CN113501769A - 一种改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法，该泛影酸衍生物造影剂，其化学结构式如下：

Description

一种改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法
技术领域
本发明属于造影剂技术领域，具体涉及一种改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法。
背景技术
造影剂(又称对比剂，contrast media)是为增强影像观察效果而注入(或服用)到人体组织或器官的化学制品。这些制品的密度高于或低于周围组织，形成的对比用某些器械显示图像。如X线观察常用的碘制剂、硫酸钡等。
造影剂常用的是一种含有不同浓度碘的药物，我们称之为含碘造影剂(IodinatedContrast Agents，ICAs)。碘造影剂主要有：碘普罗胺、碘海醇、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化油、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇等。
而根据渗透压的不同，造影剂可分为高渗、低渗和等渗造影剂。高渗造影剂为离子型单体，低渗造影剂包括非离子型单体和离子型二聚体，等渗造影剂为非离子型二聚体。
放射照相造影剂是对体腔和器官体系进行医学成像必不可少的工具。一般将他们作为高度浓缩的溶液和以大体积供给且由此必须具有较高度的生物耐受性。
临床发现，上述造影剂都会或多或少的存在缺点，高渗造影剂因为其高渗透性，对肾脏危害较大；等渗双聚体造影剂，粘度较大，且价格昂贵；低渗性单体非离子型造影剂介于二者之间，临床使用最广泛。
现有的造影剂中，泛影酸钠是离子型单体，属于高渗性造影剂，通常研究表明尽可能使用非离子型造影剂：非离子型造影剂反应的总发生率及重度反应的发生率均明显低于离子型造影剂，非离子型二聚体造影剂则安全性更高。为此，尽管价格昂贵，但从各方面综合考虑，如有条件应尽可能使用非离子型造影剂，尤其是特殊部位如冠动脉、脑血管、心脏、肺动脉及四肢造影等。
而通常认为低渗透性非离子型造影剂比离子型造影剂具有更好的耐受性，但非离子型造影剂相对成本较高加重了病患负担。
目前，关于造影剂尤其是泛影酸衍生物类造影剂的知识产权在国内上属于空白状态，若能够填补上述泛影酸类造影剂的缺点，其成本相对较低的优点将十分有利于降低相关医疗成本，具有极佳的市场潜力。
发明内容
本发明为了解决上述背景技术中的问题，提供一种改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法，该造影剂对比市面上常规泛影酸类生物造影剂，具有更佳的生物耐受性，且亲水性更佳，对人体副作用小。
为实现上述目的，本发明是采用由以下技术措施构成的技术方案来实现的。
一种改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂，其化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000021
为了更好地说明本发明，并提供一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取1mol化合物1与550～650ml氯化亚砜混合，搅拌条件下于70～75℃下反应16～18h，反应时间到达后，减压蒸出多余的氯化亚砜，得棕黄色固体产物，将该产物在冰浴下溶于氯仿中，用冰水洗涤，然后分别用饱和的NaHCO3溶液、Na2CO3的溶液洗涤，最后再用去离子水洗涤，将所得溶液干燥后，减压下蒸出氯仿，最后得到棕黄色疏松的针状晶体，标记为化合物2；化合物2的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000031
其中，化合物1的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000032
(2)称取0.2mol步骤(1)制备所得的化合物2，与0.2～0.3mol缚酸剂和380～420mlDMAC加入反应瓶中，在10～15℃温度条件下搅拌30～60min，搅拌后将0.18～0.25mol的3－氨基-1，2－丙二醇以1.5～2ml/min的速率滴入，滴完后保持上述温度下搅拌反应6～8h；然后在室温下过滤，减压蒸出溶剂，向残余物中加入600～650ml二氯甲烷，搅拌30～60min，过滤并收集析出的固体，向固体中加入400～420ml THF，再搅拌30～60min，过滤析出的固体，干燥得化合物3；化合物3的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000041
