CN101379023A

CN101379023A - 造影剂

Info

Publication number: CN101379023A
Application number: CNA200780004943XA
Authority: CN
Inventors: D·温; R·J·D·奈恩; O·阿克塞尔森; M·萨宁; N·拉斯比斯特斯
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2009-03-04
Also published as: JP5290773B2; US8124806B2; DE602007012208D1; WO2007094683A1; US20090053142A1; EP1989179A1; EP1989179B1; ES2357861T3; JP2009529493A; ATE496881T1

Abstract

本发明涉及一类化合物和含有该化合物的诊断组合物，其中该化合物为含碘化合物。更优选地，该含碘化合物为含有含酰胺官能团的脂肪族中心部分的化合物，允许三个碘代苯基可以连接在其上。本发明还涉及这种诊断组合物作为造影剂在诊断透视成像，尤其是X－射线透视成像中的应用，以及含有这种化合物的造影介质。

Description

造影剂

技术领域

本发明涉及一类化合物和含有该化合物的诊断组合物，其中该化合物为含碘化合物。更具体地说，该含碘化合物为含有脂肪族中心部分的化合物，其中该中心部分含有允许在其上连接三个碘代苯基的酰胺官能团。

本发明还涉及这种诊断组合物作为造影剂在诊断透视成像，尤其是X-射线透视成像中的应用，以及含有这种化合物的造影介质。

相关技术的描述

所有的诊断成像都基于在体内来自不同结构的不同的信号水平的实现。因此例如在X-射线成像中，为了在图像中观察到给定的身体结构，该结构产生的X-射线衰减必须与周围组织所产生的衰减不同。通常将身体结构与周围组织之间的信号差别称为对比度，身体结构与其周围组织之间的对比度越大则成像质量越高，而其值对进行诊断的内科医生而言更好，因此为了使诊断成像中的对比度得以增强，人们付出了大量努力。此外，对比度越大，则成像步骤中可见的身体结构越小，即，增强的对比度可以导致提高的空间分辨性。

成像的诊断质量非常依赖于成像步骤中的固有噪音水平，因此可以认为对比度水平与噪音水平之间的比例代表了诊断成像中的有效诊断质量因子。

人们一直在对这种诊断质量因子进行改进，但这种改进还是一个重要的目标。在诸如X-射线、核磁成像(MRI)和超声等的技术中，一种改进诊断质量因子的方法被引入到对比度增强物质中，所述增强物质被配制成造影剂而置入待成像的身体区域内。

因此，在早期的X-射线例子中，造影剂为不溶性的无机盐，其提高了X-射线在其分布的身体区域内的衰减。在过去的50年里，X-射线造影剂一直由不溶性含碘化合物占主导。可商购获得的含有碘代的造影剂的造影介质通常分为离子性单体，例如3，5-双(乙酰氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸盐(例如以商品名泛影葡胺^TM销售的)、离子性二聚体，例如碘格利酸盐(例如以商品名碘格利酸^TM销售的)、非离子性单体，例如碘海醇(例如以商品名欧妮派克^TM销售的)、碘帕醇(例如以商品名碘帕醇^TM销售的)、碘美普尔(例如以商品名爱美隆^TM销售的)和非离子性二聚体碘克沙醇(例如以商品名Visipaque^TM销售的)。

人们认为最广泛使用的市售非离子X-射线造影剂，例如上述的那些造影剂是安全的。在美国，每年含有碘化造影剂的造影介质被用在2千万个X-射线检查中，人们认为其副反应的数量可以被接受。但是，对比度增强的X-射线检查需要给药至多约200ml的造影介质，因此仍旧需要提供改进的造影介质。

造影介质的实用性主要受其毒性、其诊断效果、对造影介质的给药对象所可能产生的副作用和易于贮存性和易于给药性所限制。由于这种介质通常用于诊断目的而非为了获得直接的治疗作用，因此通常希望提供对细胞或身体的各种生物机制产生尽可能小的影响的介质，因为这样可以产生更低的毒性和更低的临床副作用。造影介质的毒性和生物副作用是由制剂介质的各组分例如溶剂或载体以及造影剂本身及其各组分，例如用于离子造影剂的离子及其代谢物所导致的。

人们认为造影剂产生毒性的主要因素被鉴定为造影剂的化学毒性、造影介质的渗透度和造影介质的离子组成或其缺少。

希望的碘化造影剂的特性是化合物本身的低毒性(化学毒性)、溶解化合物的造影介质的低粘度、造影介质的低渗透度和高碘含量(通常按照g碘/ml用于给药的造影介质制剂来测定碘含量)。碘化造影剂也必须完全能溶解于制剂介质中，所述制剂介质通常为水性介质，并在贮存过程中保持在溶液中。

对于大部分含有二聚体和非离子单体的介质而言，市售产品、尤其是非离子化合物的渗透度是可以接受的，虽然还有改善的空间。例如，在冠状血管造影术中，将造影介质的大丸药注射到循环系统中引起了严重的副作用。在该方法中，造影介质而非血液在短时间内流过系统，造影介质代替血液而产生的化学和生物化学性质差异会产生不希望的副作用，例如心律不齐、QT延长和心脏收缩力降低。使用离子造影剂时这种作用尤其可见，其中摩尔渗透毒性作用与注射的造影介质的高渗透性有关。特别希望的是与体液等压或稍微低渗的造影介质。低渗造影介质具有低肾毒性，这是特别希望的。渗透度是每单位体积造影介质制剂中的颗粒数量的函数。

为了保持造影介质的注射体积尽可能低，非常希望配制具有高碘/ml浓度的造影介质，同时将造影介质的渗透度保持在低水平，优选低于或接近等渗浓度。非离子单体造影剂，尤其是非离子双(三碘代苯基)二聚体，例如碘克沙醇(EP专利108638)的发展已经提供了具有降低的渗透毒性的造影介质，其允许采用低渗溶液获得有效对比度的碘浓度，甚至允许通过加入血浆离子而校正离子的不平衡，同时还可以使造影介质Visipaque^TM保持在希望的渗透度下(WO 90/01194和WO 91/13636)。

在市售的高碘浓度下的X-射线造影剂在室温下具有相对较高的粘度，范围在约15至约60mPas。通常，其中对比度增强剂为二聚体的造影剂与其中对比度增强剂为相应于该二聚体的单体的相应造影剂相比具有更高的粘度。这种高粘度可能会给造影剂的服药者带来问题，其需要较大口径的针或者施以高压，尤其在需要快速弹丸给药的小儿科放射照相术和射线照相技术，例如血管造影术中更会产生问题。

人们已经提出高分子量的X-射线造影剂，例如在聚合物上接枝了取代的三碘代苯基的聚合物，参见EP 354836、EP 436316和US 5019370。此外，WO 9501966、EP 782563和US专利5817873公开的是具有，例如以直线方式排列或者环绕一个中心而排列的3和4个取代的三碘代苯基的化合物。但是，这些提出的化合物都未面市。

因此，仍希望研发出解决一个或多个上述问题的造影剂。与市售的含碘化合物相比，理论上这种试剂在一个或多个下列性质上应该具有改善的性质:肾毒性、渗透度、粘度、溶解性、注射体积/碘浓度和衰减/辐射剂量。

发明概述

本发明提供可用作造影剂的化合物，其与已知介质相比在至少一个下述判据中具有改进的性质:渗透度(以及由此的肾毒性)、粘度、碘浓度和溶解性。该造影介质包含含碘的对比度增强化合物，其中含碘化合物为含有脂肪族中心部分的化合物，其允许三个碘代苯基通过含有酰胺官能团的连接基团与其键合的布置。该含碘的对比度增强化合物可以由可商购获得的并且相对便宜的起始物质来合成。

发明详述

在所附的权利要求和之后的说明书中详细描述了本发明的新化合物、其作为X-射线造影剂的用途、其制剂和制备。

对比度增强剂为式(I)的合成化合物

式(I)

其中每个R¹独立地相同或不同，表示-(CX₂)_n-R³-R部分；R²表示氢原子、羟基或C₁-C₄烷基，其中烷基可以被羟基和氨基取代，并且可以被氧原子间断；

每个R³独立地相同或不同，表示式-NR⁵-CO-的部分，其中R⁵具有R²的含义；

X表示氢和羟基；

n为1-4的整数；和

每个R独立地相同或不同，表示三碘代苯基，优选为进一步被两个R⁴基团取代的2，4，6-三碘代苯基，其中每个R⁴相同或不同并且表示氢原子或非离子性的亲水性部分，条件是在式(I)化合物中至少一个R⁴基团为亲水性部分；

