NO171063B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk akseptable, alkoksy-substituerte dihydrobenzopyran-2-karboksylatderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk akseptable, alkoksy-substituerte dihydrobenzopyran-2-karboksylatderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171063B NO171063B NO882317A NO882317A NO171063B NO 171063 B NO171063 B NO 171063B NO 882317 A NO882317 A NO 882317A NO 882317 A NO882317 A NO 882317A NO 171063 B NO171063 B NO 171063B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propyl
- methyl
- benzopyran
- acetyl
- stands
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 9
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 9
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 8
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- MWVNSXPNTJYJDR-DHIUTWEWSA-N n-[(2r,4r)-1,4-dihydroxy-4-phenylbutan-2-yl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 MWVNSXPNTJYJDR-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEWUWXMORKRLNR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1CCC OEWUWXMORKRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(O)=O)C2=C1CCC ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSKOCUXGOGXHFQ-UHFFFAOYSA-N O=C1CC(C)(C(C)(C)C(O)=O)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC Chemical compound O=C1CC(C)(C(C)(C)C(O)=O)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC NSKOCUXGOGXHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LHLZSHCNDYLVEE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)but-2-ynoxy]-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl]propanoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC#CCOC1=CC=C(C(=O)CC(C)(CCC(=O)OC)O2)C2=C1CCC LHLZSHCNDYLVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLJRXACEACDBGG-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-chloropropoxy)-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)OC2=C1C=CC(OCCCCl)=C2CCC HLJRXACEACDBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXOUJLUZSHWKRO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(C2)C(=O)OC)C2=C1CCC IXOUJLUZSHWKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVJJHBQRPIZGPT-UHFFFAOYSA-N methyl 7-hydroxy-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(C(=O)OC)=CC(=O)C2=C1 WVJJHBQRPIZGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGXYLEBIIZKRGA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-hydroxy-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC WGXYLEBIIZKRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDMBWENRFFKJON-JWQCQUIFSA-N n-[(2r,4r)-1,4-dihydroxy-4-phenylbutan-2-yl]hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BDMBWENRFFKJON-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- IAWXIPXRVSBIDQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(3-hydroxycyclopentyl)oxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OC1CC(O)CC1 IAWXIPXRVSBIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBCLTJCRPERNE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(3-iodopropoxy)-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCI ITBCLTJCRPERNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCBr DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSUIEFDMRIHBD-CMDGGOBGSA-N 3-[7-[(e)-4-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)but-2-enoxy]-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OC\C=C\COC1=CC=C(C(=O)CC(C)(CCC(O)=O)O2)C2=C1CCC QYSUIEFDMRIHBD-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- WFWIHQFYQIREGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-4-oxo-8-propylchromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C2C(=O)C=C(CCC(O)=O)OC2=C1CCC WFWIHQFYQIREGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKABKULZHUONDI-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(CCC(O)=O)O2)C2=C1CCC UKABKULZHUONDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSUIEFDMRIHBD-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[4-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)but-2-enoxy]-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3H-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCC=CCOC1=CC=C(C(=O)CC(C)(CCC(O)=O)O2)C2=C1CCC QYSUIEFDMRIHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVBVZSPYUFKNC-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-ethoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OCC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(O)=O)C2=C1CCC YAVBVZSPYUFKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMQBMWHHGVZWMR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC(O)COC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1CCC LMQBMWHHGVZWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAXQELKSLMTHA-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-prop-2-enylphenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(C)=O)C(OC)=C(CC=C)C(OCCCOC=2C=C3OC(CCC3=CC=2)C(O)=O)=C1 BKAXQELKSLMTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMJEMJSROKLDF-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-prop-2-enylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=2CCC(C(O)=O)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1CC=C OLMJEMJSROKLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEIZGMQVIPTMPP-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)cyclopentyl]oxy-3-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(O)=O)C(CCC)CC2=CC=C1OC(C1)CCC1OC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1CCC WEIZGMQVIPTMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETCBYSIRSWVJK-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)cyclopentyl]oxy-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OC1CC(OC=2C(=C3OC(CCC3=CC=2)C(O)=O)CCC)CC1 YETCBYSIRSWVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIWQQVCAXTVRP-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(O)=O)C2=C1 MBIWQQVCAXTVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJPFNXLKAFGTB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=2CCC(C(O)=O)CC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1CCC QCJPFNXLKAFGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRFZQJKPNTXDE-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-n-methyl-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(=O)NC)C2=C1CCC ALRFZQJKPNTXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLQQGKLBYXZPE-UHFFFAOYSA-N 7-[5-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)pentoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(O)=O)C2=C1CCC NLLQQGKLBYXZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012998 Hepes-buffered hanks’ balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-diol Chemical compound OC1CCC(O)C1 NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- CKKZPAKJWLFROK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(CCC(=O)OCC)O2)C2=C1CCC CKKZPAKJWLFROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDJXVHDJUOTOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(CCC(=O)OCC)O2)C2=C1CCC XZDJXVHDJUOTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- CKLSQEOWANTQPY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(7-hydroxy-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl)propanoate Chemical compound O=C1CC(C)(CCC(=O)OC)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC CKLSQEOWANTQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARVFVWWYWYTOS-CMDGGOBGSA-N methyl 3-[7-[(e)-4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)but-2-enoxy]-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl]propanoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OC\C=C\COC1=CC=C(C(=O)CC(C)(CCC(=O)OC)O2)C2=C1CCC UARVFVWWYWYTOS-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- CNGBZJFVNJYVIL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl]propanoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)CC(C)(CCC(=O)OC)O2)C2=C1CCC CNGBZJFVNJYVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRGYWCCVUBDDD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-4-oxo-8-propylchromen-2-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C2C(=O)C=C(CCC(=O)OC)OC2=C1CCC KGRGYWCCVUBDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDPDVNNXILEBC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)CC(C)(CCC(=O)OC)O2)C2=C1CCC QRDPDVNNXILEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSUBUPQLSACDR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-[4-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)but-2-ynoxy]-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCC#CCOC1=CC=C(C(=O)CC(C)(CCC(=O)OC)O2)C2=C1CCC VPSUBUPQLSACDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKCJKVCJWSWXFY-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-hydroxypropoxy)-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)OC2=C1C=CC(OCCCO)=C2CCC BKCJKVCJWSWXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLLLLFUVARAIT-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-iodopropoxy)-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)OC2=C1C=CC(OCCCI)=C2CCC JBLLLLFUVARAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBTXYTJFGOZNNC-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-prop-2-enylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=2CCC(C(=O)OC)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1CC=C UBTXYTJFGOZNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKFRXWCVQIRBK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C2C(=O)C=C(C(=O)OC)OC2=C1CCC WQKFRXWCVQIRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDHPHFBIATEMH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(=O)OC)C2=C1CCC PYDHPHFBIATEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZZKOXSLVMOSB-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-prop-2-enylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=2CCC(C(=O)OC)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1CC=C NCZZKOXSLVMOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVLLFDXEGHVKS-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)cyclopentyl]oxy-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OC1CC(OC=2C(=C3OC(CCC3=CC=2)C(=O)OC)CCC)CC1 KMVLLFDXEGHVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMUZRNGAIGTNL-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C2C(=O)C=C(C(=O)OC)OC2=C1CCC CLMUZRNGAIGTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLPIVHSFSDLHL-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=2CCC(C(=O)OC)CC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1CCC NTLPIVHSFSDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWUEPFRXJWMRV-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(=O)OC)C2=C1CCC VPWUEPFRXJWMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQWILGIFVFGFF-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-[3-methoxy-4-(2-methylpropanoyl)-2-propylphenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)C(C)C)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(=O)OC)C2=C1CCC RJQWILGIFVFGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKBWUSTKQWBHF-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-[4-acetyl-2-(cyclopropylmethyl)-3-hydroxyphenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=2CCC(C(=O)OC)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1CC1CC1 ICKBWUSTKQWBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTYFNYJFSZPOW-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(=O)OC)C2=C1CCC JLTYFNYJFSZPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQZQHHJBORBFH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[5-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)pentoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(=O)OC)C2=C1CCC GEQZQHHJBORBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOIBGQAXCVOBST-UHFFFAOYSA-N methyl 7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(C(=O)OC)CCC2=C1 IOIBGQAXCVOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007560 sedimentation technique Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, alkoksy-substituerte dihydrobenzopyran-2-karboksylatderivater. Disse derivatene virker som leukotrlen B4 (LTB4) antagonister.
Tidligere er det beskrevet forbindelser med strukturer som ligner på formel I med unntagelse av at i de tidligere forbindelsene er R<2> i formel I erstattet med hydrogen. For eksempel:
Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20, (3) 376 beskriver i store trekk forbindelsene hvor R<2> fra formel I er hydrogen.
EPA 79.637 beskriver generisk en formel som omfatter forbindelsene i formel I hvori -OR<2> er -0-alkyl og B er C=0, men eksemplifiserer ikke eller på annen måte muliggjør fremstillingen og bruk av slike forbindelser. EPA 79.637 beskriver mellomproduktene for fremstilling av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, der -OR<2> i formel I er -0H. EPA 79.637 viser ikke den selektive LTB4 antagonistaktivitet til forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen.
US 4.281.008, US 3.822.148 og US 4.006.245 beskriver generisk formler som omfatter forbindelsene til formel I hvori -OR<2 >er -0-alkyl eller 0-Me og B er C=0 men eksemplifiserer ikke eller muliggjør ikke på annen måte fremstillingen og anvendelsen av slike forbindelser, og beskriver heller ikke den selektive LTB4 antagonistaktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
The Journal of Medicinal Chemistry, 1977, vol. 20 (3): 376 beskriver en forbindelse som ligner på forbindelsene med formel I med unntagelse av at acyl og alkylsubstituentene ved siden av -OR2 i formel I ikke er tilstede. The Journal of Medicinal Chemistry artikkel beskriver også en forbindelse som ligner på forbindelsene i formel I med unntagelse av en hydroksysubstituent på -0-(CH2)x-0- koblingsgruppe.
