JP2007091640A - ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド誘導体 - Google Patents
ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】下記の一般式(I):
[式中、Rは8〜30個の炭素原子からなるアルキル基またはアルケニル基を示し;X1及びX2はそれぞれ独立に単結合、−O−、又は−NZ1−(Z1は水素原子、または炭素原子1〜3個の低級アルキル基を示す)を示すが、X1及びX2が同時に単結合を示すことはなく;X3は−O−又は−NZ2−(Z2は水素原子、または炭素原子1〜3個の低級アルキル基を示す)を示し;nは1〜10の整数を示し;Lは2価の連結基を示す。]で表される化合物、該化合物を有するキレート化合物、又はこれらいずれかの塩。該化合物等を含むリポソームを含む造影剤を用いたMRI造影又はシンチグラフィー造影により血管の病巣を選択的に造影できる。
【選択図】なし
Description
また、本発明により、上記のリポソームを含むMRI造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記MRI造影剤;泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記MRI造影剤;マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のMRI造影剤;マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤;マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤が提供される。
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いてもよい。例えば、Biochim. Biophys. Acta 150(4), 44 (1982)、Adv. In Lipid. Res. 16(1), 1 (1978)、RESEARCH IN LIPOSOMES_ (P. Machy, L. Leserman著、John Libbey EUROTEXT社)、「リポソーム」(野島、砂本、井上編、南江堂)等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチジルコリン(PC)類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、eggPC、ジミリストイルPC(DMPC)、ジパルミトイルPC(DPPC)、ジステアロイルPC(DSPC)、ジオレイルPC(DOPC)等があげられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のリポソームとして好ましい別の例としては、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する2個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は6以上であることが好ましく、10以上がより好ましく、12以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これらに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は1から50質量%までであり、好ましくは1から30質量%であり、さらに好ましくは1から20質量%である。
本発明のリポソームの構成成分は上記4者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴエミリン、FEBS Lett. 223, 42 (1987); Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6949 (1988)等に記載のモノシアルガングリオキシドGM1誘導体、Chem. Lett. 2145 (1989); Biochim. Biophys. Acta 1148, 77 (1992)等に記載のグルクロン酸誘導体、Biochim. Biophys. Acta 1029, 91 (1990); FEBS Lett. 268, 235 (1990)等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
フィタン酸1.5gとテトラエチレングリコール3.5mLをトルエン20mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて4時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)にて精製し、化合物A241.8g(61%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:4.21〜4.27(2H,m)、3.58〜3.76(14H,m)、2.33(1H,dd)、2.15(1H,dd)、1.88〜2.00(1H,m)、0.98〜1.60(21H,m)、0.92(3H,d)、0.81〜0.89(12H,m)。
パルミチン酸5.1gとジエチレングリコール9.5mLをトルエン30mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて3時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、化合物A1016.8g(99%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.22〜4.26(2H,m)、3.58〜3.63(2H,m)、3.68〜3.78(4H,m)、2.33(2H,t)、1.58〜1.67(2H,m)、1.21〜1.36(24H,m)、0.88(3H,t)。
パルミチン酸5.1gとトリエチレングリコール13.3mLをトルエン30mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて3時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後ヘキサンに溶解し−20度に冷却した。析出した結晶を濾取し、化合物A1027.5g(97%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.22〜4.25(2H,m)、3.60〜3.78(10H,m)、2.33(2H,t)、1.57〜1.68(2H,m)、1.20〜1.36(24H,m)、0.88(3H,t)。