及其盐或光学活性异构体。

上述取代基R¹是相同或不同的。优选X表示氢原子，R¹则表示-(CH₂)_n-R³-R部分。还优选每个R³基团相同并且表示式-NR⁵-CO-的部分，其中R⁵具有R²的含义。R¹部分则为式-(CH₂)_n-NR⁵-CO-R的部分。甚至更优选R⁵表示氢原子，因此R³表示使基团R与中心的烷基部分相连接的酰胺残基-NH-CO-。在本发明的特别优选的方面中，n表示1-3的整数。

进一步优选式(I)化合物的取代基表示氢原子或甲基，特别优选R²表示氢原子。

每个碘代的R基团可以相同或不同，优选表示2，4，6-三碘代苯基，其在苯基部分的剩余的3和5位上进一步被两个R⁴基团所取代。

非离子性的亲水性部分可以是常规用于提高水溶性的任何非离子基团。因此R⁴取代基可以相同或不同，优选所有R⁴都表示包含酯、酰胺和胺部分的非离子亲水部分，其任选地进一步被直链或支链C_1-10烷基，优选C_1-5烷基所取代，其中该烷基的一个或多个CH₂或CH部分还可以被氧或氮原子代替。R⁴取代基还可以进一步含有一个或多个选自氧代、羟基、氨基或羧基衍生物和被氧代所取代的硫和磷原子的取代基。每个直链或支链烷基优选含有1-6个羟基，更优选1-3个羟基。因此，在进一步优选的方面中，R⁴取代基是相同或不同的，并且为多羟基C_1-5烷基、带有1-5个碳原子的羟基烷氧基烷基和带有1-5个碳原子的羟基多烷氧基烷基，并且经由酰胺或氨基甲酰基而连在碘代苯基上。

下列各式的R⁴基团是特别优选的:

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CONH₂

-CONHCH₃

-NHCOCH₂OH

-N(COCH₃)H

-N(COCH₃)C_1-3烷基

-N(COCH₃)-单、双或三-羟基C_1-4烷基

-N(COCH₂OH)-氢、单、双或三-羟基C_1-4烷基

N(CO-CHOH-CH₂OH)-氢、单、双或三羟基化的C_1-4烷基。

-N(CO-CHOH-CHOH-CH₂OH)-氢、单、双或三羟基化的C_1-4烷基

-N(COCH₂OH)₂

-CON(CH₂-CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₃和

-CONH-CH(CH₂-OH)(CHOH-CH₂-OH)。

甚至更优选地，R⁴基团是相同或不同的，代表一个或多个下式部分:-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH、-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH、-CONH-CH-(CH₂-OH)₂、-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂、-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH、-NHCOCH₂OH、-NHCO-CHOH-CH₂OH、-NHCO-CHOH-CHOH-CH₂OH和-N(COCH₂OH)-单、双或三-羟基C_1-4烷基，甚至更优选地，所有的R基团都相同，每个R上的R⁴基团不同，且表示-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH、CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH、-NHCO-CHOH-CH₂OH、-NHCO-CHOH-CHOH-CH₂OH和-NHCOCH₂OH。

最优选地，式(I)中的所有取代基R¹都相同。

因此，根据本发明的优选结构包括式(II)化合物:

式(II)

在式(II)中，每个基团R具有上述含义，更优选每个碘代苯基R相同，所有R⁴基团都表示非离子性的亲水性部分。基团R^2’表示氢或甲基，最优选为氢原子。n’、n”和n”’相同或不同，表示1、2或3的整数。

根据本发明的结构的一些优选实施例包括下述式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)的化合物。

式(IIIa)

式(IIIb)

式(IIIc)

式(IIId)

式(IIIe)

式(I)化合物将会达到相对紧密、折叠的构象。这种构象是相对地圆形和球形的形式，例如星形，其中相对较大的碘代苯取代基填充星的3个臂之间的区域，或者“堆叠的勺”形，其中碘代苯基排列成在一堆勺子中的勺“碗”。球形分子与具有更平坦的结构的类似分子相比通常具有提高的溶解性，而且还具有降低的粘度。

在320mg/ml(可商购获得的碘化造影剂的常用浓度)的浓度下，式(I)化合物的浓度应为约0.28M(摩尔浓度)。在该碘浓度下，造影剂还可以具有低渗透度，就造影剂的肾毒性而言这是一种有利的性质。如WO 90/01194和WO 91/13636中所阐释的，还可以向造影剂中加入电解质以降低对心血管的影响。

式(I)化合物还包含光学活性异构体。既包括光学异构纯产品也包括光学异构体的混合物。

本发明的化合物可以用作造影剂，并且可以将其与常规载体和赋型剂一起配制来制备诊断用造影剂。

因此，本发明的进一步的方面提供一种诊断用组合物，其包含上述的式(I)化合物以及至少一种生理上可耐受的载体或赋型剂，例如以任选地与加入的血浆离子或溶解的氧一起的注射用水溶液的形式。

本发明的造影剂组合物可以为现成使用的浓度或者可以为在给药前进行稀释的浓缩物形式。通常，现成使用的形式的组合物将具有至少100mg I/ml，优选至少150mg I/ml的碘浓度，至少300mg I/ml，例如320mg I/ml的浓度是优选的。碘浓度越高，则造影剂的X-射线衰减形式的诊断值越高。但是，碘浓度越高，组合物的粘度和渗透度越高。通常，对于给定的造影介质，最大碘浓度将由对比度增强剂，例如碘化化合物的溶解性以及粘度和渗透度的耐受极限来确定。

对于通过注射或输液方式给药的造影介质，在室温(20℃)下希望的溶液粘度的上限为约30mPas，但是可以容许至多50-60mPas，甚至高于60mPas的粘度。对于例如在血管造影方法中通过大药丸注射而给药的造影介质，必须考虑渗透毒性作用，优选渗透性应该低于1 Osm/kg H₂O，优选低于850mOsm/kg H₂O，更优选为约300mOsm/kg H₂O。

本发明的化合物能够满足这种粘度、渗透性和碘浓度目标。事实上，采用低渗溶液可以达到有效的碘浓度。因此可以期望通过加入血浆阳离子来降低在注射大药丸之后所产生的毒性作用，从而弥补溶液的渗透压。这种阳离子将如所愿地包括在WO 90/01194和WO 91/13636中所建议的范围内。

尤其希望的并且可以获得的是加入钠和钙离子以提供与所有碘浓度下的血液都保持等压的造影介质。可以提供与生理可耐受的抗衡离子形成盐形式的血浆阳离子，所述盐例如为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐等，优选使用血浆阴离子。

本发明的进一步的实施方案提供了包含式(I)化合物的诊断试剂，和包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋型剂的诊断组合物。优选将诊断试剂和组合物用在X-射线诊断中。

因此，本发明进一步包括含有式(I)化合物的诊断试剂和诊断组合物在X-射线造影检查中的用途，和式(I)化合物用于制备诊断组合物的用途，其中所述诊断组合物用作X-射线造影剂。

还提供一种诊断方法，包括将式(I)化合物给药于人体或动物体，用诊断装置检查身体，和将来自检查的数据汇编。在该诊断方法中，还可以向体内预给药式(I)化合物。

此外，还提供一种成像，特别是X-射线成像方法，其包括将式(I)化合物给药于人体或动物体，用诊断装置检查身体，和将来自检查的数据汇编，以及任选地分析数据。在成像方法中，还可以向体内预给药式(I)化合物。

以现有技术中已知或者可商购获得的物质为起始物质，通过多步方法可以合成通式(I)的化合物。三碘代苯基R及其前体可以商购获得，或者可以按照例如WO95/35122和WO98/52911中描述或提及的方法制得。例如5-氨基-2，4，6-三碘代-间苯二甲酸可商购自，例如Aldrich，5-氨基-2，4，6-三碘代-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺可商购自，例如Fuji Chemical Industries，Ltd.。

同样，烷基-胺也可以商购获得，或者由可购得的起始物质容易地合成。例如，按照Journal of Organic chemistry，1946，11，pp.736-740中描述的方法制备了2-氨基甲基-丙烷-1，3-二胺，而WO2003006070A2中描述了(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二胺的制备方法。4-(3-氨基-丙基)-庚烷-1，7-二胺(8)可以按照Hahn & Tamm，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1992，31(9)，1212-14中描述的方法制备。不对称三胺可以按照例如下述文献中的描述制得:

Hara，Yoshinori；Takahashi，Hiroko.Preparation of3-aminomethyl-1，6-diaminohexane.Jpn.Kokai Tokkyo Koho(1998)，5pp.CODEN:JKXXAF JP 10045681 A 19980217 Heisei.CAN 128:180152 AN1998:108114 CAPLUS；

Bischof，Eric；Dahmer，Juergen；Flink，Andteas；Krohn，Wolfgang；Molnar，Attila.Process for the preparation of triisocyanates.Eur.Pat.Appl.(1996)，6pp.CODEN:EPXXDW EP 749958 A1 19961227 CAN126:131881 AN 1997:121326 CAPLUS；

