ES2243263T3 - Medios de contraste. - Google Patents
Medios de contraste.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula I en la que n es 0 o 1, y cuando n es 1 cada resto C6R5 puede ser igual o diferente; X denota un enlace o un grupo que proporciona cadenas de 1 a 7 átomos que comprenden átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, que unen dos restos C6R5 o, cuando n es 0, X denota un grupo R; cada grupo R es un átomo de hidrógeno, un átomo de yodo o un resto hidrófilo M o M1, dos o tres grupos R no adyacentes en cada resto C6R5 son yodo y al menos un grupo R en cada resto C6R5 es un resto M o M1; cada M que puede ser igual o diferente, es un grupo alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificada con uno o más restos CH2 o CH sustituidos con átomos de oxígeno o nitrógeno y sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre oxo, hidroxi, amino, derivado carboxilo, y átomos de azufre y de fósforo sustituidos con oxo; y cada M1 representa independientemente un grupo - CHOHCON(R1)2 donde cada R1, que puede ser igual o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un grupo alcoxi C1-6o alquilo C1-5 opcionalmente hidroxilado; siendo al menos un grupo R en la molécula un resto M1; e isómeros de los mismos.
Description
Medios de contraste.
Esta invención se refiere a las mejoras en y con
respecto a medios de contraste, y en particular, medios de contraste
para rayos X yodados.
Pueden administrarse medios de contraste en
procedimientos de formación de imágenes médicas, por ejemplos, rayos
X, formación de imágenes por resonancia magnética y ultrasonidos,
para potenciar el contraste de imagen en imágenes de un sujeto,
generalmente un cuerpo humano o de un animal no humano. El contraste
potenciado resultante permite observar e identificar más claramente
diferentes órganos, tipos de tejidos o compartimientos corporales.
En la formación de imagen por rayos X, los medios de contraste
funcionan modificando las características de absorción de los rayos
X de los sitios del cuerpo en los que se distribuyen.
Sin embargo, obviamente, la utilidad de un
material como medio de contraste está en gran medida, controlada por
su eficacia diagnóstica, por su toxicidad y cualquier otro efecto
adverso que pueda tener en el sujeto al cual se administra y por su
facilidad de almacenamiento y facilidad de administración.
Puesto que estos medios se usan de forma
convencional con fines diagnósticos antes que para alcanzar un
efecto terapéutico directo, cuando se desarrollan nuevos medios de
contraste existe un deseo general de desarrollar medios que tengan
el menor efecto posible en los diversos mecanismos biológicos de la
células o del cuerpo, ya que esto generalmente conducirá a menor
toxicidad en el animal y a menores efectos clínicos adversos.
Los componentes del medio contribuyen a la
toxicidad y a los efectos biológicos adversos de un medio de
contraste, por ejemplo, el disolvente o el vehículo así como el
agente de contraste y sus componentes (por ejemplo, iones cuando es
iónico) y metabolitos.
Se han identificado los siguientes factores que
contribuyen principalmente a la toxicidad y a los efectos adversos
de los medios de contraste:
- -
- la quimiotoxicidad del agente de contraste,
- -
- la osmolalidad del medio de contraste, y
- -
- la composición iónica (o ausencia de la misma) del medio de contraste.
En angiografía coronaria, por ejemplo, la
inyección en el sistema circulatorio de medios de contraste se ha
asociado con varios efectos graves en la función cardiaca. Estos
efectos son suficientemente graves como para poner limitaciones al
uso de ciertos medios de contraste en angiografía.
En este procedimiento, durante un periodo corto
de tiempo, un bolo de medio de contraste en lugar de la sangre fluye
a través del sistema circulatorio y las diferencias entre la
naturaleza química y fisicoquímica del medio de contraste y de la
sangre, que se reemplaza temporalmente, puede dar origen a efectos
no deseados, por ejemplo, arritmias, prolongaciones del intervalo QT
y, especialmente, reducción de la fuerza contráctil cardiaca y
aparición de fibrilación ventricular. Se han realizado muchas
investigaciones sobre estos efectos negativos en la función cardiaca
por infusión de medios de contraste en el sistema circulatorio, por
ejemplo durante angiografía y se han buscado intensamente medios
para reducir o eliminar estos efectos.
Los agentes tempranos de contraste para rayos X
iónicos inyectables, basados en sales de triyodofenilcarboxilato, se
asociaron especialmente con efectos osmotóxicos derivados de la
hipertonicidad de los medios de contraste inyectados.
Estas hipertonicidad provoca efectos osmóticos
tales como el drenaje de agua fuera de los eritrocitos de la sangre,
de las células endoteliales y de las células musculares del corazón
y de los vasos sanguíneos. La pérdida de agua hace que los
eritrocitos se compacten y la hipertonicidad, quimiotoxicidad y
composición iónica no óptima reducen, por separado o conjuntamente,
la fuerza contráctil de las células musculares y causan la
dilatación de los vasos sanguíneos pequeños con un descenso
resultante de la presión sanguínea.
El problema de osmotoxicidad se ha abordado
desarrollando monómeros de triyodofenilo no iónicos, tales como
yohexol, que permiten alcanzar las mismas concentraciones eficaces
de yodo de contraste con los efectos de osmotoxicidad acompañante
enormemente reducidos.
El camino hacia la reducción de la osmotoxicidad
lleva, en su debido curso, al desarrollo de dímeros de
bis(triyodofenilo) no iónicos, tales como yodixanol, que
reducen los problemas asociados a la osmotoxicidad mientras sigue
permitiendo obtener además concentraciones eficaces de yodo de
contraste con soluciones hipotónicas.
Esta capacidad para conseguir concentraciones
eficaces de yodo de contraste sin llevar la osmolalidad de la
solución a niveles isotónicos (aproximadamente 300 mOsm/kg de
H_{2}O), permite además abordar la contribución del desequilibrio
iónico a la toxicidad por la inclusión de diversos cationes del
plasma según se analiza, por ejemplo, en los documentos
WO-90/01194 y WO-91/13636 de
Nycomed Imaging AS.
Sin embargo, los medios de contraste para rayos
X, a concentraciones comercialmente altas de yodo de aproximadamente
300 mg l/ml, tienen viscosidades relativamente altas, que oscilan de
aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mPas a temperatura ambiente,
siendo los medios diméricos generalmente más viscosos que los medios
monoméricos. Estas viscosidades plantean problemas al administrador
del medio de contraste, requiriendo agujas de calibre relativamente
mayor o una presión aplicada más alta y son especialmente
pronunciadas en radiografía pediátrica y en técnicas radiográficas
que requieren la administración rápida en bolo, por ejemplo, en
angiografía.
En la práctica, viscosidades mayores de 30 mPas a
temperatura corporal (37ºC) son inaceptablemente altas para
exploraciones de rutina con rayos X y, especialmente para
exploraciones pediátricas. Por lo tanto, la concentración práctica
máxima de yodo que se alcanza con agentes de contraste para rayos X
yodados no iónicos generalmente es de aproximadamente
300-500 mg l/ml. Concentraciones de yodo más altas,
si son accesibles a viscosidades aceptables, aumentarían la eficacia
diagnóstica de las imágenes de contraste potenciado. Visto de forma
alternativa, las viscosidades menores del medio de contraste para
cualquier concentración de yodo dada, podrían aumentar la facilidad
de administración y la variedad de exploraciones y pacientes para
los que se pueden usar los medios de contraste.
Se describen agentes de contraste yodados
adicionales en el documento WO 96/09282, también de Nycomed Imaging
AS. Estos compuestos muestran niveles mejorados generalmente de
viscosidad respecto a agentes de contraste no iónicos comparables.
