により、化合物１−４−３、１−４−４、１−６−１を合成した。
１−４−３：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２５ （１Ｈ， ｍ） ４．３９−４．２５ （２Ｈ， ｍ） ４．２１−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ４．０１−３．７７ （８Ｈ， ｍ） ３．１０ （１Ｈ， ｔｔ） ２．３２ （４Ｈ， ｔ） ２．２８−２．０８ （２Ｈ， ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７４】
１−４−４：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２５ （１Ｈ， ｍ） ４．４０−４．２５ （２Ｈ， ｍ） ４．２２−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７２−３．５６ （４Ｈ， ｍ） ３．２９ （１Ｈ， ｄｑ） ２．６２−２．５０ （４Ｈ， ｍ） ２．３２ （４Ｈ， ｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
１−６−１：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３３−５．２４ （１Ｈ， ｍ） ４．４０−４．２５ （２Ｈ， ｍ） ４．２２−４．１０ （２Ｈ， ｍ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．８０−３．６８ （２Ｈ， ｍ） ３．２１ （２Ｈ， ｓ）２．７７ （２Ｈ， ｂｄ） ２．３２ （４Ｈ， ｄｔ） ２．００−１．８２ （６Ｈ， ｍ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ） １．１２ （６Ｈ， ｄ）
【００７５】
３−（Ｎ−モルホリノ）−１， ２−プロパンジオールと１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸を用い、化合物１−１−３と同様の手法により、化合物１−７−１を合成した。
１−７−１：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．３０−５．１９ （１Ｈ， ｍ） ４．３６ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１２ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．６７ （４Ｈ， ｔ） ２．５７−２．４２ （６Ｈ， ｍ） ２．３１ （４Ｈ，ｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７６】
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）， ３２８， ２７１ （１９９５）記載の手法に準拠して、３−（１，２−Ｏ−イソプロピリデングリセロイル）エタノールを合成した。これにＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｃ， ｉｎｃ．）に記載の方法に準拠して、４−メトキシベンジル （ＭＰＭ）保護基の保護を行い、同様に同書に記載の手法に準拠してイソプロピリデン保護基の脱保護を行った後、化合物１−７−１と同様の手法を用いて化合物１−７−５のＭＰＭ保護体を得た。さらに、上記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の方法に準拠して、ＭＰＭ基を脱保護し、化合物１−７−５を得た。
１−７−５：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．２８−５．１８ （１Ｈ， ｍ） ４．３５ （１Ｈ， ｄｄ） ４．１９ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７６−３．５６ （６Ｈ， ｍ） ２．３８−２．２８ （４Ｈ，ｍ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７７】
化合物１−７−５を用い、化合物１−１−３と同様の手法により化合物１−７−６を合成した。
１−７−６：
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．０５ （４Ｈ， ｓ） ５．２４−５．１６ （１Ｈ， ｍ） ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ） ４．２８ （２Ｈ， ｔ） ４．１５ （１Ｈ， ｄｄ） ３．９３ （４Ｈ， ｔ） ３．７８−３．７２ （４Ｈ， ｍ） ３．７２−３．６４ （２Ｈ， ｍ） ３．６０ （２Ｈ， ｄｄｄ） ３．２５ （２Ｈ， ｓ） ２．６２−２．５６ （４Ｈ， ｍ） ２．３８−２．２８ （４Ｈ，ｄｔ） １．８９ （４Ｈ， ｑｕｉｎ） １．７０−１．４８ （８Ｈ， ｍ） １．４３−１．２０ （２０Ｈ， ｍ）
【００７８】
試験例１：血管平滑筋細胞におけるヨード原子の取り込み量
下記に示した割合でジ・パルミトイル ＰＣ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４１−０２２５）、ジ・パルミトイル ＰＳ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４２−０２３７）をＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２５（１２）， １５００ （１９８２）記載の方法で、本発明のヨード化合物とナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、０．９％生理食塩水（光製薬社製、Ｎｏ５１２）を適当量加え、超音波照射（Ｂｒａｎｓｏｎ社製、Ｎｏ．３５４２プローブ型発振器、０．１ｍＷ）を氷冷下５分実施することにより、均一なリポソーム分散液を得た。得られた分散液の粒径をＷＢＣアナライザー（日本光電社製、Ａ−１０４２）で測定した結果、粒子径は４０から６５ｎｍであった。この方法により調製した下記リポソーム製剤をＷＯ ０１／８２９７７に記載の血管平滑筋細胞とマクロファージとの混合培養系に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した後、血管平滑筋細胞に取り込まれたヨード化合物を定量した。下記表に示されるとおり、本発明の化合物は効率よく血管平滑筋細胞に取り込まれ、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
【００７９】
【表１】
試験例２：Ｓ９の作製及び分解試験
ＳＤラット雄６週齢（日本チャールスリバー社製）を購入し１週間馴化した。１週間馴化後、体重を測定し、断頭放血した。肝臓を摘出し、冷却した０．１５Ｍ ＫＣｌで３回洗浄した。洗浄後、肝臓の湿重量を測定し、その重量の３倍の冷却した０．１５Ｍ ＫＣｌを加え、ホモジナイザーに移した。氷冷中でホモジネイトし、その後、ホモジネイトを９０００ｇで１０分間冷却遠心した。この上清をＳ９と呼び、−８０℃以下で保存した。
【００８１】
