CN108191695A - 一种用于ct的新型造影剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种碘造影剂，其具有高的碘含量，在相同的碘/ml浓度下，可使用较少量的物质，使得所获得的造影剂可具有合适的接近人体血液渗透压(300mOsm/kg)的渗透压以及相对较低的粘度，其与碘曲仑和碘克沙醇相比，具有更加优异的综合理化性质；此外，所获得的影像清晰可见，分辨率高，甚至优于碘克沙醇，因此具有广阔的应用前景。

Description

一种用于CT的新型造影剂
技术领域
本发明属于造影剂领域，具体涉及一类可用于CT的碘造影剂，本发明还涉及所述造影剂的制备方法。
背景技术
医学诊断成像已经演变成一种重要的非介入性工具用于医学诊断。计算机断层成像(“CT”)和核磁共振成像(“MRI”)是两种使用最为广泛的成像方法。X-射线CT成像技术被广泛应用于临床诊断应用，通过组织的X-射线衰减原理提供高电子密度材料的高清图片。CT具有可用性强、成本低造影效率高等优势，同时可以联合其他成像系统来提供高分辨率的3D组织学详图。
虽然诊断成像可以在不给予造影剂的情况下进行，但用来改进内部结构(例如组织和器官)以及流体的可视化的能力已经导致广泛使用造影剂。造影剂用于突出显示特定区域，以便增加正在研究的区域的可视性。在X-射线造影剂中，经肾排泄的水溶性碘造影剂是目前应用最为广泛的造影剂。按造影剂的渗透性可将其分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，其渗透压为人体血液的五倍至八倍；第二类为低渗碘造影剂，其渗透压约为人体血液的两倍左右；第三类为等渗碘造影剂，其与渗透压与人体基本相同，也就是与人体等渗。
含碘小分子如碘海醇、碘克沙醇等造影剂具有低毒、价格低廉、高效造影等优点，是当前临床上最为常用的CT造影剂。但是，还存在碘含量不高的缺点，需要以较高浓度使用，导致体系粘度增大，渗透压增强，这对于病人的健康不利，因此仍具有改进的必要。
期望开发具有高碘含量的造影剂，同时具有相对较低的优选与人体等渗的渗透压，以及较低的粘度。
发明内容
本发明的一个目的，在于提供一种具有高碘含量、低渗透压以及低粘度的造影剂。
本发明的另一个目的，在于提供所述造影剂的制备方法。
具体而言，本发明提供一种式I所示的化合物，其结构如下：
式I中，L1、L2可以相同或不同，各自独立地表示：-(CH2)nNH-、-CO2(CH2)mNH-、-(CH2)sCONH-或-CONH(CH2)tCONH-；
每个R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示：-H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被1-6个羟基取代，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个表示被1-6个羟基取代的C1-C6烷基；
n为1，2，3、4或5；
m为1，2，3、4或5；
s为0，1，2，3、4或5；
t为1，2，3、4或5。
在本发明的一个实施方案中，每个R1基团相同，优选表示-H或C1-C6烷基，更优选表示-H或-CH3，最优选表示-H。
在本发明的一个实施方案中，每个R2基团相同，优选表示任选被1、2或3个羟基取代的C1-C6烷基，更优选表示-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，最优选表示-CH2OH或-CH2CHOHCH2OH。
在本发明的一个实施方案中，每个R3基团相同，优选表示-H、任选被1、2或3个羟基取代的C1-C6烷基，更优选表示-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，最优选表示-H、-CH3或-CH2OH。
在本发明的一个实施方案中，每个R4基团相同，优选表示任选被1、2或3个羟基取代的C1-C6烷基，更优选表示-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，最优选表示-CH2OH或-CH2CHOHCH2OH。
在本发明的一个实施方案中，所述C1-6烷基表示饱和的支链或直链烃基，且可以包含1-6个、诸如1-5个碳原子、诸如1-4个碳原子、诸如1-3个碳原子、诸如1-2个碳原子，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自：
本发明还提供了式I表示的化合物的制备方法，其包括以下两种方法：
方法1，当L1、L2表示-(CH2)nNH-或-CO2(CH2)mNH-时，其包括以下步骤：
其中，R1、R2、R3和R4如本文所定义，L11、L21表示-(CH2)nOH或-CO2(CH2)mOH；
所述方法包括：先将式II-1所示的化合物与氯化亚砜反应，然后再在碱的存在下与式III所示的化合物反应；
所述碱包括无机碱，诸如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
方法二，当L1、L2表示-(CH2)sCONH-或-CONH(CH2)tCONH-时，其包括以下步骤：
其中，R1、R2、R3和R4如本文所定义，L12、L22表示-(CH2)sCOOH或-CONH(CH2)tCOOH；
所述方法包括：先将式II-2所示的化合物与氯化亚砜反应，然后再在碱的存在下与式III所示的化合物反应；
所述碱包括无机碱，诸如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，或者有机碱，诸如：三乙胺或吡啶。
