SA94140579B1 - مشتقات حامض خليك acetic acid مخلط - Google Patents

مشتقات حامض خليك acetic acid مخلط Download PDF

Info

Publication number
SA94140579B1
SA94140579B1 SA94140579A SA94140579A SA94140579B1 SA 94140579 B1 SA94140579 B1 SA 94140579B1 SA 94140579 A SA94140579 A SA 94140579A SA 94140579 A SA94140579 A SA 94140579A SA 94140579 B1 SA94140579 B1 SA 94140579B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
hydroxy
alkyl
phenyl
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
SA94140579A
Other languages
English (en)
Inventor
ناوكاتا يوكوياما
جوردون نورثروب والكر
الان جوزيف مين
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA94140579B1 publication Critical patent/SA94140579B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Abstract

الملخص: هذا الاختراع يضم مركبات ذات الصيغة االتالية:-والذي يكون فيه:R تكون هيدروجين hydrogen ، هيدروكسي hydroxy ، هيدروكسي hydroxy هيدروكسي hydroxy تم استرته esterified ، أو هيدروكسي hydroxy تم خلطه بأثير ، Rl تكون هيدروجين hydrogen ، هالوجين halogen ، ثلاثي فلورو الميثيل trifluoromethyl أو الكيل منخفض، R2 تكون هيدروجين hydrogen ، هالوجين halogen ، ثلاثي فلورو الميثيل trifluoromethyl أو الكيل منخفض،R3 تكون هالوجين halogen ، ثلاثي فلورو الميثيل trifluoromethyl أو الكيل منخفض أريل loweralkyl ، أريل - الكيل منخفض، الكيل حلقي cycloakyl أو الكيل حلقي cycloakyl - الكيل منخفض أو R3 تكون الشق.22

Description

Y
‏مخلط‎ acetic acid ‏مشتقات حامض خليك‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع:‎ ‏هذا الاختراع يتعلق بمشتقات حامض خليك مخلط كما تم تعريفها هنا‎ ‏و التي تكون مفيدة بشكل خاص كعوامل فعالة في تخفيض نسبة الدهون في‎ ‏الجسم ¢ طرق تحضيرها من نفس المصدر ¢ التركيبات الدوائية المحتوية على‎ ‏المركبات المذكورة ؛ وطريقة لعلاج حالة زيادة الدهون وبخاصة زيادة‎ 0 ‏الكوليسترول والحالات الممائلة في الثدييات ؛ وذلك بتعاضي المركبات المذكورة أو‎ ‏التركيبات الدوائية المذكورة والمحتوية على المركبات.‎ ‏الوصف العام للاختراع:‎ ‏المركبسات في هذا الاختراع هي عوامل مخثتارة خافضة للدهون مروميميقتة‎ ‏في صورة‎ cholestrol ‏والتي تزيد من عمليات تنقية الكوليسترول‎ thyromimetic ٠ (LDL) ‏بروتينات دهنية منخفضة الكثافة‎ ‏هذه العوامل تنظم (تزيد) وظيفة مستقبلات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة‎ ‏في الثدييات داخل الآلية.‎ 400 (LDL) ‏لذلك فإن المركبات في هذا الاختراع تفيد بشكل مبدئي في عملية اختزال كل‎ ‏الكوليسترول الموجودة في البلازما في الثثييات ؛ وبخاصة لاختزال‎ lig we VO (LDL) ‏مستويات الكوليسترول في البروتينات الدهتية منخفضة الكثافة‎ ‏لذلك ؛ فإن مركبات هذا الاختراع من المتوقع أن تكون مفيدة في منع و/أو‎ ‏علاج حالات أمراض الأوعية القلبية المنطبقة والتي يكون فيها زيادة الدمون‎ ‏وزيادة البروتينات الدهنية متورطة في ظهورها ؛ مثل : تصلب الشرايين‎ ‏وأمراض القلب المتعلقة بالانسداد التاجي (الذبحات القلبية) في الثشييات.‎ ٠ ‏الوصف التفصيلي للاختراع:‎ : 0 ‏ويتعلق ا لاختر اع بصفة خاصسة بالمركبات ذات الصيغة‎
AY
أ © 7ط 8 3 33 ض ض ض 0 0 ‎N—C—72 0‏ بلا 4 ‎R‏ ‏5 ’5 ‎Ry Ry‏ والذي يكون فيه: ‎R‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ + أو هيدروكسي ‎esterified ji ute ٠ hydroxy‏ أو هيدروكسي بإثير ‎etherifiedhydroxy‏ ¢ ‎JGR; ©‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو هالوجين ‎halogen‏ » أو ثلاثي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ أو الكيل منخفض ؛ م تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أو هالوجين ‎halogen‏ ¢ أو ثلاثي فلورو ميل ‎trifluoromethyl‏ أو الكيل منخفض ؛ ‎oye SIR;‏ هالوجين ‎halogen‏ ¢ ثلاثي فلورى الميقيل ‎trifluoromethyl‏ أو الكيل منخفض ‎Ye‏ أريل ‎aryl-lower alkyl‏ ¢ أريل - الكيل منخفض ‎lower alkyl- aryl‏ ¢ الكيل حلقي ‎cycloakyl‏ أو الكيل حلقي ‎cycloakyl‏ - الكيل منخفض أو ‎Rs‏ تمثل الشسق ‎R‏ ‏9 ‎Rg— 7 = 0‏ ‎Rio‏ ‏التي فيها ‎Ry‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل منخفض أو أريل ‎aryl‏ أريل — ‎٠‏ الكيل منخفض أى الكيل حلقي ‎JS) - cycloalkyl‏ منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ و ‎Jui RY‏ هيدروكسي أو أسيلوكسي ‎acyloxy‏ ؛ و 18:0 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل متخفض ‎lower alkyl‏ ¢ أو ‎Rg‏ و ‎lee Rio‏ تمثلان أكسو م«ه ؛ ‎AY‏
¢ ‎Ry‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو ثلادثي فلورو ‎Je‏ ‎J trifluoromethyl‏ الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ 77 تمثل أكسجين © أو كبرين 8 ؛ ‎JAGR,‏ هيدروجين أو الكيل منخفض ؛ © 7 تمثل كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو كربوكسيل ‎carboxyl‏ مشتق كإستر ‎ester‏ مقبول صيدلياً أو كأميد مقبول صيدلياً وأملاحها المقبولة صيدلياً. وتتعلق تجسيدات خاصة للاختراع بمركبات ذات الصيغة () التي فيها: )1( 8 تقع عند الموضع ؟؛ ؛ و ‎sR;‏ 8 تقعان عند المواضع ‎oY‏ 0 ؛ (ب) 77 تمثل أكسجين ؛ ‎JSR (gz) ٠‏ هيدروجين ؛ ( د ) 5 تمثل هيدروكسي أو هيدروكسي مؤستر أو هيدروكسي مؤثير ؛ (ه) ‎Z‏ تمثل كربوكسيل أو كربوكسيل مؤستر كإستر مقبول ‎Wana‏ ؛ ‎R‏ ‘ اء . ( و ) ‎BGR‏ الشق ان + أو الكيل منخفض أو أريل - ألكيل ائؤم 9 ‎Rio‏ ‎se.‏ أو الكيل ‎Sl‏ - ألكيل ‎add‏ ‏ويتعلق تجسيد مفضل للاختراع بالمركبات ذات الصيغة ‎IT‏ ‎Ry‏ ‎AAY‏ o ‏أو‎ esterified hydroxy ‏أو هيدروكسي مؤستر‎ hydroxy ‏التي فيها 1 تمثل هيدروكسي‎ ‏على حدة تمثلان هيدروجيسن‎ Ry ‏و‎ Ry ‏؛ و‎ metherified hydroxy ‏هيدروكسي مؤثير‎ ‏أو الكيل‎ trifluoromethyl ‏أو ثلاني فلورو مثيل‎ halogen ‏أو هالوجين‎ hydrogen ‏منخفض أو‎ lower alkanoyl ‏تمثل الكيل منخفض ‘ أو الكانويل‎ Riz ‏؛و‎ Ci-Cs ‏كربوكسيلي‎ J fia ‏أريل‎ flower alkyl ‏الكيل منخفض‎ - hydroxy ‏هيدروكسي‎ © - ‏أو أريل كربوكسيلي‎ carbocyclic aroyl ‏أرويل كربوكسيلي‎ carbocyclic arylmetnyl ‏كربوكسيل‎ BAZ ‏هيدروجين أو ألكيل منخفض ؛ و‎ BGR; ‏هيدروكسي مثيل ؛ و‎ ‏مقبول صيدليا ؛‎ amide ‏أو أميد‎ ester ‏في صورة إستر‎ Fide ‏أو كربوكسيل‎ 01 ‏وأملاح منها مقبولة صيدلياً.‎
IT ‏ويتعلق تجسيد آخر للاختراع بالمركبات ذات الصيغة‎ ٠
Ry Ry Ry ’ .) ‏ملا )+4 ملا‎
Ry ol esterified hydroxy ‏أو هيدروكسي مؤستر‎ hydroxy ‏تمثل هيدروكسي‎ 16 led ‏التي‎ ‎halogen ‏هيدروجين أو هالوجين‎ JiR; ‏؛ و‎ metherified hydroxy ‏هيدروكسي مؤثير‎ ‏هالوجين‎ JAGR, ‏ي-,© ؛ و‎ alkyl ‏ألكيل‎ J trifluoromethyl ‏فلورو مثيل‎ ok ‏أو‎ ‏تمثل هيدروكسي أو‎ © led ‏أو التي‎ trifluoromethyl ‏أو ثلاثي فلورو مثيل‎ halogen ٠ ‏هيدروكسي مؤستر أو هيدروكسي بإثير ؛ و ,8 تمثل هيدروجين أو هالوجين أو‎ ‏؛ تمثل هالوجين أو ثلاني‎ ©,-©, alkyl ‏الكيل‎ trifluoromethyl Jie ‏ثلاثي فلورو‎ ‏تمثل الكيل منخفض ؛‎ Ry + ‏ذرات كربون‎ 3-١ ‏الكيل به‎ trifluoromethyl ‏فلورو مثيل‎ carbocyclic arylmethyl ‏كربو كسيليك أريل ميقيل‎ » carbocyclic aroyl ‏كربوكسيليك أرويل‎ ‏تمثسل‎ Ry » carbocyclic aryl-hydroxymethyl ‏أو كر بوكسيليك أريل هيدروكسي ميقيل‎ Y. ‏أو مضتق كربوكسيلي‎ carboxyl ‏هيدروجين أو الكيل منخفض 7 تمثل كربوكسيل‎ ‏ا‎
‎carboxyl‏ على هيئة ‎ester jiu)‏ أو أميد مقبول دوائياً وأملاح ‎i dy Ga‏ ومشتقة من نفس المصدر. تميزاً ؛ فإن 7 تمثل كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو كربوكسيل ‎carboxyl‏ مخلط بإستر ‎ester‏ على صورة إستر مقبول دوائياً ؛ ويفضل أن 7 تمثل: © الكوكسي كربونيل به ‎4-١‏ ذرات كربون ‎.Ci-Cs-alkoxy-carbonyl‏ ‏يفضل المركبات التي تم ذكرها ذات الصيغة ‎(IIT)‏ والتي يكون فيها ‎R‏ تمثل هيدروكسي ‎hydroxy‏ » الكانويلوكسي منخفض ‎Joweralkanoyloxy‏ ¢ الكوكسي منخفض أو رابع هيدرو بير انيلوكسي ‎Ry, Ry tetrahydropyranyloxy‏ يفضل أن يكونان متماثلان ويمثلان هالوجين ‎halogen‏ أو الكيل به ‎Y=)‏ انولله,©-,© ذرات كربون ؛ ‎Ve‏ و8 تمثل الكيل به ١-؟‏ 1ولاديت-,© ذرات كربون أو كربوكسيليك أريل ميل ‎carbocyclic arylmethyl‏ أحادي حلقي ¢ ‎(SSR;‏ هيدروجين أو الكيل به ‎Cio-alkyl 7-١‏ ذرة كربون ‎Z‏ تكون كربوكسيل أو مستق كربوكسيلي كمثل إستر أو أميد مقبول دوائياً وأملاح مقبولة دوائياً أو مشتقة من نفس المصدر. من المضامين الأكثر تفضيلاً هي تلك التي تتعلق بالمركبات ذات الصيغة (111) حيث ‎Vo‏ يكون فيها 1# تكون هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ الكانويلوكسي منخفض ‎lower alkanoyloxy‏ « الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ أو رابع هيدرو بير اتيلوكسي ‎tetrahydropyranyloxy‏ « ‎Ry‏ , 12 يفضل أن يكونان متماثلان ويمثلان هالوجين ‎halogen‏ أو الكيل به ‎3-١‏ ‎Cp-Caalkyl‏ ذرات كربون » و تكون كربوكسيليك أرويل ‎carbocyclic aroyl‏ أو كربوك_يليك أريل — هيدروكسي ميثيل ‎carbocyclic aryl-hydroxymethyl‏ » بم[ تكون ‎٠‏ | هيدروجين أو الكيل به ‎C-Coalkyl 7-١‏ ذرة كربون » 7 تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏أو مشتق كربوكسيلي ‎carboxyl‏ على هيئة إستر ‎ester‏ أو أميد مقبول دوائياً وأملاح مقبولة دوائياً ومشتقة من نفس المصدر. والمفضل أكثر هي المركبات المذكورة ذات الصيغة ‎(I)‏ والتي يكون فيها ‎R‏ ‏تمثل هيدروكسي ‎Ry , 18. » hydroxy‏ يكونان متماثلان ويمشلان كلورو ‎chloro‏ أو ‎Yo‏ ميثيل ‎Ry « methyl‏ تكون إيزوبروبيل ‎isopropyl‏ » بتزيل ‎benzyl‏ أو بنزيسل 1 مستدل بهالوجين ‎١ halogen‏ الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » الكوكسي ضام
Vv ‏تكون‎ Ry trifluorometnyl J— fall ‏فلورو‎ 2D ‏أو‎ lower alkoxy ‏منخفض‎ ‎Ji 51S ‏أو الكوكسي‎ carboxyl ‏تكون كربوكسيل‎ Z » hydrogen ‏هيدر وجين‎ ‏ومشثقة من نفس‎ Ll ‏وأملاح مقبولة‎ 010776 alkoxycarbonyl ‏منخفض‎ ‏المصدر.‎
‎٠‏ ويفضل ‎JS‏ خاص المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ والتي فيها ‎R‏ تكون هيدروكسي ‎Ry, Ry hydroxy‏ متماثلان ويمثلان الكيل به ‎Y=)‏ _ذرات كربون » مثل الميثيسل ‎methyl‏ » أو هالوجين ‎halogen‏ مثل الكلور أو البرومى ‎Ry » bromo‏ تمثل ) ‎i‏ ( فينيل ‎phenyl‏ - هيدروكسي ميثيل ‎hydroxymethyl‏ أو فينيل - هيدروكسي ميثيل ‎phenyl-hydroxymethyl‏ مستبدل في الفينيل بالهالوجين ؛ الكيل منخفض ؛ الكوكسي
‎٠‏ منخفض أو ثلاثي فلورى الميشيل ‎trifluorometnyl‏ ¢ أو ‘ ) ب ( بنزويل ‎benzoyl‏ أو بنزويل ‎benzoyl‏ مستبدل بهالوجين الكيل منخفض الكوكسي منخفض أو ثلاتقي فلورو الميثيل ‎trifluorometnyl‏ أو لج ) الكيل به ١-؟‏ ذرات كربون طاقن ¢ ‎Fe‏ إيزوبروبيل ‎Ry «isopropyl‏ تكون هيدروجين + و 2 تمثل كربوكسي أو الكوكسي ك__ربونيل الإموضى”««م»لاه,0-,© ذرات كربون ؛ وأملاح مقبولة
‎NO‏ دوائياً أو مشتقة من نفس المصدر. ‎Lind‏ يفضل بشكل خاص المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ والتي ‎Lg‏ 8 تكون هيدروكسي ‎Ry, Ry » hydroxy‏ تكون متماثلتان وتمثلان الكيل به ‎Ci-salkyl Y=)‏ ذرات كربون + مثل الميقيل ‎methyl‏ « أو الهالوجين ‎(Jia halogen‏ الكلورو ‎chloro‏ ‏أو البرومو ‎Rs « bromo‏ تمثل: ) ‎i‏ ) : فينيل - هيدروكسي ميثيل ‎phenyl-hydroxylmethyl‏
‎: ) ‏أو ( ب‎ ¢ chloro ‏أو الكلورو‎ fluoro ‏مستبدل في الفينيل بهالوجين مثل الفلورو‎ Yo ‏مستيدل بهالوجين مثل الفلورو أو الكلورو ن أو ( ج ) الكيل به‎ benzoyl ‏بنزويل‎ ‎7 ‏تكون هيدروجين و‎ Ry «isopropyl ‏إيزوبروبيل‎ Jie ‏تالف ذرات كربون‎ 7-١ ‏_ذرات‎ Cr-Caalkoxycarbonyl =) ‏تمثل كربوكسي أو الكوكسي — كربوثيل به‎ ‏كربون وأملاح مقبولة دوائياً ومشتقة من نفس المصدر.‎
‎Yo‏ يفضل بشكل خاص المركبات ذات الصيغة ‎(Al (I)‏ فيها 1 تكون هيدروكسي ‎SSR, , Ry » hydroxy‏ 55 متماشلتان وتمشلان كلورو أو ميثيل ؛ ‎Os SIRs‏ فينيل
‎AAY
A
J fue ‏أو فينيل - هيدروكسي‎ phenyl-hydroxylmethyl ‏هيدروكسي ميثيل‎ - ‏مستبدل في الفينيل بهالوجين مثل ؛ الكيسل منخفض ؛‎ phenyl-hydroxylmethyl
Z ‏تكون هيدروجين و‎ 157 © fuloro methyl ‏الكوكسي منخفض أو ثلاثي فلورو الميثيل‎ ‏وأملاح‎ « lower alkoxycarbonyl ‏تكون كربوكسيل أو الكوكسي كربوتيل منخفض‎ ‏مقبولة دوائياً ومشتقة من نفس المصدر.‎ © ‏والتي فيها © تكون‎ (II) ‏بشكل خاص المركبات ذات الصيغة‎ Lind ‏يفضل‎ ‎Fo) ‏تكون متماثلتان وتمثلان الكيل به‎ 82 , RI + hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎Jia halogen ‏أو هالوجين‎ » methyl ‏1ه 0-,© ذرات كربون » مقل الميثيل‎ - ‏)؛ - هالو - فيتيل‎ i ) ‏تمثل:‎ R3 » bromo ‏أو البرزومو‎ chloro ‏الكلورو‎ ‏وبخاصة في تلك التي يكون الهالو‎ » phenyl-hydroxylmethyl ‏هيدروكسي - ميثيل‎ ٠
Ci-Csalkyl ؟-١ ‏؛ أو ( ب ) : الكيل به‎ chloro ‏أو كلورو‎ fluoro ‏بفلورو‎ (as halo ‏تكون هيدروجين و 7 تمل‎ Ry «isopropyl ‏ذرات كربون وبخاصة ايزوبروبيل‎ ‏_ذرات‎ Cj-Cqalkoxycarbonyl 4-١ ‏أو الكوكسي - كربوتيل به‎ carbocylic ‏كربوكسي‎ ‏كربون وأملاح مقبولة دوائياً ومشتقة من نفس المصدر.‎ ‏عدد معين من مركبات هذا الاختراع والتي تحتوي على واحد أو أكفر من‎ NO ‏يمكن أن تظهر في صورة راسيمات ؛ ايننتييوميرات‎ AAG ‏المراكز غير‎ ‏ومخاليط من نفس المصدر ؛ كلهم موجودون في ضوء هذا الاختراع.‎ 98 ‏أن التعريفات المستخدمة هنا ؛ ما لم تكن تدل على أشياء أخرى ؛ فإنها تؤدي إلى‎ ‏المعاني التالية في ضوء الاختراع.‎ ‏حلقي أو أريل مخلط.‎ carbocylic ‏يمثل كربوكسي‎ aryl ‏أريل‎ ٠ ‏مستدل‎ Jad ‏يمثل إما‎ carbocyclic aryl ‏كروكسي حلقي ( كربوكسيليك ) أريل‎ ‏مستبدل اختيارياً.‎ naphthyl ‏اختيارياً أو نفئيل‎ phenyl ‏أو فيتيل‎ phenyl dis ‏المستبدل اختيارياً يفضل أن يمثل‎ phenyl ‏الفينيل‎ ‏الكوكسسي‎ ¢ hydroxy ‏إلى ؟ بدائل ؛ مثل الكيل منخفض هيدروكسي‎ ١ ‏مستبدل ب‎ ‏هالوجين‎ » lower alknoyloxy ‏الكانيلوكسي منخفض‎ ¢ Jower alkoxy ‏منخفض‎ YO
AY
‎halogen‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ ؛ ثلاثي فلورو ميقيل ‎trifluoromethyl‏ + الكانويل أمين منخفض ‎lower alkanoylamino‏ أو الكوكسي كريوتيل ‎.alkoxycarbonyl‏ ‏التفقيل ‎naphthyl‏ المستبدل اختيارياً يمثشل ‎١‏ أو ‎—Y‏ نفثيل ‎—X وأ-١ J 2-naphthyl‏ ‎naphthyl Jha‏ والذي يكون من المفضسل أن يكون ‎Jan a‏ بالكيل منخفض ؛ © الكوكسي منخفض أو هالوجين ‎halogen‏ الأريل ‎aryl‏ الحلقي المخلط يفضل أن يمشل أريل حلقي مخلط أحادي الحلقة ‎(Jie‏ فينيل ‎thienyl‏ مستبدل اختيارياً ‎٠‏ فيوراتيل ‎furanyl‏ » بيريديل ‎pyridyl‏ ¢ بيروليل ‎pyrrolyl‏ أو ن- الكيل بيروليل منخفض ‎.N-lower alkylpyrrolyl‏ ‎Jas wl furanyl Jit 5 gall‏ اختيارياً ‎PE Jia‏ ا فيورانيل ‎furanyl‏ أو اللا dower alkyl ‏والذي يفضل أن يكون مستدل بالكيل منخفض‎ furanyl ‏فيورائيل‎ ٠ ‏والذي‎ pyridyl ‏أو ؛-بيريديل‎ -»-7 Jay ‏المستبدل اختيارياً‎ pyridyl ‏البيرويديل‎ ‎halogen ‏هالوجين‎ of lower alkyl ‏منخفض‎ J SIL ‏يفضل أن يكون مستدل‎ ‏والذي يفضل أن‎ thienyl ‏؟ = ¥ - ثينيل‎ Jay ‏المستبدل اختيارياً‎ thienyl Jub
Jower alkyl ‏ل بالكيل منخفض‎ AL wae ‏يكون‎ « lower pyrrolyl ‏المستبدل اختيارياً أن - الكيل بيروليل منخفض‎ pyrrolyl ‏البيروليل‎ Vo
N-lower alkyl ‏أو ن - الكيل منخفض‎ pyrrolyl ‏أو ؟ - بيروليل‎ - ¥ (Dla ‏بالترتيب ؛‎ ‏أو ن - الكيل‎ pymolyl ‏؟ - أو © - بيروليل أو يمثلان ؟ - أو ؟ - بيروليل‎ - ‏ويفضل أن يكون مستيدلاً‎ pyrrolyl ‏أو ¥ - بيروليل‎ ١ - N-lower alkyl ‏متخفض‎ ‎Jower alkyl ‏بالكيل منخفض‎ ‎٠٠‏ الأريل ‎aryl‏ في هيئة أريل منخفض ‎lower aryl‏ وما يمائله يفضل أن يكون فينيل ‎phenyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ مستبدل بواحد أو اثنين من الكيل منخفض + الكوكسي منخفض ¢ هيدروكسي الكانيلأوكسي منخفض ‎lower alkanoyloxy‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ « ثلاثي فلورو الميشيل ‎trifluoromethyl‏ » سيانو ‎cyano‏ » الكانويل أمينو منخفض ‎lower alkanoylamino‏ أو الكوكسي ‎J ig S‏ منخفض ‎Jower alkoxycarbonyl‏ ‏ال
Ye ‏مستبدل‎ phenethyl ‏تكون بنزيل أو فينثيل‎ of ‏الكيل منخفض يفضل‎ - aryl ‏أريل‎ ‏اختيارياً بواحد أو اثنين من الكيل منخفض » الكوكسي منخفض ؛ هيدروكسسي‎ ‏أو ثلانتي‎ halogen ‏هالوجين‎ » lower alknoyloxy ‏الكانيولوكسي منخفض‎ » hydroxy trifluoromethyl ‏فلورو ميثيل‎ ‏؛ مقل‎ acyloxy ‏يمثل اسللوكسي‎ ester ‏المخلط بإستر‎ hydroxy ‏الهيدروكسي‎ © ‏من حمض كربوكسيلي عضوي ؛ ويفضل الكانيلوكسي‎ (Fide acyloxy ‏اسيلوكسي‎ ‏الكانيلواكسي‎ - aryl ‏أو أريل‎ aroyloxy ‏أرويلوكسي‎ « lower aklanoyloxy ‏منخفض‎ ‏ثلاثفي‎ (a ‏ألفا‎ ١١ ‏بيتا ء 7 ألفا ء‎ © Lal © ( ١7 97 2 Layo ‏منخفض‎ ‏مشتق من‎ ( oyloxy ‏أولوكسي‎ - 74 - cholan ‏كولان‎ - trihydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏حمض كوليك ) ؛ وما شابه.‎ Ne ‏يفضل أن يمثل الكوكسي منخفض ؛‎ etherified ‏المخلط بإثير‎ hydroxy ‏الهيدروكسي‎ ‏ذرات‎ Cs-Creycloalkyloxy ‏منخفض ؛ الكيلوكسي حلقي به #-لا‎ nS sli) ‏كربوكسي حلقي ) أريل - الكوكسي منخفض‎ ( carbocyclic ‏كربون ؛ كوبوسيليك‎ ‏الكيل حلقي به‎ ¢ tetrahydropyranyloxy ‏؛ رابع هيدرو بير انيلوكسي‎ aryl-lower alkoxy ‏(««مداوللدما»»ه0- ذرات كربون - الكوكسي منخفض ؛ وما شابه.‎ Y—o ٠ ‏مقبول دوائياً تمل‎ i ui ia ‏على‎ carboxyl ‏المشتقات الكربوكسيلية‎ ‏كربوكسيل مخلط بإستر ويتميز بأنه إستر سابق للمخدر والذي يمكن تحويله‎ ‏عن طريق الإذابة أو تحت ظروف فسيولوجية إلى حمض كربوكسيلي حر ؛ مثل ما‎ ¢ amino ‏أمينو‎ ) loweralkoxycarbonyl ‏كربوتيسل المنخفض‎ (SSI ‏هو مفضل‎ ‏أو ثتنائي - الكيل أمينو منخفض‎ » mono ‏أحادي‎ ¢ acylamino ‏أسيل أمينو‎ ٠ ‏كربونيل منخفض كربوكسسي‎ Kl - (lower alkoxylcarbonyl - ‏الكوكسي كربونيل منخفض » مثل : ألقا ج‎ — carboxy-lower alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل منخفض‎ lower alkoxycarboxyl ‏كربوكسي كربونيل منخفض‎ ‏مثل الفا‎ Jower alkoxycarbonyl ‏؛ الكوكسي كربونيل منخفض‎ lower alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ » 16 alkoxycarbonyl (addi ‏عتائرلة » الكوكسي كربونيل‎ © ‏أحادي ؛ الكيل أمينو‎ ٠ ‏متخفض ؛ و - (ثنائي ؛ الكيل أمينو منخفض ؛ أمينتو‎
١١ منخفض ؛ مو رفيلينو ‎morpholino‏ » بيبريدينو ‎piperidino‏ ¢ بيروليدينو ‎١ » pyrrolidino‏ - الكيسل منخفض - بيبرازينى ‎1-lower alkyl-piperazino‏ ) - كربوثيل ‎carbonyl‏ - الكوكسي كربونيل منتخفض ‎lower alkoxycarbonyl‏ « كربوكسي حلقي ‎heterocyclic‏ (كربو كسيليك) أو أريل حلقي مخلط - الكوكسسي © كربونيل منخفض ؛ ويفضل اختيارياً ( هالو 0816 ؛ الكيل منخفض أو الكوكسي منخفض ) بنزيلوكسي كربونيل ‎benzyloxycarbonyl‏ مستبدل ¢ أو بيريديل ميثواكسي كربوتيل ‎pyridylmethoxycarbonyl‏ ¢ - ( هيدروكسي +؛ الكاتيلوكسسسسي منخفض أو الكوكسي متنخفض ‎1-hydroxy, lower alkoanoyloxy or lower alkoxy‏ ) - الكوكسي كربونيل منخفض ؛ مثل بيفاليلوكي ؛ ميشوكسي كربونيل ‎pivaloyloxymethoxycarbonyl ٠‏ ( هيدروكسي ‎hydroxy‏ » الكانيلوكسي منخف_ض ‎lower alkanoyloxy‏ أو الكوكسي منخفض ) الكوكسي ميثوكسي كربونيل منخفض ‎١ » Jower alkoxymethoxycarbonyl‏ - ( الكوكسي كر بونيلوكسسي منخفسسض ‎(lower alkoxycarbonyloxy‏ - الكوكسي كربونيسل منخفض ؛ 0 - ايتدانيلوكسسي كربوتيل ‎5-indanyloxycarbonyl‏ » ؟ - فاتليدكسي كربونيل ‎3-phthalidoxycarbonyl‏ ‎٠‏ و (الكيل منخفض + الكوكسي منخفض أوهاو ‎Salli - 3 - (halo‏ كربونئيل ‎3-phthalidoxycarbonyl‏ مستبدل ¢ ثتائي هيدروكسي بروبيوكسي بروبيلوكسي كربونتيل ‎Cus dihydroxypropyloxycarbonyl‏ يكون فيه مجموعات هيدروكسي حرة أو محمية في صورة ألكيل ؛ مثل : الكيليدين منخفض ‎lower alkylidene‏ » بزيليدين ‎benzylidene‏ أو 0— أو = أعضاء من مشتق الكيليدين ‎Ye‏ حلقي ؛ يتميز بكونه ‎١ - dimethyl Jf SEY 7(‏ » © - ثنائي أوكسلان .methoxycarbonyl ‏ميثوكسي كربونيل‎ - (yl ‏يل‎ - 4 — dioxolan carbamoyl ‏مثل أميد مقبول دوائياً يمثل كربامويل‎ carboxyl ‏المشتق الكربوكسيلي‎ ‏منخفض‎ gid JI) ‏مستدل ؛ وتميزاً يكون‎ N-carbamoyl ‏أو ن- كربامويل‎ ‏منخفض‎ gad ‏ثتائي - الكيل‎ » arylamino ‏أريل أمينو‎ » lower alkylamino 1 3 ‏ن- الكيل بيبر‎ » morpholino ‏مورفيلينى‎ ¢« di-lower alkylamino 75 « { piperidino ‏بيبريدينو‎ ¢ pyrrolidine ‏بيروليدينى‎ « N-lower alkylpiperazino
GAY
١" lower alkylamino ‏الكيل أمينو منخفض‎ amino or acylamino ‏أمينو أو أسيل أمينو‎ ) .carbonyl ‏كربونيل‎ { aryl-lower alkylamino ‏أو أريل - الكيل أمينو منخفض‎ ‏أن المصسطلح " منخفض " يشير هنا إلى الصلة أو العلاقة مع الشقوق العضوية‎