Tidligere typer beskriver generelt forbindelsene ovenfor som LTD4 antagonister for anvendelse som anti-allergiforbindel-ser eller som antagonister til SRS-A, det sakte reagerende stoffet til anafylaksi. I skarp kontrast til dette er forbindelsene i formel I selektiv LTB4 antagonister som er nyttige i behandling av betennelsessykdommer.
Leukotrlen D4 og C4 (LTD4/LTC4) og leukotrlen B4 (LTB4) er produkter av arachidonsyre metabolske veien. LTD4 og LTC4 er assosiert med glatt muskelsammentrekning og sammentrekker marsvintynntarmen, menneske og marsvinluftrør og mennes-kelungearterie og vene. LTB4 er assosiert med neutrofil stimulering og er karakterisert ved kjemotaksis aggregering og degranulering. LTB4 er ansett å være en viktig mediator for betennelse. Høye nivåer av LTB4 er detektert i leddgikt, gikt, psoriasis og mavebetennelsessykdom. Antagonister til LTB4 er dermed nyttige i terapi av slike sykdommer.
Gastroenterology, 1985: 88: 580-7 diskuterer rollen til arachidonsyremetaboliter i mavebetennelsessyksom.
British Medical Bulletin, (1983), vol. 39, nr. 3. s. 249-254, diskuterer generelt farmakologi og patofysiologi til leukotrlen B4.
Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 138, nr. 2 (1986), s. 540-546, diskuterer farmakologien til en spesifikk LTB4 antagonist som har en annen struktur enn forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive, alkoksysubstituerte dihydrobenzopyran-2-karboksylatderivater med formel:
og farmasøytiske akseptable salter derav
hvori R<1> står for alkyl med 2-6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller CH2R hvori R står for cyklopropyl; R<2> står for metyl eller etyl; R<3> står for alkyl med 1 til 5 karbonatomer; W står for (CH2)X hvor x er 2 til 5, alkenylen med 3 til 5 karbonatomer, alkynylen med 3 til 5 karbonatomer, eller cyklopentyl; R<4> står for hydrogen, alkyl med 2 til 5 karbonatomer; B står for CE2, C=0 eller CH-OH; R<5> står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller R<5> og R<*> >står sammen eventuelt for en karbon til karbonbinding; og A står for -Z-C02R<7> eller -Z-CONR9R10 hvori R<7> står for hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R<9> og R<10 >står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og hvori Z er en direkte binding eller en etylenkjede, kjennetegnet ved at man alkylerer en forbindelse med den generelle formel:
hvori R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, W, Å og B har samme betydning som beskrevet ovenfor og, hvis ønskelig, hydrolyserer gruppe A for å tilveiebringe den frie syren som eventuelt blir om-dannet til det farmasøytisk akseptable salt.
Disse forbindelsene er selektive antagonister til leukotrlen B4 (LTB4) med liten eller ingen antagonisme til leukotrlen D4 (LTD4) og er nyttige som anti-betennelsesmidler for behandling av mavebetennelsessykdom, leddgikt, gikt og psoriasis.
Farmasøytisk akseptable salter så som ammoniakk, natrium, kalium, jordalkalie, tetraalkylammoniakk o.l. er innbefattet i oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er generelt fremstilt ved alkylering av tidligere fenolhydroksy (R<2>=H) forbindelsene for å danne forbindelser med formel I ved konvensjonelle teknikker. Reaksjonen av fenolhydroksy (R<2>=H) med metyliodid i kaliumkarbonat tilveiebringer eter. Dimetylsulf at i aceton og base er også nyttig til fremstilling av etere. Alternative mellomprodukter kan bli alkylert før dannelsen av -0-(CH2)-0-broen. Hydrolyse av esterforbindelser i nærvær av litiumhydroksyd og metanol tilveiebringer syreforbindelsene.
Den biologiske aktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er indikert ved følgende tester.
Fremstilling av humane neutrofiler
Neutrofiler ble renset fra venøst blod fra normale blodgivere ved bruk av standard teknikker for dekstransedimentering, sentrifugering på Ficoll-paque (Pharmacia) eller Histopaque steril oppløsning (Sigma) og hypotonisk lysis (nedbryting av røde blodlegemer) (Boyum, A., Isolation of Leukocytes From Human Blood: Further Observations. Scand. J. Lab. Clin. Invest., 21 (Suppl. 97): 31, 1968). Renheten av isolerte neutorfiler var >95#.
LTBfl reseptorblndlngsanalyse
Neutrofiler (4 - 6 x IO<6>) i 1 ml Hanks' balansert saltoppløs-ning inneholdende 10 jjM HEPES buffer (HBSS), pH 7,4 og 30 jjm nordihydroguaiaretinsyre ble inkubert med 0,6 x 10~<9> M (<3>H) LTB4 i nærvær eller fravær av testforbindelsene. Inkuberingen ble utført ved 0°C i 45 minutter og avsluttet ved tilsetting av 5 ml iskald HBSS fulgt av rask filtrering av inkuba-sjonsblanding under vakuum gjennom GF/C glassfiberfiltere. Filtrene ble videre vaskeet med 10 ml HBSS og radio-aktiviteten ble bestemt. Spesifikk binding ble definert som differansen mellom total binding og uspesifikk binding som ikke var fortrengt av 10~<7>M umerket LTB4. Alle data refererer seg til spesifikk binding.
Human neutrofil degranuleringsanalyse
Neutrofil degranulering ble bestemt ved måling av frigjørelse av myeloperoksydaseaktivitet inn i inkuberingsmediumet. Neutrofiler (3 x IO<6>) i 1 ml HBSS-oppløsning ble preinkubert med cytochalasin B(5 jjg) ved 37°C i 5 minutter, etterfulgt av preinkubering med testforbindelsene i 7 minutter. Neutrofiler ble deretter inkubert i 2 til 20 minutter med enten LTB4 (5 x 10-<8>M) eller det kjemotaktiske peptidet f-met-leu-phe- (5 x 10~<6>M) for å indusere degranulering. Etter inkubering, ble prøvene sentrifugert og myeloperoksydase ble ekstrahert fra cellepelletsene ved sonikering i fosfatbuffer inneholdende 0, 4% Triton X-100. Triton X-100 ble også satt til supernatantene til en konsentrasjon på 0,456. Supernatantene og pellet-ekstraktene ble deretter analysert spektrofotometrisk for myeloperoksydaseaktivitet ved bestemming av nedbrytningshas-tigheten av H2O2 med o-dianisidin som hydrogendonor som beskrevet av Renlund et al., (Renlund, D. G., MacFarlane, J.L., Christensen, R.D., Lynch, R. E. , og Rothstein, G. , A Quantitative And Sensitive Method For Measurement Of Myeloperoxidase, Clinical Research 28:75A, 1980). Myeloperoksydaseaktivitet som ble frigjort i supernatanten ble uttrykt som prosent av gjennomsnittlig totalaktivitet (pellet pluss supernatant).
Marsvin LTB4- lndusert hudkjemotaksis
(Tiltrekking eller frastøting av kjemisk natur)
Testforbindelsen ble administrert intravenøst eller in-tragastrisk (i magen) til forskjellige tider før injeksjon av leukotrlen B4 (LTB4). LTB4 ble fortynnet i fosfatbuffret saltvann (PBS) og 35 ng i 0,2 ml ble injisert inn i huden i barberte rygger til bedøvede marsvin. PBS ble injisert som kontroll. Fire timer senere ble dyrene ofret, huden ble fjernet og lagret i frossen tilstand (-70"C). Injiserings-stedene ble fjernet med et hudstempel og mekanisk homogeni-sert (Polytron, Brinkmann Instruments). Myeloperoksydase (MPO), et markørenzym for neutrofiler ble ekstrahert med 0,5# heksadecyltrimetylammoniumbromid i 50 mM kaliumfosfatbuffer (pH 6,0), ved bruk av sonikering og fryse-tørkemetodene. Etter sentrifugering (40.000 x g, 30 minutter), ble enzym-aktivitetene i supernatantene anlysert spektrofotometrisk (A46q) ved måling av nedbrytningen av hydrogenperoksyd med o-dianisidin etter 15 minutter. MPO-aktivitet ble funnet å være proporsjonal til antall neutrofiler. I marsvin økte nivået av MPO-aktivitet med mengden av LTB4 som ble injisert.
Modifisert Bovden kammer- k. iemotaksis
Humane neutrofiler ble isolert fra sitratbehandlet perifert blod ved bruk av standard dekstran sedimenteringsteknikker, etterfulgt av sentrifugering på Histopaque steril oppløsning (Sigma) eller Ficoll-paque (Pharmacia) og hypotonisk lysis (nedbrytning av røde blodlegemer). En final cellesuspensjon på 3,4 x IO<6> neutrofiler/ml av HEPES-buffret Hank's balan-serte saltoppløsning (HBSS, pH 7,3) ble tilsatt til den øvre brønnen (0,8 ml) i et modifisert Boyden-kammer (blind-brønn). Den nedre brønnen (0,2 ml), separert av en polykar-bonatmembran Nukleopore Corp.), inneholdt HBSS eller 3 x 10" <8>M LTB4 i nævær eller fravær av testforbindelse. Etter 90 minutters inkubering ved 37"C i 5% C02-95# luft, ble cellene fra den nedre brønnen lysert og kjerner ble tellet i en model S-Plus-IV Coulter Counter. Prosent inhibering ble beregnet fra celletellingene som er korrigert for tilfeldig migrering ved subtrahering av gjennomsnittet til HBSS-kontrollen.
Forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert i et stort antall doseringsformer. Foretrukket leveringsmetode vil være oral og på en slik måte for å stedfeste virkningen av inhibitoren. Ved betennelsesbe-tingelser så som ved leddgikt, kan forbindelsene bli injisert rett inn i det affiserte leddet. Forbindelsene kan også bli administrert i orale doseringsformer så som tabletter, kaffe, piller, pulvere eller korn. De kan bli introdusert intraperitonealt, subkutant eller intramuskulært ved bruk av kjente farmasøytiske metoder. Overflateanvendelsesform av balsam og salver er nyttig for behandling av psoriasis. Uansett hvilken administreringsmåte som blir valgt, blir forbindelsene formulert til farmasøytisk akseptable doseringsformer ved konvensjonelle kjente farmasøytiske metoder.
LTD4 antagonisme 1 marsvlntarm
Friske segmenter av marsvlntarm ble suspendert i 2 ml vevsbad inneholdende oksygenbehandlede modifisert Tyrodeoppløsning. Etter en ekvilibreringsperiode ble en angonist dose-respons-kurve dannet ved å utsette hvert vev for fire forskjellige LTD4~doser og deretter måling av de følgende kontraktile høydene. Tarmsegmentene ble vasket og hvilte mellom utsetting for agonist. Etter dette ble vevet inkubert med en enkelt konsentrasjon av testforbindelse og agonist-dose-responsmåten ble gjentatt. Doserasjonen er et mål på antagonistens evne til å skifte agonistdose-responskurven til høyre. Den fremkommer som konsentrasjonen av agonist som er nødvendig for å oppnå et gitt responsnivå i nærvær av (A') mot fravær av (A) av antagonist. For eksempel, hvis testkonsentrasjonen til forbindelsen ikke hadde noen effekt på agonist-indusert respons (A'=A) ville dose-forholdet være omtrent 1. Doseforholdene øker hvis forbindelsen inhiberer agonist-indusert respons. En dose-forholdsverdi blir bestemt for hver strimmel av tarm som blir benyttet for å teste antagonisten. Hvis doseforholdene øker som en funksjon av økende antagonistkonsentrasjon, kan disse dataene bli beregnet ved Schild-analyse for å bestemme om inhiberingen er konkurrerende og, hvis den er det, hvilken pÅ2~verdi som forbindelsen har. Schild-analyser undersøker lineæriteten til funksjonen beskrevet ved doseforholdene skrevet som log (A'/A) mot antagonistkonsentrasjon. Hvis lineæritet blir bekreftet og stigningstallet nærmer seg -1, er inhiberingen ansett å være konkurrerende. pA2 er negativ log av antagonistkonsentrasjo-nen som er nødvendig for å produsere et doseforhold på 2. Denne verdien er ansett å være et mål på affiniteten til den konkurrerende antagonist.
Leukotrlen D4 reseptoranalvse ved bruk av marsvin lunge-<p>reparater
Følgende beskrivelse beskriver en LTD4 radioreseptoranalyse som blir anvendt for å identifisere forbindelser som inhiberer LTD4-binding til lungemembranpreparater. Membran-preparater: For hvert membranpreparat ble 10-11 hannkjønn hartley marsvin, veiende mindre enn 350 g, ofret ved guillotin. Lungene ble raskt fjernet og plassert i iskald 50 mM Trisma 7,0 buffer. Etter at alle lungene ble samlet, ble alle undersøkt om de var frie for bronkialvev, ihvertfall til tertiært forgreningsnivå slik det ble observert gjennom en dissekeringslampe. Vevet ble kuttet med et barberblad på et vætet papirhåndkle og plassert inn i friskt iskaldt Trisma 7,0 buffer. Når alle vevene var blitt behandlet slik, ble de slått sammen, og væsken ble latt renne av og deretter ble de veiet. Ni volum kald buffer ble tilsatt, og vevet ble polytronet i 6-10 sekunders utbrudd med en 1 minutts nedkjølingsperiode i et isbad mellom hvert utbrudd. Homogena-tet ble filtrert gjennom et gasbind og sentrifugert ved 1085 x g i 15 minutter ved 4°C. Supernatantene ble tatt vare på og sentrifugert ved 40.000 x g i 20 minutter ved 4°C. Denne gangen ble supernatantene kastet, og pelletene ble resuspendert i 30-35 ml friskt Trisma 7,0 buffer med 1-10 sekunders utbrudd med polytron. Stoffene ble igjen sentrifugert ved 40.000 x g. Supernatantene ble igjen kastet. Hver pellet ble igjen resuspendert med omtrent 7 ml buffer. Hele materialet ble slått sammen i en 100 ml polypropylenbeholder og omrørt med en magnetisk omrører. Rørene ble skylt med små mengder buffer, og skyllevannet ble tilsatt membranpreparatet. De homogeniserte membranene ble porsjonsvis tilsatt i 1,5 ml mikrorør og frosset ved -70"C. Tre aliquoter ble utsatt for proteinbestemmelse ved FPB (fluoreskaminproteinbinding) analyse. Denne fremgangsmåten resulterer vanligvis i proteinkonsentrasjoner varierende fra 1-5 mg/ml.
Radioreseptoranalysefremgangsmåter:
Hvert marsvinlungepreparat tilveiebragte nok protein som varte til flere måneders analysering. På grunn av dette, ble hvert preparat analysert for dets 3H-LTD4 dissosiasjonskon-stant, antall reseptorpopulasjoner, antall bindingsseter pr. enhet protein, og dose-responsfortrengningskaraktertrekk til LTD4 og reseptorantagonist FPL 55712.
Hvis ikke annet er indikert, ble alle bindingseksperimentene utført i et finalt inkuberingsvolum på 250 pl. Tritiert LTD4 ble tilveiebragt fra New England Nuclear og ikke-radioaktivt LTD4 ble anskaffet fra Blomol Research Laboratories, Inc.
(Philadelphia, PA). Begge stoffene ble mottatt i oppløsning. 3H-LTD4 ble løst opp i 509é EtOH med 0,01 M pH 6,8 fosfatbuffer, mens Biomol LTD4 ble fremstilt i 6556 MeOH med 35% vann og små mengder av AcOH og NH4OH. Begge oppløsninger ble bragt til hensiktsmessig analysekonsentrasjoner, ved fortynning i analysebuf f er bestående av 50 mM Trisma 7,4 med 5 mM L-cystein og 20 mM CaCl2« Membraner ble også fortynnet med denne analysebufferen. Forbindelsene, bortsett fra LTD4, ble løst opp i DMSO og tilsatt hvert rør i 5 pl alikvoter. Fortynningsmiddel ble tilsatt til alle andre hensiktsmessige kontrollrør. Inkubasjonene ble utført i 30 minutter ved 25°C i et rystevannbad. Terminering av reaksjonen ble oppnådd ved å helle inkuberingsløsningen over 2,5 cm Whatman GF/C filtere som var oppbløtt i analysebuf fer og satt over åpningene til
Millipor-filter vakuummanifolder. Filtrene ble skylt med 4 ml iskald analysebuffer tre ganger. Filtrene ble deretter fjernet, plassert i 10 ml Aquasol skintillerings-coctail og deretter avkjølt i mørket 2 timer før telling. Alle prøvene ble korrigert for bakgrunn og isotopdesintegrering før omdanning DPM bestemmelsene til massen.
Bestemmelsen av IC5Q verdier: LTD4 spesifikk binding ble bestemt som forskjellen mellom 3H-LTD4-binding alene og i nærvær av 1 mM umerket LTD4. Uspesifikk LTD4-binding ble også fjernet fra rørene som også inneholdt forbindelse. Prosent inhibering av binding for hver dose av forbindelse ble beregnet ved subtrahering av spesifikk binding i nærvær av en forbindelse fra LTD4~spesifikk binding i fravær av forbindelse. Dette resultat ble deretter delt på den spesifikke binding uten forbindelse, og multiplisert" med 100. Disse verdiene ble logit-transformert og lineær regresjon ble utført på dose-responsdataene. Alle dose-respons-oppsettene benyttet for å beregne ICsg-verdiene inneholdt data fra 3-6 forbindelseskonsentrasjoner. Korreleringskoeffisientene for den rettlinjede modellen er alltid høyere enn 0,98. IC50-verdiene ble beregnet fra regresjonsligningen for linjen.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er formulert i farmasøytisk akseptable doseringsformer ved bruk av konvensjonelle måter for fagmannen. Forbindelsene kan bli administrert i et antall doseringsformer, f.eks., så som orale doseringsformer som tabletter, kapsler, piller, pulver eller horn. De kan også bli administrert intravenøst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulært ved bruk av kjente farmasøytiske former.
En effektiv, men ikke-toksisk mengde av forbindelsen blir benyttet i behandling. Doseringsregimet for inhibering av LTB4 ved forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse blir valgt i henhold til en mengde faktorer innbefattende type, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand til patte-dyret, den bestemte sykdommen og alvorligheten til denne, administreringsveien og den bestemte forbindelsen som blir benyttet. En lege eller veterinær kan lett bestemme og skrive ut den effektive mengden av forbindelsen for å forhindre eller stanse forværrlng av tilstanden. Legen eller veteri-næren bør i disse tilfellene anvende eller benytte relativt lave doseringer i begynnelsen, og deretter øke dosen helt til en maksimumrespons blir oppnådd. Et doseringsområde på 1 til 25 mg/kg tilveiebringer generelt en terapeutisk effektiv anti-betennelsesrespons.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse fra kjente utgangsstoffer. Alle temperaturene er °C hvis ikke annet er angitt.
