CN106928087A - 一种ct胃肠道造影剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非离子型X‑射线造影剂领域，具体涉及一种非离子型多聚体碘造影剂及含有该化合物的造影剂组合物。本发明化合物与现有技术中的非离子型二聚体造影剂相比具有更加优越的理化性质，其具有与人体血液接近的渗透压以及低的粘度，适合于在各种场合应用，特别是在CT胃肠道造影中使用。
Description
技术领域
本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一类具有优良理化性质的非离子型多聚体碘造影剂及含有该化合物的造影剂组合物。
背景技术
腹部的CT检查中，检查前常规需要使用胃肠道造影剂，目前上腹部的CT检查主张使用水对比剂，中下腹和盆腔的CT检查需要使用阳性造影剂充盈胃肠道。腹部CT检查前使用胃肠道造影剂有利用提高CT对于腹部疾病诊断和鉴别诊断的准确性。
在X-射线造影剂中，经肾排泄的水溶性碘造影剂当前应用最为广泛。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr.Opin.AllergyClin Immunol，2002(2)：333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂，其与人体等渗。
造影剂的渗透压对造影剂的机体耐受方面起到了很重要的作用。文献报道了当高渗透压的造影剂溶液注入人体后，会带来许多副反应，这些副反应主要包括对红细胞的损害，毛细血管皮内受损，血脑屏障的损害，以及小动脉和毛细血管床开放、循环血量增加和心衰、严重者导致死亡。同时，文献还报道了，新的非离子型造影剂的发展与临床应用，其耐受性较好的原因，开始归因于渗透压的降低，这是造影剂在提高耐受性方面跨出的一大步。
因此，高渗碘造影剂因高渗透性导致肾毒性较大，近年已逐渐被淘汰。目前碘造影剂的研究主要集中在等渗碘造影剂领域，特别是在非离子型双聚体造影剂，已上市的碘克沙醇是应用最为广泛的碘造影剂之一。
对于大部分含有二聚体的介质而言，市售产品、尤其是非离子化合物的渗透度是可以接受的，但还有改善的空间。为了保持造影介质的注射体积尽可能低，非常希望配制具有高碘/ml浓度的造影介质，同时将造影介质的渗透压保持在低水平，优选低于或接近等渗浓度，并且不产生过高的粘度。
对此，本发明人进行了广泛的研究，最终发现了一种新型的碘造影剂，其为非离子型多聚体碘造影剂，具有高的碘含量，与人体血液接近的渗透压以及低的粘度，适合于在各种场合应用，特别是在CT胃肠道造影中使用。
发明内容
本发明的一个目的，在于提供以下通式(I)的化合物，
其中，A为连接基团；
L表示-NH-或-NHCO-；
每个R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，独立地表示-H或任选被1-6个羟基取代的C1-C6直链或支链烷基；
n为3、4或5；
条件是：R1、R2、R3和R4中至少有一个表示任选被1-6个羟基取代的C1-C6直链或支链烷基，且通式(I)的化合物中所有羟基的总数目不超过10。
在上面的通式(I)中，A优选表示以下基团：
在上面的通式(I)中，R1各自优选表示-H或-CH3，更优选表示-H。此外，每个R1基团优选相同。
在上面的通式(I)中，取代基R2、R3和R4各自优选表示单、二和三羟基化的C1-C6直链烷基。还优选的是所述烷基在ω位具有羟基，以及在α位上烷基链不被取代。更优选R2表示羟甲基或1，2-羟基乙基基团。更优选的是R3和R4是单或二-羟基化的丙基部分和/或羟基乙基部分。还更优选的是每个R3基团是相同的并且每个R4基团也是相同的，最优选所有的R3和R4是相同的，并且是2，3-二羟基丙基部分或2-羟乙基部分。
在上面的通式(I)中，取代基R2、R3和R4各自优选表示-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，更优选表示-CH2CH2OH或-CH2CHOHCH2OH，最优选表示-CH2CHOHCH2OH。
在一个优选的实施方案中，所述化合物为：
本发明的另一个目的，在于提供一种通式(I)的化合物的制备方法。
本发明所述的通式(I)的化合物通过以下两种方法制备：
方法一，当L为-NH-时：
方法二，当L为-NHCO-时：
其中，A、R1-R4、n的定义同上文所述。