Jai ¢ ‏ويفضسل أكثر ويضم‎ oY ‏أو المركبات بالترتيب لتعريفها مع انضمام‎ ‏واحدأو اثنين من ذرات الكربون ؛ ذلك قد يكون سلسلة مستقيمة أو متفرعة.‎ © ‏مجموعة الكيل منخفشض يفضل أن تحتوي على — ¢ ذرات كربون الوللة-ين-رن‎ ‏أو مميزا يكون ميثيل‎ butyl ‏بيوتيل‎ ¢ propyl ‏؛ بروبيل‎ ethyl ‏إيثيل‎ Yaa ‏ويمثل‎ ‎.methyl ‏يفضسل أن تحتوي على ١-ء ذرات‎ lower alkoxy ‏مجموعة الكوكسي منخفض‎ ‏أيزوبروكسي‎ ¢ methoxy , propoxy ‏كربون وتمثل مثلا ميثوكسي ¢ بروبوكسي‎ ٠ -ethoxy ‏أو مميزاً يكون ايثوكسي‎ 1SOpropoxy ‏حلقي مشضبع ¢ ويفضسل‎ hydrocarbon ‏حلقي يمثل شق هيدرو كربون‎ JS) ‏ذرات كربون وتميزا يكون بنتيسل‎ Cs-Cheycloalkoxy ١ - © ‏الكيل حلقي به‎ ‏أو هكسيل حلقي ) سد لاسي حلقي‎ « cyclopentyloxy ‏حلقي خماسي حلقي‎ .) cyclohexyloxy ٠ cyclopentyl ‏أو "- ( بنتيل حلقي‎ ١ ‏الكيل منخفض يمثل‎ - cycloalkyl ‏الكيل حلقي‎ ‏إييل ارت ١-ء ؟ - أو *- ( بنتيسل حلقيىي‎ ( cyclohexyl (— la ‏أو هكسيل‎ ¢ ‏د أو‎ ١ ١ ‏أو‎ propyl ‏بروبيل‎ cyclohexyl ‏أو هكسيل حلقي‎ cyclopentyl .butyl J— sus — (cyclohexyl ‏أو هكسيل حلقي‎ cyclopentyl ‏حلقي‎ Ja) - ‏شق هيدرو كربون حلقي مشبع ويفضل الكوكسي حلقي‎ dhe ‏الكوكسي حلقي‎ Ye cyclopenyloxy ‏ذرات كربون وتميزاً يكون بنتيلوكسي حلقي‎ ١ - © Cs-Cy-cycloalkyl .cyclohexyloxy ‏أو هكب_يلواكسي حلقي‎
Cs-Cr-cycloalkyl ‏يمثل الكيل حلقي‎ lower alkoxy ‏حلقي - الكوكسي منخفض‎ JS) ‏ذرات كربون وتميزا يكون‎ 4 - ١ ‏به‎ Cp-Cyralkoxy ‏به © - 7 ذرات كربون - الكوكسي‎ .cyclohexylmethoxy sila ‏أو هكسيل ميثوكسي‎ cyclopentylmethoxy ‏بنتيل ميتوكسي حلقي‎ Yo
VY
الكينيلوكسي منخفض ‎lower alkenyloxy‏ من المفضل أن يمثل اليلوكسي ‎-allyloxy‏ الكيل أمينو منخفض من المفضل أن يحتوي على ‎١‏ - ؛ ذرات كربون في جزء ‎JS‏ منخفض ويمثل مثلان - مييل أمينو ‎N-methylamino‏ « ن- ايل ‎N-ethylamino PEE‏ ن- بروبيسل ‎N-propylamino id‏ و ن- بيوتيسل أمينو ‎N-butylamino ©‏ وتميزا يكون ن-إيثيل أمينو ‎N-ethylamino‏ ‏ثنائي - الكيل أمينو منخفض يفضل أن يحتوي على ‎١‏ - ؛ ذرات كربون في كل ‏ٍ 3 الكي | وال وي » - | ن — ‎o>‏ ائي بش | ‎A i‏ ‎N,Ndimethlamino‏ « ن-ميقيل ‎N-methyl‏ -ن- إيقيل أمينى ‎N-ethylamino‏ وتميزاً ‏نان- ثنائي ‎J‏ أمينى ‎N,N-diethylamino‏ ‎٠‏ الكوكسي كربوتيل منخفض ‎lower alkoxycarbonyl‏ يفضل أن يحتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون في جزء الكوكسي وتمثل ‎Mie‏ ميتوكسي كربوتيل ‎methoxycarbonyl‏ « بروبوكسي كربونتيل ‎propoxycarbonyl‏ ¢ ايزوبروبوكسي كربونيل ‎isopropoxycarbonyl‏ أو تميزا يكون ‎.ethoxycarbonyl J— 1S —S sul‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ - الكيل منخفض يفضل أن يكون هيدروكسي ميل ‎hydroxymethyl Yo ¢ chloro ‏كلورى‎ § fluoro 5st Jay ‏يفضل أن‎ ( halo ‏هالو‎ ) halogne ‏هالوجين‎ ‎.1006 ‏أو يود‎ bromo ‏برومو‎ Lad ‏ولكن قد يكون‎ ‏بروبونئيسل‎ » acetyl ‏يفضل أن يكون اسيتيل‎ © alkanoyl ‏الكانويل منخفض‎ .pivaloyl ‏أو بيفالويل‎ butyryl ‏ء بيوتاريل‎ propionyl ‎Y.‏ المركبات الجديدة في هذا ‎١‏ لاخترا حّ يكون لها خصائص دوائية قيمة ¢ فإنهم عوامل دوائية قوية لتخفيض نسبة الدهون والتي تغختزل نسبة الكوليسترول الموجود في بلازما الثشييات. ‏الكانويل منخفض يفضل أن يمثل ‎did‏ أو بروبيونيل أو بيونتريل أو بيفوليل. الكانويلوكسي متنخفض يفضتل أن يسقل أسيتوكسي أو بيفالويللوكسي أو ‏©؟ بروبيوتيلوكسي. ‏ادا
ً أسيل أمينو يفضل أن يمثل الكانويل أمينو منخفض أو أرويل أمينو ؛ أو أريل - الكوكسي كربونيل أمينو منخفض مثل بنزويلوكسي كربونيل أمينو. الكانويل أمينو منخفض يفضل أن يمثل أسيتاميد وأوبروبيوناميدو. والأملاح المقبولة صيدلياً لأي مركبات قاعدية موضوع الاختراع عبارة عن © أملاح إضافة حمض والتي يفضل أن تكون من أحماض عضوية أو غير عضوية مقبولة علاجياً ‎ie‏ أحماض معدنية قوية ؛ مثل أحماض هيدروهاليك ؛ أي حمض هيدروكلوريك أو هيدروبروميك أو كبريتيك أو فوسفوريك ؛ أو أحماض كربوكسيليك أو سلفونيك أليفاتية أو أروماتية مثل حمض خليك أو بروبيونيك أو سكسينيك أو جليكوليك أو لاكتيك أو ماليك أو طرطريك أو جلوكونيك أو ستريك ‎٠‏ أو مالييك أو فهيوماريك ؛ أو بيروفيك أو فنيل خليك أو بنزويك أو بامويك أو نيكوتلينيك أو ميثان سلونيك أو إيثان سلفونيك أو هيدروكسي ‎Oy‏ سلفونيك أو ‎SY ١‏ إيشان ثتنائي سلفونيك أو بنزين سلفونيك أو بارا - تولوين سلفونيك : نفثالين سلفونيك ؛ أو حمض سكوربيك. مركبات هذا الاختراع تعطي اتحاد قوي مع المستقبل النووي الثلاثي يودور ‎Vo‏ الثيرونين ‎triiodothyronine‏ (ت؟ أو ‎(Ts‏ والذي يكون علاقة على تتظيم شاط مستقبلات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ‎(LDL)‏ زيادة تثنقية الدم من كوليسترول البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة. مركبات هذا الاختراع تكون مقيدة ‎JS‏ خاص في الثدييات كعوامل مخفضة للكوليسترول لعلاج ومنع أمراض الأوعية القلبية المتطابقة والتي يكون فيها ‎Ye‏ زيادة الكوليسترول من العوامل المتورطة في حدوثها ؛ وذلك بخفض محتويات البلازما من كوليسترول البروتينات الدهنية المنخفضة الكثافة. الاختراع يتعلق أيضاً باستخدام مركبات تبعاً للاختراع لتحضير أدوية أو علاج ؛ وبخاصة الأدوية المفيدة لعلاج ومنع أمراض الأوعية القلبية المتطابقة والتي يكون متورطاً في حدوثها ازدياد نسبة الكوليسترول وذلك بخفض مستيات ‎YO‏ كوليسترول البروتينات الدهنية المنخفضة الكثافة ‎(LDL)‏ فى البلازما.
AY
Vo ‏وأيضاً موجود هنا التحضيرات الصناعية للمواد في صورة مغلق تجاري.‎ ‏الخصائص المذكورة أعلاه تم الحصول عليها في الاختبارات المعملية والثديية ؛‎ ‏وذلك باستخدام الثدييات مثل : فأر ؛ أرنب ؛ كلاب ؛ قردة أو أعضاء مفصولة ؛ أو‎ ‏أنسجة مفصولة وتحضيرات مشتقة من نفس المصدر ؛ المركبات المذكورة يمكن‎ ‏إضافتها في المعمل في صورة محاليل ؛ مثل : محاليل مائية ؛ وفي الثدييات إما‎ © ‏داخلياً ؛ معوياً ويفضل عن طريق الأوردة ؛ مثلاً : على هيئة معلق أو محلول‎ ‏مائي.‎ ‏مولار‎ "٠١ ‏مولار و‎ ” ٠١ ‏الجرعة المستخدمة في المعمل قد تتراوح ما بين حوالي‎ ‏تركيز . الجرعة المستخدمة في الثدييات قد تتراوح اعتماداً على طريقة التعاطي ما‎ ٠٠١ ‏و‎ ١,8 ‏ميكروجرام / كجم ؛ ويفضل ما بين حوالي‎ "٠060 ‏و‎ ١,١ ‏بين حوالي‎ ٠ ‏ميكروجرام / كجم.‎ ٠٠١ ‏و‎ ١ ‏ميكروجرام / كجم ؛ وتميزا يفضل أن يكون حوالي‎ ‏اتحاد مستقبلات ال (ت؟ أو 13) النووية في المعمل يتم الحصول عليها كما يلي:‎ ‏قلب أو مركز كبد جرز فأر وتحضيرات غشاء البلازما يتم الححسول عليهم من‎ ‏عن‎ ) River lals Choyles ‏معامل تشارلز ريفر أي‎ ( (CD) Sprogue Dawley ‏فثران‎ ‏طريق قوة الطرد المركزية التفاضلية ) المميزة ) كما وصفت في:‎ Vo
EMMELOT E AL (METHODS IN ENZYMOLOGY 31 : 75, PART A. 1974). ‏»جم‎ YVo ‏مع تعديلات بسيطة ¢ الجزء التووي الذي تم الحصول عليه من ال‎ ‏كرية صغيرة يتم تتقية مرة أخرى كما وصف في:‎
Spindler et al (J. Biol . Chem . 250 : 4118, 1975). ‏مركبات الاختبار الجديدة تم اختيارها للاتحاد إلى النواة بالطريقة المشروحة في:‎ Yo (Spindler et al (J. Biol . Chem . 250 : 4118, 1975). [PT [ ‏ان .م من‎ ٠, ‏تم ترك النويات في درجة حرارة 77 درجة مئوية مع‎ .) 1-75 ‏ل-ت؟ - أو‎ ) triiodothyronine ‏يودور الثيرونين‎ SOU ‏الحاضنات المتوازية تم توصيلها بأنابيب محتوية بالإضافة إلى النويات وال‎ ‏و2 - .1 ) المضعة على تركيزات مختلفة من مركبات الاختبار أو ؟‎ -< Yard) Yo ‏ال‎
ميكرومول من ( ل-ت؟ أو ‎(TL‏ غير مشبع . تم استخدام الأخير كمقياس للاتحاد غير المحدد. يتم الحصول على الاتحاد المشع إلى النويات يتبعه استخدام قوة الطرد المركزية لخليط التفاعل عند ‎X Ave‏ جم لمدة ‏ دقائق ويتم غسيل ‎Gl SH‏ © الصغيرة . أن كمية [75711] - ل -ات؟ [ و1 -.11-1”] ] المتحدة ( الاشضعاعات المحتواة في الكريات النووية الصغيرة يتبعها الترك في ( * ميكرومول ) من ل ‎Yum‏ (15-.1) غير المشضبع بكمية زائدة ) . أن تركيز مركب الاختبار والذي يمنع الاتحاد المحدد من ‎[PT]‏ ل ‎([P1]-L-Ts) Y=‏ مع 7560 ‎(ICs0)‏ يتم الحصول عليه تمثيلياً من رسم بياني تبادلي للاتحاد ]1[ - ل -ات؟ (و17- 1 - ) ‎٠‏ [21] مقابل التركيزات المختلفة من مركب الاختبار. يتم الحصول على نشاط تخفيض الكوليسترول في الجزء كما يلي: ذكر جرز من النوع ‎Yoo - YY. ( Sprague-Dawley‏ جم ) ( مزارع التاكرين ) يتم الحصول عليه كما يهوي المشتغل ووجبة غنية بالكوليسترول ( 71,8 كوليسترول و 70.5 مض كوليك ) لمدة أسبوعين قبل وخلال فقرة ال - أيام العلاجية. ‎V0‏ مجموعة من الحيوانات يتم علاجها بالفم عن طريق التغذية الأثبوبة ( ‎Jay‏ ‏الطعام إلى المعدة بأنبوب ) الجمال ( سائل تذوب فيه الأدوية ) أما وحدة أو مع مركب الاختبار لمدة ‎١‏ أيام متتابعة دون انقطاع. بعد الجرعة الأخيرة ؛ تصوم الحيوانات لمدة ‎VA‏ ساعة ثم يتم تجميع ‎Cor‏ ‏يتم تعريض عينات الدم لقوى الطردالمركزية عينة سرعة 00؟ د ب م ‎2500rpm ) ٠٠١‏ ) لمدة ‎٠١‏ دقائق لتحضير البلازما للحصسول على كل تركيز الكوليسترول والبروتينات الدهتية منخفضة الكثافة ‎(LDL)‏ والبروتينات ‎ial‏ ‏مرتفعة الكثافة ‎(LDL)‏ . يتم الحصول على قيم البروتينات الدهنية مرتفعة الكثافة ‎(LDL)‏ بعد ترسيب البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ‎(LDL)‏ البروتينات الدهنية ذات الكثافة المنخفضة جداً ‎st, Louis, MO) Yo‏ ف ‎(Sigma chemical‏ م
لف
تم التحليل في محطة العمل الأتوماتيكية بيو - ميك ( 810-1186 ) يتم ترسيب
أجزاء البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ‎(LDL)‏ / البروتينات الدهنية ذات
الكثافة المنخفضة ‎(VIDL) laa‏ وذلك بالطريقة التالية : ‎١78‏ ملي من البلازما
يتم تقسيمها إلى أنابيب إينبدروف ‎Eppendort‏ والتي يضاف إليها ‎١١‏ ميكرولتر من ؟
© مولار كلوريد المغتنسييوم ‎١1١,7 ¢ 2m manganese chloride‏ ميكرواقر من
هيبارين الصوديوم ‎sodium heparin‏ ( مستخلص من إمعاء الخنتزيرء؛
وحدة / ملي ) و ‎AY‏ ميكرولتر من محلول ملح طبيعي متعادل . يتم تحريك
العينات في ما يشبه الدوامة ثم تترك في الثتلج لمدة ‎١١‏ دقيقة ؛ ثم تعرض
لقوى الطرد المركزي عند درجة حرارة ؛ درجة مئوية لمدة ‎GAB ٠١‏ عند ‎Ye‏ سرعة ‎١7٠١‏ ر بام ‎1pm)‏ 1300) ثم يتم تحليل الطبقة الطافية بالأنتزيمات
.cholesterol Js id ‏للحصول على تركيز‎
أن تركيز الكوليسترول الموجود في البروتينات الدهنية مرتفعة الكثافة يتم
ضبطة للتخفيف وذلك بضرب قيمة كوليسترول الطبقة الطافية في 1,04 . قيم
الكوليسترول الموجود في البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ‎LDL‏ / البروتينات ‎٠‏ الدهنية ذات الكثافة المنخفضة جداً ‎(VLDL)‏ يتم الحصول عليها بطرح قيمة
الكوليسترول الموجود في البروتينات الدهنية مرتفعة الكثافة ‎(HDL)‏ من القيمة
الكلية للكوليسترول.
يمكن أيضاً تقييم نشاط مخفضات الكوليسترول وذلك في الكلاب ذات
الكوليسترول الطبيعي وذلك بإطعامها بإنتظام تبعاً لالطريقة الموصوفة أعلاه ؛ ‎٠‏ وبإعطاء مركب الاختبار عن طريق الفم لمدة © أيام ؛ وأيضاً في القردة ذات نسبة
الدهمون الطبيعية.
إيضاح للاختراع
المركب
يوضح ‎ICs‏ تبلغ حوالي 7,. نانومتر في اختبار أرتباط المستقبل النووي :7 . ‎Yo‏ وفضلا عن ذلك ؛ فإن المركب المذكور يخفض إلى حد كبير كوايسترول
المصسل عند جرعة يومية تسساوي حوالي ‎٠١0‏ ميكرو جرام ( بر جم ) / كج عن
ل
YA
‏جم / كج عن طريق الفم في الكلب . ولمزيد مسن‎ 1 Ye ‏طريق الفم في الفأر وحوالي‎ ‏الإيضاح ¢ فإن مركب‎ ‏نانومتقر ( يخفض إلى حد كبير كوليسترول المصل عند جرعة يومية‎ ٠,١ = ICs ‏كج‎ / pa ٠٠١ ‏بمقدار حوالي ° 0 جم ( / كج عن طريق الفم في الفأر ‘ وحوالي‎ . ‏م جم / كج عن طريق الفم في القرد‎ ١ ‏عن طريق الفم في الكلب وحوالي‎ 5
R3 8 8
J ‏.لا‎ i. avy
I
Ry Roy ‏كما سبق تعريفها ؛ ويفضل مع مشضتق وظيفي‎ Ry ‏و 17 و‎ ReRy ‏و‎ » R ‏التي فيها‎ ‏تفاعلي لمركب ذى الصيغة.‎ 0 ‏ير‎ 0 0 27 Ww) ‏الرغبة ¢ وفي العملية‎ an ‏التي فيها 7 كما سيق تعريفها ‘ في صورة محمية‎ Ye ‏عند الحماية الوقية لأي مجموعة (مجموعات) تفاعلية‎ هالعأ‎ 5,5 SA ‏تداخلية ؛ يتم إزالة مجموعة (مجموعات) الحماية المذكورة ؛ ويلي ذلك عزل‎ ‏لاختراع الناتج ؛ وحسب الرغبة » تحويل أي مركب ناتج للاختراع إلى‎ ١ ‏مركب‎ ‏مركب آخر للاختراع و/أو ؛ حسب الرغبة ؛ تحويل جزء كربوكسيلي حر إلى‎ ‏أو أميد مقبول صيدلياً ¢ أو تحويل إستر أو أميد ناج إلى‎ a ‏مشتق‎ Yo . ae ‏و/أو حسب‎ ¢ al ‏الحمض الحر أو إلى مشتق إستر أو أميد‎ ‏في المركبات الابتدائية والوسطية » والتي يتم تحويلها إلى مركبات تابعة‎ ¢ ‏المجمو عات الوظيفية الموجودة فيها‎ ol ¢ Lia 3 ‏للاختر اع وذلك بالطريقة المنكور‎ ‏ص17‎
اف ‎Jia‏ مجموعات الكوربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ الأمينو والهيدروكسي ؛ قد يتم حمايتها اختيارياً وذلك بالمجموعات الحامية التقليدية والتي تكون شائعة في الكيمياء العضوية التحضيرية » مجموعات الكربوكسيل ‎carboxyl‏ » الأمينو ‎amino‏ ‏والهيدروكسي ‎hydroxy‏ المحمية تكون هي تلك التي يمكن تحويلها تحت ظروف © معتدلة إلى مجموعات كربوكسيل ‎carboxyl‏ + أمينو ‎amino‏ وهيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏حرة بدون ظهور أي تفاعلات جانبية غير مرغوب فيها. والغرض من تقديم مجموعات حامية هو حماية المجموعات ‎dala‏ من التفاعلات غير المرغوب فيها مع مكونت التفاعل وتحت الظطروف التي استخدمت للحصول على تحويل كيميائشي مرغوب فيه ؛ أن الحاجة والاختيار ‎٠‏ المجموعات حامية لتفاعل معين تكون معروفة للذين يكونون ماهرون في الاختراع وتعتمد على طبيعة المجموعة الوظيفية المراد حمايتها ( هيدروكسي ؛ مجموعة كربوسيل ؛ مجموعة كربوكسيل ؛ مجموعة أمينو ‎(ae‏ ؛ وعلى تكوين ودرجة استقرار الجزئ الذي تكون المستبدلات جزء منه ؛ وعلى ظروف التفاعل. المجموعات الحامية المعروفة جيداً والتي توافق هذه الظروف وطريقة تقديمما ‎NO‏ وإزالتها موصوفة مثلاً في: ‎J.
F.
W.
McOmie. “ Protective Groups in Organic Chemistry “ , Plenum Press,‏ ‎London, New York 1973, 1. W.
Greene, “ Protective Groups in Organic Synthesis “ ,‏ ‎Wiley, New York 1984, and also in “ The Peptides “ Vol.
I, Schroeder and Luebke,‏ ‎Academic Press, London New York, 1965.‏ ‎٠‏ المشتقات الوظيفية النشطة للمركبات ذات الصيغة )0( ( منضتقات حمض الأوكزاليك ‎oxalic acid‏ ( يفضل أن تكون هاليدات ‎halides‏ » انهيدريدات 65م مخلطة مثل : انهيدريد البيفالويل ‎pivaloyl‏ أو انهيدريد الكوكسي ‎alkoxycarbonyl anhydride J—ui sa SH‏ » وإسترات »هاون مثل : إسترات الكيل ‎Ye‏ أن عملية التكثيف (إضافة أسيل) ‎beg‏ للطريقة المنكورة أعلاه للمركسب ذو الصيغة (*) مع مشتق وظيفي ‎la i‏ للمركب ذو الصيغة )0( يتم الحصول عليها
Y. ‏تبعاً لطريقة معروفة جيداً في الاختراع ؛ وذلك بتفاعل ذلك بدون منيب في‎ ‏درجة حرارة مرتفعة أوفي مذيب غير نشط كيميائياً مثل : ثائي ميثيل‎ ‏ويففضسل‎ « methylene chloride ‏أو كلوريد الميفيلين‎ dimethylformamide ‏فورماميد‎ ‏ثلاثي إيثيسل‎ » potassium carbonate ‏في وجود قاعدة مثل : كربونات البوتاسيوم‎ diisoproplethylamine (pd yu ‏ثنائفي ايزوبروبيل إيثيل أمين‎ » triethylamine ‏أمين‎ 0 ‏وما شابه في درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة.‎
Stier lea Re, Rs ‏فإنه تبعاً لطريقة تحضير المركبات التي يكون فيها‎ Se ‏؛‎ NH; Sie ‏يمثل‎ XH ‏؛ فإن المركب ذو الصيغة )1( والذي يكون فيه‎ oxo ‏أوكسو‎ ‏من حمض الأوكزاليك‎ amide ‏أو أميدي‎ ester ‏إستري‎ (Fide ‏يتم تكثيفه مع‎ ‏المشتق النشط للمركب‎ ( diethyl oxalate ‏الأوكسلات‎ Ji — : ‏؛ مثل‎ oxalicacid 0٠ ‏كمذيب‎ diethyl oxalate ‏ذو الصيغة ©( ؛ وذلك باستخدام ثنائي إيثيل أوكسلات‎ ‏وكاشف في درجة حرارة مرتفعة . وعكسياً فإن ؛ نصسف إستر #::» نصف‎ ‏أوكزاليك كلوريد‎ Jad: ‏عثله»#ه مثل‎ acid ‏من حمض الأوكزاليك‎ halid ‏هاليد‎ ‏يمكن استخدامه كمشتق نسط للمركب ذو الصيغة (د)ء‎ ethyl oxalyl chloride ‏مثلاً في مذيب غير نشط كيميائياً مثل : كلوريد الميثيلين‎ a JS ‏ويتم‎ ٠ potassium carbonate ‏كربونات البوتاسيوم‎ Jie ‏وفي وجود قاعدة‎ « methylene chloride ‏نصف‎ — ester ‏؛ لو تم استخدام نصف الإستر‎ triethylamine ‏الأمين‎ Jd ob ‏أو‎ ‏؛ فإن الأميد المناظر له يتم‎ oxalic acid ‏من حمض الأوكزاليك‎ amid ‏الأميد‎ ‏الحصول عليه.‎ ‏المواد الابتدائية ذات الصيغة )0( إما أن تكون معروفة أو يمكن تحضيرها تبعاً‎ Ye ‏لطرق معروفة بذاتها في الاختراع.‎ ‏يكن‎ NH; ‏تمثل‎ XH ‏المواد الابتدائية ذات الصيغة )£( والتي يكون فيها‎ ‏تحضيرها كالآتي:‎ ‏أ- تكثيف 4 - نيترو فينول ( أو ثيوفينول المناظر ) على تحو ملائم حيث‎ :)6( ‏من الصيغة‎ Ry Ry ‏يستبدل ب‎ YO ‏م1‎
نظ ‎Ry‏ ‏7 ‎wd TN‏
Ry ‏حيث يكون:‎ ‏لهم نفس التعريفات المذكورة هنا سابقاً ؛ مع _ثائيات - أريل‎ W ‏و‎ 8, Ry ‏على نحسو‎ bis-aryl iodonium tetrafluoroborate ‏يودورونيم رابع فلورو البورات‎ . (V) ‏من الصيغة‎ Ry ‏و‎ R3, R ‏حيث تستبدل ب‎ ale 5
Ry’ 1 BFy (VI) ‏مج‎ ‎L. Re 2‏ حيث يكون فيه ‎Ry, R‏ و ‎Ry‏ تمثل ‎R3, R‏ و ‎Ry‏ كما تم تعريفهم هنا سابقا » أو ‎R‏ ,و18 و ‎Re‏ ‏يكونوا مجموعات محولة إلى ‎R‏ ,يع و يا بالترتيب في وجود مشلا تنحاس ؛ أو قاعدة ‎Jia‏ ثلاثي إيثيل الأمين ‎triethylamine‏ ومنيب غير نشط كيميائيا مثل ‎: ‏أو‎ methylene chloride ‏كلوريد الميقيلين‎ ٠ ‏على نحو ملام حيث‎ 4-chloronitrobenzene ‏ب- تكثيف 4 - كلورو نيترو بنزين‎ :)4( ‏الصيغة‎ (Ry, Ry ‏يستبدل ب‎
Ry ~{D)- NO, (VIID
Ry
O— Rs ‏ثيو فينول) على نحو ملائم حيث يستدل ب ,يطاو‎ J) ‏مع فيتول‎ ‏الصيغة:‎ ١ 2 ‏لاد‎
YY
Rs 3 / \ ‏بت‎ - 3 (IX) ‏ب"‎ ‎٠ Ry’ v ‏,م و 77 لهم نفس التعريفات المذنكورة هنا سابقا في وجبود‎ Rs, R ‏حيث يكون‎ ‏قاعدة مثل كربونات البوتاسيوم في مذيب قطبي غير نشط كيميائياً مثل : شائي‎ ‏و‎ « N-methylpyrrolidone ‏أو ن - ميثيل بيروليدون‎ dimethylsulfoxide ‏ميثيل سلفوكسيد‎ :)٠١( ‏ج- اختزال المركب الناتج من الصيغة‎ © 383 Ry &
Ww NO, (X) 8
Ry
Ry ‏د‎ ‏لهم نفس التعريفات المذكورة هنا سابقا ء‎ W ‏و‎ Ry, Ry, Rp, Ry, R ‏يكون فيه‎ Can ‏أو بلاديوم‎ (Raney uickel) ‏ومثلاً بالهدرجة الحفازة في وجود مثلاً نيكل راني‎ ‏نباتي كعامل حفاز ¢ في مذيب قطبي مقل حمض الخليك‎ pad ‏على‎ palladium ‏للحصو 2 على وسيط أميني ذو الصيغة ) © ( أو وسيط‎ ethanol ‏النقفجي أو إيثانول‎ Yo .)4( ‏أميني متحول على وسيط أميني له الصيغة‎ ‏مثلا:‎ ¢ (V) ‏ثتائيات - أريل يودورنيوم رابع فلورو والبورات ذات الصيغة‎ 4-benzyloxy ‏بتزيلوكسي‎ - 4 J 4-alkoxy ‏الكوكسي‎ - 4 JAGR ‏حيث يكون‎ ‏(والتي قد تكون مستيدلة مثلاً بالكيل منخفض) يمكن تحضيرها مثلا بتكثيف‎ benzyloxy benzene ‏المناظر والمستبدل اختيارياً أو بنزيلوكسي بنزين‎ anisole ‏الأنيزول‎ ١ ‏يودونيم رابع فلورو‎ (di- trifluoroacetyl Jol ‏مع ثتائي (ثلانشي قلورو‎ ‏حمض نيتريك‎ iodine ‏(محضصر من يود‎ iodonium 16001100000816 ‏البورات‎ ‏ا‎
YY
‏ثلاثي فلورو حمض الخليك‎ » acetic anhydride ‏اتهيدريد الخليك‎ ¢ nitric acid (trifluoroacetic acid and sodium tetrafluoroborate ‏وصوديوم رابع فلورو - البورات‎ ‏تبعا لطرق معروفة في الاختراع وموضحة هنا.‎ ‏يمكن تحضيرها‎ (A) ‏ذو الصيغة‎ 4-chloronitrobenzene ‏؛4- كلورو نيترو بنزين‎ ‏المناظر ذو الصيغة (6) وذلك بتحويله أولاً‎ 4-nitrophenol ‏من 4- نيترو فينتول‎ © ‏ومعالجة الأخير بكلوريد الليثيوم‎ Sie ‏إلى إستر ثلاثي فلورو ميثيل سلفونيل‎ ‏في مذيب غير نشط كيميائياً مثل : ن- ميثيل بيروليدون‎ lithium chloride ‏نيترو‎ - 4 . dimethylformamide ‏ميثيل فورماميد‎ Sl ‏عسموناه مو 11-0611 أو‎ ‏يمكن تحضيره بالنتيرة للفينول تحت ظروف معروفة جيداً‎ 4-nitrophenol ‏فينول‎ ‏أو‎ acetic acid ‏في حمض خليك‎ nitric acid ‏في الاختراع ؛ فمثلاً ؛ مع حمض نيتريك‎ ٠ -nitronium tetrafluoroborate ‏مع نيترونيم رابع فلورو البورات‎ ‏والمستبدلة‎ )١١( ‏ذات الصيغة‎ phenols and thiophenols ‏الفينسولات وثيوالفينولات‎
Lb ‏على نحو ملائم تكون معروفة في الاختراع أو يتم تحضيرها كما هو موضح‎ (Eries ‏يمكن تحضيره بطريقة إيريس وم‎ )١١( ‏مثال : مركب ذو الصيغة‎ ‏المستبدل‎ phenol ‏ذو الفينول‎ acetic acid ester ‏الإعادة تتظيم إستر حمض الخليك‎ ٠ ‏للحصول على‎ Se aluminum chloride ‏على نحو ملائم مع كلوريد الألومنيوم‎ ‏المستبدل على نحو ملاكقمء‎ hydroxyacetophenone ‏هيدروكسي أستيو الفينول‎ ‏وتبعاً لذلك يتأكسد تحت ظروف بير - فيليجبد‎ » OS ‏والذي يتم حمايته‎ ‏خليك مثلاً إلى إبستر حمض خليك ذو‎ ull ‏مع حمض‎ (Baeyer-Villiser Comdihim) .)١١( ‏الفينول المستبدل ؛ والذي يتحلل إلى الفينول ذو الصيغة‎ Yo ‏على سبيل المثال ؛ - الكوكسي منخفض أو‎ JAGR ‏التي فيها‎ X ‏الوسائط ذات الصيغة‎ ‏و ب18 تمثلان هيدروجين ؛ يمكن تحويلها إلى وسائط ذات‎ Ry ‏و‎ ٠ ‏؛ - بنزيلوكسي‎ ‏كما سبق تعريفها عن‎ Rg ‏و‎ 3-Rg -©0- ‏تمثل الشق‎ Ry ‏التي فيها‎ X ‏الصيغة‎ ‎Friedel-Crafts ‏في ظروف أسيلة‎ X ‏طريق معالجة الوسيط المذكور ذى الصيغة‎ ‏تفاعلي من حمض كربو كسيليك 88-00011 ؛ مثل كلوريد أو أتدريد‎ Fide Yo ‏الحمض في وجود حمض لويس.‎
GAY
Y¢ ‏؛ - الكوكسي‎ JAGR ‏التي فيها‎ X ‏؛ فإن أسيلة مركب الصيغة‎ J ‏وعلى سبيل‎ ‏أو ؛ - بنيلوكسي و 8 و ب8 تمشلان هيدروجين ؛ مع كلوريد أرويل مثل كلوريد‎ ‏بنزويل مستبدل اختيارياً في وجود كلوريد تيتانيوم في كلوريد مثيلين ؛ ينتج‎ - 4 ‏المركب المناظر ذى الصيغة ل التي فيها ,© تمثل ؛ - الكوكسي أو‎ Lie ‏أرويل - و ب تمثل هيدروجين.‎ FV ‏بنزيلوكسي + و و8 تمثل‎ ©
ويتم تحقيق التحويل اللاصق لمركب الصيغة ‎X‏ التي فيها » تمثل ؛ - هيدروكسي وفقاً لطرق معروفة جيداً في الفن ؛ أي مع حمض الهيدروكلوريك أو ثالث هاليدبورون ؛ مثل ثالث كلوريد بورون أو ثالث بروميد بورون عندما 1
تمثل بصفة خاصة 4 - ميثوكسي.