US 4.665.203 inngitt 12. mai 1987, beskriver fremgangsmåtene for fremstilling av noen av mellomproduktene som blir anvendt for fremstilling av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
(a) 493 mg metyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy-propoksy] -3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat ble satt til 25 ml aceton inneholdende 276 mg vannfri kaliumkarbonat og 282 mg metyliodid. Blandingen ble til-bakestrømmet i omtrent 24 timer og vann ble tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket, oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resterende olje ble kromatografert over slllsiumoksydgel med en 40/60 blanding av etylacetat/heksan for å tilveiebringe ren metyleter, metyl 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat med følgende formel
(b) Metyleter (la) (340 mg) ble løst opp i metanol (5 ml) inneholdende litiumhydroksyd (0,7 ml av en 2N LiOH oppløsning i vann). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur overnatt, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og 2N HC1 og det organiske laget ble separert og vasket med saltoppløsning. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte råsyre med formel III. Dette stoffet ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi ved bruk av etylacetat/heksan/eddiksyre (40:60:0,5) som elueringsmiddel. Det rene produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe 200 mg produkt, 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre sm.p. 65-68<>C.
Mikroanalyse: Funnet C 69,22, E 7,53
Teori C 69,40, H 7,49
NMR (CDCI3) viser et -0CH3 ved S3,75.
Eksempel 2
Sammenlignende testdata for forbindelse III
-0CH3-fort)indelse (III) er dermed omtrent 5x mere virknings-full enn -OH-forbindelsen i LTI^-reseptorbinding og minst 10x mindre aktiv som en L/IT^-antagonist i marsvintarmmuskel-sammentrekningstesten. Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen er selektive LTB^antagonister som er nyttige ved behandling av betennelsessykdom. Eksempel 3
7-[3-[4-acetyl-2-(cyklopropylmetyl )-3-metoksyf enoksy] - propoksy] -3 , 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre. (a) En blanding av sink/kobber-par (509 mg, 7,8 mMol), iodin (2 mg) og metylenlodid (2,09 g, 7,8 mMol) ble varmet ved tilbakestrømning i 30 minutter. Varmen ble fjernet og 2,4-dihydroksy-3-allylacetofenon (500 mg, 2,6 mmol) ble tilsatt som en oppløsning i eter. Blandingen ble varmet ved til-bakestrømming i 2 timer og 2 g metyliodid ble videre tilsatt i løpet av denne tiden. Blandingen ble avkjølt og omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Blandingen ble filtrert og eteroppløsnlngen ble vasket sekvensielt med vannholdig ammoniumklorid, natriumbikarbonat og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og fordampet under vakuum for å tilveiebringe en rå rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel (eluering med 2:8 etylacetat/heksan for å tilveiebringe 220 mg 2,4-dihydroksy-3-cyklopropylmetylacetofenon. NMR <1>H (S,CDC13) 0,25-0,5 (4H, m, cyklopropyl H's), 1,0 (1H, m, cyklopropyl H), 2,5 (3H, s, acetyl CH3, 2,65(2H,d,CH2-ø) 6,4(1H,d,ArH), 7,5(lH,d,ArH) (b) 1,3 klorbrompropan (1,9 g), metyl 7-hydroksy-8-propyl-kroman-2-karboksylat (2,5 g) og kaliumkarbonat (2,1 g) ble omrørt ved RT 1 tørr dlmetylformamld under argon 1 24 timer. Blandingen ble helt inn i vann og grundig ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble sekvensielt vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte 4,3 g rått produkt som ble kromatografert på silisiumoksydgel (10:90 etylacetat/heksan) for å tilveiebringe 3,0 g metyl 7-(3-klorpropoksy)-8-propylkroman-2-karboksylat. NMR-^-H (S, CDCI3), 0,8(3H,t.propyl CH3) 1,5-2,6 (8H,m propyl CH2's og ring CH2's ), 3,7 (3H,s,C02CH3), 3,75 (2H,t,CH2C1), 4,2 (2H,t,CH20Ac), 4,75(lH,d,CH-0Ar) 6,4 (lH,d, ArH), 6,8 (lH,d,ArH) (c) 2,4-dihydroksy-3-cyklopropylmetylacetofenon (0,2 g), metyl 7-(3-kloropropoksy)-8-propylkroman-2-karboksylat (327 mg), natriumiodld (0,15 g) og kaliumkarbonat (0,14 g) ble omrørt i 3 ml tørr dlmetylformamid (DMF) overnatt ved 45° under argon. Blandingen ble helt inn i vann og grundig ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum, tilveiebragte en råolje som ble renset ved kromatografi på silisium på silikagel for å tilveiebringe 98 mg metyl 7-[3-[4-acetyl-2-( cyklopropylmetyl)-3-hydroksyfenoksy]propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
NMR: 1E( S, CBCl3) 0,2-0,45 (4E, m, cyklopropyl H's),
0,9 (3H, t,propyl CH3), 1,0(1H, m, cyklopropyl H), 1,4-2,8(12H, m, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,55 (3H, s, CH3C0), 3,75 (3H, s, C02CH3), 4,25 (2H, t, CH20Ar), 4,35(2H,t,CH20Ar), 4,75(lH,m, CH-OAr),
6,4-7,6(4H,m,ArH's)
(d) Forbindelse 3c (95 mg) ble løst opp i aceton (5 ml) inneholdende dimetylsulfat (38 mg) og kaliumhydroksyd (12,4 mg) og blandingen ble varmet ved 56"C under argon i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med kaliumkarbonatoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte en råolje som ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (1:9 etylacetat/heksan) for å tilveiebringe 40 mg rent metyl 7-[3-[4-acetyl-2-(cyklopropyl-
metyl )-3-metoksyfenoksy]propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
NMR <i>HU.CDCls) 3,5(3H,s,0CH3).
(e) Forbindelse 3d (38 mg), ble løst opp 1 0,3 ml metanol inneholdende 74 pl av en IM litiumhydroksydoppløsning, og oppløsningen ble omrørt overnatt ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlet ble fjernet og resten ble fordelt mellom etylacetat og 1056 saltsyreoppløsning. Det organiske laget ble fjernet og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte 35 mg av tittelforbindelsen,
7-[3-[4-acetyl-2-(cyklopropylmetyl )-3-metoksyf enoksy] - propoksy] -3 , 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
Mikroanalyse: Funnet C 69,51, H 7,34
Beregnet for C29H36O7,1/4H20: C 69,30,
Eksempel 4
7-[[3-( 4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)cyklopentyl]oksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
(a) 2,4-dihydroksy-3-propyl-3-propylacetofenon (1,94 g), 1,3-dyhdroksycyklopentan (1,02 g), trifenylfosfin (2,62 g) og dietylazodikarboksylat (1,7 g) ble løst opp i tørr tetrahydrofuran (THF) (200 ml) og omrørt under argon ved romtemperatur over natt. Oppløsningsmidlet ble fordampet og den råe resten ble renset ved sillsiumoksydgelkromatografi (Merck 60, 4:6 etyl acetat/heksan) for å tilveiebringe 1,5 g l-(2-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-3-hydroksycyklopentan.
NMR 1-H (5, CDC13) 0,9 (3H,t,propyl CH3),
1,3-2,6(10H, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,55 (3H,s,CE3C0), 4,4 (1H, m, CH-0H), 4,9 (1E, m, CH-0Ar), 6,4 (1E, d, ArE), 7,6 (1E, d, ArH)
(b) Forbindelse 4a (1,4 mg, 5,0 mMol), metyl 7-hydroksy-8-propylkroman-2-karboksylat (1,33 mg, 5,01 mMol), trifenylfosfin (1,32 mg, 5,0 mMol) og dietylazodikarboksylat (875 mg) ble løst opp i tørr tetrahydrofuran (120 ml) og omrørt under argon ved romtemperatur i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og den faste resten ble løst opp i tørr eter og filtrert gjennom sintrert glass. Filtratet ble fordampet og resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel ved bruk av 2:8 etylacetat/heksan som elueringsmiddel. 0,7 g metyl 7-[[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)cyklopentyl] oksy] -3 , 4-dihydro-8-propyl-2E-l-benzopyran-2-karboksylat ble tllveiebragt.
NMR ^(S, CDC13) 0,9(6H,t, propyl CH3's), 1,5-2,7 (18H, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,55(3E,s,CE3C0),
3,75 (3E,s, 0CE3), 4,75(1H,m,CE-C02CH3),
4,9(lH,m,CH-0Ar), 5,0(1H, m,CH-0Ar), 6,4 (2E,2ds, ArE's)
6,8(lH,d,ArH), 7,55(lH,d,ArH) (c) Forbindelse 4b (419 mg, 0,8 mMol) ble oppløst i aceton (10 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (55,3 mg, 0,98 mMol), og dimetylsulfat (134,5 mg). Blandingen ble varmet opp ved 45°C i to timer og deretter avkjølt, og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble separert" og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet tilveiebragte en råolje som ble renset ved bruk av radial båndkromatografi (Harrison kromatotron, 2:8 etyl acetat/heksan som elueringsmiddel). Metyl 7-[[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)-cyklopentyl]oksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-karboksylat ble tilveiebragt som ren farveløs olje (270 mg).