La baja viscosidad de estos compuestos se debía, en particular, a la
presencia en el grupo fenilo de uno o más grupos alquilo
C_{1-4} sustituidos con al menos un grupo
hidroxilo y unidos opcionalmente al anillo de fenilo mediante un
grupo carbonil sulfona o sulfóxido. La provisión de agentes de
contraste no iónicos yodados que tienen una baja viscosidad se ha
tratado también en la Patente de Estados Unidos Nº 5.698.739 de
Sovak. En ella, se describen triyodo
5-aminoisoftalidiamidas en las que el amino y uno de
los nitrógenos de la amida están sustituidos con grupos alquilo o
hidroxialquilo; los compuestos que tienen al menos dos grupos
hidroxilo. Hay, sin embargo, un deseo continuo de producir agentes
de contraste que permitan el suministro de una mayor concentración
de yodo sin aumentar la viscosidad, toxicidad u osmolalidad a
niveles inaceptables.
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente,
otro grupo de compuestos, las amidas mandélicas, combinan una baja
viscosidad y una alta hidrofilicidad.
Por lo tanto, visto desde un aspecto, la presente
invención proporciona compuestos de arilo yodados, útiles como
agentes de contraste para rayos X de fórmula I
en la que n es 0 o 1,
preferiblemente 0, y cuando n es 1 cada resto C_{6}R_{5} puede
ser igual o diferente; X denota un enlace o un grupo que proporciona
cadenas de 1 a 7 átomos que comprenden átomos de carbono, nitrógeno,
oxígeno o azufre, por ejemplo, una cadena de 1, 2, 3 o 4 átomos que
unen dos restos C_{6}R_{5} o, cuando n es 0, X denota un grupo
R; cada grupo R es un átomo de hidrógeno, un átomo de yodo o un
resto hidrófilo M o M_{1}, dos o tres grupos R no adyacentes en
cada resto C_{6}R_{5} son yodo y al menos uno, y preferiblemente
dos, más preferiblemente tres, grupos R en cada resto C_{6}R_{5}
son restos M o M_{1}; cada M que puede ser igual o diferente, es
un grupo alquilo C_{1-10} de cadena lineal o
ramificada con uno o más restos CH_{2} o CH sustituidos con átomos
de oxígeno o nitrógeno y sustituidos con uno o más grupos
seleccionados entre oxo, hidroxi, amino, derivado carboxilo, y
átomos de azufre y de fósforo sustituidos con oxo, siendo
preferiblemente diferentes, es un resto hidrófilo no iónico) y cada
M_{1} representa independientemente un grupo
-CHOHCON(R_{1})_{2} donde cada R_{1}, que puede
ser igual o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un
grupo alcoxi C_{1-6} o alquilo
C_{1-5} opcionalmente hidroxilado, preferiblemente
un átomo de hidrógeno, al menos un grupo R en toda la molécula y
cuando n = 1, preferiblemente al menos un grupo R en cada resto
C_{6}R_{5}, siendo un resto M_{1}; e isómeros de los
mismos.
Se cree que los compuestos de baja viscosidad de
la invención derivan de las cadenas laterales de
\alpha-hidroxiamida. Los compuestos de la
invención tienen ventajosamente bajas viscosidades comparados con
los productos actuales disponibles en el mercado para usar como
agentes de contraste para rayos X. La baja viscosidad es una
propiedad generalmente muy deseable para los medios de contraste
para rayos X, particularmente cuando los compuestos son para
administrarlos a los niños. Los compuestos de la invención tendrán
preferiblemente una viscosidad de menos de 20, más preferiblemente
de menos de 18, especialmente no más de 15 mPas en solución acuosa a
20ºC y una concentración de 350 mg l/ml.
Los compuestos de la invención presentan también
ventajosamente una alta hidrofilicidad, y es esta combinación de
baja viscosidad y alta hidrofilicidad la que hace a los compuestos
de la invención tan deseables para usarlos en los medios de
contraste.
Los grupos solubilizadores M pueden ser
cualquiera de los grupos no ionizantes usados convencionalmente para
potenciar la solubilidad en agua. Los grupos adecuados incluyen por
ejemplo, un grupo alquilo C_{1-10} de cadena
lineal o ramificada, preferiblemente un grupo
C_{1-5}, opcionalmente con uno o más restos
CH_{2} o CH sustituido con átomos de oxígeno o nitrógeno y
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
oxo, hidroxi, amino, derivado de carboxilo, y átomos de azufre y
fósforo sustituidos con oxo. Los ejemplos particulares incluyen
polihidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo e hidroxipolialcoxialquilo
y dicho grupos unidos al grupo fenilo mediante una unión amida
tales como grupos hidroxialquilaminocarbonilo,
N-alquilhidroxialquilaminocarbonilo y
bis-hidroxialquilaminocarbonilo. Entre dichos
grupos preferidos están los que contienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6,
especialmente 1, 2 o 3 grupos hidroxi, por ejemplo,
-CONH-CH_{2}CH_{2}OH
-CONH-CH_{2}CHOHCH_{2}OH
-CONH-CH(CH_{2}OH)_{2}
-CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}
así como otros grupos tales
como
-CONH_{2}
-CONHCH_{3}
-OCOCH_{3}
-NHCOCH_{2}OH
-NHCOCHOHCH_{3}
-NH(COCHOHCH_{2}OH)
-NH(COCHOHCHOHCH_{2}OH)
-NH(COCHOHCHOHCH_{3})
-NH(COCHOHCH_{2}CH_{2}OH)
-NH(COCH(CH_{2}OH)_{2})
-N(CH_{3})COCHOHCH_{2}OH
-N(CH_{3})COCHOHCHOHCH_{2}OH
-N(CH_{3})COCHOHCHOHCH_{3}
-N(CH_{3})COCHOHCH_{2}CH_{2}OH
-N(CH_{3})COCH
(CH_{2}OH)_{2}
-N(COCH_{3})H
-N(COCH_{3})-alquilo
C_{1-3}
-N(COCH_{3})-mono, bis o
tris-hidroxi alquilo C_{1-4}
-N(COCH_{2}OH)-mono, bis
o tris-hidroxi alquilo C_{1-4}
-N(COCH_{2}OH)_{2}
-CON(CH_{2}CHOHCH_{2}OH)(CH_{2}CH_{2}OH)
-CONH-C(CH_{2}OH)_{3}
y
-CONH-CH(CH_{2}OH)(CHOHCH_{2}OH)
-CON(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OH
-CON(CH_{3})CH_{2}CHOHCH_{2}OH
En general, cada uno de los grupos M comprenderá
un grupo mono- o polihidroxialquilo C_{1-4}, unido
a un grupo amida primario, donde el grupo amida primario está unido
al anillo de fenilo por un átomo de carbono en el grupo carbonilo o
por el nitrógeno.
Como alternativa, uno o más de los grupos M puede
ser un grupo alquilo C_{1-4} sustituido con al
menos un grupo hidroxilo y unido opcionalmente al anillo de fenilo
mediante un grupo carbonilo, preferiblemente -CH_{2}OH o un
propanodiol.
La introducción de grupos M en las estructuras de
yodofenilo puede conseguirse mediante técnicas convencionales.
Típicamente, los monómeros de la presente
invención contendrán un grupo M_{1} aunque pueden contener dos o
tres grupos M_{1}, de manera similar los dímeros contendrán
típicamente un grupo M_{1} por resto C_{6}R_{5} aunque cada
resto C_{6}R_{5} puede tener dos o tres grupos M_{1}. Para
ambos monómeros y dímeros, es preferible que los restos
C_{6}R_{5} contengan tres grupos R que sean átomos de yodo.