Castle，John E.1，6-Hexanediamine derivatives.(1950)，US 253227719501205 CAN 45:19191 AN 1951:19191 CAPLUS；

Cuthbertson，Alan；Solbakken，Magne；Bjurgert，Emma.Preparation ofradiolabeled sulfonamide hydroxamate matrix metalloproteinase inhibitorsas imaging agents.PCT Int.Appl.(2005)，79pp.CODEN:PIXXD2 WO2005049005 A1 20050602 CAN 143:26884 AN 2005:471932 CAPLUS；

Weigert，F.J.Polyamines from cyanobutadienes.Journal of OrganicChemistry(1978)，43(4)，622-6.CODEN:JOCEAH ISSN:0022-3263.CAN88:89574 AN 1978:89574 CAPLUS；和

Geissman，T.A.；Schlatter，Maurice J.；Webb，Irving D.Thepreparation of 1，3-diamino-2-methylaminopropane and1，3-diamino-2-(aminomethy)lpropane.Journal of Organic Chemistry(1946)，11 736-40.CODEN:JOCEAH ISSN:0022-3263.CAN 41:7870 AN1947:7870 CAPLUS。

在式(I)化合物的合成中用作起始物质的烷基胺还可以按照下列合成方法A和B来制备:

A.MeOH,H⁺

B.氨(g)

C.LiAlH₄

A.MsCl,NaCn

B.HCl水溶液

C.O₃,H₂O₂

D.MeOH,H⁺

B.氨(g)

C.LiAlH₄

为了合成式(I)化合物，对R基团上的R⁴基团或表示其前体的R^4’进行保护并形成反应性取代基，使该取代基与式C[(CX₂)_n-NHR⁵]₃的烷基-三胺反应。适当地，R-基团上的反应性官能团可以为含有酰氯官能团的基团。在形成三聚产物之后可以使R^4’前体基团脱保护和/或结束反应。下面将详细描述该方法，其涉及下列步骤:

1)使用传统方法将碘代间苯二甲酸胺化合物或苯均三甲酸化合物原料的羧酸基团官能化为中间体酰氯

2)在升高的温度下使步骤1)中获得的化合物在二甲基乙酰胺中反应，以形成非离子亲水部分，例如式(IV)的酰胺部分。此处的步骤1和2对应于下述制备式(III)化合物的方法中的步骤a)-c)。

其中R^4’表示R⁴的前体，例如酰氯、烷基化的酰胺基团或酰基化的氨基

3)在碱性条件和室温下，使式(IV)化合物与式C[(CX₂)_n-NHR⁵]₃的烷基三胺在二甲基乙酰胺中反应，以制备三酰胺衍生物(IIa)

其中R^4’和R⁵具有上述含义

之后，

4)如果需要的话，使用例如传统的氧化方法，例如锇催化反应，通过对式(II)化合物中的R^4’基团进行氧化而进行转化

之后，

5)如果需要的话，使用传统的脱乙酰化方法对步骤4)中获得的被保护的R^4’基团，例如酯进行水解，以制备式(I)化合物。

然后利用常规方法，例如半-制备性HPLC纯化最终产物。

在步骤1)中，按照E.R Marinelli，Tetrahedron，52，34，11177-11214中描述的方法，在二氯乙烷和吡啶中经过亚硫酰氯溶液处理而将原料转化为相应的二-酰氯或三-酰氯。

然后在步骤2)中将酰氯溶解在二甲基乙酰胺以及乙酰氧基乙酰氯和/或烯丙基酰胺中，并将溶液加热至70℃。在分析反应混合物而确定反应结束之后采用柱色谱分离产物。在步骤3)中，使化合物(IV)与式C[(CX₂)_n-NHR⁵]₃化合物在二甲基乙酰胺和三乙胺中反应。反应结束后，通过水洗和HPLC色谱来分离希望的化合物。在步骤4)中，在室温下将式(II)化合物溶解在四氧化锇中，之后是步骤5)，在甲醇和三乙胺中进行脱乙酰化作用，经HPLC纯化后得到希望的式(I)化合物。

作为例子，按照下列步骤制备式(IIIa)的化合物:

N-乙酰化的单烯丙基酰胺，具体地说即步骤c)中制得的化合物N(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基)-1-乙酰氧基乙酰胺是新的，其可以在式(I)化合物的制备方法中用作中间体。

中间体(A)-(D)的制备

制备(A):

5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯(1)的合成

将在1，2-二氯乙烷(20ml)中的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸(30g，0.054mol)(可商购自Aldrich)、亚硫酰氯(8.2ml，0.113mol)和吡啶(0.2ml)加热至70℃。在1 1/2-2小时的过程中滴加一部分亚硫酰氯(15.2ml，0.21mol)，将混合物加热至85℃并保持6小时。将混合物冷却至室温后，将其倾倒到300g的冰水中。过滤掉形成的黄色沉淀物，吸干，之后用水洗涤至洗涤物显示约5的pH。然后在50℃的真空烘箱中干燥滤饼3小时。得到31g(大约定量的)浅黄色粉末，其为希望的产物。

¹³C NMR(DMSOd₆)66，78.4，148.9，149.2，169

MS(ES-)实测值593.5[M-H+]，预测值593.7

制备(B):

3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(2)

典型地，将5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯(1)(100g，168mmol)溶解在无水THF(500ml)中，将N-甲基烯丙基胺(25ml)溶解在50ml THF中并且用1小时将其滴加至溶液中。将混合物加热至50℃并搅拌过夜。通过LCMS分析粗混合物，其证实反应混合物含有希望的产物，‘双-酰氯’和‘双-N-甲基-烯丙基酰胺’。此外还采用TLC法(DCM中的2％MeOH)在硅胶板上监测反应，双-酰氯的R_f为～0.98，单-N-甲基烯丙基酰胺为～0.73，双-N-甲基烯丙基酰胺为～0.25。一旦认为反应完全则过滤溶液，真空干燥至干，之后将其溶解在500ml醋酸乙酯中，然后将该溶液担载在硅胶上，在750g柱上使用醋酸乙酯(B)和石油(A)(10％→100％B，经过～10个柱体积)进行纯化。收集纯馏分并经TLC鉴定，然后将希望的馏分真空干燥至干。由¹H和¹³C NMR确认结构，由LCMS确定纯度。

制备(C):

醋酸2，3-二乙酰氧基-3-氯羰基-丙基酯(3)的合成

在室温下在安装有冷凝器的条件下在亚硫酰氯(15.3mL)中搅拌2，3，4-三乙酰氧基-丁酸(25g，0.095mol)。搅拌反应48小时，之后减压除去亚硫酰氯而得到一种油，经¹H和¹³C NMR(CDCl₃)显示其为希望的物质(26.1g，98％)。

制备(D):

醋酸2，3-二乙酰氧基-1-[3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基]-丙基酯(4)的合成

将5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸单-N-甲基烯丙基酰胺(2)(13.5g，0.0214mol)和苏糖酰氯三醋酸酯(3)(11.1g，0.0395mol)溶解在干燥的二甲基乙酰胺(60mL)中，在室温下搅拌48小时。用醋酸乙酯(250mL)稀释反应混合物并用冰水/盐水(50:50，5 x 25mL)洗涤。收集有机物，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干，得到棕色的油。经柱色谱纯化，用石油:醋酸乙酯(10-100％，12个柱体积，SiO₂，330g)洗脱，得到呈米白色固体的希望的产物(10.1g，54％)。

产物经¹H NMR(CDCl₃)确认。

实施例1

N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷

按照下面描述的合成方案和步骤a)-d)中描述的方法获得标题化合物。

a)3-(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二胺

WO2003006070A2中描述了其制备方法。

b)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基)-氨基甲酰基乙基甲烷(5)

向三(氨基乙基)甲烷(0.49g，3.36mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入三乙胺(1.99ml，14.3mmol)，之后加入酰氯(4)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液。在室温、氮气气氛下搅拌混合物18小时，之后在60℃下加热24h。减压蒸发过量的三乙胺并加入醋酸乙酯(450ml)。用冰水(4 x50ml)、盐水洗涤所得溶液、干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发，得到棕色的粘稠油，将其在硅胶柱色谱上、在97:3-7:3的醋酸乙酯:甲醇中纯化，得到呈白色固体泡沫的产物(3.33g，产率37％)。

MS和¹H NMR(CDCl₃)与结构一致。

c)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷(6)

将N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基)-氨基甲酰基乙基甲烷(5)(3.30g，1.24mmol)溶解在丙酮/水(9/1)(30mL)的混合物中。加入锇催化剂溶液(1.5mL)(1g OsO₄，100ml t-BuOH 100ml和10滴t-BuOOH)，之后加入N-甲基吗啉氧化物(1.75g)。在室温下将混合物搅拌过夜，当HPLC显示反应进行完全时，用10ml亚硫酸氢钠(15％)溶液淬灭反应，并将混合物蒸发至干。粗产物不经进一步纯化即被使用。

d)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷(7)

