CN113387832A - 一种高安全性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种高安全性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法，该泛影酸衍生物造影剂，其化学结构式如下：

Description

一种高安全性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法

技术领域

本发明属于造影剂技术领域，具体涉及一种高安全性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法。

背景技术

介入放射学是二十世纪七十年代后期迅速发展起来的一门边缘性学科。它是在医学影像设备的引导下，以影像诊断学和临床诊断学为基础，结合临床治疗学原理，利用导管、导丝等器材对各种疾病进行诊断及治疗的一系列技术。显影剂也称为显影剂或对比剂，是影像医学的成像基础，主要用于血管、体腔的显示。影像医学主要包括X线、X-射线计算机断层成像(CT)、磁共振成像(MRI)、超声等，由于检测原理的不同，对显影剂的要求亦不同，遂造成了显影剂种类多样化。

造影剂常用的是一种含有不同浓度碘的药物，我们称之为含碘造影剂(IodinatedContrast Agents，ICAs)。碘造影剂主要有：碘普罗胺、碘海醇、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化油、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇等。

而根据渗透压的不同，造影剂可分为高渗、低渗和等渗造影剂。高渗造影剂为离子型单体，低渗造影剂包括非离子型单体和离子型二聚体，等渗造影剂为非离子型二聚体。

临床发现，上述造影剂都会或多或少的存在缺点，高渗造影剂因为其高渗透性，对肾脏危害较大；等渗双聚体造影剂，粘度较大，且价格昂贵；低渗性单体非离子型造影剂介于二者之间，临床使用最广泛。

现有的造影剂中，泛影酸钠是离子型单体，属于高渗性造影剂，通常研究表明尽可能使用非离子型造影剂：非离子型造影剂反应的总发生率及重度反应的发生率均明显低于离子型造影剂，非离子型二聚体造影剂则安全性更高。为此，尽管价格昂贵，但从各方面综合考虑，如有条件应尽可能使用非离子型造影剂，尤其是特殊部位如冠动脉、脑血管、心脏、肺动脉及四肢造影等。

除了渗透压、生物耐受性对于造影剂使用的安全性具有重要影响外，在临床医学诊断过程中，人体在使用了造影剂后，是否能够快速将造影剂排出体外且无造影剂残留人体也是造影剂安全性的重要指标。而目前市面上所常见的泛影酸类造影剂，通常都要通过患者多喝水等辅助手段来加速造影剂的排出，但相对来说效率较低，对患者的健康影响问题仍然存在。

目前，关于造影剂尤其是泛影酸衍生物类造影剂的知识产权在国内上属于空白状态，若能够填补上述泛影酸类造影剂的缺点，其成本相对较低的优点将十分有利于降低相关医疗成本，具有极佳的市场潜力。

发明内容

本发明为了解决上述背景技术中的问题，提供一种高安全性的泛影酸衍生物造影剂及其制备方法，该造影剂对比市面上常规泛影酸类生物造影剂，动物实验中经动物泌尿系统排出体外的周期更短、效率更高，且亲水性更佳，对人体副作用小。

为实现上述目的，本发明是采用由以下技术措施构成的技术方案来实现的。

一种高安全性的泛影酸衍生物造影剂，其化学结构式如下：

为了更好地说明本发明，并提供一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取20g化合物1溶解于60～80g的溶剂1中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以1～2g/min的速率滴加10～12g的化合物2，滴加完毕后保持0～5℃搅拌20～30min，时间到达后，升温至10～15℃条件下搅拌反应15～18h，反应时间到达后，再加入240～280g的二氯甲烷，搅拌结晶2～3h，过滤出结晶并干燥得到作为中间体的化合物3；其中，溶剂1为DMA，DMF、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环和N-甲基吡咯烷酮其中任意一种；

其中，化合物3的化学结构式如下：

其中，化合物1的化学结构式如下：

其中，化合物2的化学结构式如下：

上述化学结构式中，R₁＝F、Cl、Br、CH₃COO、CH₃O或CH₃CH₂O，

R₂＝F、Cl、Br、CH₃COO、CH₃O或CH₃CH₂O，

X＝F、Cl、Br、I或CH₃COO；

(2)称取10g步骤(1)制备所得的化合物3，溶解于20～24g的溶剂1中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以0.5～1g/min的速率滴加由3～4g的氨基甘油与7～10g的溶剂1配置的混合溶液，滴加完毕后升温至20～25℃条件下搅拌反应15～18h，反应时间到达后倒入60～100g的冰水中，搅拌分散20～30min，最后过滤干燥得到化合物4；化合物4的化学结构式如下：