パルミチン酸5.1gとテトラエチレングリコール13.8mLをトルエン20mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて3時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)にて精製し、化合物A1034.9g(57%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.22〜4.25(2H,m)、3.58〜3.75(14H,m)、2.33(2H,t)、1.58〜1.68(2H,m)、1.21〜1.35(24H,m)、0.88(3H,t)。
パルミチン酸2.6gとペンタエチレングリコール4.2mLをトルエン100mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて5時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:2)にて精製し、化合物A1041.6g(34%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:4.20〜4.26(2H,m)、3.58〜3.76(18H,m)、2.32(2H,t)、1.55〜1.68(2H,m)、1.20〜1.38(24H,m)、0.87(3H,t)。
パルミチン酸2.6gとヘキサエチレングリコール5.0mLをトルエン20mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて5時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=2:3〜酢酸エチルのみ)にて精製し、化合物A1053.0g(58%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.20〜4.27(2H,m)、3.58〜3.75(22H,m)、2.33(2H,t)、1.58〜1.68(2H,m)、1.20〜1.36(24H,m)、0.88(3H,t)。
パルミチン酸5.1gと2−(メチルアミノ)エタノール4.6mLをジクロロメタン50mLに溶解し、N、N−ジメチルアミノピリジン100mgとEDC7.7gを0℃にて加えた。1時間後、室温に昇温し更に一晩撹拌した。水を加えて反応を停止し、抽出操作で過剰量のアミンと反応副生成物を除去し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。得られた有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒系:ヘキサン/アセトン=1:4)にて精製し、化合物A1094.5g(63%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:4.19(2H,t)、3.57(2H,t)、2.71(2H,t)、2.60(2H,t)、2.33(3H,s)、2.31(2H,t)、1.55〜1.69(2H,m)、1.20〜1.37(24H,m)、0.88(3H,t)。
パルミチン酸2−(2−ブロモエトキシ)エチル1.6g、THF30mLおよびDMF10mLの混合溶液に、2−(2−アミノエトキシ)エタノール1.8mLを加え、室温で1日、50度に加熱して1日撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応終了し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた組成生物をジオキサン10mLに溶解し0℃冷却し、二炭酸ジt−ブチル0.82mLと1M水酸化ナトリウム水溶液3.6mLを同時に滴下した。1時間撹拌後、室温に昇温して更に4時間撹拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルで希釈して抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=2:1〜1:1)、目的の化合物D1180.80g(20%/2段階)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.19〜4.24(2H,m)、3.39〜3.73(14H,br.m)、2.33(2H,t)、1.55〜1.67(2H,m)、1.46(9H,s)、1.20〜1.35(24H,m)、0.88(3H,t)。
パルミチン酸2.6gと1,7−ヘプタンジオール3.5mLをトルエン30mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて3時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜3:1)にて精製し、化合物A1282.3g(62%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.07(2H,t)、3.64(2H,q)、2.28(2H,t)、1.52〜1.68(6H,m)、1.18〜1.45(30H,m)、0.88(3H,t)。
パルミチン酸2.2gと1,12−ドデカンジオール3.3gをトルエン90mLに溶解し、濃硫酸を数滴加えた。ディーンスターク抽出器を取り付けて3時間還流し、生じた水分を留去した。冷却後、飽和重曹水を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=5:1)にて精製し、化合物A1292.3g(61%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.05(2H,t)、3.64(2H,q)、2.29(2H,t)、1.52〜1.68(6H,m)、1.18〜1.45(40H,m)、0.89(3H,t)。
アスパラギン酸β−ベンジル−α−t−ブチルエステル塩酸塩(5.3g)と2−ブロモエチルジ(t−ブチルオキシカルボニルメチル)アミン(13.4g)をアセトニトリル40mLに懸濁し、リン酸緩衝溶液(pH7:K2HPO432.6gとNaH2PO44.7gに純水100mLを加えて調製した)40mLを加え室温で2時間激しく撹拌した。分液して水層をアセトニトリルで抽出(10mL×3)して有機層に加えた。有機層に新たにリン酸緩衝溶液40mLを加え、20時間激しく撹拌した。反応後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=4:1)、目的の化合物B9.2g(66%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:7.37−7.29(5H,m)、5.13(1H,d)5.07(1H,d)、3.82(1H,t)、3.41(8H,s)、2.81(1H,dd)、2.72(8H,br.s)、2.56(1H,dd)、1.47(9H,s)、1.44(36H,s)。