本发明还提供了一种造影剂组合物，其含有至少一种式I所示的化合物以及药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙，三羟甲基氨基甲烷和注射用水。所述组合物是供注射用的制剂形式，使用时通过静脉注入。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明还提供了式I所示的化合物在制备造影剂中的应用。
有益效果
本发明化合物具有高的碘含量，在相同的碘/ml浓度下，可使用较少量的物质，使得所获得的造影剂可具有合适的接近人体血液渗透压(300mOsm/kg)的渗透压以及相对较低的粘度，其与碘曲仑和碘克沙醇相比，具有更加优异的综合理化性质；此外，所获得的影像清晰可见，分辨率高，甚至优于碘克沙醇，因此具有广阔的应用前景。
附图说明
图1：效果实施例2中注射十碘醇-103后所获得的CT影像。
图2：效果实施例2中注射碘克沙醇后所获得的CT影像。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
实施例1：十碘醇-101
将10ml氯化亚砜加入反应瓶中，降温至10℃，然后加入(四碘-1,4-亚苯基)二甲醇3.2g，加完升温至50℃搅拌反应2h，反应结束后蒸除氯化亚砜，加入100ml乙醇溶解备用。
将5-氨基-N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-羟基甲基-2,4,6-三碘-N1-甲基-异酞酰胺7.41g溶解于200ml乙醇中，加入10ml饱和氢氧化钠溶液，搅拌下逐滴加入上一步所获得的溶液，滴加完毕后升温至回流继续搅拌2h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3-4，搅拌0.5h，静置析晶3h，然后乙醇重结晶，过滤，滤饼真空下干燥得到目标物7.6g，产率78.4％。
ESI-MS：1956.28[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(20.88/20.82)，H(1.75/1.83)，I(64.89/64.79)，N(4.30/4.41)，O(8.18/8.15)。
实施例2：十碘醇-102
按照实施例1的方法，用双(4-羟基丁基)2,3,5,6-四碘对苯二甲酸酯代替(四碘-1,4-亚苯基)二甲醇，用5-氨基-N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-羟基甲基-2,4,6-三碘-异酞酰胺代替5-氨基-N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-羟基甲基-2,4,6-三碘-N1-甲基-异酞酰胺，得到目标物，产率67.2％。
ESI-MS：2100.32[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(22.88/22.91)，H(2.02/2.11)，I(60.44/60.38)，N(4.00/4.05)，O(10.67/10.55)。
实施例3：十碘醇-103
将10ml氯化亚砜加入反应瓶中，降温至0℃，然后加入2,3,5,6-四碘对苯二甲酸3.3g，加完升温至50℃搅拌反应2h，反应结束后蒸除氯化亚砜，加入100ml乙酸乙酯溶解备用。
将5-氨基-N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺7.7g溶解于200ml乙酸乙酯中，加入2ml三乙胺，搅拌下逐滴加入上一步所获得的溶液，滴加完毕后升温至回流继续搅拌2h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 2-3，搅拌10min，静置析晶3h，然后用乙醇重结晶，过滤，滤饼真空下干燥得到目标物7.6g，产率74.5％。
ESI-MS：2044.26[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(21.16/21.28)，H(1.68/1.57)，I(62.09/62.03)，N(4.11/4.17)，O(10.96/10.95)。
实施例4：十碘醇-104
按照实施例3的方法，用2,2'-(四碘-1,4-亚苯基)二乙酸代替2,3,5,6-四碘对苯二甲酸，用5-氨基-N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-二羟基甲基-2,4,6-三碘-异酞酰胺代替5-氨基-N1-(2,3-二羟基丙基)-N3-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺，得到目标物，产率59.4％。
ESI-MS：2044.26[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(21.16/21.08)，H(1.68/1.77)，I(62.09/62.14)，N(4.11/4.21)，O(10.96/10.80)。
效果实施例
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
效果实施例1：本发明化合物的理化性质
将本发明化合物以及碘曲仑、碘克沙醇溶于注射用水，按照300mgI/ml的碘/ml浓度配制成造影剂，测试其渗透压和粘度，结果如以下表1所示：
表1本发明化合物与碘曲仑、碘克沙醇理化性质的比较*
