JP5290773B2 - 造影剤 - Google Patents

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Description

本発明は、一群の化合物並びにかかる化合物を含む診断用組成物に関するものであり、これらの化合物は含ヨウ素化合物である。具体的には、含ヨウ素化合物は、３つのヨードフェニル基が結合した配置を取り得るアミド官能基を含む中心脂肪族基を含む化合物である。
本発明は、画像診断法、特にＸ線撮像における造影剤としてのかかる診断用組成物の使用並びにかかる化合物を含む造影製剤にも関する。
すべての画像診断は体内の様々な構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。例えばＸ線撮像では、ある身体構造を画像として視覚化するため、その構造によるＸ線の減衰と周囲の組織での減衰とが異なっていなければならない。身体構造と周囲の信号の差はコントラストと呼ばれ、身体構造とその周囲とのコントラストが大きいほど画像の質が高く、診断を行う医者に有用であるので、画像診断でのコントラストを高める手段に多大な検討がなされてきた。さらに、コントラストが大きいほど、その撮像操作で小さな身体構造を視認できるようになり、換言すれば、コントラストの増強によって空間解像度を高めることができる。
診断のための画像の質はその撮像法の固有ノイズレベルによって大きく左右されるので、コントラストレベルとノイズレベルの比が診断用画像についての有効な診断品質係数を表すことが分かる。
かかる診断品質係数を向上させることは、古くからのしかも今もって重要な目標である。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技術において、診断品質係数を向上させる一つの方法は撮像すべき身体領域に造影剤として処方されたコントラスト増強剤を導入することである。
例えばＸ線では、初期の造影剤の例は、造影剤が分配された身体領域のＸ線の減衰を高める不溶性無機バリウム塩であった。過去５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性含ヨウ素化合物が主流となっている。ヨウ素化造影剤を含む市販の造影製剤は、通常、ジアトリゾ酸（例えば、Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性単量体、イオキサグレート（例えば、Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性二量体、イオヘキソール（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオパミドール（例えば、Ｉｓｏｖｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオメプロール（例えば、Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）という商品名で市販）のような非イオン性単量体、及び非イオン性二量体のイオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）に分類される。
上記に挙げたような広く使用されている非イオン性Ｘ線造影剤は安全であると考えられている。ヨウ素化造影剤を含む造影製剤は米国では毎年二千万件を超えるＸ線検査に使用されているが、副作用の数は許容範囲内であると考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査には総投与量で最大約２００ｍｌもの造影剤が必要とされるため、改良造影製剤を提供することが絶えず求められている。
造影剤の有用性は、その毒性、診断面での有効性、造影剤が投与された患者での副作用、及び保存の容易さと投与の容易さによって大きく支配される。かかる造影剤は直接的な治療効果を達成するためではなく診断用に用いられるので、細胞又は身体の各種の生物学的機構にできるだけ影響を与えない造影剤を提供することが一般に望まれる。毒性が低く、臨床副作用が少ないからである。造影剤の毒性及び生物学的副作用は、製剤の成分（例えば溶媒又は担体並びに造影剤自体及びその成分、例えばイオン性造影剤のイオンなど）及びその代謝物に起因する。
造影製剤の毒性の主な寄与因子は、造影剤の化学毒性、造影製剤の浸透圧、及び造影製剤のイオン組成又はその欠乏であると確認されている。
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の毒性（化学毒性）が低いこと、化合物が溶解した造影製剤の粘度が低いこと、造影製剤の浸透圧が低いこと、及びヨウ素含有量（投与用の造影製剤１ｍｌ当たりのヨウ素ｇ数として測定されることが多い）が高いことである。ヨウ素化造影剤は、さらに、製剤（通常は水性媒体）に完全に溶解し、かつ保存中に溶解した状態を保つものでなければならない。
市販品、特に非イオン性化合物の浸透圧は、二量体及び非イオン性単量体を含む大半の製剤については許容範囲内にあるが、依然として改善の余地がある。例えば冠動脈造影では、ボーラス投与量の造影剤を循環系に注入した結果深刻な副作用が起きている。この方法では、血液ではなく造影剤が循環系に短時間流れ、造影剤と置換された血液との化学的及び生理化学的性状の差によって、不整脈、ＱＴ延長、心筋収縮力の低下のような望ましくない副作用を起こしかねない。かかる副作用は特にイオン性造影剤で認められ、注入された造影剤の高浸透圧性に浸透圧毒性作用が付随している。体液と等張又は体液よりもわずかに低張の造影剤が特に望ましい。低浸透圧の造影剤は低い腎毒性を有するが、これは特に望ましい。浸透圧は、造影製剤の単位体積当たりの粒子数の関数である。
造影剤の注入量をできるだけ低く保つため、ｍｌ当たりのヨウ素濃度の高い造影製剤であって、その浸透圧が依然として低いレベル、好ましくは等張以下の造影製剤を処方することが大いに望まれる。非イオン性単量体造影剤、特にイオジキサノール（欧州特許第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発によって、浸透圧毒性が低減し、低張液でコントラスト増強に有効なヨウ素濃度を達成できる造影製剤がもたらされ、さらに、造影製剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の浸透圧に維持しつつ、血漿イオンの配合によってイオンの不均衡を補正することもできる（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
高ヨウ素濃度の市販Ｘ線造影製剤は、室温で約１５〜約６０ｍＰａｓの比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体である造影製剤は、コントラスト増強剤が上記二量体の対応単量体である造影製剤よりも高い粘度を有する。このような高い粘度は造影製剤の投与に際して問題となりかねず、内径の比較的大きい針又は高い注入圧が必要とされ、特に小児Ｘ線撮影並びに血管造影のように急速ボーラス投与が必要とされるＸ線撮影技術で顕著である。
高分子量のＸ線造影剤、例えば置換トリヨードフェニル基をポリマーにグラフトしたものが提案されている。欧州特許第３５４８３６号、同第４３６３１６号及び米国特許第５０１９３７０号参照。さらに、国際公開第９５／０１９６６号、欧州特許第７８２５６３号及び米国特許第５８１７８７３号には、例えば、３及び４置換トリヨウ素化フェニル基を線状に又は中心コアの周囲に配置した化合物が記載されている。しかし、提案されたこれらの化合物で上市されたものはない。
欧州特許第１０８６３８号明細書 国際公開第９０／０１１９４号パンフレット 国際公開第９１／１３６３６号パンフレット 欧州特許第３５４８３６号明細書 欧州特許第４３６３１６号明細書 米国特許第５０１９３７０号明細書 国際公開第９５／０１９６６号パンフレット 欧州特許第７８２５６３号明細書 米国特許第５８１７８７３号明細書
そこで、上述の１以上の問題が解決される造影剤の開発が依然として望まれている。かかる造影剤は、理想的には、腎毒性、浸透圧、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰／放射線量の１以上の特性において、市販の可溶性含ヨウ素化合物に比して向上した特性を有しているべきである。
本発明は、浸透圧（したがって、腎毒性）、粘度、ヨウ素濃度及び溶解度の１以上の基準に関して公知の造影剤よりも優れた特性を有する造影剤として有用な化合物を提供する。造影剤は含ヨウ素コントラスト増強化合物を含んでおり、含ヨウ素化合物は、アミド官能基含有リンカーを介して３つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る中心脂肪族基を含む化合物である。含ヨウ素コントラスト増強化合物は、市販の比較的安価な原料から合成できる。
本発明の新規化合物、それらのＸ線造影剤としての使用、処方及び製造については、特許請求の範囲及び以下の明細書で規定する。
コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物並びにその塩及び光学異性体である。
式中、各Ｒ1は独立に同一又は異なるもので−（ＣＸ2）n−Ｒ3−Ｒであり、
Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であって、該アルキル基はヒドロキシル及びアミノ基で置換されていてもよいし、酸素原子が介在していてもよく、
各Ｒ3は独立に同一又は異なるもので式−ＮＲ5−ＣＯ−の基であり、Ｒ5はＲ2の意味を有し、
Ｘは水素又はヒドロキシルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるもので２つのＲ4基でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基、好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ4は同一又は異なるもので水素原子又は非イオン性親水性基であるが、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲ4基が親水性基であることを条件とする。
上記の置換基Ｒ1は同一でも異なるものでもよい。好ましくは、Ｘは水素原子であり、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｒ3−Ｒ基である。各Ｒ3基が同一で式−ＮＲ5−ＣＯ−の基であり、Ｒ5がＲ2の意味を有するものも好ましい。この場合、Ｒ1基は式−（ＣＨ2）n−ＮＲ5−ＣＯ−Ｒとなる。さらに一段と好ましくはＲ5は水素であり、Ｒ3は中心アルキル基にＲ基を連結するアミド残基−ＮＨ−ＣＯ−である。本発明の特に好ましい態様では、ｎは１〜３の整数である。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ2が水素原子又はメチル基であるのがさらに好ましく、特に好ましいＲ2は水素原子である。
各ヨウ素化Ｒ基は同一でも異なるものでもよいが、好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であってフェニル基の残りの３位及び５位がさらに２つのＲ4基で置換されたものである。
非イオン性親水性基は、水溶性を高めるために従来から使用されている非イオン性基のいずれであってもよい。そこで、Ｒ4置換基は同一でも異なるものでもよいが、好ましくはすべてエステル、アミド及びアミンを含む非イオン性親水性基であり、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-5アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基でさらに置換されていてもよく、該アルキル基は１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよい。Ｒ4置換基は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基をさらに含んでいてもよい。直鎖又は枝分れ鎖アルキル基は、１〜６個のヒドロキシ基、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ4置換基は同一又は異なるものでポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド又はカルバモイル結合を介してヨウ素化フェニル基と結合している。
以下に示す式のＲ4基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）。
さらに一段と好ましくは、Ｒ4基が同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキルの１以上の基であり、さらに一段と好ましくは、すべてのＲ基が同一であり、各ＲのＲ4基が異なるもので−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ及びＮＨＣＯＣＨ2ＯＨである。
最も好ましくは、式（Ｉ）の置換基Ｒ1はすべて同一である。