式中，X＝F、Cl、Br、I或CH₃COO；

(3)称取5g的化合物4溶解于15～20g的溶剂2中，放入装有回流冷凝管的容器中，升温至回流，保持回流状态下用碱液调节pH＝10～11，过程中随时添加碱液以保持pH不变，至回流状态下至少30min内不再需要添加碱液即完成反应，最后通过大孔树脂纯化即得化合物5，即为泛影酸衍生物造影剂；其中，溶剂2为乙二醇、甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚，丙二醇、丙二醇单甲醚和水其中任意一种，碱液选择为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠或乙酸钾配置的水溶液，体积浓度为20～30％。

将本发明所得化合物5进行检测，检测结果表明本发明的化合物5与泛影酸钠相比，亲水性更高，粘稠度降低，耐受性大幅改善。在动物实验中，注射后迅速由动物的泌尿系统排出体外，无积蓄作用，可用作需要高浓度造影剂病例的造影清晰。

本发明具有如下的有益效果：

(1)本发明制备所得高安全性泛影酸衍生物造影剂，与市面上常规的离子型生物造影剂泛影酸相比，对人体副作用更小，可用作需要高浓度造影剂病例的造影清晰。

(2)本发明制备方法所实用的试剂为市场上的常规流通产品，成本低，且每一步骤的产率都在80％以上，总体生产成本较低。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明。值得指出的是，给出的实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员根据本发明的内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍应属于本发明保护范围。

实施例1

本实施例一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取20g化合物1溶解于60g的DMA中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以1g/min的速率滴加10g的化合物2，滴加完毕后保持0～5℃搅拌20min，时间到达后，升温至15℃条件下搅拌反应15h，反应时间到达后，再加入240g的二氯甲烷，搅拌结晶2h，过滤出结晶并干燥得到作为中间体的化合物3，HPLC＝97.3％；

其中，化合物3的化学结构式如下：

其中，化合物1的化学结构式如下：

其中，化合物2的化学结构式如下：

上述化学结构式中，R₁＝CH₃COO，

R₂＝CH₃COO，

X＝Cl；

(2)称取10g步骤(1)制备所得的化合物3，溶解于20g的DMA中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以1g/min的速率滴加由3g的氨基甘油与7g的DMA配置的混合溶液，滴加完毕后升温至25℃条件下搅拌反应15h，反应时间到达后倒入60g的冰水中，搅拌分散20min，最后过滤干燥得到化合物4，HPLC＝98.5％；化合物4的化学结构式如下：

式中，X＝Cl；

(3)称取5g的化合物4溶解于15g的甲醇中，放入装有回流冷凝管的容器中，升温至回流，保持回流状态下用碱液调节pH＝10～11，过程中随时添加氢氧化钠溶液(25％体积浓度)以保持pH不变，至回流状态下至少30min内不再需要添加氢氧化钠溶液即完成反应，最后通过大孔树脂纯化即得化合物5，即为泛影酸衍生物造影剂，HPLC＝99.4％。所述化合物5的化学结构式如下：

实施例2

本实施例一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取20g化合物1溶解于70g的丙酮中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以1.5g/min的速率滴加12g的化合物2，滴加完毕后保持0～5℃搅拌30min，时间到达后，升温至14℃条件下搅拌反应16h，反应时间到达后，再加入250g的二氯甲烷，搅拌结晶3h，过滤出结晶并干燥得到作为中间体的化合物3；

其中，化合物3的化学结构式如下：

其中，化合物1的化学结构式如下：

其中，化合物2的化学结构式如下：

上述化学结构式中，R₁＝CH₃O，

R₂＝CH₃O，

X＝Br；

(2)称取10g步骤(1)制备所得的化合物3，溶解于22g的丙酮中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以0.5g/min的速率滴加由4g的氨基甘油与8g的丙酮配置的混合溶液，滴加完毕后升温至24℃条件下搅拌反应16h，反应时间到达后倒入80g的冰水中，搅拌分散30min，最后过滤干燥得到化合物4；化合物4的化学结构式如下：