En los compuestos diméricos de la invención, el
grupo de unión X es convenientemente un enlace o una cadena de 1 a
7, por ejemplo, de 1, 2, 3 o 4 miembros que comprende átomos de
carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo,
un enlace,
una cadena de un átomo de O, S, N o C,
una cadena de dos átomos de NN, NC, NS, CC o CO,
o una cadena de tres átomos de carbono de NCN, OCN, CNC, OCO, NSN,
CSN, COC, OCC o CCC, por ejemplo:
un átomo de oxígeno o un grupo NR^{1}, CO,
SO_{2} o CR_{2}^{1};
un grupo COCO, CONR^{1}, COCR_{2}^{1},
SOCR_{2}^{1}, SO_{2}NR^{1}, CR_{2}^{1}CR_{2}^{1},
CR_{2}^{1}NR^{1} o CR^{1}_{2}O;
un grupo NR^{1}CONR^{1}, OCONR^{1},
CONR^{1}CO, CONR^{1}CR^{1}_{2}, OCOO,
CR^{1}_{2}OCR^{1}_{2}, OCR^{1}_{2}CO,
CR^{1}_{2}CONR^{1},
CR^{1}_{2}CR^{1}_{2}CR^{1}_{2}, COCR^{1}R^{1}CO,
CR^{1}_{2}NR^{1}CR^{1}_{2},
CR^{1}_{2}SO_{2}NR^{1}, CR^{1}_{2}OCO o
NR^{1}SO_{2}NR^{1};
donde R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} o alcoxi opcionalmente sustituido con
hidroxi, alcoxi, oxa u oxo (por ejemplo un grupo polihidroxialquilo,
formilo, acetilo, hidroxilo, alcoxi o hidroxialcoxi) y cuando está
unido a un átomo de carbono R^{1} puede ser también un grupo
hidroxilo.
Cuando X es una cadena de 2 a 7 miembros es
preferiblemente no simétrico.
Cuando X proporciona una unión de
4-7 átomos, pueden usarse grupos de unión
convencionales, tales como por ejemplo, los sugeridos por Justesa en
el documento WO-93/10078 o Bracco en
US-A-4348377 y
WO-94/14478.
En general dichas uniones comprenderán
opcionalmente cadenas de alquileno sustituidas con aza u oxa que
opcionalmente llevan sustituyentes R^{1}, especialmente los
grupos terminados en nitrógeno de imina o, más preferiblemente,
átomos de carbono de carbonilo, que pertenecen preferiblemente a
unidades funcionales aminocarbonilo de la cadena. Las cadenas
hidroxiladas, tales como las que se encuentran en yodixanol se
prefieren particularmente.
Son ejemplos de dichas cadenas NCCN, NCCCN,
CNCCCNC y CNCCN, por ejemplo,
-NR^{1}COCONR^{1}-
-NR^{1}COCR^{1}_{2}CONR^{1}-
-NR^{1}CR^{1}_{2}CR^{1}OHCR^{1}_{2}NR^{1}-
-CONR^{1}CR^{1}_{2}CONR^{1}- y
-N(COR^{1})CR^{1}_{2}CR^{1}OHN(COR^{1})-,
por ejemplo como los que se
encuentran en iotrolan, iofratol, ácido ioxagálico y yodixanol, o
como se indica de otra manera en el documento WO
94/14478.
Preferiblemente los compuestos de la invención
son monómeros, es decir, n = 0, y los preferidos entre los
compuestos de la invención son los de fórmula II
en la que cada grupo R' es un átomo
de hidrógeno o un resto hidrófilo M o M_{1} como se ha definido
anteriormente y R_{1} es como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente, cada grupo R' es un resto M o
M_{1}.
Particularmente preferidos entre los compuestos
de la invención son los de fórmulas III, IV y V.
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en las que R_{1} es como se ha
definido anteriormente y cada R_{2}, que puede ser igual o
diferente, es un grupo hidroxialquilo C_{1-4},
preferiblemente al menos un grupo R_{2} es un grupo
polihidroxialquilo
C_{2-4}.
Los dos grupos R_{2} entre ellos
preferiblemente contendrán de 3 a 5, más preferiblemente 4 grupos
hidroxilo. El número preferido de grupos hidroxilo dependerá
típicamente de la contribución a la solubilidad del agua del grupo
R_{1} y puede ajustarse por tanto en consecuencia.
En los compuestos de fórmula (V), cada uno de los
grupos R_{2} contiene un número par de grupos hidroxilo.
En los compuestos de fórmula (IV), los grupos
R_{2} son preferiblemente diferentes.
Los compuestos especialmente preferidos de la
invención incluyen,
(N,N'-bis
(hidroxiacetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N-(2,3-dihidroxipropionil)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N,N'-bis(2,3-dihidroxipropionil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N-(2,3,4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
particularmente (N-(2R,3S,
4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamdia) y (N-(2R,3R,4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamdia) y (N-(2R,3R,4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N,N'-bis(2,3-dihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N,N'-bis(2,4-dihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N,N'-bis(2,2-bis(hidroximetil)-acetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N,N'-bis(2,3,4-trihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
particularmente (N,N'-bis(2R,3S,
4-trihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida), y (5-(2,3-dihidroxipropionil)amino-3-N-(2,3-dihidroxipropil)carbamido-2,4,6-triyodomandeloamida).
4-trihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida), y (5-(2,3-dihidroxipropionil)amino-3-N-(2,3-dihidroxipropil)carbamido-2,4,6-triyodomandeloamida).
Un compuesto especialmente preferido es
N-(2R,3S,4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
Debe entenderse que la invención se refiere a
todas las formas estereoisoméricas de un compuesto dado de fórmula I
como se ha definido en este documento. El grupo M_{1} como se ha
definido en este documento contiene un centro quiral y los grupos M
pueden tener también centros quirales, dando lugar a diferentes
diastereoisómeros y enantiómeros. En general, las propiedades
físicas y biológicas de los diferentes estereoisómeros no difieren
mucho y un medio de contraste particular puede contener una mezcla
de isómeros del ingrediente activo. En ciertas circunstancias, por
ejemplo, relacionadas con la obtención de la aprobación reguladora,
puede ser más conveniente preparar un agente de contraste que
contenga un número limitado de estereoisómeros. Las restricciones en
los estereoisómeros presentes en el medio de contraste final puede
ser típicamente un resultado del material de partida elegido que
puede estar disponible fácilmente en el mercado en una forma
enantioméricamente pura.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por cualquiera de los métodos de síntesis de moléculas orgánicas
conocidos en la técnica y descritos en la bibliografía.
Ventajosamente los compuestos pueden prepararse mediante la
formación inicial de una amida mandélica, después la yodación del
anillo de fenilo y finalmente la sustitución del anillo de fenilo
con los grupos solubilizadores M. Cuando se desee el grupo de unión
X puede producirse por modificación, por ejemplo, por sustitución,
oxidación o reducción de una unión precursora, por ejemplo, en un
monómero precursor.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por retirada de un grupo protector de hidroxi o amino de un
compuesto de fórmula I que incorpora adicionalmente dicho grupo
protector. Dicho método de preparación constituye un aspecto
adicional de la presente invención.
A continuación se muestra un esquema de reacción
típico para la preparación de un compuesto de acuerdo con la
invención
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Los compuestos de la invención pueden usarse como
agentes de contraste para rayos X y para ello pueden formularse con
vehículos y excipientes convencionales para producir medios de
contraste para diagnóstico.
Por lo tanto, visto desde otro aspecto, la
invención proporciona una composición de diagnóstico que comprende
un compuesto de fórmula I junto con al menos un vehículo o
excipiente fisiológicamente tolerable, por ejemplo, en solución
acuosa en agua para inyecciones opcionalmente junto con la adición
de iones u oxígeno disuelto al plasma.