本发明还提供含有本发明通式(I)的化合物的造影剂组合物，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙，三羟甲基氨基甲烷和注射用水。所述组合物可以是供口服用的制剂形式，使用时经口服进入胃肠道；所述组合物还可以是供注射用的制剂形式，使用时通过静脉注入。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明通式(I)的化合物为非离子型多聚体碘造影剂，由于其具有高的碘含量，因此在实现所需的碘/ml浓度时可以使用更少的物质，另外，化合物中羟基的数量被限制在合理范围内，因而本发明化合物与现有技术中的非离子型二聚体造影剂相比具有更加优越的理化性质，其具有与人体血液接近的渗透压以及低的粘度，适合于在各种场合应用，特别是在CT胃肠道造影中使用。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
实施例1：
将甲磺酸(5.8g，60mmol)溶解于DMF(100ml)中，加入氢氧化钠(2.4g，60mmol)，加热至90℃，在强烈的机械搅拌下将甘油(1.8g，20.0mmol)缓慢滴加进反应溶剂中，1小时内滴加完毕，然后升高温度至110～120℃，继续反应3小时，得到甘油三甲磺酸酯，冷却备用。
机械搅拌下，95℃向5-氨基-N1-(2，3-二羟基正丙基)-N3-(羟基甲基)-2，4，6-三碘-N1-甲基-异酞酰胺(44.7g，66.0mmol)的DMF(300ml)溶液中，加入氢氧化钠(2.6g，66.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，4小时滴毕，110～120℃继续反应10小时。反应结束后减压蒸去溶剂，加水，然后用乙酸乙酯萃取水层，并合并有机层，有机层用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3洗涤，蒸去溶剂获得灰色固态粗产物，用二氯甲烷重结晶得到白色固体29.3g，即为化合物1，产率71％。
ESI-MS：2063.48[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(24.45/24.51)，H(2.44/2.40)，I(55.36/55.43)，N(6.11/6.02)，O(11.63/11.64)。
实施例2：
将甲磺酸(7.7g，80mmol)溶解于DMF(100ml)中，加入氢氧化钠(3.2g，80mmol)，加热至90℃，在强烈的机械搅拌下将季戊四醇(2.7g，20.0mmol)缓慢滴加进反应溶剂中，1.5小时内滴加完毕，然后升高温度至110～120℃，继续反应4小时，得到季戊四醇四甲磺酸酯，冷却备用。
机械搅拌下，95℃向5-氨基-N1-(2-羟基乙基)-N3-(羟基甲基)-2，4，6-三碘-N1-甲基-异酞酰胺(56.7g，88.0mmol)的DMF(400m1)溶液中，加入氢氧化钠(3.5g，88.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，4小时滴毕，110～120℃继续反应12小时。反应结束后减压蒸去溶剂，加水，然后用乙酸乙酯萃取水层，并合并有机层，有机层用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3洗涤，蒸去溶剂获得灰色固态粗产物，用四氢呋喃重结晶得到白色固体32.7g，即为化合物2，产率62％。
ESI-MS：2644.28[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(24.08/24.01)，H(2.29/2.35)，I(57.60/57.62)，N(6.36/6.30)，O(9.68/9.77)。
实施例3：
将甲磺酸(11.6g，120mmol)溶解于DMF(200m1)中，加入氢氧化钠(4.8g，120mmol)，加热至90℃，在强烈的机械搅拌下将乙二醇(3.7g，60.0mmol)缓慢滴加进反应溶剂中，1小时内滴加完毕，然后升高温度至110～120℃，继续反应3小时，得到乙二醇二甲磺酸酯，冷却备用。
机械搅拌下，95℃向1，3，5-六氢三嗪(1.7g，20mmol)的DMF(100ml)溶液中，加入氢氧化钠(2.6g，66.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，2小时滴毕，110～120℃继续反应5小时，冷却后备用。
机械搅拌下，95℃向5-氨基-N1-(2，3-二羟基正丙基)-N3-(羟基甲基)-2，4，6-三碘-N1-甲基-异酞酰胺(44.7g，66.0mmol)的DMF(300ml)溶液中，加入氢氧化钠(2.6g，66.0mmol)，滴加上一步得到的混合溶液，4小时滴毕，110～120℃继续反应10小时。反应结束后减压蒸去溶剂，加水，然后用乙酸乙酯萃取水层，并合并有机层，有机层用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3洗涤，蒸去溶剂，然后用硅胶柱色谱分离，以甲醇-乙腈体系为流动相进行梯度洗脱(10-90至90-10)，得到白色固体16.6g，即为化合物3，产率38％。