式中，X＝Br；

(3)称取5g的化合物4溶解于20g的丙二醇中，放入装有回流冷凝管的容器中，升温至回流，保持回流状态下用碱液调节pH＝10～11，过程中随时添加碳酸钠溶液(25％体积浓度)以保持pH不变，至回流状态下至少30min内不再需要添加碳酸钠溶液即完成反应，最后通过大孔树脂纯化即得化合物5，即为泛影酸衍生物造影剂。所述化合物5的化学结构式如下：

实施例3

本实施例一种上述泛影酸衍生物造影剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取20g化合物1溶解于80g的N-甲基吡咯烷酮中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以2g/min的速率滴加12g的化合物2，滴加完毕后保持0～5℃搅拌30min，时间到达后，升温至12℃条件下搅拌反应18h，反应时间到达后，再加入280g的二氯甲烷，搅拌结晶3h，过滤出结晶并干燥得到作为中间体的化合物3；

其中，化合物3的化学结构式如下：

其中，化合物1的化学结构式如下：

其中，化合物2的化学结构式如下：

上述化学结构式中，R₁＝Cl，

R₂＝Cl，

X＝CH₃COO；

(2)称取10g步骤(1)制备所得的化合物3，溶解于24g的乙腈中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以1g/min的速率滴加由4g的氨基甘油与10g的乙腈配置的混合溶液，滴加完毕后升温至24℃条件下搅拌反应18h，反应时间到达后倒入100g的冰水中，搅拌分散25min，最后过滤干燥得到化合物4；化合物4的化学结构式如下：

式中，X＝CH₃COO；

(3)称取5g的化合物4溶解于20g的丙二醇中，放入装有回流冷凝管的容器中，升温至回流，保持回流状态下用碱液调节pH＝10～11，过程中随时添加乙酸钠溶液(25％体积浓度)以保持pH不变，至回流状态下至少30min内不再需要添加乙酸钠溶液即完成反应，最后通过大孔树脂纯化即得化合物5，即为泛影酸衍生物造影剂。所述化合物5的化学结构式如下：

Claims (2)

1.一种高安全性的泛影酸衍生物造影剂，其特征在于化学结构式如下：

2.根据权利要求1所述泛影酸衍生物造影剂，其特征在于其制备方法，包括如下步骤：

(1)称取20g化合物1溶解于60～80g的溶剂1中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以1～2g/min的速率滴加10～12g的化合物2，滴加完毕后保持0～5℃搅拌20～30min，时间到达后，升温至10～15℃条件下搅拌反应15～18h，反应时间到达后，再加入240～280g的二氯甲烷，搅拌结晶2～3h，过滤出结晶并干燥得到作为中间体的化合物3；其中，溶剂1为DMA，DMF、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环和N-甲基吡咯烷酮其中任意一种；

其中，化合物3的化学结构式如下：

其中，化合物1的化学结构式如下：

其中，化合物2的化学结构式如下：

上述化学结构式中，R₁＝F、Cl、Br、CH₃COO、CH₃O或CH₃CH₂O，

R₂＝F、Cl、Br、CH₃COO、CH₃O或CH₃CH₂O，

X＝F、Cl、Br、I或CH₃COO；

(2)称取10g步骤(1)制备所得的化合物3，溶解于20～24g的溶剂1中，降温至0～5℃搅拌混合均匀，保持该温度然后以0.5～1g/min的速率滴加由3～4g的氨基甘油与7～10g的溶剂1配置的混合溶液，滴加完毕后升温至20～25℃条件下搅拌反应15～18h，反应时间到达后倒入60～100g的冰水中，搅拌分散20～30min，最后过滤干燥得到化合物4；化合物4的化学结构式如下：

式中，X＝F、Cl、Br、I或CH₃COO；

(3)称取5g的化合物4溶解于15～20g的溶剂2中，放入装有回流冷凝管的容器中，升温至回流，保持回流状态下用碱液调节pH＝10～11，过程中随时添加碱液以保持pH不变，至回流状态下至少30min内不再需要添加碱液即完成反应，最后通过大孔树脂纯化即得化合物5，即为泛影酸衍生物造影剂；其中，溶剂2为乙二醇、甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚，丙二醇、丙二醇单甲醚和水其中任意一种，碱液选择为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠或乙酸钾配置的水溶液，体积浓度为20～30％。