JP5064761B2 - ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸トリエステル及びアミド誘導体 - Google Patents

ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸トリエステル及びアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸エステル及びアミド誘導体に関する。本発明はさらに該化合物、該化合物を含むキレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソーム及び該リポソームを含む造影剤に関する。
非侵襲的な動脈硬化の診断法としては、主にＸ線血管造影法が挙げられる。しかしながら、この方法は水溶性のヨード造影剤で血液の流れを造影する方法であるため、病変組織と正常組織との区別がつけにくい。そのため、狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することが困難である。
上記以外の診断法として、近年、動脈硬化巣プラーク中に多く動態分布される造影剤を用いて核磁気共鳴トモグラフィー（MRI）により疾患を検出する方法が報告されている。しかしながら、該造影剤として報告されている化合物はいずれも診断法に用いることには問題がある。例えば、ヘマトポルフィリン誘導体（特許文献１参照）は皮膚への沈着・着色の欠点が指摘されており、また、脂質に富んだプラークに集積するとの報告があるパーフルオロ側鎖を有するガドリニウム錯体（非特許文献１参照）は、脂肪肝・腎臓上皮・筋組織の腱などの生体における脂質豊富な組織、器官への集積が危惧されている。
化合物の観点からは、２個の脂肪酸エステルを有するフォスファチジルエタノールアミン（PE）とジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）をアミド結合した化合物が知られており（例えば、非特許文献２）、この化合物のガドリニウム錯体のリポソームに関する報告（非特許文献３）もある。しかし、この錯体は難溶解性であるためにリポソーム化の際の操作性が悪く、また、生体内での蓄積性や毒性における懸念がある。
別に報告されている１個の高級脂肪酸エステル基を疎水性基として導入したガドリニウム錯体（特許文献２参照）は良好な溶解性を有しており、リポソーム製剤化にも利用できる。しかしながら、該錯体のリポソームへの導入量は低濃度に止まるという問題がある。上記刊行物に開示された錯体はいわゆる楔形分子であるために、シリンダー型分子より構成されるリポソームとの相溶性が低いことがその理由であると類推される。
米国特許第4577636号明細書 特願2005-283461号明細書 サーキュレーション（Circulation）, 109, 2890 (2004) ポリメリック マテリアルズ サイエンス アンド エンジニアリング（Polymeric Materials Science and Engineering）, 89, 148 (2003) インオーガニカ キミカ アクタ（Inorganica Chimica Acta）, 331, 151 (2002)
本発明の課題は、病巣選択的な造影のためのリポソーム造影剤に適した化合物であって、特に溶解性及びリポソーム膜構成成分との相溶性に優れた化合物を提供することにある。また、本発明の別の課題は、該化合物を含むMRI造影剤及びシンチグラフィー造影剤などの造影剤を提供することにある。
本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、下記の一般式（I）で表されるジエチレントリアミン型金属キレート構造を有する高級脂肪酸トリエステル及びアミド化合物が高い水溶性を有しており、しかも造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
Figure 0005064761
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に８〜３０個の炭素原子からなる置換基を有していてもよいアルキル基又は８〜３０個の炭素原子からなる置換基を有していてもよいアルケニル基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−Ｎ(Ｚ1)−（Ｚ1は水素原子又は炭素原子１〜３個からなるアルキル基を示す）を示すが、Ｘ1及びＸ2が同時に単結合を示すことはなく；Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6はそれぞれ独立に−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ2)−（Ｚ2は水素原子又は炭素原子１〜３個からなる低級アルキル基を示す）を示し；ｎは１〜１０の整数を示し；Ｌは２価の連結基（Ｌは炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、フッ素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される原子により構成され、かつＬを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、フッ素原子は０〜８個、及び硫黄原子は０〜２個であり、さらにＬを構成する炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の総原子数は１〜２０個である）を示す］で表される化合物又はその塩を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｘ3が−Ｏ−である上記化合物又はその塩Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6が−Ｏ−である上記化合物又はその塩；Ｌが炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び水素原子からなる群から選択される原子により構成される２価の連結基である上記化合物又はその塩が提供される。
