JP5290773B2 - 造影剤 - Google Patents

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Description

本発明は、一群の化合物並びにかかる化合物を含む診断用組成物に関するものであり、これらの化合物は含ヨウ素化合物である。具体的には、含ヨウ素化合物は、3つのヨードフェニル基が結合した配置を取り得るアミド官能基を含む中心脂肪族基を含む化合物である。
本発明は、画像診断法、特にX線撮像における造影剤としてのかかる診断用組成物の使用並びにかかる化合物を含む造影製剤にも関する。
すべての画像診断は体内の様々な構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。例えばX線撮像では、ある身体構造を画像として視覚化するため、その構造によるX線の減衰と周囲の組織での減衰とが異なっていなければならない。身体構造と周囲の信号の差はコントラストと呼ばれ、身体構造とその周囲とのコントラストが大きいほど画像の質が高く、診断を行う医者に有用であるので、画像診断でのコントラストを高める手段に多大な検討がなされてきた。さらに、コントラストが大きいほど、その撮像操作で小さな身体構造を視認できるようになり、換言すれば、コントラストの増強によって空間解像度を高めることができる。
診断のための画像の質はその撮像法の固有ノイズレベルによって大きく左右されるので、コントラストレベルとノイズレベルの比が診断用画像についての有効な診断品質係数を表すことが分かる。
かかる診断品質係数を向上させることは、古くからのしかも今もって重要な目標である。X線、磁気共鳴イメージング(MRI)及び超音波のような技術において、診断品質係数を向上させる一つの方法は撮像すべき身体領域に造影剤として処方されたコントラスト増強剤を導入することである。
例えばX線では、初期の造影剤の例は、造影剤が分配された身体領域のX線の減衰を高める不溶性無機バリウム塩であった。過去50年間、X線造影剤の分野では可溶性含ヨウ素化合物が主流となっている。ヨウ素化造影剤を含む市販の造影製剤は、通常、ジアトリゾ酸(例えば、Gastrografen(商標)という商品名で市販)のようなイオン性単量体、イオキサグレート(例えば、Hexabrix(商標)という商品名で市販)のようなイオン性二量体、イオヘキソール(例えば、Omnipaque(商標)という商品名で市販)、イオパミドール(例えば、Isovue(商標)という商品名で市販)、イオメプロール(例えば、Iomeron(商標)という商品名で市販)のような非イオン性単量体、及び非イオン性二量体のイオジキサノール(Visipaque(商標)という商品名で市販)に分類される。
上記に挙げたような広く使用されている非イオン性X線造影剤は安全であると考えられている。ヨウ素化造影剤を含む造影製剤は米国では毎年二千万件を超えるX線検査に使用されているが、副作用の数は許容範囲内であると考えられている。しかし、コントラスト増強X線検査には総投与量で最大約200mlもの造影剤が必要とされるため、改良造影製剤を提供することが絶えず求められている。
造影剤の有用性は、その毒性、診断面での有効性、造影剤が投与された患者での副作用、及び保存の容易さと投与の容易さによって大きく支配される。かかる造影剤は直接的な治療効果を達成するためではなく診断用に用いられるので、細胞又は身体の各種の生物学的機構にできるだけ影響を与えない造影剤を提供することが一般に望まれる。毒性が低く、臨床副作用が少ないからである。造影剤の毒性及び生物学的副作用は、製剤の成分(例えば溶媒又は担体並びに造影剤自体及びその成分、例えばイオン性造影剤のイオンなど)及びその代謝物に起因する。
造影製剤の毒性の主な寄与因子は、造影剤の化学毒性、造影製剤の浸透圧、及び造影製剤のイオン組成又はその欠乏であると確認されている。
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の毒性(化学毒性)が低いこと、化合物が溶解した造影製剤の粘度が低いこと、造影製剤の浸透圧が低いこと、及びヨウ素含有量(投与用の造影製剤1ml当たりのヨウ素g数として測定されることが多い)が高いことである。ヨウ素化造影剤は、さらに、製剤(通常は水性媒体)に完全に溶解し、かつ保存中に溶解した状態を保つものでなければならない。
市販品、特に非イオン性化合物の浸透圧は、二量体及び非イオン性単量体を含む大半の製剤については許容範囲内にあるが、依然として改善の余地がある。例えば冠動脈造影では、ボーラス投与量の造影剤を循環系に注入した結果深刻な副作用が起きている。この方法では、血液ではなく造影剤が循環系に短時間流れ、造影剤と置換された血液との化学的及び生理化学的性状の差によって、不整脈、QT延長、心筋収縮力の低下のような望ましくない副作用を起こしかねない。かかる副作用は特にイオン性造影剤で認められ、注入された造影剤の高浸透圧性に浸透圧毒性作用が付随している。体液と等張又は体液よりもわずかに低張の造影剤が特に望ましい。低浸透圧の造影剤は低い腎毒性を有するが、これは特に望ましい。浸透圧は、造影製剤の単位体積当たりの粒子数の関数である。
造影剤の注入量をできるだけ低く保つため、ml当たりのヨウ素濃度の高い造影製剤であって、その浸透圧が依然として低いレベル、好ましくは等張以下の造影製剤を処方することが大いに望まれる。非イオン性単量体造影剤、特にイオジキサノール(欧州特許第108638号)のような非イオン性ビス(トリヨードフェニル)二量体の開発によって、浸透圧毒性が低減し、低張液でコントラスト増強に有効なヨウ素濃度を達成できる造影製剤がもたらされ、さらに、造影製剤Visipaque(商標)を所望の浸透圧に維持しつつ、血漿イオンの配合によってイオンの不均衡を補正することもできる(国際公開第90/01194号及び同第91/13636号)。
高ヨウ素濃度の市販X線造影製剤は、室温で約15〜約60mPasの比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体である造影製剤は、コントラスト増強剤が上記二量体の対応単量体である造影製剤よりも高い粘度を有する。このような高い粘度は造影製剤の投与に際して問題となりかねず、内径の比較的大きい針又は高い注入圧が必要とされ、特に小児X線撮影並びに血管造影のように急速ボーラス投与が必要とされるX線撮影技術で顕著である。
高分子量のX線造影剤、例えば置換トリヨードフェニル基をポリマーにグラフトしたものが提案されている。欧州特許第354836号、同第436316号及び米国特許第5019370号参照。さらに、国際公開第95/01966号、欧州特許第782563号及び米国特許第5817873号には、例えば、3及び4置換トリヨウ素化フェニル基を線状に又は中心コアの周囲に配置した化合物が記載されている。しかし、提案されたこれらの化合物で上市されたものはない。
欧州特許第108638号明細書 国際公開第90/01194号パンフレット 国際公開第91/13636号パンフレット 欧州特許第354836号明細書 欧州特許第436316号明細書 米国特許第5019370号明細書 国際公開第95/01966号パンフレット 欧州特許第782563号明細書 米国特許第5817873号明細書
そこで、上述の1以上の問題が解決される造影剤の開発が依然として望まれている。かかる造影剤は、理想的には、腎毒性、浸透圧、粘度、溶解度、注入量/ヨウ素濃度及び減衰/放射線量の1以上の特性において、市販の可溶性含ヨウ素化合物に比して向上した特性を有しているべきである。
本発明は、浸透圧(したがって、腎毒性)、粘度、ヨウ素濃度及び溶解度の1以上の基準に関して公知の造影剤よりも優れた特性を有する造影剤として有用な化合物を提供する。造影剤は含ヨウ素コントラスト増強化合物を含んでおり、含ヨウ素化合物は、アミド官能基含有リンカーを介して3つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る中心脂肪族基を含む化合物である。含ヨウ素コントラスト増強化合物は、市販の比較的安価な原料から合成できる。
本発明の新規化合物、それらのX線造影剤としての使用、処方及び製造については、特許請求の範囲及び以下の明細書で規定する。
コントラスト増強化合物は、次の式(I)の合成化合物並びにその塩及び光学異性体である。
式中、各R1は独立に同一又は異なるもので−(CX2n−R3−Rであり、
2は水素原子、ヒドロキシル基又はC1〜C4アルキル基であって、該アルキル基はヒドロキシル及びアミノ基で置換されていてもよいし、酸素原子が介在していてもよく、
各R3は独立に同一又は異なるもので式−NR5−CO−の基であり、R5はR2の意味を有し、
Xは水素又はヒドロキシルであり、
nは1〜4の整数であり、
各Rは独立に同一又は異なるもので2つのR4基でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基、好ましくは2,4,6−トリヨウ素化フェニル基であり、各R4は同一又は異なるもので水素原子又は非イオン性親水性基であるが、式(I)の化合物の1以上のR4基が親水性基であることを条件とする。
上記の置換基R1は同一でも異なるものでもよい。好ましくは、Xは水素原子であり、R1は−(CH2n−R3−R基である。各R3基が同一で式−NR5−CO−の基であり、R5がR2の意味を有するものも好ましい。この場合、R1基は式−(CH2n−NR5−CO−Rとなる。さらに一段と好ましくはR5は水素であり、R3は中心アルキル基にR基を連結するアミド残基−NH−CO−である。本発明の特に好ましい態様では、nは1〜3の整数である。
式(I)の化合物の置換基R2が水素原子又はメチル基であるのがさらに好ましく、特に好ましいR2は水素原子である。
各ヨウ素化R基は同一でも異なるものでもよいが、好ましくは2,4,6−トリヨウ素化フェニル基であってフェニル基の残りの3位及び5位がさらに2つのR4基で置換されたものである。
非イオン性親水性基は、水溶性を高めるために従来から使用されている非イオン性基のいずれであってもよい。そこで、R4置換基は同一でも異なるものでもよいが、好ましくはすべてエステル、アミド及びアミンを含む非イオン性親水性基であり、直鎖又は枝分れ鎖C1-5アルキル基、好ましくはC1-5アルキル基でさらに置換されていてもよく、該アルキル基は1以上のCH2又はCH基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよい。R4置換基は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される1以上の基をさらに含んでいてもよい。直鎖又は枝分れ鎖アルキル基は、1〜6個のヒドロキシ基、好ましくは1〜3個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、R4置換基は同一又は異なるものでポリヒドロキシC1-5アルキル、炭素原子数1〜5のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数1〜5のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド又はカルバモイル結合を介してヨウ素化フェニル基と結合している。
以下に示す式のR4基が特に好ましい。
−CONH−CH2−CH2−OH、
−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、
−CON(CH3)CH2−CHOH−CH2OH、
−CONH−CH−(CH2−OH)2
−CON−(CH2−CH2−OH)2
−CONH2
−CONHCH3
−NHCOCH2OH、
−N(COCH3)H、
−N(COCH3)C1-3アルキル、
−N(COCH3)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−N(COCH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−N(CO−CHOH−CH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、
−N(CO−CHOH−CHOH−CH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、
−N(COCH2OH)2
−CON(CH2−CHOH−CH2−OH)(CH2−CH2−OH)、
−CONH−C(CH2−OH)3、及び
−CONH−CH(CH2−OH)(CHOH−CH2−OH)。
さらに一段と好ましくは、R4基が同一又は異なるものであって、式−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、−CON(CH3)CH2−CHOH−CH2OH、−CONH−CH−(CH2−OH)2、−CON−(CH2−CH2−OH)2、−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、−NHCOCH2OH、−NHCO−CHOH−CH2OH、−NHCO−CHOH−CHOH−CH2OH及び−N(COCH2OH)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキルの1以上の基であり、さらに一段と好ましくは、すべてのR基が同一であり、各RのR4基が異なるもので−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、CON(CH3)CH2−CHOH−CH2OH、−NHCO−CHOH−CH2OH、−NHCO−CHOH−CHOH−CH2OH及びNHCOCH2OHである。
最も好ましくは、式(I)の置換基R1はすべて同一である。
したがって、本発明の好ましい構造としては、式(II)の化合物が挙げられる。
式(II)において、各基Rは上記で定義した意味を有し、さらに好ましくは各ヨードフェニル基Rは同一であり、R4基はすべて非イオン性親水性基である。R2′基は水素又はメチル基を、最も好ましくは水素原子である。n′、n″及びn'''は同一又は異なるもので1、2又は3の整数である。
本発明の構造の幾つかの好ましい例としては、以下の式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)及び(IIIe)の化合物が挙げられる。
式(I)の化合物は、比較的コンパクトな折り畳み立体構造を与える。かかる立体構造は、星状構造の3本のアームの間の領域を比較的嵩高いヨウ素化フェニル基が満たした星状構造或いは積み重なったスプーンの「皿部」のようにヨウ素化フェニル基が整列した「積み重ねスプーン」の形態のように、比較的丸い又は球状の形態を取る。球状分子は平面的な構造の類似の分子に比べると概して溶解度が高い。
市販のヨウ素化造影剤の一般的な濃度である320mg/mlのヨウ素濃度では、式(I)の化合物の濃度は約0.28Mである。このヨウ素濃度において本造影剤は低浸透圧でもあり、これは造影剤の腎毒性に関して有益な特性である。国際公開第90/01194号及び同第91/13636号に記載されているように心血管系作用を低下させるため造影剤に電解質を添加してもよい。
式(I)の化合物には、光学異性体も包含される。純粋な鏡像異性体も光学異性体の混合物も包含される。
本発明の化合物は造影剤として使用でき、慣用の担体及び賦形剤と共に製剤化して診断用造影剤を製造することができる。
そこで、別の態様では、本発明は、上述の式(I)の化合物を、生理的認容性の1種以上の担体又は賦形剤と共に(例えば血漿イオン又は溶存酸素を適宜添加した注射用水溶液中に)含んでなる診断用組成物を提供する。
本発明の造影剤組成物は そのまま使用できる濃度のものでも、投与前に希釈される濃縮物であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物のヨウ素濃度は100mgl/ml以上、好ましくは150mgl/ml以上であるが、300mgl/ml以上、例えば320mgl/mlが好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、造影剤のX線減衰の形で診断的価値は高まる。ただし、ヨウ素濃度が高いほど、組成物の粘度及び浸透圧は高くなる。一般に、所与の造影剤での最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤(例えばヨウ素化合物)の溶解度、並びに粘度及び浸透圧の認容限度によって決まる。
注射又は点滴で投与される造影剤では、室温(20℃)での溶液の粘度の望ましい上限は約30mPasであるが、最大50〜60mPas、さらには60mPasを超える粘度も許容できる。血管造影法などにおいてボーラス注射で投与される造影剤では、浸透圧毒性作用を考慮しなければならず、好ましくは浸透圧は1Osm/kgH2O未満、好ましくは850mOsm/kgH2O未満、さらに好ましくは約300mOsm/kgH2O未満とすべきである。
本発明の化合物は、かかる粘度、浸透圧及びヨウ素濃度の目標を満たすことができる。実際、低張液で有効なヨウ素濃度に達することができる。したがって、ボーラス注射後の不均衡作用に起因する毒性寄与を低減するため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うのが望ましいこともある。かかる陽イオンは、望ましくは国際公開第90/01194号及び同第91/13636号で示唆された範囲内に収められる。
特に、すべてのヨウ素濃度で血液と等張な造影剤を与えるためナトリウム及びカルシウムイオンの添加が望ましい。血漿陽イオンは、生理的認容性の対イオンとの塩の形態、例えば塩化物、リン酸塩、炭酸水素塩などの形態で与えることができるが、血漿陰イオンを使用するのが好ましい。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物を含んでなる診断薬、並びに式(I)の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。これらの診断薬及び診断用組成物は、好ましくはX線診断に使用される。
そこで、本発明には、式(I)の化合物を含んでなる診断薬及び診断用組成物のX線造影検査における使用、並びにX線造影剤として使用される診断用組成物の製造のための式(I)の化合物の使用も包含される。
式(I)の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含む診断方法も提供する。本診断法において、身体には式(I)の化合物を予め投与しておいてもよい。
さらには、撮像、特にX線撮像方法も提供するが、当該方法は、式(I)の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含む。本撮像法において、身体には式(I)の化合物を予め投与しておいてもよい。
一般式(I)の化合物は、当技術分野で公知又は市販の原料から多段階法で合成することができる。トリヨウ素化フェニル基R及びその前駆体は市販されているし、国際公開第95/35122号及び同第98/52911号に記載又は引用された方法で製造することもできる。5−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸は例えばAldrich社から市販されているし、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−イソフタルアミドは、例えば富士化学工業(株)から市販されている。
アルキルアミン類も同様に市販されているし、入手可能な原料から容易に合成することもできる。2−アミノメチル−プロパン−1,3−ジアミンは、例えばJournal of Organic chemistry,1946,11,pp.736−740に記載の方法で調製できるし、(2−アミノ−エチル)−ペンタン−1,5−ジアミンの合成法は国際公開第2003/006070号に記載されている。4−(3−アミノ−プロピル)−ヘプタン−1,7−ジアミン(8)は、Hahn & Tamm, Angew. Chem., Int. Ed. Engl.,1992,31(9),1212−14に記載の方法で合成できる。不斉アミンは、例えば以下の文献に記載の合成法で合成できる。
・特開平10−045681号(原善則、高橋裕子「3−アミノメチル−1,6−ジアミノヘキサン及びその製造方法」、1998年2月17日)CAN128:180152 AN1998:108114 CAPLUS;
・Bischof,Eric;Dahmer,Juergen;Flink,Andreas;Krohn,Wolfgang;Molnar,Attila. Process for the preparation of triisocyanates. Eur.Pat.Appl.(1996),6pp.CODEN:EPXXDW EP749958A1 19961227 CAN126:131881 AN1997:121326 CAPLUS;
・Castle,John E. 1,6−Hexanediamine derivatives.(1950), US2532277 19501205 CAN45:19191 AN1951:19191 CAPLUS;
・Castle,John E. 1,6−Hexanediamine derivatives.(1950), US2532277 19501205 CAN45:19191 AN1951:19191 CAPLUS;
・Cuthbertson,Alan;Solbakken,Magne;Bjurgert,Emma. Preparation of radiolabeled sulfonamide hydroxamate matrix metalloproteinase inhibitors as imaging agents. PCT Int. Appl.(2005),79pp. CODEN:PIXXD2 WO2005049005A1 20050602 CAN143:26884 AN2005:471932 CAPLUS;
・Weigert,F.J. Polyamines from cyanobutadienes. Journal of Organic Chemistry(1978),43(4),622−6.CODEN: JOCEAH ISSN:0022−3263. CAN88:89574 AN1978:89574 CAPLUS;並びに
・Geissman,T.A.;Schlatter,Maurice J.;Webb,Irving D. The preparation of 1,3−diamino−2−methylaminopropane and 1,3−diamino−2−(aminomethy)lpropane. Journal of Organic Chemistry(1946),11 736−40.CODEN:JOCEAH ISSN:0022−3263. CAN41:7870 AN1947:7870 CAPLUS
式(I)の化合物の合成における原料として用いられるアルキルアミンは以下の合成法A及びBで調製することもできる。
式(I)の化合物の合成では、R基のR4基又はその前駆体(R4′で表される)を保護し、反応性置換基を形成して式C[(CX2n−NHR53のアルキルトリアミンと反応させる。好適には、R基の反応性官能基は酸塩化物官能基を含む基でよい。R4′前駆体基は、三量体生成物の形成後に脱保護及び/又は完了すればよい。この手順については後で詳細に説明するが、以下の段階を含む。
1)ヨウ素化イソフタルアミン化合物又はトリメシン酸化合物出発原料のカルボン酸基を慣用法で官能化して、中間体としての酸塩化物とする。
2)段階1)で得られた化合物を昇温下ジメチルアセトアミド中で反応させて、式(IV)のアミド基のような非イオン性親水性基を形成せしめる。これらの段階1及び2は、以下の式(III)の化合物の合成法における段階a)〜c)に対応する。
式中、R4′は、酸塩化物、アリル化アミド基又はアシル化アミノ基のようなR4の前駆体である。
3)式(IV)の化合物を、塩基性条件下室温で式C[(CX2n−NHR53のアルキルトリアミンとジメチルアセトアミド中で反応させてトリアミド誘導体(IIa)を生成せしめる。
式中、R4′及びR5は上記の意味を有する。
4)次いで、必要に応じて、化合物(II)中のR4′基を、例えばオスミウム触媒反応のような慣用酸化法による酸化などによって変換する。
5)次いで、必要に応じて、段階4)で得られた保護R4′基(エステルなど)を慣用脱アセチル法などで加水分解して、式(I)の化合物を生成せしめる。
次いで、最終生成物を準分取HPLCなど慣用法で精製する。
段階1)では、出発原料を、E.R Marinelli,Tetrahedron,52,34,11177−11214に記載の方法で塩化チオニルのジクロロエタン及びピリジン溶液で処理することによって対応二酸塩化物又は三酸塩化物に変換する。
次いで、段階2)で、酸塩化物を、アセトキシアセチルクロライド及び/又はアリルアミドと共にジメチルアセトアミドに溶解し、溶液を約70℃に加熱する。反応混合物の分析によって反応が完了したことを確認した後、生成物をカラムクロマトグラフィーで単離する。段階3)では、化合物(IV)を、ジメチルアセトアミド及びトリエチルアミン中で式C[(CX2n−NHR53の化合物と反応させる。反応完了後、所望の化合物を水洗及びHPLCクロマトグラフィーで単離する。段階4)では、式(II)の化合物を室温で四酸化オスミウムの溶液に溶解した後、メタノール及びトリエチルアミン中で脱アセチル化し、HPLC精製して所望の式(I)の化合物を得る。
一例として、式(IIIa)の化合物は以下の方法で製造される。
N−アセチル化モノアリルアミド、特に段階c)で製造した化合物N(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニル)−1−アセトキシアセトアミドは新規であり、式(I)の化合物の製造プロセスにおける中間体として有用である。
中間体(A)〜(D)の調製
調製(A):
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタロイルジクロライド(1)の合成
1,2ジクロロエタン(20ml)中の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸(30g、0.054mol)(Aldrich社から市販)、塩化チオニル(8.2ml、0.113mol)及びピリジン(0.2ml)を70℃に加熱した。塩化チオニルの一部(15.2ml、0.21mol)は1.5〜2時間で滴下し、混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、300gの氷水中に注いだ。生成した黄色沈殿を濾過、乾燥した後、洗液のpHが約5となるまで水洗した。次いで、濾過ケークを50℃の真空オーブンで3時間乾燥させた。所望生成物として31g(概算値)の淡黄色粉末を得た。
13C NMR(DMSOd6)66,78.4,148.9,149.2,169。
MS(ES−)実測値:593.5[M−H+],予想値:593.7。
調製(B):
3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(2)の合成
典型的には、5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタロイルジクロライド(1)(100g、168mmol)を無水THF(500ml)に溶解し、N−メチルアリルアミン(25ml)をTHF50mlに溶解して1時間かけて上記溶液に滴下した。混合物を50℃に加熱して一晩攪拌した。粗混合物をLCMSで分析して、反応混合物に所望生成物「二酸塩化物」及び「ビス−N−メチル−アリルアミド」が含まれていることを確認した。反応は、シリカゲルプレートでのTLC(DCM中2%のMeOH)でもモニターした。二酸塩化物のRfは約0.98、モノ−N−メチルアリルアミドのRfは約0.73、ビス−N−メチルアリルアミドのRfは約0.25であった。反応が完了したと認められたら、溶液を濾過し、真空乾固した後、酢酸エチル500mlに溶解して溶液をシリカにロードし、750gのカラムで酢酸エチル(B)及びガソリン(A)(10%→100%B;約10カラム体積)を用いて精製した。純粋画分を回収し、TLCで同定した後、所望の画分を真空乾固した。構造は1H及び13C−NMRで確認し、純度はLCMSで確認した。
調製(C):
酢酸2,3−ジアセトキシ−3−クロロカルボニル−プロピルエステル(3)の合成
凝縮器を備えた室温の塩化チオニル中で2,3,4−トリアセトキシ−酪酸(25g、0.095mol)を撹拌した。反応物を48時間攪拌した後、塩化チオニルを減圧下で除去して油状物を得た。1H及び13C NMR(CDCl3)でこの油状物が所望の物質(26.1g、98%)であることを確認した。
調製(D):
酢酸2,3−ジアセトキシ−1−[3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル]−プロピルエステル(4)の合成
5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタル酸モノ−N−メチルアリルアミド(2)(13.5g、0.0214mol)及びトレオン酸クロライドトリアセテート(3)(11.1g、0.0395mol)を、乾燥ジメチルアセトアミド(60mL)に溶解し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、氷水/塩水(50:50、5×25mL)で洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して褐色油状物を得た。ガソリン:酢酸エチル(10〜100%、12カラム体積、SiO2、330g)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体(10.1g、54%)として所望生成物を得た。
生成物は1H NMR(CDCl3)で確認した。
実施例1
N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン
以下に示す合成スキーム及び段階a)〜d)に記載の方法で標記化合物を得た。
a)3−(2−アミノ−エチル)−ペンタン−1,5−ジアミン
合成法は国際公開第2003/006070号に記載されている。
b)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−アリル]アミノカルボニル}−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル)−カルバモイルエチルメタン(5)
トリス(アミノエチル)メタン(0.49g、3.36mmol)のジメチルアセトアミド(20ml)溶液に、トリエチルアミン(1.99ml、14.3mmol)を添加し、次いで酸塩化物(4)のジメチルアセトアミド(20ml)溶液を添加した。混合物を窒素下室温で18時間攪拌した後、60℃で24時間加熱した。過剰のトリエチルアミンを減圧蒸発させ、酢酸エチル(450ml)を添加した。得られた溶液を氷水(4×50ml)、塩水で洗浄し、乾燥(MgSOl)、濾過、蒸発させて褐色粘稠油を得た。これを97:3〜7:3酢酸エチル:メタノールでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体フォーム(3.33g、収率37%)として生成物を得た。
MS及び1H NMR(CDCl3)は、構造と一致していた。
c)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン(6)
N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−アリル]アミノカルボニル}−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル)−カルバモイルエチルメタン(5)(3.30g、1.24mmol)を、アセトン/水(9/1)混液(30mL)に溶解した。オスミウム触媒溶液(1.5mL)(1gのOsO4、100mlのt−BuOH及び数滴のt−BuOOH)を添加し、次いでN−メチルモルホリンオキシド(1.75g)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応が完了したことをHPLCで確認し、亜硫酸水素ナトリウム(15%)溶液10mlで反応を奪活し、混合物を蒸発乾固した。この粗製物はそれ以上精製せずに使用した。
d)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン(7)
上記粗製物N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン(6)を、1:1メタノール:水混液に溶解し、濃アンモニア溶液(32%、2ml)を添加した。24時間撹拌後に出発原料がすべて消費されたことがHPLCで確認され、溶媒を蒸発させた。熱エタノールから粗製固体を再結晶し、オフホワイトの固体(2g)を得た。分取HPLCで生成物を単離した。所要の画分を凍結乾燥して白色固体(450mg)を得たが、これが所望化合物であることを確認した。
MS(ES+)m/2:1193[M+H]。
実施例2
N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルプロピルメタン
以下に示す合成スキーム及び段階a)〜d)に記載の方法で標記化合物を得た。
a)4−(3−アミノ−プロピル)−ヘプタン−1,7−ジアミン(8)
これは、Hahn&Tamm,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,1992,31(9),1212−14に記載の通り調製した。
b)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−アリル]アミノカルボニル}−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル)−カルバモイルプロピルメタン(9)
4−(3−アミノ−プロピル)−ヘプタン−1,7−ジアミン(0.63g、3.36mmol)のジメチルアセトアミド(20ml)溶液に、トリエチルアミン(1.99ml、14.3mmol)を添加し、次いで酸塩化物(4)のジメチルアセトアミド(20ml)溶液を添加する。混合物を窒素下室温で18時間攪拌した後、60℃で24時間加熱する。過剰のトリエチルアミンを減圧蒸発させ、酢酸エチル(450ml)を添加する。得られた溶液を氷水(4×50ml)、塩水で洗浄し、乾燥(MgSOl)、濾過、蒸発させて褐色粘稠油を得る。97:3〜7:3の酢酸エチル:メタノールによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体フォームとして生成物を得る。
MS及び1H NMR(CDCl3)は、構造と一致していた。
c)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルプロピルメタン(10)
N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−アリル]アミノカルボニル}−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル)−カルバモイルプロピルメタン(9)(3.48g、1.24mmol)を、アセトン/水(9/1)混液(30mL)に溶解させる。オスミウム触媒溶液(1.5mL)(1gのOsO4、100mlのt−BuOH及び数滴のt−BuOOH)を添加し、次いでN−メチルモルホリンオキシド(1.75g)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、反応が完了したことをHPLCで確認し、亜硫酸水素ナトリウム(15%)溶液10mlで反応を奪活し、混合物を蒸発乾固する。この粗製物はそれ以上精製せずに使用する。
d)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルプロピルメタン(11)
上記粗製物N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3,4−トリアセトキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルプロピルメタン(10)を、1:1メタノール:水混液に溶解し、濃アンモニア溶液(32%、2ml)を添加する。24時間撹拌後に出発原料がすべて消費されたことがHPLCで確認され、溶媒を蒸発させる。熱エタノールから粗製固体を再結晶し、オフホワイトの固体(2g)を得る。分取HPLCで生成物を単離する。所要の画分を凍結乾燥して、白色固体を得る。
実施例3
N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3−ジヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン
以下に示す合成スキーム及び段階a)〜g)に記載の方法で標記化合物を得た。
a)リチウム2,3−ジヒドロキシプロパノエートの合成
水(1.25L)の濃硫酸(75g)混合物に、D,L−セリン(115.5g、1.10モル)を添加し、混合物を約5℃に冷却した。水(500ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(68.3g、0.99モル)を、温度を5〜10℃に保ちながら3時間かけてゆっくりと添加した。次いで、水(200ml)に溶解し、氷/水混合物中で約5℃に冷却しておいた硫酸(60g)を添加した。水(500ml)に溶解した追加の亜硝酸ナトリウム(68.3g、0.99モル)を、温度を5〜10℃に保ちながら2時間かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、約700mlまで濃縮した。水(100ml)に溶解した水酸化リチウム(22.7g、0.95モル)を添加した。この混合物を、次いでメタノール(1L)とアセトン(0.3L)との撹拌混合物に注いだ。生じた沈殿を濾過し、メタノール/アセトン(1/0.3 100ml)で洗浄した。濾液を一緒にして濃縮(約300ml)し、5M水酸化リチウム溶液(約200ml)を添加してpH7に調整した。混合物を蒸発乾固し、純エタノール(600ml)を添加し、生成物を加熱して溶解させ、混合物を蒸発乾固した。残渣を次いでトルエン(2×300ml)と共に2回共蒸発させ、真空に引いた。130gのゴム状生成物が得られた。1H NMR(D2O)で同一性を確認した。
b)2,3−ジアセトキシプロピオン酸の合成
ゴム状のリチウム2,3−ジヒドロキシプロパノエート(13)(171g、1.51モル)に、塩化アセチル(500ml)を撹拌せずに滴下した。ゴム状の塊をゆっくりと溶解させ、混合物を室温で24時間放置した。次いで、混合物を撹拌し、6時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチル(700ml)で希釈し、ガラス濾過器(細孔径G4)で濾過した。濾液を蒸発させて油状物とし、これを酢酸エチル(750ml)に溶解し、水(2×70ml、pH=2)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭(1.5g)で処理した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて淡橙色の油状物を得た。収量(粗)は218g(75%)であった。
純度は1H NMR(CDCl3)で確認した。
c)2,3−ジアセトキシプロパノイルクロライド(12)の合成
N,N−ジメチルホルムアミドを一滴添加しておいたフラスコ内の2,3−ジアセトキシプロピノン酸(14)に、塩化チオニル(62ml、0.86モル)を滴下した。混合物を次いで室温で一晩撹拌した後、40℃以下の温度で蒸発させてシロップとした。このシロップをジエチルエーテル(60ml)中に入れ、活性炭(0.3g)を添加した。混合物をガラス濾過器で濾過し、真空蒸発(10torr)した。油性残留物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、24.6g(68%)得た。同一性及び純度は1H NMR(CDCl3)で確認した。
d)酢酸2−アセトキシ−2−[3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル]―エチルエステル(13)の合成
3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(2)(0.19mol、120g)を、乾燥N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(480ml)に溶解し、酸塩化物(10)(0.38mol、79g)を滴下した。透明な黄赤色の反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。反応は酢酸エチル:石油(1:1)で溶出するシリカゲルプレートでのTLCによってモニターした。19時間後に反応を停止し、褐色溶液を酢酸エチル(約2.4L)で希釈し、氷水/塩水(50:50、480ml×5)で洗浄した。濾液を再度酢酸エチルで洗浄した。濾液500mlを酢酸エチル250mlで2回洗浄した。褐色溶液を6L分液漏斗に注ぎ、冷水/塩水(1:1)溶液200mlで処理した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、濃縮した。得られた褐色油状物を、高真空下で一晩乾燥させ、LCMSで分析した。質量803(M+H+)で純度86%の1本の主ピークが観察された。1H NMRを行った(CDCl3)。NMRスペクトルから、残留酢酸エチルが認められた。褐色油状物を高真空下40℃で1時間放置し、その後高真空下に室温で一晩放置した。混合物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルにのせ、酢酸エチル/石油で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。オフホワイトの固体を高真空下室温で一晩乾燥して56%の収率を得た。LCMSはLuna C18 250×4.6 10uで実施した。純度は95%であった。1H NMR(CDCl3)で所望の化合物の構造であることを確認した。
e)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−アリル]アミノカルボニル}−5−(2,3−ジアセトキシ−プロピルアミノ)フェニル)−カルバモイルエチルメタン(14)
3−(2−アミノ−エチル)−ヘプタン−1,5−ジアミン(0.26g、1.17mmol)のジメチルアセトアミド(5ml)溶液に、トリエチルアミン(0.99ml、7.08mmol)を添加し、次いで酸塩化物(13)(5.68g、7.08mmol)のジメチルアセトアミド(5ml)溶液を添加した。混合物を窒素下室温で18時間攪拌した後、40℃で4時間加熱した。過剰のトリエチルアミンを減圧蒸発させ、酢酸エチル(100ml)を添加した。得られた溶液を氷水(3×50ml)、塩水で洗浄し、乾燥(MgSOl)、濾過、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、97:3〜17:3の酢酸エチル:メタノールによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体フォーム(3.8g、収率88%)として生成物を得た。
MS(ES+)m/2:1222.20[M+H]。
f)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3−ジアセトキシ−プロピルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン(15)
N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−アリル]アミノカルボニル}−5−(2,3−ジアセトキシ−プロピルアミノ)フェニル)−カルバモイルエチルメタン(14)(3.80g、1.5mmol)を、アセトン/水(25/9)混液(68mL)に溶解した。オスミウム触媒溶液(2mL)(1gのOsO4、100mlのt−BuOH及び数滴のt−BuOOH)を添加し、次いでN−メチルモルホリンオキシド(730mg、6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応が完了したことをHPLCで確認し、亜硫酸水素ナトリウム(15%)溶液10mlで反応を奪活し、混合物を蒸発乾固した。この粗製物はそれ以上精製せずに使用した。
MS(ES+)m/2:1272.93[M+H]。
g)N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン(16)
上記粗原料N,N′,N″−トリス−{2,4,6−トリヨード−3[N−メチル−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノカルボニル]−5−(2,3−ジアセトキシ−プロピルアミノ)フェニル}−カルバモイルエチルメタン(15)を、1:2のメタノール:水混液(60ml)に溶解し、濃アンモニア溶液(32%、20ml)を添加した。24時間撹拌後に出発原料がすべて消費されたことがHPLCで確認され、溶媒を蒸発させた。分取HPLCで生成物を単離した。所要の画分を凍結乾燥して、白色固体(1.0g)を得たが、これが所望化合物であることを確認した。
実施例4
トリス(N−(5−(N″−2,3−ジアセトキシプロパノイルアミノ)−3−N′−2,3−ジヒドロキシ−N′−メチルアミノカルボニル−2,4,6−トリヨードベンゾイル)アミノ)メタンの調製
以下の段階a)〜e)に記載の方法で標記化合物を得た。
a)2−アミノメチル−1,3−ジアミノプロパンの調製
窒素気流下でトリアミド(2g、13mmol)の氷冷テトラヒドロフラン(50ml)溶液を水素化アルミニウムリチウム(1MTHF溶液13ml、13mmol)で処理する。混合物を室温で24時間攪拌した後、水(20ml)を添加して奪活する。溶媒を減圧除去し、残留物を2M水酸化ナトリウムと酢酸エチルとに分配させる。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させて所望生成物を得る。
b)3−(N−アリル−N−メチルアミノカルボニル)−5−(N′−2,3−ジアセトキシプロパノイル)アミノ−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロライドの合成
3−(N−アリル−N−メチルアミノカルボニル)−5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(120g、0.19mol)を乾燥N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(480ml)に溶解し、2,3−トリアセトキシプロパノイルクロライド(79g、0.38mol)を滴下した。反応混合物を窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチル(約2.4l)で希釈し、氷水/塩水(50:50、480ml×5)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮した。酢酸エチル/ガソリンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで油状物を精製して、オフホワイトの固体(85g、56%)として所望生成物を得た。
c)トリス(N−(3−N′−アリル−N′−メチルアミノカルボニル−5−(N″−2,3−ジアセトキシプロパノイルアミノ)−2,4,6−トリヨードベンゾイル)アミノ)メタンの調製
無水N,N,−ジメチルアセトアミド(20ml)中の3−(N−アリル−N−メチルアミノカルボニル)−5−(N′−2,3−ジアセトキシプロパノイル)アミノ−2,4,6−トリヨードベンゾイルクロライド(1.6g、2mmol)を、窒素下室温で、トリアミン(67mg、0.67mmol)及びトリエチルアミン(0.2g、2mmol)で処理する。反応が完了したら、混合物を水(100ml)で処理し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。抽出物を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた物質を酢酸エチル/ガソリンのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
d)トリス(N−(5−(N″−2,3−ジアセトキシプロパノイルアミノ)−3−N′−2,3−ジヒドロキシ−N′−メチルアミノカルボニル−2,4,6−トリヨードベンゾイル)アミノ)メタンの調製
次に、最小限のアセトン/水(9:1)に溶解した上記三量体(1.2g、0.5mmol)を、オスミウム触媒(t−ブタノール(100ml)中のOsO4(1g)溶液1ml、tert−ブチルヒドロペルオキシド(10滴))及びN−メチルモルホリンN−オキシド(1.2g、10mmol))で処理する。亜硫酸水素ナトリウムの15%水溶液(15ml)で反応を奪活して反応を終了し、混合物を蒸発乾固する。この粗製物はそれ以上精製せずに次の段階で使用する。
e)トリス(N−(5−(N″−2,3−ジアセトキシプロパノイルアミノ)−3−N′−2,3−ジヒドロキシ−N′−メチルアミノカルボニル−2,4,6−トリヨードベンゾイル)アミノ)メタンの調製
ヘキサアセテート(1.2g、0.5mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、0.880アンモニア(1ml)で処理する。混合物を2時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られた固体をアセトニトリル/水を用いたHPLCで精製する。
実施例5
N,N′,N″−トリス−[(3(N−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−(2,3−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ)フェニル)カルバモイルメチルエタン
以下に示す合成スキーム及び段階a)〜p)に記載の方法で標記化合物を得た。
a)3−アミノ−5−ジアリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(9)の合成
二酸塩化物(6)(50g、84mmol)を無水THF(200ml)に溶解し、N,N′−ジ−アリルアミン(21ml、168mmol)をTHF50mlに溶解して1時間かけて上記溶液に滴下した。混合物を50℃に加熱して一晩攪拌した。粗混合物をLCMSで分析して、反応混合物に所望生成物「二酸塩化物」及び「ビス−N−ジアリルアミド」が含まれていることを確認した。反応が完了したと認められたら、溶液を濾過し、真空乾固した後、酢酸エチル500mlに溶解して溶液をシリカにロードし、750gのカラムで酢酸エチル(B)及びガソリン(A)(10%→100%B;約10カラム体積)を用いて精製した。純粋画分を回収し、TLCで同定した後、所望の画分を真空乾固する。構造を1H NMRで確認し、純度をLCMS(656.82(+ve))で確認した。
b)酢酸(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−メチルエステル(10)の合成
3−アリルカルバモイル−5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(6)(5g、8.11mmol)を乾燥DMA(5mL)に溶解し、アセトキシアセチルクロライド(1.73mL、16.2mmol)を添加した。反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、氷水(5×20mL)で洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をアセトニトリルで洗浄し、真空下で濾過し乾燥させて、酢酸(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−メチルエステルを白色固体(4.47g、77%)として得た。構造は1H及び13C NMRで確認し、純度はLCMSで確認した。
c)酢酸[3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル]−メチルエステル(11)の合成
3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(8)(5g、7.93mmol)を乾燥DMA(20mL)に溶解し、アセトキシアセチルクロライド(1.7mL、15.9mmol)を滴下した。反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温(RT)で一晩撹拌した。反応は、酢酸エチル:石油(1:1)で溶出するシリカゲルプレートでのTLCでモニターした。(6)のRfは0.62及び0.76であったが、Rf0.32及び0.22に2つの新たなスポットも認められた。溶液を酢酸エチル(約100mL)で希釈し、氷水/塩水(50:50、20ml×5)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過、高真空下で濃縮し乾燥させて所望の化合物(5.26g、91%)を得た。構造は1H及び13C NMRで確認し、純度はLCMSで確認した。
d)酢酸(3−クロロカルボニル−5−ジアリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−メチルエステル(12)の合成
モノジアリルアミド(9)(6.56g、10mmol)を無水DCM(10ml)に溶解し、撹拌した。この溶液にアセトキシアセチルクロライド(2.1ml、20mmol)を添加し、3日間40℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をシリカゲルに吸着させた。11カラム体積(CV)の10%EtOAc/石油→100%EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーで粗混合物を分離した。主ピークを回収し、減圧濃縮し、LCMS(m/z756.83(+ve)及びNMRで分析した。所望の物質が優れた純度で製造されたことが確認された。収量は6.5g(86%)であった。
e)リチウム2,3−ジヒドロキシプロパノエート(13)の合成
水(1.25L)の濃硫酸(75g)混合物に、D,L−セリン(115.5g、1.10モル)を添加し、混合物を約5℃に冷却した。水(500ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(68.3g、0.99モル)を、温度を5〜10℃に保ちながら3時間かけてゆっくりと添加した。次いで、水(200ml)に溶解し、氷/水混合物中で約5℃に冷却しておいた硫酸(60g)を添加した。水(500ml)に溶解した追加の亜硝酸ナトリウム(68.3g、0.99モル)を、温度を5〜10℃に保ちながら2時間かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、約700mlまで濃縮した。水(100ml)に溶解した水酸化リチウム(22.7g、0.95モル)を添加した。この混合物を、メタノール(1L)とアセトン(0.3L)との撹拌混合物に注いだ。生じた沈殿を濾過し、メタノール/アセトン(1/0.3 100ml)で洗浄した。濾液を一緒にして濃縮(約300ml)し、5M水酸化リチウム溶液(約200ml)を添加してpH7に調整した。混合物を蒸発乾固し、純エタノール(600ml)を添加し、生成物を加熱して溶解させ、混合物を蒸発乾固した。残渣を次いでトルエン(2×300ml)と共に2回共蒸発させ、真空に引いた。130gのゴム状生成物が得られた。1H NMR(D2O)で同一性を確認した。
f)2,3−ジアセトキシプロピオン酸(14)の合成
リチウム2,3−ジヒドロキシプロパノエート(13)(171g、1.51モル)のガム状の塊に、塩化アセチル(500ml)を撹拌せずに滴下した。ゴム状の塊をゆっくりと溶解させ、混合物を室温で24時間放置した。次いで、混合物を撹拌し、6時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチル(700ml)で希釈し、ガラス濾過器(細孔径G4)で濾過した。濾液を蒸発させて油状物とし、これを酢酸エチル(750ml)に溶解し、水(2×70ml、pH=2)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭(1.5g)で処理した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて淡橙色の油状物を得た。収量(粗製物)は218g(75%)であった。
純度は1H NMR(CDCl3)で確認した。
g)2,3−ジアセトキシプロパノイルクロライド(15)の合成
N,N−ジメチルホルムアミドを一滴添加したフラスコ内の2,3−ジアセトキシプロピオン酸(14)に、塩化チオニル(62ml、0.86モル)を滴下した。混合物を次いで室温で一晩撹拌した後、40℃以下の温度で蒸発させてシロップとした。このシロップをジエチルエーテル(60ml)中に入れ、活性炭(0.3g)を添加した。混合物をガラス濾過器で濾過し、真空蒸発(10torr)した。油性残留物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、24.6g(68%)得た。同一性及び純度は1H NMR(CDCl3)で確認した。
h)酢酸2−アセトキシ−2−(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−エチルエステル(16)の合成
添加漏斗を取り付けた乾燥三口丸底フラスコに、5アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタル酸3アリルアミド(7)(10g、0.016mol)及びDMAC10mlを注いだ。攪拌冷却した溶液に、DMAc10ml中の1,3アセテート4カルボニルクロライド2,2ジメチル(15)(6.8g、0.032mol)を15〜20分かけて滴下した。窒素気流をゆっくりと吹き込みながら反応を20時間進行させた。溶媒を真空下で濃縮し、得られた暗褐色の粗混合物を、酢酸エチル及び石油エーテルで溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製した。精製後、11gのオフホワイトの固体を得た(収率90%及びHPLC純度98%)。
質量(実測値):(ES+)789,811(Na+)及び1576.64,(ES−)787,1574。
i)酢酸2−アセトキシ−2−[3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル]−エチルエステル(17)の合成
3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(8)(0.19mol、120g)を、乾燥N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(480ml)に溶解し、酸塩化物(10)(0.38ml、79g)を滴下した。透明な黄赤色の反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。反応は、酢酸エチル:石油(1:1)で溶出するシリカゲルプレートでのTLCでモニターした。19時間後に反応を停止し、褐色溶液を酢酸エチル(約2.4L)で希釈し、氷水/塩水(50:50、480ml×5)で洗浄した。濾液を再度酢酸エチルで洗浄した。濾液500mlを酢酸エチル250mlで2回洗浄した。褐色溶液を6L分液漏斗に注ぎ、冷水/塩水(1:1)溶液200mlで処理した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、濃縮した。得られた褐色油状物を、高真空下で一晩乾燥させ、LCMSで分析した。質量803(M+H+)で純度86%の1本の主ピークが観察された。1H NMRを行った(CDCl3)。NMRスペクトルから、残留酢酸エチルが認められた。褐色油状物を高真空下40℃で1時間放置し、次いで高真空下室温で一晩放置した。混合物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルにのせ、酢酸エチル/石油で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。オフホワイトの固体を高真空下室温で一晩乾燥して56%の収率を得た。LCMSはLuna C18 250×4.6 10uで実施した。純度は95%であった。1H NMR(CDCl3)で所望の化合物の構造であることを確認した。
j)酢酸2,3−ジアセトキシ−3−クロロカルボニル−プロピルエステル(18)の合成
凝縮器を取り付けた室温の塩化チオニル中で、2,3,4−トリアセトキシ−酪酸(25g、0.095mol)を撹拌した。反応物を48時間攪拌した後、塩化チオニルを減圧下で除去して、所望の物質である油状物を得た(26.1g、98%)。
k)酢酸2,3−ジアセトキシ−1−(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−プロピルエステル(19)の合成
3−アリルカルバモイル−5−アミノ−2,4,6−トリヨード−ベンゾイルクロライド(7)(20g、32.4mmol)を乾燥DMA(50mL)に溶解し、トレオン酸クロライドトリアセテート(18)(18.22g、64.8mmol)を添加した。反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、氷水(5×20mL)で洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。この固体をシリカゲルに吸着させ、DCM:酢酸エチル(0〜100%、SiO2、750g、10CV)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸2,3−ジアセトキシ−1−(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−プロピルエステルを黄色固体(15.1g、54%)として得た。
l)酢酸2,3−ジアセトキシ−1−[3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル]−プロピルエステル(20)の合成
5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタル酸モノ−N−メチルアリルアミド(8)(13.5g、0.0214mol)及びトレオン酸クロライドトリアセテート(18)(11.1g、0.0395mol)を、乾燥ジメチルアセトアミド(60mL)に溶解し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、氷水/塩水(50:50、5×25mL)で洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して褐色油状物を得た。ガソリン:酢酸エチル(10〜100%、12カラム体積、SiO2、330g)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体(10.1g、54%)として所望生成物を得た。
生成物は1H NMR(CDCl3)で同定した。
n)N,N′,N″−トリス[(3−N−メチル−アリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン
0℃に冷却した2−アミノメチル−2−メチル−プロパン−1,3−ジアミン(195mg、1.63mmol)のジメチルアミノアセトアミド(0.5ml)溶液に、酢酸[3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル]−メチルエステル(3.65g、4.9mmol)及びトリエチルアミン(0.505g、5mmol)を添加した。反応混合物を窒素下で18時間反応させた。トリエチルアミンを高真空下40℃未満で除去し、水100mlを添加し、得られた沈殿を濾過で単離した。メタノール:酢酸エチル(1:9〜3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗混合物を精製した。白色固体(47%)が得られたが、これは標記化合物であった。
MS(ES+)m/2=1100.17[M+H]+1
H NMR(DMSOd6):10.2(t,3H),8.73〜8.30(3H,vBr);5.89(3,m);5.43(3,dd);5.28(3,dd);4.68(6,m);4.08(3H),3.75〜3.15(12H,vBr);2.92(3H),2.72(3H),2.14,(9,s);1.20(3,s)。
同様の方法によって、酢酸2−アセトキシ−2−(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−エチルエステルを用いてN,N′,N″−トリス[(3−N−メチル−アリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−(2,3−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ)フェニル)カルバモイルメチルエタンを、また酢酸2,3−ジアセトキシ−1−[3−(アリル−メチル−カルバモイル)−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨードフェニルカルバモイル]−プロピルエステルを用いてN,N′,N″−トリス[(3−N−メチル−アリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル)カルバモイルメチルエタンをさらに調製した。
o)N,N′,N″−トリス[(3(N−メチル−2,3,ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン
N,N′,N″−トリス[(3−アリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン(2.70g、1.2mmol)を、アセトン/水(9/1)混液(20mL)に溶解した。オスミウム触媒溶液(2mL)(1gのOsO4、100mlのt−BuOH及び数滴のt−BuOOH)を添加し、次いでN−メチルモルホリンオキシド(850mg)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム(15%)溶液10mlで反応を奪活した後、混合物を蒸発乾固した。この粗製物はそれ以上精製せずに使用した。
MS(ES+)m/2=1151.41[M+H]+
p)N,N′,N″−トリス−[(3(N−メチル−2,3,ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−(2,3−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ)フェニル)カルバモイルメチルエタン及びN,N′,N″−トリス[(3(N−メチル−2,3,ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル)カルバモイルメチルエタン
N,N′,N″−トリス−[(3(N−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−1−ヒドロキシルアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン
N,N′,N″−トリス[(3(N−メチル−2,3,ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン(1.50g、6.5mmol)をメタノール(5mL)に溶解した。溶液にナトリウムメトキシド(30mg)を添加し、一晩撹拌した。白色沈殿が生成し、沈殿を濾過で回収した。粗製物を分取HPLCを用いて精製した。所要の画分を濃縮し凍結乾燥した。白色固体(700mg)が得られたが、これが所望の化合物であった。
MS(ES+)m/2=1088.36[M+H]+
実施例6
N,N′,N″−トリス−[(3(N−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−(2,3−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ)フェニル)カルバモイルメチルエタン
本化合物は上記の実施例5と同様に調製した。
MS(ES+)m/2=1133.6[M+H]+
実施例7
N,N′,N″−トリス−[(3(N−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ)フェニル)カルバモイルメチルエタン
本化合物は上記の実施例5と同様に調製した。
MS(ES+)m/2=1178.47[M+H]+
実施例8
N,N′,N″−トリス−[(3(N−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−1−ヒドロキシルアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン
原料及びその他の材料はすべてAldrich社から市販さのものであった。
a)5−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタロイルクロライド
1,2ジクロロエタン(20ml)中の5−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸(30g、0.054mol)、塩化チオニル(8.2ml、0.113mol)及びピリジン(0.2ml)を、70℃に加熱した。塩化チオニルの一部(15.2ml、0.21mol)は1.5〜2時間で滴下し、混合物を85℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、300gの氷水中に注いだ。生成した黄色沈殿を濾過、乾燥した後、洗液のpHが約5となるまで水洗した。次いで、濾過ケークを50℃の真空オーブンで3時間乾燥させた。所望生成物として31g(概算値)の淡黄色粉末が得られた。
13C NMR(DMSOd6)66,78.4,148.9,149.2,169
MS(ES−)実測値:593.5[M−H+],予想値:593.7
FT−IR(cm-1)3471,3372(NH),1777(C=O)。
文献:Bioorganic Medicinal Chemistry,Vol.10,(2002),3545−3554。
b)5−アセトキシアセトアミド2,4,6−トリヨード−イソフタロイルクロライド
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタロイルクロライド(35g、0.06mol)の褐色THF(42ml)懸濁液に、アセトキシアセチルクロライド(12.7ml、0.118mmol)を窒素気流下室温で添加した。溶液を一晩加熱還流した。溶液にヘプタン(84ml)を注ぎ、混合物を再度30分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。淡褐色固体を濾過で単離し、THF/ヘプタンを用いて再結晶した。オフホワイトの粉末を高真空下で一晩乾燥させて、標記化合物を12g(35%)得た。
1H NMR(DMSOd6):2.1(s,3H);4.6(s,2H)。
TLC:0.43(EtOAc−石油エーテル(60:40))。
MS(ES−)実測値:694.08(M−H+)。
純度93%(HPLC)。
c)N(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニル)−1−アセトキシアセトアミド
乾燥三口丸底フラスコ内で、5−アセトキシアセトアミド2,4,6−トリヨード−イソフタロイルクロライド(8.5g、12.2mmol)の乾燥N,Nジメチルアセトアミド(100ml)及びトリエチルアミン(2ml,12.2mmol)溶液を、穏和な窒素気流下室温で16時間アリルアミン(1ml、13.6mmol)で処理した。
高真空下でトリエチルアミンを除去し、水を添加して固体を沈殿させた。固体を濾過で回収した。酢酸エチル/ヘキサンの5〜60%勾配によるシリカカラムクロマトグラフィーで固体を精製した。50%酢酸エチルに溶出した画分を回収し、濃縮して白色粉末を得た。5.6g(64%)の標記化合物が得られた。
1H NMR(DMSOd6):2.15(s,3H);3.89(br s,1H);4.70(s,2H);5.15〜5.4(2H dd);5.89(m,1H);8.79〜9.03(1H,dd);10.3(s,1H)。
MS(ES−)実測値:715(M−H+)。
純度96.5%(HPLC)。
d)N,N′,N″−トリス[(3−アリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン
0℃に冷却した2−アミノメチル−2−メチル−プロパン−1,3−ジアミン(45.2mg、0.4mmol)のジメチルアミノアセトアミド(0.5ml)溶液に、N(3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニル−1−アセトキシアセトアミド)(884mg、1.23mmol)及びトリエチルアミン(0.18ml、1.3mmol))を添加した。反応混合物を窒素下で48時間反応させた。トリエチルアミンを高真空下40℃未満で除去し、水100mlを添加し、得られた沈殿を濾過で単離した。粗製物を分取クロマトグラフィー(カラム:Gemini C18,150×21.2、流速21ml/分、溶媒:A水/0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、検出254nm、12分で溶媒Bの勾配5〜95%)で精製した。所望のtr=7.4分の画分を回収し、一晩凍結乾燥させて、267mg(32%)の白色固体として標記化合物を得た。
MS(ES+)m/z=2179[M+23]+;2157[M+H+]。
1H NMR(DMSOd6):10.2(d,3H,8.7〜8.8(3H,d);5.9(3,m);5.4(3,dd);5.1(3,dd);4.6(6,m);3.8(6,s);2.1、(9,s);1.2(3,s)。
e)N,N′,N″−トリス[(3(N−2,3,ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン
N,N′,N″−トリス[(3−アリルカルバモイル−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン(250ml、0.116mmol)を、アセトン/水(9/1)混液に溶解した。オスミウム触媒溶液0.23ml(1gのOsO4、100mlのt−BuOH及び数滴のt−BuOOH)を添加し、次いでN−メチルモルホリンオキシド(54mg)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム(15%)溶液10mlで反応を奪活した後、混合物を蒸発乾固した。粗製物を準分取クロマトグラフィー(カラム:21.2×150mmC18、検出254nm、流速21ml/分、溶媒A:0.1%ギ酸/水、溶媒B:アセトニトリル、12分で溶媒Bの勾配0〜95%)で精製した。tr=5.5分の画分を、所望生成物として単離した。
75mg(28.6%)の白色粉末として標記化合物を得た。
MS(ES+)m/z=2259[M+H]+,2241[M−18]+及び2281[M+Na++1
H NMR(D2O):1.27(s,3H);2.2(s,9H);3.3〜.7(m,22);4(m,3);4.7(s,2H)。
純度98%(HPLC)。
f)N,N′,N″−トリス−[(3(N−2.,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−1ヒドロキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン
N,N′,N″−トリス[(3(N−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨード−1−アセトキシアセトアミド)フェニル]カルバモイルメチルエタン(10mg、0.004mmol)を、メタノール(1.7ml)に溶解した。この透明な溶液にトリエチルアミン(0.05ml)を滴下し、混合物を一晩(18時間)反応させた。反応物から少量のアリコートを採取してSpeedVacで濃縮し、HPLCで分析した。反応は完了していなかった。HPLC分析で反応が完了したことが確認されるまで、混合物を40℃で2時間加熱した。混合物を高速真空下濃縮して、90mgの標記化合物を得た。
1H NMR(D2O):1.27(s,3H);3.3〜.7(m,22);4(m,3);4.7(s,2H)。
MS(ES+)m/z=2133.6[M+H+];2115.6[M−18]+;2155.7[M+Na]+
純度97%(HPLC)。
上述の方法で、実施例9〜21の化合物を調製した。
実施例9
MS(ES+)実測値:1136.88[M/2+H+]。
実施例10
実施例11
MS(ES+)実測値:1179.36[M/2+H+]。
実施例12
MS(ES+)実測値:1192.38[M/2+H+]。
実施例13
MS(ES+)実測値:1178.57[M/2+H+]。
実施例14
MS(ES+)実測値:1089.44[M/2+H+]。
実施例15
MS(ES+)実測値:1134.36[M/2+H+]。
実施例16
MS(ES+)実測値:1102.42[M/2+H+]。
実施例17
MS(ES+)実測値:1171.33[M/2+H+]。
実施例18
MS(ES+)実測値:1120.25[M/2+H+]。
実施例19
MS(ES+)実測値:1123.18[M/2+H+]。
実施例20
MS(ES+)実測値:1123.33[M/2+H+]。
実施例21
MS(ES+)実測値:1102.5[M/2+H+]。
実施例22
N1,N6−ビス−[2−(N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−2,4,6−トリヨード−イソフタリルアミノ)−ヘキシル]−N4′−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−2,4,6−トリヨード−イソフタルアミド
a)3−エトキシカルボニルヘキサン二酸ジエチルエステル
3−カルボキシヘキサン二酸(10g)のエタノール溶液に、濃硫酸を数滴加えた。混合物を24時間加熱還流した。水で奪活しDCM抽出し、乾燥有機層を濃縮して透明油状物を得た。NMRによってこれが定量的収率の3−エトキシカルボニルヘキサン二酸ジエチルエステルであことを確認した。
b)3−ヒドロキシメチル−ヘキサン−1,6−ジオール
3−エトキシカルボニルヘキサン二酸ジエチルエステル(10g、0.036mol)のtert−ブタノール(100mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(6g)を加えた。混合物を加熱還流した。メタノール(10mL)を3等分して30分間添加した。溶液をさらに30分間加熱還流し、冷却した。5M塩酸で溶液を慎重に中和した。溶液を濾過し、エタノール(2×50mL)で抽出した。抽出液を一緒にして溶媒を減圧除去した。残留物をエタノール(60mL)で抽出し、濾過し、減圧濃縮して、無色透明の液体として所望生成物を得た。NMR(D2O)分析で、収量4.5g(85%)の3−ヒドロキシメチルヘキサン−1,6−ジオールであることを確認した。
c)トルエン−4−スルホン酸6−トシルオキシ−4−トシルオキシメチル−ヘキシルエステル
氷浴内で撹拌した3−ヒドロキシメチルヘキサン−1,6−ジオール(4g、0.027mol)のピリジン(80mL)溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロライド(16.9g、0.09mol)を一度に添加した。混合物を室温まで温めた。48時間後、DCM(100mL)を用いて反応を終了し、1NのHCl(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮して、非常に粘稠で粘り気のある油状物を得て、NMRで分析した。収率60%(9.9g)で所望の物質が得られたことを確認した。この物質はそれ以上精製せずに使用した。
d)N1,N6−ジベンジル−3−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−N1,N6−ジメチルヘキサン−1,6−ジアミン
トルエン−4−スルホン酸6−トシルオキシ−4−トシルオキシメチル−ヘキシルエステル(4.5g、0.0073mol)のTHF(20mL)溶液に、N−ベンジルメチルアミン(8.8g、0.073mol)を一度に添加した。混合物を加熱還流した。48時間後、反応物を冷却し、濾過して黄色液を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させた。混合物を、メタノール/DCM(2:98≧10:90)で溶出するシリカゲルカラム120gで単離した。こうして、N1,N6−ジベンジル−3−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−N1,N6−ジメチルヘキサン−1,6−ジアミンを収率53%(1.77g)で得た。構造はNMRで確認した。
e)N1,N6−ジメチル−3−メチルアミノメチルヘキサン−1,6−ジアミン
N1,N6−ジベンジル−3−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−N1,N6−ジメチルヘキサン−1,6−ジアミン(1g、0.002mol)のメタノール溶液に、1gのPd/Cを添加した。溶液を2barrの水素に暴露し、室温で48時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して粘稠油を得た。構造はNMRで確認した。収率は約90%であった。
f)酢酸(3,5−ビス−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル)−メチルエステル
5−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタロイルジクロライドを、ジメチルアセトアミド(DAMc)に溶解し、アセトキシアセチルクロライド(2当量)のDMAc溶液を効率的に撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌し、翌日撹拌した氷水にゆっくりと注いだ。沈殿を濾過し、乾燥して所望の物質を得た。構造は1H NMR(CDCl3,300MHz):10.43(br s,1H);4.71(s,2H);2.11(s,3H)で確認した。
g)酢酸{3−クロロカルボニル−5−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル}−メチルエステル
前段の二酸塩化物を、窒素雰囲気中乾燥フラスコ内のDMACに溶解した。溶液にトリエチルアミン(2当量)を添加し、その直後に3−メチルアミノ−プロパン−1,2−ジオール(2当量)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残留物を精製して所望生成物を得た。構造は1H NMR(DMSO−D6,300MHz):10.4(br s,1H);4.70(s,2H);3.89〜3.83(m,1H);3.75〜3.67(m,1H);3.51〜3.42(m,2H);3.25〜3.15(m,1H);2.85(s,3H);2.15(s,3H)で確認した。
h)N1,N6−ビス−[2−(N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−2,4,6−トリヨード−イソフタリルアミノ)−ヘキシル]−N4′−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−2,4,6−トリヨード−イソフタルアミド
酢酸{3−クロロカルボニル−5−[(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバモイル]−2,4,6−トリヨード−フェニルカルバモイル}−メチルエステルのDMA溶液に、0.3当量のN1,N6−ジメチル−3−メチルアミノメチルヘキサン−1,6−ジアミン及び0.3当量のトリエチルアミンを添加する。反応がそれ以上進行しなくなるまで反応物を室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルに抽出し、水洗してDMAを除去する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾液を減圧濃縮して所望の化合物を得る。この化合物は精製せずに次の段階で使用する。粗製物をごく少量のメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。反応物を室温で撹拌し、LC−MSでモニターした。しかる後、反応混合物を濃縮乾固させ、ごく少量の水に溶解し、濾過し、分取HPLCで精製して所望の最終精製物を得る。構造をLC−MSで確認する。

Claims (17)

  1. 式(I)の化合物又はその塩もしくは光学異性体。
    式中、
    各R1は独立に同一又は異なるもので−(CX2n−R3−Rであり、
    2は水素、ヒドロキシル基又はC1〜C4アルキル基であって、該アルキル基はヒドロキシル又はアミノ基で置換されていてもよいし、酸素原子が介在していてもよく、
    各R3は独立に同一又は異なるもので式−NR5−CO−基であり、R5はR2の意味を有し、
    Xは水素又はヒドロキシルであり、
    nは1〜4の整数であり、
    各Rは独立に同一又は異なるもので2つの基R4でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基であり、各R4は同一又は異なるもので
    各R4が同一又は異なるもので以下の式の基:
    −CONH−CH 2 −CH 2 −OH、
    −CONH−CH 2 −CHOH−CH 2 −OH、
    −CONH−CH−(CH 2 −OH) 2
    −CON−(CH 2 −CH 2 −OH) 2
    −CONH 2
    −CONHCH 3
    −NHCOCH 2 OH、
    −N(COCH 3 )H、
    −N(COCH 3 )C 1-3 アルキル、
    −N(COCH 3 )−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC 1-4 アルキル、
    −N(COCH 2 OH)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC 1-4 アルキル、
    −N(CO−CHOH−CH 2 OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C 1-4 アルキル、
    −N(CO−CHOH−CHOH−CH 2 OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C 1-4 アルキル、
    −N(COCH 2 OH) 2
    −CON(CH 2 −CHOH−CH 2 −OH)(CH 2 −CH 2 −OH)、
    −CONH−C(CH 2 −OH) 3 、及び
    −CONH−CH(CH 2 −OH)(CHOH−CH 2 −OH)
    から選択される
  2. Xが水素原子である、請求項1記載の化合物。
  3. 各R5が水素原子である、請求項1記載の化合物。
  4. 各nが同一又は異なるもので1、2又は3の整数である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の化合物。
  5. 2が水素又はメチルである、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の化合物。
  6. 2が水素原子である、請求項5記載の化合物。
  7. 各R4が同一又は異なるもので式−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、−CONH−CH−(CH2−OH)2、−CON−(CH2−CH2−OH)2、−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、−NHCOCH2OH及びN(COCH2OH)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキル基から選択される、請求項1記載の化合物。
  8. 各R4が同一である、請求項1乃至請求項のいずれか1項記載の化合物。
  9. 次の式(II)の請求項1記載の化合物。
    式中、各基Rは同一であり、R2は水素又はメチル基であり、n′、n″及びn'''は同一又は異なるもので1、2又は3の整数である。
  10. 以下のいずれかの式で表される、請求項1乃至請求項のいずれか1項記載の化合物。
  11. 請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含んでなる診断薬。
  12. 請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
  13. 請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなるX線診断用組成物。
  14. X線造影剤としての使用向けの診断用組成物を製造するための、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の式(I)の化合物の使用。
  15. 請求項1乃至請求項10記載の化合物の製造方法であって、Rの反応形若しくはその前駆体及び/又は適宜保護されたR4基を有するRをアルキルトリアミン基と反応せしめ、前駆体基をさらに官能化してR4基を形成する及び/又は保護されたR4置換基を脱保護することを含む方法。
  16. (3−アリルカルバモイル−5−クロロカルボニル−2,4,6−トリヨードフェニル)−1−アセトキシアセトアミド。
  17. 請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の化合物の製造における中間体として使用するための請求項16記載の化合物。
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