FI93209C

FI93209C - Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI93209C
Application number: FI885295A
Authority: FI
Inventors: Ulrich Speck; Peter Blaszkiewich
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-11-16
Filing date: 1988-11-16
Publication date: 1995-03-10
Also published as: FI885295A0; IE883414L; DK638088D0; NO175858C; EP0317492B1; DE3889863D1; ES2053796T3; NO175858B; US5004835A; FI885295A; NO885093D0; FI93209B; IE64759B1; EP0317492A3; DE3739098A1; AU2516988A; NO885093L; JP2553170B2; ATE106385T1; ZA888571B

Description

93209

Substituoituj a dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2, 4,6-trijodianilideja), menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee uusia substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-tri-jo-dianilideja), jolla on yleinen kaava (I) R1 r1 / /

10 CON CON

S^v’’ vSt R1 fi1 » >oNr *V^°\2

r2 j R OR R I R

I 1 jossa R1 on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmäf 20 R2 on haarautumaton tai haarautunut C2.8-mono- tai poly-hydroksialkyyliryhmä, R3 on vetyatomi, CM-alkyyliryhmä tai R2, R4 on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä ja n = l tai 2, •25 niiden valmistusmenetelmiä ja niiden käyttöä röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi.

Ryhminä R1, R3 ja R4 ovat erityisen edullisia metyy-liryhmät.

Ryhmä R2 sisältää edullisesti 2-5 hiiliatomia, 30 haarautumattomat R2-ryhmät sisältävät esimerkiksi 2-4 hiiliatomia, haarautuneet esimerkiksi 3-5 hiiliatomia. Hydroksiryhmät ryhmissä R2 voivat olla primaarisia tai sekundaarisia hydroksiryhmiä. Ryhmä R2 voi sisältää 1-5 hydroksiryhmää, edullisesti siinä on l - 3 hydroksiryhmää.

35 Esimerkkeinä ryhmästä R2 voidaan mainita 2-hydroksietyyli-, 2 93209 2-hydroksipropyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 2,3-dihydroksi-propyyli-, l-hydroksimetyyli-2-hydroksietyyli-, 2,3-dihy-droksibutyyli-, 2,4-dihydroksibutyyli-, 3,4-dihydroksibu-tyyli-, 3-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)propyyli-, 2,3-dihy-5 droksi-2-metyylipropyyli-,2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)- butyyli-, 2,3,4-trihydroksibutyyli-, 2,4-dihydroksi-3-(hydroksimetyyli)butyyli-, 3-hydroksi-2,2-bis(hydroksimetyyli) propyyli-, 4-hydroksi-3,3-bis(hydroksimetyyli)butyyli-, 4-hydroksi-2,2-bis(hydroksimetyyli)butyyli-, 2-hyd-10 roksi-1,lbis(hydroksimetyyli)etyyli-, 1,3-dihydroksi-iso- propyyli- ja 2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipropyylitäh-de.

Röntgenvarjoaineet ovat välttämättömiä apuaineita lukuisten sairauksien diagnosoinnissa, kuten esimerkiksi 15 valtimonkovettumista aiheuttavien suonistoprosessien, kas- vanaisten, infarktien ja munuaisten ja niitä seuraavien virtsatiehyeiden sairauksien diagnosoinnissa. Ensimmäisten tuotteiden keksimisen jälkeen on tapahtunut suurta kehitystä.

20 Niinpä varjoaineiden kemotoksisuus on vähentynyt voimakkaasti. Kliinisen käytön kannalta tämä tarkoittaa sivuvaikutusten, kuten pahoinvoinnin, oksetuksen, tiettyjen verenkiertoreaktioiden, nokkosrokon, keuhkospasmin ja muiden oireiden, jopa aina shokin ja kuoleman, vähemenis-' 25 tä. Farmakologisesti voidaan kemotoksisia vaikutuksia mi tata esimerkiksi LD50-arvona laskimonsisäisen injektion jälkeen.

Aikaisemmin käytetyt tuotteet olivat voimakkaasti hypertonisia (esimerkiksi 8-kertainen osmolaliteetti ve-30 reen verrattuna) ja ne aiheuttivat vastaavasti suuren jou-·* kon hankalia sivuvaikutuksia, kuten esimerkiksi verenpai neen laskua, sydämen harvalyöntisyyttä sydämen pysähtymiseen saakka, häiriöitä veri-aivo-raja-alueella, voimakkaita kipuja jne. Uudemmilla varjoaineilla on kliinisesti 35 käytettävinä pitoisuuksina enää 2-3 kertainen osmolaliteetti veren osmolaliteettiin verrattuna.

il 3 93209

Vaikkakin varjoaineiden kemitoksisuutta ja myös hypertonisuutta on voitu pienentää, ei vielä ole voitu päästy ideaalisiin arvoihin.

Jopa uusimmilla ns. ei-ionisilla varjoaineilla ai-5 heutui voimakkaita ja voimakkaimpia välitiloja [McClennan, Radiology 162, 1:1-8 (1987): "Low-osmolality contrast media: Premises and Promises"], joiden täytyy johtua kemial-listoksisista vaikutuksista.

Näiden tuotteiden osmolaliteetti on vielä aivan 10 liian korkea, jotta voitaisiin puhua fysiologisista varjoaineista. Siten ei ole yllättävää, että ainakin tietty prosenttiosuus potilaista valittaa kovista kivuista tutkittaessa näiden aineiden avulla ["Pain and hemodynamic effects in aortofemora angiography", Acta Radiol. Diag-15 nosis 23, 4: 389 - 399 (1982)].

Kokemuksen mukaan nämä ongelmat voidaan ratkaista syntetisoimalla vesiliukoisia, erittäin hydrofiilisiä "ei-ionisia dimeerejä", siis varjoainemolekyylejä, jotka koostuvat kahden trijodisoidun aromaatin yhteenliittymästä.

20 Tällaisia aineita on ensimmäisen kerran esitetty DE-hake-musjulkaisussa 2 628 517. Sen jälkeen on esitetty joukko hyvin samanlaisia rakenteita, ks. esimerkiksi julkaisut DE-A 2 805 928, EP 0 023 992, EP 0 049 745 ja EP 0 108 638.