本発明の別の好ましい態様によれば、Ｘ2が−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ1)−であり（Ｚ1は水素原子又は炭素原子１〜３個からなる低級アルキル基を表す）、Ｌが炭素原子１〜１２個のアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ3)−（Ｚ3は水素原子、メチル基又はフェニル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｘ2が−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ1)−（Ｚ1は水素原子又は炭素原子１〜３個からなる低級アルキル基を表す）である上記化合物又はその塩；Ｌが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ3)−（Ｚ3は水素原子、メチル基又はフェニル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｌが−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を示す）で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｌが−Ｔ1−ＣＯ−（Ｔ1は炭素原子１〜１４個のアルキレン基又は一般式−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）u（ＣＨ2）h−（ｕは１〜６の整数を示し、ｈは０〜２の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ3)−（Ｚ3は水素原子、メチル基又はフェニル基を示す）を示し、ｕが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい））で表される連結基である上記化合物又はその塩；Ｌが−Ｔ2−Ｘ7ＣＯ−（Ｘ7は−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ4)−（Ｚ4は水素原子又はメチル基）を示し、Ｔ2は炭素原子１〜１４個のアルキレン基を示す）で表される連結基である上記化合物又はその塩； Ｌが主鎖に３〜２０員環構造を少なくとも一つ含む上記化合物またはその塩； Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立に１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルキル基若しくは１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルケニル基、又は１０〜２２個の炭素原子からなる分岐鎖状のアルキル基若しくは１０〜２２個の炭素原子からなる分岐鎖状のアルケニル基である上記化合物又はその塩が提供される。
また、本発明により上記いずれかの化合物及び金属イオンからなるキレート化合物又はその塩が提供される。この発明の好ましい態様によれば、金属イオンが原子番号21-29、31、32、37-39、42-44、49、又は57-83に相当する元素の金属イオンである該キレート化合物又はその塩；金属イオンが原子番号21-29、42、44、又は57-71に相当する常磁性元素の金属イオンである該キレート化合物又はその塩が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが提供され、その好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む該リポソームが提供される。
また、本発明により、上記のリポソームを含む造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記の造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記の造影剤；マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記の造影剤が提供される。
本発明のさらに別の観点からは、上記造影剤の製造のための上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩の使用；造影法であって、上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に造影する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物、キレート化合物、又はそれらいずれかの塩を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に造影する工程を含む方法が本発明により提供される。
本発明の化合物、キレート化合物、及びこれらいずれかの塩は、造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いて造影することにより血管の病巣を選択的に造影できる。
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基又は８〜３０個の炭素原子からなるアルケニル基を表す。該アルキル基又はアルケニル基は直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる基のいずれでもよいが、直鎖状又は分岐鎖状が好ましく、また互いに架橋構造を有しない場合がより好ましい。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は同一でも異なっていてもよいが、同一である方が好ましい。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3を構成する炭素原子の数は８〜２５個がより好ましく、１０〜２２個が最も好ましい。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がアルケニル基を表す場合、その二重結合はＥ若しくはＺ配置又はそれらの混合物のいずれであってもよく、二重結合が複数ある場合にもそれぞれの二重結合について同様である。二重結合がビシナル２置換である場合はＺ配置が好ましい。また、二重結合の位置及び個数は特に規定されない。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が示すアルキル基又はアルケニル基は置換基を有していてもよいが、無置換であってもよい。Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が示すアルキル基又はアルケニル基は無置換であることが好ましい。