NMR <1>H(S,CDC13) 0,9(6H, 2t's, propyl CH3's),
1,5-2,8 (18H, alifatisk og cyklisk CH2<*>s), 2,6 (3H, s, CH3C0), 3,75 (3H, s, 0CH3 eter), 3,77 (3H,s,0CH3 ester), 4,75 (lH,m, CHC02CH3), 4,9 (lH.m, CH-OAr), 5,0 (lH,m CH-0Ar), 6,4(lH,d, ArH), 6,65 (lH,d, ArH),
6,8(lH,d,ArH), 7,55 (lH.d.ArH)
(d) Forbindelse 4c (150 mg) ble løst opp i metanol (2 ml) inneholdende IM litiumhydroksyd (450 jjL) og blandingen ble rørt om ved romtemperatur over natt. De flytkige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmiddel tilveiebragte tittelforbindelsen,
7-[[3-( 4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)cyklopentyl]oksy]-3,4-dihydro-3-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
NMMR ^(S, CDC13) ikke noe 0CH3 ester ved 3,77.
Eksempel 5
7-[3-[4-acetyl-3-metoksy-2-(2-propenyl)fenoksy]propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
(a) 2,4-dihydroksy-3-(2-propenyl) acetofenon (Aldrich, 12,5 g, 65 mMol) og metyl 7-(3-iodopropoksy)-8-propyl-kroman-2-karboksylat (29,9 g, 71,5 mMol) ble løst opp i DMF (300 ml) inneholdende pulverisert kaliumkarbonat (26,91 g, 195 mMol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 8 timer og deretter fordelt mellom vann og toluen. Det organiske laget ble separert og vasket med vann og saltopp-løsning og deretter tørket over natriumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte 36 g av et rått produkt som ble kromatografert på Merck 60 silisiumoksydgel ved bruk av 5:95 etylacetat/toluen som elueringsmiddel. 25 g av rent metyl 7-[3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-(2-propenyl)fenoksy]propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat ble tilveiebragt på denne måten.
NMR % (5, CDCI3) 0,9(3H,t,propyl CH3), 1,4-2,8(0H, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,55 (3H,d, CH3C0),
3,45(2H,d,ArCH2CH=CH2), 3,75 (3H,s,C02CH3),
4,09(2H,t, CH20Ar), 4 ,22(2H,t,CH2OAr)
4,75(lH,t,CHOAr), 4,85-5,00(2H,m,allyl H's),
5,75-6,l(lH,m,allyl CH) 6,4-7,12(4H,ArH's )
(b) Forbindelsen 5a (20,6 g, 42,7 mMol) ble løst opp i tørr DMF (105 ml) inneholdende metyliodid (18,4 g, 128,5 mMol) og pulverisert kaliumkarbonat (17,69 g, 128 mMol). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 22 timer og deretter fordelt mellom vann og toluen. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av flyktige stoffer under vakuum tilveiebragte 21 g produkt som var metyl 7-[3-[4-acetyl-3-metoksy-2-( 2 - propenyl ) f enoksy] -propoksy] -3 , 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
NMR 1H(S,CDC13) 3,77 (3H, s, 0CH3 eter)
(c) Forbindelse 5b (16,96 g, 34,15 mMol) ble løst opp i metanol og en litiumhydroksydoppløsning i vann (4,3 g i 43 ml 102,5 mMol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Blandingen ble fordelt mellom toluen og fortynnet saltsyre og det organiske laget ble fjernet. Det organiske ekstraktet ble vasket sekvensielt med vann, saltoppløsning og deretter tørket over natriumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte en gul olje som ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi på Biosil A ved bruk av 20$ etylacetat i toluen som elueringsmiddel. Produktet, 7-[3- [4-acetyl-3-metoksy-2-(2-propenyl)-fenoksy]propoksy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre ble isolert som en lys gul olje, 15 g, som ble omkrystallisert fra etylacetat/- heksan, sm.p. 85,5°C.
Mikroanalyse: Funnet, C 69 ,69 , H 7,10.
Beregnet for C28<B>35°7. C 69,6, H 6,98.
Eksempel 6
7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre
(a) 2,4-dihydroksyacetofenon (7,1 g, 0,05 mol) og dimetylok-sylat (7,2 g) ble løst opp i DMF inneholdende en natrium-metoksyd i metanoloppløsning (4,0 g Na, 100 ml MeOH) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Deretter ble eddiksyre (180 ml) tilsatt og blandingen ble varmet til 100°C i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, og det vannholdige laget ble grundig ekstrahert med mer etylacetat, og de sammenslåtte
organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning. Fordamping av tørket (Na2S04) oppløsningsmiddel i vakuum tilveiebragte metyl 7-hydrpoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylat (6a) som et rått gult faststoff som ble krystal-lisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe 3,5 g av rent produkt.
NMR XE (S, CDCI3) 4,0 (3H, s, C02CH3), 6,85
(1H, s, kromenon H) 6,9 - 8,0 (3H, Ar H's)
(b) Forbindelse 6a (3,57 g, 16 mMol) ble løst opp i etylacetat inneholdende fosfor syre og 5$ palladium på karbon. Blandingen ble rystet i et Parr-apparat ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i 22 timer. Oppløsningen ble filtrert og vasket med vann, og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte en råolje som ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi ved bruk av etylacetat/heksan 6:4 som elueringsmiddel. 3,3 g av produktet, metyl 7-hydroksy-kroman-2-karboksylat, (6b) ble tilveiebragt som en klar olje.
NMR: ^ (S, CDCI3) 2,1-2,8 (4H, m, cyklisk CH2's 3,8(3H,s, C02CH3), 4,7 (1H, dd, CHOAr), 6,35-6,9(3H, Ar H's) (c) Forbindelse 6b (416 mg, 2 mMol) og 3-(2-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-iodopropan (720 mg, 2 mMol) ble løst opp i tørr DMF (3 ml) inneholdende pulveriseret vannfritt kaliumkarbonat (552 mg, 4 mMol) og blandingen ble omrørt ved 60°C i 10 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte en råolje som ble renset ved flammekronratografi på Merck 60 silisiumoksydgel ved bruk av etylacetat og heksan (2,5:7,5) som elueringsmiddel. 540 mg av produktet, metyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy )propoksy]3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat, (6c) ble tilveiebragt.
NMR %($, CDC13) 0,9 (3H, t, propyl H's),
1,4-2,8 (10H, cyklisk CE2's og alifatisk CE2's), 2,55(3E,s,CE3C0) 3,79 (3E,s,0CE3), 4,2 (2E,t~,0Ar), 4,2 (2H,t,0Ar), 4,7 (1E,m,CE-OAr) 6,4-7,6(5H,ArE's )
(d) Forbindelse 6c (250 mg) ble løst opp I destillert aceton (5 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (41,8 mg) og dimetylsulfat (117,6 mg). Blandingen ble varmet med omrøring under argon ved 40° C i 10 timer. Blandingen ble avkjølt, opp-løsningsmidlet ble fjernet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte 240 mg av produktet, metyl 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2E-l-benzopyran-2-karboksylat, (6d) som var homogen ved tinnsjiktskromatografi. NMR %($, CDCI3) 3,65 (3H, s, 0CH3) (e) Forbindelse 6d (200 mg) ble løst opp i metanol (3 ml) inneholdende litiumhydroksyd (1,0 ml av en IM oppløsning) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet og resten ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Det organiske laget ble separert, vasket med slatoppløsning og tørket over natrlum-sulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragt 40 mg av produktet, 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-karboksylsyre, som en gummi.
Mikroanalyse: Funnet C 67,59, H 6,93.
Beregnet for C25<H>30<O>7, C 67,86, H 6,83.
Eksempel 7
7 - [3 - (4 - acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
(a) Metyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksylat (250
mg, 0,48 mMol) ble løst opp 1 aceton (10 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (35 mg, 0,53 mMol) og dimetylsulfat (78,3 mg 0,62 mMol). Blandingen ble varmet ved tilbakestrømningstem-peratur i 10 timer og deretter avkjølt. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble separert og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe 260 mg av produktet, metyl 7-[3- ( 4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksylat.
NMR: %(§, CDC13) 0,9(6H, 2t's, propyl CH3's).
1,4-2,8 (10H, alifatisk CH2's), 3,75(3H,s,0CH3 eter). 4,0(3H,s,CH3 ester), 4,25(2H,t,CH20Ar ), 4,35
(2H,t,CH20Ar) 7,05(lH,s, olefinisk H) 6,7, 7,05, 7,55 og 8,05
(4H, d's, Ar H's)
(b) Forbindelse 7a (200 mg, 0,4 mMol) ble løst opp i metanol (2 ml) inneholdende 0,48 ml av en IM litiumhydroksydoppløs-ning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer og oppløsningsmidlet ble fjernet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre og det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under vakuum. Produktet, 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propyl-fenoksy)-propoksy]-4-okso-8-propy1-4H-1-benzopyran-2-karboksylsyre, ble isolert som en lys gul gummi (122 mg, 62% utbytte).
Mikroanalyse: Funnet C 66,43, H 6,59. Beregnet for C28H32108.l/2 H20; C 66,43, H 6,59.
Eksempel 8
7 -[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy) -propoksy]-3,4-dihydro-N-metyl-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Forbindelsen i eksempel 1 (80 mg) ble behandlet med et lite overskudd av oksalylklorid og blandingen ble latt stå i romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble strippet, løst opp i metylenklorid, og metylamingass ble boblet""inn i reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Det resulterende hvite faste stoffet ble vasket med etylacetat/heksan (2:8) og tørket under vakuum. 60 mg av produktet ble tilveiebragt.
Mikroanalyse: Funnet C 69,63, H 7,96, N 2,86,
Beregnet for C29<H>3gN06, C 70.00, H 7,9, N 2,82.
Eksempel 9
Metyl 7-[[5-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)pentyl]oksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
Metyl 7-[[5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentyl]-ok sy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (ImMol), fremstilt som beskrevet i US 4.565.882, ble løst opp 1 aceton inneholdende 2,5 ekvivalenter av kaliumhydroksyd og 3 ekvivalenter dimetylsulfat. Blandingen ble varmet ved 40°C i 10 timer og deretter avkjølt; oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte metyleter.