Las composiciones de agente de contraste de la
invención pueden estar como concentraciones listas para usar o
pueden formularse en forma concentrada para dilución antes de la
administración. Generalmente las composiciones en forma listas para
usar tendrán concentraciones de yodo de al menos 100 mg l/ml,
preferiblemente de al menos 150 mg l/ml, prefiriéndose generalmente
concentraciones de al menos 300 mg l/ml, por ejemplo, de 320 a 600
mg l/ml o de 400 a 550 mg l/ml. Cuando mayor sea la concentración de
yodo mayor es el valor de diagnóstico aunque igualmente mayor es la
viscosidad y la osmolalidad de la solución. Normalmente la máxima
concentración de yodo para un compuesto dado se determinará por su
solubilidad, y por los límites tolerables superiores para viscosidad
y osmolalidad.
Para los medios de contraste que se administran
por inyección, el límite superior deseable para la viscosidad de la
solución a temperatura ambiente (20ºC) es de 30 mPas; sin embargo
pueden tolerarse viscosidades de hasta 50 o de incluso hasta 60 mPas
aunque su uso en radiografía pediátrica estará entonces generalmente
contraindicado. Para los medios de contraste que se deben
administrar por inyección en embolada, por ejemplo, en
procedimientos angiográficos, deben considerarse los efectos
osmotóxicos y preferiblemente la osmolalidad debería estar por
debajo de 1 Osm/kg de H_{2}O, especialmente por debajo de 850
mOsm/kg H_{2}O.
Con los compuestos de la invención, pueden
conseguirse fácilmente dichos objetivos de viscosidad, osmolalidad y
concentración de yodo. Sin embargo sería deseable incluir cationes
en el plasma por su efecto cardioprotector. Dichos cationes se
incluirán preferiblemente en los intervalos sugeridos en los
documentos WO-90/01194 y
WO-91/123636.
Los contenidos de cationes en plasma preferidos
para los medios de contraste de la invención, especialmente los
medios de contraste para angiografía, son los siguientes:
- sodio
- de 2 a 100, especialmente de 15 a 75, particularmente de 20 a 70, más particularmente de 25 a 35 mM
- calcio
- hasta 3,0, preferiblemente de 0,05 a 1,6, especialmente de 0,1 a 1,2, particularmente de 0,15 a 0,7 mM
- potasio
- hasta 2, preferiblemente de 0,2 a 1,5, especialmente de 0,3 a 1,2, particularmente de 0,4 a 0,9 mM
- magnesio
- hasta 0,8, preferiblemente de 0,05 a 0,6, especialmente de 0,1 a 0,5, particularmente de 0,1 a 0,25 mM
\newpage
Los cationes en plasma pueden presentarse, en
todo o en parte, como contraiones en agentes de contraste iónicos.
De lo contrario se proporcionarán generalmente en forma de sales con
contraaniones fisiológicamente tolerables, por ejemplo, cloruro,
sulfato, fosfato, hidrogenocarbonato, etc., usándose especialmente
preferiblemente aniones en plasma.
Además de los cationes en plasma, los medios de
contraste pueden contener otros contraiones donde el compuesto de
fórmula I es iónico y dichos contraiones serán, por supuesto,
fisiológicamente tolerables. Los ejemplos de dichos iones incluyen
iones de metales alcalinos y alcalinotérreos, amonio, meglumina,
etanolamina, dietanolamina, cloruro, fosfato e hidrogenocarbonato.
También pueden usarse otros contraiones convencionales en la
formulación farmacéutica. Las composiciones pueden contener, además,
componentes adicionales convencionales en los medios de contraste
para rayos X, por ejemplo, tampones, etc.
En otro aspecto más, la invención proporciona el
uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de una
composición de diagnóstico para usar en un método de diagnóstico que
implica generar una imagen.
Las publicaciones a las que se hace referencia en
este documento se incorporan a este documento como referencia.
La invención se describirá ahora adicionalmente
con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes. Se ha dado
la estereoquímica para algunos compuestos aunque esto no debería
observarse de ninguna manera como limitante de los compuestos de la
invención.
A una solución de cloruro de oxalilo (26 ml, 0,30
mol) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) se le añadió DMSO (43 ml, 0,60
mol), manteniendo la temperatura entre -50ºC y -65ºC. A la solución
de reacción se le añadió después alcohol
3,5-dinitrobencílico (50 g), en THF (100 ml),
manteniendo la temperatura entre -50ºC y -65ºC. La temperatura de
reacción se ajustó después a temperatura ambiente y se añadió
H_{2}O (800 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat.
(500 ml), 5 veces con HCl diluido (300 ml) y finalmente con
salmuera. La fase orgánica se secó después sobre MgSO_{4} y los
disolventes volátiles se retiraron a presión reducida. El producto
bruto se trituró después con heptano, que dio 45,8 g (89%) de
3,5-dinitrobenzaldehído.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 10,22 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,05 (t, 2H).
A una mezcla de
3,5-dinitrobenzaldehído (16,0 g, 81,6 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (16 ml) se le añadieron Zn(CN)_{2}
(30 mg, 0,26 mmol) y después cianuro de trimetilsililo (12 ml, 90,0
mmol) a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante
una noche a temperatura ambiente. El disolvente y el cianuro de
trimetilsililo restante se retiraron a presión reducida, que dio
23,4 g (97%) de
3,5-dinitro-O-trimetilsililmandelonitrilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 9,09 (t, 1H), 8,68 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 0,35 (s,
9H).
3,5-dinitro-O-trimetilsililmandelonitrilo
(5,0 g, 16,9 mmol) y complejo de BF_{3}-ácido acético (30 ml) se
disolvieron en H_{2}O (5 ml) a temperatura ambiente. La
temperatura de reacción se elevó a 115ºC inmediatamente y se agitó
durante 10 minutos. La solución de reacción se enfrió después a 0ºC.
Se añadieron H_{2}O (100 ml) y EtOAc (200 ml). La fase orgánica se
lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). Al
secado sobre MgSO_{4} le siguió la retirada de disolventes a
presión reducida. El residuo cristalizó en acetato de isopropilo.
El residuo cristalino se dejó para la HPLC preparativa, que dio 2,2
g (54%) de 3,5-dinitromandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 8,74 (d, 1H),
8,68 (t, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,23 (d,
1H).
3,5-Dinitromandeloamida (5,0 g,
20,8 mmol), PtO_{2} (50 mg, 0,22 mmol) y HCl concentrado (5 ml) se
añadieron a MeOH (100 ml) y H_{2}O (10 ml). Después de la
hidrogenación durante 1,5 horas, el catalizador se retiró por
filtración y la solución restante se añadió a LilCl_{2} (al 70%
en H_{2}O, 24,3 g, 83,2 mmol) en H_{2}O (50 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se
formó un precipitado pardo. La reacción se terminó con NaHSO_{3}
saturado (20 ml) y el precipitado se retiró por filtración y se lavó
varias veces con H_{2}O y finalmente con éter, produciendo 9,2 g
(79%) de
2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta ppm: 7,37 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,65 (s, 1H).
A
2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(1,21 g, 2,165 mmol) y dimetilaminopiridina (14 mg) en 40 ml de
piridina se le añadió anhídrido acético (1,33 ml). La solución se
agitó durante 2 horas y 20 minutos y después las sustancias
volátiles se retiraron a presión reducida. Se añadió H_{2}O (40
ml) y el sólido se retiró por filtración y se lavó con agua. El
material bruto se sonicó durante 10 minutos en CH_{3}CN/H_{2}O
2:3 (25 ml). El sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces
con CH_{3}CN/H_{2}O 2:3 (2 ml), produciendo 0,86 g (64%) de
O-acetil-2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 7,49 (s, 1H),
7,40 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 4H), 2,06 (s, 3H).