本明細書において、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立に単結合、−Ｏ−、又は−Ｎ(Ｚ1)−を表す。ただし、Ｘ1及びＸ2の両者が同時に単結合を示すことはない。Ｚ1は水素原子、又は炭素原子１〜３の低級アルキル基を表すが、Ｚ1は水素原子又はメチル基であることが好ましい。Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＺ2−を表す。Ｚ2は水素原子、又は炭素数１〜３個の低級アルキル基を表すが、Ｚ2は水素原子又はメチル基であることが好ましい。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3が表す好ましい態様としては、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つが−Ｏ−を表す場合であり、Ｘ3が−Ｏ−を表す場合が最も好ましい。
Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6はそれぞれ独立に−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ2)−を表す。Ｚ2は水素原子、又は炭素数１〜３個からなるアルキル基を表すが、Ｚ2は水素原子又はメチル基であることが好ましい。Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6が表す好ましい態様としては、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6のうち少なくとも１つが−Ｏ−である場合であり、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6の全てが−Ｏ−である場合が最も好ましい。
ｎは１〜１０の整数を表す。好ましくはｎは１〜４であり、最も好ましくはｎは１である。
Ｌは２価の連結基を示すが、Ｌは炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、フッ素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される原子により構成され、かつＬを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、フッ素原子は０〜８個、及び硫黄原子は０〜２個であり、さらにＬを構成する炭素原子、酸素原子、窒素原子、フッ素原子、及び硫黄原子の総原子数は１〜２０個である。Ｌは主鎖（主鎖とはＸ2とＸ3とを最短個数で結ぶ原子団をいう）が炭素原子鎖であるか、又は主鎖が炭素原子と窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子とを任意に組み合わせた原子鎖で構成される二価の連結基である。ヘテロ原子として好ましくは窒素原子及び酸素原子であり、最も好ましくは酸素原子である。Ｌは炭素原子及び水素原子のみで構成されていてもよい。
Ｌを構成する炭素原子及びヘテロ原子の総数は１〜２０個であるが、５〜２０個が好ましく、８〜１８個がより好ましい。Ｌが炭素原子及びヘテロ原子を含む場合、Ｌを構成する酸素原子は０〜９個、窒素原子は０〜４個、フッ素原子は０〜８個、硫黄原子は０〜２個の間である。Ｌを構成するヘテロ原子のうち、好ましい酸素原子数は１〜７個、より好ましくは１〜５個である。好ましい窒素原子数は０〜３個、より好ましくは０〜２個である。好ましいフッ素原子は０〜４個、硫黄原子数は０〜１個である。Ｌの主鎖としてより好ましくは、炭素原子に対し、酸素原子又は窒素原子が一定の割合以上で含まれている場合である。好ましい割合はＬの主鎖、Ｘ2、及びＸ3に含まれるヘテロ原子数の和をｊ、Ｌの主鎖に含まれる炭素原子数をｋとしたとき、ｋをｊで割った商が３以下の場合であり、より好ましくは当該商が２以下の場合である。
Ｌで表される２価の連結基において、Ｌを構成する原子は上述の主鎖への置換基として含まれていてもよい。該置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ただし、Ｌを構成する炭素原子及びヘテロ原子の総数は置換基を有する部分構造を含めたは２０個を超えないものとする。置換基の例としては、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、エーテル基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アゾ基、又はイミド等が挙げられるが、これらに限定されない。置換基として好ましくは、アルキル基、オキソ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、エーテル基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、又はカルバモイル基であり、より好ましくはアルキル基、オキソ基、又はヒドロキシル基である。
Ｌは直鎖状、分岐鎖状、環状又はそれらの組み合わせのいずれでもよいが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましい。また、該連結基は飽和の基であっても、不飽和結合を含む基であってもよい。Ｌが不飽和結合を含む基である場合、不飽和結合の種類、位置、及び個数は特に規定されない。
Ｌの好ましい例として、アルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリプロピレングリコール構造、ポリグリセリン構造、ポリグリコール酸構造、ポリ乳酸構造、ポリエチレンアミン構造、ポリペプチド構造、又はそれらの任意の組み合わせなどを挙げることができる。より好ましくはアルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリプロピレングリコール構造、ポリエチレンアミン構造、又はそれらの任意の組み合わせであり、さらに好ましくはアルキレン構造、ポリエチレングリコール構造、ポリエチレンアミン構造、又はそれらの任意の組み合わせである。具体的には、Ｌは１〜１２個の炭素原子からなるアルキレン基、又は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは１〜６の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ3)−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を示し、ｍが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基であることが好ましく、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）mＣＨ2ＣＨ2−で表される連結基であることがより好ましく、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）lＣＨ2ＣＨ2−（ｌは１〜６の整数を表す）で表される連結基であることが最も好ましい。ｍ及びｌは、好ましくは２〜６であり、さらに好ましくは２〜４である。