将粗N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷(6)溶解在1:1的甲醇:水中，并加入浓氨水溶液(32％，2ml)。搅拌24小时后，HPLC显示所有的起始物质都被消耗掉，此时蒸除溶剂。从热乙醇中重结晶粗物质得到米白色固体(2g)，用制备性HPLC从该固体中分离出产物。冷冻干燥所需的馏分，得到白色固体(450mg)，发现其为希望的化合物。

MS(ES+)m/2:1193[M+H]。

实施例2

N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基丙基甲烷

a)4-(3-氨基-丙基)-庚烷-1，7-二胺(8)

按照Hahn & Tamm，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1992，31(9)，i212-14中描述的方法制备。

b)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基)-氨基甲酰基丙基甲烷(9)

向4-(3-氨基-丙基)-庚烷-1，7-二胺(0.63g，3.36mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入三乙胺(1.99ml，14.3mmol)，之后加入酰氯(4)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液。在室温、氮气气氛下搅拌混合物18小时，之后加热至60℃保持24h。减压蒸发过量的三乙胺并加入醋酸乙酯(450ml)。用冰水(4 x 50ml)、盐水洗涤所得溶液、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到棕色的粘稠油，将其在硅胶柱色谱上、在97:3-7:3的醋酸乙酯:甲醇中纯化，得到为白色固体泡沫的产物。

MS和¹H NMR(CDCl₃)与结构一致。

c)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基丙基甲烷(10)

将N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基)-氨基甲酰基丙基甲烷(9)(3.48g，1.24mmol)溶解在丙酮/水(9/1)(30mL)的混合物中。加入锇催化剂溶液(1.5mL)(1g OsO4，100ml t-BuOH和10滴t-BuOOH)，之后加入N-甲基吗啉氧化物(1.75g)。在室温下将混合物搅拌过夜，当HPLC显示反应进行完全时，用10ml亚硫酸氢钠(15％)溶液淬灭反应，并将混合物蒸发至干。粗产物不经进一步纯化即被使用。

d)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基丙基甲烷(11)

将粗N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基丙基甲烷(10)溶解在1:1的甲醇:水中，并加入浓氨水溶液(32％，2ml)。搅拌24小时后，HPLC显示所有起始物质都被消耗掉，此时蒸除溶剂。从热乙醇中重结晶粗固体得到米白色固体(2g)，用制备性HPLC从该固体中分离出产物。冷冻干燥所需的馏分，得到白色固体。

实施例3

N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3-二羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷

按照下面描述的合成方案和步骤a)-g)中描述的方法，获得了标题化合物。

a)2，3-二羟基丙酸锂的合成

将D，L-丝氨酸(115.5g，1.10摩尔)加入到浓硫酸(75g)与水(1.25L)的混合物中，将混合物冷却至约5℃。在3h的过程中缓慢加入溶解在水(500ml)中的亚硝酸钠(68.3g，0.99摩尔)，同时将温度保持在5°-10℃。之后加入溶解在水(200ml)中并在冰/水混合物中冷却至约5℃的硫酸(60g)。在2h的过程中缓慢加入一份新的溶解在水(500ml)中的亚硝酸钠(68.3g，0.99摩尔)，同时将温度保持在5°-10℃。在室温下将混合物搅拌过夜，之后浓缩至约700ml体积。加入溶解在水(100ml)中的氢氧化锂(22.7g，0.95摩尔)。此时将混合物倾注到搅拌的甲醇(1L)和丙酮(0.3L)的混合物中。过滤掉形成的沉淀物，用甲醇/丙酮(1/0.3 100ml)洗涤。此时将合并的滤液蒸发至很少的体积(约300ml)，通过加入5M的氢氧化锂溶液(约200ml)将pH调节至7。将混合物蒸发至干，加入无水乙醇(600ml)，加热溶解产物并将混合物蒸发至干。然后使剩余物与甲苯(2×300ml)共蒸发2次，并进行真空泵送。其为一种胶样产物130g。用¹HNMR(D₂O)核对身份。

b)2，3-二乙酰氧基丙酸的合成

在不加搅拌的条件下将乙酰氯(500ml)滴加到胶样物质2，3-二羟基丙酸锂(13)(171g，1.51摩尔)中。胶样物质缓慢溶解，在室温下放置混合物24h。之后搅拌混合物，将混合物加热至回流保持6h。冷却后用醋酸乙酯(700ml)稀释混合物，经紧密的玻璃过滤器(多孔G4)过滤。将滤液蒸发为油，将其溶解在醋酸乙酯(750ml)中并用水(2×70ml，pH＝2)洗涤。在硫酸镁上干燥并用活性碳(1.5g)处理之后，过滤混合物。将滤液蒸发为浅橙色的有色油。产率(粗)218g(75％)。

用¹HNMR(CDCl₃)检验纯度。

c)2，3-二乙酰氧基丙酰氯(12)的合成

将亚硫酰氯(62ml，0.86摩尔)滴加到烧瓶中的2，3-二乙酰氧基丙酸(14)中，在滴加之前向烧瓶中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。之后在室温下搅拌混合物过夜，然后在≤40℃的温度下将其蒸发为糖浆。将糖浆吸收在二乙醚(60ml)中，加入活性碳(0.3g)。之后经紧密的玻璃过滤器过滤混合物，并真空蒸发(10托)。在Kugelrohr装置中蒸馏油状残留物，得到24.6g(68％)物质。用¹HNMR(CDCl₃)进行鉴定和检验纯度。

d)醋酸2-乙酰氧基-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基]-乙基酯(13)的合成

将3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(2)(0.19mol，120g)溶解在干燥的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(480ml)中，并滴加酰氯(10)(0.38ml，79g)。在室温下，在将氮气鼓过反应混合物的条件下将清澈的红黄色反应混合物搅拌过夜。用TLC法在由醋酸乙酯:石油(1:1)洗脱的硅胶板上监测反应。19小时之后停止反应，用醋酸乙酯(～2.4L)稀释棕色溶液，用冰水/盐水(50:50，480ml x 5)洗涤。用醋酸乙酯再次洗涤滤液。用250ml醋酸乙酯洗涤500ml滤液2次。将棕色溶液倾注到6L的分液漏斗中，并用200ml冷水/盐水(1:1)溶液处理。在MgSO₄上干燥有机物、过滤并浓缩。在高真空下将所得的棕色油干燥过夜并用LCMS分析。观察到一个主峰，其质量为803(M+H⁺)，纯度为86％。进行¹H NMR(CDCl₃)分析。NMR谱图显示了剩余的醋酸乙酯。将棕色油在40℃、高真空下放置1小时，之后在室温、高真空下放置过夜。将混合物溶解在醋酸乙酯中，担载在硅胶上，并经由醋酸乙酯/石油洗脱的硅胶色谱纯化。在室温、高真空下将米白色的固体干燥过夜，其得到56％的产率。在Luna C18 250 x 4.6 10u上进行LCMS。纯度95％，¹H NMR(CDCl₃)证实了希望的化合物的结构。

e)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2，3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基)-氨基甲酰基乙基甲烷(14)

向3-(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二胺(0.26g，1.77mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(0.99ml，7.08mmol)，之后加入溶于二甲基乙酰胺(5ml)中的酰氯(13)(5.68g，7.08mmol)。在室温、氮气气氛下搅拌混合物18小时，之后加热至40℃保持4h。减压蒸发过量的三乙胺并加入醋酸乙酯(100ml)。用冰-水(3 x 50ml)、盐水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到粗产物，将其在硅胶柱色谱上、在97:3-17:3的醋酸乙酯:甲醇中纯化，得到为白色固体泡沫的产物(3.8g，产率88％)。MS(ES+)m/2:1222.20[M+H]

f)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷(15)

将N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2，3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基)-氨基甲酰基乙基甲烷(14)(3.80g，1.5mmol)溶解在丙酮/水(25/9)(68mL)混合物中。加入锇催化剂溶液(2mL)(1g OsO4，100ml t-BuOH100ml和10滴t-BuOOH)，之后加入N-甲基吗啉氧化物(730mg，6mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，当HPLC显示反应进行完全时，用10ml亚硫酸氢钠溶液(15％)淬灭反应，并将混合物蒸发至干。粗产物不经进一步纯化即被使用。

MS(ES+)m/2:1272.93[M+H]

g)N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3-二羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷(16)

将粗N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷(15)溶解在1:2的甲醇:水(60ml)中，加入浓氨水溶液(32％，20ml)。搅拌24小时之后，HPLC显示所有起始物质都被消耗掉，此时蒸除溶剂。用制备性HPLC分离产物。冷冻干燥所需馏分从而得到白色固体(1.0g)，测得其为希望的化合物。