化合物B1.3gをエタノール9mL、シクロヘキセン4.5mLの混合溶媒に溶解した。10%Pd/C0.18gを加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、セライト濾過を行って触媒を除去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)、目的の化合物C1.1g(93%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.35(1H,t)、3.45(4H,d)、3,41(4H,d)、2.92(8H,br.s)、2.68−2.72(1H,br.m)、1.49(9H,s)、1.45(36H,s)。
アルコールA240.27g、カルボン酸C0.30gをCH2Cl21.0mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.10g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後22時間撹拌し、さらに6時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=2:1)、目的の化合物D240.28g(57%)を得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.17〜4.24(4H,m)、3.76(1H,t)、3.62〜3.71(12H,m)、3.42(8H,s)、2.79(1H,dd)、2.66〜2.77(8H,br.s)、2.54(1H,dd)、2.31(1H,dd)、2.14(1H,dd)、1.88〜2.00(1H,m)、1.45(45H,s)、0.98〜1.62(21H,m)、0.92(3H,d)、0.81〜0.89(12H,m)。
アルコールA1010.13g、カルボン酸C0.25gをCH2Cl20.8mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.08g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後さらに20時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=3.5:1)、目的の化合物D1010.21g(52%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.20〜4.24(4H,m)、3.83(1H,t)、3.67〜3.71(4H,m)、3.44(8H,s)、2.81(1H,dd)、2.72〜2.81(8H,br.s)、2.57(1H,dd)、2.32(2H,t)、1.59〜1.65(2H,m)、1.45(45H,s)、1.22〜1.34(24H,m)、0.88(3H,t)。
アルコールA1020.15g、カルボン酸C0.25gをCH2Cl20.8mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.08g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後さらに20時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=3:1)、目的の化合物D1020.25g(67%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:4.18〜4.24(4H,m)、3.78(1H,t)、3.66〜3.72(4H,m)、3.63(4H,s)、3.41(8H,s)、2.79(1H,dd)、2.68〜2.76(8H,br.s)、2.53(1H,dd)、2.33(2H,t)、1.58〜1.64(2H,m)、1.45(45H,s)、1.22〜1.30(24H,m)、0.88(3H,t)。
アルコールA1030.21g、カルボン酸C0.33gをCH2Cl21.5mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.10g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後さらに20時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=2:1)、目的の化合物D1030.52g(99%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:4.22(4H,m)、3.78(1H,t)、3.66(12H,m)、3.40(8H,s)、2.81(1H,dd)、2.72(8H,br.s)、2.53(1H,dd)、2.31(2H,t)、1.62(2H,m)、1.58(9H,s)、1.45(36H,s)、1.25(24H,m)、0.88(3H,t)。
アルコールA1040.29g、カルボン酸C0.40gをCH2Cl21.1mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.13g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後さらに22時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜2:1)、目的の化合物D1040.51g(78%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:4.18〜4.23(4H,m)、3.76(1H,t)、3.62〜3.72(16H,m)、3.42(8H,s)、2.80(1H,dd)、2.68〜2.76(8H,br.s)、2.53(1H,dd)、2.32(2H,t)、1.58〜1.66(2H,m)、1.45(45H,s)、1.21〜1.35(24H,m)、0.88(3H,t)。