なお、本明細書においてＬで表される連結基を化学式（一般式）で表す場合には、左端がＸ2，右端がＸ3に連結するものとする。
Ｌの別の好ましい例として、−Ｔ1−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｔ1は炭素数１〜１４のアルキレン基、又は一般式−（ＣＨ2ＣＨ2Ｙ）u（ＣＨ2）h−（ｕは１〜６の整数を示し、ｈは０〜２の整数を示し、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ3)−（Ｚ3は水素原子又はメチル基を示す）を表し、ｕが２以上のとき複数のＹは同一でも異なっていてもよい））で表される連結基、−Ｔ2−Ｘ7ＣＯ−（Ｘ7は−Ｏ−又は−Ｎ(Ｚ4)−（Ｚ4は水素原子又はメチル基）を示し、Ｔ2は炭素原子１〜１４個のアルキレン基を示す） で表される連結基、または−Ｔ1−ＳＯ3−で表される連結基が挙げられる。
Ｔ1またはＴ2で表されるアルキレン基の炭素原子数は、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個である。ｕは、好ましくは２〜５であり、さらに好ましくは２〜４である。ｈは好ましくは０である。
Ｌのさらに別の好ましい例として、主鎖に環構造を含む連結基が挙げられる。該環構造における環の員数は、３〜２０が好ましく、３〜１０がより好ましく、３〜６がさらに好ましい。該環構造は炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される原子により構成されてよいが、炭素原子、水素原子、酸素原子及び窒素原子からなる群から選択される原子により構成される場合が好ましく、より好ましくは炭素原子及び水素原子；炭素原子、水素原子及び酸素原子；または炭素原子、水素原子及び窒素原子で構成される場合である。
該環構造の好ましい例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、クラウンエーテル、フラン、ピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピロール、ピリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チオフェン、チオピラン又はそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。より好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、クラウンエーテル、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はそれらの任意の組み合わせであり、さらに好ましくはシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、エポキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、クラウンエーテル、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。また該環構造は縮環構造、架橋構造、スピロ構造などの２以上（好ましくは２〜４、より好ましくは２）の環からなるものであってもよい。Ｌの主鎖に含まれる好ましい環は、単環であることが最も好ましい。
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。下記の表中、Meはメチル基を示し、Etはエチル基を示し、Prはプロピル基を示す。
Figure 0005064761
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以下に、本発明の化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造である長鎖脂肪酸は、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。合成により入手する場合には、例えばRichard C. Larock著、Comprehensive organic transformations（VCH）に記載の方法により、対応するアルコールやアルキルハライド等を原料として用いることができる。
前記の長鎖脂肪酸は、ペンタエリスリトール誘導体と縮合してトリアシル化合物とした後、ジエチレングリコール、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミンなどのα、ω―ジオール又はジアミン、α−アミノ−ω−アルコール、ω−ヒドロキシカルボン酸、ω−ヒドロキシスルホン酸、１−イミダゾリジル蟻酸ω−ヒドロキシエステル、ω−アミノカルボン酸等とカップリングしてトリアシル−ω−アルコール又はアミンへと導くことができる。この際、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、T. W. Greene & P. G. M. Wuts著、Protecting groups in organic synthesis（John Wiley & Sons, Inc.）に記載のものを適宜選択して用いることができる。
上記のトリアシル−ω−アルコール又はアミン化合物は、金属配位能を有するポリアミン誘導体と連結することで本発明の化合物が合成できる。その方法は、例えば、Bioconjugate Chem., 10, 137 (1999)に記載の手法に準じて合成することができる。もっとも、これらの方法は一例であり、これらに限定されるものではない。
本発明のキレート化合物は上述の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物である。金属イオンの種類は特に限定されないが、MRI、X線、超音波コントラスト、陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）、若しくはシンチグラフィーなどの造影、又は放射線治療などの目的に適切な金属イオンとして、常磁性金属、重金属、放射性金属同位体の放射性金属の金属イオンを用いることが好ましい。より具体的には、原子番号21ないし29、31、32、37ないし39、42ないし44、49、又は57ないし83から選択される元素の金属イオンが好ましい。また、MRI造影剤として本発明のキレート化合物を使用する場合に適切な金属イオンとしては、原子番号21ないし29、42、44、57ないし71から選択される元素の金属イオンが挙げられる。正のMRI剤の調製に用いるためにより好ましい金属は、原子番号24（Cr）、25（Mn）、26（Fe）、63（Eu）、64（Gd）、66（Dy）、又は67（Ho）であり、負のMRI剤の調製に用いるためにより好ましい金属は、原子番号62（Sm）、65（Tb）、又は66（Dy）である。最も好ましくは、原子番号25（Mn）、26（Fe）、又は64（Gd）の元素であり、特にMn(II)、Fe(III)、又はGd(III)が好ましい。