保存してあるＳ９を流水中で溶解した。溶解したＳ９ ０．１ｍｌに０．４Ｍ ＭｇＣｌ２ ０．０２ｍｌ、１．６５Ｍ ＫＣｌ ０．０２ｍｌ、０．２Ｍ Ｎａりん酸緩衝液（ｐＨ ７．４）０．５ｍｌを加え、グルコース６りん酸（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＨ（オリエンタル酵母社製）を４μＭになるように添加して蒸留水を加え、全量を１ｍｌとした（これをＳ９Ｍｉｘと呼ぶ）。Ｓ９Ｍｉｘ １ｍｌに被験物質を５μｇ／ｍｌになるように添加し、３７℃で往復振盪した。Ｓ９Ｍｉｘ中の被験物質量（未変化体）を経時でＨＰＬＣを用い測定した。なお、被験物質はＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて予め溶解した。結果には、Ｓ９Ｍｉｘに添加直後の未変化体量を１００とし、３０分後の未変化体量をその百分率に直して表記した。本発明の化合物はＳ９分解試験において効率的に分解されることが明らかであり、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
【表２】
試験例３：マウス３日間連続投与毒性試験 試験方法
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入した。１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルター クラス１０００室温：２０℃〜２４℃ 湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ値を求めるため、尾静脈よりリポソーム製剤を投与した。リポソーム製剤は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒とした。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その１／２量を３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、投与終了後剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。この時、血球検査としては、白血球数・赤血球・血小板数を測定し、血液生化学検査としては、ＧＯＴ・ＧＰＴ・ＢＵＮ・Ｃｒｅを測定した。（測定：保健科学（株）、本社：神奈川県横浜市）
【００８３】
【表３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｘ線造影剤及びシンチグラフィー造影剤のためのリポソームの膜構成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣などを選択的に造影できる。
Claims (19)
- 下記の一般式（Ｉ）：
- Ａｒ１が少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ｘが下記の一般式（ＩＩ）：
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２） （ＩＩ）
（式中、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示し、 Ｒ１とＲ２は互いに結合して環を形成していてもよい）で表される基、下記の一般式（ＩＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ３ （ＩＩＩ）
（式中、 Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシル基を示す）で表される基、又は少なくとも１個の酸素原子と炭素原子を環構成原子として含む３〜１０員の含酸素へテロ環基である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。 - Ｘが一般式（ＩＩＩ）で表される基（ただし、Ｒ３は水素原子であるか、又はアルコキシ基、水酸基、及びアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基を有する炭素数１〜１０のアルキル基である）である請求項４に記載の化合物又はその塩。
- 請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
- ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの組み合わせを膜構成成分として含む請求項６に記載のリポソーム。
- 請求項６又は７に記載のリポソームを含むＸ線造影剤。
- 血管疾患の造影に用いる請求項８に記載のＸ線造影剤。
- 泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項８に記載のＸ線造影剤。
- マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる請求項８に記載のＸ線造影剤。
- マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項８に記載のＸ線造影剤。
- マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項８に記載のＸ線造影剤。
- 少なくとも１つのヨード原子が放射性同位体である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物を膜構成成分として含むリポソーム。
- 請求項１４に記載のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤。
- 泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項１５に記載のシンチグラフィー造影剤。
- マクロファージが局在化している組織又は疾患部位の造影に用いる請求項１５に記載のシンチグラフィー造影剤。
- 対象とする組織が血管、肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項１５に記載のシンチグラフィー造影剤。
- 腫瘍、動脈硬化、炎症、及び感染からなる群から選ばれる疾患部位の造影に用いる請求項１５に記載のシンチグラフィー造影剤。
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| JP2003025457A JP2004231624A (ja) | 2003-02-03 | 2003-02-03 | １，２−グリセロールエステル誘導体 |
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| JP2003025457A Pending JP2004231624A (ja) | 2003-02-03 | 2003-02-03 | １，２−グリセロールエステル誘導体 |
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2003
- 2003-02-03 JP JP2003025457A patent/JP2004231624A/ja active Pending
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