アルコールA1050.31g、カルボン酸C0.40gをCH2Cl21.1mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.13g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後さらに22時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)、目的の化合物D1050.42g(62%)を得た。
1H−NMR (300MHz、CDCl3)δ:4.18〜4.25(4H,m)、3.76(1H,t)、3.62〜3.72(20H,m)、3.42(8H,s)、2.79(1H,dd)、2.68〜2.76(8H,br.s)、2.53(1H,dd)、2.31(2H,t)、1.58〜1.65(2H,m)、1.45(45H,s)、1.22〜1.35(24H,m)、0.88(3H,t)。
アルコールA1090.24g、カルボン酸C0.50gをCH2Cl23.4mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.26g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後さらに20時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=3.5:1〜2:1)、目的の化合物D1090.26g(36%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.12〜4.20(4H,m)、3.78(1H,t)、3.42(8H,s)、2.78(1H,dd)、2.65〜2.78(12H,br.m)、2.50(1H,dd)、2.35(3H,s)、2.32(2H,t)、1.53〜1.65(2H,m)、1.45(45H,s)、1.22〜1.34(24H,m)、0.87(3H,t)。
アルコールA1180.22g、カルボン酸C0.30g、Ph3P0.13g、をTHF1.0mLに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液(2.2M、0.23mL)を0℃で加え15分撹拌した。室温に昇温後20時間撹拌し、50度でさらに8時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=3:1〜2:1)、目的の化合物D1180.22g(45%)を得た。
1H−NMR (400MHz、CDCl3)δ:4.16〜4.22(4H,m)、3.76(1H,t)、3.40〜3.65(12H,br.m)、3.42(8H,s)、2.79(1H,dd)、2.68〜2.80(8H,br.s)、2.54(1H,dd)、2.32(2H,t)、1.54〜1.64(2H,m)、1.44(54H,s)、1.22〜1.37(24H,m)、0.88(3H,t)。
アルコールA1280.29g、カルボン酸C0.29g、Ph3P0.12gをTHF1.0mLに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレートトルエン溶液(2.2M,0.20mL)を室温で加え24時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=10:1)、目的の化合物D1280.26g(59%)を得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.00〜4.08(4H,m)、3.77(1H,t)、3.42(8H,s)、2.76(1H,dd)、2.67〜2.78(8H,br.s)、2.48(1H,dd)、2.27(2H,t)、1.55〜1.68(6H,m)、1.45(45H,s)、1.20〜1.40(30H,m)、0.87(3H,t)。
アルコールA1290.29g、カルボン酸C0.50gをCH2Cl21.0mLに溶解し、N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg)とEDC(0.16g)を0℃で加え2時間撹拌し、室温に昇温後22時間撹拌した。さらにEDC(0.08g)を追加し24時間撹拌後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶媒系:ヘキサン/酢酸エチル=5:1)、目的の化合物D1290.35g(46%)を得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.00〜4.10(4H,m)、3.77(1H,t)、3.41(8H,s)、2.67〜2.82(9H,m)、2.49(1H,dd)、2.28(2H,t)、1.55〜1.66(6H,m)、1.45(45H,s)、1.21〜1.37(40H,m)、0.88(3H,t)。
化合物D240.28gを4M塩化水素ジオキサン溶液4.0mLに室温にて溶解し、19時間撹拌した。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物24acid0.18g(74%)を得た。化合物24acidをメタノール9mLに溶解し、塩化ガドリニウム0.068gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下し溶液pHを6に調整した。生じた結晶を濾別して水およびメタノールで洗浄し、乾燥して化合物24Gd0.14g(71%)を得た。
化合物D1010.21gを4M塩化水素ジオキサン溶液2.5mLに室温にて溶解し、26時間撹拌する。NMRにて反応終了を確認後ジオキサンを留去し白色結晶をえた(化合物101acid)。Mass(MALDI−TOF):m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid) 778(M−3HCl)+。このものを単離することなくメタノール10mLに溶解し、塩酸ガドリニウム0.055gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物101Gd0.074g(38%/2段階)を得た。
化合物D1020.25gを4M塩化水素ジオキサン溶液2.8mLに室温にて溶解し、14時間撹拌した。ジオキサンを留去し白色結晶をえた(化合物102acid)。Mass(MALDI−TOF) : m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid) 822(M−3HCl)+。このものを単離することなくメタノール12mLに溶解し、塩酸ガドリニウム0.064gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物102Gd0.08g(36%/2段階)を得た。