实施例4

三(N-(5-(N”-2，3-二乙酰氧基丙酰基氨基)-3-N’-2，3-二羟基-N’-甲基氨基羰基-2，4，6-三碘代苯甲酰基)氨基)甲烷的制备

按照步骤a)-e)中描述的方法获得标题化合物。

a)2-氨基甲基-1，3-二氨基丙烷的制备

在氮气气氛下用氢化铝锂(13ml，在THF中的1M溶液，13mmol)处理冰冷的三酰胺(2g，13mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。在室温下搅拌混合物24小时，之后通过加入水(20ml)来淬灭反应。真空除去溶剂，使剩余物在2M氢氧化钠和醋酸乙酯之间进行分配。分离有机物，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，得到希望的产物。

b)3-(N-烯丙基-N-甲基氨基羰基)-5-(N’-2，3-二乙酰氧基丙酰基)氨基 -2，4，6-三碘代苯甲酰氯

将3-(N-烯丙基-N-甲基氨基羰基)-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(120g，0.19mol)溶解在干燥的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(480ml)中，滴加2，3-三乙酰氧基丙酰氯(79g，0.38mol)。在室温下、在将氮气鼓过反应混合物的条件下将混合物搅拌过夜。用醋酸乙酯(～2.41)稀释溶液，并用冰水/盐水(50:50，480ml x 5)洗涤。在硫酸镁上干燥有机物，过滤并浓缩。在硅胶柱色谱上纯化该油，用醋酸乙酯/石油洗脱，得到为米白色固体的希望的产物(85g，56％)。

c)三(N-(3-N’-烯丙基-N’-甲基氨基羰基-5-(N”-2，3-二乙酰氧基丙酰基氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酰基)氨基)甲烷的制备

在室温、氮气下用三胺(67mg，0.67mmol)和三乙胺(0.2g，2mmol)处理溶于无水N，N，-二甲基乙酰胺(20ml)中的3-(N-烯丙基-N-甲基氨基羰基)-5-(N’-2，3-二乙酰氧基丙酰基)氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(1.6g，2mmol)。一旦反应结束，就用水(100ml)处理混合物，并用醋酸乙酯(3 x100ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的萃取物，过滤并蒸发，用闪蒸色谱，在醋酸乙酯/石油中纯化所得物质

d)三(N-(5-(N”-2，3-二乙酰氧基丙酰基氨基)-3-N’-2，3-二羟基-N’-甲基氨基羰基-2，4，6-三碘代苯甲酰基)氨基)甲烷的制备

将三聚物(1.2g，0.5mmol)溶解在最少量的丙酮/水(9:1)中，接下来用锇催化剂(1ml，OsO₄(1g)的叔丁醇(100ml)溶液和叔丁基过氧化物(10滴))和N-甲基吗啉N-氧化物(1.2g，10mmol)处理。通过用15％的亚硫酸氢钠水溶液(15ml)淬灭反应来对反应进行处理，并将混合物蒸发至干。粗物质不经进一步纯化即被用在下一步骤中。

e)三(N-(5-(N”-2，3-二乙酰氧基丙酰基氨基)-3-N’-2，3-二羟基-N’-甲基氨基羰基-2，4，6-三碘代苯甲酰基)氨基)甲烷的制备

将六乙酰化物(1.2g，0.5mmol)溶解在甲醇(20ml)中并用0.880的氨(1ml)处理。搅拌混合物2小时。真空除去溶剂，通过使用乙腈/水的HPLC纯化所得固体。

实施例5

N，N’，N”-三-[(3(N-甲基-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代(2，3-二羟基-丙酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷

按照下面描述的合成方案和步骤a)-p)中描述的方法获得标题化合物。

a)3-氨基-5-二烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(9)的合成

将双酰氯(6)(50g，84mmol)溶解在无水THF(200ml)中，将N，N’-二-烯丙基胺(21ml，168mmol)溶解在50ml THF中并用1小时滴加至溶液中。将混合物加热至50℃并搅拌过夜。用LCMS分析粗产物，其证实反应混合物含有希望的产物，‘双-酰氯’和‘双-N-二烯丙基酰胺’。一旦反应结束则过滤溶液、真空干燥至干，之后将其溶解在500ml醋酸乙酯中，然后将该溶液担载在硅胶上，并在750g柱上使用醋酸乙酯(B)和石油(A)(10％→100％B，经过～10个柱体积)纯化。收集纯馏分，用TLC鉴定，然后将希望的馏分真空干燥至干。用¹H NMR确认结果，用LCMS(656.82(正离子))确认纯度。

b)醋酸(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)- 甲酯(10)的合成

将3-烯丙基氨基甲酰基-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(6)(5g，8.11mmol)溶解在干燥的DMA(5mL)中并加入乙酰氧基乙酰氯(1.73mL，16.2mmol)。在室温下，在鼓过氮气的条件下将反应搅拌过夜。用醋酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并用冰-水(5 X 20mL)洗涤。收集有机物，在MgSO₄上干燥，过滤并减压蒸发至干。用乙腈洗涤剩余物，过滤并减压干燥，得到醋酸(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)-甲酯，其为白色固体(4.47g，77％)。由¹H和¹³C NMR确认结构，由LCMS确认纯度。

c)醋酸[3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基]-甲酯(11)的合成

将3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(8)(5g，7.93mmol)溶解在干燥的DMA(20mL)中并滴加乙酰氧基乙酰氯(1.7mL，15.9mmol)。在室温下，在将氮气鼓过反应混合物的条件下将反应混合物搅拌过夜。在用醋酸乙酯:石油(1:1)洗脱的硅胶板TLC上监测反应。(6)的Rf为0.62和0.76，而在0.32和0.22处没有出现新的斑点。用醋酸乙酯(～100mL)稀释溶液，用冰水/盐水(50:50，20ml x 5)洗涤。在MgSO4上干燥有机物，过滤，浓缩和高真空干燥，得到希望的化合物(5.26g，91％)。由¹H和¹³C NMR确认结构，由LCMS确认纯度。

d)醋酸(3-氯羰基-5-二烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)-甲酯(12)的合成

将单二烯丙基酰胺(9)(6.56g，10mmol)溶解在无水DCM(10ml)中并搅拌。向溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(2.1ml，20mmol)，加热至40℃保持3天。在减压下除去溶剂，使反应混合物吸附在硅胶上。在硅胶柱色谱上，用10％EtOAc/石油＝>100％ EtOAc洗脱，经过11个柱体积分离粗混合物。收集主峰，在减压下浓缩，用LCMS(m/z 756.83(正离子)和NMR分析。其表明以良好的产率制备了希望的物质。产率为6.5g(86％)。

e)2，3-二羟基丙酸锂(13)的合成

将D，L-丝氨酸(115.5g，1.10摩尔)加入到浓硫酸(75g)与水(1.25L)的混合物中，将混合物冷却至约5℃。在3h的过程中缓慢加入溶解在水(500ml)中的亚硝酸盐(68.3g，0.99摩尔)，同时使温度保持为5°-10℃。之后加入溶解在水(200ml)中并且在冰/水混合物中冷却至约5℃的硫酸(60g)。在2h的过程中缓慢加入一部分新的溶解在水(500ml)中的亚硝酸钠(68.3g，0.99mole)，同时使温度保持为5°-10℃。在室温下将混合物搅拌过夜，之后浓缩至约700ml的体积。加入溶解在水(100ml)中的氢氧化锂(22.7g，0.95摩尔)。此时将混合物倾注到搅拌的甲醇(1L)和丙酮(0.3L)混合物中。过滤掉形成的沉淀物并用甲醇/丙酮(1/0.3 100ml)洗涤。此时将合并的滤液蒸发至很小的体积(约300ml)，并且加入5M的氢氧化锂溶液(约200ml)将pH调节至7。将混合物蒸发至干，加入无水乙醇(600ml)，加热溶解产物并将混合物蒸发至干。然后使剩余物与甲苯(2×300ml)共蒸发2次，并真空泵送。得到一种胶样产物130g。用¹H NMR(D₂O)核查身份。

f)2，3-二乙酰氧基丙酸(14)的合成

在不搅拌的条件下将乙酰氯(500ml)滴加到胶样物质2，3-二羟基丙酸酯(13)(171g，1.51摩尔)中。胶样物质缓慢溶解，将混合物在室温下放置24小时。之后搅拌混合物并加热至回流保持6h。冷却后用醋酸乙酯(700ml)稀释混合物，经过紧密的玻璃过滤器(多孔的G4)过滤。将滤液蒸发成一种油，将其溶解在醋酸乙酯(750ml)中并用水(2×70ml，pH＝2)洗涤。在硫酸镁上干燥并用活性碳(1.5g)处理，之后过滤混合物。将滤液蒸发成一种浅橙色的有色油。产率(粗)为218g(75％)。