NMR ^(S.CDCls)
0,9 (6H, 2t's, propyl CH3's), 1,4-2,8(18H, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,55 (3H,s, CE3C0), 3,75 (3H, s, 0CH3) 3,85 (3H, s, 0CH3), 3,9 (2H, t, CH20Ar), 4,1
(2H, t, CH20Ar), 4,7 (1H, dd CHOAr), 6,4, 6,65, 6,8 og 7,55 (4H, ArH's)
Forbindelsene i eksempel 10 til 14 ble fremstilt i henholdt til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 begynnende med passende fenol.
Eksempel 10
Metyl 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 9 fra metyl 7-[3(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-f enoksy )propoksy] -3 ,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat, som ble fremstilt som beskrevet i US 4.665.203.
NMR ^(S.CDCls)
0,9(6H, 2ts, propyl CH3's), 1,4-2,7 (16H, alifatisk og cyklis CH2's), 1,35 (3H,s,CH3), 2,6(3H, s, CH3C0),
3,7(3H, s, 0CH3), 3,75 (3H,s, 0CH3), 4,25 (4E,
CH20Ar), 6,6, 6,7, 7,6 og 7,75 (4H, d's, ArH's)
Eksempel 11
Metyl 7-[[4-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)-2-butyn-yl]oksy]-3, 4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 9 fra metyl 7-[[4-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-2-butynyl]oksy]-3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat.
NMR ^(S.CDCls)
0,9 (6H, 2t's, propyl CH3<*>s), 1,4-2,7 (14H, alifatisk og cyklisk CH2's), 1,35 (3H, s, CH3), 2,6 (3H, s, CH3C0), 3,7 (3H, s, 0CH3), 3,75 (3H, s, 0CH3), 4,8 (4H, s, CH20Ar) 6,6, 6,7, 7,65 og 7,75 (4H, d's, ArH's)
Eksempel 12
Metyl 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-8-propyl-2-naftalenkarboksylat.
(a) 1,6 g 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (.005 mol) som ble fremstilt som beskrevet i US-patent 4.565.882 (Miyano et al.) ble løst opp i 30 ml metyletylketon. To gram (2,5 ekvivalenter) kaliumkarbonat ble satt til reaksjonen sammen med 1,25 g (.005 mol) av metyl
1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-8-propyl-2-naftalen-karboksylat tilveiebragt i eksempel 28. Etter at 100 mg natriumiodid var tilsatt, ble et nitrogenteppe plassert på systemet og innholdet ble tilbakestrømmet i 48 timer. Reaksjonen ble avkjølt i romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble kromatografert på silisiumoksydgel med eluering med 356 acetontoluen. Fordamping av elueringsmidlet tilveiebragte 1,45 g (6056) av forbindelse (12a), metyl 7-[3-( 4 - acetyl - 3-hydroksy-2-propyl f enoksy ) propoksy] -1,2,3,4-tetrahydro-8-propyl-2-naftalenkarboksylat, sm. p. 84-85°C.
Mikroanalyse: Beregnet: C, 72,17; H, 7,94; for C2gH380(,
Funnet: C, 71,87; H, 7,90.
(b) Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 9 fra metyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfen-oksy )propoksy] -1,2,3 ,4-tetrahydro-8-propyl-2-naftalenkarb-oksylat.
NMR ^(S.CDC^)
0,95(6H, 2t's, propyl CH3's), 1,4-3,1 (16H, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,6 (3H, s, CH3C0), 3,75 (6H, 2 overlappende enheter, 0CH3's), 4,5 (2H, t, CH20Ar), 4,25 (2H, t, CH20Ar), 6,7, 6,9, 7,55 (4H, Ar H's)
Eksempel 13
Metyl 3,4-dihydro-7-[3-[3-metoksy-4-(2-metyl-l-oksopropyl)-2-propylfenoksy]propoksy]-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
(a) En oppløsning av 495 mg (1,89 mMol) trifenylfosfin, 420
mg (1,89 mMol) 2,4-dihydroksy-3-propylisobutyrofenon, 582 mg (1,89 mMol) metyl 7-(3-hydroksypropoksy)-8-n-propylkroman-2-karboksylat i 5 ml tetrafuran ble fremstilt og avkjølt i et isbad. Dietylazokarboksylat, 350 mg (1,89 mMol) ble tilsatt og oppløsningen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 18 timer.
Oppløsningsmidlet ble fjernet ved roterende fordamping og resten ble triturert med 25 ml eter, avkjølt og filtrert. Eterfiltratet ble deretter vasket med vann, saltoppløsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering, og eter ble fjernet ved roterende fordamping, og resten ble renset ved elueringskromatografi på silisiumoksydgel med 156 acetontoluen for å tilveiebringe 720 mg (7556) av den ønskede ester, metyl 3,4-dihydro-7-[3-[3-hydroksy-4-(2-metyl-l-oksopropyl)-2-propyl-fenoksy]-propoksy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat, som en olje.
Mikroanalyse: Beregnet: C, 70,08; H, 7,86;
Funnet;: C, 69,51; H, 7,81. (b) Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 9 fra metyl 3,4-dihydro-7-[3-[3-hydroksy-4-(2-metyl-1-oksypropyl )-2-propylfenoksy]-propoksy]-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-karboksylat.
NMR ^(S.CDCls)
0,9(6H, 2t's, propyl CH3's), 1,15 (6H, d, (CH3)2CC0), 1,4-2,7 (14H, alifatisk og cyklisk CH2's), 3,7 (3H,s, OCH3) 3,75 (3H, s, OCH3), 4,15, 4,2 (4H, 2fs, CH20Ar), 4,75 (1H, Idd, CHOAr), 6,4, 6,7, 6,8 og 7,35 (4H, d's, ArH's)
Eksempel 14
Etyl 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propy1fenoksy)-propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 9 fra etyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfen-oksy)-propoksy]-3, 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat som ble fremstilt som beskrevet i US 4.665.203.
NMR ^(S.CDCls)
0,9 (6H, 2ts, propyl CH3's), 1,2-2,7 (20H, alifatisk cyklisk og C02CH2CH3 H's), 2,6 (3H, s, CH3C0),
3,75 (3H, s, 0CH3), 4,0 (1H, m, CHOAr), 4,1, 4,3 (4E, 2 triplets, CB20Ar), 6,4, 6,7, 6,8 7,55 (4H, ArH's)
Eksempel 15
7-[[5-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)pentyl]oksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 9 (1 mMol) ble løst opp i metanol inneholdende to ekvivalenter av en IM litiumhydrok-sydoppløsning i vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur I 10 timer og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Produktet karboksylsyre kan bli renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel hvis nødvendig.
NMR l-BXS.CDCls) 0,9(6B, 2ts, propyl CH3's),
1,4-2,8 (18H, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,55 (3H, s, CH3C0), 3,75(3H, s, OCH3), 3,9(2H, t, CH20Ar), 4,1 (2H, t, CH20Ar) 4,75(1H, m, CHOAr), 6,4, 6,65, 6,8 og 7,55 (4H, ArH's)
Eksempel 16
7 - [ 3 - ( 4 -acety 1 -3-me tok sy-2-propyl f enoks^y ) propoksy] -3 , 4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propansyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen I eksempel 10 ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15.
Mikroanalyse: Funnet: C 68,55, H 7,60.
Beregnet for C31<H>40<0>8<:> C 68,87, H 7,46.
Eksempel 17
7-[[4-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-2-butynyl]oksy]-3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-S-propyl^H-l-benzopyran^-pro<p>ans<y>re .
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 11 ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15.
NMR <i>H (å, CDCI3) 0,9 (6H, 2t's, propyl CH3's),
1,4-2,7 (14H, alifatisk og cyklisk CH2's), 1,35 (3H, s, CH3), 2,6 (3H, s, CH3C0), 3,75 (3H, s, 0CH3), 4,85 (4E, brs, CH20Ar), 6,6, 6,7, 7,6 og 7,75 (4H, d's, ArH's)
Eksempel 18
7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-1,2,3,4-tetrahydro-8-propyl-2-naftalenkarboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 12 ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15,.
Mikroanalyse: Funnet: C 71,85, H 7,94.
Beregnet for C24<H>3<g0>6: C 72,17, H 7,94.
Eksempel 19
3,4-dihydro-7-[3-[3-metoksy-4 -(2-metyl-1-oksopropyl)-2-propylf enoksy )propoksy] -8-propyl -2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 13 ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15.
NMR ^(S, CDC13) 0,9 (6H, 2t's, propyl CH3's), 1,15
(6H, d, (CH3)2CC0), 1,4-2,7 (14H, alifatisk og cyklisk CH2's), 3,7 (3H, s, 0CH3), 4,15, 4,2 (4H, 2t's,
CH20Ar) 4,75 (1H, dd, CEOAr), 6,4, 6,7, 6,82 og 7,35
(4H, d's, ArH's)
Eksempel 20
7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 14 ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15.
NMR <*>H (5, CDCI3) 0,9 (6H, 2ts, propyl CH3's)
1,2-2,7 (18H, alifatisk og cyklisk CH2's), 2,6 (3H, s, CH3C0) 3,75 (3H, s, OCH3), 4,0 (1H, m, CHOAr), 4,1
4,3 (4H, 2t's, CH2OAr), 6,4, 6,7, 6,8, 7,55 (4H, ArH's)
Eksempel 21
7-[3-(4-acetyl-3-etoksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
(a) 4-(3-klorpropoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon (5,0 g, 18,4 mMol), kaliumkarbonat (7,3 g) og iodoetan (3,0 ml) ble løst opp 1 tørr DMF (50 ml) og blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom eter og vann og det organiske laget ble separert. Eterekstrakten ble vasket med vann og saltoppløs-ning, og deretter tørket over natriumsulfaat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte 5,36 g av rå 4-(3-klorpropoksy)-2-etoksy-3-propylacetofenon.