したがって、本発明の好ましい構造としては、式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。
式（ＩＩ）において、各基Ｒは上記で定義した意味を有し、さらに好ましくは各ヨードフェニル基Ｒは同一であり、Ｒ4基はすべて非イオン性親水性基である。Ｒ2′基は水素又はメチル基を、最も好ましくは水素原子である。ｎ′、ｎ″及びｎ'''は同一又は異なるもので１、２又は３の整数である。
本発明の構造の幾つかの好ましい例としては、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、比較的コンパクトな折り畳み立体構造を与える。かかる立体構造は、星状構造の３本のアームの間の領域を比較的嵩高いヨウ素化フェニル基が満たした星状構造或いは積み重なったスプーンの「皿部」のようにヨウ素化フェニル基が整列した「積み重ねスプーン」の形態のように、比較的丸い又は球状の形態を取る。球状分子は平面的な構造の類似の分子に比べると概して溶解度が高い。
市販のヨウ素化造影剤の一般的な濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．２８Ｍである。このヨウ素濃度において本造影剤は低浸透圧でもあり、これは造影剤の腎毒性に関して有益な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に記載されているように心血管系作用を低下させるため造影剤に電解質を添加してもよい。
式（Ｉ）の化合物には、光学異性体も包含される。純粋な鏡像異性体も光学異性体の混合物も包含される。
本発明の化合物は造影剤として使用でき、慣用の担体及び賦形剤と共に製剤化して診断用造影剤を製造することができる。
そこで、別の態様では、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物を、生理的認容性の１種以上の担体又は賦形剤と共に（例えば血漿イオン又は溶存酸素を適宜添加した注射用水溶液中に）含んでなる診断用組成物を提供する。
本発明の造影剤組成物は そのまま使用できる濃度のものでも、投与前に希釈される濃縮物であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物のヨウ素濃度は１００ｍｇｌ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇｌ／ｍｌ以上であるが、３００ｍｇｌ／ｍｌ以上、例えば３２０ｍｇｌ／ｍｌが好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、造影剤のＸ線減衰の形で診断的価値は高まる。ただし、ヨウ素濃度が高いほど、組成物の粘度及び浸透圧は高くなる。一般に、所与の造影剤での最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えばヨウ素化合物）の溶解度、並びに粘度及び浸透圧の認容限度によって決まる。
注射又は点滴で投与される造影剤では、室温（２０℃）での溶液の粘度の望ましい上限は約３０ｍＰａｓであるが、最大５０〜６０ｍＰａｓ、さらには６０ｍＰａｓを超える粘度も許容できる。血管造影法などにおいてボーラス注射で投与される造影剤では、浸透圧毒性作用を考慮しなければならず、好ましくは浸透圧は１Ｏｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満とすべきである。
本発明の化合物は、かかる粘度、浸透圧及びヨウ素濃度の目標を満たすことができる。実際、低張液で有効なヨウ素濃度に達することができる。したがって、ボーラス注射後の不均衡作用に起因する毒性寄与を低減するため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うのが望ましいこともある。かかる陽イオンは、望ましくは国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号で示唆された範囲内に収められる。
特に、すべてのヨウ素濃度で血液と等張な造影剤を与えるためナトリウム及びカルシウムイオンの添加が望ましい。血漿陽イオンは、生理的認容性の対イオンとの塩の形態、例えば塩化物、リン酸塩、炭酸水素塩などの形態で与えることができるが、血漿陰イオンを使用するのが好ましい。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬、並びに式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。これらの診断薬及び診断用組成物は、好ましくはＸ線診断に使用される。
そこで、本発明には、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬及び診断用組成物のＸ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用される診断用組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も包含される。
式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含む診断方法も提供する。本診断法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
さらには、撮像、特にＸ線撮像方法も提供するが、当該方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含む。本撮像法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
一般式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知又は市販の原料から多段階法で合成することができる。トリヨウ素化フェニル基Ｒ及びその前駆体は市販されているし、国際公開第９５／３５１２２号及び同第９８／５２９１１号に記載又は引用された方法で製造することもできる。５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸は例えばＡｌｄｒｉｃｈ社から市販されているし、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドは、例えば富士化学工業（株）から市販されている。
アルキルアミン類も同様に市販されているし、入手可能な原料から容易に合成することもできる。２−アミノメチル−プロパン−１，３−ジアミンは、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９４６，１１，ｐｐ．７３６−７４０に記載の方法で調製できるし、（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミンの合成法は国際公開第２００３／００６０７０号に記載されている。４−（３−アミノ−プロピル）−ヘプタン−１，７−ジアミン（８）は、Ｈａｈｎ ＆ Ｔａｍｍ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．，１９９２，３１（９），１２１２−１４に記載の方法で合成できる。不斉アミンは、例えば以下の文献に記載の合成法で合成できる。
・特開平１０−０４５６８１号（原善則、高橋裕子「３−アミノメチル−１，６−ジアミノヘキサン及びその製造方法」、１９９８年２月１７日）ＣＡＮ１２８：１８０１５２ ＡＮ１９９８：１０８１１４ ＣＡＰＬＵＳ；
・Ｂｉｓｃｈｏｆ，Ｅｒｉｃ；Ｄａｈｍｅｒ，Ｊｕｅｒｇｅｎ；Ｆｌｉｎｋ，Ａｎｄｒｅａｓ；Ｋｒｏｈｎ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ；Ｍｏｌｎａｒ，Ａｔｔｉｌａ． Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓ． Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．（１９９６），６ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＥＰＸＸＤＷ ＥＰ７４９９５８Ａ１ １９９６１２２７ ＣＡＮ１２６：１３１８８１ ＡＮ１９９７：１２１３２６ ＣＡＰＬＵＳ；
・Ｃａｓｔｌｅ，Ｊｏｈｎ Ｅ． １，６−Ｈｅｘａｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．（１９５０）， ＵＳ２５３２２７７ １９５０１２０５ ＣＡＮ４５：１９１９１ ＡＮ１９５１：１９１９１ ＣＡＰＬＵＳ；
・Ｃａｓｔｌｅ，Ｊｏｈｎ Ｅ． １，６−Ｈｅｘａｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．（１９５０）， ＵＳ２５３２２７７ １９５０１２０５ ＣＡＮ４５：１９１９１ ＡＮ１９５１：１９１９１ ＣＡＰＬＵＳ；
・Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ，Ａｌａｎ；Ｓｏｌｂａｋｋｅｎ，Ｍａｇｎｅ；Ｂｊｕｒｇｅｒｔ，Ｅｍｍａ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ． ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ．（２００５），７９ｐｐ． ＣＯＤＥＮ：ＰＩＸＸＤ２ ＷＯ２００５０４９００５Ａ１ ２００５０６０２ ＣＡＮ１４３：２６８８４ ＡＮ２００５：４７１９３２ ＣＡＰＬＵＳ；
・Ｗｅｉｇｅｒｔ，Ｆ．Ｊ． Ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｆｒｏｍ ｃｙａｎｏｂｕｔａｄｉｅｎｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８），４３（４），６２２−６．ＣＯＤＥＮ： ＪＯＣＥＡＨ ＩＳＳＮ：００２２−３２６３． ＣＡＮ８８：８９５７４ ＡＮ１９７８：８９５７４ ＣＡＰＬＵＳ；並びに
・Ｇｅｉｓｓｍａｎ，Ｔ．Ａ．；Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ，Ｍａｕｒｉｃｅ Ｊ．；Ｗｅｂｂ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｄ． Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，３−ｄｉａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ ａｎｄ １，３−ｄｉａｍｉｎｏ−２−（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙ）ｌｐｒｏｐａｎｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９４６），１１ ７３６−４０．ＣＯＤＥＮ：ＪＯＣＥＡＨ ＩＳＳＮ：００２２−３２６３． ＣＡＮ４１：７８７０ ＡＮ１９４７：７８７０ ＣＡＰＬＵＳ
式（Ｉ）の化合物の合成における原料として用いられるアルキルアミンは以下の合成法Ａ及びＢで調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物の合成では、Ｒ基のＲ4基又はその前駆体（Ｒ4′で表される）を保護し、反応性置換基を形成して式Ｃ［（ＣＸ2）n−ＮＨＲ5］3のアルキルトリアミンと反応させる。好適には、Ｒ基の反応性官能基は酸塩化物官能基を含む基でよい。Ｒ4′前駆体基は、三量体生成物の形成後に脱保護及び／又は完了すればよい。この手順については後で詳細に説明するが、以下の段階を含む。
１）ヨウ素化イソフタルアミン化合物又はトリメシン酸化合物出発原料のカルボン酸基を慣用法で官能化して、中間体としての酸塩化物とする。
２）段階１）で得られた化合物を昇温下ジメチルアセトアミド中で反応させて、式（ＩＶ）のアミド基のような非イオン性親水性基を形成せしめる。これらの段階１及び２は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物の合成法における段階ａ）〜ｃ）に対応する。
式中、Ｒ4′は、酸塩化物、アリル化アミド基又はアシル化アミノ基のようなＲ4の前駆体である。
３）式（ＩＶ）の化合物を、塩基性条件下室温で式Ｃ［（ＣＸ2）n−ＮＨＲ5］3のアルキルトリアミンとジメチルアセトアミド中で反応させてトリアミド誘導体（ＩＩａ）を生成せしめる。
式中、Ｒ4′及びＲ5は上記の意味を有する。
４）次いで、必要に応じて、化合物（ＩＩ）中のＲ4′基を、例えばオスミウム触媒反応のような慣用酸化法による酸化などによって変換する。
５）次いで、必要に応じて、段階４）で得られた保護Ｒ4′基（エステルなど）を慣用脱アセチル法などで加水分解して、式（Ｉ）の化合物を生成せしめる。
次いで、最終生成物を準分取ＨＰＬＣなど慣用法で精製する。
段階１）では、出発原料を、Ｅ．Ｒ Ｍａｒｉｎｅｌｌｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，３４，１１１７７−１１２１４に記載の方法で塩化チオニルのジクロロエタン及びピリジン溶液で処理することによって対応二酸塩化物又は三酸塩化物に変換する。