化合物D1030.52gを4M塩化水素ジオキサン溶液に室温にて溶解し、14時間撹拌した。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をえた(化合物103acid)。このものを単離することなくメタノール20mLに溶解し、酢酸ガドリニウム4水和物0.19gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物103Gd0.24g(51%)を得た。Mass(MALDI−TOF) : m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid)1041(M−Na)-。
化合物D1040.51gを4M塩化水素ジオキサン溶液5.4mLに室温にて溶解し、8時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物104acidを得た(0.27g、84%)。Mass(MALDI−TOF):m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid) 910(M−3HCl)+。化合物104acid0.28gをメタノール14mLに溶解し、塩化ガドリニウム0.11gを加えて1時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物104Gd0.17g(56%)を得た。Mass(MALDI−TOF) : m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid)1085(M−Na)-。
化合物D1050.42gを4M塩化水素ジオキサン溶液4.3mLに室温にて溶解し、8時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物105acid0.30g(83%)を得た。Mass(MALDI−TOF):m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid)954(M−3HCl)+。化合物105acid0.20gをメタノール9mLに溶解し、塩化ガドリニウム0.075gを加えて1時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物105Gd0.10g(46%)を得た。
化合物D1010.26gを4M塩化水素ジオキサン溶液4mLに室温にて溶解し、6時間撹拌した。MSにて反応終了を確認後ジオキサンを留去し白色結晶の化合物109acid0.20g(87%)を得た。Mass(MALDI−TOF):m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid) 791(M−3HCl)+。109acid0.14gをメタノール8mLに溶解し、塩酸ガドリニウム0.06gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を遠心分離法にて沈澱させ、溶媒を除去後乾燥させて化合物109Gd0.05g(33%)を得た。Mass(MALDI−TOF):m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid) 966(M―Na)-。
化合物D1180.22gを4M塩化水素ジオキサン溶液4mLに室温にて溶解し、20時間撹拌後ジオキサンを留去し白色結晶をえた(化合物118acid)。Mass(MALDI−TOF):m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid) 865(M−3HCl)+。このものを単離することなくメタノール13mLに溶解し、塩酸ガドリニウム0.098gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物118Gd0.15g(76%/2段階)を得た。
化合物D1280.25gを4M塩化水素ジオキサン溶液3.5mLに室温にて溶解し、21時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物128acid0.19g(89%)を得た。化合物105acid0.19gをメタノール11mLに溶解し、塩化ガドリニウム0.082gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物128Gd0.11g(57%)を得た。
化合物D1280.35gを4M塩化水素ジオキサン溶液6mLに室温にて溶解し、9時間撹拌する。ジオキサンを留去し生じた白色結晶をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒で洗い、濾取して化合物129acidを得た。化合物129acidをメタノール16mLに溶解し、塩化ガドリニウム0.12gを加えて2時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpH6に調整した。生じた結晶を濾別し、乾燥させて化合物129Gd0.12g(36%/2段階)を得た。Mass(MALDI−TOF):m/z (A−cyano−4−hydroxycinnamic acid)1027(M―2Na+H)―。
下記に示すガドリニウム錯体をそれぞれ1mMになるように秤量し、クロロホルム/メタノール(1/1)混合溶媒を1mL加え、その際の溶解性(室温25℃)を調べた。その結果、本発明の化合物は比較化合物1と比べて均一な溶液となり、リポソーム製剤化するための優れた特性を有していることが明らかである。
J. Med. Chem., 25(12), 1500 (1982) に記載の方法に従い、ジ・パルミトイル PC(フナコシ社製、No.1201-41-0225)、ジ・パルミトイル PS(フナコシ社製、No.1201-42-0237)、化合物103Gdを下記の濃度比でナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、0.9%生理食塩水(光製薬社製、No512)を適当量加え、超音波照射(Branson社製、No.3542プローブ型発振器、0.1mW)を氷冷下5分実施した後にリポソーム調製器(セントラル科学社製)を用いて粒子径85から120nmのリポソーム分散液を調製した。
濃度比:PS 50 nmol + PC 50 nmol + 化合物103Gd1 nmol