¢ ‏التي فيها 183 تمثل أرويل‎ X ‏وسائط ذات الصيغة‎ Jie ‏ويمكن اختزال وسائل‎ ٠ ‏تمثل أ يل متيل عن طريق الاختزال بثلاثي‎ Ry Led ‏إلى مركبات مناظرة التي‎ ‏سيلان وحمض ثلاثي فلورو خليك في كلوريد مثيلين على سبيل المثال.‎ JAY - ‏تمثل أريل‎ Ry ‏التي فيها‎ X ‏وسائط ذات الصيغة‎ Jie ‏ويمكن اختزال وسائط‎ ‏هيدروكسي مثيل باستعمال بوروهيدريد معدن قلوي على سييل المثال مثل‎
‎VO‏ بوروهيدر صوديوم أو ليثيوم في مذيب قطبي ‎Jie‏ ميثانول أو حمض خليك ؛ ويمكن أيضاً اختزال وسائط الكيتون المذكورة ذات الصيغة ‎XI‏ التي فيها ‎Ry‏ تمثل أرويل على سبيل المثال ؛ عن طريق الهدرجة الحفزية للحصول على وسائط الأمين المناظطرة ذات الصيغة 7 التي فيها ‎XH‏ تمثلن ‎vam‏ و1113 و ‎Ry‏ تمثل أ زيل - هيدروكسي مثيل ).
‎Yo‏ ويمكن تحويل الوسائط ذات الصيغة ‎IV‏ التي فيها 187 تمثل هيدروجين إلى وسائط التي ‎Les‏ 87 تكون مختلفة عن الهيدروجيتن وفقاً لطرق معروفة جيدا في الن لتحويل أمين أحادي إلى أمين ‎SLD‏ مثال ذلك عن طريق الألكلة الاختزالية ¢ وفي الحالتة التي فيها ‎Ry‏ تمثل مثيل ؛ يمكن تحقيق التحويل عن طريق المعالجبة بكلوروفورمات إثيل ويلي ذلك اختزال بهيدريد ليثيوم ألومنيوم.
‎Yo‏ مركبات الاختزال يمكن تحويلها إلى بعضها البعض تبعاً للطرق التقليدية لذلك فإنه مكلا الأميدات ‎amides‏ أو الإسترات ‎esters‏ الناتجة قد يتم تحللها بالقلويات
Yo ‏أو الكربونات المعدنية القلوية ء‎ hydrolyzed ‏المائية ؛ مثل : الهيدروكسيدات‎ alkanols ‏الأحماض الحرة الناتجة قد يتم خلطها بإستر مع مثلاً : الألكانولات‎ ‏المستبدلة أو غير المستبدلة والمذكورة أو مشتقات مخلطة بإستر ونشطة ومشتقة‎ ‏أو » دايازوالكانات‎ alkyl halides ‏هاليدات الألكيل‎ J fa ‏من نفس المصدر‎ ‏يكن أيضاً تحويل الأحماض الحرة إلى ( فلز ) معدن ؛ أو أمونيوم‎ ¢« diazoalkanes © ‏أو حمض مذكور بالإضافة إلى أملاح بالطريقة التقليدية.‎ ‏لذلك » فإن أي حمض حر ناتج يمكن تحويله إلى الحمض أو الأمونيوم أو‎ ‏المعدن ( الفلز ) المناظر بالإضافة إلى ملح بالترتيب ؛ وذلك بتفاعله مع كمية‎ ‏مساوية من القاعدة المناظرة أوتحضير التبادل الأيوني فمثلاً الأحماض الحرة‎ ‏المذكورة مع قلوي ( قاعدة ) أو هيدروكسيدات الأمونيوم أو كربونات . أي ملح‎ ٠ ‏بتحرير الأخير بأحماض قوية ؛‎ ellie ‏ناتج يمكن أيضاً تحويله إلى مركب حر‎
Ldn ‏بالنظر إلى العلاقة الوثيقة بين المركبات الحرة والأملاح المشتقة منها ؛‎ ‏يكون هناك مركب من الاختزال أو وسيط يعود هنا في سياق الحديث إلى‎ ‏الملح المناظر والذي يكون أيضاً مراد أو مقصود » ومؤزود كما هو محتمل أو‎ ‏مؤقت تحت الظروف.‎ VO ‏تمثل مجموعة (ه):‎ Ry ‏المركبات تبعاً للاختزال والتي يكون فيها‎
Rg
Rg— c — 0 ‏مر‎ ‏معاً يمثلان أوكسو ©»ه ؛ يمكن تحويلهم إلى مركبات‎ Rpg ‏و‎ Ro ‏والذي يكون فيه‎ ‏تكون هيدروجين‎ Ry ‏تابعة للاختراع حيث يكون .© تمثل مجموعة (ه) حيث‎ ‏فمثلاً بالاختزال » ومثلاً بالمعالجبة‎ « hyroxy ‏تكون هيدروكسي‎ Rig ‏و‎ hydrogen ٠٠ ‏مكون من عنصر‎ hydride ‏مناسب ومعقد اختيارياً مثل هيدريد‎ hydride ‏هيدريد‎ ‏و * من الجدول الدوري للعناصر ؛ مثل : بورو هيدريد أو‎ ١ ‏من المجموعة‎ ¢ borohydride or sodium cyanoborohydride ‏صوديوم سياتو بورو هيدريد‎ {AY
المركبات تعباً للاختراع والتي فيها ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎(a)‏ حيث ‎Ry‏ تكون هيدروجين و 11:0 تكون هيدروكسي ‎٠‏ يمكن ‎Lad‏ اختزالها إلى مركبات تابعة للادختراع والتي فيها ‎Ry‏ تمثل مجموعة ‎(a)‏ حيث ‎Ryo, Ry‏ تمثلان هيدروجين ‎Si‏ مع هيدروجين باستخدام الهدرجة الحفازة. © المركبات بما فيها أملاحها يمكن أيضاً الحصول عليها في صورة هيدراتها أو مع مذيبات أخرى مستخدمة في عملية التبلور ؛ أكثر من هذا فإن ‎clin ad‏ الوظيفية ‎Galea‏ الحرة ذات الصيغة () ؛ التي مثلاً يكون فيها الكربوكمي مخلط بإستر يمكن تحضيرها بتكثيف الحمض الحر ذو الصيغة () مع عامل إسترة ذو الصيغة.
Ro-Y (XI) ‎٠‏ حيث أن ا تمثل هيدروكسي أو مجموعة هيدروكسي مخلطة بإستر ونشسطة ؛ و ‎JAGR‏ شق مخلط بإستر كما تم تعريفه هنا سابقاً للإبسترات (كربوكمي مخلط بإستر). مجموعة الهيدروكسي المخلطة بإستر والنشطة ؛ متل ‎AY‏ المركب ذو الصيغة ‎(VY)‏ يكون مجموعة هيدروكسي مخلطة بإستر عن طريق حمض عضوي أو ‎VO‏ غير عضوي قوي ؛ مجموعات ‎Y‏ المناظرة تكون بشكل خاص عبارة عن هالو ‎halo‏ ؛ مثل : الكلورو ‎chloride‏ ¢ البرومو ‎bromo‏ أو يفضل اليودو ‎jode‏ ‏وأيضاً مجموعات السفانيلوكسي ‎sulfonyloxy‏ ؛ ‎Ji‏ (الميثان ‎methane‏ » الإيثان ‎ethane‏ » البنزين ‎benzene‏ ¢ أو القتولون ‎(toluene‏ مجموعات سلفونيلوكسي ‎sulfonyloxy‏ « وأيضاً مجموعة ثلاثتي فلورو ميثيل سلفونيلوكسي ‎.trifluoromethylsulfonyloxy ٠ ‏أن عملية إضافة إستر إلى مجموعة كربوكسيل ؛ واختيارياً في صورة ملح ؛ مع‎ ‏أن 7 تمثل مجموعة هيدروكسيل مخلطة بإستر‎ Cus )١١( ‏المركب ذو الصيغة‎ ‏قاعدة عضوية مثل أمين‎ ia ‏ونشطة ؛ تتم بطريقة معروفة بذاتها ؛ في وجود‎ ‏مثل:‎ tertiary amine ‏عضوي مثل أمين ثلاتي‎ ‏لا
ا ثلاثي - الكيل أمين منخفض ‎tri-lower alkylamine‏ مثل : ثلاثي ‎Jie‏ أمين ‎trimethylamine‏ ¢ ثلاتقسي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ أو إيشل - ثتائي - إيزوبروبيل أمين ‎ethyl-di-isopropylamine‏ » ن ‎=x‏ تشائي - الكيل - أنيليين - ‎NN-di-lower-alkyl-aniline‏ منخفض ¢ ‎JB‏ : نءن- شاي - مييل إينيلين ‎N,N-di-methylaniline ©‏ « أمين ثلاثي حلقي ‎Jia‏ ن - موفولين ‎morpholine‏ مألكن نخفض ¢ مثل:
ن-ميثيل = مورفولين ‎N-methyl-morpholine‏ « قاعدة من نوع البيريدين ‎pyridine‏ « مثل : البريدين ‎pyridine‏ » قاعدة غير عضوية ء مثل : الهيدو كسيدات ‎hydroxides‏ ¢ الكربونات ‎carbonates‏ ¢ أو كربونات الهيدروجين ‎hydrogen carbonates‏ ذات الفلزات القلوية أو المعادن ( الفلزات ) الأرضية القلوية ؛ مثل الكربونات الهيدروجينية أو الكربونات أو هيدروكسيدات الصوديوم ؛ أو البوتاسيوم أو الكالسيوم أو قاعدة أمونيوم رباعية مثل : هيدروكسيد ‎hydroxid‏ رابع الكيسل الأمونيوم ؛ أو الكربونات أو الكربونات الهيدروجينية مثل تلك التي يكون ‎Led‏ ‏الألكيل هو مثلاً ميثيل « إيثيل ‎ethyl‏ « بروبيل ‎propyl‏ « إيزوبروبيل ‎isopropyl‏ ¢ ‎Vo‏ بيوتيل 1ط أو ما شابه أو ملح فلزي قلوي من ثائيات - ثلاثي الكيسل بنتسيليل أميد ‎trialkylsilylamie‏ ( مثل : ثلاثي ‎(Jbl‏ ويتم اختيارياً في وجود إثبر ‎Crown - A: Ju Crown‏ - 1 - في مذيب غير نشط كيميائياً ومناسب أو
خليط مذيب ؛ مثل : استيو نيتريل ‎acetonitrile‏ وما شابه. ‎Ale‏ إسترة ( إضافة إستر ) المركب مع مجموعة كربوكسيل حرة ‎Yo‏ باستخدام كمية زائدة من الكحول ذو الصيغة ‎)١١(‏ (حيث أن ‎Ja Y‏ هيدروكسي ) يمكن الحصول عليها بطريقة معروفة بذاتها ؛ فمثلاً : في وجود حمض حفاز (حفاز حمض) ؛ مثل : حمض الكبريتيك أو إثهيرات البورون ثلاثفي الفكلوريد 8846© ‎trifluoride‏ ؛ ويفضل في درجة حرارة ‎dai ye‏ ويفضل أن تتراوح ما بين ‎5٠‏ درجة مئوية إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية . وعكسياً فإن عملية إسترة ‎Yo‏ المركب مع مجموعة كربوكسيلية حرة يمكن أن تتم مع كمية موازية من الكحول على الأقل وذلك في وجود عامل تكثيف مثل شائي هكسيل حلقسي
YA
كربو ثثنائي الإيميد ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ أو ن ) ‎bY‏ ميثهيل أمينو البروبيل ‎N-(3-dimethylaminopropyl)‏ ) -ن- إيثيل كربو — الإيميد ‎N-ethylcarbodiimide‏ في مذيب قطبي مثل كلوريد الميثيلين ‎methylene chloride‏ « في وجود قاعدة عند الرغبة في ذلك ؛ مثل: 0 4- (تائي ‎Jue‏ أمينو) بيريدين ‎-4-(dimethylamino)pyridine‏ ‏وتشابهاً فإن الأحماض الكربوكسيلية الحرة يمكن أيضاً تحويلها إلى أميدات باستخدام طرق معروفة جيداً في الاختراع ؛ مثلاً في وجود عامل تكثيف مثل: "- إيتوكسي ‎١ - 2-ethoxy‏ - ايتوؤكسي - كربونيل ‎l-ethoxy-carbonyl‏ ف ‎-١‏ ‏ثتائي هيدرو كينولين ‎.(EEDCe) 1,2-dihydroquinoline‏ ‎٠‏ وعكسياً فإن الأحماض الكربوكسيلية يمكن تحويلها إلى مركبات تابعة للاختراع مع مجموعة كربوكسيل وذلك باستخدام طرق وظروف معروفة بشكل عام في الاختراع ؛ وموضحة هنا ؛ اعتماداً على نوع الإستر المتورط هنا ؛ فإن ‎Cal oS‏ المفيدة تضم أحماض أو قواعد ؛ أي إسترات بنزيل يمكن اختياريها للدرجة مع مثلاً هيدروجين في وجود عامل حفاز مثل البلاديوم على فحم نباتي. ‎١‏ المركبات التي ‎Led‏ 8 تمثل هيدروكسي مخلط بإستر أو هيدروكسي مخلط بإثير ‎(Sa‏ تحويلها إلى مركبات يكون فيها © تمثل هيدروكسي وذلك باستخدام طرق معروفة جيداً في الاختراع. فمثلاً ؛ المركبات التي فيها 8 تمثل ميثوكسي يمكن معالجتها عن طريق بورون ثلاتي البروميد أو بورون ثلاثي الكلوريد ‎boron tribromide or boro trichloride‏ ‎R ‏للحصول على مركبات فيها‎ Sa dichloromethane ‏في ثتائي كلورو الميثان‎ | ٠ ‏فإن‎ ¢ benzylox ‏فإنه لو 1 تمثل بنزيلوكسي‎ Lad » hydroxy ‏تكون هيدروكسي‎ ‏في‎ Oma sow ‏تلك يمكن سحب البنزين منها عن طريق تحللها بإضافة‎ hydroxy Ss uel ‏كعامل حفاز . في حالة‎ Sie palladium ‏وجود البلاديوم‎
FM ‏عنها مع حمض مائي‎ ester ‏فإنه يمكن فصل الإستر‎ ester ‏المخلط بإستر‎ ‎٠ lithium or sodium hydroxide ‏قاعدة ؛ مثل هيدروكسيد الليثيوم أو الصوديوم‎ Yo ‏ادا
في حالة مخاليط الإيسوميرات ‎isomers‏ ذات البعد الفراغي أو الأيسوميرات ‎isomers‏ البصرية التي قد تم الحصسول عليها ¢ فإنه يمكن فصلها إلى ايسوميرات ‎isomers‏ منفردة بطرق معروفة بذاتها ؛+فمقلاً ؛ على أساس الاختلافات الفسيوكيميائية ‎physicochemical‏ للمكونات ‎Sie ٠‏ »+ عن طريق ‎all Hs tal‏ ؛ ‎Slo‏ لراسيمية أو الوسطية يمكن إعادة إذابتها إلى أقشاب بصرية بطرق معروفة ‎٠‏ مصلاً عن طريق فصل الأملاح الداياستيرومية ‎diasteromeric slats‏ المشتقة منها + عن طريق عمليات إعادة التبلور [ فمثلاً : للمركبات القاعدية عن ريق التبلور الجزئ للأملاح ل - أو ‎Li) -١‏ ميقيل بنزيل أمين ‎-alpha-methylbenzylamine‏ 1 ؛ كينكونيدين ‎cinchonidine‏ » كينك_ونيسن ‎cinchonine‏ © ‎٠‏ كينين ‎٠» quinine‏ كينيدين ‎٠+ quinidine‏ ايفدرين ‎ephedrine‏ أو اياهيدرو بيوتيل أمين ‎dehydroabietylamine‏ ¢ بوركين أو ‎(brucine or strychnine Olu‏ » من مذيب نشط بصرياً » وكروماتوجرافيا على مكثفات لجزئيات الغاز (مميز)ء؛ مع إضافة كائتات دقيقة مناسبة عن ريق الانشقاق بإنزيمات مجمدة ؛ ونلك بواسطة تكوين مركبات ‎aa‏ فمثلاً باستخدام اثيرات ‎ethers‏ فإن انيتيومير ‎enantiomer Vo‏ وحيد هو الذي يتم تعقيده أو تركيبه ؛ أو عن طريق التحويل إلى أملاح داياستيروميرية ‎Ne diastereomeric slat‏ عن طريق تفاعل المادة الراسيمية القاعدية الأخيرة مع حمض نط اختيارياً مل : الحمض الكربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ مثل : حمض الترتريك ‎tartaric‏ أو ‎malic Mal‏ أو حمض الكبريتيك ‎Jie sulfonic acid‏ : حمض كامبور سلفونيك ‎camphorsulfonic acid‏ وفصسل خليط ‎٠‏ الداياستيروميرات ‎diastereomers‏ يتم الحصول عليه بهذه الطريقة ‎as‏ : على أساس اختلافه من ‎Cua‏ درجة الذوباتية ء إلى داياستيروميرات ‎diastereomers‏ التي يمكن تحرير الانينتيومير ‎enantiomer‏ منها عند الرغبة في ذلك عن طريق كواشضف مناسبة. التحويلات لمنكورة أعلاه يمكن أن تتم تبعاً لطرق معيارية معينة للتفاء ‎"١‏ ‎Yo‏ المتورطة في وجود أو غياب مخففات ؛ ويفضل تلك التي تكون غير نشطة كيميائياً وباء الكواشف والمذيبات المشتقة منها » حيث تكون عواصل ‎HS‏ ‏قلوية أو حمضية » أو تكثيفية أو عوامل أخرى مذكورة بالترتيب و/أو أجبواء
A)
عامة غير نشطة كيميائياً ؛ في درجة حرارة منخفضة ؛ درجة حرارة الغرفة
أو درجات حرارة مرتفعة ويفضل أن تكون قريبة لدرجة غليان المذيبات
المستخدمة تحت ضغط جوي.
الاختراع الحالي يتعلق أيضاً بمواد ابتدائية جديدة والتي تم تطويرها لتلاقم © بشكل خاص عملية تصنيع المركبات ‎cpl, ABA All‏ وبخاصسة عملية
تصنيع المركبات التابعة للاختراع ؛ وبخاصة اختيار المواد الابتداتية المنتجة
للمركبات النهائية والتي تعود إلى ما تم تفصيله بداية ؛ حيث كانت المتغيرات لها
نفس التعريفات والمعاني المذكورة ؛ إلى عمليات التصنيع من نفس المصدر ؛ إلى
استخدامها كمواد وسيطة.
‎٠‏ وأكثر من هذا فإن الاختراع يضم أي متغيرات في العمليات المذكورة ؛ والتي يتم فيها الحصول على الناتج الوسيط في أي خطوة من خطوات العملية حيث يستتخدم كمادة ابتدائية في أي خطوات باقية يمكن أن تتم ؛ أو تكون العملية غير مستمرة عند أي خطوة منها أو في تلك التي يكون ‎Led‏ المواد الابتدائية قد تكونت تحت ظروف التفاعل ؛ أو في تلك التي يكون فيها مكونات التفاعل يتم استخدامها في
‎٠5‏ صورة أملاحهم أو أقطاب بصرية ‎A‏ ؛ وبشكل خاص فإن المواد الابتدائية هذه يجب استخدامها في التفاعلات المذكورة ؛ والتي تؤدي إلى تكوين تلك المركبات المذكورة أعلاه والتي تم تفضيلها. الاختراع يتعلق بشكل خاص بالعمليات الموصوفة في الأمثلة: بالإضافة إلى ذلك ؛ فإن الاختراع الحالي يتعلق بالاستخدام في الشييبات لعلاج
‎٠٠‏ زيادة تركيز الكوليسترول في الدم وذلك باستخدام مركبات الاختراع أو تركيبات دوائية مشتقة منها ؛ مثل : عوامل تخفيض الكوليسترول ؛ مثل : تخفيض الكوليسسترول الموجبود في البروتينات الدهنية المنخفضة الكثافة وذلك بإعطائها للشييات التي تحتاج إلى كمية علاجية مؤثرة من المركب المذكور.
التركيبات الدوائية التابعة للاختراع هم هؤلاء الذين يناسبون التعاطي المعوي ؛ مثل الفمي أو المستقيمي ؛ عبر الجلد وغير معوي إلى الثدييات ؛ بما فيهم الإنسان ؛ وذلك لعلاج زيادة تركيز الكوليسترول في ‎pl)‏ ؛ متضمنة كمية مؤثرة من مركب دوائي نشط تابع للاختراع منفرداً أو متحداً مع واحد أو أكثر من الحاملات © المقبولة دوائياً. المركبات الدوائية النشطة التابعة للاختراع تكون مفيدة في صناعة التركيبات الدوائية المحتوية على كمية مؤثرة منها في خليط أو اتحاد مع سواغ أو حاملات مناسبة سواء للإعطاء المعوي أو غير المعوي. ويفضل الأقراص والكبسولات الجيلاتينية المحتوية على المقوم النشط مع ؛ أ) : ‎٠‏ مخففات مثل : اللاكتوز ‎lactose‏ ¢ ديكستيروز ‎dextrose‏ ¢ سكروز ‎sucrose‏ ¢ مانيتول ‎mannitol‏ » سوبيتول ‎sorbitol‏ ؛ سليلوز و/أو جليسين ‎cellulose and/or glycine‏ » ب) : مزلقات " مزيتات " ¢ مثل : السليكا ‎silica‏ التلك ‎talcum‏ ¢ حمض الستيريك ‎stearic acid‏ ¢ أملاحه من المغتنسيوم ‎magnesium‏ أو الكالسمييوم ‎calcium‏ و/أو بولي إيثيلين جليكول ‎٠ polyethyleneglycol‏ للأقراص ء وأيضاً + ج ) : متحدات " مواد ‎"ala‏ ‎VO‏ : مثل : سليكات مغنسيوم الألومنيوم ‎magnesium aluminum silicate‏ ؛ عجينة نشاء جيلاتين ؛ صمغ الكثيراء ؛ ميثيل سليلوز ‎methylcellulose‏ « صوديوم كربوكسي ميل مسليلوز ‎sodium carboxymethylcellulose‏ و/أو بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ¢ وعند الرغبة «¢ و د) : ‎disinteyrants‏ ¢ مثل : النشويات ؛ الآجار ‎agar‏ « حمض الألجينيك ‎alginic acid‏ أو ملحه من الصوديوم » أو مخاليط ‎٠‏ مرغية ( فائرة ) ؛ و/أو ‎(ae‏ : ممتصات ؛ ملونات ؛ نكهات ومحليات. التركيبات التي يتم حقنها يفضل أن تكون محاليل مائية متواترة أو معلقات ؛ أو الأقمار فيفضل أن تكون مستحلبات دهنية أو معلقات ؛ التركيبات المنكورة يمكن تعقيمها و/أو تحتوي على مواد مساعدة مثل عوامل الحفظ التثبيت ؛ الترطيب أو الاستحلاب ؛ متحكمات للمحلول ؛ أملاح لتنظيم الضغط الأسموزي ‎Yo‏ و/أو صاقل (ملمم). ‎AY‏
بالإضافة إلى ذلك فإن التركيبات قد تحتوي أيضاً على مواد علاجية قيمة أخرى ؛ التركيبات المذكورة يمكن تحضيرها تبعاً لطرق الخلط التقلييية ؛ وطرق التغطية أو البرغلة ؛ بالترتيب وتحتوي حوالي ‎0.١‏ إلى ‎IYO‏ ويفضل حوالي ‎١‏ إلى ‎78٠‏ من المقوم النشط. © الصيغ المناسبة للإعطاء عبر الجلد تضم كمية مؤثرة من مركبات تابع للاختراع مع حامل ؛ الحاملات المفضلة هي تلك التي تضم مذيبات مقبولة دوائياً وقابلة للامتصاص لتساعد في الانتقال خلال جلد العائل ؛ تخصصاً ؛ فإن أجهزة النتقل عبر الجلد تكون في صورة ضمادة ( عصابة ) محتوية على عضو أو جزء يكسبه ليدعمه ؛ ومستودع محتوى على المركب + واختيارياً يكون ‎Vs‏ معه حاملات ؛ واختيارياً أيضاً حاجز أو سد يتحكم في معدل نقل أو توصيل المركب إلى جلد العائل بمعدل مقدر ومتحكم فيه خلال فترة زمنية طوليلة ؛ ووسائل لتأمين الجهاز للجلد. أن وحدة الجرعة للثدييات تكون حوالي ‎٠٠‏ إلى ‎Ve‏ كجم وقد تحتوي على حوالي 601 ملجم و ‎٠١‏ ملجم من المقوم النشسط ؛ جرعة المركب النشط تعتمد على نوع ‎No‏ الحيوان ذو الدم الدافقئ ( تديي ) + ووزن الجسم ؛ والعمر ؛ والظروف الداخلية ؛ وعلى طريقة ونوعية الإعطاء وعلى المركب المتورط في الموضوع. ‎ALA)‏ التالية يقصد بها توضيح الاختراع لكنها لا تعرب عن تحديد أو تقييد معين بعد ذلك ؛ درجات الحرارة تم إعطائها بالدرجات السليزية ؛ إذا لم ينكر في مكان آخر ؛ فإن كل أنواع التبخير تمت تحت ضغط مختزل ويفضل أن يكون ‎٠‏ مابين ‎٠٠١ slo‏ عم .ع زثيق. الضغوط المختزلة تم تعريفها بوحدة ملي ‎ie‏ زئبق أو تور . ضغوط الهدرجة تم الحصول عليها كضغوط جوية أو ب س أ ( باوند ( رطل انجليزي ) / إنش مربع ) . الاختصارات الأخرى هم هؤلاء العابشون (القياسون) في الاختراع.
yy :)١( ‏مثال‎ ‎- ‏تثشائي‎ - © « dimethyl ‏جم من ثثائي ميثيهل الأوكز لات عتماد«ه‎ YV,0 ‏يتم إضافة‎ ‏ميثيل - 4 - (©- ايزوبروبيل <- 4 - ميتوؤكسي فيتوكسي) - إيلين‎ ‏ويقلب هذا الخليط عند‎ » 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-aniline ‏درجة حرارة ١7٠7م لمدة ؛ ساعات ويتم إزالة الزيادة في ثتائفي ميل‎ © ‏في تفريغ هوائي عالي في حمام ماء ساخن ويحلل الراسب‎ oxalate ‏الأوكزالات‎ ‎Ye: 8 ‏بامستخدام 45 :0 إلى‎ silica ‏بطريقة الكروماتوجرافي على جل سيليكا‎ ‏كعامل مخففق لتعطي ناتج خام‎ ethyl acetate ‏خلات إيثيل‎ : toluene ‏تولوين‎ ‎Jina ‏ن- ] ©- ثتائي‎ Je ‏والذي يتم تبلوره من تولوين ليعطي‎ ‏(؟- ميثوكسي - ¥ = ايزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] أوكزامات‎ - 4-0 ٠
N-[3,5-dimethyl-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl] oxamate
NMR (CDCI3) : & 1.1 (6H, d),2.1(6H,S),3.2(1H, m),3.7(3H,s).4.0 (H.s),6.3(1H,dOFd),6.6(1H,d).6.7(1H,d),7.3 (2H,s)8.7 (IH, s). ‏الصيغة التركيبية هي:‎ 8" 0
CHj 7 \ 0 ‏وتدممعل‎ ‎|ّ ci; yo ‏المادة الابتدائية يتم تحضيرها كما يلي:‎ ‏ميثيل‎ SB ‏ملي من‎ 717 ¢ (an Yo +) 2-isopropylphenol ‏أيزوبروبيل فينول‎ -" ‏من‎ liter ‏جم من كربونات البوتاسيوم في الليتر‎ ١٠5٠0١ ‏و‎ dimethyl sulfate ‏سلفات‎ ‎¢ ‏لبخار لمدة 7,0 ساعات‎ K | gla) ‏يتم ت تَكُلْيبهم ميكاني نيكياً لدرجة‎ acetone ‏إل سيتون‎ ‏المرشح المتحد يتم‎ » acetone ‏يتم ترشيح الخليط ؛ ويغسل القدي لفيلتر بالا سيتون‎ Ye ‏ثم يستخلص عن طصريق‎ ether ‏فصله »؛ ويعاد إذابة الراسب في الإثير‎ ‏لاد‎
Ye ؟ ن هيدروكسيد الصوديوم ‎2N sodium hydroxide‏ (مرتين) ‎elas‏ مالح كماء ‎ad‏ (مرة واحدة) . يتم تجفيف الإثير ؛ وترشيحه ؛ وفصله ليترك زيت والذي يتم تقطيره في تفريغ هوائي عالي ليعطي "- أيزوبروبيل ايتزول ‎2-isopropylanisole‏ ¢ درجة الغليان ‎dap VA‏ مئوية. © حمض النيتريك ‎nitric acid‏ المركز (أكثر من 7460 » ‎١,4‏ ملي) يتم إضاتها بقطرات إلى ‎7٠.4‏ ملي من اتنهيدريد الخليك ‎anhydrid‏ 80800 مبردة في جليد جاف / كربون رباعي الكلوريد ؛ يتم إضافة يود ‎(pa ١,776(‏ بجبزء واحد متبوع ب ‎٠١٠,*‏ ملي من حمض ثلاثي فلورو الخليك ‎tetrachloride‏ في قطرات . يتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة حتى يتم إذابة كل اليود ‎fodine‏ ‎٠‏ واكسيدات التيتروجين ‎nitrogen oxides‏ يتم تطهيرها وتنظيفها بغاز النيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ يتم تقليب المحلول بعد ذلك في تفريغ هوائي عالي في أقل من ‎Er‏ ‏درجة مئوية ليعطي مادة صلبة والتي يتم إعادة إذابتها في ‎١١6‏ ملي انهيدريد ‎anhydride‏ ؛ ويعاد تبريدها في ‎ada‏ جاف / كربون ‎eb)‏ الكلوريد ‎carbon tetrachloride‏ . "- أيزوبروبيل ايتزول ‎2-isopropylanisole‏ (0؛ ‎VOY ١ (a=‏ ملي من انهيدريد ‎Vo‏ الخليك ‎acetic anhydride‏ ¢ و 77,6 ملي حمض ثلاثي فلورو الخليك ‎trifluoroacetic acid‏ يتم إضافتها بقطرات ويسمح للمحلول الذي تم الحصول عليه ليترك في ‎A‏ ‏طوال الليل يترك المحلول ليفصل تحت تفريغ هوائي عالي لأقل من ٠؛‏ درجة مئوية ؛ يؤخذ في ‎١5١‏ ملي ميشانول ‎methanol‏ ¢ ويعالج مع ‎١٠١‏ ملي من ‎7٠١‏ ‏(وزن/جم) صوديوم ؛ ‎SLD‏ السلفيك ‎pall‏ من ‎١‏ ف صوديوم رابع فلورو ‎٠٠‏ البورات ‎sodium tetrafluoroborate‏ . عندما يجمع الراسب » فإن الطبقسة الطاقية يتم تصفيتها ويتم سحق الراسب مع هكسان ليعطي بلورات والقتي يتم فلترتها ؛ ويغسل مع هكسان ويجفف في درجة حرارة الغرفة في الفراغ ‎aad‏ : ثنائيات - (3- أيزوبروبيل - ؛ - ميثوكسي فينيل) يودو رباعي فلورو البورات ‎+~(3-isopropyl-4-methoxyphenyl) iodonium tetrafluoroborate‏ ‎TF) lls Yo‏ أيزوبروبيل - ؛ - ميثوكسي فينيل) يورنيم رباعي فلورو البورات ‎١151 ) (3-isopropyl-4-methoxyphenyl) iodonium tetrafluoroborate‏ جم) و
GAY yo ‏ملي ثنائي كلورو الميثنان‎ ٠٠0 ‏جم من برونز النحاس يتم تقليبهم في‎ 17 ‏ثنائي‎ - TY ‏ويبرد في حمام ماء ثلجي ؛ خليط من 789,976 جم من‎ dichloromethane oN ‏جم من‎ ١,88 ‏و‎ 2,60dimethyl-4-nitrophenol ‏ميثيل — 4 - نيترو فينول‎ ‏يتم إضافتهم بقطرات . يتم تقليب الخليط في الظطلام‎ triethylamine ‏إيثيل أمين‎ ‏لإزالة النحاس ؛ يتم مل‎ Celite ‏المدة خمس أيام ؛ ثم يتم فلترتها خلال‎ © ‏على جل‎ chromatographed ‏الرشيح ويتم تعريض الراسب للكروماتوجرافي‎ ‏كعامل‎ ethyl acetate ‏خلات إيثيل‎ : hexan ‏هكسان‎ ١ : 9A aasilica gel ‏سيليكا‎ ‎- ‏أيزوبروبيل - ؛‎ TY) - ‏-شائي ميثهيل - ؛‎ ٠ oF ‏مخفف ؛ ليعطي‎ -4-chloro-3,5-dimethyl-nitrobenzene ‏ميثوكسي فينوكسي) - نيترو بنزين‎
NMR (CDCL3): 1.1 (6H, d),2.2(6H,S),3.3(1H, m),3.7(GH,s)6.3 0٠ (1H,d OF d),6.6(1H,d).6.7 (1H, d),8.0 (2H, s). ‏ثنائي ميثيل - ؛ - (©- أيزوبروبيل - ؛ - ميثوكسي‎ 0 ١ ‏يمكن أيضاً تحضير‎ 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-nitrobenzene ‏فينوكسي) — نيترى بنزين‎ ‏بالطريقة الآتية:‎ ‏جم) و‎ ©, +) 2,6-dimethyl-4-nitrophenol ‏نيترو فينول‎ - 4 - J Jue ‏ثائي‎ - ١ YY Vo ‏يتم‎ dichloromethane ‏ملي ثنائي كلورو الميثان‎ © ٠ ‏في‎ pyridine ‏ملي بيريدين‎ 8 ‏ملي من انهيدريد ثلاثي‎ ٠.04 ‏تبريدهم في جليد / حمام ملحي ويتم إضافة‎ ‏دقيقة ؛ بعد‎ Vo ‏طوال‎ trifluoromethanesulfonic anhydride ‏فلورو ميثان سلفونيل‎ ‏ملي ماء ؛ يتم‎ YO ‏التقليب البارد لمدة ساعة يتم إخماد الخليط عن طريق‎ ‏حمض‎ OY ‏فصل الطبقات ؛ ويتم غسيل الطور العضوي بنجاح عن طريق‎ ٠ ‏ن هيدروكسيد‎ ١ ‏(مرتين) ؛‎ ele ¢ ‏(مرتين)‎ 2Nhydrochloric acid ‏هيدرو كلوريك‎ ‏وماء (مرتين) . يتم تجفف المذيب ؛ وفلترته‎ 2N sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‏مهيل + ؛- نيترو فينيل ثلاثي فلورو‎ ALB - ١ » ١ ‏وفصله ليعطي‎ . 2,6-dimethyl-4-nitrophenyl trifluoromethane sulfonate ‏الميقان مسلفونات‎
NMR (CDCl3) 82 . 5 (6H, S),8.0(2H,S). Yo
GAY
يتم تسخين 7 ‎١‏ 1 - ثائي ميثيل - 4 - نيترو فينيل ثلاثي فلورو ميثان سلفونات (4 8,5 جم) و 2,17 جم من كلوريد الليثهيوم في ‎5٠0‏ ملي ‎DMF‏ عند ١٠9١م‏ لمدة أربع ساعات . يتم تبخير المذيب ؛ ويقلب الراسب مع الماء وخلات الإيثيل ويتم ترشحه ؛ ويفصل الرشيح . يتم تجفيف ‎JAY) COA‏ ؛ ويتم ترشيحها ويتم © فصلها ويتم تعريض الراسب إلى كروماتوجرافي على جل السيليكا مع “+ :5 هكسان : خلات الإيثيل ؛ ليعطي 4- كلورو ‎(SE -# Y=‏ ميثيل - نيترو بنزين ‎NMR (CDCl;) $2.5 )611 , S), 7.9 (2H, S). ٠ 4-chloro-3,5-dimethyl-nitrobenzene‏ يتم تسخين 4 - كلورو - ؟ » *- ‎Al‏ الميثيل نيترو بنزيسسن ‎1,١7( 4-chloro-3,5-dimethylnitrobenzine‏ جم) ¢ ‎٠,94‏ جم من “- أيزوبروبيل - ؛ - ‎٠‏ ميثوكسي فينول ‎3-isopropyl-4-methoxyphenol‏ ؛ و ‎1١4‏ جم من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ لمدة ‎VA‏ ساعة عند 7١م‏ في ‎1٠#‏ ملي تائي ‎Jia‏ سلفواكسيد ‎dimethylsulfonxide‏ يتم صب الخليط في خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ويستخلص مرة واحدة بالماء وخمس مرات بماء مالح كماء البحر ؛ يتم ‎ad at‏ خلات ‎«ethyl acetate JY)‏ وفلترتها وفصلها لتعطي زيت والذي يتم تعريضه ‎Vo‏ لكروماتوجرافي على جل السيليكا مع ‎AY‏ : ؟ هكسان : خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ليعطي © » 0— ‎SLB‏ ميثيل = 4 = ‎=F)‏ أيزوبروبيل - 4 - ميثوكسي فينوكسي) - نيتقرو بنزين ‎.3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-nitrobenzene‏ ‎d), 2.2 (6H,S),3.3 (1H, m),3.7(3H,s)6.3‏ , 611) 1 1ع : ‎NMR (CDCI)‏ ‎(IH,dOFd),6.6(1H,d).6.7(IH,d),6.7(1H,d) 8.0(2H,s).‏ ‎٠‏ يتم هدرجة 9 ؛ *- ثائي ميثيل - 4 - ‎—F)‏ أيزوبروبيل - ؛ - ميثوكسي فينوكسي) - نيترىو بنزين ‎٠.١( 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-nitrobenzene‏ جسم) و ‎٠‏ ملجم من ‎7٠١‏ بلاتينيم ‎platinum‏ على كربون في ‎٠٠١‏ ملي ايثانول وذلك على أداة للرج (للهز) . يتم إزالة العامل الحفاز بالفلترة خلال ‎Celite‏ ويفصل الرشقيح ‎J fue LB (Fae‏ = ل ‎-3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-aniline lil = ( — Ss 3d Yo‏ ‎AY‏ vv :)"( ‏مثال‎ ‎- 0 ‏شائي ميل - ؛‎ - ٠*1 ‏جم من ميل ن-‎ ٠١ ‏أ- يتم إضافة‎ ‏ميثوؤكسي - ؟ - أيزو - بروبيل فيتنوكسي) - فينيل ]- أوكزمات‎ ‏ملي من‎ ١٠٠١ ‏في‎ N[3,5-dimethyl-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate ‏إلى‎ acetone ‏المبرد في جليد | أستيون‎ dichloromethane ‏ثائي كلورو الميثان‎ ٠ ‏كلورو‎ AB ‏في‎ 0501008 tribromide ‏مولار بورون ثلاثي البروميد‎ ١ ‏ملي من‎ 4 ‏يتم إزالة الحمام ويصب خليط بعد تقليبه طوال الليل‎ . dichloromethane Glial ‏عن طريق‎ All ‏في جليد . يتم فصل الطبقات ويتم استخلاص الطور‎ ‏مرتين . يتم تجفيف الأطوار العضوية المتحدة ؛ ويتم فلقرتها‎ JAY) ‏خلات‎ ‎SB ‏ملي‎ ٠٠١ ‏وفصلها لتعطي حمض خام ؛ إعادة الإسترة يتأثر بإذابته في‎ ٠ ‏فورماميد ؛ ويبرد على حمام جليدي ويعالج عن طريق 3,10 جم كربونات‎ die
N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3- ‏سلفات‎ J fe ‏المسيزيوم و 7,176 ملي ثتائي‎ .isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate ‏بعد التقليب طوال الليل ؛ فإنه يتم تصفية الخليط إلى خلات إيثيل ويتم غسيله‎ ‏مرات بماء مالح كماء البحر ؛ يتم تجفيف الطور العضوي ؛ وقلترته وفصله‎ ١ ٠ ‏ليعطي زيت حيث يتم تعريضه إلى كروماتوجرافي على جل السليكا مع‎ -* ‏ليطي ميشفل ن- [ 7 ؛‎ A) ‏هكسان : خلات‎ Yor ve ‏إلى‎ ٠١ : ٠ ] ‏ميثيل - 4 - (؛- هيدروكسي - ¥ - أيزوبروبيل فيتوكسي) - فيتيل‎ iL :N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamic ‏أوكزامات‎ ‏جم من ميثيل‎ AV ‏ملي) يتم إضافته إلى‎ ©١( ‏ن هيدروكسيد الصوديوم‎ ٠,١ ‏اب‎ ٠ ‏هيدروكسسي - ¥ - أيزوبروبيل‎ =f) - 4 - J de ‏ن - [ ؟ » #- نائي‎
N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3- ‏أوكزمات‎ ] Jo yd - PY ‏ملي ميثاتول ؛ يتم تسخين الخليط إلى‎ YYo ‏في‎ isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate ‏دقيقة ؛ ويتم تبريده في درجة حرارة الغرفةء‎ ١ ‏درجة إرجاع البخار لمدة‎ ¢ ether ‏يتم تبخير المذيب ؛ ويذاب الراسب في الماء » ويتم استخلاصه مرتين بابر‎ Ye ‏يتم تبريد الطبقة المائية في الجليد ويضف إليها حمض هيدر وكلوريك‎
YA
‎hydrochloric acid‏ مركز لجعلها حمضية . يتم تجميع الصلب الناتج وإذابته ‏في خلات إيثيل ويتم تجفيف المحلول ؛ وترشيحه ‎Al aby‏ ؛ يتم إعادة ‏تبلور الراسب من التولوين ليعطين [ * » ‎٠‏ - شائي مييل - ؛ - (؛- ‏هيدروكسي - ؟ أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل ] حمض الأوكزميك ‎N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate acid ©‏ » درجة ‏الانصهار = ‎YAO - VAY‏ درجة مئوية. ‎:)١( ‏مثال‎ ‏؟ ؛ © - ثثائي ميثيل - 4 - (© - أيزوبروبيل - 4 - ميتوكسي فينوكسي ) - ‏انتيلين ‎١٠١ A) N-[3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methylphenoxy]-aniline‏ جم) يتم ‎Ve‏ صهرها عند درجة حرارة ‎٠١٠١‏ درجة مئوية لمدة ؛؛ ساعات مع 00 جم من ‏أوكزمات الإيثيل ‎ethyl oxamate‏ . يتم سحق الخليط الباردة مرتين مع ماء ‏ساخن ؛ ويتم تقليبه مع خلات إيثيل ‎«ethyl acetate‏ وفلترته لإزالة المواد الغير ‏قابلة للذوبان ؛ ويتم تجفيف خلات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ » وفلقرتها ؛ وفصسلها ‏لتعطي صلب زيتي (دهني) تتأثر درجة التنقهية بالكروماتوجرافي على جل ‎Vo‏ السليكا 11168و مع 40 : © إلى ‎٠١ : Av‏ تولوين ‎toluene‏ : خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ‏كعامل مخفف لتعطي ن- }¥ « ‎=o‏ ثتائي ميشثيل <- 4 — ‎mE)‏ ميثوكسي - ‎-١‏ ‏ايزوبروبيل فيتوكسي) ‎Jp‏ ) - أوكزامات ‎N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-‏ ‎.1sopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate ‎NMR (D; COD) :d1.1(6H,d),2.1(6H,S),3.2 (1H,m),3.8GH,s) 6.4(1H,dofd).6.7(1H,d),6.8(1H,d) 7.5(H,s). ٠ ‏يتم تحضير المادة الابتدائية كالتالي: ‎JLB 0 oF‏ ميثيل - 4 - (3- أيزوبروبيل - ؛ - ميثوكسي فينوكسي) نيترو بنزين ‎7٠١ ‏ملجم من‎ © ٠ ‏و‎ 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-nitrobenzene ‏بلاتينيم ‎platinum‏ على الكربون في ‎٠٠١‏ ملي ايشائول يتم اختزالهم على أداة هز . ‎Yo‏ يتم إزالة العامل الحفاز بالفلترة خلال ‎Celile‏ ويفصل الرشيح ؛ يتم أخذ الراسب ‏في إيثير ويتم جعله حمضياً بإضافة كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ ‎AAY
Ya ‏وفلترته لإزالة المواد غير القابلة للذوبان + وفصله‎ ether ‏الغازي ¢ يتم سحق محلول الإيثير‎ ‏ليعطي “ ؛ ©- ثنائي ميثيل - ؛ - (3- أيزوبروبيل = 4 - ميثوكسي فينوكسي) - انيلين‎ .3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-aniline hydrochloride ‏هيدرو كلوريد‎ ‏درجة مئوية.‎ ٠٠١ - 90 - ‏درجة انصهاره‎ ‏مثال (؛):‎ © - ‏ن - [ 7 + ©- ثثائي ميثيل - 4 - (؛- ميثوكسي - ؟ - ايزوبروبيل فينوكسي)‎
PEN Y, °) 3,5-dimethyl-4-(4-methoxy-3- isopropylphenoxy)-oxamide ‏فينيل] أوكساميد‎ ‏مولار من‎ ١ ١ dichloromethane ‏ملي ثتائي كلورو الميثان‎ ١50 ‏يتم تعليقها في‎ ‏في شائي كلورو الميثشان‎ 10:08 tribromide ‏البورون ثلاشي البروميد‎ ‏مبرد‎ acetone ‏ملي ) يتم إضافتها مع جليد جاف / اسيتون‎ Yo) dichloromethane ٠ ‏ساعة ؛ يتم تصفية السسائل‎ YA ‏ثم يسمح للمحلول بالتقليب في الجسو العام لمدة‎ ‏كلورو‎ A ‏إلى جليد متبوع بفصل الطبقات وإعادة الاستخلاص مع‎
IU ‏الميثان ليعطي ؛ والذي يتم تجفيفه ؛ وترشيحه ؛ وفصله ؛ ليطي‎ ‏مهيل - ؛‎ SLE —0 « ¥] - ‏يعطين‎ toluene ‏خام » التبلور من التولوين‎ - ‏هيدروكسي - * - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيبسال]‎ mE) - ١١ ‏أوكزاميد‎ N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenylj-oxamide ‏مئوية.‎ da EY - ١١١" = ‏درجة الاتصهار‎ :)*( ‏مثال‎ ‏ثنائي كلورو - 4 - (3- أيزوبروبيل - 4 - ميثوكسي فينوكسي) = نيترو‎ -# » ¥ ‏جم ) و‎ ٠٠١ ( 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4- methoxyphenoxy)-nitrobenzene ‏بنزين‎ - ٠٠ ‏يتم‎ ethanol ‏ملي من الإيثائول‎ ٠٠١ ‏بلاتينيم على الكربون في‎ 7٠0 ‏من‎ pale Yoo ‏هدرجتهم على أداه رج ( هز ) ؛ ثم يزال العامل الحفاز عن طريق الفلتر خلال‎ ‏ثشائي كلورو - 4 - (©- أيزوبروبيل‎ - * oF ‏ويفصل الرشيح ليعطي‎ Celile 3,5-dichloro-4-(3-isopropyl-4- ‏فينوكسي) - ايليسن‎ Sua - § - dimethyl oxalate ‏جم من ثنائي ميقل أوكزالات‎ ٠١ ‏؛ يتم إضافة‎ methoxyphenoxy)-aniline YO oxalate ‏ويتم التقليب عند ١7١7م لمدة ؛ ساعات » يتم إزالة الأوكزلات‎ A ‏ل‎
الزائدة تحت تفريغ هوائي عالي من حمام ماء ساخن ويتم تعريض الراسب الكروماتوجرافي على جل السليكا مع 4 ‎١:‏ تولوين : خلات إيثقيل ليعطي ميثيل ن - ‎ABT]‏ كلورو - 4 - (4- ميثوكسي - ¥ - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] أوكزمات ‎[3,5-dichloro-4-(4-methoxy-4- isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate‏ ‎NMR (CDCI3):d1.2(6H,d),3.3(1H,m),3.8 (3H,s),4.03H,s)6.5 ©‏ ‎(IH,dofd).6.7(1H,d),6.8(1H,d) 7.7(2H, 9).‏ يتم تحضير المادة الابتدائية كالآتي: يضاف إلى ‎VY‏ جم من ‎TY‏ - تشائي كلورو فيتسول ‎2,6-dichlorophenol‏ ‏في ‎٠١7١‏ ملي حمض خليك مبرد في حمام تلجي يضاف لمدة تزيد عن * دقائق ؛ ‎١ ٠‏ ملي من 710 حمض نيتريك ‎nitric acid‏ ؛ بعد التقليب لمدة ساعة في درجبة حرارة الغرفة يتم إظهار الخليط مع نيتروجين ‎nitrogen‏ ؛ ثم يصب في ‎ela‏ ؛ ويتم ترشيحه ؛ ثم يغسل الناتج بماء ؛ ويتم تجفيفه في الفراغ ليعطي ؟ » ‎GDN‏ ‏كلورو — 4 - نيتقرو فيقخول ‎NMR (CD;0D) : d 8.2(S) ٠ 2,6-dichloro-4-nitrophenol‏ يتم تقليب ثنائيات ‎—F)‏ أيزوبروبيل - ؛ — ميثوكسي فينيل) يودونيم رباعي فلورو ‎Vo‏ البورات ‎YAY) (3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodonium tetrafluoroborate‏ جم ) و 7 جم من بروتنز التحاس في ‎٠‏ ملي ‎AB‏ - كلورو الميثان ‎dichloromethane‏ ويتم تبريده في حمام ماء ‎ab‏ ؛ يتم إضافة ‎Jae‏ من ‎٠١7‏ جم من 7 +- ثائي كلورو - 4 - نيترو ‎2,6-dichloro-4- Joi‏ ‎nitrophenol‏ 5,5 جم من ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ بقطرات يتم تقليب ‎٠‏ الخليط في الظلام في ‎Vea WA als), ad an‏ أيام ؛ ثم يتم فلترته خلال 6اناه© لإزالة النحاس ؛ ويفصل الرشيح ويتم تعريض الراسب للكروماتوجرافي على جل السليكا مع 97 : ؟ إلى 55 : 5 هكسان : خلات الإيثهل كعامل مخفف ليعطي * ؛ *- ثشائي كلورو - 4 - ‎=F)‏ أيزوبروبيل - ؛ - ميثوكسي فينوكسي) - نيترى بنزين ‎3,5-dichloro-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-nitrobenzene‏ درجسة ‎Yo‏ الانصهار = ‎Vo‏ - 7 درجة منوية. ‎AAY‏
مثال ‎:)١(‏ ‏إلى 11,71 جم من ميثيل ن - [© ؛ ©- ثشائي كلورو - 4 - (4- ميثوكسي - © - أيزوبروبيل - 4 - ميثوؤكسي فينوكسي) - ‎id‏ أوكزامات ‎N- [3,5-dichloro-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate‏ في ‎0٠‏ ملي ‎٠‏ ثثائي كلورو ميشان ‎dichloromethane‏ مبرد في جليد جاف / اسيتون يتم إضافة 79 ملي من ‎١‏ مولار بورون ثلاثي البروميد ‎boron tribromide‏ في ‎AL‏ كلورو الميثان ‎dichloromethane‏ » يتم إزالة الحمام ويقلب الخليط طوال الليسل ؛ ثم يصب الخليط في ‎BY‏ بعد انصهار الجليد ؛ يتم انفصال الطبقات ويقم استخلاص الطور المائي مرتين باستخدام خلات الإيقيل ‎ethyl acetate‏ « يتم ‎٠‏ تجفيف الأطوار العضوية المتحدة ؛ وفلترتها وفصلها لتعطي حمض خام ؛ يتأثر عملية ‎sale)‏ الاسترة ‎ester‏ بإذابة ‎5١‏ ملي ‎JS‏ ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ¢ ويتم تبريده في حمام تلجي ؛ وتعالج باستعمال ‎17,8١‏ جم من كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ و ‎YA‏ ملي من ‎AL‏ الميثيل سلفات ‎dimethylsulfate‏ بعد التقليب ‎J) gla‏ الليل ؛ يتم تصفية الخليط إلى خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎VO‏ ويتم استخلاصه ست مرات بماء مالح كماء البحر يتم تجفيف الطور العضوي ¢ وفلترته وفصله ويتم تعريض الراسب إلى كروماتوجرافي على جل السليكا مع 0 : ‎٠‏ إلى 86 : 90 تولوين : خلات إيثيل ليعطي ميثان ن - [ ؛ 8#- ثنائي كلورو - 4 - (؛- هيدروكسي - ¥ - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] = أوكزامات ‎methyl N- [3,5-dichloro-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate‏ » يمم ‎٠‏ أخذها في ‎٠٠١‏ ملي ميشانول ‎methanol‏ « وتعامل باستخدام 00 ملي من ‎١‏ ن محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ » ويسخن لدرجة إرجاع البخار لمدة © دقيقة ويتم تبريدها لدرجة حرارة الغرفة يتم فصل الخليط ؛ ويؤخذ الراسب في ماء ويتم استخلاصه مرتين باستخدام إثير ؛ يتم تبريد الطور المائي في حمام تلجي ؛ ويضاف إليه حمض هيدرو كلوريك مركز لجعله ‎YO‏ حمضيا ؛ ويتم استخلاصه باستخدام خلات إيثيل يتم تجفيف المستخلص وفلترته ؛ وفصله ليعطي الناتج الخام ؛ عملية التبلور من التولوين تعطي ن- [؟ » 5#-
اادياء
ثنائي كلورو - ؛ (؛- هيدروكسي - © - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] - حمض أوكزاميك ‎.N- [3,5-dichloro-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate acid‏ مثال ‎(VY)‏ ‏تم تحضيره بنفس الطرق الموصوفة في الأمثلة السابقة وهو: هه أ- ن - [ ؛ 5- شائي برومو - 4 - ‎TY)‏ أيزوبروبيل 4- هيدروكسي فينوكسي) - ‎ya ea - [Jud‏ الأوكزميك ‎[3,5-dibromo-4-(3-isopropyl-4-‏ ‎hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ -11. ¢ درجة الانصهار = ‎١94 - ١47‏ درجة مئوية. بن - ‎FV]‏ #- ثتائي يودو <- 4 - ‎SY)‏ أيزوبروبيل ؛- هيدروكسي ‎٠‏ فينوكسي) - ‎[Jd‏ - حمض الأوكزميك ‎[3,5-diiodo-4-(3-isopropyl-4-‏ ‎١ .11- hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ درجة الانصهار = ‎٠٠١4 - Ye)‏ درجة مئوية. ج- ن - 1؛- ‎VY)‏ أيزوبروبيل - ؛- هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] - حمض الأوكزاميك ‎.N- [4-(3-isopropyl-4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ ¢ درجة ‎Vo‏ الاتنصهار = ‎١١١ - Veo‏ درجة مثوية. ‎Y] = =a‏ ؛ #- ثنائي برومو -؛- ‎=F)‏ أيزوبروبيل 4 - هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] - حمض أوكزاميك ‎.[3,5-dibromo-4-(3-isopropyl-4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamide N-‏ ¢ درجة الاتصهار = 1.751 درجة ‎gia‏ 4 . ه-ن- [؟ ؛ *#- ‎AE‏ أيزوبروبيل - ‎VY) =f‏ أيزوبروبيل ‎f=‏ -هيدروكسي ‎٠‏ فينوكسي) - ‎[iid‏ - حمض الأوكزاميك ‎[3,5-diisopropyl-4-(3-isopropyl-4-‏ ‎hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ -]1. درجة الانصهار = ‎VY‏ - 50 درجة مئوية. ف-ن- [ ؛ 0- ثنائي ميثيل - 4 - (؛- هيدروكسي فيتوكسي) - ‎[id‏ - حمض الأوكزاميك ‎.N- [3,5-dimethyl-4-( -4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ درجة ‎Yeo - ١٠998 = leat!‏ درجة مثوية. ‎AY‏
LY
ق- ن - 1 » #- ثثتائي ميثيل - ؛ - (©- إيثيل - ؛- هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] - حمض الأوكزاميك ‎[3,5-dimethyl-4-(3-ethyl-4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-‏ ‎oxamic acid‏ -17. ¢ درجة الاتصهار = ‎١7/8 - ١/9‏ درجة مئوية. ‏س-ن- [© - ميثيل = 4 - )¥— أيزوبروبيل - 4 - هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] - حمض ‎¢ .N- [3-methyl-4-(3-isopropyl-4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid ‏الأوكزاميك‎ ° ‏درجة الانصهار = ‎١١7 - ١١‏ درجة مئوية. ‏ش-ن- ]¥ *- ثنائي ميثيل - 4 - (- أيزوبروبيل ؛- هيدروكسي فينوكسي) - ‏فينيل] -ن- حمض ميثيلو أوكزاميك ‎[3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-hydroxyphenoxy)-‏ ‎.N- phenyl]-N-methyloxamic acid‏ ¢ درجة الاتصهار = ‎١0 - ٠60‏ درجة مثوية. ‎Ve‏ المادة الابتدائية يتم تحضيرها كالتالي: ‏؛ ©- ثثائي ‎Uda‏ - 4 - (*- أيزوبروبيل - 4 - ميتوكسي فينوكسي) - ‎Y,0V) 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-aniline Clad‏ جم ) ارا ‏ملي من ‎ST‏ أمزوبروبيل ‎Ji‏ أمين ‎diisopropylethylamine‏ في ‎٠١‏ ملي من ‎THF‏ ‏بارد في حمام تلجي يتم معالجتهم عن طريق 1,90 ملي من ‎dt‏ ‎VO‏ كلورو فورمات ‎ethyl chloroformate‏ ؛ بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة ‏لمدة ‎١8‏ ساعة ؛ يفصل الخليط ثم يذاب في خلات إيثيل ويستخلص بالماء. ‏يتم تجفيف الطور المائي ؛ وفلترته وفصله ليعطي زيت خام ؛ كروماتوجراف ‏على جل السليكا مع 4 ‎١:‏ هكسان : خلات إيثيل يعطي ‎-٠ 1 - od‏ ‏ثنائي ‎fue‏ - ؛ - (؛- ميثوكسي = ¥ - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] كربامات ‎-N- [3,5-dimethyl-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)-carbamate | ٠١‏ ‎NMR )0003( : 21 . 0 (6H,d),1.2(3H,t),2.0 (6H,s),3.3 11,0 7 ‎(3H,s),42 )211 , q), 63 (1H,dofd).6.6 (1H,d),6.7(1H,d) 7.1(H, 5s). ‏إلى 1560 ملجم من هيدريد ألومنيوم ليثيوم في ‎٠٠١‏ ملي رابع هيدرو فيوران ‏جاف ومبرد في حمام ثلجي يتم إضافة محلول من ‎Vor T‏ جم من إيثيل ن ‎T=‏ 5- ‎Yo‏ ثائي ميثيل - 4 - (4- ميتوكسي = ؟ = أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] كربامات ‎N- [3,5-dimethyl-4-(4-mcthoxy-3-isopropylphenoxy)-carbamate‏ في ‎٠١‏ ملي رابع ‏ا
هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ جاف بقطرات ؛ يتم سصخين الخليط لدرجة إرجاع البخار لمدة ؟ ساعات ؛ ثم يبرد في حمام تلجي ويتم تسخينه مع $10 ملي ماء ‎١,15‏ ملي 719 هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ و 1,15 ملي ماء يتم ترشيح الراسب وغسيله برابع هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ » ويتم © تركيزالرشيح » الكروماتوجرافي ‎Chromatography‏ على جل السليكا ‎silica gel‏ مع تولوين ‎toluene‏ ل 40 : © تولوين ‎toluene‏ : خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ليعطي: ن-ميثيل ‎-٠ Y=‏ شائي ميثيل - 4 - (©- أيزوبروبيل ‎f=‏ - ميثوؤكسي فينوكسي) إينلين ‎methyl-3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-aniline‏ -11. ‎NMR (CDC13):d1.2(6H,d),2.1(6H,s),2.8 (3H,s),3.3(1H,m)3.8‏ ‎(BH,s),64 (3H, m),6.7(1H,d) 6.8(1H,d). 0 ٠‏ ي-ن- ‎SLB -* Y]‏ يودو - 4 - (؛- هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] = حمض الأوكزميك ‎-N- [3,5-diiodo-4-( 4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ ك-ن- ]¥ *#- ثنائي كلورو - ؛ - (؛- هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] = حمض الأوكزاميك ‎[3,5-dichloro-4-( 4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ ١-لا.‏ ‎٠١‏ ال-ن- 0 ؛ *- شائي فلورو - ؛ - (3- أيزوبروبيل ؛- هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] - حمض الأوكزاميك درجة الانصهار = ‎١57 - ١6١‏ درجة مئوية . ‎-N- [3,5-difluoro-4-( 3-isopropyl-4-hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ م-ن- [© - ميثيل - 4 - ‎SY)‏ أيزوبروبيل - ؛ - هيدروكسي فينوكسي) - فينيل] - حمض الأوكزاميك درجة الانصهار = ‎١١7 - ١#‏ درجة ‎CAS‏ ‎-N- [3-methyl-4-( 3-isopropyl- 4 -hydroxyphenoxy)-phenyl]-oxamic acid ٠‏ ويتم تحضير الوسيط ؛ ؟- ميثيل - 4 - نيترو فينول ؛ كالتالي: "- ميثيل أنيزول ‎٠١( 2-methylanisole‏ جم) في ‎50٠‏ ملي ‎ALS‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مبرد في حمام جليدي يتم معالجه مع ‎TV, Y‏ جم من نيترونيم رابع فلورو البورات ‎nitronium tetrafluoroborate‏ ويتم تقليبه لمدة يومين ¢ يصب ‎Yo‏ الخليط في ماء ؛ ويتم فصل الطبقات ؛ ويتم غسيل الطور ‎bn A‏ كلورو الميشان ‎dichloromethane‏ . الطبقات العضوية المتحدة يتم تجفيفها ‎AAY‏
وفلترتها وفصلها وتعريضها للكروماتوجرافي في على جل السليكا ‎silica gel‏ مع ‎١ 4‏ إلى ‎Yt A‏ هكسان ‎hexane‏ 2 : خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ لتعطي : ؟- ميثيل - § نيترو ‎.2-methyl-4-nitroanisole J jul‏ ‎NMR (CDCI3):d2.3 (3H,s),6.8(1H,d),7.9 (1H,dofd),8.0(1H,d).‏ © مثال ‎(A)‏ ‎JLB—0¥]—‏ برومو - 4 - (؛- هيدروكسي - ¥ - أيزوبروبيل فينوكسي) - فيتيل] - حمض الأوكزاميك ‎[3,5-dibromo-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-‏ ‎N- phenyl]-oxamic acid‏ )+04 ملجم) و 790 ملجم من 7 - ايثوكسي كربونيل ‎Vm‏ ¢ " - ثتائي هيدرو كينولين ‎2-ethoxyl-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline‏ يتم ‎٠‏ إذابتهم في ‎٠١‏ ملي من ‎lB‏ إيثيل فورماميد يتم تشبيع المحلول بإضافة غاز ميثيل أمين ؛ يغطي ويقلب في الجو العام لمدة ؟ أيام ؛ يتم إزالة المذيب تحت تفريغ هوائي مائي ويعرض الراسب للكروماتوجرافي على جل السليكا مع ‎do‏ : © تولوين : خلات ‎Joh‏ إلى 7# : 5 خلات إيثيل : إيثانول ليعطي : ‎Y=‏ *- ثنائي برومو - ؛ - (؟- هيدروكسي - © - أيزوبروبيل فينوكسي) - ‎٠‏ فينيل] -ن- ميثيل أوكزميد ؛ درجة الانصهار : 146 - © درجة مئوية ‎-N-[3,5-dibromo-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-N-methloxamide‏ ‏مثال )4( ميثقيل ن - ‎SLE 0 YP]‏ ميثيل - 4 - (4- ميثوؤكسي <- ؟ - أيزوبروبيل فيتوكسي) - فينيل] أوكزامات ‎methyl N-[3,5-dimethyl-4-(4-methoxy-3-‏ ‎Y, + Y) isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate | ٠‏ جم) في ‎٠‏ © ملي ميشائول يتم معالجتهمم مع ‎٠.١‏ ملي من ‎٠.١‏ ن هيدروكسيد الصوديوم ‎N sodium hydroxide‏ » ويسخن لدرجة إرجاع البخار ‎Vota Wl‏ ساعة ويتم تبريده لدرجة الجو العام ؛ يتم تبخير المذيب ؛ ويذاب الراسب في الماء ويتم استخلاصه بإثير + ويتم معادلة اطور المائي باستخدام + ملي من ‎٠.60‏ ن حمض هيدور كلوريك ؛ يتم غسيل © الراسب الناتج ؛ ويؤخذ في خلات إيثيل ‎Joell‏ ويتم تجفيف المحلول ء وفلترته وفصله ليعطي الناتج الخام والذي يتم تبلوره من التولوين ليعطي : ا
£1 ن- ]¥ » 0- شائي ميثيل - 4 - (4- ميتوؤكسي - ‎V‏ = أيزوبروبيل فينوكسي) - فينتيل] - حمض ‎١724 Sle alla apd dS)‏ - كخم ‎.N-[3,5-dimethyl-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-N-oxamic acid‏ مثال ‎:)٠١(‏ ‎md A mmo Yo)‏ 4 - (4- هيدروكسي - ‎٠‏ - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل ] - ‎dd Sl pa a‏ ‎A) N- [3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ ند جم) و 8,64 جم من كربونات السيزيوم ؛ و ‎٠,4‏ ملي من تائي ميقل سلفات ‎dimethyl sulfate‏ يتم تقلييبهم طوال الليل في ‎٠٠‏ ملي ‎alae dd Hue AB‏ ‎dimethylformamide ٠‏ ¢ يتم صب الخليط في خلات إيثيسل ‎acetate‏ الإط» ويتسم استخداصه مرة واحدة بالماء وخمس مرات بماء مالح كما البحر . يتم تجفيف الطبقة العضوية ؛ وترشيحها وفص لها لتعطي زيت والذي يتم تعريضه لكروماتوجرافي على جل السليكا 1168 مع 90 : ‎٠١‏ إلى 96 : 96 تولوين ‎toluene‏ : خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ليعطي مادة نقية والتي يتم تبللورها بعد ذلك من ‎Vo‏ التولوين لتعطي : ميقيل ن- [© ؛ *- ثنائي ميثيل - 4 - (؟- هيدروكسي - © - أيمزوبروبيل فيتوكسي) - ‎[Jit‏ أوكزامات ‎[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-‏ ‎methyl N- isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate‏ ء درجة الاتنصهار : ‎١7‏ - ؟ درجة مثوية. ب-ن- [© ؛ #- ثتائي كلورو - 4 - (4- هيدروكسي - ؟ - أيزوبروبيبيل ‎٠‏ فينوكسي) — فيتيل] - حمض ‎[3,5-dichloro-4-(4-hydroxy-3- bal 3 SY‏ ‎methyl N- isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ » )9,09 جم) « ‎AVY‏ جم من كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ ¢ و ‎٠,6‏ ملي من ثنائي ‎J fue‏ سلفات ‎dimethyl sulfate‏ يتم تقليبيهم طوال الليل في ‎5٠‏ ملي ‎SB‏ ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ » يتم صب الخليط في خلات إييل ‎ethyl acetate‏ ويتم ‎Yo‏ استخلاصها مرة واحدة مع الماء وخمس مرات بماء مالح كماء البحر ؛ يتم تجفيف الطبقة العضوية ؛ وفلترتها وفصلها ويتم تعريض الراسب للكروماتوجرافي على ا tv ‏لتعطي الناتسج‎ JB ‏إلى 96 : 960 تولوين : خلات‎ ٠١ : 560 ‏جل السليكا مع‎ ‏كلورو‎ SLB -* ¥] ‏المرغوب فيه والذي يتم تبلوره من التولوين لينتج : ميثيل ن-‎ ‏(؛- هيدروكسي - © - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] - حمض أوكزامات . درجة‎ - 4 - [3,5-dichloro-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)- ‏درجة مئوية‎ 8. — YAY ‏الانصهار‎ ‎methyl N- phenyl}-oxamate ° :)١١( ‏مثال‎ ‏شائي كلورو - 4 - (4- هيدروكسي - ؟ - أيزوبروبيل‎ -٠ » [ ‏ن-‎ ‎[3,5-dichloro-4-(4-hydroxy- ‏حمض أوكزاميك‎ - [Ji - ‏فيتوكسي)‎ ‏جم من كربونات‎ Y,00 + ‏جم)‎ 9, ) N- 3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamic acid ‏يتم‎ benzyl bromide ‏ملي من بروميد البنزين‎ ١,97 ‏و‎ cesium carbanate ‏السيزيوم‎ ٠ ¢ ‏طوال الليل‎ dimethylformamide ‏ملي ثتائي ميثيل فورماميد‎ Yo ‏تقلييهم في‎ ‏ويستخلص مرة واحدة بالماء وخمس‎ ethyl acetate ‏يصب الخليط في خلات إيثيل‎ ‏وفصلها‎ leh, lige ‏مرات بماء مالح كماء البحر ؛ يتم تجفيف الطبقة العضوية‎ : ‏تولوين‎ ١: 4 ‏ويتم تعريض الراسب للكروماتوجرافي على جل السليكا مع‎ ‏ليعطي ناتج ؛ عملية التبلور من التولوين تعطي بنزيل - ن - [؟ ؛‎ eluent ‏خلات إيثيل‎ Vo ‏أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] أوكزامات‎ = - ‏ثنائي كلورو - 4 - (؛- هيدروكسي‎ —o da) benzyl N- [3,5-dichloro-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamate ‏درجة مئوية.‎ + : ١4 : ‏الاتص هار‎ :)١١( ‏مثال‎ ‎- ٠ - ‏ميثيل - 4 - (4- هيدروكسي‎ Be Fm ‏ملجم من‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠ [3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3- ‏أيزوبروبيل فيتوكسي) - فينيل] حمض أوكزاميك‎ ‏ملي هيدروكسيد أمونيوم‎ ٠١ «methyl N- isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamic acid ٠116 ‏ملي من‎ ٠,١ ‏مبرد في حمام تلجي يتم إضافة‎ ammonium hydroxide ‏بعد التقليب طوال الليل يتم تركيسز‎ . ethanolic bromine ‏مولار برومين الإيثانول‎ ‏حمض هيدرو كلوريك‎ OF ‏_المحلول تدريجياً ويتم جعله حمضياً بإضافة‎ © ‏يتم ترشضيح الصلب للخارج ويتم إعادة العملية المذنكورة‎ » 2N hydrochloric acid ‏الاي‎
ب ثلاث مرات إضافية ؛ الصلب الخام ‎All‏ يتم تبلوره من تولوين ليعطي : ن = [ + #- ثثتائي ‎f= J fe‏ - (؛- هيدروكسي - ؟ - برومو فينوكسي) - ‎[i‏ حمض أوكزاميك درجة الانصهار : ‎١١‏ : ©# درجة منوية . ‎[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-bromophenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ -آ1. © مثال ‎(AY)‏ ‏إلى ‎You‏ ملجم من ن - ]¥ ؛ #- ثنائي كلورو - ؛ - (؛- هيدروكسي فينوكسي) = فينيل] — حمض أوكزاميك ‎N- [3,5-dichloro-4-(4-hydroxyphenoxy)- phenyl]-oxamic acid‏ في ‎٠١‏ ملي هميدروكسيد أموتنيوم ‎ammonium hydroxide‏ مبرد في ‎pla‏ ‏ثلجي يتم إضافة ‎YY‏ ملي من ‎FE‏ مولار يودين الإيقائول ‎ethanolic iodine‏ « ‎٠‏ عندما تتم الإضافة ؛ يتم تقليب المحلول في الجبو الخارجي العام لمدة ساعتين ؛ ثم يتم تركيزها تدريجياً وفلترتها ؛ يتم جمل الرشقيح حمضيا بإضافة ان حمض هيدرو كلوريك ‎hydrochloric acid‏ 211 ويستخلص مرتين بخلات الإيثيل ؛ الأجزاء العضوية تتحد ؛ وتجفف ويتم فلترتها وفصلها لتعطي الصلب الذي يتم تبلوره من التولوين ليعطي : ن- [ » #- ثتنائي كلورو - 4 - (4- ‎NO‏ هيدروكسي 7- يودو فينوكسي) - فينيل] - حمض أوكزاميك درجة الانصهار : ‎٠١ : ١78‏ درجة ‎N- [3,5-dichloro-4-(4-hydrox-3-iodophenoxy)- phenyl]-oxamic acid . 43a‏ مثال (؛١):‏ ميثيل - ن - [ » #- ثشائي ميثيل - 4 - (؛- هيدروكسي - ؟ - ايزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] أوكزامات ‎[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-‏ ‎١١ 4( methyl N- phenyl]-oxamate | ٠‏ جم) + ‎٠‏ © ملي من ‎SD‏ هيدرو بيسرران ‎١ ١ dihydropyran‏ ملي ‎SL‏ ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ¢ و ¥ قطرات من حمض هيدرو كلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز يتم تقليبهم في درجة حرارة الغرفة طوال الليل ؛ يتم تبخير المذيب ويتم تعريض الراسب للكروماتوجرافي على جل السليكا مع ‎٠4‏ خلات + : ؟ تولوين : خلات قل كعامل مخفف ‎Ye‏ ليعطي : ميفؤسلن - 1 ؛ *- ثشائي ميثيل - 4 - (4 - هيدروكسي - ؟ - ‎GAY‏
ايزوبروبيل - ؛ - (7- رابع هيدرو بيرانيلوكسي فينوكسي] - فينيل] أوكزامات ‎-methyl N- [3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-phenoxy]-phenyl]-oxamate‏ ‎NMR (CDCl3) : d 1.2 (6H,dofd),1.7 (6H, m),2.1 (6H,s),3.3 (1H, m)‏ ‎(1H,t) 6.4 (1H, d1fd), 6.7 (1H, d), 7.0 (1H , d), 7.5‏ 5.3 ,(9 , 311) 3.9 ,لت , 211) 5 . 3 ‎(QH,s). ©‏ مثال ‎(Vo)‏ ‏ميثيل ن - ]¥ *- ثقائي ميثيل - 4 - ( © - ايزوبروبيل - 4 - (1- رابع هيدرو بيرانيلوكسي) فينوكسي) - فينيل) أوكزامات ‎[3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-‏ ‎٠77( methyl N- 4-(2-tetrahydropyranyloxy)-phenoxy]-phenyl]-oxamate‏ جم) و ‎١١‏ ‎Ne‏ ملي من ‎٠.60‏ ن هيدروكسيد الصوديوم في 560 ملي ميشانول يتم تسخينها لدرجة إرجاع البخار ٠؟ ‎ARE‏ ثم تقليب في درجة الحرارة العادية أو المحيطة طوال الليل ؛ يتم تبخير المذيب ؛ يذاب الراسب في ماء ؛ ويستخلص بإثير ؛ ويبرد في حمام تلجي ويتم معادلته مع ‎7,١‏ ملي ‎٠,6‏ ن حمض هيدرو كلوريك ؛ يتم استخلاص ‎Ja JAN‏ مرتين باستخدام خلات إيثيل ويتم تجفيف الأجزاء العضوية ‎٠٠‏ المتحدة وفلترتها وفصلها لتعطي ن- 1 ‎٠»‏ ©- ثنائي ‎-Y -) - 4 - J du‏ ايزوبروبيل - 4 - (7- رابع هيدرو بيرانيلوكسي) فينوكسي) - فينيل) أوكزاميك ‎3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-phenoxy]-phenyl]-oxamic‏ ‎methyl N- acid‏ درجة الانصهار : ‎a VoY‏ - أ م. مثال ‎:)١١(‏ ‎Yo‏ حمض كوليك ‎V,V)) Cholic acid‏ جم) و ‎٠,5٠‏ جم من ميثيل -ن- [؟ ؛ ‎SB =o‏ ‎J fie‏ -؛- (؛- هيدروكسي - ؟ - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] أوكزامات ؛ -ن- إيثيل كربو ثنائي الإيميد هيدرو كلوريد ‎methyl N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-‏ ‎1,1٠ » isopropylphenoxy)-phenyljoxamate‏ جم من ن- (ثنائي ميثيل أمينو - بروبيل) -ن- إيثيل كربو ثشائي الإيميد هيدرو كلوريد ‎N-(dimethylaminopropy)-N-‏ ‎ethylcarbodiimide hydrochloride Yo‏ » و ‎1٠١‏ ملجم من ن » ن ثشائي ميثيل ‎ud‏ ‎NO N-dimethylaminopyridine Gp vy‏ يتم تقلييهم في ‎Yor‏ ملي ‎AAY‏
:0 رابع هيدرو الفيوران ‎tetrahydrofuran‏ لمدة ‎€A‏ ساعة ؛ يتم تبخير المذيب ويعاد إذابة الراسب في خلات إيثقيل ويغسل بماء ثم ماء مالح كماء البحر . يتم تجفيف المذيب وفلترته وفصله ؛ ويعرض الراسب للكروماتوجرافي على جل السليكا مع خلات إيثيل / إيقفائول ‎acdtate/ethanol‏ ارطاه ليعطي : ؛ - 1 7 ‎SBN‏ ‏© ميثيل - 4 - ((7- ميثوكسي - ‎١‏ ؛ ؟ ثنائي أوكسو إيثيل) أمينو) فينوكسي) - ‎١‏ ‏- أيزوبروبيل فينيل 7 ‎١١ ١ » 7 2, 0,8 YY) - ١7 «Vo‏ » ثلاثي هيدروكسي كولان ‎4-[2,6-dimethyl-4-[2-methoxy-1,2-dioxoethyl)amino]phenoxy]-2-isopropylphenyl 3, 7, 12-‏ ‎١ — (3,,547.,12,)-trihydroxycholan‏ — وات . مثال ‎(VY)‏ ‎Vo‏ حمض كوليك ‎Cholic acid‏ (1,79 جم) و ‎٠,١6‏ جم من بنزين -ن - 1[ ؛ ‎-٠‏ ثنائي كلورو - 4 - (4؛- هيدروكسي - ؟ - أيزوبروبيل فينوكسي) - فينيل] أوكز امات ‎methyl N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyljoxamate‏ « ‎VTA‏ جم من ن - (ثائي ميثيل أمينو بروبيل ‎N-(dimethylaminopropyl)‏ يتم تقليبهم في ‎١5١‏ ملي رابع هيدرو الفيوران ‎tetrahydrofuran‏ لمدة ‎VA‏ ساعة ؛ يتم ‎٠‏ تبخير المذيب وإعادة إذابة الراسب في خلات ‎df‏ يستخلص بالماء ؛ يتم تجفيف خلات الإيثيل وفلترتها وفصلها ويتم تعريض الراسب الكروماتوجرافي على جل السليكا مع ‎٠١‏ : 860 خلات ‎٠١‏ : 0 تولين : خلات ‎dA‏ ليعطي : 4 - ( 7 - بنزايلوكسي - ‎١‏ ؛ ؟ - ‎ALB‏ أوكسو إينيل أمينو)- ‎TY‏ ثنائي كلورو فينوكسي) - ؟ - أيزوبروبيل فينيل أ ات 17 - ( أ ع ‎BO‏ ل ‎١١ ١‏ ثلاتي ‎٠‏ | هيدروكسي كولان ‎4-[4-[2-benzyloxy-1,2-dioxoethyl)amino]-2,6-dichlorophenoxy]-2-‏ ‏ممامط :0ه :70ة-(و7.,12و5,و3)-12 ,7 ,3 ‎YE - isopropylphenyl‏ - وات » كصلب غير متبلور ؛ درجة الانصهار = ‎٠١8“ - ١١95‏ درجة مئوية. ؛- (©- ((4- ((؟- بتزيلوكسي - ‎YY‏ - ثائي أوكسو إيثيل) أمينو) - 7 +- ‎ALB Yo‏ كلورو فينوكسي) - ؟ - أيزوبروبيل فينيل حت ات 7 ( 0ف ا عا ء ‎١7‏ 8) ثلاثي هيدروكسي كولان - ‎YE‏ -- وات ‎YU)‏ ملجم) و +1 ملجم من ا
‎٠‏ بلاديوم على كربون في ‎٠٠‏ ملي ايثانول يتم معالجتهم مع هيدروجين على
‏جهاز رج (هز) ؛ يتم إزالة العامل الحفاز بالترشيح خلال ‎Celile‏ ويتم فصل
‎- ١7 ٠ - ‏هيدروكسي‎ YX) ( - ‏كلورو - ؛‎ AB TY ( - 4 : ‏ليعطي‎ da al
‎-١١ Ve ‏أيزوبروبيل فينيل‎ - ١ - ) ‏أوكسو إيثيل) أمينو) فينوكسي‎ SL 4-[4-[2-benzyloxy-1,2- ‏ثلاثي هيدروكسي كولان‎ - ) ١١ + © 78 © ‏؛‎ 7 ( ©
‎dioxoethyl)amino]-2,6-dichlorophenoxy]-2-isopropylphenyl 3, 7, 12-(3.,5372,124)-
‎trihydroxycholan‏ ء ‎YE‏ - وات على ‎Adm‏ هيدرات أحادي غير متبللور ؛ درجة
‏الانصهار : 1858 = ‎AY‏ درجة مئوية.
‎:)١١( ‏مثال‎
‎٠‏ محلول من 5480 ‎YTV) pale‏ ملي ‎(Use‏ من [ه- (؛- أمينو - 7 ؛ ‎SDT‏ فينوكسي) - ¥ - هيدروكسي فينيل] (؛ - فللورو فيتيل) ميثانون ‎[5-(4-amino-2,6-‏ ‎dimethylphenoxy)-2-hydroxyphenyl](4-fluorophenyl)methanone‏ في © ملي من ثقافقي إيثيل اوكزالات ‎dithyl oxalate‏ يتم تسخينهم عند ‎٠٠١‏ م لمدة 7,8 ساعة . الزائد من ‎SL‏ إيثهيل اوكزالات ‎dithyl oxalate‏ يتم تبخيره مع بخار نيتروجين ويتم سحق
‎٠‏ _الراسب مع إثير بترولي ثم يتم ترشيحه » يتم إذابة الصلب في كلوريد الميثلين ‎methylene chloride‏ « ويتم ترشيح المحلول ويتم تبخير الرشضيح ليعطي : إيثيل ن- [؛- ‎—V]‏ (4- فلورو بنزيل) - 4 - هيدروكسي فينوكسي] - ¥ ¢ 0— 5 ميثيل فينيل] اوكزامات ‎٠ ethyl N-[4-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamate‏ يتم تحضير المادة الابتدائية كما يلي:
‎٠‏ إلى محلول من 11,0 جم (11,0 ملي مول) من 4 ؛ ‎SBE‏ ميثوكسي ‎A‏ فينيل يودونيم رابع فلورو ‎4,4-dimehoxydiphenyliodonium tetrafluoroborate <i jl‏ و ‎٠١١7‏ جم (14,0 ملي مول) من ؟ » ‎=T‏ ثنائي ميثيل = 4 - نيترو - فينول ‎2,6-dimethyl-4-nitrophenol‏ في ‎You‏ ملي كلوريد الميتثلين ‎methylene chloride‏ يتم إضافة ‎١5‏ جم من بودرة النحاس و ‎٠١‏ ملي ‎Yo)‏ ملي مول) من ثلاثي إيثيل أمين
‎triethylamine Yo‏ . يتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ أيام ؛ ثم يتم ترشيحه ؛ يغسل الرشيح باستخدام ‎٠٠١‏ ملي من ‎١‏ ن حمض هيدرو كلوريك ؛
‏ادا oY ‏ثم يتم ترشيحه وتبخيره ؛‎ A dla (CaSOy) ‏ملي ماء ء وكبريتات كالسيوم‎ ٠ ‏ثشائي ميثيل = 4 - (4- ميثوكسي‎ -* ١ © ‏يغسل الراسب باستخدام ابشائول ليعطي‎ ¢ 3,5-dimethyl-4-(4-methoxyphenoxy)-nitrobenzene ‏فينوكسي) - نيقرو بنزين‎ ‏درجة مئوية.‎ Ye - ١١١7 = ‏درجسة الانصهار‎
SE) - 4 - ‏ميشيل‎ B= ١“ ‏ملي مول) من‎ VT,0) ‏إلى محلول مكون من 0,£ جم‎ © 3,5-dimethyl-4-(4-methoxyphenoxy)-nitrobenzene ‏ميثوكسي فينوكسي) — نيترى بنزين‎ p-fluorobenzoyl chloride ‏و 1,17 جم (8,٠؛ ملي مول) من بارا - فلورو بنزويل كلوريد‎ ‏ملي‎ AY,¥) ‏جم‎ ١,8 ‏يتم إضافة‎ methylene chloride ‏ملي كلوريد الميتلين‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏يتم تقليب خليط‎ . titanium tetrachloride ‏مول) من تيتانيوم رباعي الكلوريد‎ ‏ملي)‎ *٠0( ‏التفاعل لمدة + أيام في درجة حرارة الغرفة ؛ ويصب في حمام تلجي‎ ٠
To ‏ويقلب لمدة ساعتين ؛ يتم فصل الطبقة العضوية ؛ وغسللها باستخدام‎ ‏وكبريتات كالسيوم 80 ؛ جافة ويتم‎ ١ ‏كربونات صوديوم مائية ؛ ماء‎ ‏تبخيرها . يسحق الراسب مع إثير - إثير بترولي ويعاد تبلوره من الميثانول‎ - ‏ميئيل‎ BY) = * - ‏فينيل) [7- ميثوكسي‎ gp) : ‏ليطي‎ ‎(4-fluorophenyl)[2-methoxy-5-(2,6- ‏ميفنفانون‎ [id - ‏فينوكسي)‎ gi - 4 VO ‏درجة الانصهار = 169 - 1146 درجة‎ dimethyl-4-nitrophenoxy)phenyl Jmethanone
Asia
CY) 0 - Sa -١[ ‏جم (17,0 ملي مول) من (؟- فلورو فينيل)‎ 5,١7 ‏محلول من‎ (4-fluorophenyl)[2-methoxy-5- ‏ثنائي ميثيل - 4 - نيترو فيتوكسي) فينيل] ميثانون‎ = ‏ملي كلوريد الميثيلين‎ ٠٠١ ‏في‎ (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)phenyllmethanone | ٠ ٠٠١ ‏و 560 ملي )£0 ملي مول) من‎ al ‏يتم تبريده في حمام‎ methylene chloride ‏في كلوريد الميثيليسن‎ boron trichloride ‏مولار بوران ثلاشي الكلوريد‎ ‏يتم إضافته تدريجياً ؛ يتم تقليب المحلول في درجة حرارة‎ methylene chloride ‏الغرفة طوال الليل ؛ ثم يصب في 900 ملي من ماء مثلج ويقلب لمدة ساعتين ؛‎ ‏مائيةء‎ sodium carbonate ‏يتم فصل الطبقة العضوية وغسلها مع 5 كربوات صوديوم‎ Yo ‏وكبريتات الكالسيوم الجافة (,0850) وتبخيرها ؛ يتم إعادة تبلور الراسب من‎ ءام‎ ‏اا‎ oy “le 7( - ‏ليعطي : )¢— فلورو فيتيل) [7- هيدروكسي - ه‎ ethanol ‏الإيثانول‎ ‎(4-fluorophenyl)[2-hydroxy-5-(2,6- ٠ ‏ثنائي ميثيل - ؛ - نيترو فينوكسي) فينيل] ميثانون‎ ‏درجة‎ ٠95١ - ١48 = Je all ‏درجة‎ dimethyl-4-nitrophenoxy)phenyl]methanone ‏مئوية‎ ‎- 0 = ‏ملي مول) من (؛- فلورو فينيل) [7- هيدروكسي‎ Vi) ‏محلول من 7,77 جم‎ 0 (4-fluorophenyl)[2- ‏ميثيل - ؛ نيترو فينوكسي) فينيل] ميثانون‎ ALB -> ‏؛‎ ¥] ‏ملي خلات‎ ٠ ‏في‎ hydroxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)phenyl]methanone ‏بلاديوم على كربون يتم هدرجتهم على جهاز بار‎ 7٠0 ‏جم من‎ ٠.١ ‏إيثهيل مع‎ ‏وفي درجبة حرارة‎ )50 Psi) ‏ب س ي‎ 5٠ ‏ساعة عند‎ V,0 ‏رج (هز)) لمدة‎ Jed) ١ - ‏الغرفة ويتم فلترته وتبخيره ليعطي : [5- (4- أمينو = 7 ؛ +- ثنائي ميثيل فينوكسي)‎ ٠ [5-(4-amino -(2,6-dimethylphenoxy)-2- ‏هيدروكسي فينيل] - (4 - فلورو فينيل) ميثانون‎ .hydroxyphenyl]-(4-fluorophenyl)methanone :)٠١( ‏مثال‎ ‏ملي) يتم غسلها مع ماء‎ ٠١( ‏إن ردغة (طين أو ملاط رقيق القوام) من نيكل راني‎ ‏ملي‎ 7,١( ‏جم‎ ٠,4 ‏ملي) ويضاف إلى محلول من‎ Yo x Y) Jeli) ‏ملي) ؛‎ Yo x ©( ve ‏مول) من إيثيل = 1[؛- [- فلورو بنزويل) - 4 - هيدروكسي فينوكسي]‎ ethyl N-[4-[3-fluorobenzoyl)-4- ‏اوكزامات‎ [id ‏مؤيسل‎ AU —0 ) ¥ - ethyl acetae ‏ملي خلات إيثيل‎ ٠١ ‏في‎ hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamate ‏ملي إيشانول . يتم هدرجة خليط التفاعل على جهاز بار (جهاز‎ A ‏مخفف مع‎ ‏في درجة حرارة‎ )45 Psi) ‏للرج (الهز)) لمدة ساعتين عند 0 س ي‎ ٠٠ ‏الغرفة ؛ ثم يتم ترشيحه وتبخيره ؛ يتم إعادة بلورة الراسب من إثير - إثير‎ ‏بترولي ليعطي : إيثيل - ن - [؛- [©- [؛- فلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل] - ؛‎ ‏فينيل] اوكزامات‎ J fine ‏هيدروكسي فينوكسي] - 2 #*- شائي‎ - ethyl N-[4-[3-[(4-fluorobenzoyl) hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] ‏درجة مئوية.‎ ١18 - ٠١46 = ‏درجة الاتصهار‎ » oxamate YO ‏الي‎ of
CH, 0
HO {3 0 0 NH— Loon 0 : : :)؟١( ‏مثال‎ ‎- ‏من إيثيل ن [4- [3- فلورو بنزويل) - ؛‎ (Use ‏ملي‎ Yoo) pale 900 ‏محلول من‎ ethyl N-[4-[3- ‏؛ *- ثائي ميثيل فيتيل] اوكزامات‎ - ‏هيدروكسي فيتوكسي]‎ © ‏ملي من‎ Yo ‏في‎ fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamate ‏ن هيدروكسيد مصسسوديوم‎ ٠.١ ‏ملي مول) من‎ Y,0) ‏إيثانول و *,7 ملي‎ ‏يتم تسخينهم لدرجة إرجاع البخار لمدة‎ Ale 1.0 N aqueous sodium hydroxide ‏ساعتين ؛ ثم يتم تبخيرهم ؛ يذاب الراسب في ماء ويم غسل المحلول المائي‎ ‏ن حمض هيدرو كلوريك‎ ١ ‏بخلات إيثيل »؛ وجعلها حمضية باستخدام‎ ٠ ‏ويتم استخلاصها بإثير ؛ يتم غسل الطبقسة‎ Ale 6N aqueous hydrochloric acid ‏ويتم تبخيرها . إعادة‎ (CaSO4) ‏بالماء ؛ وكبريتات كالسيوم جافة‎ ether ‏الإثيرية‎ ‏ليعطي‎ Js Aether ‏إثير‎ — methylene chloride ‏التبللور من كلوريد الميثيلين‎
GD - - ‏ن - [4- [*- (4- فلورو بنزويل) -؛ هيدروكسي فينوكسي]‎
N-[4-[3-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5- ‏ميثيل فينيل] حمض أوكزاميك‎ ٠
Adie ‏درجة‎ ١7 = 1١ = ‏درجة الانصهار‎ + dimethylphenyl] oxamate acid (YY) ‏مثال‎ ‏المركبات التالية يتم تحضيرها باستخدام نفس الطريقة الموصوفة في الأمثلة‎ - ‏فلورو بنزويل) -؛- هيدروكسي فينوكسي]‎ -4( SY] -4[ - ‏السابقة للمركب ن‎
N-[4-[3-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]- ‏ثائي ميثيل فينيل] حمض أوكز اميك‎ -# ey 6 : ‏المناظطر‎ ethyl ester Jf! ‏مثل إستر‎ 3,5-dimethylphenyl] oxamate acid
AY
00 ‎J (1)‏ م- ]¥ 6 0— ‎(i‏ كللورو ع ل - ( - فللورو بنزويل)] = ¢ - هيدروكسي فينوكسي] فينيل] حمض أوكزاميك ‎N-[3,5-dichloro-4-[3-[4-‏ ‎fluorobenzoyl]-4-hydroxyphenoxy]phenyl] oxamic acid‏ » درجة الانصهار = ‎١76‏ ‏درجة مئوية. © (ب)ن -]¥ ؛ *#- ثنائي كلورو -؛- [؟ - )4؛- كلورو بنزويل) - 4 - هيدروكسي فينوكسي] ‎[Ji‏ حمض أوكزاميك ‎N-[3,5-dichloro-4-[3-[4-chlorobenzoyl]-4-‏ ‎hydroxyphenoxy]phenyl] oxamic acid‏ » درجة الانصهار = ‎١99‏ درجة مئوية. (ج) ن - 41 -1- (؛- كلورو بنزويل) - ؛ - هيدروكسي فينوكسي] - ‎ED TOV‏ ميثيل ‎(Lod‏ حمض أوكزا ميك ‎N-[ -4-[3-(4-chlorobenzoyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-‏ ‎dimethylphenyl] oxamic acid ٠‏ ¢ درجة الانصهار = ‎١88‏ درجة مئوية. 8 ن - 1 )+ 0= ثتائي كلورو — §-— ] ¢- هيدروكسي - ‎-1١ ) ١‏ أوكسوبيوتيل) فينوكسي] فينيسل] - حمض أوكزاميك ‎N-[3,5-dichloro-4-[4-hydroxy-3-‏ ‎(1-oxobutyl)phenoxy]phenyl] oxamic acid‏ ¢ درجة الانصهار = ‎YAY‏ درجة ‎Aggie‏ ‏(ه)ن - ‎Y= El‏ (بتزويل) - ؛ - هيدروكسي فينوكسوي] - كك ‎Vo‏ 8 ثتافي ميث سل - ‎Lud‏ م[ حمض أوكزاميك -4- ‎N-[ -4-[3-(benzoyl)‏ ‎-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethyl-phenyl] oxamic acid‏ مثال ‎(YY)‏ ‏إلى محلول من ‎Yaa‏ ملجم ) لأ ملي مول) من ن - ] نت ‎Y]‏ - ) ع فلورو بتزويل) - 4 - هيدروكسي فينوكسي] - 3 ‎eh =o‏ ‎J Ha Yo‏ فينيسسسل ‎N-[ -4-[3-(4-fluorobenzoyl]-4- dud 3 Sd goa as‏ ‎hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamic acid‏ © في ‎٠‏ ملي ميثانول يتم إضافة ‎١9١‏ ملجم )0,¥ ملي مول) من بورو هيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ « يتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة ¢ ثم ‎as A‏ يالما ‎pus cs‏ جعله حمضياً بإضافة + ن حمض هيدرو كلوريك مائي ويستخلص ‎Yo‏ بإثير يتم غسل طبقة الإثير بالماء وكبريتات كالسيوم جافة ‎(CaSO0y)‏ ويتم تبخيره ‎AAY‏ of . ‏ويتم ترشيحه وتبخيره‎ « methylene chloride ‏يؤخذ الراسب في كلوريد الميثيلين‎ ¢ ‏؛ إثير بترولي يعطي‎ methylene chloride ‏إعادة التبلور من كلوريد الميثيلين‎ - ‏ن = 41 -1[- (؛- فلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل] - ؛ - هيدروكسي فينوكسي]‎
N-[ -4-[3-[(4-fluorophenyl] ‏ثنائي ميثيل فيتيل] حمض أوكزاميك‎ -* » ¥ ‏درجسسة‎ » hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamic acid © ‏درجة مئوية.‎ YEV — VEY = ‏الانتصهار‎ ‏مثال (4؟):‎ ‏المركبات التالية يتم تحضيرها باستخدام نفس الظروف المذكورة هنا أعلاه‎ ‏للمركب . ن = 41 = [- (4- فلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل] - ؛ - هيدروكسي‎ 13] -43-4- ‏فينوكسي] - 2 #- ثقافقكي ميثيل فينيل] حمض أوكزاميك‎ ٠ :fluorophenyl] hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamic acid ‏ن - 1[ » *- ثنائي كلورو - 4 = [- [(4- كلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل]‎ ())
N-[4-[3-(4-fluorophenyl) ‏هيدروكسي فينوكسي] حمض أوكزاميك‎ - 4 - ‏درجسة‎ ¢ hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamic acid ‏درجة مئوية.‎ ١٠٠٠© = Je all ٠١ ‏(ب)ن = 41 -1- (4- كلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل] - 4 - هيدروكسي‎
N-[ -4-[3-[(4-chlorophenyl] ‏فينوكسي] - © ء 0— ثنائي ميثيل فينيل] حمض أوكزاميك‎ dis 3) ¢ hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamic acid ‏درجة مئوية.‎ ١١١ = lal (Yo) ‏مثال‎ ٠ ‏ثناقي‎ -1 ) ١ - PU —£ ) —$ ‏ملجم ) 7 ملي مول) من‎ Ten ‏محلول من‎ 4-(4-amino-2,6- ‏ميثيل فيتوكسي) - ؟ = ])£— فشلورو فينيل) ميثيل] فينول‎ ‏في © ملي نتقائي إييل‎ dimethylphenoxy)-2-[(4-fluorophenyl)methyl}phenol ‏ساعة ؛ يتم تبخير الزائد‎ ١,758 ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠١ ‏أوكزالات يتم تسخينه عند‎ nitrogen ‏مع بخار نيتقروجين‎ dicthyl oxalate ‏الأوكزا لات‎ J ‏من ثنائي‎ Yo ‏ا‎ ov ‏ويصفى الراسب مع إثير بترولي ويتم فلترته ؛ الكروموتوجرافي الضوئي يعطي‎ © - ‏ميثيل] - 4 - هيدروكسي فينوكسي]‎ (di ‏دن = [4- [©- [(4- فلورو‎ ethyl N-[4-[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-4- ‏ميثيل فينيل] أوكزامات‎ AS -
You - ١١ = ‏درجة الانصهار‎ ¢ hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamate ‏درجة مثوية.‎ © ‏المادة الابتدائية يتم تحضيرها كالآتي:‎ eS size -7[ ‏جم )0,00 ملي مول) من (؛- فلورو فينيل)‎ VY ‏إلى محلول من‎ ‏مينانون‎ [Jif ‏ميثيل - 4 - نيترو فيتوكسي)‎ SB -+ + 7( - 0 - (4-fluorophenyl)[2-methoxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)phenyl Jmethanone ‏في‎ ‏و ؟ ملي ثلاثي فللسورو حمض‎ 1080:1606 chloride ‏ملي كلوريد الميثيلين‎ ٠١ ٠
Jf = ‏من ثلاثي‎ (Use ‏ملي‎ YA +) ‏جم‎ 7,١ ‏يتم إضافة‎ trifluoroacetic acid ‏الخليك‎ ‏يقلب المحلول طوال الليل في درجة حرارة الغرفة ؛‎ ¢ triethylsilane ‏سيلان‎ ‎sodium carbonate ‏ويتم غسله بالماء 76 كربونات صوديوم‎ (Lo ٠٠١( ‏ثم يخفف بإثير‎ ‏ويتم تبخيره ؛ يتم تعريض‎ (CaSOy) ‏مائية ؛ ماء ؛ كبريتات كالسيوم جافة‎ (dd ‏فلورو‎ -4([ -١ : ‏الراسب الزيتي إلى كروماتوجرافي ضوئي ليعطي‎ ٠ ‏نيقرو‎ - 4 - fe Al BTV) - ٠ - ‏ميشيل] - ؟ - ميشوكسي‎ 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methoxy-5-(2,6-dimethyl-4- ‏فينوكسسي) بنززيمن‎ ‏درجة مئوية.‎ ٠١١ - Veo = ‏درجة الاتنصهار‎ nitrophenoxy)benzene - ‏إلى محلول من 1,7 جم )0,£ ملي مول) من )= (4- فلورو فينيل) ميثيل)‎ ‏ميثيل - 4 - نيترو فينوكسي) بنزين‎ ET ١ ( - ٠ - ‏7؟- ميثوكسي‎ ٠٠ ‏فسي‎ [(4-fluorophenyl)methyl)-2-methoxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)benzene ‏ملي‎ V¥,0) ‏ملي‎ V¥,0 ‏يتم إضافة‎ methylene chloride ‏ملي كلوريد الميثيلين‎ ٠ ‏في كلوريد ميثيلين‎ 1.017 boron tribromide ‏ن بورون ثلاثشي البروميد‎ ٠٠١ ‏مول)‎ ‏يتم تقليب المحلول طوال الليل في درجة حرارة الغرفةء‎ « methylene chloride ‏ملي) ويقلب لمدة ساعة ؛ يتم فصل الطبقة العضوية‎ Yer) ‏ويصب في ماء تلجي‎ Yo ‏جافة ويتم تبخيرها . الكروماتوجرافي‎ (CaSO) ‏وكبريتات كالسيوم‎ Lally ‏وتغسل‎ ‎AAY oA
EE = Y) - 4 - ‏[(؛- فلورو فينيل) ميثيل]‎ =F : ‏الضوئي للراسب يعطي‎ 2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(2,6-dimethyl-4- ‏ميثيل - 4 - نيترىو فينوكسي) فينول‎ ‏درجة مئوية.‎ ١١١ - ١١١7 = ‏درجة الانصهار‎ . nitrophenoxy)phenol ‏ملي)‎ ٠١( Raney nickel ‏يتم غسيل ردغة (طين أو ملاط رقيق) من نيكل راني‎ -4([-" ‏ملي ويضاف إلى محلول من‎ YO XY ) ‏ملي) « إيثانول‎ Yo ١ ) ‏بالماء‎ ©
Jom ‏؛ +- ثنائي ميثيل - 4 - نيترو فينوكسي)‎ 7( =f ‏فلورو فينيل) ميثيل]‎ ‏ملي‎ ٠٠١ ‏في‎ 2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)phenol 1,0 ‏إيثانول » يتم هدرجة خليط التفاعل على جهاز بار (جهاز للرج) لمدة‎ ‏ودرجبة حرارة الغرفة ؛ ويتم ترشيحه‎ )45 Psi) ‏ساعة عند £0 ب س ي‎
CX = ‏وتبخيره ؛ إعادة التبلور من إثير - إثير بترولي يعطي = (4- أمينو‎ ٠ ‏ثتائي ميثيل فيتوكسي) - ¥ [(؛- فلورو فينيل) ميثيل] فيول‎ -١ ‏درجبسسسسة‎ » 4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)-2-[(4-fluorophenyl)methyl phenol ‏درجة مئوية.‎ VAY - ١74 = ‏الاتصهار‎ ‎(YN) ‏مثال‎ ‏فلورو فينثيل)‎ -4([ -7[ -4[ (y= Jd ‏محلول من £60 ملجم )100 ملي مول) من‎ Vo ‏ميثيل فينيل] اوكزامات‎ AB -* 7 - ‏ميثيل] - ؛ - هيدروكسي فينوكسي]‎ ‏في‎ ethyl N-[4-[3-[(4-fluorophenylymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamate ‏ن هيدروكسيد صسوديوم‎ ٠.١ ‏ملي مول)‎ VY) ‏ملي‎ VY ‏ملي إيثانول و‎ ٠٠ ‏يتم تسخينهم لدرجة إرجاع البخار لمدة ساعة؛‎ Ale 1.0 N sodium hydroxide ¢ ‏ثم يتم تبخيرها ء؛ يتم إذابة الراسب في الماء ؛ ويتم غسل المحلول بإتثير‎ ٠ ‏مائي‎ 6 N hydrochloric acid ‏أ ن حمض هيدرو كلوريك‎ Ally basa ‏وجلعه‎ ‏ويستخلص بإثير ؛ يتم غسل طبقة الإثير بالماء ؛ وكبريتات كالسيوم جافة‎ ‏ويتم تخيره ؛ يتم إعادة تبلور الراسب من كلوريد الميثيلين ليعطي : ن‎ )0850(
GE -* ١7 - ‏فلورو فينيل) ميثيل] - ؛ - هيدروكسي فيتوكسي]‎ -4( =F] =
N-[4-[3-(4-fluorophenyl) methyl]-4- ‏حمسض أوكز اميك‎ [J ad ‏ميل‎ Yo
YAEL = YAY = ‏درجة الاتصيهار‎ » hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyljoxamic acid ‏درجة مئوية.‎ ‏لاا‎ oq (YY) ‏مثال‎ ‏الأمثلة التالية تم تحضيرها باستخدام نفس الطريقة الموصوفة أعلاه للمركب ¢ ن‎ -٠ ¥ - ‏هيدروكسي فينوكسي]‎ - 4 - [J Aa ‏فلورو فيتيل)‎ -4( -[ -4[ - 11]4]3-4- ‏أوكزاميك‎ gm aad id fue ‏اي‎ ‎‘fluorophenyl)methyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenylJoxamic acid. © ‏(أ) ن- 1[ « *- ثنائي كلورو - 4 - [؟- ])8— كلورو فينيل) ميثيل] هيدروكسي‎
N-[3,5-dichloro-4- ‏ميثيل] = ؛ - هيدروكسي فينوكسي] - فينيل] حمض أوكزاميك‎ ‏درجسة‎ » [3-[(4-fluorophenyl)methyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl] oxamic acid ‏الانصهار حيرا درجة مثوية.‎ - ‏(ب) ن- 1[ + #- ثشائي كلورو - 4 -1- [(4؛- كلورو فينيل) ميثيل] - ؛‎ ٠
N-[3,5-dichloro-4-[3-(4- ‏أوكزاميك‎ aan [Jui ‏هيدروكسي فينوكسي]‎ = ‏درجة الانصهار‎ ¢ chlorophenyl)methyl]-4-hydroxyphenoxy]phenyl] oxamic acid . ‏درجة مئوية‎ YAo 0 7 - ‏(ج) ن -1[؛ = 1[؛- هيدروكسي - ¥ - (فينيل ميثيل) فينوكسي]‎
N-[ 4-[4-hydroxy-3- (phenylmethyl) lal 3 Sf ‏ميثيل فينيل] حمض‎ ٠١ ‏درجة مئوية.‎ ٠٠4 = ‏درجة الانصهار‎ ¢ phenoxy]-3,5-dimethylphenyl] oxamic acid ¢ VS ‏(د) ن = 41 - 1[*- [(4؛- كلورو فينيل) ميثيل] - ؛ - هيدروكسي‎
N-[4-[3-[(4-chloropheny)methyl]-4- ‏ميثيل فيتيل حمض أوكزاميك‎ JS -٠
Yoo = ‏درجة الاتصهار‎ » hydroxyphenoxy]phenyl]-3,5-dimethylphenyl] oxamic acid ‏درجة مئوية.‎ Yo : (YA) ‏مثال‎ ‏؛ ©- ثتائي ميثيل -؛- (3- أيزوبروبيل فينوكسي) - نيترو بنزين‎ 7٠١ ‏ملجم من‎ 507١ ‏جم) و‎ 5,7١ ( 3,5-dimethyl-4-(3-isopropylphenoxy)-nitrobenzene ‏ملي أيشانول يتم اختزالهم تحت هيدروجين‎ ٠5١ ‏على كربون في‎ platinum ‏بلاتيتيم‎ ‎AY
Te
Y)- ‏الحفاز ويفصسل الرشيح ليعطي *؟ » *- قشائي مييسل - ؛‎ 3,5-dimethyl-4-(3-isopropylphenoxy)-aniline ‏أيزوبروبيل فينوكسي) - اينلين‎ ١7١ ‏عند‎ dimethyl oxalate ‏ميثيل أوكزالات‎ IE ‏جم من‎ ٠٠ ‏والذي يتم اتحاده مع‎ ‏درجة مئوية لمدة أربع ساعات . يتم تركيز الخليط الناتج تحت تفريغ‎ ١: 4 ‏ويم تعريض الراسب للكروماتوجرافي على جل السليكا مع‎ le ‏هوائي‎ ٠ ‏تولوين : خلات إيثيل كعامل مخفف ليعطي : ميثيل ن- [؟ » *- تائي‎ ‏أيزوبروبيل فيتوكسي) - فينيل] أوكزامات‎ TY) - 4 - ‏ميثيل‎ ‎-methyl N-[3,5-dimethyl-4-(3-isopropylphenoxy)-phenylJoxamate
NMR (CDCI3) : © 1.2 (6H,d),2.1(6H,S),2.8 (1H, m),4.0(3H,s),6.5 (1H, d of d),6.7(1H,t).6.9(1H,dofd), 7.2 (1H,t),7.4(2H,s), 8.8 (Ib, brs). ٠
Y= ‏أيزوبروبيل فينول مع ؛- كلورو‎ —F ‏المادة الابتدائية يتم تحضيرها بتفاعل‎ .)١( ‏ميثيل نيترو بنزين باستخدام طرق موصوفة في المثال‎ SLB - ٠
HY) ‏مثال‎ ‎- ‏أيزوبروبيل = - هيدروكسي فينوكسي)‎ -3( —f— ‏ثنائي ميثيل‎ -* © ‏نما‎ af ٠,1*( 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-hydroxyphenyl)-aniline ‏انيلين‎ ٠١ ‏لتر) ويتسم‎ A,0) dithyl oxalate ‏مول) تكون معلقة في ثنائي إيثيل أوكزالات‎ ‏درجة مئوية ؛ يتم الححسول على‎ ٠٠١ ‏تسخينه إلى درجة حرارة داخلية حوالي‎ ‏محلول كامل عند درجة حرارة 85# درجة مئوية . بعد " ساعات عند درجة‎ ‏درجة‎ 5٠ ‏حرارة ١٠٠”م ليكون التفاعل قد تم . عند التبريد إلى درجة حرارة‎ ‏مئوية يتم تخفيف المحلول بهبتان (/ لتر) ويبرد الخليط إلى درجة حرارة © درجة‎ Yo ٠٠١ XV) ‏يتم تجميع الصلب بالترشيح ثم يغسل قاعدة الفلتر بالهبتان‎ ١ ‏مئوية‎ ‏تور) يتم إذابة المادة في‎ ١١ ‏درجة متوية‎ on) ‏بعد التغفيف طوال الليل‎ (lo ‏لتر)‎ ١١( ‏لتر) ؛ يتم تخفيف هذا المحلول باستخدام هبتان‎ VY) ‏حار‎ did ‏خلات‎ ‏ويبرد الخليط إلى ١٠م لمدة ساعة يتم ترشيحه ؛ يتم غسيل قاعدة الفيلتر‎ ٠,5 cA dhe ‏درجة‎ ٠١( ‏ساعة‎ VY ‏تم يتم تجفيفه لمدة‎ (=a) XY) ‏باستخدام هبتان‎ Yo - 3 - ‏ميفيل 4- (4- هيدروكسي‎ So Vm ‏تور) ايحصل على إيثيل‎
AAY
>1١ ethyl N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3- ‏أيزوبروبيل فيتوكسي) - فينيل] أوكزامات‎ ‏درجة مئوية.‎ ١١ = ١7١ = ‏درجة الانصهار‎ ¢ isopropylphenoxy)phenylJoxamate ‏يتم تحضير المادة الابتدائية كالتالي:‎ ‏يتم إذابته في‎ (se 77,7 » ‏كجم‎ ٠ ) 2-isopropylphenyl ‏أيزوبروبيل فينول‎ -" ,44( triethylamine ‏ثلاثي إيثيل أمين‎ al ‏لتر) ويضاف‎ Yo A) ‏اخلات إيثيل‎ ©
A ‏درجة مثوية ويضاف‎ VY - ‏كجم ¢ )£5 مول) ؛ يتم تبريد هذا المحلول إلى‎ ‏كلوريد استيل (15,© كجم ؛ 40,7 مول) لفترة زمنية حوالي 0,¥ ساعة احتفاظاً‎ . ‏درجة مئوية‎ ٠١ - ‏بدرجة الحرارة لأقل من‎ ‏سريعاً‎ triethylamine hydrochloride ‏يترسب ثلاتي إيشيل أمين هيدرو كلوريد‎ ‏درجة‎ ٠١ ‏بعد أن تتم الإضافة ؛ يستمر التقليب لمدة ساعة عند درجة حرارة‎ ٠ ‏لتر) بعد فصل‎ ١١( ‏مئوية حيث تتكون كتلة صلبة ؛ هذا يذاب بإضافة ماء‎ ‏ويتم تبخيره في‎ (AVY XV) ‏الطبقات ؛ يتم غسيل الطبقة العضوية بالماء‎ ‏تور ليعطلي‎ chs Adan ٠٠ ‏مئوية ؛ ؟ تور) ثم عند‎ da non) ‏الفراغ‎ ‏كراسب زيتسي‎ 2-isopropyl-phenyl acetate ‏أيزوبروبيل - خلات فينيل‎ -١ ‏كهرماني.‎ Yo ‏مول)‎ YAY « ‏كجم‎ Y,Y ( 2-isopropyl-phenyl acetate ‏أيزوبروبيل - خلات فيتيل‎ -" ٠١ ‏لتر) . بعد تبريد هذا المحلول إلى‎ ١7,©( nitrobenzene ‏يذاب في تيترو بنزين‎ ‏كجم [ 459,6 مول)‎ 1.0 ( aluminum chloride ‏درجة مئوية ¢ يضاف كلوريد الومنيوم‎ ‏درجة مئوية » بعد أن تكتمل‎ Yo ‏في أجزاء ؛ وتحفظ درجة الحرارة عند حوالي‎ ٠8 ‏الإضافة ؛ يتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة *؟ درجة مئوية لمدة‎ | ٠ ‏ساعة ؛ بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة يصب هذا الخليط في حمض هيدرو‎ ‏درجة مئوية مع‎ Yo = ٠١ ‏؛ 1,5 لتآر) ؛ وتحفظ درجة الحرارة بين‎ ٠,١( ‏كلوريك‎ ‏دقيقة بعد أن تكتمل الإضافة ؛ بعد هذا‎ ١١ ‏تبريد تلجي ؛ يستمر التقليب لمدة‎ ‏؛ يتم‎ (AY) ‏الوقت يتم تجميع الصلب بالترشيح ويتم غسيله باستخدام ماء‎ ‏اتحاد هذه المادة مع تلك التي تكون موجودة في نفس السلسلة والتي تكون لها‎ Yo ‏جم)‎ ٠٠١( ‏نباتي‎ and ‏لتر) . يضاف‎ V1) methanol ‏نفس الحجم ويذاب في ميقانول‎ ‏لاد‎
“> إلى هذا المحلول وبعد التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة يتم ترشيح هذا الخليط » إلى هذا المحلول عديم اللون يضاف الماء ببطء ‎VA)‏ لتر) لترسيب الناتج ؛ يتم تبريد هذا الخليط لدرجة حرارة ؛ درجة مئوية لمدة ساعة ثم يتم تجميع الصلب بالترشيح ؛ وغسيلها بهكسان )£ * 7 لتر) لإزالة نتيرو بنزين الزائد ويخفف في 0 الفراغ ‎5١(‏ درجة مثوية » ‎١‏ تور) لمدة ‎١8‏ ساعة ليتم الحصسول على 4- استيل - ¥ - أيزوبروبيل فينول ‎2-isopropyl-phenyl acetate‏ ؛ درجة الانصهار ‎VEE - VEY =‏ درجة مئوية. ¢— اسئيل - 4 - أيزوبوبيل فيتول ‎4-acetyl-2-isopropylphenol‏ )74,¥ كجم ¢ ‎٠١‏ ‏مول) تذاب في ثنائي ميثيل فورماميد ‎V £) dimethylformamide‏ لتر) يضاف ‎٠‏ إلى هذا المحلول كربونات بوتاسيوم اتهيدراتية ‎anhydrous potassium carbonate‏ في صورة بودرة ( 2,16 كجم + 77,8 ‎(Use‏ أيديد البوتاسيوم اتهيدراتي ‎anhydrous potassium iodide‏ )¥14 جم » 7,77 مول) وكلوريد البتزيل ‎benzyl chloride‏ ( 1,84 كجم © 77,8 ‎(Use‏ يسخن هذا الخليط إلى ‎Ae‏ درجة مئوية لمدة ساعتين ؛ ويبرد على ‎٠٠‏ درجة مئوية ويخفف بالماء ‎(L361)‏ بعد تبريده إلى © درجة مئوية ‎٠‏ يتم تقليب الخليط لمدة ساعة ويتم تجميع الصلب بالرشيح ويغسل بالماء ‎Ye)‏ ‏لتر) ؛ بعد تجفيفه بواسطة الهواء الجوي طوال الليل يذاب الصسلب في ميثائول ‎١١(‏ لتر) عند ‎dan ©٠‏ مئوية ويرشح في وعاء ‎٠١‏ جالون ؛ يخفف الرشيح باستخدام الماء ‎٠١(‏ لتر) لمدة زمنية حوالي ‎Ye‏ دقيقة عند 50 درجة مئوية ؛ بعد أن تكتمل الإضافة ؛ يقلب الخليط لمدة ساعة عند 0 درجة مئوية ويتم ترشيح ‎٠‏ الصلب ويتم تجفيفها في الفراغ ‎SAY)‏ ؛ ‎١٠9‏ تور) لمدة © أيام للحصول على ؛- بنزيلوكسي ‎—V‏ أيزوبروبيل اسيتو فينون ‎4-benzyloxy-3-isopropylacetophenone‏ ¢ درجة الاتصهار = 5# - 01 درجة مثوية. ¢— بنزيلوكسي + أيزوبروبيل اسيتو فينون ‎4-benzyloxy-3-isopropylacetophenone‏ ‏)0,04 كجم) )0,+¥ مول) تذاب في حمض خليك ‎YO)‏ لتر) يضاف إلى هذا ‎Yo‏ المحلول خلات صوديوم اتهيدراتية ‎anydrous sodium acetate‏ (907 جم ‎1,٠١‏ ‏مول) مع التقليب والذي يستمر حتى يتم الحصول على المحلول الكامل عند ‎٠١‏ ‏ااا
1+ درجة مئوية . في هذا الوقت يضاف بير حمض خليك ‎per acdtic acid‏ (ذ ات ‎٠‏ كجم ‏ ),£0 مول) محله مره واحدة . في ‎A all‏ تنخفض درجة الحرارة إلى ‎VE‏ درجة مئوية ثم يصاحبه حرارة تظهر مع ارتفاع درجة الحرارة من ‎VE‏ ‎YY -‏ درجة مئوية لمدة خمس ساعات »؛ الحرارة المصاحبة يتم التحكم فيها الحمام ‎sla‏ ‏© بارد ء؛ بعد التقليب طوال الليل في درجة حرارة الغرفة ؛ يتم تبريد المحلول إلى ‎١١‏ درجة مئوية ويضاف إليه محلول مكون من كبرتيت الصوديوم )6,0 كجم ؛ ‎Yo,‏ مول) في الماء ‎٠١(‏ لقر) ببطء ؛ وتحفظ درجة الحرارة لأقل من ‎٠١‏ درجة مئوية ¢ بعد إضافة كل المحلول ؛ يتم الحصول على تفاعل نشا / يودور سالب ‎٠ starch/iodide‏ يتم استخلاص الخليط بالتولوين ( ¥ ‎٠١ x‏ لتر ) ويتم ‎die‏ ‎٠‏ المستخلصات المتحدة بالماء )£ * ‎١١‏ لتر) يتم تقطير التولوين في الفراغ (0* درجة مئوية » ‎FV‏ تور) ‎ba‏ ؛- بتزيلوكسي - © - أيزوبروبيل ‎did‏ ‎4-benzyloxy-3-isopropylphenyl acetate‏ خلات كزيت كهرماني. — بنزيلوكسي — ¥ - أيزوبروبيل خلات الفيتيل ‎4-benzyloxy-3-isopropylphenyl acetate‏ )0,049 كجم « 19,7 مول) يضاف إلى محلول مكون من هيدروكسيد الصوديوم ‎No‏ (1,70 كجم » 70.0 مول) في خليط مكون من الماء (30 لتر) وميشاتول ‎Pe)‏ ‎٠ (Ll‏ يقلب هذا المحلل عند ‎YE‏ لمدة ساعة ؛ يظهر محلول لونه أسود ؛ يتم تركيزه في الفراغ )£1 درجة مثوية ؛ ؟ تور) لإزالة الميثائول يتم استخلاص هذا الراسب بخلات إيثيل ‎١١ XY)‏ لتر) ويتم غسل الطبقات العضوية المتحدة بهيدروكسيد صوديوم مائي ( ‎١‏ ن » ‎٠١ XY‏ لتر) وماء ‎١١ X OF)‏ لتر) . يفصل المذيب في ‎٠‏ _ الفراغ ‎*١(‏ درجة مئوية ؛ * تور) ليعطي زيت كهرماني يتم تصفية هذا الزيت مع هيبتان ‎٠١(‏ لتر) لمدة ؛ ساعات ثم يترك هكذا طوال الليل في درجة حرارة الغرفة حيث يتم في هذا الوقت تجميع الصلب بالترشيح ويغسل بهبتان بارد ‎١ XY)‏ لتر) بعد التجفيف في الهواء الجوي ؛ يتم تجفيف الناتج مرة إضافية في الفراغ )0 ‎Y‏ درجة مئوية ؛ ‎٠7١‏ تور) لمدة ‎VY‏ ساعة ليعطي 4- بنزيلوكسي -- ‎YO‏ أيزوبروبيل فيتيل ‎4-venzyloxy-3-isopropylphenyl acetate‏ كصلب ذو درجة انصهار منخفضة ؛ درجة ‎leat‏ : 304 - 560 درجة مئوية.
1¢ يتم تبريد معلق من 4- نيترو - ¥ » = ‎ADH‏ ميثيل فيتول ‎4-nitro-2,6-dimethylphenol‏ ‎VA)‏ كجم ‎36,٠ ١‏ مول) في ‎ALG‏ كلورو ميثان ‎٠١( dichloromethane‏ لتر) إلى - ‎٠‏ درجة مئوية ؛ إلى هذا الخليط يتم إضافة بيريدين ‎VY) pyridine‏ كجم « 14,0 مول) كلا مرة واحدة للحصول على محلول أسود اللون « انهيدريد ‎Triflic‏ )6,0 © كجم ¢ 19,0 مول) يتم إضافتها في خلال فترة تمتد لساعتين «احتفاظاً بدرجة الحرارة ما بين - ‎٠١‏ درجة مئوية و - © درجة مئوية بعد أن تكتمل الإضافة ؛ يستمر التقليب لمدة 7,5 ساعة عند - © درجة مئوية ؛ في هذا الوقت يتم إضافة ماء بارد (© درجة مئوية ؛ 74 لتر) لإذابة المعلق الأسود ؛ بعد فصل الطبقات فإنه يتم غسل الطبقة العضوية بحمض هيدرو كلوريك ‎١( hydrochloric acid‏ ن ¢ ‎(AVY ٠‏ ء ماء ‎١١ XY)‏ لتر) ¢ هيدروكسيد صوديوم ‎VY XY) sodium hydroxide‏ لتر) وماء (؛ ‎١١ X‏ لتر) جميع المغسولات المائية يتم حفظها باردة (© درجة مثوية) ودرجة الحرارة المعدة في ذلك الوقت تكون حوالي © درجة مئوية . بعد التجفيف خلال كبرتيت مغنسيوم )0,0 كجم) . يتم ترشيح الطبقة العضوية وتبخيرها في الفراغ عند ٠؟‏ درجة مئوية ؛ يذاب الراسب في هيبتان )£ لتر) ‎Vo‏ ويقلب المحلول الداكن ويتم توزيعه وتنظيمه ليبداً عملية التبلور بعد الانتظار طوال الليل عند ؛ درجة مئوية ؛ يتم تجميع الصلب بالترشيح ويغسل بهيبتان ‎XY)‏ ‎٠‏ ملي ‎(A‏ . بعد التجفيف في الفراغ ‎YE)‏ درجة مئوية ؛ ‎١7١‏ تور)لمدة؛+ ساعة يتم الحصول علي : ؛- نيتقرو - ‎ALB CY‏ ميثيل فينيل ثلانفي ‎1a‏ 4,4 - ميقان سلفونات ‎4-nitro-2,6-dimethylphenyl trifluoromethanesulfonate‏ ‎٠‏ | كصلب بني ؛ درجة الانص هار : 14 - ‎1١‏ درجة مئوية. ؛- نيترو - 07 ‎SLE‏ ميثيل فينيل ثلاثي فلورو - ميشان سلفونات ‎trifluoromethanesulfonate‏ الإصعدام1رط»4-0100-2,6-40 (1, 0 كجم ¢ ‎١,1‏ مول) يتم إذابتها في اتهيدريد ن - ميثيل بيروليدينون ‎anhydrous N-methylpyrrolidinone‏ (7؛ لتر) ويضاف إلى هذا المحلول انهيدريد كلوريد الليثتيوم ‎anhydrous lithium chloride‏ ‎YO‏ (00 جم) كله مرة واحدة يتم رفع درجة الحرارة الداخلية إلى ‎١7١‏ درجة مئوية حيث يتغير اللون إلى بني ذهبي داكن ؛ بعد مرور ‎٠١‏ ساعات على هذه الحرارة يصبح لون المحلول بني داكن » يبرد التفاعل بعد ذلك إلى * درجة مئوية ااا
0
ويجفف بماء بارد )0 درجة مئوية ؛ ١؟‏ لتر) بهذا المعدل للاحتفاظ بدرجة الحرارة تحت 10 درجة ‎Ashe‏ ؛ بحيث أن تكتمل عملية الإضافة يقلب الخليط لمدة ساعة عند 0 درجة مئوية . يتم تجميع الناتج بالترشيح ويغسل بماء (؛4 » ‎١‏ لتر) يذاب الصلب البني الداكن في ن-بيوتيل ميثيل إثير )£7( ويقلب في البداية © بفحم نباتي ثم انهيدريد كبرتيك المغتسيوم ‎٠١( anhydrous magnesium sulfate‏ بوند) . بعد الترشح يتم إزالة المذيبات في الفراغ )£0 درجة ‎Asha‏ ¢ تور) للحصول على صلب أسمر اللون والذي يتم تجفيفه في الفراغ ‎YO)‏ درجة مئوية ‎(LAY‏ لمدة يومين للحصول على : ؛- كلورو - ؟ »؛ #- ثائي ميفل نيتروو بنزين
‎4-chloro-3,5-dimethylnitrobenzene‏ . درجة الانصهار : ‎Veo - ٠١١‏ درجة مئوية. ‎Ye‏ يتم تعليق انهيدريد كربونات البوتاسيوم ‎anhydrous potassium carbonate‏ البودرة ‎٠,6(‏ ‏كجم ؛ ‎١4,١‏ مول) في انهيدريد ‎J fe SU‏ سلفوكسيد ‎anhdrouse dimethyl sulfoxide‏ ‎(YY)‏ ويضاف إلى هذا المعلق 4؛- بنزيلوكسي ‎ -‏ - أيزوبروبيل = ‎EDA‏ ‏فيتيل ‎4-benzyloxy-3-isopropyl-phenylacetate‏ ( 7,7 كجم ‎٠‏ 9,74 _مول) و ؛- كلورو - ¥ « 0— ثنائي ميثيل نيترو بنزين ‎1,AY) 4-chloro-3,5-dimethylnitrobenzene‏ كجم ‏ ‎AVE ٠‏ مول) ؛ يتم تسخين هذا الخليط إلى درجة الحرارة الداخلية والتي تكون ‎١٠‏ درجة مئوية لمدة ‎YY‏ ساعة بعد التبريد إلى ‎5٠‏ درجة مئوية ؛ يتم تجفيسف خليط التفاعل بماء مثلج (0© لتر) يتم ترشيح الراسب وغسيله بالماء (© * ؛ لتر) ويجفف في الهواء لمدة ‎$A‏ ساعة للحصول على مواد صلبة بنية رطبة جزئياً . يذاب الناتج في أيزوبروبانتول حار )€ لتر) ويضاف إلى هذا المحلول المسخن ‎٠‏ الدرجة إرجاع البخار يتم إضافة فحم نباتي ‎٠٠١ KB)‏ جم) بعد التقليب في درجة إرجاع البخار لمدة ‎٠,8‏ ساعة يتم ترشيح الخليط الحار ويبرد الرشيح إلى ١٠درجة‏ مئوية لمدة ساعة . يتم تجميع المواد الصلبة عن طريق الترشيح ويغسل بايزوبروبانول ‎isopropanol‏ بارد )£ درجة ‎9٠٠ XY) (Rusia‏ ملي) . بعد التجفيف طول الليل )0 درجة مئوية ؛ ؟ تور) يوضع الناتج للغيوض ‎Yo‏ عملية التبلور من ايزويزرويانول ‎isopropanol‏ )¥ لكر) للحصول على ؟ ؛ *- ‎SLE‏ ميثيل - 4 - ‎SY)‏ ايزوبروبيل - 4 - بنزيلوكسي فينوكسي - نيترو
‏ال
بنزين ‎3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-benzyloxyphenoxy)-nitrobenzene‏ » درجة الانصهار : 4 - ‎٠٠١‏ درجة مئوية. ؛ ©- ثنائي ميثيل - 4 - )= أيزوبروبيل - 4 - بنزيلوكسي فينوكسي) - نيترو بنزين ‎Y,A) » 3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-benzyloxyphenoxy)-nitrobenzene‏ كجم ‎١‏ ١لا‏ ‎(Usa ©‏ يذاب في خليط من إيشانول / رابع هيدرو فيوران ‎ethanol/tetrahydrofuran‏ ‎١١ ١: ٠١(‏ لتر) ويبرد إلى ‎٠١‏ درجة مئوية ؛ يتم خلطهم مع ‎7٠١‏ 0/00 (بلاديوم / كربون) ‎Avo)‏ جم) ثم يتم تكييف ضغط هذا النظام إلى ‎٠١‏ ب سي ‎PSD‏ 15( باستخدام غاز هيدروجين تستمر الهدرجة لمدة ‎VA‏ ساعة ؛ يتم ترشيح الخليط بعد ذلك خلال ‎Celite‏ ثم يغسل ال ‎Celite‏ باستخدام رابع هيدرو فهيوران ‎Yo) tetrahydrofuran ٠‏ لتر) ثم يتم تبخير الرشيح في الفراغ إلى درجة الجفاف (١#أم‏ ؛ * تور) . يتم تصفية الراسب مع هيبتان ‎(UAT)‏ ويتم ترشيحه يتم ‎da‏ ‏قاعدة الفلترة مع هيبتان ‎XV)‏ 9500 ملي للحصول على ناتج خام والذي يذاب في خلات إيثيل ‎(VE)‏ ويخفف باستخدام هيبتان ‎Ye) heptane‏ لتر) يتم ترسيب الناتج تدريجياً ويتم تبريد الخليط إلى ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة ؛ ويتم التجميع ‎VO‏ عن طريق الترشيح ؛ ثم يغسل باستخدام خلات إيثيل / هكسان ‎١ acetat/hexane‏ : ¥ ‎ove XY)‏ ملي) . ثم يتم تجفيف قاعدة الفلتر ‎Lada ne)‏ ؛ " تور) لمدة 74 ساعة لتعطي : 9 » #- ثشائي ميثيل - ؛ - (© - ايزوبروبيل - ؛ - هيدروكسي فيتوكسي) - انيلين ‎3,5-dimethyl-4-(3-isopropyl-4-hydroxy-phenoxy)-aniline‏ ¢ درجة الانصهار : ‎YAY - ١8١‏ درجة مئوية. ‎٠٠‏ مثال ‎(Ve)‏ ‎JA‏ ن- ‎Je Fh -* Yl‏ - 4 - (؛- هيدروكسي = “١'-أيزوبروبيل‏ فينوكسللسي) - ‎[J wd‏ أوكزامات ‎ethyl N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-‏ ‎isopropylphenoxy)-phenylJoxamate‏ )1,09 كجم ¢ 4,7 مول) يتم تعليقها في محلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎٠.١(‏ ن ؛ ‎١١‏ لثتر) في درجة ‎Yo‏ حرارة الغرفة ‎YE)‏ درجة مئوية) . بعد التقليب في هذه الحرارة لمدة ؛ ساعات يتم ‎Jean‏ على محلول أزرق يتم ترشيح هذا لإزالة بعض الرواسب ويضاف ا
Ty ‏لتر)‎ 4 eT) ‏الرشيح تدريجياً إلى محلول مكون من حمض هيدرو كلوريك‎ (00) ‏لتر) لترسيب مادة صلبة . يذاب هذا في خلات إيثيل‎ A) ‏في ميثانول‎ ‏جم) بعد‎ ٠٠١ (KB) ‏في درجة حرارة الغرفة ويضاف إلى هذا المحلول فحم نباتي‎ . ‏لتر)‎ ١7,3( ‏ساعة ؛ يتم ترشيح الخليط ويخفف باستخدام هيبتان‎ ١,5 ‏التقليب لمدة‎ ‏بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ؛ يتم تجميع المواد الصلبة‎ © ‏ملي)‎ Ove XY Yo : 1( ‏باستخدام الترشيح ؛ ويغسل بخلات إيثيل / هيبتان‎ ‏درجة مئوية ؛ 8,8 تور) ليعطي الناتج . درجة‎ To) ‏ويجفف طوال الليل‎ ‏درجة مئوية . تذاب هذه المادة في أسيتو نيتريل حار‎ VAY : ‏الانصهار‎ ‏لتر) ببطء محتفظاً بدرجة‎ VY) ‏تدريجي‎ ela PHL « ‏لتر) ويضاف إلى هذا‎ £) ‏درجة مئوية حتى تكتمل عملية الإضافة ؛ يترك المطلول‎ ٠١ ‏الحرارة لحوالي‎ ٠ ‏التبلور » يضاف‎ Adee ‏درجة مئوية وبعد البدء في‎ ٠٠ ‏عند‎ clay ‏لعملية التبلور‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة ؛ يتم تجميع الناتج‎ ٠١ ‏التبريد ثم يحفظ الخليط عند‎ ‏ملي)‎ 5٠٠١ XY 0 4 : ١( ‏ماء‎ / acetonitril ‏بالترشيح ويغسل باستخدام اسيتو نيترويل‎ ‏ساعة ؛ ثم ينخل المادة‎ YE ‏تور) لمدة‎ ١,8 ‏ويجفف في الفراغ (70 درجة مئوية ؛‎ : ‏تور) للحصول على‎ +0 c ‏مئوية‎ dane) ‏ساعة‎ A ‏ويعاد تجفيفها لمدة‎ VO ‏ن- ]¥ ؛ *- ثنائي ميثيل -؛- (4- هيدروكسي -7- ايزوبروبيل فينوكسي) - فينيل]‎ ٠ N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenylJoxamic acid ‏حمض أوكزميك‎ ‏درجة الانصهار : - لاطكام = حل م.‎ (YY) ‏مثال‎ ‏(؟- أمينو - 7 0 +- ثنائي ميثيل فينوكسي ؟- هيدروكسي فيتيل]‎ - 0] Y. ‏فلورو فينيل) ميثانون‎ -4( [5-[4-amino-2,6-dimethylphenoxy)-2-hydroxyphenyl] diethyl oxalate ‏مول) وثنائي إيثيل أوكزالات‎ ١,١7 ¢ ‏جم‎ £A) (4-fluorophenyl)methanone ‏(لا ,44 جم + ,+ مول) يتم اتحادهم وتسخينهم مع التقليب تحت جو نيتروجيني‎ ‏ساعات » يتم تقليب التفاعل إلى‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠١ ‏عند‎ nitrogen ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل ويتم تصفية المعلق الناتج باستخدام‎ YO ‏ملي)‎ ٠٠١ XT) ‏يتم ترشيح الناتج وغسله باستخدام هيبتان‎ (Te) ‏هييتان‎ ‎fl : ‏ملي متر زئبق ليعطي‎ / ‏درجة مئوية‎ ١ ‏ويجفف في الفراغ عند‎ ‏د‎
TA
ن- [؛- ]7 )£— فلورو بنزويل) -؟- هيدروكسي فينوكسي] - © ؛ 0= ثنائي ميثيل فينيل] - أوكزامات ‎ethyl N-[4-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]3,5-dimethylphenyl]-‏ ‎oxamate‏ . درجة الانصهار : 1656م - 7 ام. يتم تحضير المادة الابتدائية كالآتي: © خليط من ‎Sti‏ ميثيل سلفوكسيد ‎AYO) dimethylsulfoxide‏ ملي) ؛ بارا - ميثوكسي فينول ‎£Y,Y) p-methoxyphenol‏ جم ¢ ‎FEA‏ ,+ مول) بودرة كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ )14,3 جم » #,» مول) و 4؛- كلورو ‎٠ «Y=‏ - قائي ميثيل نيترو - بنزريبن ‎4-chloro-3,5-dimethylnitrobenzene‏ (انطر مثال ‎(Ve)‏ 154,1 جم ‎YEA‏ + مول) يتم تسخينه في ‎Vos i, ad apn‏ درجة > مئثوية لمدة ‎١8‏ ساعة ؛ يتم تبريد المعلق إلى © درجة مثوية ويخ في ماء ‎7١7١( tia‏ ملي) مع التقليب . يقلب الخليط لمدة ساعتين » يتم ترشيح الناتج وغسله بماء )£ ‎Foo X‏ ملي) ويجفف في الهواء الجوي ؛ محلول من المركب الناتج في ثلاثي - بيوتيل ميثيل ير ‎(AY) tert-butylmethyl ether‏ يجفف على كبرتيك مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ويسخن مع فحم نباتي )1,8 جم) لمدة ‎٠,٠‏ ‎٠‏ ساعة . يتم ترشيح العامل المجفف للخارج ويتم تركيز الرشيح في الفراغ عند ‎٠٠‏ درجة مئوية / ‎٠‏ ملي متر زئبق ليعطي المركب الناتج ‎ds‏ ‏يعاد تبلوره من التولوين ‎YIY) toluene‏ ملي) واثير بترولي ‎Tov)‏ ملي) ليعطي 9 » #- شائي ميثيل - 4 - (4- ميثوؤكسي فينوكسي) نيترو بنزين ‎3,5-dimethyl-4-(4-methoxyphenoxy)nitrobenzene‏ ¢ درجة الانصهار : ‎١77 - ١7١ ٠‏ درجة مئوية. يتم تحويل مشتق نيترو بنزين ‎nitrobenzene‏ المنكور أعلاه إلى ) 4؛4-فلورو فينيل) [7- هيدروكسي - 0 - ‎ALB TY)‏ ميثيل - 4 - نيترو فينوكسي) فينوكسسي) ‎(4-fluorophenyl)[2-hydroxy-5-(2,6-dimethyl-4- (jo ia J wd‏ ‎nitrophenoxy)phenoxy)phenyl methanone‏ بطريقة مشضابهة لتلك المنكورة في ‎(Ye) ‏المثال‎ Ye ‏نيترو‎ - t= ‏ثتائي ميثيل‎ ST oY) -*»- ‏(؟- فلورو فينيل) [7- هيدروكسي‎ (4-fluorophenyl)[2-hydroxy-5-(2,6-dimethyl-4- ‏ميقانون‎ [J ni ‏فينوكسسي)‎
‎1Y,A) nitrophenoxy)phenyl]methanone‏ جم ¢ 1 )5+ مول) تذاب في خلات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (4 لتر) ويتم هدرجتها في ضغط جوي يتعدى £0 بلايتتيسوم ‎platinum‏ على كربون ‎(aa ١,7(‏ عندما يتم استهلاك الكمية النظرية للهيدروجين ¢ تتوقف الهدرجة ؛ ويتم ترشيح العامل الحفاز للخارج ؛ ويتم تركيز محلول © خلات ‎ded‏ حتى يجفف عند ‎٠٠‏ درجة مئوية / * ملي متر زئبق ؛ يتم سحق الراسب الحار مع أيزوبروباتول ‎(OY)‏ ويتم تجميعه ليعطي : ‎=f) =o]‏ أمينو - ‎CY‏ +- ثتائي ميثيل فينوكسي) - ‎١‏ هيدروكسي فينيل] ‎TE)‏ ‏فلورو فيتيل) ميثانون ‎[5-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)-2-hydroxyphenyl](4-‏ ‎fluorophenyl)methanone‏ » درجة الانصهار : ‎a YoY - 5 ١٠8‏ . ‎٠‏ مثال ‎(YY)‏ ‏إلى معلق مقلب من صوديوم بورو هيدريد ‎sodium borohydride‏ ) 7 جم؛ 4 مول) في رابع هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ (١٠؟‏ ملي) عند درجة حرارة صفرام تحت ضغط جوي نيتروجيني يتم إضافة حمض خليك (17,7 جم) ‎YA)‏ ,+ مول) لمدة ساعة يتم إزالة حمام التبريد ويتم تقليب ‎Glad) ٠‏ عند ‎YE‏ درجة مثوية . إيثيل -ن- [؛- (©- فلورو بنزيل) -؟- هيدروكسي فينوكسي] - ¥ « 0— ثخائي ميثيل فينيل] - أوكزامات ‎ethyl N-[4-[3-(4-fluorobenzoyl)-‏ ‎٠,7( 4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl]oxamate‏ جم ¢ ‎١١‏ مول) يتم إضافتها بالتجزئة إلى المعلق لمدة 0 دقائق ؛ يتم تقليب المحلول ‎Vad‏ ساعات عند ‎YE‏ درجة متوية يتم تبريد التفاعل إلى ‎٠١‏ درجة ‎Asia‏ ويضاف ماء ‎ef)‏ ملي) . يتم ‎٠‏ ض بط الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ عند 0 = ‎V‏ باستخدام محلول ثاني كربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المشضبع ‎١8١(‏ ملي) . يتم استخلاص الناتج بالإثير ‎١ XY)‏ لتر) + ويتم غسله بماء مالح كماء البحر ‎١(‏ لقر) » ويجفف خلال كبريتيك الصوديوم ‎¢sodium sulfate‏ ويتم فلترته وتركيزه عند ‎٠١٠‏ / * ملي متر زئبق ليعطي الناتج الخام . يتم تمصرير محلول مكون من الناتج الخام ‎Yo‏ .في خلات ‎©١( oid‏ ملي) يتم تمريره خلال عمود مكون من جل كيسيل ا
ولا
‎YY) ٠١ (kiesebgel)‏ - 45660 عين من عيون الشبكة) وذلك باستخدام خليط من
‏خلات إيثيل ‎V,0)‏ لتر) وهيبتان ‎Y,0)‏ لتر) كعامل مخفف.