次いで、段階２）で、酸塩化物を、アセトキシアセチルクロライド及び／又はアリルアミドと共にジメチルアセトアミドに溶解し、溶液を約７０℃に加熱する。反応混合物の分析によって反応が完了したことを確認した後、生成物をカラムクロマトグラフィーで単離する。段階３）では、化合物（ＩＶ）を、ジメチルアセトアミド及びトリエチルアミン中で式Ｃ［（ＣＸ2）n−ＮＨＲ5］3の化合物と反応させる。反応完了後、所望の化合物を水洗及びＨＰＬＣクロマトグラフィーで単離する。段階４）では、式（ＩＩ）の化合物を室温で四酸化オスミウムの溶液に溶解した後、メタノール及びトリエチルアミン中で脱アセチル化し、ＨＰＬＣ精製して所望の式（Ｉ）の化合物を得る。
一例として、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下の方法で製造される。
Ｎ−アセチル化モノアリルアミド、特に段階ｃ）で製造した化合物Ｎ（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニル）−１−アセトキシアセトアミドは新規であり、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスにおける中間体として有用である。
中間体（Ａ）〜（Ｄ）の調製
調製（Ａ）：
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロライド（１）の合成
１，２ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸（３０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販）、塩化チオニル（８．２ｍｌ、０．１１３ｍｏｌ）及びピリジン（０．２ｍｌ）を７０℃に加熱した。塩化チオニルの一部（１５．２ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）は１．５〜２時間で滴下し、混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、３００ｇの氷水中に注いだ。生成した黄色沈殿を濾過、乾燥した後、洗液のｐＨが約５となるまで水洗した。次いで、濾過ケークを５０℃の真空オーブンで３時間乾燥させた。所望生成物として３１ｇ（概算値）の淡黄色粉末を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）６６，７８．４，１４８．９，１４９．２，１６９。
ＭＳ（ＥＳ−）実測値：５９３．５［Ｍ−Ｈ＋］，予想値：５９３．７。
調製（Ｂ）：
３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（２）の合成
典型的には、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルジクロライド（１）（１００ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルアリルアミン（２５ｍｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解して１時間かけて上記溶液に滴下した。混合物を５０℃に加熱して一晩攪拌した。粗混合物をＬＣＭＳで分析して、反応混合物に所望生成物「二酸塩化物」及び「ビス−Ｎ−メチル−アリルアミド」が含まれていることを確認した。反応は、シリカゲルプレートでのＴＬＣ（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）でもモニターした。二酸塩化物のＲfは約０．９８、モノ−Ｎ−メチルアリルアミドのＲfは約０．７３、ビス−Ｎ−メチルアリルアミドのＲfは約０．２５であった。反応が完了したと認められたら、溶液を濾過し、真空乾固した後、酢酸エチル５００ｍｌに溶解して溶液をシリカにロードし、７５０ｇのカラムで酢酸エチル（Ｂ）及びガソリン（Ａ）（１０％→１００％Ｂ；約１０カラム体積）を用いて精製した。純粋画分を回収し、ＴＬＣで同定した後、所望の画分を真空乾固した。構造は1Ｈ及び13Ｃ−ＮＭＲで確認し、純度はＬＣＭＳで確認した。
調製（Ｃ）：
酢酸２，３−ジアセトキシ−３−クロロカルボニル−プロピルエステル（３）の合成
凝縮器を備えた室温の塩化チオニル中で２，３，４−トリアセトキシ−酪酸（２５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を撹拌した。反応物を４８時間攪拌した後、塩化チオニルを減圧下で除去して油状物を得た。1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）でこの油状物が所望の物質（２６．１ｇ、９８％）であることを確認した。
調製（Ｄ）：
酢酸２，３−ジアセトキシ−１−［３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］−プロピルエステル（４）の合成
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸モノ−Ｎ−メチルアリルアミド（２）（１３．５ｇ、０．０２１４ｍｏｌ）及びトレオン酸クロライドトリアセテート（３）（１１．１ｇ、０．０３９５ｍｏｌ）を、乾燥ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、氷水／塩水（５０：５０、５×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して褐色油状物を得た。ガソリン：酢酸エチル（１０〜１００％、１２カラム体積、ＳｉＯ2、３３０ｇ）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体（１０．１ｇ、５４％）として所望生成物を得た。
生成物は1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で確認した。
実施例１
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン
以下に示す合成スキーム及び段階ａ）〜ｄ）に記載の方法で標記化合物を得た。
ａ）３−（２−アミノ−エチル）−ペンタン−１，５−ジアミン
合成法は国際公開第２００３／００６０７０号に記載されている。
ｂ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−アリル］アミノカルボニル｝−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル）−カルバモイルエチルメタン（５）
トリス（アミノエチル）メタン（０．４９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．９９ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酸塩化物（４）のジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を窒素下室温で１８時間攪拌した後、６０℃で２４時間加熱した。過剰のトリエチルアミンを減圧蒸発させ、酢酸エチル（４５０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を氷水（４×５０ｍｌ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯl）、濾過、蒸発させて褐色粘稠油を得た。これを９７：３〜７：３酢酸エチル：メタノールでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体フォーム（３．３３ｇ、収率３７％）として生成物を得た。
ＭＳ及び1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、構造と一致していた。
ｃ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン（６）
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−アリル］アミノカルボニル｝−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル）−カルバモイルエチルメタン（５）（３．３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（９／１）混液（３０ｍＬ）に溶解した。オスミウム触媒溶液（１．５ｍＬ）（１ｇのＯｓＯ４、１００ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ及び数滴のｔ−ＢｕＯＯＨ）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリンオキシド（１．７５ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣで確認し、亜硫酸水素ナトリウム（１５％）溶液１０ｍｌで反応を奪活し、混合物を蒸発乾固した。この粗製物はそれ以上精製せずに使用した。
ｄ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン（７）
上記粗製物Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン（６）を、１：１メタノール：水混液に溶解し、濃アンモニア溶液（３２％、２ｍｌ）を添加した。２４時間撹拌後に出発原料がすべて消費されたことがＨＰＬＣで確認され、溶媒を蒸発させた。熱エタノールから粗製固体を再結晶し、オフホワイトの固体（２ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣで生成物を単離した。所要の画分を凍結乾燥して白色固体（４５０ｍｇ）を得たが、これが所望化合物であることを確認した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２：１１９３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルプロピルメタン
以下に示す合成スキーム及び段階ａ）〜ｄ）に記載の方法で標記化合物を得た。
ａ）４−（３−アミノ−プロピル）−ヘプタン−１，７−ジアミン（８）
これは、Ｈａｈｎ＆Ｔａｍｍ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９２，３１（９），１２１２−１４に記載の通り調製した。
ｂ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−アリル］アミノカルボニル｝−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル）−カルバモイルプロピルメタン（９）
４−（３−アミノ−プロピル）−ヘプタン−１，７−ジアミン（０．６３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．９９ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酸塩化物（４）のジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液を添加する。混合物を窒素下室温で１８時間攪拌した後、６０℃で２４時間加熱する。過剰のトリエチルアミンを減圧蒸発させ、酢酸エチル（４５０ｍｌ）を添加する。得られた溶液を氷水（４×５０ｍｌ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯl）、濾過、蒸発させて褐色粘稠油を得る。９７：３〜７：３の酢酸エチル：メタノールによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体フォームとして生成物を得る。
ＭＳ及び1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、構造と一致していた。
ｃ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルプロピルメタン（１０）
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−アリル］アミノカルボニル｝−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル）−カルバモイルプロピルメタン（９）（３．４８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（９／１）混液（３０ｍＬ）に溶解させる。オスミウム触媒溶液（１．５ｍＬ）（１ｇのＯｓＯ４、１００ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ及び数滴のｔ−ＢｕＯＯＨ）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリンオキシド（１．７５ｇ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣで確認し、亜硫酸水素ナトリウム（１５％）溶液１０ｍｌで反応を奪活し、混合物を蒸発乾固する。この粗製物はそれ以上精製せずに使用する。