(3)将82～91ml的丙二醇单甲醚与5.2～5.5g的氢氧化钠混合，并于25℃温度条件下搅拌1.5～2h充分混合均匀，然后加入0.1mol步骤(2)制备所得化合物3，升温至45～48℃条件下搅拌至少12h，然后降温至4～5℃条件下加入0.24～0.26mol的2-溴乙醇，再升温至25～30℃条件下搅拌至少24小时，时间到达后，调pH至4～5，结束反应，用丙酮洗涤过滤后，离子交换树脂除盐，减压去水，用无水乙醇重结晶得化合物4，即为泛影酸衍生物造影剂。
其中，步骤(1)中所述该产物在冰浴下溶于氯仿中，通常而言氯仿的添加量为能够将该中间产物完全溶解即可，为了更好地说明本发明并提供一种优选的技术方案，所述该产物在冰浴下溶于100～150ml氯仿中。
其中，步骤(1)中所述分别用饱和的NaHCO3溶液、Na2CO3的溶液洗涤，最后再用去离子水洗涤，优选地，通过少量(50～60ml)的饱和的NaHCO3溶液、Na2CO3的溶液洗涤分别洗涤3次以上，最后同样通过少量(50～60ml)的去离子水洗涤3次以上。
其中，步骤(2)中所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵或三乙胺。
其中，步骤(3)中所述用丙酮洗涤，具体为调pH至4～5后，加入60～100ml丙酮，待形成悬浮液后，降温至0～5℃，机械搅拌1～2h，过滤，并用丙酮洗涤滤饼2～3次。
将本发明所得化合物4进行检测，检测结果表明本发明的化合物4与泛影酸钠相比，盐的水溶性更大，粘稠度降低，耐受性大幅改善。在动物实验中，注射后迅速由动物的泌尿系统排出体外，无积蓄作用，可用作需要高浓度造影剂病例的造影清晰。
本发明具有如下的有益效果：
(1)本发明制备所得改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂，与市面上常规的离子型生物造影剂泛影酸相比，对人体副作用更小，可用作需要高浓度造影剂病例的造影清晰。
(2)本发明制备方法所实用的试剂为市场上的常规流通产品，成本低，且每一步骤的产率都在80％以上，总体生产成本较低。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。值得指出的是，给出的实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员根据本发明的内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍应属于本发明保护范围。
实施例1
本实施例一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取约307g(0.5mol)化合物1到带有温度计，回流冷凝管的四口瓶中，加入300mL的氯化亚砜，在搅拌条件下于70℃反应16h，反应时间到达后，控制温度用以减压蒸出多余的氯化亚砜，得棕黄色固体产物，将该产物在冰浴下溶于氯仿中，用3×50mL的冰水洗涤三次，然后分别再用饱和的NaHCO3溶液(3×50mL)，1mol/L的Na2CO3的溶液(3×50mL)充分洗涤三次，最后再用去离子水(3×50mL)洗涤三次，将所得溶液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出氯仿，最后得到棕黄色疏松的针状晶体265.6g，产率84％，标记为化合物2；化合物2的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000061
其中，化合物1的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000062
(2)将步骤(1)制备的化合物2固体133.1g(0.2mol)，碳酸钾25.3g和380mL DMAC加入反应瓶中，降温至15℃，搅拌30min后将13.7g(0.19mol)的3－氨基1，2－丙二醇以1.5ml/min的速率滴入，滴完后在此温度下搅拌反应6h；将反应温度升至室温，过滤催化剂，减压蒸出溶剂，向残余物中加入600mL二氯甲烷，并搅拌30min，过滤并收集析出的固体，向固体中加入400mL THF，再搅拌30min，过滤析出的固体，干燥得产物116.4g，收率81％，标记为化合物3；化合物3的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000071
(3)在干燥的500mL四口瓶中加入丙二醇单甲醚82mL、氢氧化钠5.2g(0.13mol)，并于25℃温度条件下搅拌1.5h充分混合均匀，然后加入71.9g(0.1mol)步骤(2)制备所得化合物3，升温至45℃条件下搅拌至少12h过夜，然后降温至5℃下加入0.24mol的2-溴乙醇，再升温至25℃条件下搅拌24小时，时间到达后，用盐酸调pH至4～5，结束反应，加入丙酮，形成悬浮液降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼溶于水，通过离子交换树脂除盐，减压去水，用无水乙醇重结晶得58.4g化合物4，HPLC含量99.4％，即为泛影酸衍生物造影剂，化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000072
实施例2
本实施例一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取约307g(0.5mol)化合物1到带有温度计，回流冷凝管的四口瓶中，加入275mL的氯化亚砜，在搅拌条件下于75℃反应16h，反应时间到达后，控制温度用以减压蒸出多余的氯化亚砜，得棕黄色固体产物，将该产物在冰浴下溶于氯仿中，用3×60mL的冰水洗涤三次，然后分别再用饱和的NaHCO3溶液(3×60mL)，1mol/L的Na2CO3的溶液(3×60mL)充分洗涤三次，最后再用去离子水(3×50mL)洗涤三次，将所得溶液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出氯仿，最后得到棕黄色疏松的针状晶体，标记为化合物2；化合物2的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000081
其中，化合物1的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000082
(2)将步骤(1)制备的化合物2固体133.1g(0.2mol)，0.2mol碳酸钠和400mL DMAC加入反应瓶中，降温至10℃，搅拌60min后将0.22mol的3－氨基1，2－丙二醇以1.5ml/min的速率滴入，滴完后在此温度下搅拌反应8h；将反应温度升至室温，过滤催化剂，减压蒸出溶剂，向残余物中加入650mL二氯甲烷，并搅拌50min，过滤并收集析出的固体，向固体中加入420mL THF，再搅拌50min，过滤析出的固体，标记为化合物3；化合物3的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000091
(3)在干燥的500mL四口瓶中加入丙二醇单甲醚85mL、氢氧化钠5.5g，并于25℃温度条件下搅拌2h充分混合均匀，然后加入73.3g(0.1mol)步骤(2)制备所得化合物3，升温至45℃条件下搅拌至少12h过夜，然后降温至4℃下加入0.25mol的2-溴乙醇，再升温至30℃条件下搅拌24小时，时间到达后，用盐酸调pH至4～5，结束反应，加入丙酮，形成悬浮液降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼溶于水，通过离子交换树脂除盐，减压去水，用无水乙醇重结晶得化合物4，即为泛影酸衍生物造影剂，化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000092
实施例3
本实施例一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取约307g(0.5mol)化合物1到带有温度计，回流冷凝管的四口瓶中，加入325mL的氯化亚砜，在搅拌条件下于70℃反应18h，反应时间到达后，控制温度用以减压蒸出多余的氯化亚砜，得棕黄色固体产物，将该产物在冰浴下溶于氯仿中，用3×60mL的冰水洗涤三次，然后分别再用饱和的NaHCO3溶液(3×60mL)，1mol/L的Na2CO3的溶液(3×60mL)充分洗涤三次，最后再用去离子水(3×60mL)洗涤三次，将所得溶液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出氯仿，最后得到棕黄色疏松的针状晶体，标记为化合物2；化合物2的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000101
其中，化合物1的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000102
(2)将步骤(1)制备的化合物2固体133.1g(0.2mol)，0.3mol碳酸铵和420mL DMAC加入反应瓶中，降温至10℃，搅拌50min后将0.25mol的3－氨基1，2－丙二醇以2ml/min的速率滴入，滴完后在此温度下搅拌反应8h；将反应温度升至室温，过滤催化剂，减压蒸出溶剂，向残余物中加入600mL二氯甲烷，并搅拌60min，过滤并收集析出的固体，向固体中加入400mL THF，再搅拌60min，过滤析出的固体，标记为化合物3；化合物3的化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000111
(3)在干燥的500mL四口瓶中加入丙二醇单甲醚90mL、氢氧化钠5.4g，并于25℃温度条件下搅拌1.5h充分混合均匀，然后加入73.3g(0.1mol)步骤(2)制备所得化合物3，升温至48℃条件下搅拌至少12h过夜，然后降温至5℃下加入0.26mol的2-溴乙醇，再升温至28℃条件下搅拌24小时，时间到达后，用盐酸调pH至4～5，结束反应，加入丙酮，形成悬浮液降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼溶于水，通过离子交换树脂除盐，减压去水，用无水乙醇重结晶得化合物4，即为泛影酸衍生物造影剂，化学结构式如下：
Figure BDA0003083600990000112

Claims (6)

1.一种改善生物耐受性的泛影酸衍生物造影剂，其特征在于化学结构式如下：
Figure FDA0003083600980000011
2.根据权利要求1所述泛影酸衍生物造影剂，其特征在于其制备方法，包括如下步骤：
(1)称取1mol化合物1与550～650ml氯化亚砜混合，搅拌条件下于70～75℃下反应16～18h，反应时间到达后，减压蒸出多余的氯化亚砜，得棕黄色固体产物，将该产物在冰浴下溶于氯仿中，用冰水洗涤，然后分别用饱和的NaHCO3溶液、Na2CO3的溶液洗涤，最后再用去离子水洗涤，将所得溶液干燥后，减压下蒸出氯仿，最后得到棕黄色疏松的针状晶体，标记为化合物2；化合物2的化学结构式如下：
Figure FDA0003083600980000012
其中，化合物1的化学结构式如下：
Figure FDA0003083600980000021
(2)称取0.2mol步骤(1)制备所得的化合物2，与0.2～0.3mol缚酸剂和380～420mlDMAC加入反应瓶中，在10～15℃温度条件下搅拌30～60min，搅拌后将0.18～0.25mol的3－氨基-1，2－丙二醇以1.5～2ml/min的速率滴入，滴完后保持上述温度下搅拌反应6～8h；然后在室温下过滤，减压蒸出溶剂，向残余物中加入600～650ml二氯甲烷，搅拌30～60min，过滤并收集析出的固体，向固体中加入400～420ml THF，再搅拌30～60min，过滤析出的固体，干燥得化合物3；化合物3的化学结构式如下：
Figure FDA0003083600980000022
(3)将82～91ml的丙二醇单甲醚与5.2～5.5g的氢氧化钠混合，并于25℃温度条件下搅拌1.5～2h充分混合均匀，然后加入0.1mol步骤(2)制备所得化合物3，升温至45～48℃条件下搅拌至少12h，然后降温至4～5℃条件下加入0.24～0.26mol的2-溴乙醇，再升温至25～30℃条件下搅拌至少24小时，时间到达后，调pH至4～5，结束反应，用丙酮洗涤过滤后，离子交换树脂除盐，减压去水，用无水乙醇重结晶得化合物4，即为泛影酸衍生物造影剂。
3.根据权利要求2所述泛影酸衍生物造影剂，其特征在于：步骤(1)中所述该产物在冰浴下溶于氯仿中，为溶于100～150ml氯仿中。
4.根据权利要求2所述泛影酸衍生物造影剂，其特征在于：步骤(1)中所述分别用饱和的NaHCO3溶液、Na2CO3的溶液洗涤，最后再用去离子水洗涤，是通过50～60ml的饱和的NaHCO3溶液、Na2CO3的溶液洗涤分别洗涤3次以上，最后同样通过50～60ml的去离子水洗涤3次以上。
5.根据权利要求2所述泛影酸衍生物造影剂，其特征在于：步骤(2)中所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵或三乙胺。
6.根据权利要求2所述泛影酸衍生物造影剂，其特征在于：步骤(3)中所述用丙酮洗涤，为调pH至4～5后，加入60～100ml丙酮，待形成悬浮液后，降温至0～5℃，机械搅拌1～2h，过滤，并用丙酮洗涤滤饼2～3次。
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