*本发明化合物与碘克沙醇和碘曲仑的浓度均为300mgI/ml。
试验结果表明，本发明化合物特别是十碘醇-101、十碘醇-102、十碘醇-103、十碘醇-104具有高的碘含量，因此，在相同的碘/ml浓度下，可使用较少量的物质，使得所获得的造影剂可具有合适的接近人体血液渗透压(300mOsm/kg)的渗透压以及相对较低的粘度，其与碘曲仑和碘克沙醇相比，具有更加优异的综合理化性质，因此可预期其能够应用于更多的场所。
效果实施例2：本发明化合物的显影作用
取SD大鼠，检查前禁食6-12小时，禁水4h。用3％戊巴比妥钠腹腔内注射进行麻醉，麻醉剂量为50mg/Kg。麻醉后，尾静脉植入头皮针，仰卧位固定。实验组注射以上制备的十碘醇-103的造影剂，对照组注射以上制备的碘克沙醇的造影剂，剂量均为2ml/Kg大鼠。注射20min后，大鼠仰卧位，应用Siemens SOMATOM Sensation 16螺旋CT检查，扫描时应用CAREDOSE 4D智能剂量软件，扫描范围从膈顶至盆腔，平扫后行CT增强扫描。参数为：120kV，150mAs，层厚、层距均为2mm，球管旋转时间0.5s，螺距为1.0，每周进床12mm，Kernel系数B31fsmooth，FOV 220-300mm。
图1示出了注射十碘醇-103的大鼠的扫描结果；图2示出了注射碘克沙醇的大鼠的扫描结果。容易看出，注射本发明化合物后获得的影像清晰可见，分辨率高，甚至优于碘克沙醇，因此具有广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种式I所示的化合物，其结构如下：
式I中，L1、L2可以相同或不同，各自独立地表示：-(CH2)nNH-、-CO2(CH2)mNH-、-(CH2)sCONH-或-CONH(CH2)tCONH-；
每个R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示：-H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被1-6个羟基取代，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个表示被1-6个羟基取代的C1-C6烷基；
n为1，2，3、4或5；
m为1，2，3、4或5；
s为0，1，2，3、4或5；
t为1，2，3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，每个R1基团相同，优选表示-H或C1-C6烷基，更优选表示-H或-CH3，最优选表示-H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，每个R2基团相同，优选表示任选被1、2或3个羟基取代的C1-C6烷基，更优选表示-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，最优选表示-CH2OH或-CH2CHOHCH2OH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，每个R3基团相同，优选表示-H、任选被1、2或3个羟基取代的C1-C6烷基，更优选表示-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，最优选表示-H、-CH3或-CH2OH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，每个R4基团相同，优选表示任选被1、2或3个羟基取代的C1-C6烷基，更优选表示-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，最优选表示-CH2OH或-CH2CHOHCH2OH。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
7.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，包括以下两种方法：
方法1，当L1、L2表示-(CH2)nNH-或-CO2(CH2)mNH-时，其包括以下步骤：
其中，R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，L11、L21表示-(CH2)nOH或-CO2(CH2)mOH；
所述方法包括：先将式II-1所示的化合物与氯化亚砜反应，然后再在碱的存在下与式III所示的化合物反应；
所述碱包括无机碱，诸如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
方法二，当L1、L2表示-(CH2)sCONH-或-CONH(CH2)tCONH-时，其包括以下步骤：
其中，R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，L12、L22表示-(CH2)sCOOH或-CONH(CH2)tCOOH；
所述方法包括：先将式II-2所示的化合物与氯化亚砜反应，然后再在碱的存在下与式III所示的化合物反应；
所述碱包括无机碱，诸如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，或者有机碱，诸如：三乙胺或吡啶。
8.一种造影剂组合物，其包含至少一种根据权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1所述的化合物在制备造影剂中的应用。
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