(b) 4-(3-kloropropoksy)-2-etoksy-3-propylacetofenon (5,36 g) ble løst opp i aceton inneholdende 10 ekvivalenter natriumiodid, og blandingen ble tilbakestrømmet under nitrogen i 10
timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom eter og vann. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet under vakuum for tilveiebringelse av 7,0 g gul olje, 4-(3-iodopropoksy)-2-etoksy-3-propyl-acetofenon.
NMR <i>H (S, CDCI3) 300 MH2 3,4 (2H, t, CH2I).
(c) Forbindelse 21b (2,34 g, 6 mMol), metyl 7-hydroksy-8-propylkroman-2-karboksylat (1,25 g, 5 mMol) og kaliumkarbonat (2,07 g, 15 mMol) ble suspendert i tørr DMF (12,5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom eter og vann og eterlaget ble separert, vasket med vann og saltoppløsning, og deretter tørket over natriumsulfat. Fordamping av de flyktige stoffene under vakuum tilveiebragte 2,9 g av råprodukt, som ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel for å tilveiebringe 1,34 g av rent metyl 7-[3-(4-acetyl-3-etoksy-2-propylfenok-sy )propoksy] -3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat. (d) Forbindelse 21c (0,8 g, 1,56 mMol) ble løst opp i metanol/vann (7:3, 25 ml) inneholdende litiumhydroksyd (0,13 g, 3,12 mMol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter fordelt mellom fortynnet saltsyre og eter. Det organiske laget ble separert, vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for tilveiebringelse av 1,1 g av råprodukt. Dette materialet ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel ved bruk av etylacetat/heksan/eddiksyre (50:50:1) som elueringsmiddel. 7-[ 3 - ( 4 -ace tyl - 3-e t ok sy-2 - pr opyl - f enoksy )-propoksy] - 3,4-dihydro-8-propyl-2E-l-benzopyran-2-karboksylsyre ble tilveiebragt som 0,71 g hvite krystaller sm.p. 81-84<*>0.
Mikroanalyse: Funnet C 69,68, E 7,85.
Beregnet for CsnH^Oy, C 69,85, E, 7,68.
Eksempel 22
7 - [3 - (4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-4-okso-8-propyl-4E-l-benzopyran-2-propansyre
Begynnende med metyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propoksy]-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-propanoat og deretter benyttet fremgangsmåten i eksempel 9, tilveiebragte 7-[3-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-propanoat som ble hydrolysert ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15 for tilveiebringelse av tittelforbindelsen.
Mikroanalyse: Beregnet: C, 68,62; H, 6,92.
Funnet: C, 68,24; H, 6,92.
Eksempel 23
Metyl 7-[[4-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-butynyl]-oksy] -3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat
En oppløsning av 2,04 g (7,8 mMol) av 4-( 4-hydroksy-2-butynyloksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon, 2,49 g (7,8 mMol) metyl -(3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-yl)propanoat, og 2,04 g (7,8 mMol) trifenylfosfin ble fremstilt i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Etter tilsetting av 1,22 ml (7,8 mMol) dietyldiazodikarboksylat ble oppløsningen omrørt i 18 timer.
Tetrahydrofuran ble fjernet ved roterende fordamping og resten ble omrørt i 50 ml eter. Uoppløselige faste stoffer ble fjernet ved filtrering, og eterfiltratet ble konsentrert ved roterende fordamping for tilveiebringelse av 5,94 g av råoløje. Oljen ble renset ved elueringskromatografi for tilveiebringelse av 3,2 g ( 73%) av metylesterprodudktet. Mikroana lyse: Beregnet: C, 70,19; H, 7,14.
Funnet: C, 70,33; H, 7,18.
Eksempel 24
Trans-metyl 7-[[4-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-butenyl]oksy]-3, 4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat
En oppløsning av 3,05 g (11,5 mMol) trans-4-(4-hydroksy-2-butenyloksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon, 3,70 g (11,5 mMol metyl 3-(3,4-dihyd^o-7-hydroksy-2-metyl-4-okso-8-p^opyl-2H-l-benzopy^an-2-yl )propanoat, og 3,03 g (11,5 mMol) av trifenylfosfin i 75 ml tørr tetrahydrofuran ble fremstilt. Dietyldiazodikarboksylat, 1,80 ml (11,5 mMol),' ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur.
Oppløsningsmiddel ble fjernet fra reaksjonsblandlngen ved roterende fordamping og 75 ml eter ble tilsatt til resten og omrørt. Etter fjerning av uoppløselige faste stoffer ved filtrering, ble eterfiltratet fjernet ved roterende fordamping. Det resulterende råe stoffet ble renset ved silisiumok-sydgelelueringskromatografi med 756 etylacetattoluen for tilveiebringelse av 4,73 g (7356) av metylester som en olje.
Mikroanalyse: Beregnet C, 69,94; H, 7,47.
Funnet: C, 70,02; H, 7,45.
Eksempel 25
Trans-7-[[4-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy )-2-buten-yl]oksy]-3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre
Forbindelsen i eksempel 24 ble metylert ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 9 for tilveiebringelse av 7-[[4-(4-acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy ) -2-butenyl] ok sy] -3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat som deretter ble hydrolysert ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15 for tilveiebringelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 26
Cis-metyl 7-[[4-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy )-2-butenyl]oky]-3, 4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat
En oppløsning av 5,82 g (22 mMol) cis-4-(4-hydroksy-2-butenyloksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon, 7,05 g (22 mMol) metyl-( 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-yl)propanoat, og 5,77 g (22 mMol) trifenylfosfin ble fremstilt i 150 ml tørr tetrahydrofuran. Etter tilsetting av 3,5 ml (22 mMol) dietyldiazodikarboksylat, ble blandingen omrørt i 18 timer.
Tetrahydrofuran ble fjernet ved roterende fordamping og resten ble omrørt med 100 ml eter. Uoppløselige faste stoffer ble fjernet ved filtrering, og eterfiltratet ble konsentrert ved roterende fordamping for tilveiebringelse av 16,6 g gul olje. Oljen ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi ved bruk av 1096 etylacetat-toluen for tilveiebringelse av 6,28 g
(5056) av rent metylesterprodukt.
Mikroanalyse: Beregnet;: C, 69,94; H, 7,47.
Funnet: C, 69,52; H, 7,36.
Eksempel 27
Cis-7-[[4-( 4-acetyl -3-me tok sy-2-propyl f enoksy )-2-butenyl]-oksy] -3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre
Forbindelsen i eksempel 26 blir metylert ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 9 for tilveiebringelse av 7-[[4-(4-acetyl -3-me tok sy-2-propyl f enoksy )-2-butenyl] - oksy] - 3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propanoat som deretter ble hydrolysert ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 15 for tilveiebringelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 28
7 -[3-(4 -acetyl-3-metoksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-4-hydroksy-8-propyl-2E-l-benzopyran-2-propansyre
Begynnende med metyl 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfen-oksy)propoksy]-3,4-dihydro-4-hydroksy-8-propyl-2H-l-ben-zopyran-2-propanoat som var fremstilt som beskrevet i US 4.665.203 og metylering av forbindelsen ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 9 og deretter hydrolysering av produktet i henhold til fremgangsmåten i eksempel 15, tilveiebringer tittelforbindelsen.