ESI-MS：2190.59[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(26.32/26.38)，H(2.90/2.85)，I(52.15/52.10)，N(7.67/7.62)，O(10.96/11.05)。
实施例4：
将均苯三酸(4.2g，20mmol)溶解于氯仿(100ml)中，加入氯化亚砜(10ml)和吡啶(0.5ml)，回流反应5小时。反应结束后冷却至室温，减压除去未反应的氯化亚砜和溶剂，再加入冰水(300g)，搅拌1小时后过滤，真空干燥得到黄色固体。
机械搅拌下，60℃向5-氨基-N1-(2，3-二羟基正丙基)-N3-(羟基甲基)-2，4，6-三碘-N1-甲基-异酞酰胺(44.7g，66.0mmol)的DMF(300ml)溶液中，加入三乙胺(6.6g，66.0mmol)，然后分批加入上一步得到的黄色固体，2小时添加完毕，110～120℃继续反应10小时。反应结束后减压蒸去溶剂，加水，然后用乙酸乙酯萃取水层，并合并有机层，有机层用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3洗涤，蒸去溶剂，用四氢呋喃重结晶得到白色固体36.6g，即为化合物4，产率84％。
ESI-MS：2181.45[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(26.43/26.38)，H(2.22/2.17)，I(52.37/52.45)，N(5.78/5.84)，O(13.20/13.16)。
如前所述，本发明通式(I)的化合物与现有技术中的非离子型二聚体造影剂相比具有更加优越的理化性质。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
表1化合物1-4与碘克沙醇和碘曲仑的理化性质比较＊
＊化合物1-4与碘克沙醇和碘曲仑的浓度均为300mgI/ml。
上述数据清楚地示出，与碘克沙醇和碘曲仑相比，本发明化合物同样具有接近于人体血液渗透压(300mOsm/kg)的渗透压，然而，比碘克沙醇和碘曲仑更优异的是，本发明化合物还具有更高的碘含量和更低的粘度，可以以更少量的物质实现更高的碘/ml浓度，因此能够应用于更多的场合。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种通式(I)的化合物，
其中，A为连接基团；
L表示-NH-或-NHCO-；
每个R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，独立地表示-H或任选被1-6个羟基取代的C1-C6直链或支链烷基；
n为3、4或5；
条件是：R1、R2、R3和R4中至少有一个表示任选被1-6个羟基取代的C1-C6直链或支链烷基，且通式(I)的化合物中所有羟基的总数目不超过100。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自以下基团：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1各自优选表示-H或-CH3，更优选表示-H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，取代基R2、R3和R4各自优选表示-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2或-C(CH2OH)3，更优选表示-CH2CH2OH或-CH2CHOHCH2OH，最优选表示-CH2CHOHCH2OH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
6.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，通过以下两种方法制备，
方法一，当L为-NH-时：
方法二，当L为-NHCO-时：
其中，A、R1-R4、n的定义同权利要求1中所述。
7.一种造影剂组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求1所述的化合物在制备造影剂中的应用。
9.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述造影剂在CT胃肠道造影中使用。
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