A
O-acetil-2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(530 mg, 0,88 mmol) en N,N'-dimetilacetamida (DMAC)
(5 ml) se le añadió bromuro de acetoxiacetilo (204 mg, 1,13 mmol) a
0ºC en una atmósfera de argón. Después de 8 minutos se añadió
bromuro de 2,3-diacetoxipropionilo (478 mg, 1,89
mmol) y la solución de reacción se agitó durante un tiempo total de
1 hora y después se vertió en una cantidad equivalente de
NaHCO_{3} en H_{2}O. La solución se saturó con NaCl y se
extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). Las fases de EtOAc combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a
presión reducida. El residuo se dejó para HPLC preparativa, que dio
375 mg (49%) de
O-acetil-N-(2,3-diacetoxipropionil)-N'-acetoxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(A) 140 mg (20%) de
O-acetil-N,N'-bis(acetoxiacetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(B). MS (ESP+, m/e): (A) 873 (M), 890 (M+H_{2}O), 895 (M+Na). (B),
801 (M), 818 (M+H_{2}O), 823 (M+Na).
^{1}H-RMN (CD_{3}CN, 300 MHz)
\delta ppm: (B) 8,70 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,32 (m, 2H), 4,72
(s, 4H), 2,17 (m, 9H).
A
O-acetil-2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(660 mg, 1,10 mmol) en DMAC (6 ml) se le añadió bromuro de
acetoxiacetilo (253 mg, 1,42 mmol) a 0ºC en una atmósfera de argón.
Después de 7 minutos se añadió bromuro de
2R,3S,4-triacetoxibutirilo (765 mg,
2,35 mmol) y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos a
0ºC y 55 minutos a temperatura ambiente. La solución de reacción se
vertió en NaOCO_{3} saturado y después se extrajo tres veces con
EtOAc (50 ml). Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El
residuo se dejó para HPLC preparativa, que dio 360 mg (35%) de
O-acetil-N-(2R,3S),4-triacetoxibutiril)-N'-acetoxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(A) y 200 mg (23%) de
O-acetil-N,N'-bis(acetoxiacetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(B). MS (ESP+, m/e): (A), 945 (M), 962 (M+H_{2}O), 962
(M+H_{2}O), 967 (M+Na). (B), véase el ejemplo 6.
A
O-acetil-2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(100 mg, 0,16 mmol) en DMAC (1 ml) se le añadió bromuro de
acetoxiacetilo (28 \mul, 0,24 mmol) a 0ºC en una atmósfera de
argón. Después de 1 hora se añadió bromuro de
2,2-bis(acetoximetil)-acetilo
(160 \mul) y la solución de reacción se agitó durante 40 minutos
a 0ºC. La solución de reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado y
después se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). Las fases de EtOAc
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
retiró a presión reducida. El residuo se dejó para HPLC
preparativa, que dio 30 mg (21%) de
O-acetil-N-(2,2-bis(acetoximetil)-acetil)-N'-acetoxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 887 (M), 904 (M+H_{2}O), 909 (M+Na).
A bromuro de crotonilo (2,41 g, 16,2 mmol) se le
añadió
2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(1,5 g, 2,69 mmol) en DMAC (15 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno. La solución de reacción se agitó durante 2,5 horas y el
material volátil se retiró a presión reducida. NaHCO_{3} diluido
(40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se añadieron al residuo y la
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} adicional (30 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl diluido (50 ml) y dos
veces con H_{2}O (50 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}
y de retirar el disolvente a presión reducida, el producto bruto
formado se dejó para HPLC preparativa, que dio 1,15 g (58%) de
O,N,N'-triscrotonil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 763 (M), 780 (M+H_{2}O), 785 (M+Na).
A
O,N,N'-triscrotonil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(0,42 g, 0,55 mmol) en acetona/H_{2}O (8 ml) se le añadió N-óxido
de N-metilmorfolina (0,39 g, 3,31 mmol) y se le
añadió OsO_{4} (0,02 g, 0,079 mmol) a temperatura ambiente.
Después de 2 horas se añadió H_{2}O (4 ml) y la mezcla se agitó
durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NaHSO_{3}
saturado (0,2 ml) y el material volátil se retiró a presión
reducida. El residuo se recogió en MeOH/H_{2}O (1:3, 15 ml) y se
añadió Amberlyst 15 hasta que el pH alcanzó un valor de
2-3. La resina se retiró por filtración y se añadió
Amberlyst A 26 hasta que el pH alcanzó un valor de
6-7. La resina se retiró por filtración y el
disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se dejó para
HPLC preparativa, que dio 0,33 g (69%) de
O,N,N'-tris(2,3-dihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 865 (M).
A bromuro de
2,3-diacetoxipropionilo (26,5 g, 98,4 mmol) se le
añadió
2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(9,2 g, 16,4 mmol) en DMAC (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón.
La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente y después se añadió a NaHCO_{3} diluido (300 ml) y EtOAc
(300 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (250 ml) y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml).
Después de secar sobre MgSO_{4} y retirar el disolvente a presión
reducida, el residuo se disolvió en acetato de isopropilo (20 ml) y
se añadió a isopropil éter enfriado con hielo (200 ml). El
precipitado formado se retiró por filtración y se dejó para HPLC
preparativa, que dio 14,0 g (79%) de
O,N,N'-tris(2,3-diacetoxipropionil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 1075 (M), 1093 (M+H_{2}O), 1097 (M+Na), 1162
(M+DMAC).
A bromuro de
2R,3S,4-triacetoxibutirilo (3,15 g,
9,7 mmol) se le añadió
2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(0,676 g, 1,2 mmol) en DMAC (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón.
La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente y después se añadió a NaHCO_{3} diluido (100 ml) y EtOAc
(100 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml) y
después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50
ml). Después de secar sobre MgSO_{4} y de retirar el disolvente a
presión reducida, el residuo se dejó para HPLC preparativa, que dio
250 mg (16%) de
O,N,N'-tris(2R,3S,4-triacetoxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-
triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 1165 (M-I), 1307
(M+H_{2}O).
A bromuro de
2,4-diacetoxibutirilo (4,37 g, 16,4 mmol) se le
añadió
2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(1,0 g, 1,79 mmol) en DMAC (6 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón.
La solución de reacción se agitó durante 2,5 h a temperatura
ambiente y después se añadió a NaHCO_{3} saturado (60 ml) y EtOAc
(100 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml) y
las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con salmuera (50
ml). Después de secar sobre MgSO_{4} y de retirar el disolvente a
presión reducida, el residuo se dejó para HPLC preparativa, que dio
670 mg (33%) de
O,N,N'-tris(2,4-diacetoxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
A bromuro de
2,2-bis(acetoximetil)-acetilo
(4,30 g, 16,1 mmol) se le añadió
2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(0,9 g, 1,61 mmol) en DMAC (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón.
La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente y después se añadió a NaHCO_{3} saturado (60 ml) y EtOAc
(100 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml) y
las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con salmuera (50
ml). Después de secar sobre MgSO_{4} y de retirar el disolvente a
presión reducida, el residuo se dejó para HPLC preparativa, que dio
620 mg (34%) de
O,N,N'-tris(2,2-bis(acetoximetil)-acetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 1117 (M), 1135 (M+H_{2}O).
El compuesto poliacilado se disolvió en una
mezcla de metanol y NaOH que contenía agua (1 M, 1,2
equivalentes-mol/grupo hidroxi acilado). Después de
1 hora se añadió Amberlyst 15 hasta que el pH alcanzó un valor de
2-3. La resina se retiró por filtración y se añadió
Amberlyst A 21 hasta que el pH alcanzó un valor de
6-7. La resina se retiró por filtración y los
disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se dejó
para HPLC preparativa.
O-Acetil-N,N'-bis(acetoxiacetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(290 mg, 0,36 mmol) dio 210 mg (86%) de
N,N'-bis(hidroxiacetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,76 (m, 2H),
7,42 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,57 (m,
2H), 3,99 (s, 4H). MS (ESP+, m/e): 675 (M), 692 (M+H_{2}O), 697
(M+Na).