ICRマウス雄6週齢(日本チャールスリバー)を購入し、1週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内(空調:へパフィルター クラス1000、室温:20℃〜24℃ 湿度:35%〜60%)で1週間馴化した。その後、MTD値を求めるため、尾静脈よりマウス血清懸濁液を投与した。マウス血清懸濁液は、生理食塩水(光製薬社製)又はグルコース溶液(大塚製薬社製)のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたMTD値をもとに、その1/2量の上記化合物103Gdを3日間、尾静脈より3日間連続で投与した(n=3匹とする)。症状観察は各投与後6時間までとし、神経毒性を観察後、剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。結果を下記に示す。本発明の化合物は低毒性で、神経毒性も示さないことが明らかであり、MRI造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
化合物:MTD(mg/kg);神経毒性(「−」は神経毒性陰性、「+」は神経毒性陽性を示す)
化合物103Gd(50mg/kg):−
Claims (28)
- 下記の一般式(I):
- X1、X2、及びX3の少なくとも1つが酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- X3が酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- Lが炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び水素原子からなる群から選択される原子により構成される2価の連結基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- Lが炭素原子、酸素原子、及び水素原子により構成される2価の連結基、またはLが炭素原子及び水素原子により構成される2価の連結基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- Lの主鎖(主鎖とはX2とX3を最短個数で結ぶ原子団をいう)、X2、及びX3に含まれるヘテロ原子数の和をj、Lの主鎖に含まれる炭素原子数をkとしたとき、kをjで割った商が3以下である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- kをjで割った商が2以下である請求項6に記載の化合物又はその塩。
- X2が−O−又は−NZ1−であり(Z1は水素原子、又は炭素原子1〜3個の低級アルキル基を表す)、Lが炭素原子1〜12個のアルキレン基、又は−(CH2CH2Y)mCH2CH2−(mは1〜6の整数を示し、Yは−O−又は−NZ3−(Z3は水素原子又はメチル基を示す)を示し、mが2以上のとき複数のYは同一でも異なっていてもよい)で表される連結基である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- X2が−O−又は−NZ1−であり(Z1は水素原子、又は炭素原子1〜3個の低級アルキル基を表す)、Lが−(CH2CH2Y)mCH2CH2−(mは1〜6の整数を示し、Yは−O−又は−NZ3−(Z3は水素原子又はメチル基を示す)を示し、mが2以上のとき複数のYは同一でも異なっていてもよい)で表される連結基である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- X2が−O−又は−NZ1−であり(Z1は水素原子、又は炭素原子1〜3個の低級アルキル基を示す)、かつLが−(CH2CH2O)lCH2CH2−(lは1〜6の整数を示す)で表される連結基である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- Rが10〜22個の炭素原子からなる直鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基、又は分岐鎖状のアルキル基もしくはアルケニル基である請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物又はその塩。
- 金属イオンが原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49及び57-83から選択される元素の金属イオンである請求項12に記載のキレート化合物又はその塩。
- 金属イオンが原子番号21-29、42、44、57-71に相当する常磁性元素の金属イオンである請求項12に記載のキレート化合物又はその塩。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
- ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む請求項15に記載のリポソーム。
- 請求項15又は16に記載のリポソームを含むMRI造影剤。
- 血管疾患の造影に用いるための請求項17に記載のMRI造影剤。
- 泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項17に記載のMRI造影剤。
- マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項17に記載のMRI造影剤。
- マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項20に記載のMRI造影剤。
- マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項20に記載のMRI造影剤。
- 請求項15又は16に記載のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤。
- 血管疾患の造影に用いるための請求項23に記載のシンチグラフィー造影剤。
- 泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項23に記載のシンチグラフィー造影剤。
- マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項23に記載のシンチグラフィー造影剤。
- マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項26に記載のシンチグラフィー造影剤。
- マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項26に記載のシンチグラフィー造影剤。
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