ｄ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルプロピルメタン（１１）
上記粗製物Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３，４−トリアセトキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルプロピルメタン（１０）を、１：１メタノール：水混液に溶解し、濃アンモニア溶液（３２％、２ｍｌ）を添加する。２４時間撹拌後に出発原料がすべて消費されたことがＨＰＬＣで確認され、溶媒を蒸発させる。熱エタノールから粗製固体を再結晶し、オフホワイトの固体（２ｇ）を得る。分取ＨＰＬＣで生成物を単離する。所要の画分を凍結乾燥して、白色固体を得る。
実施例３
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３−ジヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン
以下に示す合成スキーム及び段階ａ）〜ｇ）に記載の方法で標記化合物を得た。
ａ）リチウム２，３−ジヒドロキシプロパノエートの合成
水（１．２５Ｌ）の濃硫酸（７５ｇ）混合物に、Ｄ，Ｌ−セリン（１１５．５ｇ、１．１０モル）を添加し、混合物を約５℃に冷却した。水（５００ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（６８．３ｇ、０．９９モル）を、温度を５〜１０℃に保ちながら３時間かけてゆっくりと添加した。次いで、水（２００ｍｌ）に溶解し、氷／水混合物中で約５℃に冷却しておいた硫酸（６０ｇ）を添加した。水（５００ｍｌ）に溶解した追加の亜硝酸ナトリウム（６８．３ｇ、０．９９モル）を、温度を５〜１０℃に保ちながら２時間かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、約７００ｍｌまで濃縮した。水（１００ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（２２．７ｇ、０．９５モル）を添加した。この混合物を、次いでメタノール（１Ｌ）とアセトン（０．３Ｌ）との撹拌混合物に注いだ。生じた沈殿を濾過し、メタノール／アセトン（１／０．３ １００ｍｌ）で洗浄した。濾液を一緒にして濃縮（約３００ｍｌ）し、５Ｍ水酸化リチウム溶液（約２００ｍｌ）を添加してｐＨ７に調整した。混合物を蒸発乾固し、純エタノール（６００ｍｌ）を添加し、生成物を加熱して溶解させ、混合物を蒸発乾固した。残渣を次いでトルエン（２×３００ｍｌ）と共に２回共蒸発させ、真空に引いた。１３０ｇのゴム状生成物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）で同一性を確認した。
ｂ）２，３−ジアセトキシプロピオン酸の合成
ゴム状のリチウム２，３−ジヒドロキシプロパノエート（１３）（１７１ｇ、１．５１モル）に、塩化アセチル（５００ｍｌ）を撹拌せずに滴下した。ゴム状の塊をゆっくりと溶解させ、混合物を室温で２４時間放置した。次いで、混合物を撹拌し、６時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈し、ガラス濾過器（細孔径Ｇ４）で濾過した。濾液を蒸発させて油状物とし、これを酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解し、水（２×７０ｍｌ、ｐＨ＝２）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭（１．５ｇ）で処理した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて淡橙色の油状物を得た。収量（粗）は２１８ｇ（７５％）であった。
純度は1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で確認した。
ｃ）２，３−ジアセトキシプロパノイルクロライド（１２）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを一滴添加しておいたフラスコ内の２，３−ジアセトキシプロピノン酸（１４）に、塩化チオニル（６２ｍｌ、０．８６モル）を滴下した。混合物を次いで室温で一晩撹拌した後、４０℃以下の温度で蒸発させてシロップとした。このシロップをジエチルエーテル（６０ｍｌ）中に入れ、活性炭（０．３ｇ）を添加した。混合物をガラス濾過器で濾過し、真空蒸発（１０ｔｏｒｒ）した。油性残留物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、２４．６ｇ（６８％）得た。同一性及び純度は1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で確認した。
ｄ）酢酸２−アセトキシ−２−［３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］―エチルエステル（１３）の合成
３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（２）（０．１９ｍｏｌ、１２０ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（４８０ｍｌ）に溶解し、酸塩化物（１０）（０．３８ｍｏｌ、７９ｇ）を滴下した。透明な黄赤色の反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。反応は酢酸エチル：石油（１：１）で溶出するシリカゲルプレートでのＴＬＣによってモニターした。１９時間後に反応を停止し、褐色溶液を酢酸エチル（約２．４Ｌ）で希釈し、氷水／塩水（５０：５０、４８０ｍｌ×５）で洗浄した。濾液を再度酢酸エチルで洗浄した。濾液５００ｍｌを酢酸エチル２５０ｍｌで２回洗浄した。褐色溶液を６Ｌ分液漏斗に注ぎ、冷水／塩水（１：１）溶液２００ｍｌで処理した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、濃縮した。得られた褐色油状物を、高真空下で一晩乾燥させ、ＬＣＭＳで分析した。質量８０３（Ｍ＋Ｈ+）で純度８６％の１本の主ピークが観察された。1Ｈ ＮＭＲを行った（ＣＤＣｌ3）。ＮＭＲスペクトルから、残留酢酸エチルが認められた。褐色油状物を高真空下４０℃で１時間放置し、その後高真空下に室温で一晩放置した。混合物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルにのせ、酢酸エチル／石油で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。オフホワイトの固体を高真空下室温で一晩乾燥して５６％の収率を得た。ＬＣＭＳはＬｕｎａ Ｃ１８ ２５０×４．６ １０ｕで実施した。純度は９５％であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で所望の化合物の構造であることを確認した。
ｅ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−アリル］アミノカルボニル｝−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルアミノ）フェニル）−カルバモイルエチルメタン（１４）
３−（２−アミノ−エチル）−ヘプタン−１，５−ジアミン（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．９９ｍｌ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酸塩化物（１３）（５．６８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液を添加した。混合物を窒素下室温で１８時間攪拌した後、４０℃で４時間加熱した。過剰のトリエチルアミンを減圧蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。得られた溶液を氷水（３×５０ｍｌ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯl）、濾過、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、９７：３〜１７：３の酢酸エチル：メタノールによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体フォーム（３．８ｇ、収率８８％）として生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２：１２２２．２０［Ｍ＋Ｈ］。
ｆ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン（１５）
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−アリル］アミノカルボニル｝−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルアミノ）フェニル）−カルバモイルエチルメタン（１４）（３．８０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（２５／９）混液（６８ｍＬ）に溶解した。オスミウム触媒溶液（２ｍＬ）（１ｇのＯｓＯ４、１００ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ及び数滴のｔ−ＢｕＯＯＨ）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリンオキシド（７３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣで確認し、亜硫酸水素ナトリウム（１５％）溶液１０ｍｌで反応を奪活し、混合物を蒸発乾固した。この粗製物はそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２：１２７２．９３［Ｍ＋Ｈ］。
ｇ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン（１６）
上記粗原料Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−｛２，４，６−トリヨード−３［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルアミノ）フェニル｝−カルバモイルエチルメタン（１５）を、１：２のメタノール：水混液（６０ｍｌ）に溶解し、濃アンモニア溶液（３２％、２０ｍｌ）を添加した。２４時間撹拌後に出発原料がすべて消費されたことがＨＰＬＣで確認され、溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣで生成物を単離した。所要の画分を凍結乾燥して、白色固体（１．０ｇ）を得たが、これが所望化合物であることを確認した。
実施例４
トリス（Ｎ−（５−（Ｎ″−２，３−ジアセトキシプロパノイルアミノ）−３−Ｎ′−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ′−メチルアミノカルボニル−２，４，６−トリヨードベンゾイル）アミノ）メタンの調製
以下の段階ａ）〜ｅ）に記載の方法で標記化合物を得た。
ａ）２−アミノメチル−１，３−ジアミノプロパンの調製
窒素気流下でトリアミド（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を水素化アルミニウムリチウム（１ＭＴＨＦ溶液１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で２４時間攪拌した後、水（２０ｍｌ）を添加して奪活する。溶媒を減圧除去し、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウムと酢酸エチルとに分配させる。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させて所望生成物を得る。
ｂ）３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ′−２，３−ジアセトキシプロパノイル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロライドの合成
３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（１２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（４８０ｍｌ）に溶解し、２，３−トリアセトキシプロパノイルクロライド（７９ｇ、０．３８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチル（約２．４ｌ）で希釈し、氷水／塩水（５０：５０、４８０ｍｌ×５）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮した。酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで油状物を精製して、オフホワイトの固体（８５ｇ、５６％）として所望生成物を得た。