O-Acetil-N-(2,3-diacetoxipropionil)-N'-acetoxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(375 mg, 0,43
mmol) dio 250 mg (82%) de N-(2,3- dihidroxipropionil)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,75 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 1H). MS (ESP+, m/e): 705 (M), 723 (M+H_{2}O), 727 (M+Na).
mmol) dio 250 mg (82%) de N-(2,3- dihidroxipropionil)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,75 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 1H). MS (ESP+, m/e): 705 (M), 723 (M+H_{2}O), 727 (M+Na).
O,N,N'-Tris(2,3-diacetoxipropionil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(43,5 g, 40,4 mmol) dio 18,4 g
(62%) de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropionil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
(62%) de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropionil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,70 (m, 2H),
7,39 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,70 (m,
2H), 4,77 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,57 (m, 2H). MS
(ESP+, m/e): 735 (M), 752 (M+H_{2}O), 756 (M+Na).
O-Acetil-N-(2R,3S,4-tri-acetoxibutiril)-N'-acetoxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(360 mg, 0,38 mmol) dio 250 mg (90%) de
N-(2R,3S,4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta ppm: 9,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,63 (m,
1H), 5,83 (d, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,43
(m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,50 (m, 1H),
3,40 (m, 1H). MS (ESP+, m/e): 757 (M+Na)
O,N,N'-Tris(2,3-dihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(1,19 g, 1,38 mmol) dio 100 mg (10%) de
N,N'-Bis(2,3-dihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,68 (m, 2H),
7,39 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,43 (m,
2H), 4,51 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,18 (d, 6H). MS
(ESP+, m/e): 763 (M), 780 (M+H_{2}O), 785 (M+Na).
O,N,N'-Tris(2,4-diacetoxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(0,67 g, 0,60 mmol) dio 430 mg (93%) de
N,N'-Bis(2,4-dihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,65 (m, 2H),
7,39 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,57 (m,
2H), 5,23 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 2,00
(m, 2H), 1,76 (m, 2H). MS (ESP+, m/e): 763 (M), 780
(M+H_{2}O),785 (M+Na).
O,N,N'-Tris(2,2-bis(acetoximetil)-acetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(620 mg, 0,56 mmol) dio 182 mg (43%) de
N,N'-bis(2,2-bis(hidroximetil)-acetil)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,90 (m, 2H),
7,39 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 4,57 (s,
4H), 3,82 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 2,68 (m, 2H).
O,N,N'-Tris(2R,3S,4-triacetoxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(250 mg, 0,20 mmol) dio 120 mg (75%) de
N,N'-Bis(2R,3S,4-trihidroxibutiril)-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,69 (m, 2H),
7,41 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,22 (m,
2H), 4,58 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,51
(m, 2H), 3,39 (m, 2H).
O-Acetil-2,4,6-triyodo-3,5-diaminomandeloamida
(31,9 g, 53,0 mmol) se hizo reaccionar en primer lugar con bromuro
de acetoxiacetilo (14,1 g, 79,5 mmol) y después con bromuro de
2R,3R,4-triacetoxibutirilo (43,1 g,
0,13 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 7. La
cantidad aislada fue de 22,3 g (44%).
MS (ESP+, m/e): 945 (M), 962 (M+H_{2}O).
O-Acetil-N-(2R,3R,4-triacetoxibutiril)-N'-acetoxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida
(16,8 g, 17,8
mmol) se hidrolizó, de acuerdo con el método general anterior del Ejemplo 14 para dar 12,4 g (95%) del producto.
mmol) se hidrolizó, de acuerdo con el método general anterior del Ejemplo 14 para dar 12,4 g (95%) del producto.
MS (ESP+, m/e): 735 (M), 743 (M+H_{2}O).
Ácido
5-amino-3-hidroximetil-2,4,6-triyodobenzoico
(140,5 g, 0,26 mol) se disolvió en piridina (450 ml) y se añadió
dimetilaminopiridina (0,10 g). A esta solución, con agitación eficaz
y enfriamiento en un baño de hielo, se le añadió gota a gota
anhídrido acético (300 ml). Después de la adición se dejó que la
mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y después de 4
h la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo pardo se trituró
con acetona (3 x 150 ml), se filtró y se retiró por bombeo. Se
aislaron 141 g (93%) de un polvo amarillo.
MS (ESP+, m/e): 587 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 5,43 (s a,
2H), 5,35 (s, 2H), 3,45 (s a, 1H), 2,03 (s, 3H).
Ácido
5-amino-3-acetoximetil-2,4,6-triyodobenzoico
(141,0 g, 0,24 mol) se disolvió en
N,N-dimetilacetamida (250 ml) y se añadió
lentamente, con agitación eficaz y enfriando en un baño de hielo, a
bromuro de 2,3-diacetoxipropionilo. Después se
permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y
después de 5 h la mezcla de reacción se concentró a aprox. 1/3 de su
volumen a alto vacío, y por debajo de 60ºC. El residuo oleoso se
añadió lentamente a una solución bien agitada de agua (2,5 l, pH =
2). El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo (1,0 l) y la
solución se lavó con agua ácida (2 x 1,0 l, pH = 2) y agua neutra
(1,0 l). La fase orgánica se extrajo después con una solución de
NaHCO_{3} (10%, aprox. 1,5 l) hasta que el pH de la fase acuosa
alcanzó un valor de 8. La fase acuosa se acidificó después
lentamente con ácido clorhídrico concentrado (aprox. 50 ml) hasta pH
= 2, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 0,7 l). Las fases
orgánicas se trataron con carbono activado (3 g), se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar una espuma de color
pardo claro. Esta espuma se disolvió en acetona (70 ml), se añadió
tolueno (aprox. 150 ml) hasta que la solución se hizo turbia, y la
solución se evaporó al vacío en un evaporador rotatorio a una
temperatura \leq 30ºC hasta aprox. ¼ de su volumen. El precipitado
formado se retiró por filtración. La torta de filtrado se disolvió
de nuevo en acetona (70 ml) y el procedimiento se repitió una vez
dando después de secar un polvo casi blanco de 160 g de peso
(88%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 8,05 & 8,24 (2s, 1H), 6,50 (s a, 1H), 5,67 (m,
1H), 5,56 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,11
(s, 3H).
Ácido
5-[N-(2,3-diacetoxipropionil)amino]-3-acetoximetil-2,4,6-triyodobenzoico
(160 g, 0,21 mol) se suspendió en acetonitrilo (180 ml). Se añadió
cloruro de tionilo (61 ml, 0,84 mol) y una gota de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se calentó a 55ºC
con agitación eficaz. Después de 2,5 h la mezcla se evaporó hasta un
aceite, que se disolvió en cloruro de metileno (1,0 l). La solución
orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml) y después se agitó durante 10
minutos con una solución diluida de NaHCO_{3} (2%, 200 ml). Las
fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), el
disolvente se evaporó para dar un residuo sólido, que se recogió en
acetato de etilo (250 ml) y se filtró a través de un lecho de
sílice. Después de la evaporación del disolvente y de secar al vacío
había 141 g (86%) de una
espuma.
espuma.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 7,99 (s, 1H),
5,68 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 2,27 (s,
3H), 2,12 (s, 6H).
Cloruro de
5-[N-(2,3-diacetoxipropionil)amino]-3-acetoximetil-2,4,6-triyodobenzoílo
(7,71 g, 9,9 mol), 2,3-dihidroxipropilamina (1,48 g,
16,2 mmol), bromuro de litio (90 mg, 1 mmol) y trietilamina (2,27
ml, 16,2 mmol) se mezclaron en tetrahidrofurano (55 ml) a
temperatura ambiente. La temperatura se aumentó a 65ºC y se mantuvo
a dicha temperatura durante 26 h con agitación eficaz, y la mezcla
se evaporó después hasta sequedad. El residuo se disolvió en una
mezcla de agua y metanol (6:1, 70 ml) y se trató con una resina de
intercambio de aniones fuertemente básica (Dowex 1x8) durante 2,5 h.