Tabell 1 og tabell 2 viser testresultatene for noen fremstil-linger av oppfinnelsen. Tabell 3 viser LTD4 reseptorbind-ingstestresultatene. Skjemaet viser en generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
y - 0 til 2
x = 2 til 5
B = CH2, C = 0, C-OH
R<2> = metyl eller etyl R<3> = alkyl
R<5> = H, alkyl eller
r<5> og R<6> danner en karbon til karbonbinding
R<4> = H eller alkyl
R<*> = alkyl, alkenyl eller CH2-R, og
R = cyklopropyl
R<7> = alkyl
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive, alkoksysubstituerte dihydrobenzopyran-2-karboksylatderlvater med formel:
og farmasøytiske akseptable salter derav
hvori R<*> står for alkyl med 2-6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller CH2R hvori R står for cyklopropyl; R<2> står for metyl eller etyl; R<3> står for alkyl med 1 til 5 karbonatomer; W står for (CH2)X hvor x er 2 til 5, alkenylen med 3 til 5 karbonatomer, alkynylen med 3 til 5 karbonatomer, eller cyklopentyl; R<4> står for hydrogen, alkyl med 2 til 5 karbonatomer; B står for CH2, C=0 eller CH-OH; R<5> står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller R^ og R<6 >står sammen eventuelt for en karbon til karbonbinding; og A står for -Z-C02R<7> eller -Z-CONR<9>R10 hvori R<7> står for hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R<9> og R<10 >står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og hvori Z er en direkte binding eller en etylenkjede, karakterisert ved at man alkylerer en forbindelse med den generelle formel:
hvori Ri, R<3>, R4 R^, VJ, A og B har samme betydning som beskrevet ovenfor og, hvis ønskelig, hydrolyserer gruppe A for å tilveiebringe den frie syren som eventuelt blir om-dannet til det farmasøytisk akseptable salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5713687A | 1987-05-29 | 1987-05-29 | |
| US07/188,708 US4889871A (en) | 1987-05-29 | 1988-05-12 | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882317D0 NO882317D0 (no) | 1988-05-26 |
| NO882317L NO882317L (no) | 1988-11-30 |
| NO171063B true NO171063B (no) | 1992-10-12 |
| NO171063C NO171063C (no) | 1993-01-20 |
Family
ID=26736113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882317A NO171063C (no) | 1987-05-29 | 1988-05-26 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk akseptable, alkoksy-substituerte dihydrobenzopyran-2-karboksylatderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4889871A (no) |
| EP (1) | EP0292977B1 (no) |
| JP (1) | JP2758902B2 (no) |
| KR (1) | KR880013914A (no) |
| AU (1) | AU611153B2 (no) |
| CA (1) | CA1337660C (no) |
| DE (1) | DE3864582D1 (no) |
| DK (1) | DK290188A (no) |
| ES (1) | ES2051796T3 (no) |
| FI (1) | FI882505A (no) |
| GR (1) | GR3003177T3 (no) |
| IE (1) | IE60687B1 (no) |
| IL (1) | IL86502A (no) |
| NO (1) | NO171063C (no) |
| NZ (1) | NZ224807A (no) |
| PH (1) | PH26153A (no) |
| PT (1) | PT87603B (no) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300404A3 (en) * | 1987-07-20 | 1990-07-18 | G.D. Searle & Co. | Di-and tetrahydronapthyl anti-allergy agents |
| IL89713A0 (en) * | 1988-03-29 | 1989-09-28 | Ciba Geigy Ag | Novel alkanophenones |
| IL89840A (en) * | 1988-04-06 | 1996-10-31 | Lipha | Substituted flavonoid compounds and salts thereof their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| US5219883A (en) * | 1988-05-20 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US4931574A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of benzopyrans |
| WO1990012010A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US5212198A (en) * | 1990-05-10 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5192782A (en) * | 1990-05-10 | 1993-03-09 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5073562A (en) * | 1990-05-10 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5051438A (en) * | 1990-05-16 | 1991-09-24 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof, compositions and use |
| US5124350A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-23 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene b4 antagonists |
| FR2665159B1 (fr) * | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0548250B1 (en) * | 1990-09-10 | 1996-03-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| US5488160A (en) * | 1991-06-11 | 1996-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and method of treatment |
| US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
| US5273999A (en) * | 1991-09-10 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists |
| WO1993012783A1 (en) * | 1991-12-27 | 1993-07-08 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Oleaginous ointment |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| CZ287209B6 (en) * | 1992-02-05 | 2000-10-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof |
| US5352690A (en) * | 1992-07-01 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists |
| JPH0625764A (ja) * | 1992-07-08 | 1994-02-01 | Sumitomo Metal Ind Ltd | フェロスクラップ中の銅の除去・回収方法 |
| US5324743A (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene B4 antagonists |
| DE4309285A1 (de) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5380740A (en) * | 1993-04-28 | 1995-01-10 | G. D. Searle & Co. | Anti-inflammatory compounds, compositions and method of use thereof |
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| US5457124A (en) * | 1993-12-07 | 1995-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists |
| AU2585595A (en) * | 1994-05-25 | 1995-12-18 | G.D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-sulfonimides derivatives, their preparation and their use as leukotriene b4 antagonists |
| US5516917A (en) * | 1994-06-08 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene B4 antagonists |
| EP0777472A2 (en) | 1994-08-31 | 1997-06-11 | Eli Lilly And Company | Methods for identifying and treating resistant tumors |
| US5543428A (en) * | 1994-08-31 | 1996-08-06 | Eli Lilly And Company | Method for treating resistant tumors |
| CA2202056A1 (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Mark A. Dombroski | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists |
| MX9702731A (es) * | 1994-10-13 | 1997-06-28 | Pfizer | Compuestos de benzopirano y benzo fusionados, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
| EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
| CA2339947A1 (en) * | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Biomedicines, Inc. | Method of mitigating the adverse effects of interleukin-2 |
| US6436987B1 (en) | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| EP1324995A2 (en) * | 2000-09-27 | 2003-07-09 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
| EP1347755A2 (en) | 2000-10-31 | 2003-10-01 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
| US20040242676A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Alessi Thomas R. | Method of mitigating the adverse effects of IL-2 |
| US8093253B2 (en) * | 2008-03-06 | 2012-01-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leukotriene B4 inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4006245A (en) * | 1971-07-29 | 1977-02-01 | Fisons Limited | Chemical compounds |
| GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
| DE3070912D1 (en) * | 1979-03-20 | 1985-09-05 | Fisons Plc | Pharmaceutical heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them |
| US4474788A (en) * | 1981-11-12 | 1984-10-02 | Fisons Plc | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives |
| ZA844519B (en) * | 1983-06-24 | 1985-02-27 | Hoffmann La Roche | Dihydrobenzopyran derivatives |
| US4665203A (en) * | 1983-08-08 | 1987-05-12 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors |
| AU548450B2 (en) * | 1983-08-08 | 1985-12-12 | G.D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| US4546194A (en) * | 1984-05-29 | 1985-10-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof |
| DE3569062D1 (en) * | 1985-06-28 | 1989-04-27 | Ibm | Shadow mask colour crt with enhanced resolution and/or brightness |
| ZA873745B (en) * | 1986-06-04 | 1988-10-26 | Daiichi Seiyaku Co | Benzopyran derivatives |
| US4885309A (en) * | 1986-08-01 | 1989-12-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic treatment of leukotriene-mediated dermal inflammation by topical administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives |
-
1988
- 1988-05-12 US US07/188,708 patent/US4889871A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-26 CA CA000567806A patent/CA1337660C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-26 PH PH36982A patent/PH26153A/en unknown
- 1988-05-26 AU AU16681/88A patent/AU611153B2/en not_active Ceased
- 1988-05-26 NZ NZ224807A patent/NZ224807A/xx unknown
- 1988-05-26 IL IL8650288A patent/IL86502A/en unknown
- 1988-05-26 NO NO882317A patent/NO171063C/no unknown
- 1988-05-27 PT PT87603A patent/PT87603B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DK DK290188A patent/DK290188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-27 FI FI882505A patent/FI882505A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DE DE8888108449T patent/DE3864582D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-27 IE IE161188A patent/IE60687B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 JP JP63130037A patent/JP2758902B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-27 EP EP88108449A patent/EP0292977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 ES ES88108449T patent/ES2051796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 KR KR1019880006263A patent/KR880013914A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-11-22 GR GR91401338T patent/GR3003177T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2758902B2 (ja) | 1998-05-28 |
| DE3864582D1 (de) | 1991-10-10 |
| NO882317L (no) | 1988-11-30 |
| JPS6438045A (en) | 1989-02-08 |
| EP0292977A1 (en) | 1988-11-30 |
| FI882505A0 (fi) | 1988-05-27 |
| PT87603B (pt) | 1992-12-31 |
| ES2051796T3 (es) | 1994-07-01 |
| CA1337660C (en) | 1995-11-28 |
| AU1668188A (en) | 1988-12-01 |
| GR3003177T3 (en) | 1993-02-17 |
| IL86502A (en) | 1994-07-31 |
| IE60687B1 (en) | 1994-08-10 |
| NO171063C (no) | 1993-01-20 |
| NO882317D0 (no) | 1988-05-26 |
| KR880013914A (ko) | 1988-12-22 |
| FI882505A (fi) | 1988-11-30 |
| IE881611L (en) | 1988-11-29 |
| PH26153A (en) | 1992-03-18 |
| DK290188A (da) | 1988-11-30 |
| DK290188D0 (da) | 1988-05-27 |
| PT87603A (pt) | 1988-06-01 |
| US4889871A (en) | 1989-12-26 |
| NZ224807A (en) | 1991-03-26 |
| AU611153B2 (en) | 1991-06-06 |
| EP0292977B1 (en) | 1991-09-04 |
| IL86502A0 (en) | 1988-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171063B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk akseptable, alkoksy-substituerte dihydrobenzopyran-2-karboksylatderivater | |
| EP0083228B1 (en) | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives | |
| DE69115297T2 (de) | Leukotrien-b4-antagonisten. | |
| Thompson et al. | Synthesis and biological activity of brassinolide and its 22β, 23β-isomer: Novel plant growth-promoting steroids | |
| US4579866A (en) | Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents | |
| US3993683A (en) | Biphenylyl derivatives | |
| EP0061386B1 (fr) | Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US4670457A (en) | 2H-benzofuran-3-one-derivatives and process for their preparation | |
| EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
| CH651319A5 (fr) | Substrat enzymatique utilisable pour la determination d'enzymes et procede pour sa fabrication. | |
| US4013690A (en) | Organic compounds | |
| US4588715A (en) | Heptenoic acid derivatives | |
| Salman et al. | Studies in antifertility agents. 50. Stereoselective binding of d-and l-centchromans to estrogen receptors and their antifertility activity | |
| JPS6383045A (ja) | アミド置換ナフタレン類及びその中間体 | |
| DE69104719T2 (de) | Alkoxy-substituierte dihydrobenzopyran-2-carbonsäure und deren derivate. | |
| US4015010A (en) | Alkanoyl substituted benzoic acids and esters | |
| EP0337885B1 (fr) | Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| King et al. | 6. iso Taxiresinol (3′-demethylisolariciresinol), a new lignan extracted from the heartwood of the English yew, Taxus baccata | |
| GB2179347A (en) | Methylenedioxyphenanthrene and -stilbene derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ236534A (en) | Method of treating inflammatory diseases | |
| US2720542A (en) | 1-hydroxy-4-methoxy-7-keto-13-methyl-5, 6, 7, 9, 10, 13-hexahydrophenanthrene and processes of preparing the same | |
| US4539419A (en) | Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids | |
| Baker et al. | S 2. Fluorescent acylating agents derived from 7-hydroxycoumarin | |
| US4532257A (en) | Certain aurones and their use in the treatment of allergies | |
| US4594442A (en) | Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids |