JP2002543175A

JP2002543175A - 造影剤

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Publication number: JP2002543175A
Application number: JP2000615375A
Authority: JP
Inventors: エク、フレデリック; アルメン、トルステン
Original assignee: アマシャム・ヘルス・エーエス
Priority date: 1999-04-30
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2002-12-17
Anticipated expiration: 2020-04-28
Also published as: ES2243263T3; JP4582918B2; DE60020960T2; ATE298320T1; DE60020960D1; EP1175392A1; AU4588100A; WO2000066544A1; EP1175392B1; US6448442B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは０または１であり、ｎが１である場合、それぞれのＣ₆Ｒ₅部分は同じか異なり得るものであり、Ｘは、結合または２つのＣ₆Ｒ₅部分を結合させる１から７原子鎖を供する基を表し、またはｎが０である場合、Ｘは基Ｒを表し、それぞれの基Ｒは水素原子、ヨウ素原子、または親水性部分ＭまたはＭ₁であり、それぞれのＣ₆Ｒ₅部分の２または３の非隣接Ｒ基はヨウ素であり、それぞれのＣ₆Ｒ₅部分のすくなくとも１つのＲ基はＭまたはＭ₁部分であり、同じであるか異なり得るそれぞれのＭは、非イオン性親水性部分であり、それぞれのＭ₁は独立に−ＣＨＯＨＣＯＮ（Ｒ₁）₂基を表し、式中、同じであるか異なり得るそれぞれのＲ₁は水素原子、ＯＨ基またはＣ_1-6 アルコキシまたは任意にヒドロキシル化されたＣ_1-5 アルキル基であり、分子の中の少なくとも１つのＲ基はＭ₁部分およびその異性体である）のＸ線造影成分として有用な低粘度ヨウ素化アリール化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、造影剤におけるそして関する改善に関し、特に、ヨウ素化されたＸ
線造影剤に関する。

【０００２】造影剤は、一般的にヒトまたはヒトでない動物の身体の主体の画像における画
像コントラストを高めるために、例えば、Ｘ線、磁気共鳴および超音波画像形成
のような医療画像形性手順において投与され得る。得られる高められたコントラ
ストは、異なる器官、組織のタイプまたは身体の区分がより明確に観察されるか
確認されることを可能とする。Ｘ線画像形成において、造影剤は、それが分布す
る身体部位のＸ線吸収特性を変えることにより機能する。

【０００３】しかしながら、明らかに、造影剤としての材料の有用性は、その診断上の有用
性、その毒性、およびそれが投与される主体に対してそれが有しうるいずれか他
の悪影響、およびその貯蔵の容易さおよび投与の容易さにより大きく支配される
。

【０００４】そのような造影剤は従来直接の治療効果を達成するよりもむしろ診断目的のた
めに用いられるので、新たな造影剤を開発するとき、それは一般的に動物の毒性
をより小さくし、臨床上の悪影響をより小さく導くので、細胞または身体の様々
の生物学的機構に対して可能な限り小さな影響を有する造影剤を開発する一般的
な希望が存在する。

【０００５】造影剤の毒性及び生物への悪影響は、例えば、溶媒または担体ならびに造影成
分及びその構成成分（例えば、イオン性であるイオン）および代謝産物のような
造影剤の成分と関係がある。

【０００６】造影剤の毒性及び悪影響に寄与する以下の主要要因が確認されてきた。

【０００７】 −造影成分の化学的毒性。

【０００８】 −造影剤の浸透圧モル濃度。

【０００９】 −造影剤のイオン組成（またはその欠如）。

【００１０】例えば、冠状動脈血管造影法において、造影剤の循環系への注入は、心臓の機
能に対していくつかの重大な影響と結びついてきた。それらの影響は、ある種の
造影剤の血管造影法における使用に対して限定を施すほど十分に重大である。

【００１１】この手順において、短期間に、循環系を通る血流よりもむしろ造影剤の固まり
、および造影剤と即時に置換する造影剤と血液の化学的及び物理化学的性質の差
異は、例えば、不整脈、ＱＴ延長、および特に心臓収縮力の減少および心室の繊
維化の発生のような望ましからぬ影響を生じ得る。例えば血管造影法の間のよう
な循環系への造影剤の注入の心臓機能に対するそれらの好ましくない影響への多
数の研究が存在し、それらの影響を減少させるか除去するための手段が広く探索
されてきた。

【００１２】トリヨードフェニルカルボキシレート塩に基づく初期の注入性イオン性Ｘ線造
影成分は特に、注入される造影剤の高張性に由来する浸透圧毒性効果と結びつい
ていた。

【００１３】この高張性は、赤血球、内皮細胞、心臓及び血管筋肉細胞からの水の排出のよ
うな浸透圧効果を引き起こす。水の損失は、赤血球を硬化させ、高張性、化学毒
性および最適でないイオン状態を別々に引き起こし、または筋肉細胞の収縮力を
ともに減少させ、そして小血管の拡張およびその結果の血圧の減少を引き起こす
。

【００１４】浸透圧毒性の問題は、イオへキソールのような非イオン性トリヨードフェニル
モノマーの開発により対処され、それは、同じ造影効果のヨウ素濃度が、大きく
減少した付随する浸透圧毒性効果を達成することを可能とした。

【００１５】浸透圧毒性の減少に向かう動きはやがて、イオジキサノールのような非イオン
性ビス（トリヨードフェニル）ダイマーの開発に導き、それは、造影効果ヨウ素
濃度が低張溶液により達成されることを更に可能として浸透圧毒性に関連する問
題を減少させる。

【００１６】溶液の浸透圧モル濃度を等張レベル（約３００Ｏｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ）にす
ることなく造影有効ヨウ素濃度を達成するこの能力は更に、イオン不均衡の毒性
に対する寄与を、たとえばナイコムド・イメージングＡＳについてのＷＯ−９
０／０１１９４およびＷＯ−９１／１３６３６において検討されているように様
々の血漿カチオンの包含により対処することを可能とした。

【００１７】しかしながら、約３００ｍｇＩ／ｍＬの商業的に高いヨウ素濃度のＸ線造影剤
は、モノマー製剤より一般的に粘性であるダイマー製剤で、周囲温度で約１５か
ら約６０ｍＰａｓの範囲の相対的に高い粘性を有する。そのような粘度は、造影
剤の投与に対して問題を提起し、相対的に大きな穴の針または大きな適用圧力を
要求し、特に、小児ラジオグラフィーおよび例えば血管造影法のような高速の塊
の投与を必要とするラジオグラフィー技術において強調される。

【００１８】実際には、体温（３７℃）で３０ｍＰａｓを超える粘度は、日常的なＸ線検査
、特に小児検査にとっては許容不可能に高い。したがって、非イオン性ヨウ素化
Ｘ線造影成分で達成可能な最大の実践的ヨウ素濃度は、一般的に、約３００〜３
５０ｍｇＩ／ｍｌである。もし許容可能な粘度で到達可能であれば、より高いヨ
ウ素濃度は、造影性の高められた画像について診断上の有効性を高めるであろう
。別の観点からは、いずれか所定のヨウ素濃度についてより低い造影剤粘度は、
投与の容易さを高め、造影剤が用いられうるであろう研究と患者の範囲を広げる
であろう。

【００１９】更に、ヨウ素化された造影成分は、やはりナイコムド・イメージングＡＳにつ
いてＷＯ９６／０９２８２において記載されていた。それらの化合物は、比較可
能な非イオン性造影剤より一般的に優れたレベルの粘度を示す。それらの化合物
の低粘度は、特に、少なくとも１つの水酸基により置換され、任意にカルボニル
スルホンまたはスルホキシド基によりフェニル環に結合する１以上のＣ_1-4 アル
キル基のフェニル基上の存在による。低粘度を有するヨウ素化非イオン性造影成
分の提供もまたソバックの米国特許第５，６９８，７３９号においてなされてい
る。ここでは、アミノおよびアミド窒素の１つがアルキルまたはヒドロキシアル
キル基により置換されているトリヨード５−アミノイソフタルジアミドが記載さ
れている。その化合物は、少なくとも２つの水酸基を有する。しかしながら、許
容不可能なレベルまで粘性、毒性または浸透圧モル濃度を増加させることなくよ
り大きな濃度のヨウ素の提供を可能とする造影成分を作ることの希望は続いてい
る。

【００２０】驚くべきことに、このたび、化合物の更なる基、マンデリックアミドが低粘度
と高親水性を組み合わせることが見出された。

【００２１】したがって、１つの側面から見て、本発明は、式Ｉ

【化３】

【００２２】（式中、ｎは０または１、好ましくは０であり、ｎが１の場合、それぞれのＣ₆
Ｒ₅部分は同じか異なり得るものであり、Ｘは、結合または２つのＣ₆Ｒ₅部分
を結合する１から７、例えば１、２、３または４原子鎖を供する基を表し、また
はｎが０の場合Ｘは基Ｒを表し、それぞれの基Ｒは、水素原子、ヨウ素原子また
は親水性部分ＭまたはＭ₁であり、それぞれのＣ₆Ｒ₅部分における２または３
の非隣接Ｒ基はヨウ素であり、それぞれのＣ₆Ｒ₅部分における少なくとも１つ
、好ましくは２つ、より好ましくは３つのＲ基はＭまたはＭ₁部分であり、好ま
しくは異なる、同じか異なり得るそれぞれのＭは非イオン性親水性部分であり、
それぞれのＭ₁は独立に−ＣＨＯＨＣＯＮ（Ｒ₁）₂基を表し、式中それぞれの
Ｒ₁は同じか異なり得るものであり、水素原子、ＯＨ基またはＣ_1-6 アルコキシ
または任意にヒドロキシル化されたＣ_1-5 アルキル基、好ましくは分子全体にお
いて水素原子、少なくとも１つのＲ基であり、ｎ＝１の場合、好ましくはそれぞ
れのＣ₆Ｒ₅部分における少なくとも１つのＲ基はＭ₁部分及びその異性体であ
る）のＸ線造影成分として有用なヨウ素化されたアリール化合物を提供する。

【００２３】本発明の化合物の低粘度は、α−ヒドロキシアミド側鎖に由来すると思われる
。本発明の化合物は、Ｘ線造影成分としての使用のために現在商業的に入手可能な
製品と比較して有利に低粘度を有する。低粘度は、特に化合物が子供に投与され
るべきときに、Ｘ線造影剤にとって一般的に極めて望ましい特性である。本発明
の化合物は、好ましくは、２０℃の水溶液で３５０ｍｇＩ／ｍｌの濃度で２０未
満、より好ましくは１８未満、特に１５ｍＰａｓを超えない粘度を有する。

【００２４】本発明の化合物はまた、有利に高い親水性も示し、低粘度と高い親水性のこの
組み合わせは、本発明の化合物を造影剤としての使用にとって非常に望ましいも
のとする。

【００２５】可溶化基Ｍは、水溶性を高めるために従来用いられた非イオン化基のいずれで
もありうる。適切な基には、例えば、酸素または窒素原子により置換され、任意
に、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル誘導体、およびオキソ置換イオ
ウおよびリン原子から選択される１以上の基により置換された１以上のＣＨ₂ま
たはＣＨ部分を任意に有する直鎖または分岐鎖Ｃ_1-10アルキル基、好ましくはＣ _1-5 基が含まれる。特定例には、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキ
シアルキル、およびヒドロキシポリアルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキ
ルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルヒドロキシアルキルアミノカルボニルおよび
ビスヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のようなアミノ結合を介してフェニ
ル基に結合するような基が含まれる。そのような基の中で好ましいものは、例え
ば、 −ＣＯＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ −ＣＯＮＨ−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ −ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂ −ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂ ならびに −ＣＯＮＨ₂ −ＣＯＮＨＣＨ₃ −ＯＣＯＣＨ₃ −ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＨ −ＮＨＣＯＣＨＯＨＣＨ₃ −ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ） −ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ） −ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₃） −ＮＨ（ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ） −ＮＨ（ＣＯＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂） −Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ −Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ −Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ₃ −Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨＯＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ −Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂ −Ｎ（ＣＯＣＨ₃）Ｈ −Ｎ（ＣＯＣＨ₃）Ｃ_1-3 アルキル −Ｎ（ＣＯＣＨ₃）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシＣ_1-4 アルキル −Ｎ（ＣＯＣＨ₂ＯＨ）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシＣ_1-4 アルキル
−Ｎ（ＣＯＣＨ₂ＯＨ）₂ −ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ）（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ） −ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）₃および −ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ） −ＣＯＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ −ＣＯＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨのような他の基のような１、２、３、４、５または６、特に１、２または３水酸
基を含むものである。

【００２６】一般的に、Ｍ基は、好ましくは、それぞれ、１級アミド基に結合するモノまた
はポリヒドロキシＣ_1-4 アルキル基を含み、そこでは１級アミド基はカルボニル
基の中の炭素原子または窒素のいずれかによりフェニル環に結合している。

【００２７】代わりに、１以上のＭ基は、少なくとも１つのヒドロキシル基により置換され
、任意に、カルボニル基、好ましくは−ＣＨ₂ＯＨまたはプロパンジオールを介
してフェニル環に結合するＣ_1-4 アルキル基でありうる。

【００２８】トリヨードフェニルＸ線造影成分の分野で従来からある他のそのようなＭ基も
また用いられ得るものであり、ヨードフェニル構造へのＭ基の導入は、従来技術
により達成され得る。

【００２９】典型的には、本発明のモノマーは、１つのＭ₁基を含み得る。しかしながら、
それは２または３のＭ₁基を含み得る。同様に、ダイマーは、典型的にはＣ₆Ｒ ₅ 部分あたり１つのＭ₁基を含むが、しかしそれぞれのＣ₆Ｒ₅部分は、２また
は３のＭ₁基を有しうる。モノマーとダイマーの両方について、Ｃ₆Ｒ₅部分は
、ヨウ素原子である３つのＲ基を含むことが好ましい。

【００３０】本発明のダイマー化合物において、リンカー基Ｘは、便利には、例えば、結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣ１原子鎖、ＮＮ、ＮＣ、ＮＳ、ＣＣまたはＣＯ２原子鎖、またはＮＣＮ、ＯＣＮ、ＣＮＣ、ＯＣＯ、ＮＳＮ、ＣＳＮ、ＣＯＣ、ＯＣＣまた
はＣＣＣ３原子鎖、例えば、酸素原子または基ＮＲ¹、ＣＯ、ＳＯ₂またはＣＲ₂ ¹、基ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ¹、ＣＯＣＲ₂ ¹、ＳＯＣＲ₂ ¹、ＳＯ₂ＮＲ¹、ＣＲ₂ ¹ ＣＲ₂ ¹、ＣＲ₂ ¹ＮＲ¹またはＣＲ¹ ₂Ｏ、基ＮＲ¹ＣＯＮＲ¹、ＯＣＯＮＲ¹、ＣＯＮＲ¹ＣＯ、ＣＯＮＲ¹ＣＲ¹ ₂、Ｏ
ＣＯＯ、ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ ₂、ＯＣＲ¹ ₂ＣＯ、ＣＲ¹ ₂ＣＯＮＲ¹、ＣＲ¹ ₂ ＣＲ¹ ₂ＣＲ¹ ₂、ＣＯＣＲ¹Ｒ¹ＣＯ、ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ ₂Ｓ
Ｏ₂ＮＲ¹、ＣＲ¹ ₂ＯＣＯ、またはＮＲ¹ＳＯ₂ＮＲ¹、（式中Ｒ¹は水素またはヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソにより任
意に置換されたＣ_1-6 アルキルまたはアルコキシ基（例えば、ポリヒドロキシア
ルキル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシまたはヒドロキシアル
コキシ基）であり、それはＲ¹もまたヒドロキシ基でありうる炭素原子に結合す
る）のような結合または炭素、窒素、酸素または硫黄原子を含む１から７、例えば、
１、２、３または４員鎖である。

【００３１】Ｘが２から７員鎖である場合、それは好ましくは非対称である。

【００３２】Ｘが４〜７原子結合を提供するとき、例えば、ジュステサのＷＯ−９３／１０
０７８またはブラッコのＵＳ−Ａ−４３４８３７７およびＷＯ−９４／１４４７
８において示唆されているもののような通常のリンカー基が用いられ得る。

【００３３】一般的にそのような結合は、任意にＲ¹置換基を有するアザまたはオキサ置換
アルキレン鎖を任意に含み、特にそのような基は、イミン窒素またはより好まし
くはカルボニル炭素原子で終止し、好ましくは、鎖の中のアミノカルボニル官能
ユニットに属する。イオジキサノールにおいて見出されるようなヒドロキシレー
ト鎖は特に好ましい。

【００３４】そのような鎖の例は、ＮＣＣＮ、ＮＣＣＣＮ、ＣＮＣＣＣＮＣ、およびＣＮＣ
ＣＮ、たとえば、 −ＮＲ¹ＣＯＣＯＮＲ¹− −ＮＲ¹ＣＯＣＲ¹ ₂ＣＯＮＲ¹ − −ＮＲ¹ＣＲ¹ ₂ＣＲ¹ＯＨＣＲ¹ ₂ＮＲ¹− −ＣＯＮＲ¹ＣＲ¹ ₂ＣＯＮＲ¹−および −Ｎ（ＣＯＲ¹）ＣＲ¹ ₂ＣＲ¹ＯＨＮ（ＣＯＲ¹）−、たとえば、イオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）、イオフラトール（ｉｏｆｒａｔ
ｏｌ）、イオキサグリック酸（ｉｏｘａｇｌｉｃａｃｉｄ）およびイオジキサ
ノール（ｉｏｄｉｘａｎｏｌ）において見出されるものまたはＷＯ−９４／１４
４７８において示されるものである。

【００３５】好ましくは、本発明の化合物はモノマー、すなわちｎ＝０であり、本発明の化
合物の中で好ましいものは、式ＩＩ

【化４】

【００３６】（式中、それぞれの基Ｒ’は水素原子またはすでに定義された親水性部分Ｍまた
はＭ₁であり、Ｒ₁はすでに定義されている。好ましくは、それぞれの基Ｒ’は
ＭまたはＭ₁部分である）のものである。

【００３７】本発明の化合物の中で特に好ましいものは、式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ

【化５】

【００３８】

【化６】

【００３９】

【化７】

【００４０】（式中、Ｒ₁はすでに定義されており、同じか異なり得るそれぞれのＲ₂はＣ_1- ₄ ヒドロキシアルキル基であり、好ましくは、少なくとも１つのＲ₂基はＣ_2-4
ポリヒドロキシアルキル基である。）の化合物である。

【００４１】それらの間の２つのＲ₂基は、好ましくは、３から５、より好ましくは４ヒド
ロキシル基を含む。ヒドロキシル基の好ましい数は、典型的にはＲ₁基の水溶性
への寄与に依存し、したがってそれゆえ、調節され得る。

【００４２】式（Ｖ）の化合物において、Ｒ₂基は、好ましくは、それぞれ偶数のヒドロキ
シル基を含む。

【００４３】式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ₂基は、好ましくは異なる。

【００４４】本発明の特に好ましい化合物には、（Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−ト
リヨードマンデロアミド）、（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３
，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−
２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、（Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−
３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、特に、（Ｎ−（
２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル））−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３
，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）および（Ｎ−（２Ｒ
，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチリル））−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５
−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，
４，６−トリヨードマンデロアミド）、（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，
４，６−トリヨードマンデロアミド）、（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−アセチル）−３，５−
ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３，４−トリヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ
−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）、特に、（Ｎ，Ｎ’−ビス（２Ｒ，
３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨ
ードマンデロアミド）、および（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−Ｎ−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）が含まれる。

【００４５】特に好ましい化合物は、Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−
Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデ
ルアミドである。

【００４６】本発明は、本明細書で定義される式Ｉで与えられる化合物のすべての立体異性
形態に関連することが理解されるべきである。本明細書で定義されるＭ₁基は１
つのキラル中心を含み、Ｍ基もまたキラル中心を有しうるものであり、異なるジ
アステレオマー及びエナンシオマーを生じる。一般的に、異なる立体異性体の物
理的及び生物学的特性は大きく異ならず、特定の造影剤は、活性成分の異性体の
混合物を含み得る。例えば、調節許可（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙａｐｐｒｏｖａ
ｌ）を得ることに関するある種の環境においては、限定された数の立体異性体を
含む造影成分を調製することはより簡便であり得る。最終造影剤において存在す
る立体異性体についての制限は、典型的には、エナンシオマーについて純粋な形
態で容易に入手可能であり得る選ばれた出発材料の結果であり得る。

【００４７】本発明の化合物は、当該技術において公知で、文献に記載されている有機分子
の合成の方法のいずれかにより調製され得る。有利には、化合物は、マンデリッ
クアミドの初期形成、次いで、フェニル環のヨウ素化そして最終的には可溶化基
Ｍによるフェニル環の置換により調製されうる。所望であれば、リンカー基Ｘは
、例えば、前駆体モノマーにおける前駆体リンカーの例えば置換、酸化または還
元のような修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）により作り出され得る。

【００４８】本発明の化合物は、保護基を付加的に含む式Ｉの化合物からヒドロキシまたは
アミノ保護基を除去することにより調製されうる。そのような調製の方法は、本
発明の更なる側面を構成する。

【００４９】本発明による化合物の調製のための典型的な反応スキームを以下に示す。

【化８】

【００５０】本発明の化合物は、Ｘ線造影剤として用いられ得るものであり、この目的のた
めに、それは、診断用造影剤を作るために通常の担体および賦形剤により製剤化
されうる。

【００５１】したがって、更なる側面から見ると、本発明は、例えば、任意に加えられた血
漿のイオンまたは溶存酸素とともに注射のための水溶液として少なくとも１種の
生理学的に許容可能な担体または賦形剤とともに式Ｉの化合物を含む診断用組成
物を提供する。

【００５２】本発明の造影剤組成物は、即座に使用できる濃度で存在しうるかまたは投与の
前に希釈するための濃縮形態で製剤化されうる。一般的に、即座に使用できる形
態の組成物は、少なくとも１００ｍｇＩ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１５０ｍ
ｇＩ／ｍｌのヨウ素濃度を有し、例えば３２０から６００ｍｇＩ／ｍｌまたは４
００から５５０ｍｇＩ／ｍｌのような少なくとも３００ｍｇＩ／ｍｌの濃度が一
般的に好ましい。ヨウ素濃度が高いと診断上の価値も高いが、等しく、溶液の粘
度と浸透圧モル濃度も高い。通常、所定の化合物についての最大ヨウ素濃度は、
その溶解性および粘度と浸透圧モル濃度についての上方許容限界により決定され
る。

【００５３】注射により投与される造影剤については、周囲温度（２０℃）で溶液粘度につ
いての望ましい上方限界は、３０ｍＰａｓである。しかしながら、５０までまた
はさらに６０ｍＰａｓまでの粘度は、許容され得る。しかしながら、小児のラジ
オグラフィーにおけるその使用はこの場合一般的に禁忌であるであろう。例えば
、血管造影手順において固まりの注射により与えられるべきである造影剤につい
ては、浸透圧毒性効果が考慮されねばならず、好ましくは、浸透圧モル濃度は、
１Ｏｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ、特に８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ未満であるべき
である。

【００５４】本発明の化合物については、そのような粘度、浸透圧モル濃度、およびヨウ素
濃度の目標は、容易に得られる。しかしながら、その心臓保護効果のためには、
血漿カチオンを含むことが望ましいであろう。そのようなカチオンは、望ましく
は、ＷＯ−９０／０１１９４およびＷＯ−９１／１３６３６において示唆される
範囲で含まれるであろう。

【００５５】本発明の造影剤、特に血管造影法のための造影剤にとって好ましい血漿カチオ
ン含有量は以下のとおりである。

【００５６】ナトリウム２から１００、特に１５から７５、特に２０から７０、より特定
すれば２５から３５ｍＭ。

【００５７】カルシウム３．０まで。好ましくは０．０５から１．６、特に０．１から１
．２、特に０．１５から０．７ｍＭ。

【００５８】カリウム２まで、好ましくは０．２から１．５、特に０．３から１．２、特
に０．４から０．９ｍＭ。

【００５９】マグネシウム０．８まで。好ましくは０．０５から０．６、特に０．１から
０．５、特に０．１から０．２５ｍＭ。

【００６０】血漿カチオンは、イオン性造影成分において対イオンとして全体的にか部分的
にか存在し得る。でなければ、それらは、一般的に、例えば、塩化物、硫酸塩、
リン酸塩、炭酸水素塩などのような生理学的に許容可能な対イオンとともに塩の
形態で提供され得るものであり、血漿アニオンは特に好ましく用いられる。

【００６１】血漿カチオンに加えて、造影剤は、式Ｉの化合物がイオン性であり、対イオン
がもちろん好ましく生理学的に許容可能である場合、他の対イオンを含み得る。
そのようなイオンの例には、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン
、アンモニウム、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、クロライド、ホスフェート、および炭酸水素が含まれる。製薬
製剤において通常の他の対イオンもまた用いられ得る。更に、組成物は、例えば
緩衝剤などのようなＸ線造影剤において通常用いられる更なる成分も含み得る。

【００６２】さらなる側面から見ると、本発明は、式Ｉの化合物を身体に投与することを含
む、人または人でない動物の身体の少なくとも一部の優れた画像を発生させ、少
なくとも前記化合物が分布する身体の部分の画像を発生させる方法を提供する。

【００６３】更なる側面において、本発明は、画像を発生させることを含む診断の方法にお
ける使用のための診断用組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。

【００６４】本明細書で言及される刊行物が参照により本明細書に組み込まれる。

【００６５】本発明は、これから、以下の発明を限定しない例を参照して更に記載される。
立体化学がいくつかの例に付いて示されるがしかし、このことは本発明の化合物
を限定するものとしていかなる意味でもみなされるべきではない。

【００６６】例１（３，５−ジニトロベンズアルデヒド）ＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ｍｌ）のオキサリルクロライド（２６ｍｌ、０．３０ｍ
ｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（４３ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）を加え、−５０℃ない
し−６５℃の温度に維持した。ついで、反応溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の
３，５−ジニトロベンジルアルコール（５０ｇ）を加え、温度を−５０℃ないし
−６５℃に維持した。反応混合物を−６５℃で３０分間攪拌し、次いで、トリエ
チルアミン（１７０ｍｌ）を−５０℃ないし−６５℃で加えた。次いで、反応温
度を室温に調節し、Ｈ₂Ｏ（８００ｍｌ）を加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃ （５００ｍｌ）、希塩酸（３００ｍｌ）で５回、最後に食塩水で洗浄した。次い
で、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、揮発性溶媒を減圧下で除去した。次いで
、粗生成物をヘプタンで研和し、それにより４５．８ｇ（８９％）の３，５−ジ
ニトロベンザルデヒドを得た。

【００６７】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１０．２２（ｓ，１Ｈ
）、９．３０（ｄ，１Ｈ）、９．０５（ｔ，２Ｈ）。

【００６８】例２（３，５−ジニトロ−Ｏ−トリメチルシリルマンデロニトリル）３，５−ジニトロベンズアルデヒド（１６．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）および
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６ｍｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）₂（３０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）、ついでトリメチルシリルシアナイド（１２ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）
をアルゴン雰囲気下で０℃で加えた。混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒及び
残留トリメチルシリルシアナイドを減圧で除去し、２３．４ｇ（９７％）の３，
５−ジニトロ−Ｏ−トリメチルシリルマンデロニトリルを得た。

【００６９】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．０９（ｔ，１Ｈ）
、８．６８（ｄ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、０．３５（ｓ，９Ｈ）。

【００７０】例３（３，５−ジニトロマンデロアミド）３，５−ジニトロ−Ｏ−トリメチルシリルマンデロニトリル（５．０ｇ、１６
．９ｍｍｏｌ）およびＢＦ₃−酢酸錯体（３０ｍｌ）を室温でＨ₂Ｏ（５ｍｌ）
中に溶解した。反応温度を即座に１１５℃に上昇させ、１０分間攪拌した。次い
で、反応溶液を０℃に冷却した。Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）を加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ
）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、続いて減圧下で溶媒を除去した。残渣
を酢酸イソプロピルにより結晶化させた。結晶残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、そう
して２．２ｇ（５４％）の３，５−ジニトロマンデロアミドを得た。

【００７１】 ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．７４（ｄ，１Ｈ
）、８．６８（ｔ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６
．７６（ｄ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，１Ｈ）。

【００７２】例４（２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド）３，５−ジニトロマンデロアミド（５．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ₂ （５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍ
ｌ）およびＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に加えた。１．５時間の水素化の後、触媒をろ過
し、残留溶液をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）中のＬｉＩＣｌ₂（Ｈ₂Ｏ中に７０％、２４
．３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。
茶色の沈殿が生成した。反応を飽和ＮａＨＳＯ₃（２０ｍｌ）で停止させ、沈殿
をろ過し、Ｈ₂Ｏで数回、最後にエーテルで洗浄し、９．２ｇ（７９％）の２，
４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミドを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（
ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）。

【００７３】例５（Ｏ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド）４０ｍｌピリジン中の２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロア
ミド（１．２１ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１４
ｍｇ）に無水酢酸（１．３３ｍｌ）を加えた。溶液を２時間２０分攪拌し、つい
で、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｈ₂Ｏ（４０ｍｌ）を加え、固体をろ過し
、水洗した。粗材料を２：３ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２５ｍｌ）中で１０分間超
音波処理した。固体をろ過し、２：３ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２ｍｌ）で２回洗
浄し、０．８６ｇ（６４％）のＯ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５
−ジアミノマンデロアミドを得た。

【００７４】 ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４９（ｓ，１Ｈ
）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，４Ｈ）、２
．０６（ｓ，３Ｈ）。

【００７５】例６（Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−
２，４，６−トリヨードマンデロアミドおよびＯ−アセチル−Ｎ−（２，３−ジ
アセトキシプロピオニル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２
，４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）（５ｍｌ）中のＯ−アセチル−２
，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（５３０ｍｇ，０．８
８ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で０℃でアセトキシアセチルブロマイド（２
０４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。８分後２，３−ジアセトキシプロピオ
ニルブロマイド（４７８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を全体で１
時間攪拌し、次いで、等量のＮａＨＣＯ₃水溶液に注いだ。溶液をＮａＣｌで飽
和させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。組み合わせられた酢酸エチル
相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ
に掛け、それにより３７５ｍｇ（４９％）のＯ−アセチル−Ｎ−（２，３−ジア
セトキシプロピオニル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，
４，６−トリヨードマンデロアミド（Ａ）および１４０ｍｇ（２０％）のＯ−ア
セチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，
６−トリヨードマンデロアミド（Ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：（Ａ
），８７３（Ｍ）、８９０（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、８９５（Ｍ＋Ｎａ）。（Ｂ）、８０
１（Ｍ）、８１８（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、８２３（Ｍ＋Ｎａ）。

【００７６】 ¹−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：（Ｂ）８．７０（ｓ，２
Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，４Ｈ）、
２．１７（ｍ，９Ｈ）。

【００７７】例７（Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−
２，４，６−トリヨードマンデロアミドおよびＯ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ
，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジアミ
ノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）ＤＭＡＣ（６ｍｌ）中のＯ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジ
アミノマンデロアミド（６６０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で
０℃でアセトキシアセチルブロマイド（２５３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え
た。７分後、２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリルブロマイド（７６５ｍｇ
，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で３０分間、室温で５５分間攪拌
した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で
３回抽出した。組み合わせられたＥｔＯＡｃ相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、溶
媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより３６０ｍｇ（３５
％）のＯ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’
−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロア
ミド（Ａ）および２００ｍｇ（２３％）のＯ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセ
トキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド
（Ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：（Ａ）、９４５（Ｍ）、９６２（Ｍ
＋Ｈ₂Ｏ）、９６７（Ｍ＋Ｎａ）。（Ｂ）、例６参照。

【００７８】例８（Ｏ−アセチル−Ｎ−（２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチル）−Ｎ’
−アセトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロア
ミド）ＤＭＡＣ（１ｍｌ）中のＯ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジ
アミノマンデロアミド（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で
０℃でアセトキシアセチルブロマイド（２８μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた
。１時間後２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチルブロマイド（１６０μ
ｌ）を加え、反応溶液を０℃で４０分間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃ に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出した。組み合わせられたＥ
ｔＯＡｃ相Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰ
ＬＣに掛け、それにより３０ｍｇ（２１％）のＯ−アセチル−Ｎ−（２，２−ビ
ス（アセトキシメチル）−アセチル）−Ｎ’−アセトキシアセチル−３，５−ジ
アミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／
ｅ）：８８７（Ｍ）、９０４（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、９０９（Ｍ＋Ｎａ）。

【００７９】例９（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリスクロトニル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨー
ドマンデロアミド）クロトニルブロマイド（２．４１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ（１５ｍ
ｌ）中のトリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（１．５ｇ，２．６９ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃で加えた。反応溶液を２．５時間攪拌し、揮
発物質を減圧で除去した。希釈ＮａＨＣＯ₃（４０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（
７０ｍｌ）を残渣に加え、水相を更にＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）で抽出した。組
み合わせられた有機相を希塩酸（５０ｍｌ）でおよびＨ₂Ｏで２回洗浄した。Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上での乾燥の後、減圧で溶媒を除去し、生成した粗生成物を分取ＨＰ
ＬＣに掛け、それにより１．１５ｇ（５８％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリスクロトニ
ル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（
ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７６３（Ｍ）、７８０（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、７８５（Ｍ＋Ｎａ
）。

【００８０】例１０（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ
−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）アセトン／Ｈ₂Ｏ（８ｍｌ）中のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリスクロトニル−３，５−
ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（０．４２ｇ、０．５５ｍｍ
ｏｌ）にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）
を加え、室温でＯｓＯ₄（０．０２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間
後、Ｈ₂Ｏ（４ｍｌ）を加え、混合物を一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和Ｎａ
ＨＳＯ₃（０．２ｍｌ）を加え、揮発性材料を減圧で除去した。残渣をＭｅＯＨ
／Ｈ₂Ｏ（１：３、１５ｍｌ）中に採取し、ｐＨが２〜３に達するまでアンバー
リスト１５を加えた。樹脂をろ過し、ｐＨが６〜７に達するまでアンバーリスト
Ａ２６を加えた。樹脂をろ過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣに
掛け、それにより、０．３３ｇ（６９％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジ
ヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロア
ミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：８６５（Ｍ）。

【００８１】例１１（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−３，５−ジア
ミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）２，３−ジアセトキシプロピオニルブロマイド（２６．５ｇ、９８．４ｍｍｏ
ｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（１００ｍｌ）中の２，４，６−トリ
ヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（９．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加
えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、希釈ＮａＨＣＯ₃（３００ｍｌ
）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）
で２回抽出し、組み合わせられた有機相を、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。
ＭｇＳＯ₄上での乾燥および減圧での溶媒の除去の後、残渣を酢酸イソプロピル
（２０ｍｌ）中に溶解し、氷冷イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）に加えた。
生成した沈殿をろ過し、分取ＨＰＬＣに掛け、それにより１４．０ｇ（７９％）
のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−３，５−ジア
ミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ
）：１０７５（Ｍ）、１０９３（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、１０９７（Ｍ＋Ｎａ）、１１６
２（Ｍ＋ＤＭＡＣ）。

【００８２】例１２（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２Ｒ、３Ｓ、４−トリアセトキシブチリル）−３，５
−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリルブロマイド（３．１５ｇ，９．７ｍ
ｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（１０ｍｌ）中の２，４，６−ト
リヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（０．６７６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）
を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、希釈ＮａＨＣＯ₃（１００
ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ
）で２回抽出し、組み合わせられた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。Ｍ
ｇＳＯ₄上での乾燥と減圧での溶媒の除去の後、残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、そ
れにより２５０ｍｇ（１６％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリ
アセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロア
ミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：１１６５（Ｍ−Ｉ），１３０７（Ｍ＋
Ｈ₂Ｏ）。

【００８３】例１３（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，４−ジアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ
−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）２，４−ジアセトキシブチリルブロマイド（４．３７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）
にアルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（６ｍｌ）中の２，４，６−トリヨード−
３，５−ジアミノマンデロアミド（１．０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反
応溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃（６０ｍｌ）とＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で２回抽出し
、組み合わせられた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄した。ＭｇＳＯ₄上
での乾燥と減圧での溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣに掛け、それにより６７
０ｍｇ（３３％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，４−ジアセトキシブチリル）−
３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。

【００８４】例１４（Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチル）−３
，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）２，２−ビス（アセトキシメチル）−アセチルブロマイド（４．３０ｇ、１６
．１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で０℃でＤＭＡＣ（５ｍｌ）中の２，４，
６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（０．９ｇ，１．６１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃（６
０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
ｌ）で２回抽出し、組み合わせられた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄し
た。ＭｇＳＯ₄上での乾燥と減圧での溶媒の除去の後、残渣を分取ＨＰＬＣに掛
け、それにより６２０ｍｇ（３４％）のＯ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，２−ビス（
アセトキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨード
マンデロアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：１１１７（Ｍ）、１１３５
（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【００８５】ポリアシル化化合物の加水分解についての一般的手順ポリアシル化化合物をメタノールとＮａＯＨを含む水（１Ｍ、１．２モル当量
／アシル化水酸基）の混合物中に溶解した。１時間後アンバーリスト１５をｐＨ
が２〜３に達するまで加えた。樹脂をろ過し、アンバーリストＡ２１をｐＨが６
〜７に達するまで加えた。樹脂をろ過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣに掛けた。

【００８６】例１５（Ｎ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシアセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−ト
リヨードマンデロアミド）Ｏ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アセトキシアセチル）−３，５−ジアミノ−
２，４，６−トリヨードマンデロアミド（２９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から
２１０ｍｇ（８６％）のＮ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシアセチル）−３，５−ジア
ミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。

【００８７】 ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７６（ｍ，２Ｈ
）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、５
．８３（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｅ
ＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６７５（Ｍ）、６９２（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、６９７（Ｍ＋Ｎａ）
。

【００８８】例１６（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３
，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｏ−アセチル−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−Ｎ’−アセトキ
シアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（３７
５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から２５０ｍｇ（８２％）のＮ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピオニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４
，６−トリヨードマンデロアミドを得た。

【００８９】 ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７５（ｍ，２Ｈ
）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、５
．８３（ｄ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、４．７８
（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，
１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７０５（Ｍ）、７
２３（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、７２７（Ｍ＋Ｎａ）。

【００９０】例１７（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−３，５−ジアミノ−
２，４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジアセトキシプロピオニル）−３，５−ジア
ミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（４３．５ｇ，４０．４ｍｍｏｌ
）から１８．４ｇ（６２％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピオ
ニル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。

【００９１】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７０（ｍ，２
Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、
５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０
５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ
＋，ｍ／ｅ）：７３５（Ｍ）、７５２（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、７５６（Ｍ＋Ｎａ）。

【００９２】例１８（Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチ
ル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｏ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−ア
セトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド
（３６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から２５０ｍｇ（９０％）のＮ−（２Ｒ，３
Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジア
ミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）
、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、５．
５８（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（
ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１
Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ
）：７５７（Ｍ＋Ｎａ）。

【００９３】例１９（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，
４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ
−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（１．１９ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）か
ら１００ｍｇ（１０％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシブチリル）−
３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。

【００９４】 ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６８（ｍ，２Ｈ
）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５
．８４（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９７
（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋
，ｍ／ｅ）：７６３（Ｍ）、７８０（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、７８５（Ｍ＋Ｎａ）。

【００９５】例２０（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４−ジヒドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，
４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，４−ジアセトキシブチリル）−３，５−ジアミノ
−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（０．６７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）か
ら４３０ｍｇ（９３％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，４−ジヒドロキシブチリル）−
３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミドを得た。

【００９６】 ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６５（ｍ，２Ｈ
）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、５
．８３（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４７
（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，
２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７６３（Ｍ）、７
８０（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）、７８５（Ｍ＋Ｎａ）。

【００９７】例２１（Ｎ，Ｎ’−ビス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−アセチル）−３，５−
ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−アセチル）−３
，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（６２０ｍｇ，０．５
６ｍｍｏｌ）から１８２ｍｇ（４３％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，２−ビス（ヒド
ロキシメチル）−アセチル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマン
デロアミドを得た。

【００９８】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．９０（ｍ，２
Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、
５．８２（ｄ，１Ｈ）、４，５７（ｓ，４Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６
７（ｍ，４Ｈ）、２，６８（ｍ，２Ｈ）。

【００９９】例２２（Ｎ，Ｎ’−ビス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−３，５−ジア
ミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）Ｏ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリアセトキシブチリル）−３，５
−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド（２５０ｍｇ，０．２０ｍ
ｍｏｌ）から１２０ｍｇ（７５％）のＮ，Ｎ’−ビス（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒ
ドロキシブチリル）−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミ
ドを得た。

【０１００】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６９（ｍ，２
Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、
５．８４（ｄ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４
４（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ
，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）。

【０１０１】例２３（Ｏ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−ア
セトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド
）Ｏ−アセチル−２，４，６−トリヨード−３，５−ジアミノマンデロアミド（
３１．９ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）をまずアセトキシアセチルブロマイド（１４．
１ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、例７の手順により２Ｒ，３Ｒ，
４−トリアセトキシブチリルブロマイド（４３．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）と反応
させた。単離された生成物の量は、２２．３ｇ（４４％）であった。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：９４５（Ｍ）、９６２（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【０１０２】例２４（Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロキシアセチ
ル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨード−マンデロアミド）Ｏ−アセチル−Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリアセトキシブチリル）−Ｎ’−ア
セトキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド
（１６．８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を例１４の上記一般的方法に従って加水分解
し、１２．４ｇ（９５％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７３５（Ｍ）、７４３（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【０１０３】例２５（５−アミノ−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸）５−アミノ−３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸（１４
０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）をピリジン（４５０ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミ
ノピリジン（０．１０ｇ）を加えた。この溶液に、十分な攪拌と氷浴での冷却と
ともに無水酢酸（３００ｍｌ）を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を周囲
温度になるようにさせ、４時間後混合物を乾燥状態に蒸発させた。茶色の残渣を
アセトン（３×１５０ｍｌ）で研和し、ろ過し、ポンプで乾燥させた。１４１ｇ
（９３％）の黄色い粉末を単離した。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：５８７（Ｍ）。

【０１０４】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．４３（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．０３（
ｓ，３Ｈ）。

【０１０５】例２６（５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシ
メチル−２，４，６−トリヨード安息香酸）５−アミノ−３−アセトキシメチル−２，４，６−トリヨード安息香酸（１４
１．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２５０ｍｌ）中に
溶解し、十分な攪拌と氷浴中での冷却とともに２，３−ジアセトキシプロピオニ
ルブロマイドにゆっくりと加えた。ついで、温度を周囲温度になるようにさせ、
５時間後、反応混合物を強い減圧下で６０℃未満でその体積のほぼ３分の１に濃
縮した。オイルの残渣をよく攪拌された水の溶液（２．５Ｌ、ｐＨ＝２）にゆっ
くりと加えた。固体残渣を酢酸エチル（１．０Ｌ）に溶解し、溶液を酸性水（２
×１．０Ｌ、ｐＨ＝２）および中性水（１．０Ｌ）で洗浄した。次いで、有機相
を水相のｐＨが８に達するまでＮａＨＣＯ₃（１０％、ほぼ１．５Ｌ）の溶液で
抽出した。次いで、水相をｐＨ＝２まで濃塩酸（ほぼ５０ｍｌ）でゆっくりと酸
性化し、酢酸エチル（２×０．７Ｌ）で抽出した。有機相を活性炭（３ｇ）で処
理し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて明るい茶色の発泡体を得た。
この発泡体をアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、溶液がにごるまでトルエン（ほぼ
１５０ｍｌ）を加え、溶液をその体積のほぼ４分の１まで≦３０℃の温度でロー
タリーエバポレーターで真空中で蒸発させた。生成した沈殿をろ過した。ろ過ケ
ーキを再びアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、一回反復された手順により乾燥後重
量１６０ｇ（８８％）のほぼ白色の粉末を得た。

【０１０６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．０５＆８．２４（
２ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．５６
（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，
３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。

【０１０７】例２７（５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシ
メチル−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロライド）５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシ
メチル−２，４，６−トリヨード安息香酸（１６０ｇ、０．２１ｍｏｌ）をアセ
トニトリル（１８０ｍｌ）に懸濁させた。チオニルクロライド（６１ｍｌ，０．
８４ｍｏｌ）を加え、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと混合物を十分な攪
拌とともに５５℃に加熱した。２．５時間後、混合物をオイルに蒸発させ、それ
を塩化メチレン（１．０Ｌ）に溶解させた。有機溶液を水（２×２００ｍｌ）で
洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ₃の希釈溶液（２％、２００ｍｌ）とともに１０分
間攪拌した。相を分離させ、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて
固体残渣を得、それを酢酸エチル（２５０ｍｌ）で採取し、シリカのパッドを通
してろ過した。溶媒の蒸発と真空下での乾燥の後、１４１ｇ（８６％）の発泡体
が存在した。

【０１０８】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．９９（ｓ，１
Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、
４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）。

【０１０９】例２８５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］−３−ヒドロキシメ
チル−２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンザ
ミド５−［Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ］−３−アセトキシ
メチル−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロライド（７．７１ｇ、９．９ｍ
ｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン（１．４８ｇ，１６．２ｍｍｏ
ｌ）、臭化リチウム（９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２
７ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を周囲温度でテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中で
混合した。温度を６５℃まで上昇させ、十分な攪拌とともに２６時間その温度に
保持し、次いでその混合物を乾燥状態まで蒸発させた。残渣を水とメタノールの
混合物（６：１、７０ｍｌ）中に溶解し、２．５時間強塩基アニオン交換樹脂（
ダウエックス１×８）で処理した。樹脂をろ過し、溶液を更に水（５０ｍｌ）で
希釈し、溶液のｐＨを５．５〜６．０にするために強酸カチオン交換樹脂（アン
バーリスト１５）で処理した。樹脂をろ過し、溶液を活性炭（０．３５ｇ）で処
理し、ろ過し、明るい黄色から白色の固体残渣に蒸発させた。それを１２時間ア
セトニトリル（２０ｍｌ）で研和し、５．８ｇ（７０％）の白色結晶残渣を得た
。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７０６（Ｍ）。

【０１１０】例２９（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル
）−２，４，６−トリヨードベンザミド）５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−ヒドロキシメチル−
２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）ベンザミド
（２６．０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、アセトン（４７０ｍｌ）、２，２−ジメト
キシプロパン（５０ｍｌ）および強酸イオン交換樹脂（アンバーリスト１５）を
全て混合し、清澄な溶液を生成するまで（ほぼ１時間）周囲温度で攪拌した。樹
脂をろ過し、次いでろ液を乾燥ＮａＨＣＯ₃のパッドを通してろ過し、ついで蒸
発させてオイルを得た。ジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）で研和して白色沈
殿を得、それをろ過して２８．３ｇ（９８％）を得た。

【０１１１】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．３５（ｓ，１Ｈ）
、６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、４．
３６（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４４（
ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３
Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。

【０１１２】例３０（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ホ
ルミル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル）−２，
４，６−トリヨードベンザミド）５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランー４−メチル
）−２，４，６−トリヨードベンザミド（８２．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ピリ
ジニウムクロロクロメート（４０．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）および分子ふるい（
４Ａ、粉末、８０．２ｇ）をすべて塩化メチレン（３．２Ｌ）中に混合し、周囲
温度でよく攪拌した。２．５時間後、混合物をろ過し、ろ液を１時間ＮａＨＣＯ ₃ の溶液（１０％、２Ｌ）とともに攪拌した。相を分離し、水相をさらに塩化メ
チレン（２×０．５Ｌ）で洗浄した。有機相を水（１．０Ｌ）で逆抽出（ｂａｃ
ｋｅｘｔｒａｃｔ）し、次いで、シリカのパッドを通してろ過した。溶媒を蒸
発させ、残渣をポンプで真空化におき、５９．５ｇ（７２％）のわずかに緑色の
粉末を得た。

【０１１３】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．５３（ｓ，１Ｈ）
、８．４４（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、４．
３９（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（
ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３
Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。

【０１１４】例３１（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−（
Ｏ−トリメチルシリル−シアノメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−メチル）−２，４，６−トリヨードベンザミド）５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−３−ホ
ルミル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル）−２，
４，６−トリヨードベンザミド（５８．４ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）、トリメチル
シリルシアナイド（４０ｍｌ，０．３２ｍｏｌ）および触媒量のヨウ化亜鉛（１
００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を全て混合し、６時間周囲温度で攪拌した。次い
で、混合物を乾燥状態まで蒸発させ、一昼夜ポンプで強い減圧下に置いた。収率
は、（ＮＭＲによれば）定量的であるように思われ、生成物（６０．４ｇ）を次
の工程で直接用いた。

【０１１５】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．３１（ｓ，１
Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．９１−６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ
，１Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ
）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６６、１．６９（２ｓ，３Ｈ）、１．４７、１
．４５（２ｓ，６Ｈ）、１．３５、１．２５（２ｓ、３Ｈ）、０．２７（ｂｒ
ｓ，９Ｈ）。

【０１１６】例３２（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−Ｎ−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミドおよび
５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−カルバミド−２，４，
６−トリヨードマンデロアミド）例３１由来の反応生成物（６０．４ｇ）を５時間濃塩酸（１００ｍｌ）で処理
した。混合物をまずその体積の３分の１まで蒸発させ、次いで水（７００ｍｌ）
で希釈し、塩基性イオン交換樹脂（アンバーライトＡ）によりｐＨ＝７に中和し
、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、分取ＨＰＬＣ精製に掛けた。２２．５ｇ（２
工程に渡って４０．３％）の５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ
−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−カルバミド−２，４，６−トリ
ヨードマンデロアミドを単離した。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７４９（Ｍ）、７６７（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【０１１７】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．７１（ｓ，１
Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１、７．２４（２ｓ，２Ｈ）、６．５７（
ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，１
Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．７８（ｍ
，５Ｈ）、３．１３−３．２６（ｍ，２Ｈ）。

【０１１８】また、１．４ｇの５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−３−カ
ルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミドも単離した。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６７５（Ｍ）。

【０１１９】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６８（ｓ，１
Ｈ）、７．９３、７．８３（２ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（
ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１
Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）。

【０１２０】例３３（５−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード
−１，３−ジベンジルアセテート）フラスコの中の２，３−ジアセトキシプロピオニルブロマイド（１０．５ｇ、
４１．６ｍｍｏｌ）に氷浴中で冷却されているＤＭＡＣ（１５ｍｌ）に溶けてい
る５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアセテート（９．
０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。温度は、十分な攪拌とともに周囲温度に達
するようにした。４時間後、混合物をよく攪拌されたＮａＨＣＯ₃の水溶液（５
％、１００ｍｌ）にゆっくりと加えた。明るい褐色の沈殿を生成し、ろ過した。
ろ過ケーキを塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶かし、アルミナのカラムに注入した
。溶出と溶媒の蒸発後、９．６ｇ（８４％）の白色化合物が存在した。

【０１２１】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．９６（ｓ，１Ｈ）
、５．６８（ｍ，５Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．
２７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７８７（Ｍ）、８０４（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【０１２２】例３４（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード
−１，３−ジベンジルアルコール）５−（２，３−ジアセトキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード
−１，３−ジベンジルアセテート（６．７６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（１００ｍｌ）に溶かし、水（５ｍｌ）に溶けた水酸化ナトリウム（１．３８
ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を攪拌とともに滴下して加えた。１．５時間後、混合物
を水（６０ｍｌ）で希釈し、次いで、強酸性イオン交換樹脂（アンバーリスト１
５ほぼ４５ｇ）により処理し、ｐＨを中性にした。樹脂をろ過し、ろ液を乾燥状
態まで蒸発させ、５．５８ｇの結晶生成物を得た（定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６１９（Ｍ）。

【０１２３】例３５（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−２，４
，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアルコール）５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード
−１，３−ジベンジルアルコール（１０．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をアセトン
（２７０ｍｌ）中に懸濁し、濃硫酸（３ｍｌ）を加えた。混合物を清澄な溶液を
生成するまで周囲温度で４０時間攪拌した。混合物をほぼ７０〜８０ｍｌに濃縮
し、ＮａＨＣＯ₃の溶液（５％、１００ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を酢酸エ
チル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＮａＳＯ₄）、溶媒を
蒸発させ、７．１ｇ（８２％）の白色結晶生成物を得た。

【０１２４】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ）
、５．２４（ｓ，４Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、１．
６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６５９（Ｍ）、６７６（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【０１２５】例３６（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２
，４，６−トリヨード−１，３−ジベンズアルデヒド）５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２
，４，６−トリヨード−１，３−ジベンジルアルコール（１．４０ｇ、２．１２
ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１．７８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）お
よび分子ふるい（４Ａパウダー、４．０ｇ）を全て塩化メチレン（４０ｍｌ）中
で混合し、４時間還流し、次いで４５℃で一昼夜攪拌した。混合物をろ過し、例
３０において上記されたように操作した。操作後、０．８０ｇ（５８％）の明る
い黄色の結晶生成物が存在した。

【０１２６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：９．６１（ｓ，２Ｈ）
、８．３２（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、１．
６９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：６５５（Ｍ）、６７２（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【０１２７】例３７（５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２
，４，６−トリヨード−１，３−ビス（Ｏ−トリメチル−シリルシアノメチル）
−ベンゼン）５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド）−２
，４，６−トリヨード−１，３−ジベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．１８ｍ
ｍｏｌ）、トリメチルシリルシアナイド（２．０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）および
触媒量のヨウ化亜鉛（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を全て混合し、２４時間
周囲温度で攪拌した。次いで、混合物を乾燥状態に蒸発させ、１０時間ポンプで
強い減圧の下に置いた。粗生成物（０．１６ｇ）を精製せずに次の工程で直接用
いた。

【０１２８】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．５９（ｍ，３Ｈ）
、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、０．０９（ｓ，９Ｈ）、０．
０５（ｓ，９Ｈ）。

【０１２９】例３８（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ−２，４，６−トリヨード
−１，３−ビス（ヒドロキシ−カルバミドメチル）ベンゼン）５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバミド）−２，４
，６−トリヨード−１，３−ビス−（Ｏ−トリメチルシリル−シアノメチル）ベ
ンゼンを処理し、例３２における手順に従って操作した。生成物を７％収率で単
離した。ＭＳ（ＥＳＰ＋，ｍ／ｅ）：７０５（Ｍ）、７２３（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）。

【０１３０】例３９粘度の定量装置は、円錐形１００μｌサンプルバイアル壜に接続された温度調節された１
０μｌの目盛りのついたサンプルシリンジからなるものであった。シリンジの針
ならびに温度測定（±０．２℃）のための探針がバイアル壜の頂部の気密性隔壁
を通して挿入されていた。また、隔壁を通して、ＰＴＦＥチューブを介して空気
シリンジに接続された小さなチューブも挿入されていた。

【０１３１】粘度を定量するために、１５〜７５μｌの試料液体をサンプルバイアル壜の底
部に配置した。液体を空気シリンジにより手で発生するわずかに大きな圧力によ
り試料シリンジに入れた。シリンジがほとんど満たされたとき、過剰圧力を解放
し、そうして重力のみにより力を加えられる液体は、シリンジからバイアル壜に
逆に自由に流出しえた。液体表面がシリンジのたとえば５から１０μｌのしるし
の間を通過する時間が測定された。

【０１３２】粘度が以下のように計算された。

【０１３３】 η_S＝η_R＊（ｄ_S／ｄ_R）＊（ｔ_S／ｔ_R） η_S＝試料の粘度 η_R＝公知の粘度を有し、例えばイオヘキソールまたはイオジキサノールのよ
うな試料と同様の組成を有する対照試料の粘度ｄ_S＝試料溶液の密度ｄ_R＝対照溶液の密度ｔ_S＝試料表面がシリンジの２つのしるしの間を通過する平均時間ｔ_R＝対照試料についての対応する時間。

【０１３４】様々の本発明の例と２つの商業的に入手可能なＸ線造影剤についての粘度の定
量値の結果が以下の表１において示されている。全ての事例において、値は２０
℃の温度で３５０ｍｇＩ／ｍｌの濃度に言及する。

【表１】

【０１３５】 ¹Ｍ．Ｊ．カーン、Ｒ．Ａ．ロス、Ｆ．Ｖ．アギーレ、Ｇ．ボーマン、Ｒ．フ
ォーゲル：アメリカン・ハート・ジャーナル、第１２３巻（１）、１６０〜１６
５ページ、１９９２年由来のデータ。

【０１３６】 ²Ａ．ガロッティ、Ｆ．ウゲリ，Ａ．ファビラ、Ｍ．カブリーニ、Ｃ．ド・ハ
ーン：ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ラジオロジー、第１８巻（増補１）、
Ｓ１〜Ｓ１２、１９９４年由来のデータ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 237/46 Ｃ０７Ｃ 237/46 275/50 275/50 275/54 275/54 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C085 HH05 JJ01 KA29 KB18 KB39 LL07 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BM30 BM74 BN10 BP10 BU46 BV22 BV25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】（式中、ｎは０または１であり、ｎが１である場合、それぞれのＣ₆Ｒ₅部分が
同じか異なり、Ｘは結合または２つのＣ₆Ｒ₅部分を結合させる１から７原子鎖
を供する基を表し、またはｎが０である場合、Ｘは基Ｒを表し、それぞれの基Ｒ
は水素原子、ヨウ素原子または親水性部分ＭもしくはＭ₁であり、それぞれのＣ ₆ Ｒ₅部分の２または３の非隣接Ｒ基はヨウ素であり、それぞれのＣ₆Ｒ₅部分
の少なくとも１つのＲ基はＭまたはＭ₁部分であり、同じか異なりうるそれぞれ
のＭは、非イオン性親水性部分であり、それぞれのＭ₁は独立に−ＣＨＯＨＣＯ
Ｎ（Ｒ₁）₂基を表し、式中、同じであるか異なり得るそれぞれのＲ₁は、水素
原子、ＯＨ基またはＣ_1-6 アルコキシまたは任意にヒドロキシル化されたＣ_1-5
アルキル基であり、分子の中の少なくとも１つのＲ基は、Ｍ₁部分およびその異
性体である）の化合物。
【請求項２】ｎ＝０である請求項１記載の化合物。
【請求項３】３つの非隣接Ｒ基はヨウ素であり、２つのＲ基はＭ基である
請求項２記載の化合物。
【請求項４】２つのＭ基が異なる請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁基の少なくとも１つが水素原子である請求項１ないし４
のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】両方のＲ₁基が水素原子である請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｍ基が、酸素または窒素原子により置換され、オキソ、ヒド
ロキシ、アミノ、カルボキシル誘導体およびオキソ置換イオウ及びリン原子から
選択される１以上の基により置換された、１以上のＣＨ₂またはＣＨ部分を有す
る直鎖または分岐鎖Ｃ_1-10アルキル基である請求項１ないし６のいずれか１項記
載の化合物。
【請求項８】Ｍ基がアミド結合によりフェニル基に結合するヒドロキシま
たはポリヒドロキシアルキル基である請求項７記載の化合物。
【請求項９】式ＩＩ【化２】（式中、それぞれの基Ｒ’は請求項１で定義される親水性部分ＭまたはＭ₁であ
り、Ｒ₁は請求項１記載のものである）の請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁が水素である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】それぞれの基Ｒ’がアミド結合によりフェニル基に結合す
るヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキル基である請求項９または１０記載の
化合物。
【請求項１２】少なくとも１つのＲ’基がアミド結合によりフェニル基に
結合するＣ_2-4 ポリヒドロキシアルキル基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】（Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ
’−ヒドロキシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロ
アミド）、（Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチリル）−Ｎ’−ヒドロ
キシアセチル−３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨードマンデロアミド）お
よび（５−（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ−３−Ｎ−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）カルバミド−２，４，６−トリヨードマンデロアミド
）からなる群より選択される請求項１ないし１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】少なくとも１種の生理学的に許容可能な担体または賦形剤
とともに式Ｉの化合物を含む診断用組成物。
【請求項１５】式Ｉの化合物をヒトまたはヒトでない動物の身体に投与す
ること及び前記化合物が分布する前記身体の少なくとも一部の画像を発生させる
ことを含む前記身体の少なくとも一部の明確な画像を発生させる方法。
【請求項１６】画像を発生させることを含む診断方法における使用のため
の診断用組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用。