La resina se retiró por filtración, la solución de diluyó con agua
adicional (50 ml) y se trató con una resina de intercambio de
cationes fuertemente ácida (Amberlyst 15) para llevar el pH de la
solución a 5,5-6,0. La resina se retiró por
filtración y la solución se trató con carbono activado (0,35 g), se
filtró y se evaporó hasta un residuo sólido de amarillo claro a
blanco. Éste se trituró con acetonitrilo (20 ml) durante 12 h,
dando 5,8 g (70%) de un residuo cristalino blanco.
MS (ESP+, m/e): 706 (M).
5-(2,3-Dihidroxipropionil)amino-3-hidroximetil-2,4,6-triyodo-N-(2,3-dihidroxi-propil)benzamida
(26,0 g, 26,8
mmol), acetona (470 mol), 2,2-dimetoxipropano (50 ml) y una resina de intercambio iónico fuertemente ácida (Amberlyst 15) se mezclaron bien todos y se agitaron a temperatura ambiente hasta que se formó una solución transparente (aprox. 1 h). La resina se retiró por filtración, el filtrado se filtró después a través de un lecho de NaHCO_{3} seco y después se evaporó para dar un aceite. La trituración con éter diisopropílico (80 ml) dejó un precipitado blanco que se retiró por filtración dando 28,3 g (98%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm: 8,35 (s, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,66 (t, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
mmol), acetona (470 mol), 2,2-dimetoxipropano (50 ml) y una resina de intercambio iónico fuertemente ácida (Amberlyst 15) se mezclaron bien todos y se agitaron a temperatura ambiente hasta que se formó una solución transparente (aprox. 1 h). La resina se retiró por filtración, el filtrado se filtró después a través de un lecho de NaHCO_{3} seco y después se evaporó para dar un aceite. La trituración con éter diisopropílico (80 ml) dejó un precipitado blanco que se retiró por filtración dando 28,3 g (98%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm: 8,35 (s, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,66 (t, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
5-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-carbamido)-3-hidroximetil-N-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metil)-2,4,6-triyodobenzamida
(82,6 g, 0,11 mol), cloro-cromiato de piridinio
(40,1 g, 0,19 mol), y tamices moleculares (4 A, polvo, 80,2 g) se
mezclaron todos con cloruro de metileno (3,2 l) y se agitaron bien a
temperatura ambiente. Después de 2,5 h la mezcla se filtró y el
filtrado se agitó con una solución de NaHCO_{3} (10%, 2 l) durante
1 h. Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con cloruro de
metileno adicional (2 x, 0,5 l). Las fases orgánicas se separaron,
la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno adicional (2 x, 0,5
l). Las fases orgánicas se volvieron a extraer con agua (1,0 l) y
después se filtraron a través de un lecho de sílice. El disolvente
se evaporó y el residuo se bombeó al vacío para dar 59,5 g (72%) de
un polvo ligeramente verde.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 9,53 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,66 (t,
1H), 4,39 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 1,67
(s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
5-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-carbamido)-3-formil-N-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metil)-2,4,6-triyodobenzamida
(58,4 g, 74,5 mmol), cianuro de trimetilsililo (40 ml, 0,32 mol) y
una cantidad catalítica de yoduro de zinc (100 mg, 0,31 mmol) se
mezclaron bien y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. La
mezcla se evaporó después hasta sequedad y se bombeó a alto vacío
durante una noche. El rendimiento parece que fue cuantitativo (de
acuerdo con RMN) y el producto (60,4 g) se usó directamente en la
siguiente etapa.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 8,31 (s, 1H),
6,41 (s, 1H), 5,91-6,20 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,38
(m, 2H), 4,12 (t, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 1,
66-1,69 (2s, 3H), 1,47-1,45 (2s,
6H), 1,35-1,25 (2s, 3H), 0,27 (s a, 9H).
El producto de reacción del Ejemplo 31 (60,4 g)
se trató con ácido clorhídrico concentrado (100 ml) durante 5 h. La
mezcla se evaporó en primer lugar a 1/3 de su volumen, después se
diluyó con agua (700 ml), se neutralizó con una resina de
intercambio iónico básica (Amberlite A) hasta pH = 7, se evaporó
hasta sequedad y después se dejó para purificación por HPLC
preparativa. Se aislaron 22,5 g (40,3% en dos etapas) de
5-(2,3-dihidroxipropionil)amino-3-N-(2,3-dihidroxipropil)carbamido-2,4,6-triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 749 (M), 767 (M+H_{2}O).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,71 (s, 1H),
8,48 (m, 1H), 7,41-7,24 (2s, 2H), 6,57 (s, 1H),
5,74 (d, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,06 (m,
1H), 3,39-3,78 (m, 5H), 3,13-3,26
(m, 2H).
Se aislaron también 1,4 g de
5-(2,3-dihidroxipropionil)amino-3-carbamido-2,4,6-triyodomandeloamida.
MS (ESP+, m/e): 675 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 9,68 (s, 1H),
7,93-7,83 (2s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (s, 1H),
7,22 (s, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (m,
1H), 3,57 (m, 1H).
A bromuro de
2,3-diacetoxipropionilo (10,5 g, 41,6 mmol) en un
matraz se le añadió acetato de
5-amino-2,4,6-triyodo-1,3-dibencilo
(9,0 g, 14,6 mmol) disuelto en DMAC (15 ml) enfriando en un baño de
hielo. Se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente
con agitación eficaz. Después de 4 h la mezcla se añadió lentamente
a una solución acuosa bien agitada de NaHCO_{3} (5%, 100 ml). Se
formó un precipitado de color castaño claro y se retiró por
filtración. La torta de filtrado se disolvió en cloruro de metileno
(40 ml) y se aplicó a una columna de alúmina. Después de la elución
y evaporación del disolvente había 9,6 g (84%) de un compuesto
blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 7,96 (s, 1H), 5,68 (m, 5H), 4,73 (m, 1H), 4,52 (m,
1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,10 (s, 3H).
MS (ESP+, m/e): 787 (M), 804 (M+H_{2}O).
Acetato de
5-(2,3-diacetoxipropionil)amino-2,4,6-triyodo-1,3-dibencilo
(6,76 g, 8,59 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) e hidróxido
sódico (1,38 g, 34,3 mmol) disuelto en agua (5 ml) se añadió gota a
gota con agitación. Después de 1,5 h la mezcla se diluyó con agua
(60 ml) y después se trató con una resina de intercambio iónico
fuertemente ácida (Amberlyst 15 aprox. 45 g) para hacer que el pH
fuera neutro. La resina se retiró por filtración y el filtrado se
evaporó hasta sequedad dejando un producto cristalino de 5,58 g
(rendimiento cuantitativo).
MS (ESP+, m/e): 619 (M).
Alcohol
5-(2,3-dihidroxipropionil)amino-2,4,6-triyodo-1,3-dibencílico
(10,4 g, 13,2 mmol) se suspendió en acetona (270 ml) y se añadió
ácido sulfúrico concentrado (3 ml). La mezcla se agitó durante 40 h
a temperatura ambiente hasta que se formó una solución transparente.
La mezcla se concentró a aprox. 70-80 ml y se diluyó
con una solución de NaHCO_{3} (5%, 100 ml), y la solución
resultante se extrajo con acetato de etilo (2x, 100 ml). Las fases
orgánicas se secaron (NaSO_{4}) y el disolvente se evaporó para
dar 7,1 g (82%) de un producto cristalino blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 8,38 (s, 1H), 5,24 (s, 4H), 4,66 (t, 1H), 4,35 (m,
2H), 1,67 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
MS (ESP+, m/e): 659 (M), 676 (M+H_{2}O).