ｃ）トリス（Ｎ−（３−Ｎ′−アリル−Ｎ′−メチルアミノカルボニル−５−（Ｎ″−２，３−ジアセトキシプロパノイルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾイル）アミノ）メタンの調製
無水Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ′−２，３−ジアセトキシプロパノイル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロライド（１．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で、トリアミン（６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理する。反応が完了したら、混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。抽出物を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた物質を酢酸エチル／ガソリンのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
ｄ）トリス（Ｎ−（５−（Ｎ″−２，３−ジアセトキシプロパノイルアミノ）−３−Ｎ′−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ′−メチルアミノカルボニル−２，４，６−トリヨードベンゾイル）アミノ）メタンの調製
次に、最小限のアセトン／水（９：１）に溶解した上記三量体（１．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、オスミウム触媒（ｔ−ブタノール（１００ｍｌ）中のＯｓＯ4（１ｇ）溶液１ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１０滴））及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ））で処理する。亜硫酸水素ナトリウムの１５％水溶液（１５ｍｌ）で反応を奪活して反応を終了し、混合物を蒸発乾固する。この粗製物はそれ以上精製せずに次の段階で使用する。
ｅ）トリス（Ｎ−（５−（Ｎ″−２，３−ジアセトキシプロパノイルアミノ）−３−Ｎ′−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ′−メチルアミノカルボニル−２，４，６−トリヨードベンゾイル）アミノ）メタンの調製
ヘキサアセテート（１．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、０．８８０アンモニア（１ｍｌ）で処理する。混合物を２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られた固体をアセトニトリル／水を用いたＨＰＬＣで精製する。
実施例５
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−［（３（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）フェニル）カルバモイルメチルエタン
以下に示す合成スキーム及び段階ａ）〜ｐ）に記載の方法で標記化合物を得た。
ａ）３−アミノ−５−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（９）の合成
二酸塩化物（６）（５０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−ジ−アリルアミン（２１ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解して１時間かけて上記溶液に滴下した。混合物を５０℃に加熱して一晩攪拌した。粗混合物をＬＣＭＳで分析して、反応混合物に所望生成物「二酸塩化物」及び「ビス−Ｎ−ジアリルアミド」が含まれていることを確認した。反応が完了したと認められたら、溶液を濾過し、真空乾固した後、酢酸エチル５００ｍｌに溶解して溶液をシリカにロードし、７５０ｇのカラムで酢酸エチル（Ｂ）及びガソリン（Ａ）（１０％→１００％Ｂ；約１０カラム体積）を用いて精製した。純粋画分を回収し、ＴＬＣで同定した後、所望の画分を真空乾固する。構造を1Ｈ ＮＭＲで確認し、純度をＬＣＭＳ（６５６．８２（＋ｖｅ））で確認した。
ｂ）酢酸（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（１０）の合成
３−アリルカルバモイル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（６）（５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、アセトキシアセチルクロライド（１．７３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をアセトニトリルで洗浄し、真空下で濾過し乾燥させて、酢酸（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステルを白色固体（４．４７ｇ、７７％）として得た。構造は1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲで確認し、純度はＬＣＭＳで確認した。
ｃ）酢酸［３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］−メチルエステル（１１）の合成
３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（８）（５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解し、アセトキシアセチルクロライド（１．７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。反応は、酢酸エチル：石油（１：１）で溶出するシリカゲルプレートでのＴＬＣでモニターした。（６）のＲｆは０．６２及び０．７６であったが、Ｒｆ０．３２及び０．２２に２つの新たなスポットも認められた。溶液を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、氷水／塩水（５０：５０、２０ｍｌ×５）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、高真空下で濃縮し乾燥させて所望の化合物（５．２６ｇ、９１％）を得た。構造は1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲで確認し、純度はＬＣＭＳで確認した。
ｄ）酢酸（３−クロロカルボニル−５−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（１２）の合成
モノジアリルアミド（９）（６．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌した。この溶液にアセトキシアセチルクロライド（２．１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、３日間４０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をシリカゲルに吸着させた。１１カラム体積（ＣＶ）の１０％ＥｔＯＡｃ／石油→１００％ＥｔＯＡｃによるシリカゲルクロマトグラフィーで粗混合物を分離した。主ピークを回収し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ７５６．８３（＋ｖｅ）及びＮＭＲで分析した。所望の物質が優れた純度で製造されたことが確認された。収量は６．５ｇ（８６％）であった。
ｅ）リチウム２，３−ジヒドロキシプロパノエート（１３）の合成
水（１．２５Ｌ）の濃硫酸（７５ｇ）混合物に、Ｄ，Ｌ−セリン（１１５．５ｇ、１．１０モル）を添加し、混合物を約５℃に冷却した。水（５００ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（６８．３ｇ、０．９９モル）を、温度を５〜１０℃に保ちながら３時間かけてゆっくりと添加した。次いで、水（２００ｍｌ）に溶解し、氷／水混合物中で約５℃に冷却しておいた硫酸（６０ｇ）を添加した。水（５００ｍｌ）に溶解した追加の亜硝酸ナトリウム（６８．３ｇ、０．９９モル）を、温度を５〜１０℃に保ちながら２時間かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、約７００ｍｌまで濃縮した。水（１００ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（２２．７ｇ、０．９５モル）を添加した。この混合物を、メタノール（１Ｌ）とアセトン（０．３Ｌ）との撹拌混合物に注いだ。生じた沈殿を濾過し、メタノール／アセトン（１／０．３ １００ｍｌ）で洗浄した。濾液を一緒にして濃縮（約３００ｍｌ）し、５Ｍ水酸化リチウム溶液（約２００ｍｌ）を添加してｐＨ７に調整した。混合物を蒸発乾固し、純エタノール（６００ｍｌ）を添加し、生成物を加熱して溶解させ、混合物を蒸発乾固した。残渣を次いでトルエン（２×３００ｍｌ）と共に２回共蒸発させ、真空に引いた。１３０ｇのゴム状生成物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）で同一性を確認した。
ｆ）２，３−ジアセトキシプロピオン酸（１４）の合成
リチウム２，３−ジヒドロキシプロパノエート（１３）（１７１ｇ、１．５１モル）のガム状の塊に、塩化アセチル（５００ｍｌ）を撹拌せずに滴下した。ゴム状の塊をゆっくりと溶解させ、混合物を室温で２４時間放置した。次いで、混合物を撹拌し、６時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈し、ガラス濾過器（細孔径Ｇ４）で濾過した。濾液を蒸発させて油状物とし、これを酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解し、水（２×７０ｍｌ、ｐＨ＝２）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭（１．５ｇ）で処理した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて淡橙色の油状物を得た。収量（粗製物）は２１８ｇ（７５％）であった。
純度は1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で確認した。
ｇ）２，３−ジアセトキシプロパノイルクロライド（１５）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを一滴添加したフラスコ内の２，３−ジアセトキシプロピオン酸（１４）に、塩化チオニル（６２ｍｌ、０．８６モル）を滴下した。混合物を次いで室温で一晩撹拌した後、４０℃以下の温度で蒸発させてシロップとした。このシロップをジエチルエーテル（６０ｍｌ）中に入れ、活性炭（０．３ｇ）を添加した。混合物をガラス濾過器で濾過し、真空蒸発（１０ｔｏｒｒ）した。油性残留物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、２４．６ｇ（６８％）得た。同一性及び純度は1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で確認した。
ｈ）酢酸２−アセトキシ−２−（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−エチルエステル（１６）の合成
添加漏斗を取り付けた乾燥三口丸底フラスコに、５アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸３アリルアミド（７）（１０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）及びＤＭＡＣ１０ｍｌを注いだ。攪拌冷却した溶液に、ＤＭＡｃ１０ｍｌ中の１，３アセテート４カルボニルクロライド２，２ジメチル（１５）（６．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を１５〜２０分かけて滴下した。窒素気流をゆっくりと吹き込みながら反応を２０時間進行させた。溶媒を真空下で濃縮し、得られた暗褐色の粗混合物を、酢酸エチル及び石油エーテルで溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製した。精製後、１１ｇのオフホワイトの固体を得た（収率９０％及びＨＰＬＣ純度９８％）。
質量（実測値）：（ＥＳ＋）７８９，８１１（Ｎａ＋）及び１５７６．６４，（ＥＳ−）７８７，１５７４。
ｉ）酢酸２−アセトキシ−２−［３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］−エチルエステル（１７）の合成
３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（８）（０．１９ｍｏｌ、１２０ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（４８０ｍｌ）に溶解し、酸塩化物（１０）（０．３８ｍｌ、７９ｇ）を滴下した。透明な黄赤色の反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で一晩撹拌した。反応は、酢酸エチル：石油（１：１）で溶出するシリカゲルプレートでのＴＬＣでモニターした。１９時間後に反応を停止し、褐色溶液を酢酸エチル（約２．４Ｌ）で希釈し、氷水／塩水（５０：５０、４８０ｍｌ×５）で洗浄した。濾液を再度酢酸エチルで洗浄した。濾液５００ｍｌを酢酸エチル２５０ｍｌで２回洗浄した。褐色溶液を６Ｌ分液漏斗に注ぎ、冷水／塩水（１：１）溶液２００ｍｌで処理した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、濃縮した。得られた褐色油状物を、高真空下で一晩乾燥させ、ＬＣＭＳで分析した。質量８０３（Ｍ＋Ｈ+）で純度８６％の１本の主ピークが観察された。1Ｈ ＮＭＲを行った（ＣＤＣｌ3）。ＮＭＲスペクトルから、残留酢酸エチルが認められた。褐色油状物を高真空下４０℃で１時間放置し、次いで高真空下室温で一晩放置した。混合物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルにのせ、酢酸エチル／石油で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。オフホワイトの固体を高真空下室温で一晩乾燥して５６％の収率を得た。ＬＣＭＳはＬｕｎａ Ｃ１８ ２５０×４．６ １０ｕで実施した。純度は９５％であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で所望の化合物の構造であることを確認した。
ｊ）酢酸２，３−ジアセトキシ−３−クロロカルボニル−プロピルエステル（１８）の合成
凝縮器を取り付けた室温の塩化チオニル中で、２，３，４−トリアセトキシ−酪酸（２５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を撹拌した。反応物を４８時間攪拌した後、塩化チオニルを減圧下で除去して、所望の物質である油状物を得た（２６．１ｇ、９８％）。
ｋ）酢酸２，３−ジアセトキシ−１−（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−プロピルエステル（１９）の合成
３−アリルカルバモイル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−ベンゾイルクロライド（７）（２０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解し、トレオン酸クロライドトリアセテート（１８）（１８．２２ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素を吹き込みながら室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。この固体をシリカゲルに吸着させ、ＤＣＭ：酢酸エチル（０〜１００％、ＳｉＯ2、７５０ｇ、１０ＣＶ）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸２，３−ジアセトキシ−１−（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−プロピルエステルを黄色固体（１５．１ｇ、５４％）として得た。
ｌ）酢酸２，３−ジアセトキシ−１−［３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］−プロピルエステル（２０）の合成
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸モノ−Ｎ−メチルアリルアミド（８）（１３．５ｇ、０．０２１４ｍｏｌ）及びトレオン酸クロライドトリアセテート（１８）（１１．１ｇ、０．０３９５ｍｏｌ）を、乾燥ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、氷水／塩水（５０：５０、５×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して褐色油状物を得た。ガソリン：酢酸エチル（１０〜１００％、１２カラム体積、ＳｉＯ2、３３０ｇ）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体（１０．１ｇ、５４％）として所望生成物を得た。
生成物は1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で同定した。
ｎ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３−Ｎ−メチル−アリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン
０℃に冷却した２−アミノメチル−２−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（１９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のジメチルアミノアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液に、酢酸［３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル］−メチルエステル（３．６５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１８時間反応させた。トリエチルアミンを高真空下４０℃未満で除去し、水１００ｍｌを添加し、得られた沈殿を濾過で単離した。メタノール：酢酸エチル（１：９〜３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗混合物を精製した。白色固体（４７％）が得られたが、これは標記化合物であった。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２＝１１００．１７［Ｍ＋Ｈ］+1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：１０．２（ｔ，３Ｈ），８．７３〜８．３０（３Ｈ，ｖＢｒ）；５．８９（３，ｍ）；５．４３（３，ｄｄ）；５．２８（３，ｄｄ）；４．６８（６，ｍ）；４．０８（３Ｈ），３．７５〜３．１５（１２Ｈ，ｖＢｒ）；２．９２（３Ｈ），２．７２（３Ｈ），２．１４，（９，ｓ）；１．２０（３，ｓ）。
同様の方法によって、酢酸２−アセトキシ−２−（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−エチルエステルを用いてＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３−Ｎ−メチル−アリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）フェニル）カルバモイルメチルエタンを、また酢酸２，３−ジアセトキシ−１−［３−（アリル−メチル−カルバモイル）−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル］−プロピルエステルを用いてＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３−Ｎ−メチル−アリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル）カルバモイルメチルエタンをさらに調製した。
ｏ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３（Ｎ−メチル−２，３，ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３−アリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン（２．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（９／１）混液（２０ｍＬ）に溶解した。オスミウム触媒溶液（２ｍＬ）（１ｇのＯｓＯ４、１００ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ及び数滴のｔ−ＢｕＯＯＨ）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリンオキシド（８５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１５％）溶液１０ｍｌで反応を奪活した後、混合物を蒸発乾固した。この粗製物はそれ以上精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２＝１１５１．４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｐ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−［（３（Ｎ−メチル−２，３，ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）フェニル）カルバモイルメチルエタン及びＮ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３（Ｎ−メチル−２，３，ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル）カルバモイルメチルエタン
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−［（３（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−１−ヒドロキシルアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３（Ｎ−メチル−２，３，ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン（１．５０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。溶液にナトリウムメトキシド（３０ｍｇ）を添加し、一晩撹拌した。白色沈殿が生成し、沈殿を濾過で回収した。粗製物を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所要の画分を濃縮し凍結乾燥した。白色固体（７００ｍｇ）が得られたが、これが所望の化合物であった。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２＝１０８８．３６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−［（３（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）フェニル）カルバモイルメチルエタン
本化合物は上記の実施例５と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２＝１１３３．６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−［（３（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブチリルアミノ）フェニル）カルバモイルメチルエタン
本化合物は上記の実施例５と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／２＝１１７８．４７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−［（３（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−１−ヒドロキシルアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン
原料及びその他の材料はすべてＡｌｄｒｉｃｈ社から市販さのものであった。
ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルクロライド
１，２ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸（３０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）、塩化チオニル（８．２ｍｌ、０．１１３ｍｏｌ）及びピリジン（０．２ｍｌ）を、７０℃に加熱した。塩化チオニルの一部（１５．２ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）は１．５〜２時間で滴下し、混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、３００ｇの氷水中に注いだ。生成した黄色沈殿を濾過、乾燥した後、洗液のｐＨが約５となるまで水洗した。次いで、濾過ケークを５０℃の真空オーブンで３時間乾燥させた。所望生成物として３１ｇ（概算値）の淡黄色粉末が得られた。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）６６，７８．４，１４８．９，１４９．２，１６９
ＭＳ（ＥＳ−）実測値：５９３．５［Ｍ−Ｈ＋］，予想値：５９３．７
ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1）３４７１，３３７２（ＮＨ），１７７７（Ｃ＝Ｏ）。
文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１０，（２００２），３５４５−３５５４。
ｂ）５−アセトキシアセトアミド２，４，６−トリヨード−イソフタロイルクロライド
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルクロライド（３５ｇ、０．０６ｍｏｌ）の褐色ＴＨＦ（４２ｍｌ）懸濁液に、アセトキシアセチルクロライド（１２．７ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を窒素気流下室温で添加した。溶液を一晩加熱還流した。溶液にヘプタン（８４ｍｌ）を注ぎ、混合物を再度３０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。淡褐色固体を濾過で単離し、ＴＨＦ／ヘプタンを用いて再結晶した。オフホワイトの粉末を高真空下で一晩乾燥させて、標記化合物を１２ｇ（３５％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：２．１（ｓ，３Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）。
ＴＬＣ：０．４３（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６０：４０））。
ＭＳ（ＥＳ−）実測値：６９４．０８（Ｍ−Ｈ+）。
純度９３％（ＨＰＬＣ）。
ｃ）Ｎ（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニル）−１−アセトキシアセトアミド
乾燥三口丸底フラスコ内で、５−アセトキシアセトアミド２，４，６−トリヨード−イソフタロイルクロライド（８．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）溶液を、穏和な窒素気流下室温で１６時間アリルアミン（１ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。
高真空下でトリエチルアミンを除去し、水を添加して固体を沈殿させた。固体を濾過で回収した。酢酸エチル／ヘキサンの５〜６０％勾配によるシリカカラムクロマトグラフィーで固体を精製した。５０％酢酸エチルに溶出した画分を回収し、濃縮して白色粉末を得た。５．６ｇ（６４％）の標記化合物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：２．１５（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；５．１５〜５．４（２Ｈ ｄｄ）；５．８９（ｍ，１Ｈ）；８．７９〜９．０３（１Ｈ，ｄｄ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ−）実測値：７１５（Ｍ−Ｈ+）。
純度９６．５％（ＨＰＬＣ）。
ｄ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３−アリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン
０℃に冷却した２−アミノメチル−２−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（４５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジメチルアミノアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液に、Ｎ（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニル−１−アセトキシアセトアミド）（８８４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物を窒素下で４８時間反応させた。トリエチルアミンを高真空下４０℃未満で除去し、水１００ｍｌを添加し、得られた沈殿を濾過で単離した。粗製物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ18，１５０×２１．２、流速２１ｍｌ／分、溶媒：Ａ水／０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル、検出２５４ｎｍ、１２分で溶媒Ｂの勾配５〜９５％）で精製した。所望のｔｒ＝７．４分の画分を回収し、一晩凍結乾燥させて、２６７ｍｇ（３２％）の白色固体として標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２１７９［Ｍ＋２３］+；２１５７［Ｍ＋Ｈ+］。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：１０．２（ｄ，３Ｈ，８．７〜８．８（３Ｈ，ｄ）；５．９（３，ｍ）；５．４（３，ｄｄ）；５．１（３，ｄｄ）；４．６（６，ｍ）；３．８（６，ｓ）；２．１、（９，ｓ）；１．２（３，ｓ）。
ｅ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３（Ｎ−２，３，ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３−アリルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン（２５０ｍｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（９／１）混液に溶解した。オスミウム触媒溶液０．２３ｍｌ（１ｇのＯｓＯ４、１００ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ及び数滴のｔ−ＢｕＯＯＨ）を添加し、次いでＮ−メチルモルホリンオキシド（５４ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１５％）溶液１０ｍｌで反応を奪活した後、混合物を蒸発乾固した。粗製物を準分取クロマトグラフィー（カラム：２１．２×１５０ｍｍＣ18、検出２５４ｎｍ、流速２１ｍｌ／分、溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、１２分で溶媒Ｂの勾配０〜９５％）で精製した。ｔｒ＝５．５分の画分を、所望生成物として単離した。
７５ｍｇ（２８．６％）の白色粉末として標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２２５９［Ｍ＋Ｈ］+，２２４１［Ｍ−１８］+及び２２８１［Ｍ＋Ｎａ+］+1。
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：１．２７（ｓ，３Ｈ）；２．２（ｓ，９Ｈ）；３．３〜．７（ｍ，２２）；４（ｍ，３）；４．７（ｓ，２Ｈ）。
純度９８％（ＨＰＬＣ）。
ｆ）Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス−［（３（Ｎ−２．，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−１ヒドロキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン
Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリス［（３（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−１−アセトキシアセトアミド）フェニル］カルバモイルメチルエタン（１０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．７ｍｌ）に溶解した。この透明な溶液にトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を滴下し、混合物を一晩（１８時間）反応させた。反応物から少量のアリコートを採取してＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮し、ＨＰＬＣで分析した。反応は完了していなかった。ＨＰＬＣ分析で反応が完了したことが確認されるまで、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を高速真空下濃縮して、９０ｍｇの標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：１．２７（ｓ，３Ｈ）；３．３〜．７（ｍ，２２）；４（ｍ，３）；４．７（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２１３３．６［Ｍ＋Ｈ+］；２１１５．６［Ｍ−１８］+；２１５５．７［Ｍ＋Ｎａ］+。
純度９７％（ＨＰＬＣ）。
上述の方法で、実施例９〜２１の化合物を調製した。
実施例９
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１３６．８８［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１０
実施例１１
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１７９．３６［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１２
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１９２．３８［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１３
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１７８．５７［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１４
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１０８９．４４［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１５
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１３４．３６［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１６
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１０２．４２［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１７
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１７１．３３［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１８
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１２０．２５［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例１９
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１２３．１８［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例２０
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１２３．３３［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例２１
ＭＳ（ＥＳ＋）実測値：１１０２．５［Ｍ／２＋Ｈ＋］。
実施例２２
Ｎ１，Ｎ６−ビス−［２−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタリルアミノ）−ヘキシル］−Ｎ４′−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
ａ）３−エトキシカルボニルヘキサン二酸ジエチルエステル
３−カルボキシヘキサン二酸（１０ｇ）のエタノール溶液に、濃硫酸を数滴加えた。混合物を２４時間加熱還流した。水で奪活しＤＣＭ抽出し、乾燥有機層を濃縮して透明油状物を得た。ＮＭＲによってこれが定量的収率の３−エトキシカルボニルヘキサン二酸ジエチルエステルであことを確認した。
ｂ）３−ヒドロキシメチル−ヘキサン−１，６−ジオール
３−エトキシカルボニルヘキサン二酸ジエチルエステル（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ）を加えた。混合物を加熱還流した。メタノール（１０ｍＬ）を３等分して３０分間添加した。溶液をさらに３０分間加熱還流し、冷却した。５Ｍ塩酸で溶液を慎重に中和した。溶液を濾過し、エタノール（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を一緒にして溶媒を減圧除去した。残留物をエタノール（６０ｍＬ）で抽出し、濾過し、減圧濃縮して、無色透明の液体として所望生成物を得た。ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）分析で、収量４．５ｇ（８５％）の３−ヒドロキシメチルヘキサン−１，６−ジオールであることを確認した。
ｃ）トルエン−４−スルホン酸６−トシルオキシ−４−トシルオキシメチル−ヘキシルエステル
氷浴内で撹拌した３−ヒドロキシメチルヘキサン−１，６−ジオール（４ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロライド（１６．９ｇ、０．０９ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温まで温めた。４８時間後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて反応を終了し、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮して、非常に粘稠で粘り気のある油状物を得て、ＮＭＲで分析した。収率６０％（９．９ｇ）で所望の物質が得られたことを確認した。この物質はそれ以上精製せずに使用した。
ｄ）Ｎ１，Ｎ６−ジベンジル−３−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−Ｎ１，Ｎ６−ジメチルヘキサン−１，６−ジアミン
トルエン−４−スルホン酸６−トシルオキシ−４−トシルオキシメチル−ヘキシルエステル（４．５ｇ、０．００７３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジルメチルアミン（８．８ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を加熱還流した。４８時間後、反応物を冷却し、濾過して黄色液を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させた。混合物を、メタノール／ＤＣＭ（２：９８≧１０：９０）で溶出するシリカゲルカラム１２０ｇで単離した。こうして、Ｎ１，Ｎ６−ジベンジル−３−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−Ｎ１，Ｎ６−ジメチルヘキサン−１，６−ジアミンを収率５３％（１．７７ｇ）で得た。構造はＮＭＲで確認した。
ｅ）Ｎ１，Ｎ６−ジメチル−３−メチルアミノメチルヘキサン−１，６−ジアミン
Ｎ１，Ｎ６−ジベンジル−３−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−Ｎ１，Ｎ６−ジメチルヘキサン−１，６−ジアミン（１ｇ、０．００２ｍｏｌ）のメタノール溶液に、１ｇのＰｄ／Ｃを添加した。溶液を２ｂａｒｒの水素に暴露し、室温で４８時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して粘稠油を得た。構造はＮＭＲで確認した。収率は約９０％であった。
ｆ）酢酸（３，５−ビス−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル）−メチルエステル
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタロイルジクロライドを、ジメチルアセトアミド（ＤＡＭｃ）に溶解し、アセトキシアセチルクロライド（２当量）のＤＭＡｃ溶液を効率的に撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を一晩撹拌し、翌日撹拌した氷水にゆっくりと注いだ。沈殿を濾過し、乾燥して所望の物質を得た。構造は1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）で確認した。
ｇ）酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル
前段の二酸塩化物を、窒素雰囲気中乾燥フラスコ内のＤＭＡＣに溶解した。溶液にトリエチルアミン（２当量）を添加し、その直後に３−メチルアミノ−プロパン−１，２−ジオール（２当量）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残留物を精製して所望生成物を得た。構造は1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：１０．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．８９〜３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７５〜３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．５１〜３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．２５〜３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）で確認した。
ｈ）Ｎ１，Ｎ６−ビス−［２−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタリルアミノ）−ヘキシル］−Ｎ４′−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
酢酸｛３−クロロカルボニル−５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２，４，６−トリヨード−フェニルカルバモイル｝−メチルエステルのＤＭＡ溶液に、０．３当量のＮ１，Ｎ６−ジメチル−３−メチルアミノメチルヘキサン−１，６−ジアミン及び０．３当量のトリエチルアミンを添加する。反応がそれ以上進行しなくなるまで反応物を室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルに抽出し、水洗してＤＭＡを除去する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾液を減圧濃縮して所望の化合物を得る。この化合物は精製せずに次の段階で使用する。粗製物をごく少量のメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。しかる後、反応混合物を濃縮乾固させ、ごく少量の水に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の最終精製物を得る。構造をＬＣ−ＭＳで確認する。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは光学異性体。
    式中、
    各Ｒ1は独立に同一又は異なるもので−（ＣＸ2）n−Ｒ3−Ｒであり、
    Ｒ2は水素、ヒドロキシル基又はＣ1〜Ｃ4アルキル基であって、該アルキル基はヒドロキシル又はアミノ基で置換されていてもよいし、酸素原子が介在していてもよく、
    各Ｒ3は独立に同一又は異なるもので式−ＮＲ5−ＣＯ−基であり、Ｒ5はＲ2の意味を有し、
    Ｘは水素又はヒドロキシルであり、
    ｎは１〜４の整数であり、
    各Ｒは独立に同一又は異なるもので２つの基Ｒ4でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ4は同一又は異なるもので
    各Ｒ4が同一又は異なるもので以下の式の基：
    −ＣＯＮＨ−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＯＨ、
    −ＣＯＮＨ−ＣＨ 2 −ＣＨＯＨ−ＣＨ 2 −ＯＨ、
    −ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ 2 −ＯＨ） 2 、
    −ＣＯＮ−（ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＯＨ） 2 、
    −ＣＯＮＨ 2 、
    −ＣＯＮＨＣＨ 3 、
    −ＮＨＣＯＣＨ 2 ＯＨ、
    −Ｎ（ＣＯＣＨ 3 ）Ｈ、
    −Ｎ（ＣＯＣＨ 3 ）Ｃ 1-3 アルキル、
    −Ｎ（ＣＯＣＨ 3 ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ 1-4 アルキル、
    −Ｎ（ＣＯＣＨ 2 ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ 1-4 アルキル、
    −Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ 2 ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ 1-4 アルキル、
    −Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ 2 ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ 1-4 アルキル、
    −Ｎ（ＣＯＣＨ 2 ＯＨ） 2 、
    −ＣＯＮ（ＣＨ 2 −ＣＨＯＨ−ＣＨ 2 −ＯＨ）（ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＯＨ）、
    −ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ 2 −ＯＨ） 3 、及び
    −ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ 2 −ＯＨ）
    から選択される。
  2. Ｘが水素原子である、請求項１記載の化合物。
  3. 各Ｒ5が水素原子である、請求項１記載の化合物。
  4. 各ｎが同一又は異なるもので１、２又は３の整数である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ2が水素又はメチルである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ2が水素原子である、請求項５記載の化合物。
  7. 各Ｒ4が同一又は異なるもので式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及びＮ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル基から選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 各Ｒ4が同一である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 次の式（ＩＩ）の請求項１記載の化合物。
    式中、各基Ｒは同一であり、Ｒ2は水素又はメチル基であり、ｎ′、ｎ″及びｎ'''は同一又は異なるもので１、２又は３の整数である。
  10. 以下のいずれかの式で表される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の化合物。
  11. 請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬。
  12. 請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
  13. 請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
  14. Ｘ線造影剤としての使用向けの診断用組成物を製造するための、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 請求項１乃至請求項１０記載の化合物の製造方法であって、Ｒの反応形若しくはその前駆体及び／又は適宜保護されたＲ4基を有するＲをアルキルトリアミン基と反応せしめ、前駆体基をさらに官能化してＲ4基を形成する及び／又は保護されたＲ4置換基を脱保護することを含む方法。
  16. Ｎ−（３−アリルカルバモイル−５−クロロカルボニル−２，４，６−トリヨード−フェニル）−１−アセトキシアセトアミド。
  17. 請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物の製造における中間体として使用するための請求項１６記載の化合物。
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