本発明の化合物又はキレート化合物は１以上の不斉中心を有するが、この場合、不斉中心に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を１個又は２個以上有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。
また、陽電子を放出する核種を１個以上持つ本発明の化合物又はキレート化合物は、ＰＥＴ法の造影に用いてもよい。より具体的には、上述キレート化合物の他に陽電子を放出する核種を本発明の化合物に組み込んだ化合物を該造影剤として好ましく用いることができる。該化合物に組み込む目的に用いられる好ましい該核種としては11Ｃ，13Ｎ，15Ｏ，18Ｆが挙げられる。より好ましい核種は11Ｃ，18Ｆである。
本発明の化合物又はその塩はリポソームの膜構成成分として用いることができる。本発明の化合物又はその塩を用いてリポソームを調製する場合、本発明の化合物又はその塩の使用量は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いてもよい。例えば、Biochim. Biophys. Acta, 150(4), 44 (1982)、Adv. In Lipid. Res., 16(1), 1 (1978)、RESEARCH IN LIPOSOMES (P. Machy, L. Leserman著、John Libbey EUROTEXT社)、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチジルコリン（PC）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、eggPC（卵由来のPC）、ジミリストイルPC（DMPC）、ジパルミトイルPC（DPPC）、ジステアロイルPC（DSPC）、ジオレイルPC（DOPC）等があげられるが、これらに限定されるものではない。
リポソームの膜構成成分として好ましい例としては、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリン（PS）との組み合わせを挙げることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを組み合せて用いる場合、PCとPSの好ましい使用モル比はPC：PS＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
本発明のリポソームとして好ましい別の例としては、膜構成成分としてホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であることが好ましく、１０以上がより好ましく、１２以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これらに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステル、及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はPC：PS：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴエミリン、FEBS Lett. 223, 42 (1987); Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6949 (1988)等に記載のモノシアルガングリオキシドGM1誘導体、Chem. Lett. 2145 (1989); Biochim. Biophys. Acta 1148, 77 (1992)等に記載のグルクロン酸誘導体、Biochim. Biophys. Acta 1029, 91 (1990); FEBS Lett. 268, 235 (1990)等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これらに限られるものではない。
本発明のリポソームは、当業者が利用可能ないかなる方法で製造してもよい。製造法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980)、"Liposomes" (M. J. Ostro編、MARCELL DEKKER、INC.)等に記載されている方法を利用できる。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これらに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであってもよいが、通常は平均が400 nm以下であり、200 nm以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラなどのいずれの形態でもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
本発明のリポソームを造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ等輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームを造影剤として用いる場合、投与量はリポソーム中の化合物含有量が従来の造影剤の化合物含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、若しくはPTCA（経皮的冠動脈形成術）後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖を起こすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑筋細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋に対して規定の造影剤となる化合物を選択的に取り込ませることができる。その結果、病巣と非疾患部位とをコントラストをつけて造影することが可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患のMRI造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やPTCA後の再狭窄等の造影を行うことができる。