Alcohol
5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbamido)-2,4,6-triyodo-1,3-dibencílico
(1,40 g, 2,12 mmol), clorocromiato de piridinio (1,78 g, 8,27 mmol)
y tamices moleculares (4 A, polvo, 4,0 g) se mezclaron todos en
cloruro de metileno (40 ml), se calentaron a reflujo durante 4 h y
después se agitaron durante una noche a 45ºC. La mezcla se filtró y
se trató como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 30. Después
del tratamiento había 0,80 g (58%) de un producto cristalino
amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 9,61 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,40 (m,
2H), 1,69 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
MS (ESP+, m/e): 655 (M), 672 (M+H_{2}O).
5-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxamido)-2,4,6-triyodo-1,3-dibenzaldehído
(0,12 g, 0,18 mmol), cianuro de trimetilsililo (2,0 ml, 1,5 mmol) y
una cantidad catalítica de yoduro de zinc (0,02 g, 0,06 mmol) se
mezclaron todos y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se evaporó después hasta sequedad y se bombeó a alto vacío
durante 10 h. El producto bruto (0,16 g), se usó directamente en la
siguiente etapa sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 6,59 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 0,09 (s,
9H), 0,05 (s, 9H).
5-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-carbamido)-2,4,6-triyodo-1,3-bis-(O-trimetilsilil-cianometil)benceno
se trató y se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo
32. El producto se aisló con un rendimiento del 7%.
MS (ESP+, m/e): 705 (M), 723 (M+H_{2}O).
El aparato estaba compuesto por una jeringuilla
para muestra graduada de 10 \mul termoestable conectada a un vial
de muestra de 100 \mul con forma cónica. La aguja de la
jeringuilla así como una sonda para medir la temperatura
(\pm0,2ºC) se insertaron a través de un tabique hermético en la
parte superior del vial. A través del tabique se insertó también un
pequeño tubo conectado a una jeringuilla de aire mediante un tubo
de PTFE.
Para determinar la viscosidad,
15-75 \mul del líquido de muestra se pusieron en
el fondo del vial de muestra. El líquido se forzó hacia arriba hacia
la jeringuilla de muestra mediante una ligera sobrepresión generada
manualmente por la jeringuilla de aire. Cuando la jeringuilla estaba
casi llena, la sobrepresión se liberó de manera que el líquido,
forzado sólo por la gravedad, podía fluir libremente fuera de la
jeringuilla de vuelta hacia el vial. Se midió el tiempo necesario
para que la superficie líquida pasara entre las marcas, por ejemplo,
5 y 10 \mul en la jeringuilla.
La viscosidad se calcula de la siguiente
manera:
\eta_{S} =
\eta_{R}*(d_{S}/d_{R})*(t_{S}/t_{R})
\eta_{S} = viscosidad de la muestra
\eta_{R} = viscosidad de una muestra de
referencia con viscosidad conocida y con una composición similar a
la de la muestra, por ejemplo, lohexol o lodixanol
d_{S} = densidad de la solución de muestra
d_{R} = densidad de la solución de
referencia
t_{S} = tiempo medio para que la superficie de
la muestra pase entre dos marcas en la jeringuilla
t_{R} = tiempo correspondiente para la muestra
de referencia
En la Tabla 1, a continuación, se muestran los
resultados de estas determinaciones de viscosidad para varios de los
presentes Ejemplos y dos medios de contraste por rayos X disponibles
en el mercado. En todos los casos, los valores se refieren a
concentraciones de 350 mg/ml a una temperatura de 20ºC.
| Ejemplo | Viscosidad (mPas) |
| 15 | 6,9 |
| 16 | 6,9 |
| 17 | 7,4 |
| 18 | 9,7 |
| 19 | 13,4 |
| 20 | 15,0 |
| 21 | 11,8 |
| 22 | 17,0 |
| 24 | 8,8 |
| 31 | 7,5 |
| 32 | 10,1 |
| lohexol^{1} | 20,4 |
| lomeprol^{2} | 15,4 |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{150mm} Datos de M.J. Kern, R.A. Roth, F.V. Aguirre, G. Beauman, R. Vogel: American Herat Journal, Vol 123 (1), 160-165, 1992.\end{minipage} | |
| ^{2} \begin{minipage}[t]{150mm} Datos de A. Galloti, F. Uggeri, A. Favilla, M. Cabrini, C. de Haen: European Journal of Radiology, Vol 18 (suppl 1), S1-S2, 1994. \end{minipage} |
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula I
en la que n es 0 o 1, y cuando n es
1 cada resto C_{6}R_{5} puede ser igual o diferente; X denota
un enlace o un grupo que proporciona cadenas de 1 a 7 átomos que
comprenden átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, que unen
dos restos C_{6}R_{5} o, cuando n es 0, X denota un grupo R;
cada grupo R es un átomo de hidrógeno, un átomo de yodo o un resto
hidrófilo M o M_{1}, dos o tres grupos R no adyacentes en cada
resto C_{6}R_{5} son yodo y al menos un grupo R en cada resto
C_{6}R_{5} es un resto M o M_{1}; cada M que puede ser igual o
diferente, es un grupo alquilo C_{1-10} de cadena
lineal o ramificada con uno o más restos CH_{2} o CH sustituidos
con átomos de oxígeno o nitrógeno y sustituidos con uno o más grupos
seleccionados entre oxo, hidroxi, amino, derivado carboxilo, y
átomos de azufre y de fósforo sustituidos con oxo; y cada M_{1}
representa independientemente un grupo
-CHOHCON(R_{1})_{2} donde cada R_{1}, que puede
ser igual o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un
grupo alcoxi C_{1-6} o alquilo
C_{1-5} opcionalmente hidroxilado; siendo al menos
un grupo R en la molécula un resto M_{1}; e isómeros de los
mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
en los que n = 0.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2
en los que 3 grupos R no adyacentes son yodo y 2 grupos R son grupos
M.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3
en los que los 2 grupos M son diferentes.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en los que al menos uno de los
grupos R_{1} es un átomo de hidrógeno.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5
en los que ambos grupos R_{1} son átomos de hidrógeno.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en los que los grupos M son grupo
hidroxi o polihidroxialquilo unidos al grupo fenilo mediante una
unión amida.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
de fórmula II
en la que cada grupo R' es un resto
hidrófilo M o M_{1} como se ha definido en la reivindicación 1 y
R_{1} está de acuerdo con la reivindicación
1.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8
en los que R_{1} es hidrógeno.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8
ó 9 en los que cada grupo R' es un grupo hidroxialquilo o
polihidroxialquilo unido al grupo fenilo mediante una unión
amida.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
10 en los que al menos un grupo R' es un grupo polihidroxialquilo
C_{2-4} unido al grupo fenilo mediante una unión
amida.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores seleccionados entre el grupo compuesto
por
(N-(2R,3S,4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida),
(N-(2R,3R,4-trihidroxibutiril)-N'-hidroxiacetil-3,5-diamino-2,4,6-triyodomandeloamida)
y
(5-(2,3-dihidroxipropionil)-amino-3-N-
(2,3-dihidroxipropil)carbamido-2,4,6-triyodomandeloamida).
(2,3-dihidroxipropil)carbamido-2,4,6-triyodomandeloamida).
13. Una composición de diagnóstico que comprende
un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación
1, junto con al menos un vehículo o excipiente fisiológicamente
tolerable.
14. Uso de un compuesto de fórmula I como se ha
definido en la reivindicación 1, para la fabricación de una
composición de diagnóstico para usar en un método de diagnóstico que
implica generar una imagen.
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