用在CDCl₃中的¹HNMR检测纯度。

g)2，3-二乙酰氧基丙酰氯(15)的合成

将亚硫酰氯(62ml，0.86摩尔)滴加至在烧瓶中的2，3-二乙酰氧基丙酸(14)中，在滴加之前向其中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。之后在室温下将混合物搅拌过夜，然后在≤40℃的温度下将其蒸发成糖浆。将该糖浆吸收在二乙醚(60ml)中并加入活性碳(0.3g)。之后经过紧密的玻璃过滤器过滤混合物并真空(10torr)蒸发。在Kugelrohr装置中蒸馏该油状剩余物，得到24.6g(68％)产物。通过在CDCl₃中的¹HNMR核查身份和纯度。

h)醋酸2-乙酰氧基-2-(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)-乙酯(16)的合成

向配有附加漏斗的干燥的三颈圆底烧瓶中倾注5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸3-烯丙基酰胺(7)(10g，0.016mol)和10ml的DMAC。经15-20分钟，向搅拌和冷却的溶液中滴加在10ml DMAc中的1，3-醋酸4-羰基氯-2，2-二甲基酯(15)(6.8g，0.032mol)。在将氮气温和地鼓过反应的条件下使反应进行20小时。真空浓缩溶剂，经由正相柱色谱、用醋酸乙酯和石油醚洗脱来纯化所得的深棕色粗混合物。纯化之后得到11g米白色固体(产率90％，经HPLC得到的纯度为98％)

Mass实测值:(ES+)789，811(Na+)和1576.64，(ES-)787，1574

i)醋酸2-乙酰氧基-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基]-乙基酯(17)的合成

将3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(8)(0.19mol，120g)溶解在干燥的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(480ml)中，并滴加酰氯(10)(0.38ml，79g)。在室温下，在将氮气鼓过反应混合物的条件下将清澈的红黄色反应混合物搅拌过夜。在用醋酸乙酯:石油(1:1)洗脱的硅胶板TLC上监测反应。19小时后停止反应，用醋酸乙酯(～2.4L)稀释棕色溶液并用冰水/盐水(50:50，480ml x 5)洗涤。用醋酸乙酯再次洗涤滤液。用250ml醋酸乙酯洗涤500ml滤液2次。将棕色溶液倾注在6L的分液漏斗中，并用200ml的冷水/盐水(1:1)溶液处理。在MgSO4上干燥有机物，过滤并浓缩。在高真空下将所得的棕色油干燥过夜并用LCMS分析。观察到一个主峰，其质量为803(M+H⁺)，纯度为86％。进行¹H NMR(CDCl₃)分析。NMR谱显示了剩余的醋酸乙酯。将棕色油在40℃、高真空下放置1小时，之后在室温、高真空下放置过夜。将混合物溶解在醋酸乙酯中并担载在硅胶上，在用醋酸乙酯/石油洗脱的硅胶柱色谱上纯化。在室温、高真空下将米白色固体干燥过夜，得到56％的产率。在LunaC18 250 x 4.6 10u上进行LCMS。纯度95％，¹H NMR(CDCl₃)证实了希望的化合物的结构。

j)醋酸2，3-二乙酰氧基-3-氯羰基-丙酯(18)的合成

在室温下，在配备了冷凝器的条件下在亚硫酰氯(15.3mL)中搅拌2，3，4-三乙酰氧基-丁酸(25g，0.095mol)。搅拌反应48小时，之后减压除去亚硫酰氯，得到一种油，其为希望的物质(26.1g，98％)。

k)醋酸2，3-二乙酰氧基-1-(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)-丙酯(19)的合成

将3-烯丙基氨基甲酰基-5-氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰氯(7)(20g，32.4mmol)溶解在干燥的DMA(50mL)中，并加入苏糖酰氯三醋酸酯(18)(18.22g，64.8mmol)。在室温下，在鼓过氮气的条件下搅拌反应3天。用醋酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并用冰-水(5 x 20mL)洗涤。收集有机物，在MgSO₄上干燥，过滤并减压蒸发至干。使固体吸附在硅胶上，在用DCM:醋酸乙酯(0-100％，SiO₂，750g，10CV)洗脱的柱色谱上纯化，得到醋酸2，3-二乙酰氧基-1-(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)-丙酯，其为黄色固体(15.1g，54％)。

1)醋酸2，3-二乙酰氧基-1-[3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氯羰基-2，4，6- 三碘代苯基氨基甲酰基]-丙酯(20)的合成

将5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸单-N-甲基烯丙基酰胺(8)(13.5g，0.0214mol)和苏糖酰氯三醋酸酯(18)(11.1g，0.0395mol)溶解在干燥的二甲基乙酰胺(60mL)中，在室温下搅拌48小时。用醋酸乙酯(250mL)稀释反应混合物并用冰-水/盐水(50:50，5 x 25mL)洗涤。收集有机物，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干，得到棕色的油。在用石油:醋酸乙酯(10-100％，12个柱体积，SiO₂，330g)洗脱的柱色谱上纯化，得到为米白色固体的希望的产物(10.1g，54％)。

产物经¹H NMR(CDCl₃)确认。

n)N，N’，N”-三[(3-N-甲基-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷

向冷却至0℃的、2-氨基甲基-2-甲基-丙烷-1，3-二胺(195mg，1.63mmol)的二甲基氨基乙酰胺(0.5ml)溶液中加入醋酸[3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基]-甲酯(3.65g，4.9mmol)和三乙胺(0.505g，5mmol)。使反应混合物在氮气下反应18小时。在低于40℃的高真空下除去三乙胺，加入100ml水，过滤分离所得的沉淀物。在用甲醇:醋酸乙酯(1:9to3:7)洗脱的硅胶柱色谱上纯化粗混合物。得到一种白色固体(47％)，其为标题化合物。

MS(ES+)m/2＝1100.17[M+H]⁺

¹H NMR(DMSOd₆):10.2(t，3H)，8.73-8.30(3H，vBr)；5.89(3，m)；5.43(3，dd)；5.28(3，dd)；4.68(6，m)；4.08(3H)，3.75-3.15(12H，vBr)；2.92(3H)，2.72(3H)，2.14，(9，s)；1.20(3，s)。

按照类似的方式制备进一步的化合物:使用醋酸2-乙酰氧基-2-(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)-乙酯制备了N，N’，N”-三[(3-N-甲基-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代(2，3-二羟基-丙酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷，使用醋酸2，3-二乙酰氧基-1-[3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基]-丙酯制备了N，N’，N”-三[(3-N-甲基-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷

o)N，N’，N”-三[(3-(N-甲基-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-1- 乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷

将N，N’，N”-三[(3-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷(2.70g，1.2mmol)溶解在丙酮/水(9/1)(20mL)混合物中。加入锇催化剂溶液(2mL)(1g OsO4，100ml t-BuOH 100ml和10滴t-BuOOH)，之后加入N-甲基吗啉氧化物(850mg)。在室温下将混合物搅拌过夜。用10ml亚硫酸氢钠溶液(15％)淬灭反应，之后将混合物蒸发至干。粗产物不经进一步纯化即被使用。

MS(ES+)m/2＝1151.41[M+H]⁺

p)N，N’，N”-三[(3-(N-甲基-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代(2，3- 二羟基-丙酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷和N，N’，N”-三[(3-(N-甲基 -2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷

N，N’，N”-三-[(3(N-甲基-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-1-羟基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷

将N，N’，N”-三[(3-(N-甲基-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷(1.50g，6.5mmol)溶解在甲醇(5mL)中。向溶液中加入甲氧基钠(30mg)并搅拌过夜。形成一种白色沉淀物，对其进行过滤收集。使用制备性HPLC纯化粗物质。浓缩和冷冻干燥所需的馏分。得到一种白色固体(700mg)，测得其为希望的化合物。

MS(ES+)m/2＝1088.36[M+H]⁺

实施例6

N，N’，N”-三-[(3(N-甲基-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷

按照与上述实施例5类似的方式制备了该化合物。

MS(ES+)m/2＝1133.6[M+H]⁺

实施例7

N，N’，N”-三-[(3(N-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷

按照与上述实施例5类似的方式制备了该化合物。

MS(ES+)m/2＝1178.47[M+H]⁺

实施例8

N，N’，N”-三-[(3(N-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-1-羟基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷

起始物质和其它所有物质都商购自Aldrich。

a)5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯

将在1，2-二氯乙烷(20ml)中的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸(30g，0.054mol)、亚硫酰氯(8.2ml，0.113mol)和吡啶(0.2ml)加热至70℃。在11/2-2小时的过程中滴加一部分亚硫酰氯(15.2ml，0.21mol)，将混合物加热至85℃保持6小时。将反应混合物冷却至室温之后，将其倾入到300g的冰-水中。过滤掉所形成的黄色沉淀物，吸干，之后用水洗涤至洗涤物的pH显示为约5。之后在50℃的真空烘箱中将滤饼干燥3小时。得到浅黄色粉末31g(大约定量地)，其为希望的产物。

¹³C NMR(DMSOd₆)66，78.4，148.9，149.2，169

MS(ES-)实测值593.5[M-H+]，预期值593.7

FT-IR(cm^-1)3471，3372(NH)，1777(C＝O).

文献:Bioorganic Medicinal Chemistry，Vol.10，(2002)，3545-3554

b)5-乙酰氧基乙酰胺-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯

在室温、氮气流下向5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰氯(35g，0.06mol)在THF(42ml)中的棕色悬浮液中加入乙酰氧基乙酰氯(12.7ml，0.118mol)。将溶液在回流下加热过夜。将庚烷(84ml)倾入溶液中，再次在回流下加热混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温。过滤分离浅棕色固体，使用THF/庚烷进行重结晶。在高真空下将该米白色粉末干燥过夜，得到12g(35％)标题化合物。

¹H NMR(DMSOd₆):2.1(s，3H)；4.6(s，2H)

TLC:0.43(EtOAc-石油醚(60:40))

MS(ES-)实测值694.08(M-H⁺)

经HPLC测得的纯度93％。

c)N(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基)-1-乙酰氧基乙酰胺

在室温、温和的氮气流下，在干燥的三颈圆底烧瓶中，用烯丙基胺(1ml，13.6mmol)处理5-乙酰氧基乙酰胺2，4，6，三碘代间苯二甲酰氯(8.5g，12.2mmol)在干燥的N，N二甲基乙酰胺(100ml)和三乙胺(2ml，12.2mmol)中所形成的溶液16小时。

在高真空下除去三乙胺，加入水以沉淀出固体，过滤收集该固体。在硅胶柱色谱上，用梯度5-60％的醋酸乙酯/己烷洗脱纯化该固体。收集被50％醋酸乙酯洗脱的馏分，浓缩得到白色粉末。得到5.6g(64％)标题化合物。

¹H NMR(DMSOd₆):2.15(s，3H)；3.89(br s，1H)；4.70(s，2H)；5.15-5.4(2H dd)；5.89(m，1H)；8.79-9.03(1H，dd)；10.3(s，1H)

MS(ES-)实测值715(M-H⁺)

经HPLC测得的纯度为96.5％。

d)N，N’，N”-三[(3-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷

向冷却至0℃的2-氨基甲基-2-甲基-丙烷-1，3-二胺(45.2mg，0.4mmol)的二甲基氨基乙酰胺(0.5ml)溶液中加入N(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基-1-乙酰氧基乙酰胺)(884mg，1.23mmol)和三乙胺(0.18ml，1.3mmol))。使反应混合物在氮气下反应48小时。在低于40℃的高真空下除去三乙胺，加入100ml水，经由过滤来分离所得的沉淀物。经制备性HPLC纯化粗混合物:柱Gemini C₁₈，150X21.2，流速21ml/min，溶剂A:水/0.1％甲酸，B:乙腈，检测254nm，梯度:在12分钟的溶剂B中的梯度5-95％。收集tr＝7.4分钟的希望的馏分并冷冻干燥过夜，得到267mg(32％)为白色固体的标题化合物。

MS(ES+)m/z＝2179[M+23]⁺；2157[M+H⁺]，

¹H NMR(DMSOd₆):10.2(d，3H，8.7-8.8(3H，d)；5.9(3，m)；5.4(3，dd)；5.1(3，dd)；4.6(6，m)；3.8(6，s)；2.1，(9，s)；1.2(3，s).

e)N，N’，N”-三[(3(N-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷

将N，N’，N”-三[(3-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘代-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷(250ml，0.116mmol)溶解在酮/水(9/1)混合物中。加入0.23ml锇催化剂溶液(1g OsO4，100ml t-BuOH和10滴t-BuOOH)，之后加入N-甲基吗啉氧化物(54mg)。在室温下将混合物搅拌过夜。用10ml亚硫酸氢钠溶液(15％)淬灭反应，将混合物蒸发至干。用HPLC半制备性Gemini21.2 x 150mm C₁₈柱纯化粗物质，检测254nm，流速21ml/min，溶剂A:01％甲酸/水，溶剂B:乙腈，梯度:经过12分钟溶剂B的梯度0-95％，分离tr＝5.5分钟的馏分，其为希望的产物。

得到75mg(28.6％)为白色粉末的标题化合物。

MS(ES+)m/z＝2259[M+H]⁺，2241[M-18]⁺和2281[M+Na⁺]⁺

¹H NMR(D₂O):1.27(s，3H)；2.2(s，9H)；3.3-.7(m，22)；4(m，3)；4.7(s，2H)

经HPLC测得的纯度98％

f)N，N’，N”-三-[(3(N-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-1-羟基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷

将N，N’，N”-三[(3(N-2，3，二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲酰基甲基乙烷(10mg，0.004mmol)溶解在甲醇(1.7ml)中。向清澈的溶液中滴加三乙胺(0.05ml)，使混合物反应过夜(18小时)。从反应中取出一小份试样，用快速真空进行浓缩并采用HPLC进行分析。反应进行不完全。将混合物加热至40℃保持2小时直至HPLC分析确认反应进行完全。在快速真空下浓缩混合物，得到90mg标题化合物。

¹H NMR(D₂O):1.27(s，3H)；3.3-7(m，22)；4(m，3)；4.7(s，2H)

MS(ES+)m/z＝2133.6[M+H⁺]；2115.6[M-18]⁺；2155.7[M+Na]⁺

经HPLC得到的纯度为97％

按照上述方法制备了实施例9-21的化合物:

实施例9

MS(ES+)实测值1136.88[M/2+H+]

实施例10

实施例11

MS(ES+)实测值1179.36[M/2+H+]

实施例12

MS(ES+)实测值1192.38[M/2+H+]

实施例13

MS(ES+)实测值1178.57[M/2+H+]

实施例14

MS(ES+)实测值1089.44[M/2+H+]

实施例15

MS(ES+)实测值1134.36[M/2+H+]

实施例16

MS(ES+)实测值1102.42[M/2+H+]

实施例17

MS(ES+)实测值1171.33[M/2+H+]

实施例18

MS(ES+)实测值1120.25[M/2+H+]

实施例19

MS(ES+)实测值1123.18[M/2+H+]

实施例20

MS(ES+)实测值1123.33[M/2+H+]

实施例21

MS(ES+)实测值1102.5[M/2+H+]

实施例22

N1，N6-双-[2-(N-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰基氨基)-己基]-N4’-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺

a)3-乙氧基羰基己二酸二乙酯

向3-羧基己二酸(10g)的乙醇溶液中加入几滴浓硫酸。在回流下加热混合物24小时。用水处理并将其萃取至DCM中，之后浓缩干燥的有机层，得到一种清澈的油。NMR测得其为以定量的产率获得的3-乙氧基羰基己二酸二乙酯。

b)3-羟基甲基-己烷-1，6-二醇

向3-乙氧基羰基己二酸二乙酯(10g，0.036mol)的叔丁醇(100mL)溶液中加入硼氢化钠(6g)。将混合物加热至回流。经30分钟分3份加入甲醇(10mL)。在回流下再加热溶液30分钟并使其冷却。用5M盐酸小心地中和溶液。过滤溶液，用乙醇(2 x 50mL)萃取。合并溶液，在减压下除去溶剂。用乙醇(60mL)萃取剩余物，过滤并在减压下浓缩，得到希望的产物，其为清澈、无色的液体。用NMR(D₂O)对其进行分析，测得其为3-羟基甲基己烷-1，6-二醇，产率为4.5g(85％)。

c)甲苯-4-磺酸6-甲苯磺酰氧基-4-甲苯磺酰氧基甲基-己酯

向搅拌的、放置在冰浴中的3-羟基甲基己烷-1，6-二醇(4g，0.027mol)的吡啶(80mL)溶液中一次性加入对甲苯磺酰氯(16.9g，0.09mol)。使混合物保温至室温。48小时之后使用DCM(100mL)处理反应，用1N HCl(2 x 100mL)进行洗涤。干燥有机层并浓缩，得到一种非常粘稠的油，用NMR对其进行分析。这证实以60％(9.9g)的产率生成了希望的物质。不经进一步纯化即使用该物质。

d)N1，N6-二苄基-3-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-N1，N6-二甲基己烷-1，6-二胺

向甲苯-4-磺酸6-甲苯磺酰氧基-4-甲苯磺酰氧基甲基-己酯(4.5g，0.0073mol)的THF(20mL)溶液中一次性加入N-苄基甲胺(8.8g，0.073mol)。在回流下加热混合物。48小时之后冷却该反应并过滤，剩下一种黄色滤液。浓缩滤液并将其吸附在硅胶上。在120g硅胶柱上、用甲醇/DCM(2:98＝>10:90)洗脱而分离混合物。得到N1，N6-二苄基-3-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-N1，N6-二甲基己烷-1，6-二胺，产率为53％(1.77g)。经NMR确认了其结构。

e)N1，N6-二甲基-3-甲基氨基甲基己烷-1，6-二胺

向N1，N6-二苄基-3-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-N1，N6-二甲基己烷-1，6-二胺(1g，0.002mol)的甲醇溶液中加入1g Pd/C。将溶液暴露在2巴的氢气下，在室温下振荡48小时。经硅藻土过滤反应混合物并在减压下浓缩，得到一种粘稠的油。经NMR确认了其结构，产率为～90％。

f)醋酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基)-甲酯

将5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中，在高效搅拌下缓慢加入乙酰氧基乙酰氯(2当量)的DMAc溶液。将反应混合物搅拌过夜，第二天将混合物缓慢倾入到搅拌的冰水中。过滤掉沉淀物并干燥，得到希望的物质。用¹H NMR(CDCl₃，300MHz)确认了结构:10.43(br s，1H)；4.71(s，2H)；2.11(s，3H)

g)醋酸{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基}-甲酯

在干燥的烧瓶中，在氮气气氛下将得自前一步骤的双-酰氯溶解在DMAC中。将三乙胺(2当量)加入到溶液中，之后立即加入3-甲基氨基-丙烷-1，2-二醇(2当量)。搅拌一整夜之后，将反应混合物浓缩至干，在硅胶色谱上纯化剩余物，得到希望的产物。用¹H NMR确认结构(DMSO-D6，300MHz):10.4(br s，1H)；4.70(s，2H)；3.89-3.83(m，1H)；3.75-3.67(m，1H)；3.51-3.42(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；2.85(s，3H)；2.15(s，3H)

h)N1，N6-双-[2-(N-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰基氨基)-己基]-N4’-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺

向醋酸{3-氯羰基-5-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘代苯基氨基甲酰基}-甲酯的DMA溶液中加入0.3当量的N1，N6-二甲基-3-甲基氨基甲基己烷-1，6-二胺和0.3当量的三乙胺。在室温下搅拌反应直至反应不再进行。将反应混合物萃取至醋酸乙酯中，用水洗涤以除去DMA。在MgSO4上干燥有机层，在真空下浓缩滤液，得到希望的化合物，其不经纯化即用在下一步骤中。将粗物质溶解在最少量的甲醇中，用氨水进行处理。在室温下搅拌反应，用LC-MS进行监测。随之，将反应混合物浓缩至干，溶解在最少量的水中，过滤并用制备性HPLC纯化，得到希望的最终产物。通过LC-MS确认了结构。

Claims

1、式(I)化合物

式(I)

其中

每个R¹独立地相同或不同，表示-(CX₂)_n-R³-R部分；

R²表示氢原子、羟基或C₁-C₄烷基，其中烷基可以被羟基或氨基取代，并且可以被氧原子间断；

每个R³独立地相同或不同，并且表示式-NR⁵-CO-的部分，其中R⁵具有R²的含义；

X表示氢和羟基；

n为1-4的整数；和

每个R独立地相同或不同，表示三碘代苯基，后者进一步被两个R⁴基团取代，其中每个R⁴相同或不同并且表示氢原子或非离子亲水性部分，条件是在式(I)的化合物中至少一个R⁴基团为亲水性部分；

及其盐或光学活性异构体。

2、如权利要求1所要求保护化合物，其中X表示氢原子。

3、如权利要求1所要求保护化合物，其中每个R⁵都表示氢原子。

4、如前述任一项权利要求所要求保护化合物，其中每个n相同或不同，表示1、2或3的整数。

5、如前述任一项权利要求所要求保护化合物，其中R²表示氢或甲基。

6、如权利要求5所要求保护化合物，其中R²表示氢原子。

7、如前述任一项权利要求所要求保护化合物，其中每个R相同或不同，表示被两个基团R⁴进一步取代的2，4，6-三碘代苯基。

8、如前述任一项权利要求所要求保护化合物，其中每个R⁴相同或不同，表示包含酯、酰胺和胺部分的非离子性的亲水性部分，其任选地进一步被直链或支链C_1-10烷基所取代，所述烷基中的一个或多个CH₂或CH部分任选地被氧或氮原子代替并且任选地被一个或多个选自下列的基团所取代:氧代、羟基、氨基或羧基衍生物以及被氧所取代的硫原子和磷原子。

9、如权利要求8所要求保护化合物，其中每个R⁴相同或不同，表示包含酯、酰胺和胺部分的非离子性的亲水性部分，后者任选地进一步被直链或支链C_1-5烷基所取代，所述烷基中的一个或多个CH₂或CH部分任选地被氧或氮原子代替并且任选地被一个或多个选自下列的基团所取代:氧代、羟基、氨基或羧基衍生物以及被氧所取代的硫和磷原子。

10、如权利要求9所要求保护化合物，其中R⁴相同或不同，表示进一步被直链或支链C_1-5烷基所取代的包含酯、酰胺和胺部分的非离子性的亲水性部分，其中所述C_1-5烷基被1-3个羟基取代。

11、如权利要求10所要求保护化合物，其中每个R⁴相同或不同，为多羟基C_1-5烷基、含有1-5个碳原子的羟基烷氧基烷基和带有1-5个碳原子的羟基多烷氧基烷基，并且后者经由酰胺或氨基甲酰基键而连在碘代苯基上。

12、如前述任一项权利要求所要求保护化合物，其中每个R⁴相同或不同并且选自下式的基团:

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CONH₂

-CONHCH₃

-NHCOCH₂OH

-N(COCH₃)H

-N(COCH₃)C_1-3烷基

-N(COCH₃)-单、双或三-羟基C_1-4烷基

-N(COCH₂OH)-氢，单、双或三-羟基C_1-4烷基

-N(CO-CHOH-CH₂H)-氢，单、双或三羟基化的C_1-4烷基

-N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH)-氢，单、双或三羟基化的C_1-4烷基

-N(COCH₂OH)₂

-CON(CH₂-CHOH-CH₂-OH)(CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₃和

-CONH-CH(CH₂-OH)(CHOH-CH₂-OH)。

13、如权利要求12所要求保护化合物，其中每个R⁴相同或不同，并且选自下式的基团:-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH、-CONH-CH-(CH₂-OH)₂-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂、-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH、-NHCOCH₂OH和-N(COCH₂OH)-单、双或三-羟基C_1-4烷基。

14、如前述任一项权利要求所要求保护化合物，其中每个R⁴相同。

15、如权利要求1所要求保护化合物，其为式(II)

式(II)

其中每个基团R相同或不同，R²’表示氢或甲基，并且n’、n”和n”’相同或不同，并且表示1、2或3的整数。

16、如前述权利要求所要求保护化合物，其为

N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3-[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷；

N，N’，N”-三-{2，4，6-三碘代-3-[N-甲基-N-(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-5-(2，3-二羟基-丁酰基氨基)苯基}-氨基甲酰基乙基甲烷；

N，N’，N”-三-[(3-(N-甲基-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-(2，3-二羟基-丙酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷；

N，N’，N”-三-[(3-(N-2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘代-(2，3，4-三羟基-丁酰基氨基)苯基)氨基甲酰基甲基乙烷；和

N1，N6-双-[2-(N-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰基氨基)-己基]-N4’-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺。

17、一种诊断试剂，其包含如前述任一项权利要求中所定义的式(I)化合物。

18、一种诊断组合物，其包含如前述任一项权利要求中所定义的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋型剂。

19、一种X-射线诊断组合物，其包含如前述任一项权利要求中所定义的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋型剂。

20、含有如前述任一项权利要求中所定义的式(I)化合物的诊断试剂或诊断组合物用于X-射线造影检查的用途。

21、如前述任一项权利要求中所定义的式(I)化合物用于制备用作X-射线造影剂的诊断组合物的用途。

22、一种诊断方法，其包括将如前述任一项权利要求中所定义的式(I)化合物给药于人体或动物体、用诊断装置检查身体和对来自检查的数据进行汇编。

23、一种诊断方法，其包括用诊断装置对预先给药了式(I)化合物的身体进行检查和对来自检查的数据进行汇编。

24、一种成像方法，具体地说是X-射线成像方法，包括将如前述任一项权利要求中所定义的式(I)化合物给药于人体或动物体、用诊断装置检查身体和对来自检查的数据进行汇编以及任选地分析该数据。

25、用于生产根据权利要求1-16的化合物的方法，其中使反应形式的R或其前体和/或具有任选的保护基R⁴的R与烷基三胺基团反应，和将所述的前体基团进一步官能化以形成R⁴基团，和/或对被保护的R⁴取代基进行脱保护。

26、N-(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2，4，6-三碘代苯基)-1-乙酰氧基乙酰胺。

27、在权利要求1-16的化合物的制备中用作中间体的权利要求26的化合物。