また、例えば J. Biol. Chem., 265, 5226 (1990)に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にPCとPSから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って、本発明のリポソームを使用することにより、本発明の化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くの規定の化合物をマクロファージに集積させることが可能である。
マクロファージの局在化が認められ、本発明のリポソームで好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性LDLを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており〔Am. J. Pathol., 103, 181(1981); Annu. Rev. Biochem., 52, 223(1983)〕、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させてMRI造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、通常のMRI造影剤を用いた造影方法と同様にして水のT1／T2緩和時間の変化を測定することにより造影を行うことができる。また、適宜、適切な金属イオンを用いることで、シンチグラフィー造影剤、Ｘ線造影剤、光像形成剤、超音波コントラスト剤としても使用することも可能である。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
上記に構造を示した化合物２０４を以下のスキームに従って文献既知[Org. Syntheses Coll. Vol., 4, 679 (1963)]に記載されたモノベンザルペンタエリスリトール（化合物Ａ）を出発物質として合成した。化合物Ａの２個のヒドロキシ基をフィタン酸と縮合剤ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩）を用いて縮合しジエステル化合物Ｂを得た[日本化学会編、第４版実験化学講座第２２巻２５８ページ(丸善)]。続いて化合物Ｂのベンジリデン基を接触還元法により除去後[Hanessian et al, Synthesis, 396 (1981)]、１個のヒドロキシ基をオレイン酸エステル化した（化合物Ｃ）。もう１個のヒドロキシ基と８−ヒドロキシオクタン酸と縮合反応させ、ω−ヒドロキシエステル化合物Ｄ204に変換した。
これ以降の合成法は特願2005-283461号明細書にて開示されている方法に従った。化合物Ｄと別途合成したキレート配位子部分Ｅとの連結を行って化合物Ｆ204を得た。酸性条件下ｔ−ブチルエステルの脱保護を行って化合物２０４を合成し、さらに塩化ガドリニウムを作用させて錯体２０４-Ｇｄを得ることができた。
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （α−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） １７４０（Ｍ―Ｎａ）-。
下記スキーム中、Phはフェニル基を示し、t-Buは３級ブチル基を示し、Meはメチル基を示す。
Figure 0005064761
また、Ｌがエーテル結合で連結されている化合物２０６を以下のスキームに従って合成した。化合物ＣをSchmidtらの方法[Euro. J. Org. Chem., 19, 3979 (2004)]に従い、ルイス酸存在下ブロミドを作用させて化合物Ｇ206を合成した。化合物Ｇ206のヒドロキシ基と化合物Ｅのカルボキシ基を縮合させて化合物Ｈを得た。酸性条件下、ｔ−Ｂｕエステルの脱保護を行って化合物２０６を合成し、さらに塩化ガドリニウムを作用させて錯体２０６-Ｇｄを得ることができた。
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （α−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） １７７４（Ｍ―Ｎａ）-。
Figure 0005064761
合成例３：Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が同一の置換基で、かつＬとＸ3がカルボン酸エステルとして連結されている化合物３０４は以下の経路に従って合成した。市販のビス（ヒドロキシメチル）−３−ブロモ−１−プロパノールに塩化パルミトイルを作用させてトリエステルＩを得た。Ｉを１２-ヒドロキシドデカン酸セシウム塩と公知の手法で反応させ［文献；J. Org. Chem. 1981,46,4321-4323］、テトラエステルＪ304に変換した。
これ以降の合成法は特願2005-283461号明細書にて開示されている方法に従った。化合物Ｊ304と別途合成したキレート配位子部分Ｃとの連結を行って化合物Ｆ304を得た。酸性条件下ｔ−ブチルエステルの脱保護を行って化合物３０４を合成し、さらに塩化ガドリニウムを作用させて錯体３０４-Ｇｄを得ることができた。
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （α−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） １６５８（Ｍ―Ｎａ）-。
下記スキーム中、Phはフェニル基を示し、t-Buは３級ブチル基を示し、Meはメチル基を示す。
Figure 0005064761
合成例４：Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が同一の置換基で、かつＬとＸ3が炭酸エステルとして連結されている化合物４０７は以下のスキームに従って合成した。文献公知[Euro. J. Org. Chem., 19, 3979 (2004)]の手法で得たＫに、１、１'−カルボニルジイミダゾール及びジオールを作用させて炭酸エステルＬ407を得た。以降は上記化合物と同様に、光延反応、酸性条件での脱保護、錯体化を行い４０７−Ｇｄに変換した。
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ （α−ｃｙａｎｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ） １６３６（Ｍ―Ｎａ）-。
下記スキーム中、Phはフェニル基を示し、t-Buは３級ブチル基を示し、Meはメチル基を示す。