• 25 Ei-ioniset dimeerit eivät ole yleisesti röntgendia- gnostiikassa käytettävinä pitoisuuksina hypertonisia verrattuina ruumiinnesteisiin. Lisäksi tämän aineluokan eräillä jäsenillä hyvin pieni kemotoksisuus ja siten niillä on hyvin korkeat LDj0-arvot annosteltaessa laskimon-30 sisäisesti injektoimalla.

: Huolimatta näistä eduista eivät ei-ionisiin dimee- reihin perustuvat varjoaineet ole saaneet tähän mennessä merkittävää kliinistä käyttöä. Syynä tähän on viskositeetti erityisesti suuren konsentraation omaavilla liuoksilla, 35 joita tarvitaan tiettyihin erityisen kriittisiin angiogra- 4 93209 fisiin tutkimuksiin. Esimerkiksi aniografisia sydänsepel-valtimo- ja kammiotutkimuksia voidaan selektiivisesti suorittaa vain varjoaineliuoksilla, jotka sisältävät jodia 350 mg/ml tai sitä enemmän.

5 Tällöin täytyy varjoaine ruiskuttaa hyvin suurella nopeudella noin 100 cm pitkän katetrin läpi. Tähän tuskin enää sopivat liuokset, joiden viskositeetit ovat 12 - 15 cP 37 °C:ssa. Mutta myös erittäin nopeassa laskimonsisäi-sessä injektiossa, jollaista tarvitaan erilaisissa moder-10 neissa röntgenmenetelmissä, tarvitaan hyvin siedettyjä ja vähän viskooseja varjoaineita.

Ei-ionisen dimeerin varjoaineen viskositeetti riippuu joukosta tekijöitä, joista molekyylin jodipitoisuudel-la on oleellinen vaikutus. Jodipitoisuuden noustessa nou-15 see kyseessä olevien molekyylien liuoksen viskositeetti mutta samalla myös sen liukoisuus veteen.

Esillä olevan keksinnön kohteena oli siten valmistaa erittäin hyvin siedettyjä ja vesiliukoisia, suurissa pitoisuuksissa veren kanssa isotonisia ja samalla vähän 20 viskooseja varjoaineita, joilla on suuri jodipitoisuus.

Yllättävää oli se, että suhteellisen pienillä kemiallisilla muutoksilla tämänhetkisiin yhdisteisiin verrattuna päästiin keksinnön mukaisiin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joiden vesiliuoksilla on riittävän siedet-: 25 tävyyden ja veri-isotonisuuden lisäksi myös pitoisuudella 300 - 400 mg jodia/ml toivottu riittävän alhainen viskositeetti, joka mahdollistaa niiden yleiskäytön angiogra-fiassa myös nopeissa lisäyksissä, kuten myös suuren pitoisuuden omaavien liuosten käytössä ahtaan katetrin läpi.

, 30 Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat rakenteelli sesti tekniikan tason yhdisteistä siinä, että bentseeni-ytimet ovat liittyneet toisiinsa hydroksi- tai CM-alkoksi-malonihappoamidin tai hydroksi- tai C,^-alkoksimeripihka-happoamidin kautta.

5 93209 Röntgenvarjoaineina käyttökelpoisia yhdisteitä, jotka rakenteeltaan jossakin määrin muistuttavat keksinnön mukaisia yhdisteitä, tunnetaan US-patenttijulkaisuista 4 239 747, 4 426 371 ja 4 341 756 sekä FI-patenttijulkai-5 susta 71124. Näistä viime mainitussa kuvataan trijodattuja 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino)isoftaalihappo-bis(di-hydroksialkyyliamideja), so. keksinnön mukaisista yhdisteistä poiketen monomeerisiä (yksi bentseenirengas) yhdisteitä .

10 Julkaisusta US-4 239 747 tunnetut yhdisteet eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä mm. bentseenirenkaiden välillä olevan sillan osalta. Julkaisun US-4 239 747 mukaan renkaiden väillä oleva -CO-X-CO-silta voi olla suora sidos tai haarautumaton tai haarautunut alkyleeni-, oksa-15 alkyleeni-, dioksa-alkyleeni- tai trioksa-alkyleeniryhmä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden -CO(CHOR4)nCO-silta ei sisälly mainitun US-julkaisun patenttivaatimuksissa määriteltyjen yhdisteiden rakenteeseen.

Dimeeriset yhdisteet, joita kuvataan US-julkaisussa 20 4 341 756, edustavat valintaa edellä mainittuun US-julkaisuun 4 239 747 nähden: julkaisussa US-4 341 756 ami- disubstituentti T (joka vastaa keksinnön mukaisten yhdisteiden radikaalia R2) voi olla vai trihydroksibutyyli.

Julkaisusta US-4 426 371 tunnetuissa dimeerisissä '25 yhdisteissä bentseenirenkaiden välillä olevassa sillassa -CO-X-CO- radikaali X voi olla suora sidos tai C,.6-alky-leeniryhmä, joka voi olla 1-3 O-atomin katkaisema tai substituoitu 1-4 hydroksi- tai C,.2-alkoksiryhmällä. Radikaalin X laaja-alaisen määritelmän piiriin sisältyy kek-30 sinnön mukaisten yhdisteiden -Co (CHOR4) ,.2CO-silta. Julkaisussa ei kuitenkaan mainita yksittäisiä yhdisteitä, joiden sillassa olisi hydroksi- tai alkoksisubstituentte-ja, eikä anneta esimerkkejä niiden valmistuksesta.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia ver-35 rattuna tunnetun tekniikan mukaisten yhdisteiden ominai- 6 93209 suuksiin tutkittiin vertailukokeissa. Näissä kokeissa tekniikan tason mukaisena yhdisteenä oli malonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi], joka on mahdollisimman lähellä sekä jul-5 kaisusta US-4 426 371 että julkaisusta US-4 239 747 tunnettua tekniikkaa. Keksinnön mukaisena yhdisteenä kokeissa käytettiin metoksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksi-propyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia] (valmistettu jäljempänä esitetyssä esimerkissä 7). Kokei-10 den mukaan keksinnön mukaisella yhdisteellä oli selvästi parempi osmolaliteetti ja siedettävyys (LD50) ; lisäksi sen liukoisuus oli oleellisesti parempi kuin vertailuyhdisteen liukoisuus.

Keksinnön mukaiset yleisen kaavan (I) mukaiset yh-15 disteet sopivat siten erinomaisesti käytettäviksi valmistettaessa varjoaineita tai käytettäviksi röntgenvarjoaineissa. Uusilla yhdisteillä on kaikki ominaisuudet, joita vaaditaan röntgenvarjoaineilta. Monet niistä ovat hyvin vesiliukoisia, vaikka ovatkin ei-ionisia. Uudet yhdisteet 20 ovat erittäin hyvin siedettyjä varjoaineita, jotka sopivat angiografiaan, urografiaan, selkäytimen röntgenkuvaukseen, imuteiden röntgenkuvaukseen ja erilaisten ruumiinouteloi-den kuvaukseen ja muihin radiologisiin tutkimuksiin.

Heikon ja neutraalin makunsa vuoksi sopivat muuta-·’ 25 mat näistä yhdisteistä erinomaisesti annosteltaviksi suun kautta ja annettaviksi keuhkoihin.

Käytettävissä varjoaineissa havaittava katkera ja pahoinvointia aiheuttava maku on hankala haittapuoli erityisesti vatsan röntgenkuvauksessa ja keuhkoputkien rönt-30 genkuvauksessa.

Keksintö koskee yleisen kaava (I) mukaisten yhdisteiden käyttöä uusien röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi. Yleisen kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin perustuvien uusien röntgenvarjoaineiden valmistaminen tapahtuu sinänsä 35 tunnetulla tavalla, esimerkiksi siten, että varjon antava 7 93209 aine formuloidaan esimerkiksi lääkeaineiden valmistuksessa tavallisten lisäaineiden, esimerkiksi stabilaattoreiden kuten natriumedetaatin tai kalsiumdinatriumedetaatin, fysiologisesti siedettävien puskureiden, natriumkloridin ja 5 vastaavien kanssa laskimonsisäiseen annosteluun sopivaan muotoon. Uusien röntgenvarjoaineiden pitoisuus vesiliuoksissa riippuu kokonaan röntgendiagnostisista menetelmistä. Uusien yhdisteiden edulliset pitoisuudet ja annokset ovat alueella 50 - 500 mgl/ml pitoisuudelle ja 5 - 500 ml an-10 nokselle. Erityisen edullisia ovat annokset välillä 100 -400 mgl/ml.

Keksintö koskee edelleen yleisen kaavan (I) mukais-teiden yhdisteiden valmistusmenetelmää, jolle on tunnusomaista, että substituoitu dikarboksyylihappojohdannainen, 15 jolla on yleinen kaava (II) Z z

I I

CO CO

20

Z-CO N-CO-iCHi-CO-N CO-Z

I I 3 I 5 13 j

I RJ OR3 RJ I

I I

*.25 jossa R3 on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä, R5 on CM-alkyyliryhmä, bentsyyli- tai C,.6-asyyliryhmä, Z on halogenidi- tai esteritähde ja n = 1 tai 2, 30 saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan emäksen ‘ kanssa, jolla on yleinen kaava (III) HN-R1’ l2.

R2 (III) 35 8 93209 jossa R1’ on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä ja R2’ on haarautumaton tai haarautunut C2.8-mono- tai poly-hydroksialkyyliryhmä vapaassa tai suojatussa muodossa, 5 mahdollisesti N-alkyloidaan aromaattiset asyyliaminoryhmät -NR3-, joissa R3 on vetyatomi, CM-N-alkyyli- tai N-hydrok-sialkyyli-asyyliaminoryhmiksi ja/tai mahdollisesti vapautetaan suojatut hydroksyyliryhmät.

Jos R5 yleisessä kaavassa (II) on asyyliryhmä, se on 10 peräisin monokarboksyylihapoista, joissa on 1 - 6 hii liatomia. Sopivia ovat etikka-, propioni-, voi- ja bent-soehapon asyyliryhmät, erityisen sopiva on bentsoehapon asyyliryhmä.

Reaktiivisina happo- ja esteritähteinä Z voidaan 15 käyttää happohalogenideja, erityisesti happokloridia ja -bromidia, mutta myös muita, kuten esimerkiksi julkaisussa Tetrahedron 36., s 2409 (1980) esitettyjä esimerkkejä.

Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen amidointi-reaktiota varten yleisen kaavan (III) mukaisella emäksellä 20 voivat ryhmissä R1' ja R2’ esiintyvät hydroksyyliryhmät olla vapaina tai suojattuina. Mikäli nämä hydroksyyliryhmät ovat suojattuja, tulevat kysymykseen kaikki hydroksin suo-jaryhmät, jotka tunnetusti sopivat hydroksyyliryhmien väliaikaiseen suojaukseen, so. ryhmiä, jotka ovat helposti • 25 liitettävissä ja myöhemmin jälleen helposti irrotettavissa lopuksi halutun vapaan hydroksyyliryhmän muodostamiseksi. Edullisesti suojaaminen tapahtuu esteröinnillä, esimerkiksi liittämällä bentsoyyli- tai asyyli-, erityisesti ase-tyyliryhmä. Sopivia suojaryhmiä ovat myös eetteriryhmät, 30 kuten esimerkiksi bentsyyli-, di- ja trifenyylimetyylieet-teriryhmät ja asetaali- ja ketaaliryhmät, jotka on muodostettu esimerkiksi asetaldehydin ja asetonin kanssa.

Voidaan käyttää myös syklisiä ketaaleja, esimerkiksi dioksaani- ja doksepiinijohdannaisia. Erityisen sopiva 35 on 6-amino-2,2-dimetyyli-l,3-dioksepin-5-oli (EP-patentti-hakemus, julkaisunumero 0 033 426).

il 9 93209

Reaktiivisina happohalogenidi- tai esteritähteinä Z olevien molempien karboksyyliryhmien araidointi tapahtuu sopivassa liuottimessa 0 - 120 °C:ssa, edullisesti 20 -100 °C:ssa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi polaariset 5 liuottimet, kuten esimerkiksi vesi, dioksaani, tetrahydro-furaani, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksame-tapoli, asetoni ja vastaavat ja niiden seokset. Koska ami-dointireaktiossa kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoivaa molekyyliä kohti vapautuu kaksi molekyyliä happoa (reak-10 tiivisesta happohalogenidi- tai esteritähteestä), jotka täytyy neutraloida, tarvitaan jokaista reaktiivista happohalogenidi- tai esteriryhmää kohti kaksi ekvivalenttia emästä, tarkoituksenmukaisesti vähintään 10 %:n ylimäärin. Käytännössä liuotettuun tai suspendoituun kaavan (II) mu-15 kaiseen lähtöyhdisteeseen lisätään vähintään 4,4 ekvivalenttia kaavan (III) mukaista emästä tai vähintään 2,2 ekvivalenttia kaavan (III) mukaista emästä ja lisäksi vähintään 2,2 ekvivalenttia (III):sta poikkeavaa emästä, joka sitten toimii protonin vastaanottajana. Protonin vas-20 taanottajana toimii edullisesti tertiaarinen amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini, tributyyliamiini, pyridiini tai dimetyyliaminopyridiini tai epäorgaaniset emäkset, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti tai vastaavat kaliumsuolat ja niiden hydraatit. Reaktion •-25 aikana saostuvat epäorgaaniset tai orgaaniset suolat erotetaan tavalliseen tapaan esimerkiksi käyttämällä ionin-vaihtohappoja ja -emäksiä tai suodattamalla tunnettujen adsorbenttien läpi, joita ovat esim. Diaion ja Amberlite XAD-2 ja 4.

3 0 Mahdollinen aromaattisten asyyliaminoryhmien lopul- ‘ linen N-alkylointi tapahtuu myös alan ammattilaisten hyvin tuntemien menetelmien mukaisesti esimerkiksi polaarisissa liuottimissa kuten alkanoleissa tai alkaanidioleissa, kuten metanolissa, etanolissa tai propaanidiolissa, tai po-35 lyeetterissä, kuten etyleeniglykolidietyylieetterissä, 10 93209 dietyleeniglykolidimetyylieetterissä ja vastaavissa tai niiden seoksissa vahvojen emästen, kuten natriumin tai kaliumin alkoholaattien tai niiden hydridien, läsnä ollessa .

5 Alkylointiaineena toimivat R3:n ollessa alkyyli tai hydroksyylialkyyli alkyyli- tai hydroksialkyylihalogenidi tai -sulfaatti tai niiden ekvivalentit; esimerkiksi metyy-lijodidi, metyylibromidi tai dimetyylisulfaatti kaavan (I) mukaisille yhdisteille, joissa R3 on metyyli; etyylibromi-10 di, etyylijodidi tai dietyylisulfaatti kaavan (I) mukaisille yhdisteille, joissa R3 on etyyli; kloorietanoli tai bromietanoli kaavan (I) mukaisille yhdisteille, joissa R3 on hydroksietyyli; klooripropaanidioli tai bromipropaani-dioli kaavan (I) mukaisille yhdisteille, joissa R3 on dihy-15 droksipropyyli.

Läsnä olevien suojaryhmien erottaminen tapahtuu kulloinkin tarvittavissa olosuhteissa. Ketaalit esimerkiksi lohkaistaan mineraalihappojen avulla yksifaasisessa orgaaninen vesiliuosseoksessa lämpötilassa 0 °C:sta reak-20 tioseoksen kiehumispisteeseen saakka. Erityisen hyvin voidaan ketaali lohkaista tetrahydrofuraani-vesiseoksessa (1:1) lisäämällä puoliväkevää suolahappoa. Erityisen sopiva on lämpötila-alue 10 - 40 °C.

Bentsyylieetteri lohkaistaan samoin kirjallisuuden • 25 tuntemien menetelmien mukaisesti esimerkiksi natriumilla alkoholissa tai nestemäisellä ammoniakilla [Advances in Carbohydrat, Chem. 12, 149 (1957), J. Org. Chem. 29, 3725 (1964)].

Asyylioksiryhmien saippuointi voi tapahtua tunne-30 tulla tavalla. Esimerkiksi voidaan käyttää emäksiä vesi-alkoholiliuoksessa kuten natriumhydroksidia vesi-metanoli-liuoksessa.

Menetelmässä esitetyt lähtöaineet, joilla on yleinen kaava (II), voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla me-35 netelmillä, esimerkiksi 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali- happodikloridista (DE-hakemusjulkaisu 2 031 724)·.

n 11 93209 Lähtöaineiden valmistaminen

Asetoksimalonihappo-bis[3,5-bis(kloorikarbonyyli)- 2.4.6- trijodianilidi] 119,14 g (200 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaa-5 lihappodikloridia (DE-hakemusjulkaisu 2 031 724) liuotetaan 1,2 litraan tolueenia 100 °C:ssa ja tähän liuokseen lisätään tipoittain 21,9 g (110 mmol) asetoksimalonyyli-kloridia liuotettuna 50 ml:aan tolueenia. Välittömästi muodostuu kiteinen sakka. Lisäämisen loputtua poistetaan 10 lämpöhaude, seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja suodatetaan kiteet. Näin saadaan 100,5 g = 76,3 mmol (76,3 % teoreettisesta)asetoksimalonihappo-bis(3,5-bis(kloorikarbonyyli) 2,4,6-trijodianilidia].

Asetoksimalonihappo-bis[3,5-bis(kloorikarbonyyli)-15 2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 182,9 g (300 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridia liuotetaan 900 mlraan tolueenia, liuos lämmitetään 85 °C:seen ja lisätään tipoittain tässä lämpötilassa 32,83 g (165 mmol) asetoksimalonyylikloridia 20 liuotettuna 65 ml:aan tolueenia. Tuote kiteytyy välittömästi kuumasta liuoksesta. Se jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sakka suodatetaan ja kuivataan 50 °C:ssa tyhjössä. Saanto on 166,7 g = 123,9 mmol (82,6 % teoreettisesta) asetoksimalonihappo-bis [3,5-bis (kloorikarbonyyli) -2,4,6-*’25 trijodi-N-metyylianilidia] .

Metoksimalonihappo-bis[ 3,5-bis (kloorikarbonyyli) - 2.4.6- trijodi-N-metyylianilidi] 182,92 g (300 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridia liuotetaan 900 ml:aan tolueenia, 30 liuos lämmitetään 85 °C:seen ja lisätään tipoittain 30 • minuutin aikana 28,2 g (165 mmol) metoksimalonyyliklori- dia. Reaktiotuote kiteytyy välittömästi. Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneelämpötilaan, tuote suodatetaan, pestään tolueenilla ja kuivataan 50 °C:ssa tyhjös-35 sä. Saanto on 155,14 g = 117,75 mmol (78,5 % teoreettises- 12 93209 ta) metoksimalonihappo-bis[3,5-(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia].