Figure 0005064761
試験例１：溶解性試験
下記に示すガドリニウム錯体をそれぞれ１mMになるように秤量し、クロロホルム／メタノール（１／１）混合溶媒を1 mL加え、その際の溶解性（室温25℃）を調べた。その結果、本発明の化合物は比較化合物１と比べて均一な溶液となり、リポソーム製剤化するための優れた特性を有していることが明らかである。
Figure 0005064761
Figure 0005064761
試験例２：リポソームの作成
J. Med. Chem., 25(12), 1500 (1982) に記載の方法に従い、ジ・パルミトイル ＰＣ（フナコシ社製、No.1201-41-0225）、ジ・パルミトイル ＰＳ（フナコシ社製、No.1201-42-0237）、ガドリニウム錯体を下記の濃度比でナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、0.9%生理食塩水（光製薬社製、No512）を適当量加え、超音波照射（Branson社製、No.3542プローブ型発振器、0.1mW）を氷冷下５分実施した後にリポソーム調製器（セントラル科学社製）を用いて粒子径８５から１２０nmのリポソーム分散液を調製した。
Figure 0005064761
試験例３：マウス３日間連続投与毒性試験
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入し、１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルター クラス1000、室温：２０℃〜２４℃ 湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ（最大耐量）値を求めるため、尾静脈より被験化合物のマウス血清懸濁液を投与した。被験化合物のマウス血清懸濁液は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その1／2量の上記化合物１０３−Ｇｄを３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、神経毒性を観察後に剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。結果を下記に示す。本発明の化合物は低毒性であり、神経毒性も示さないことが確認できた。従って、本発明の化合物は造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
Figure 0005064761

Claims (14)

  1. 下記の一般式（Ｉ）：
    Figure 0005064761
     ［式中、Ｒ１、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に８〜３０個の炭素原子からなるアルキル基又は８〜３０個の炭素原子からなるアルケニル基を示し；Ｘ１は単結合を示し、Ｘ２は−Ｏ−を示し、Ｘ ３ 及びＸ ４ はそれぞれ独立に−Ｏ−を示し、Ｘ ５ 及びＸ ６ はそれぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し；ｎは１を示し；
    Ｌは、
    −（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｙ） ３ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −（Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ(Ｃ ６ Ｈ ５ )−を示し、複数のＹは同一でも異なっていてもよい）で表される連結基；
    −Ｔ １ −ＣＯ−（Ｔ １ は炭素原子１〜１４個のアルキレン基又は一般式−（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｕ −（ｕは１〜６の整数を示す）を示す）で表される連結基；又は
    −Ｔ ２ −Ｘ ７ ＣＯ−（Ｘ ７ は−Ｏ−を示し、Ｔ ２ は炭素原子１〜１４個のアルキレン基を示す）で表される連結基；
    を示す］で表される化合物又はその塩。
  2. Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６が−Ｏ−である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ１、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立に１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルキル基若しくは１０〜２２個の炭素原子からなる直鎖状のアルケニル基、又は１０〜２２個の炭素原子からなる分岐鎖状のアルキル基若しくは１０〜２２個の炭素原子からなるアルケニル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物又はその塩。
  5. 金属イオンが原子番号21ないし29、31、32、37ないし39、42ないし44、49、又は57ないし83から選択される元素の金属イオンである請求項４に記載のキレート化合物又はその塩。
  6. 金属イオンが原子番号21ないし29、42、44、又は57ないし71から選択される常磁性元素の金属イオンである請求項４に記載のキレート化合物又はその塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
  8. ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む請求項７に記載のリポソーム。
  9. 請求項７又は８に記載のリポソームを含む造影剤。
  10. 血管疾患の造影に用いるための請求項９に記載の造影剤。
  11. 泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項９又は１０に記載の造影剤。
  12. マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の造影剤。
  13. マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項１２に記載の造影剤。
  14. マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項１２に記載の造影剤。
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