Metoksimalonihappo-bis [ 3,5-bis (kloorikarbonyyli) - 2,4,6-trijodianilidi] 5 119,14 g (220 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaa- lihappodikloridia liuotetaan 1,2 litraan tolueenia 100 °C:ssa ja tähän liuokseen lisätään tipoittain 30 minuutin aikana 18,8 g (110 mmol) metoksiasetyylikloridia. Reaktiotuote saostuu reaktioseoksesta kiteisenä. Tunnin kulut-10 tua happokloridin lisäämisen jälkeen seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suodatetaan kiteet, pestään tolueenil-la ja kuivataan 50 °C:ssa tyhjössä. Saanto on 102,64 g = 79,6 mmol (79,6 % teoreettisesta) metoksimalonihappo-bis-[3,5-bis(kloorikarbonyyli)2,4,6-trijodi-anilidia].

15 2,3-diasetoksimeripihkahappo-bis[3,5-bis(kloorikar bonyyli) -2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 61 g (100 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappodikloridia liuotetaan 600 ml:aan tolueenia, liuos lämmitetään 80 20 °C:seen ja lisätään tipoittain 13,55 g (50 mmol) 2,3-di-asetoksimeripihkahappodikloridia (D. Seebach et ai., Ber. 1980, 1691) liuotettuna 30 mlraan tolueenia. Tuote kiteytyy jo korotetussa lämpötilassa. Tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suodatetaan kiteet, pes-25 tään tolueenilla ja kuivataan tyhjössä. Saanto on 51,5 g = 36,15 mmol (72,3 % teoreettisesta) 2,3-diasetoksimeripih-kahappo-bis[3,5-bis(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-me-tyylianilidia].

Bentsyylioksimalonihappo-bis [ 3,5-bis (kloor ikarbo-30 nyyli)-2,4,6-trijodianilidi] : 70,4 g (130 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali- happodikloridia liuotetaan 700 ml:aan tolueenia 100 °C:ssa ja tähän liuokseen lisätään tipoittain 16,06 g (65 mmol) bentsyylioksimalonihappodikloridia (valmistettu analogi-35 sesti julkaisussa Hammond et ai. Soc. 1957, s. 1062 kuva- 13 93209 tun kanssa). Muutaman minuutin kuluttua saostuu bisanilidi kiteisenä seoksena. 30 minuutin kuluttua poistetaan lämpö-haude, seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sakka suodatetaan, pestään tolueenilla ja kuivataan 50 °C:ssa tyhjös-5 sä. Saadaan 60,18 g (44,07 mmol, 67,8 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta, sp. > 350 °C.

Bentsyylioksimalonihappo-bis [ 3,5-bis (kloorikarbo-nyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 45,75 g (75 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-10 isoftaalihappodikloridia liuotetaan 450 ml:aan tolueenia liuos kuumennetaan 80 °C:seen ja siihen lisätään 9,4 g (38 mmol) bentsyylioksimalonihappodikloridia. Bisanilidi saostuu muutamien minuuttien kuluttua. Tunnin kuluttua jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sakka suodatetaan, pestään to-15 lueenilla ja kuivataan 50 °C:ssa tyhjössä. Näin saadaan 38,4 g (27,56 mmol; 73,5 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta, sp. > 350 °C.

(2R, 3R)-di-O-bentsyyliviinihappo-bis[3,5-bis(kloo-rikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 20 30,4 g (50 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappodikloridia liuotetaan 300 ml:aan tolueenia, liuos kuumennetaan 80 °C:seen ja siihen lisätään 21,93 g (25 mmol) (2R,3R)-di-O-bentsoyyliviinihappodikloridia (valmistettu analogisesti julkaisussa D. Seebach et ai., Ber.

'25 1980, s. 1691 kuvatun kanssa). Tuote alkaa saostua muuta man minuutin kuluttua. Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sakka suodatetaan, pestään tolueenilla ja kuivataan 50 °C:ssa tyhjössä. Saadaan 56,74 g (36,8 mmol, 73,6 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta.

30 Sp. > 350 °C.

Esimerkki 1

Hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipro-pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 263,5 g (200 mmol) asetoksimalonihappo-bis[3,5-35 bis(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodianilidia] liuotetaan 14 93209 1,32 l:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään huoneenlämpötilassa 164 g (1,8 mol) l-aminopropaani-2,3-dio-lia liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Tuote saostuu yhdessä amiinin hydrokloridin kanssa. Tuotetta seiso-5 tetaan viisi tuntia ja sitten reaktioseos haihdutetaan alipaineessa, jäännös liuotetaan noin 1 litraan vettä, säädetään pH 40 °C:ssa väkevällä natriumlipeällä arvoon 12, sekoitetaan noin 30 minuuttia tässä lämpötilassa, neutraloidaan sitten väkevällä suolahapolla ja poistetaan 10 suolat ioninvaihtimessa. Vesipitoinen eluaatti haihdute taan kuiviin alipaineessa. Saanto on 257,9 g = 172,6 mmol (86,3 % teoreettisesta) hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianili-dia] .

15 Analyysi:

Laskettu: C 24,92 H 2,42 I 50,96 N 5,62 0 16,06

Saatu: C 25,13 H 2,61 I 50,67 N 5,43

Esimerkki 2

Hydroksimalonihappo-bis[ 3,5-bis (2,3-dihydroksi-N-20 metyylipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 263,5 g (200 ml) asetoksimalonihappo-bis[3,5-bis-(kloarikarbonyyli)-2,4,6-trijodianilidia] liuotetaan 1,32 litraan tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään ti-poittain huoneenlämpötilassa 189,3 g (1,8 mol) 1-metyy-• 25 liaminopropaani-2,3-diolia liuotettuna 100 ml:aan tetra hydrofuraania. Tuote saostuu yhdessä amiinin hydrokloridin kanssa. Viiden tunnin reaktioajan kuluttua haihdutetaan reaktioseos alipaineessa, liuotetaan jäännös noin 1 litraan vettä, säädetään pH arvoon 12 50 °C:ssa väkevällä 30 natriumlipeällä, sekoitetaan noin 30 minuuttia tässä lämpötilassa, neutraloidaan sitten väkevällä suolahapolla ja poistetaan suolat ioninvaihtimessa. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saanto on 269,73 g = 174 mmol (87 % teoreettisesta) hydroksimalonihappo-bis-35 [3,5-bis(2,3-dihydroksi-N-metyylipropyylikarbamoyyli)- 2,4,6-trijodianilidia].

15 93209

Analyysi:

Laskettu: C 27,11 H 2,86 I 49,11 N 5,42 O 15,48

Saatu: C 27,32 H 2,67 I 48,93 N 5,40

Esimerkki 3 5 Hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis[ (IRS, 2RS )-2,3-di- hydroksi-l-hydroksimetyylipropyylikarbamoyyli]-2,4,6-tri-jodianilidi] 263,5 g (200 mmol) asetoksimalonihappo-bis[3,5-bis(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodianilidia] liuotetaan 10 1,32 litraan tetrahydrofuraania ja lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 239,74 g (1,8 mol) 6-amino-2,2-dimetyyli-l,3-dioksepin-5-olia liuotettuna 200 ml:aan tetrahydrofuraania. Viisituntisen reaktioajan jälkeen suodatetaan hydrokloridi, suodos haihdutetaan alipai-15 neessa, jäännös suspendoidaan noin 1 litraan vettä, tehdään happamaksi huoneenlämpötilassa pH-arvoon 1 ja sekoitetaan viisi tuntia, tämän jälkeen säädetään pH arvoon 12 väkevällä natriumlipeällä ja sekoitetaan yksi tunti 50 °C:ssa, lopuksi neutraloidaan väkevällä suolahapolla ja 20 poistetaan suolat ioninvaihtimessa. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Saanto on 257 g = 159,2 mmol (79,6 % teoreettisesta) hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis[ (IRS, 2RS )-2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipropyylikar-bamoyyli]-2,4,6-trijodianilidia].

• 25 Analyysi:

Laskettu: C 26,02 H 2,80 I 47,14 N 5,20 0 18,82

Saatu: C 26,23 H 2,88 I 46,95 N 5,13

Esimerkki 4

Hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipro-30 pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 269,1 g (200 mol) asetoksimalonihappo-bis[3,5-bis-(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia] liuotetaan 1,32 litraan tetrahydrofuraania ja tähän liuokseen lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 164 g (1,6 mol) 1-35 aminopropaani-2,3-diolia liuotettuna 100 ml:aan tetrahyd- 932U> 16 rofuraania. Viisituntisen reaktioajan jälkeen haihdutetaan reaktioseos alipaineessa, liuotetaan jäännös 1 litraan vettä, säädetään 50 °C:ssa natriumlipeällä pH arvoon 12, sekoitetaan noin 45 minuuttia tässä lämpötilassa, neutra-5 loidaan sitten suolahapolla ja poistetaan suolat ionin-vaihtimessa. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Saanto on 258,8 g = 170 mmol (85 % teoreettisesta) hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydrok-sipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia].

10 Analyysi:

Laskettu: C 26,04 H 2,64 I 50,02 N 5,52 0 15,76

Saatu: C 25,93 H 2,71 I 49,87 N 5,33

Esimerkki 5

Hydroksimalonihappo-bis[ 3,5-bis (2,3-dihydroksi-N-15 metyylipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianili- di] 269,1 g (200 mmol) asetoksimalonihappo-bis[3,5-bis-(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia] liuotetaan 1,35 litraan tetrahydrofuraania ja tähän liuokseen 20 lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 189,3 g (1,6 mol) l-metyyliaminopropaani-2,3-diolia liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Viisituntisen reaktioajan jälkeen haihdutetaan reaktioseos alipaineessa, liuotetaan jäännös noin yhteen litraan vettä, säädetään pH arvoon 12 25 50 °C:ssa väkevällä natriumlipeällä, sekoitetaan tässä lämpötilassa noin 50 minuuttia, neutraloidaan sitten väkevällä suolahapolla ja poistetaan suolat ioninvaihtimessa. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saanto on 162,6 g = 166,4 mmol (83,2 % teoreettisest) hyd-30 roksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksi-N-metyylipro- : pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia].

Analyysi:

Laskettu: C 28,15 H 3,06 I 48,24 N 5,32 0 15,2

Saatu: C 28,32 H 3,17 I 48,08 N 5,2 li 17 93209

Esimerkki 6

Hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis[(1RS,2SR)-2,3-di-hydroksi-l-hydroksimetyylipropyylikarbamoyyli]-2,4,6-tri-jodi-N-metyylianilidi].

5 269,1 g (200 mmol) asetoksimalonihappo-bis[3,5- bis(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia] liuotetaan 1,35 litraan tetrahydrofuraania ja tähän liuokseen lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 239,74 g (1,8 mol) 6-amino-2,2-dimetyyli-l,3-dioksepin-5-onia liuotettu-10 na 200 mitään tetrahydrofuraania. Viisituntisen reaktio-ajan jälkeen suodatetaan hydrokloridi, haihdutetaan suodos alipaineessa, suspendoidaan jäännös noin 1 litraan vettä, tehdään huoneenlämpötilassa happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla ja sekoitetaan viisi tuntia, tämän jäl-15 keen pH säädetään väkevällä natriumlipeällä arvoon 12 ja sekoitetaan yksi tunti 50 °C:ssa, lopuksi neutraloidaan väkevällä suolahapolla ja poistetaan suolat ioninvaihti-messa. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saanto on 277,2 g = 168,8 mmol (84,4 % teoreetti-2 0 sesta) hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis[(IRS,2SR)-2,3-di- hydroksi-l-hydroksimetyylipropyyli/karbamoyyli] -2,4,6-tri-jodi-N-metyylianilidia].

Analyysi:

Laskettu: C 27,06 H 2,94 I 46,36 N 5,11 0 18,51 25 Saatu: C 26,93 H 3,06 I 46,15 N 5,03

Esimerkki 7

Metoksimalonihappo-bis [ 3,5-bis (2,3-dihydroksipro-pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 262,35 g (200 mmol) metoksimalonihappo-bis[3,5-bis-30 (kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia] liuotetaan 1,32 litraan dioksaania ja tähän liuokseen lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 164 g (1,8 mol) l-aminopro-paani-2,3-diolia liuotettuna 100 ml:aan dioksaania. Kolmen tunnin reaktioajan jälkeen reaktioseos haihdutetaan ali-35 paineessa, liuotetaan jäännös 800 ml:aan vettä ja poiste- 18 93209 taan tästä liuoksesta suolat ioninvaihtimessa. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan suolojen poistamisen jälkeen kuiviin alipaineessa. Saanto on 262,07 g = 170,6 mmol (85,3 % teoreettisesta) metoksimalonihappo-bis(3,5-dihyd-5 roksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianili- dia] .

Analyysi:

Laskettu: C 26,58 H 2,75 I 49,56 N 5,47 0 15,62

Saatu: C 26,43 H 2,91 I 49,37 N 5,28 10 Esimerkki 8

Metoksimalonihappo-bis [ 3,5-bis (2,3-dihydroksipro-pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 128,95 g (100 mmol) metoksimalonihappo-bis[3,5-bis-(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodianilidia] liuotetaan 644 15 ml:aan tetrahydrofuraania ja tähän liuokseen lisätään ti-poittain huoneenlämpötilassa 87,5 g (960 mmol) aminopro-paani-2,3-diolia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Viiden tunnin reaktioajan jälkeen haihdutetaan alipaineessa, jäännös liuotetaan veteen ja poistetaan suolat ioninvaihtimessa.

20 Haihdutetusta ioninvaihtimen eluaatista saadaan 129,9 g = 86,3 mmol (86,3 % teoreettisesta) amorfista metoksimalonihappo-bis [2,3-bis(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)- 2,4,6-trijodianilidia].

Analyysi: ·' 25 Laskettu: C 25,48 H 2,54 I 50,48 N 5,57 0 15,91

Saatu: C 25,63 H 2,71 I 50,26 N 5,32

Esimerkki 9

Metoksimalonihappo-bis [ 3,5-bis (2,3-dihydroksipro-pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] ,30 4,6 g (200 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml metanolia ja 200 ml propaani-1,2-diolia, lisätään 75,4 g (50 mmol) metoksimalonihappo-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia], sekoitetaan kolme tuntia 50 °C:ssa ja tislataan sit-35 ten metanoli normaalipaineessa, lisätään jäljelle jäävään il 19 93209 liuokseen 21,3 g (150 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 24 tuntia 50 °C:ssa. Reaktioliuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 2 litraan metyleenikloridia. Tällöin tuote saostuu paksuna massana. Tämä dekantoidaan, 5 liuotetaan 200 ml:aan vettä ja poistetaan suolat ionin- vaihtimessa. Saadaan 59,76 g (38,9 mmol; 77,8 % teoreettisesta )metoksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipro-pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia] amorfisena kiinteänä aineena.

10 Analyysi:

Laskettu: C 26,58 H 2,75 I 49,56 N 5,47 0 15,62

Saatu: C 26,67 H 2,83 I 49,37 N 5,38

Esimerkki 10 2,3-dihydroksimeripihkahappo-bis[3,5-bis(2-hydrok-15 si-l-hydroksimetyylietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 42,41 g (30 mmol) 2,3-diasetoksimeripihkahappo-bis-[3,5-bis(kloorikarbonyyli )-2,4, 6-trijodi-N-metyylianili-dia] suspendoidaan 420 ml:aan asetonia, siihen lisätään 20 34,34 g (120 mmol) natriumdekahydraattia ja 13,67 g (150 mmol) 2-aminopropaani-l,3-diolia, sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa ja kaksi tuntia kiehumislämpötilassa. Tämän jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja sakka suodatetaan, uutetaan kuumana 200 ml:11a etanolia, suoda-* 25 tetaan, yhdistetään etanoli- ja asetonisuodokset ja haih dutetaan. Jäännös liuotetaan veteen, saippuoidaan asetaat-tiryhmä 50 °C:ssa natriumlipeällä pH-arvossa 11, neutraloidaan suolahapolla, poistetaan suolat ioninvaihtimessa ja pakastekuivataan eluaatti. Saanto on 38,93 g = 25,08 30 mmol (83,6 % teoreettisesta) 2,3-dihydroksimeripihkahappo-bis[3,5-bis( 2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyylikarbamoyy-li )-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia].

Analyysi:

Laskettu: C 25,21 H 2,51 I 49,95 N 5,51 0 16,79 35 Saatu: C 25,07 H 2,73 I 49,7 N 5,32 20 93209

Esimerkki 11

Hyd r ok s ima 1 oni happo - b i s [ 3,5 - b i s ( 2 - hy d r ok s i -1 - hy d -roksimetyylietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2-hydrok-sietyyli)-anilidi] 5 a)Bentsyylioksimalonihappo-bis[3,5-bis(2-hydroksi- 1-hydroksimetyylietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 68,3 g (50 mmol) bentsyylioksimalonihappo-bis[Sihisi kloorikarbonyyli )-2,4,6-trijodianilidia] liuotetaan 140 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 25,3 g (250 mmol) 10 trietyyliamiinia ja lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 22,78 g (250 mmol) 2-aminopropaani-l,3-diolia. Sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan trie-tyyliammoniumkloridisakka ja suodos lisätään tipoittain 2 litraan dikloorimetaania. Kiinteä amorfinen sakka suodate-15 taan, pestään kloorimetaanilla ja suspendoidaan 300 ml:aan vettä huoneenlämpötilassa. Sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan kiinteä aine, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan 60 tuntia 50 °C:ssa tyhjössä. Saadaan 68,36 g (43,15 mmol; 86,3 % teoreettisesta) osit-20 tain amorfista ja osittain kiteistä kiintoainetta. Analyysi:

Laskettu: C 28,81 H 2,67 I 48,06 N 5,30 0 15,14 Saatu: C 28,55 H 2,48 I 47,85 N 5,53 b) Hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2-hydroksi-l-• 25 hydroksimetyylietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2-hyd- roksietyyli)anilidi] 4,83 g (210 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml metanolia ja 200 ml propaani-1,2-diolia, lisätään 79,2 g (50 mmol) esimerkin 11a tuotetta, sekoi-30 tetaan liuosta kolme tuntia 50 °C:ssa ja tislataan sitten ·. metanoli pois normaalipaineessa. Reaktioseoksen lisätään sitten 16,53 g (200 mmol) kloorietanolia ja sitä sekoitetaan 24 tuntia 50 °C:ssa. Seos jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan ja lisätään tipoittain 3 litraan asetonia. Amorfi-35 nen sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan 24 21 93209 tuntia tyhjössä 50 °C:ssa. Amorfinen bentsyylioksivälituote liuotetaan lämmittäen 1 litraan etanolia ja lisätään huoneenlämpötilassa annoksittain 4,6 g (200 mmol) natriumia. Liuosta sekoitetaan tämän jälkeen 12 tuntia huo-5 neenlämpötilassa ja haihdutetaan sen jälkeen, jäännös li uotetaan 150 ml:aan vettä, suodatetaan ja poistetaan suolat ioninvaihtimessa. Saadaan 45,1 g (28,5 mmol; 57 % teoreettisesta) otsikon tuotetta amorfisena kiinteänä aineena.

10 Esimerkki 12

Hydroksimalonihappo-bis [3,5-bis( 2-hydroksi-l-hyd-roksimetyylietyylikarbamoyyli )-2,4,6-trijodi-N-metyy-lianilidi] 81,94 g (60 mmol) bentsyylioksimalonihappo-bis[3,5-15 bis(kloorikarbonyyli)-2,4, 6-trijodi-N-metyylianilidia] liuotetaan 160 ml:aan dimetyyliformamidia, siihen lisätään tipoittain 30,4 g (300 mmol) trietyyliamiinia ja huoneenlämpötilassa 27,3 g (300 mmol) 2-aminopropaani-l,3-diolia. Sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan 20 trietyyliammoniumkloridisakka ja kaadetaan suodos 2 litraan dikloorimetaania. Amorfinen sakka suodatetaan, pestään dikloorimetaanilla ja kuivataan 24 tuntia 50 °C:ssa. Kiinteä aine liuotetaan lämmittäen yhteen litraan etanolia, suodatetaan liuos ja siihen lisätään huoneenlämpöti- « • 25 lassa annoksittain Yhteensä 6,9 g (300 mmol) natriumia ja sekoitetaan lopuksi 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan, liuotetaan 200 ml:aan vettä ja poistetaan suolat ioninvaihtimessa. Vastaavista eluaattifraktiosta saadaan haihdutettuina 58,07 g (38,1 mmol; 63,5 % 30 teoreettisesta) tuotetta kiinteänä aineena.

Analyysi:

Laskettu: C 26,00 H 2,77 I 49,95 N 5,51 0 15,74

Saatu: C 26,18 H 2,93 I 49,72 N 5,39 22 93209

Esimerkki 13 2,3-dihydroksimeripihkahappo-bis[3,5-bis(2, 3-dihy-droksipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jodi-N-metyylianilidi ] 70,92 g (46 mmol) (2R,3R)-di-O-bentsoyyliviinihap-5 po-bis[3,5-bis(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli- anilidia] liuotetaan 140 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 23,27 g (230 mmol) trietyyliamiinia ja lisätään ti-poittain huoneenlämpötilassa 21 g (230 mmol) 1-aminopro-paani-2,3-diolia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan kaksi 10 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan trietyyliammonium- kloridisakka ja kaadetaan suodos 2 litraan dikloorimetaa-nia. Sakka suodatetaan, pestään dikloorimetaanilla ja sus-pendoidaan 300 ml:aan vettä. Tätä suspensiota käsitellään 50 °C:ssa natriumlipeällä pH:ssa 10 - 11, kunnes pH-arvo 15 ei enää laske. Syntyy kirkas liuos. Tämän jälkeen poistetaan suolat ioninvaihtimessa. Syntyneet eluaattifraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 55,9 g (36 mmol; 78,3 % teoreettisesta) amorfista kiinteää ainetta. Analyysi: 20 Laskettu: C 26,31 H 2,72 I 49,05 N 5,41 0 16,49

Saatu: C 26,47 H 2,88 I 48,87 N 5,32 t

Claims

9'5zb> 23

1. Substituoidut dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikar-bamoyyli-2,4,6-trijodianilidit), joilla on yleinen kaava 5 (I) R1 r1 CON CON | XR2 I V SXN-1 S/'V1 10 g 1 R ^ j j XNC0 V/" N-CO-tCH^CO-N V/^CON I J3 JR* «3 | V I I 15 jossa R1 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä, R2 on haarautumaton tai haarautunut C2_8-mono- tai poly-hydroksia1kyy1iryhmä, R3 on vetyatomi, C1.4-alkyyliryhmä tai R2,

20 R4 on vetyatomi tai C1.4-alkyyliryhmä ja n = 1 tai 2.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen substituoitu di-karboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4, 6-trijodianili-di, joka on hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydrok- • 25 sipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi], hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksi-N-metyyli-propyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi], hydroksimalonihappo-bis{3,5-bis[(IRS,2RS)-2,3-dihydroksi-1-hydroksimetyylipropyylikarbamoyyli]-2,4,6-trijodianili-30 di}, hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipropyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi], hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksi-N-metyyli-propyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi], 35 hydroksimalonihappo-bis{3, 5-bis- [ (1RS, 2SR)-2,3-dihydroksi- 24 93209 1-hydroksimetyylipropyylikarbamoyyli]-2,4,6-trijodi-N-me-tyylianilidi}, metoksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipropyylikar-bamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi], 5 metoksimalonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipropyylikar-bamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi], 2.3- dihydroksimeripihkahappo-bis[3,5-bis(2-hydroksi-l-hydroksimetyylietyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jodi-N-metyylianilidi] , 10 hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2-hydroksi-l-hydroksi-metyylietyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijodi-N- (2-hydroksietyy-li)anilidi], hydroksimalonihappo-bis[3,5-bis(2-hydroksi-l-hydroksi-metyylietyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jodi-N-metyylianilidi ] , 15 tai 2.3- dihydroksimeripihkahappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydrok-sipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi].

3. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdis teiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 substituoitu dikarboksyylihappojohdannainen, jolla on yleinen kaava (II) ζι i CO CO 'Vv1 Ά' JL l i en) Z-CO N-CO-ftä^CO-N CO-Z I i3 i»5 p I

30. I • jossa R3 on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä, R5 on C^-alkyyliryhmä, bentsyyli- tai C,.6-asyyliryhmä, Z on halogenidi- tai esteritähde ja 35 n = 1 tai 2, 25 93209 saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan emäksen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) HN-R''

5 R2' (III) jossa R1’ on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä ja R2' on haarautumaton tai haarautunut C2.8-mono- tai poly-10 hydroksialkyyliryhmä vapaassa tai suojatussa muodossa, mahdollisesti N-alkyloidaan aromaattiset asyyliaminoryhmät -NR3-, joissa R3 on vetyatomi, CM-N-alkyyli- tai N-hydrok-sialkyyli-asyyliaminoryhmiksi ja/tai mahdollisesti vapautetaan suojatut hydroksyyliryhmät.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisten yhdis teiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi. 1 « 26 93209