‏يتم إذابة المركب الناتج في خلات ‎١ ) Jf‏ لتر) ؛ وتعالج باستخدام فحم
‏نباتي ) ‎PEN ١"‏ ويتم ‎nl‏ ,4 وتركيزه في الفرا 2 ليعطي رغوة؛ يتم إذابة تلك 0 الرغوة في 70؛ ملي من خلات ‎JAN‏ ويتم بلورتها للخارج مع إضافة
‏هيبتان ‎TU)‏ ملي) ؛ يتم تقليب الخليط لمدة 4؛ ساعة ويتم ترشضيح المركب
‏الناتج وغسله باستخدام خليط مكون من هيبتان ‎Yo)‏ ملي) وخلات إيثيل ‎٠١(‏ ملي)
‏ويتم تجفيفه في الفراغ عند ‎“٠١‏ / أ ملي مثر زتئبق ليعططلي ن- | - ‎-Y]‏ ] ) £-
‏فلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل] ‎—t‏ هيدروكسي فيتوكسي] - 7 8- قشائي ‎J vd J fue ٠‏ أوكزامات ‎ethyl N-[4-[3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl]-4-‏
‎hydroxyphenoxy]3,5-dimethylphenyl]oxamate‏ ¢ درجة الانصهار ؛ ‎١5١ = ١48‏ درجة
‎A sia
‎(VY) ‏مثال‎
‏المركبات التالية تم تحضيرها باستخدام طرق مشابهة لتلك التي تم وصفها هنا: ‎dad (I) ١‏ ن- [© ؛ *- ثائي كلورو - ؛ - [*- [(؛- كلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل] -
‏؛- هيدروكسي فينوكسي] ‎[J sid‏ أوكزامات ‎ethyIN-[3,5-dichloro-4-[3-[(4-‏
‎-chlorophenylJhydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]phenyl Joxamate
‏(ب) ايثيل ن- ]£ - [©- ])£— كلورو فيتيل) هيدروكسي ميثيل] - ؛ - هيدروكسي
‏فينوكسي] ؟ » 8- ثائي ميثيل فينيل] أوكزامات ‎ethyl N-[4-[3-](4-chlorophenyl]-4-‏ ‎hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl]Joxamate | ٠‏
‏(ج) ايثيل ن-؛- [3- (فينيل - هيدروكسي ميثيل) -؛- هيدروكسي فيتوكسي] 7 0
‏ثنائي ميثيل فينيل] أوكزامات ‎ethyl N-4-[3-(phenyl-hydroxymethyl)-4-hydroxyphenoxy]-‏
‎3,5dimethylphenyljoxamate
‎AY
(د) ‎J‏ ن- ]= [©- [(؛- توليل) هيدروكسي ميثيل] -؟- هيدروكسي فينوكستالي] + ©#- ثنائي ميثيل فينيل] أوكزامات ‎ethyl N-[4-[3-[(4-tolyl]hydroxymethyl]-4-‏ hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenylJoxamate (ه) ايثيل ن- 1؛ - [©- [(؛- ‎5B‏ فينيل) هيدروكسي ‎[de‏ - ؛ - © ميثوكسي فينوكسي] - ¥ « #- ثنائي ميثيل فينيل] أوكزامات ‎ethyl N-{4-[3-[(4-‏ ‎fluorophenyl] hydroxymethyl]-4-methoxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl]Joxamate‏ .درجة ‏الانصهار : 66م - ‎٠016‏ م. ‎(Ye) ‏مثال‎ ‏ايثيل -ن- [4 - [©- [(4- ‎eB‏ فيتيل) هيدروكسي ‎[due‏ - ؛ - ‎ethyl N-[4-[3-{(4- ‏هيدروكسي فينتوكسي] - ¥ » 0= ثنائي ميثيل فينيل] أوكزامات‎ ٠ ‏للمثال‎ Leis fluorophenyl] hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenylJoxamate (HPLC) ‏يتم إعادة إذابته تحت تأثير الكروماتوجرافي السائل ذو الضغط المرتفع‎ )٠١( cellulose para-methylbenzoate ‏(سليلوز بارا - ميثيل بنزوات‎ (Daicel) Chiralo ‏على عمود‎ ‏هكسان / إيثانول‎ Yo: ٠٠ ‏ومخفف باستخدام‎ (silca gel ‏مغطي على جل السليكا‎ ‎= &D ¢ ‏دقيقة)‎ ١١١ ‏(فترة الاحتفاظ‎ isomer A | ‏ليعطي أيسومير‎ hexane/ethanol ٠ ‏درجة‎ (acetonitrile ‏درجة مئوية (درجة مئوية = 0.14 في اسيتو نيترويل‎ ١ ‏؛‎ YF + ٠٠١ ‏(مدة الاحتفاظ‎ jsomer 3 ‏درجة مئوية ؛ وايسومير ب‎ VOY — ١: ‏الانتصهار‎ ‏نيترويل‎ fl ‏دقيقة) ؛ 0» = - 11,7 درجة مئوية (درجة مئوية = 0,47 في‎ ‏درجة مئوية.‎ ١56١ - VEY : ‏درجة الانصهار‎ ¢ (acetonitrile ‎(Yeo) ‏مثال‎ ٠ cb Sl ‏ملجم من المقوم‎ oY ‏قرص كلا منها تحتوي على‎ ٠ ‏تحضير‎ ‏فم ثلا : ن- (© » ©- ثثائي ميثيهيل -؟؛- (؛- هيدروكسي —¥— أيؤزوبروبيل‎
N-[3,5-dimethyl-4-(4-hydroxy-3- ‏أوكزاميك‎ (jm aa ) ‏فيتيل‎ - (eS sid ‎-isopropylphenoxy)-phenylJoxamic acid
KAY
بولي ايثيلين جليكول ‎Polyethylene glycol 6,000 1.٠٠١‏ سترات مغنسيوم ‎Magnesium stearate‏ ‎rma‏ مما ااا يتم تمرير كل البودرات خلال شاشة ذات فتحات لحوالي 7 ملي متر ء المواد المخدرة اللاكتوز ء سيترات المغتنسيوم ‎magnesium stearate‏ ونصف كمية النشا يتم خلطهم جميعاً باستخدام خلاط مناسب . النصف الآخر من النشا يتم تعليقه في 10 © ملي من الماء ويضاف هذا المعلق إلى محلول مغلي مكون من بولي ايثيلين جليكول في ‎7*٠‏ ملي ماء ؛ يتم إضافة العجينة المتكونة إلى البودرات ؛ والتي يتم برغلتها عند الضرورة بإضافة كمية أخرى من الماء يتم تجفيف الحبيبات طوال ‎J‏ عند ‎YO‏ درجة مئوية بحيث تكون مكسرة على شاشة ذات فتحات ‎١"‏ ملي لتر ويتم ضخها لداخل الأقراص باستخدام تقوب مقعرة ذات شطرين ‎٠‏ (نصفين علوبين) . الأقراص المتجانسة يتم تحضيرها ؛ محتوية على حوالي ‎٠١ - 1‏ ملجم من واحد من المركبات الأخرى المتقاربة والممثلة هنا. مثال ‎:)١(‏ ‏تحضير ‎٠,٠٠١‏ كبسولة كلا منها يحتوي على 8,06 ملجم من المقوم النشط ؛ ‎ob: Sie‏ ن-(:- (©- })£— فلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل) -؛- ‎٠‏ هيدروكسي فينوكسي) - 7 ؛ 5- ثتائي ميثيل فينيل) أوكزامات ‎ethyl N-[4-[3-[(4-‏ ‎-fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl]oxamate‏ المقوم النشط ‎Active ingredient‏ ‎ee Lactose)‏ شامجل ‎Lee Moles‏ ستيرات منسيوم ‎er 5000000 Masnesium sicanate‏ ‎AAY‏
الطصريقة؛: يتم تمرير جميع البودرات خلال شاشة ذات فتحات لحوالي ‎٠,1‏ ملي متر. يتم وضع المادة المخدرة في خلاط مناسب ويثم خلطها ‎YJ‏ مع ‎Shun‏ ‏مغتنسيوم ثم مع اللاكتوز والنشا حتى يتم التجانس قْ رقم ‎Ye‏ من الكبسولات © الجيلاتينية الصلبة يتم فلترتها مع ‎Yeo‏ ملجم من الخليط المنكور كلا على ‎dda‏ ¢ باستخدام آلة لملا الكبسولات. الكبسولات المتجانسة يتم تحضيرها ؛ حيث تحتوي على حوالي 0,01 - ‎pale ٠١‏ من المركبات الأخرى المتقاربة والممثلة ‎Lia‏

Claims (1)

  1. لا عناصر ‎Adal‏ ‎-١ ١‏ المركب ذو الصيغة (1): ‎i 0‏ | 3 "2 ‎oT ’‏ 0 ّ 0 ’ ‎R‏ ‏5 5 ‎Ry‏ 18 7 والذي يكون فيه: ‎R ¢‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏° تم خلطه بإستر ‎ester‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ مخلط بإثير ‎ether‏ ¢ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ » هالوجين ‎DB » halogen‏ فلورو المثيسل ‎trifluoromethyl 7‏ ¢ أو الكيل متخفض ‎lower alkyl‏ « ‎Ry A‏ تكون هيدروجين ¢ هالوجين ‎halogen‏ » ثلاثي فلورو الميثيل ‎trifluoromethyl q‏ ¢ أو الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ ‎SSRs Ve‏ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ثلاثي فلورو الميثيل ‎trifluoromethyl‏ » الكيل ‎١١‏ منخفض ‎lower alkyl‏ « آأريل ‎aryl‏ ¢ أريل — الكيل منخفض ‎aryl-lower alkyl‏ ¢ ‎١"‏ الكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ‎Ji‏ حلقي ‎J— Sil - cycloalkyl‏ منخفض ‎alkyl VY‏ 10776 أو ‎V¢‏ يخ تكون الشسق ‎Rg‏ ‏— ¢ سهة ‎Rio Vo‏ ‎١‏ والذي يكون فيه م تكون هيدروجين ‎J SU « hydrogen‏ منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ 7 أريل ‎«aryl‏ الكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ « أريل - الكيل متخفض ‎aryl-lower alkyl‏ أو ا
    Yo ‎YA‏ الكيل حلقي ‎lower alkyl‏ — الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » و18 تكون هيدروكسي 4 7 أو اسيلوكسي ‎acyloxy‏ « 8:0 تمثل هيدروجين أو الكيل منخفض ؛ أو ‎Ryo, Ry Y.‏ معا يمشلان أوكسو ‎0x0‏ ¢ ‎١‏ بع تكون هيدروجين ¢ هالوجين ؛ ثلاثي فلورو الميثيل ‎trifluoromethyl‏ » أو ‎YY‏ الكيل منخفض ء ‎Ww yy‏ تكون 0 أو ‎S‏ ‏سن ‎Ry‏ تمثل هيدروجين أو الكيل منخفض ؛ ‎Yo‏ 27 تمثل كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ مشتقات كربوكسيل ‎carboxyl‏ مثل إستر 71 مقبول دوائياً 3 أو أميد مقبول دوائيا أو ملح مقبول دوائيا من نفس ‎ad‏ . ‎Yv‏ جذور ومجموعات المسماة بالمنخفض ‎lower‏ وتحتوي على عدد ذرات كربون يصل ‎YA‏ إلى ‎١‏ ذرات ‎carbon atoms‏ 7 : أو ملح مقبول دوائيا منها. ‎—Y ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )1( والذي يكون فيه ‎R‏ موضوعة في الموقع 4؛ ‎Ry ١‏ , 182 يكونان موضوعان في الموقع 3 و 5 ؛ و ‎Ry‏ , م15 يكونان موضوعان ‎v‏ في الموقع 3 و 5.
    ‎.0 ‏حيث يكون فيه 17 تمثل‎ (V) ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ =F) ‎(IT) ‏؛ ذو الصيغة‎ )١( ‏؛- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ ١ ‎R; R; ‏م‎ ‎8 0 N—C—2Z Ra AY vi
    ز والذي يكون فيه ‎R‏ تكون هيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ هيدروكسي ‎hydroxy‏ مخلط ¢ بإستر ‎ester‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ مخلط بإثير ‎ether‏ «
    ° ب , ‎JSR,‏ على حده يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ » هالوجين ‎halogen‏ « ثلاثي 1 فلورو الميثيسل ‎trifluoromethyl‏ أو ‎3d SV‏ - ؟ ذرات كربون ‎C1-Csalkyl 7‏ «
    « lower alkanoyl ‏الكانويل منخفض‎ » lower alkyl ‏م تمثل الكيل منخفض‎ A ‏آأريل ميثيل‎ « carbocylic ‏هيدروكسي - الكيل منخفض ؛ كربو سككليك‎ q - ‏أو كربو سيكليك أريل‎ carbocylic aroyl ‏أرويل كربوسيكليك‎ » arylmethyl ٠١ « carbocyclic aryl-hydroxymethyl ‏هيدروكسي مييل‎ ١١
    ‎JAGR, VY‏ هيدروجين أو الكيل منخفض و 7 تمثل كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ‎VY‏ مشتقات كربوكسيل في صورة استر أو أميد مقبول دوائيا ‘ أو ملح ‎AR?‏ مقبول دوائياً من نفس المصدر .
    ‎: ‏؛ ذو الصيغة‎ )١( ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ —0 ٠
    ‎83 8 R, O R 7١ 0 + | — ! —Z Y Ry
    ‏7 والذي يكون فيه © تكون هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ مخلط ‎ester sul ¢‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ مخلط بإثير 6016
    ‎JAGR, .‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ « هالوجين ‎halogen‏ « ثلاثي فلورو الميثيل ‎trifluoromethyl 7‏ أو الكيل ذو ‎Gsm KA C-Caalkyl ¥ - ١‏ “ذرات كربون ¢ ‎JAGR, 7‏ هالوجين ‎DU « halogen‏ فلورو الميثيل ‎trifluoromethyl‏ أو ‎A‏ الكيسل ذو ‎١‏ -- ؟ ذرات كربون ‎Cy -Csalkyl‏ «
    ‎AY vy
    9 و تمثل الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » كربو سيكليك أرويل ‎carboxyclic aroyl‏ « ‎١‏ كربو سيكليك أريل مييل ‎carbocyclic arylmethyl‏ أو كربو سيكليك أريل ‎carbocyclic aryl ١١‏ « هيدروكسي ميثيل ‎Ry « hydroxymethyl‏ تمثل هيدروجين ‎VY‏ أو الكيل منخفض ؛ ‎Vy‏ 2 تمثل كربوكسيل أو مشتقات كربو كسيلية مثل استر مقبول دوائيا أو ‎aud Ve‏ مقبول دوائياً أو ملح مقبول دوائياً من نفس المصدر.
    (Sg ya ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ) °( ¢ والذي يكون فيه © تمقل‎ 4 ١ ‏أو رابع‎ lower alkoxy ‏الكوكعسي منخفض‎ ¢ acyooxy ‏اسيلوكسي‎ ¢« hydroxy ¥ -tetrahydropyranyloxy ‏ؤ هيدرو بير اتيلوكسي‎
    ‎١ ١‏ مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ) °( 6 والذي يكون فيه ‎dha R‏ هيدروكسي ‎hydroxy Y‏ « الكانويلوكسي منخفضض ‎alkanoyloxy‏ 10176 » الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy v‏ أو رابع هيدرو بير انيلوكسي ‎Ry , Ry « tetrahydropyranyloxy‏ ¢ يمثقلان هالو ‎halo‏ أو الكيل ذو ‎١‏ - ؟ ذرات كربون ‎Rs + C-Caalkyl‏ تكون ‎o‏ الكيل ذو ‎C-Cralkyl ¥ - ١‏ ذرات كربون أو أحادي حلقي كربوسيكليك ‎monocyclic 1‏ » آريل ميثيل ‎٠+ arylmethyl‏ 7 تكون هيدروجين أو الكيل ذو ‎Y — 7‏ ذرة كربون ‎C-Coalkyl‏ + 27 تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو مشتق ‎A‏ كربوكسيلي ‎Sd Sra carbocylic‏ مقبول دوائيا أو أميد مقبول ‎Lg‏ أو 9 ملح مقبول دوائيا ومشتق من نفس المصسدر .
    ‎١‏ “+ مركب ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم )0( حيث يكون فيه 2 تمثل كربوكسيل أو كربوكسيل مخلط باستر على ‎Ahn‏ استر مقبول دوائيا .
    ‎١‏ 4- مركب وفقا لعنصر الحماية رقم )0( حيث يكون فيه ,18 ‎Ry,‏ يمثلان كلورو ‎chloro Y‏ أو ميثيل ‎methyl‏ » و18 تكون أيزوبروبيل ‎isopropyl‏ « بنزيل ‎benzyl‏ ‎v‏ أو بنزيل ‎benzyl‏ مستبدل بهالوجين ‎halogen‏ ¢ الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ أو ثلاثي 5,518 الميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎R‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ‎Z‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو الكوكسي 4 كربونيل منخفض ‎lower alkoxy carbonyl‏ أو ملح ‎J ssa‏ دوائيا من نفس المصدر.
    ‏لاد
    YA ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )0( ؛ حيث يكون فيه 8 تمثل هيدروكسي‎ -٠١ ١ ‏الكوكسي منخفض‎ » Jower alkanoyloxy ‏الكانويلوكسي منخفض‎ » hydroxy ° Ra, Ry « tetrahydropyranyloxy ‏أو رابع هيدرو بير انيلوكسي‎ lower alkoxy 1 05—SiR3 « Ci-Caalkyl ‏كربون‎ CAF =) ‏الكيل ذو‎ halo ‏تمثلان هالو‎ y ‏أو كربوسيكليك أريل - هيدروكسي‎ carbocylic aroyl ‏كربوسيكليك أرويل‎ A Cisalkyl ¥ - ١ ‏بآ تكون هيدروجين أو الكيل ذو‎ » hydroxymethyl ‏الميثيل‎ 4 ‏استر مقبول‎ Jie ‏ذرة كربون ؛ 2 تكون كربوكسيل أو مشتق كربوكسيلي‎ ٠١ ‏دوائياً أو أميد مقبول دوائياً أو ملح مقبول دوائياً من نفس المصدر.‎ ١ ‏حيث يكون فيه2‎ ٠١-١ ‏مركب وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من‎ “no -lower-alkoxycarbonyl ‏تمثل كربوكسيل أو الكوكسي كربونيل منخفض‎ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )0( حيث يكون فيه 8 تكون هيدروكسي ؛‎ VY ‏؟ ذرات كربون ولله:0-0‎ - ١ ‏يكونان متماثلان ويمثلان الكيل به‎ 82 , Ry ١ phenyl-hydroxymethyl ‏فينيل - هيدروكسي الميثيل‎ (I) : ‏أو هالوجين :8 تمثل‎ y benzoyl ‏أو (ب) بنزويل‎ ¢ phenyl by halogen ‏المستبدل في الفينيل بهالوجين‎ 1 ‏بم تكون‎ « Cr-Cralkyl ‏كربون‎ AY - ١ ‏مستبدل بهالوجين ؛ أوالكيل به‎ 7 ‏؛ذرات‎ - ١ ‏هيدروجين و 7 تمثل كربوكسي أو الكوكسي - كربونيل به‎ ¥ ‏ذرات كربون ؛ أو ملح مقبول دوائياً من نفس المصدر.‎ Cp-Caalkyl ‏كربون‎ ‏هيدروكسي ؛‎ JAGR ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )0( ؛ حيث يكون فيه‎ SIF) () ‏تكون‎ Rs ‏ذرات كربون أو هالوجين‎ Yo) ‏متماثلان ويمثلان الكيل به‎ R, , Ry Y ‏فينيل - هيدروكسي الميثيل أو فينيل هيدروكسي الميثيل مستبدل في‎ ‏مستبدل بهالوجين أو (ج) الكيل به‎ benzoyl ‏الفينيل بهالوجين + (ب) بنزويل‎ ¢ ‏تكون هيدروجين ¢ 2 كون‎ Ry ¢ Ci-Caalkyl ‏ذرات كربون‎ © = ° ‏أو ملح‎ Ci-Caalkyl ‏كربوكسيل أو الكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات كربون‎ 1 ‏مقبول دوائياً من نفس المصدر‎ 7 ‏هيدروكسي‎ JAGR ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (*) ؛ حيث يكون فيه‎ S16 ‏تكون‎ Rs chloro or methyl ‏تمثلان كلورو أى ميقيل‎ Ry, Ry « hydroxy Y AY va
    فينيل — هيدروكسي الميثيل ‎hydroxymethyl‏ أو فينيل - هيدروكسي الميثيل ‎hydroxymethyl‏ مستبدل في الفينيل بهالوجين ؛ الكيل منخفض ؛ الكوكسي ° منخفض أو ثلاثي فلورو الميثيل ‎Ry trifluoromethyl‏ تكون هيدروجين + ‎Z‏ ‏1 تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو الكوكسي كربونيل منخفض ¢ أو ملح مقبول 7 دوائياً من نفس المصدر.
    ‎١‏ #١-_مركب‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم )0( ؛ حيث يكون فيه ‎JAGR‏ هيدروكسي ‎Ry « hydroxy 7‏ , 82 متماقلان ويمفثلان الكيل به ‎١‏ - ؟ ذرات كربون ‎Ci-Caalkyl‏ ‏+ ذرات كربون أو هالوجين ‎halogen‏ » ي18 تكون : () ‎=f‏ هالو - فينثيل - ¢ هيدروكسي ميثيل ‎4-halo-phenyl-hydroxymethyl‏ أو(ب) الكيل به ‎Os SA NY - ١‏ ‎Cp-Csalkyl o‏ + 21 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ و ‎Z‏ تمثل كربوكسي ‎carboxy‏ أو 1 الكوكسي كربونيل به ‎Cr-Coalkoxy-carbonyl £ - ١‏ ذرات كربون « أو ملح 7 مقبول دوائياً من نفس المصدر.
    ‎-١١ ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )10( حيث يكون ن - ‎«VT‏ #- ثنائي ميثيل -4؛ - ‎mf)‏ هيدروكسي - ؟ - أيزوبروبيل فيتنوكسي) - فينيل] - حمض و أوكساميد ‎N-[3,5-dimethyl-4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamic acid‏ أو ؛ ‏ ملح مقبول دوائياً ومشتق من نفس المصدر.
    ‏° ن - ]¥ « ‎th =o‏ كلورو ‎f=‏ - (4- هيدروكسي = © = أيزوبروبيل > فيتوكسي) — فينيل] — حمض أوكساميد ‎N-[3,5-dichloro-4-hydroxy-3-‏ ‎isopropylphenoxy)-phenyl]-oxamic acid 7‏ أو ملح مقبول دوائياً ومشضتق من نفس ‎A‏ المصدر.
    ‏4 ان -- 1-1 -ار ؛- فلورو فينيل) - ؛- هيدروكسي ميثيل] - ؛ - هيدروكسي ‎٠‏ فينوكسي] —¥ *#- ثافكي ‎J a‏ فينيل] أوكسامات ‎ethyl N-[4-[3-[(4-‏ ‎fluorophenyl)-hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenylJoxamate ١١‏ .
    ‎- ‏؛- فلورو فينيل) هيدروكسي ميثيل ؛ - هيدروكسي فينوكسي]‎ ١ - 1 -41 - ‏ان‎ x N-[4-[3-[(4-fluorophenyl)- ‏حمض أوكسامات‎ [Jad ‏ثقائي ميقيل‎ -© yy ‏أو ملح‎ ¢ hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenylJoxamic acid \€ ‏مقبول دوائياً ومشتق من نفس المصدر.‎ vo
    ‎AY
    Ae ‏في صورة ايسومير‎ ٠١١ - ١ ‏مركب وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من‎ VY ١ . ‏بيصري نقي تماما‎ Y ‏للاستخدام في العلاج والعلاج‎ ١7 -١ ‏مركب وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من‎ -٠8 ١ ٠ ‏الوقائي للإنسان والحيوان‎ " ‏تركيب دوائي يحتوي على كمية علاجية ذات أثير واضح من مركب‎ -4 ١ ‏بالإضافة إلى واحد أو أكثر من الحاملات‎ ١8 - ١ ‏وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من‎ y ٠ ‏المقبولة دوائياً‎ +» ‏يحتوي‎ ٠» ( 14 ) ‏تركيب دوائي مخفض للكوليسترول وفقا لعنصر الحماية رقم‎ -٠ ١ ‏بالإضافة إلى‎ )١( ‏على كمية مخفضة للكوليسترول ومؤثرة من المركب في العنصر‎ Y ‏واحد أو أكثر من الحاملات المقبولة دوائياً.‎ + ‏أو ملح مقبول‎ ١8 - ١ ‏لأي عنصر من عناصر الحماية من‎ Bay ‏استخدام مركب‎ -7١ ١ ‏دوائياً ومشتق من نفس المصدر لصناعة تركيب دوائي مخفض للكوليمترول‎ .cholesterol y ‏عملية لصناعة المركب ذو الصيغة () وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية‎ —YY ١ ‏ومشتق من نفس المصدر ويضم مركب تم تكثيفه وله‎ La ‏من إحما أو ملح مقبول دو‎ X ‏الصيغة‎ Y Rj R 1 7 8 : ‏ويكون فيه‎ 8 ‏لهم نفس التعريفات المنكورة هنا بأعلاه ؛ ومميزة بيمشتق‎ Ry ‏رخ بيع , او‎ , 1 1 : )5( ‏وظيفي فعال من المركب ذو الصيغة‎ 7 ‏ال‎
    ام 0 ‎HO— 1 2 0)‏
    A ‏لها نفس التعريفات المذكورة هنا أعلاه ؛ في صورة‎ Z ‏حيث يكون فيه‎ ‏محمية كما هو مطلوب ؛ وفي الطريقة المذكورة أعلاه ؛ ولو حدث حماية‎ yy ‏يمكن إزالة المجموعة الحامية‎ (S) ‏مؤقتة لأي تداخل من المجموعة الفعالة‎ yy ‏المذكورة )8( ؛ ثم يتم فصل المركب الناتج عن الاختراع ؛ وعند الرغبة يمكن‎ yy ‏تحويل أي مركب ناتج عن الاختراع لأي مركب آخر من الاختراع ؛ و/أو ؛ عند‎ ١» Ad ‏الحر الوظيفي إلى مشتق‎ carboxyl ‏تحويل الكربوكسيل‎ Saye ‏الرغبة‎ vg ‏أو‎ ester ‏مقبول دوائياً أو تحويل الاستر‎ amide ‏مقبول دوائياً أو مشتق أميدي‎ yo ‏الناتجان إلى حمض حر أو إلى مشتق استر آخر أو مشتق‎ amide ‏الأميد‎ ٠ ‏آخر ؛ و/أو تحويل المركب الحر الناتج إلى ملح أو الملح‎ amide ‏أميدي‎ ١" ‏عند الرغبة ؛ فصل خليط من‎ dfs ‏_الناتج إلى مركب حر أو إلى ملح آخر ء؛‎ ٠ ‏أو الراسيمات التي تم الحصول عليها إلى ايسوميرات‎ isomers ‏الايسوميرات‎ 14 ‏أو راسيمات منفردة ؛ و/أو ؛ عند الرغبة ؛ إذابة الراسيمات التي تم‎ isomers ٠
    ‎١‏ الحصول عليها إلى أقطاب بصرية. ا
SA94140579A 1992-07-21 1994-02-28 مشتقات حامض خليك acetic acid مخلط SA94140579B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91854492A 1992-07-21 1992-07-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA94140579B1 true SA94140579B1 (ar) 2006-07-10

Family

ID=25440554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA94140579A SA94140579B1 (ar) 1992-07-21 1994-02-28 مشتقات حامض خليك acetic acid مخلط

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5401772A (ar)
EP (1) EP0580550B1 (ar)
JP (1) JP3616119B2 (ar)
KR (1) KR100294381B1 (ar)
AT (1) ATE159515T1 (ar)
AU (1) AU667924B2 (ar)
CA (1) CA2100817C (ar)
DE (1) DE69314718T2 (ar)
DK (1) DK0580550T3 (ar)
ES (1) ES2108855T3 (ar)
FI (1) FI114633B (ar)
GR (1) GR3025517T3 (ar)
HU (1) HU214875B (ar)
IL (1) IL106360A0 (ar)
NO (1) NO304111B1 (ar)
NZ (1) NZ248181A (ar)
SA (1) SA94140579B1 (ar)
TW (1) TW350771B (ar)
ZA (1) ZA935196B (ar)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646330A (en) * 1995-02-17 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Production of enantiomerically enriched ortho-substituted α,α-diaromatic methanols
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5698732A (en) * 1997-01-13 1997-12-16 General Electric Company Oxanilide U-V absorbers
JP3711238B2 (ja) 1997-08-05 2005-11-02 ファイザー・プロダクツ・インク 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
ES2234523T3 (es) * 1999-03-01 2005-07-01 Pfizer Products Inc. Acidos oxamicos que contienen ciano y sus derivados como ligandos de receptores tiroideos.
NZ513449A (en) * 1999-03-01 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
CO5160290A1 (es) * 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
CA2375822A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Substituted biaryl ether compounds
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
WO2000073292A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Biaryl compounds
JP2003500432A (ja) * 1999-06-01 2003-01-07 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法
MXPA01012494A (es) 1999-06-01 2002-07-02 Univ Texas Southwestern Med Ct Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos.
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
BR0108134A (pt) 2000-02-17 2003-09-30 Bristol Myers Squibb Co Ligantes derivados de anilina para o receptor tiróide
ATE382602T1 (de) * 2000-03-31 2008-01-15 Pfizer Prod Inc Malonsäureamide sowie deren derivate als thyroidrezeptor liganden
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
DE10024939A1 (de) 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
WO2002015845A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002046137A1 (fr) * 2000-12-07 2002-06-13 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un compose halogenobenzene substitue
JP2004517851A (ja) 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US6462168B1 (en) 2001-04-25 2002-10-08 General Electric Company Weatherable polycarbonates comprising oxanilide structural units, method, and articles made therefrom
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
WO2002094319A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or recurrence-suppressive agents for liver cancer
WO2003014145A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Novartis Ag Peptides that bind to atherosclerotic lesions
AU2002331145B2 (en) * 2001-08-24 2008-07-10 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
ES2253495T3 (es) 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Acidos indol carboxilicos como ligandos de receptores tiroideos.
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
CN101182372B (zh) * 2002-07-05 2010-12-01 沙伯基础创新塑料知识产权有限公司 含n,n'-草酰二苯胺结构单元的耐气候性聚碳酸酯、其制造方法及由其制得的制品
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
KR100927563B1 (ko) 2004-08-06 2009-11-23 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 방향족 화합물
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
CA2606499C (en) 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
RU2444362C2 (ru) 2005-12-05 2012-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственное средство
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
PL2695611T3 (pl) * 2012-08-06 2015-03-31 Dr August Wolff Gmbh & Co Kg Arzneimittel Eprotirom do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zaburzeń włosów oraz jego kompozycje
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
KR102600115B1 (ko) 2017-06-05 2023-11-09 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 섬유증 치료를 위한 조성물
EP3768690A4 (en) 2018-03-22 2021-11-24 Viking Therapeutics, Inc. CRYSTALLINE SHAPES AND METHOD FOR MAKING CRYSTALLINE SHAPES OF A COMPOUND

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500260A (de) * 1967-05-16 1971-01-29 Ciba Geigy Ag Verwendung von Bis-oxalsäure-esteramiden als Stabilisierungsmittel ausserhalb der Textilindustrie
DE2223894C3 (de) * 1972-05-17 1981-07-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten
DE2303239A1 (de) * 1973-01-24 1974-07-25 Reichhold Albert Chemie Ag Verfahren zur herstellung von modifizierten, amid- und/oder imidgruppen enthaltenden n,n'-substituierten 2,4,5triketoimidazolidinen
US4036837A (en) * 1973-03-23 1977-07-19 American Home Products Corporation 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US4191840A (en) * 1973-03-23 1980-03-04 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US4154961A (en) * 1973-03-23 1979-05-15 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US3903053A (en) * 1973-11-20 1975-09-02 Teijin Ltd Process for the preparation of polymers containing divalent hydantoin rings in their main chains
CS185694B2 (en) * 1974-07-17 1978-10-31 Ishihara Sangyo Kaisha Herbicidal agent
CH609024A5 (en) * 1974-09-30 1979-02-15 Lafon Labor Process for the preparation of new sulphur-containing diaryl and oxygen-containing diaryl compounds
US4061791A (en) * 1975-12-29 1977-12-06 The Upjohn Company Anti-allergic oxanilate compounds
DE2623558C2 (de) * 1976-05-26 1984-12-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-[4'-Phenoxy-phenoxy]propionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende herbizide Mittel
US4137325A (en) * 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
GB1572527A (en) * 1977-05-05 1980-07-30 Ici Ltd Method of controlling pollen formation
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3480199D1 (de) * 1983-08-26 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Oxalic-acid anilides
US4642338A (en) * 1983-09-01 1987-02-10 The Dow Chemical Company Fluorophenoxyphenoxypropionates and derivatives thereof
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1257598A (en) * 1987-08-11 1989-07-18 Harukazu Fukami Herbicidally active phenoxyalkanecarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI114633B (fi) 2004-11-30
CA2100817C (en) 2004-10-12
HUT64512A (en) 1994-01-28
GR3025517T3 (en) 1998-02-27
JPH06172275A (ja) 1994-06-21
DK0580550T3 (da) 1998-02-02
ZA935196B (en) 1994-07-07
IL106360A0 (en) 1993-11-15
FI933260A0 (fi) 1993-07-19
US5654468A (en) 1997-08-05
HU9302095D0 (en) 1993-10-28
JP3616119B2 (ja) 2005-02-02
DE69314718D1 (de) 1997-11-27
US5569674A (en) 1996-10-29
ATE159515T1 (de) 1997-11-15
NO304111B1 (no) 1998-10-26
HU214875B (hu) 1998-07-28
KR100294381B1 (ko) 2001-09-17
NO932614L (no) 1994-01-24
NO932614D0 (no) 1993-07-20
US5401772A (en) 1995-03-28
EP0580550A1 (en) 1994-01-26
ES2108855T3 (es) 1998-01-01
CA2100817A1 (en) 1994-01-22
DE69314718T2 (de) 1998-02-26
AU4208193A (en) 1994-01-27
NZ248181A (en) 1995-11-27
FI933260A (fi) 1994-01-22
AU667924B2 (en) 1996-04-18
EP0580550B1 (en) 1997-10-22
KR940005555A (ko) 1994-03-21
TW350771B (en) 1999-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA94140579B1 (ar) مشتقات حامض خليك acetic acid مخلط
CA1087205A (en) 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
DE60010722T2 (de) Dibenzopyrane als glucocorticoid-rezeptor-antagonisten für die behandlung von zuckerkrankheit
JP2758902B2 (ja) アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン−２−カルボキシレート誘導体
CN100348569C (zh) 癌细胞中编程性细胞死亡的诱导
EP0984934B1 (en) Novel orally active iron (iii) chelators
CA2068636A1 (en) Aromatic amide compounds and their production and use
KR100195421B1 (ko) 6-아미노옥타히드로인돌리진트리올유도체
US4950686A (en) Anti-mycoplasma agent
FI83780B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (tio) flavener.
US4271188A (en) Compounds having hypolipidaemic activity
Salman et al. Studies in antifertility agents. 50. Stereoselective binding of d-and l-centchromans to estrogen receptors and their antifertility activity
US5057514A (en) Compounds effective as cerebral schemia treating agents
SK279199B6 (sk) Diamidy n,n&#39;-bis-/alkoxyalkyl/-pyridín-2,4-dikarbo
US5179092A (en) Compound effective as cerebral insufficiency improver
US5292768A (en) Compound effective as cerebral insufficiency improver
US4521607A (en) Chromanyl glycines
JPH01250316A (ja) 抗脂血剤
Bell et al. Experimental antiulcer drugs. 1. Indole-1-alkanamides and pyrrole-1-alkanamides
US4086352A (en) Certain 6-aryloxy-2-oxo-1-aza-4-thia-spiro[4,5]decanes
FI80440C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
EP0096008B1 (en) (+)-cyanidan-3-ol derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter
JPH0789898A (ja) ビフェニル誘導体
AU621578B2 (en) Novel compound effective as cerebral insufficiency improver
GB2186570A (en) 9,10-dihydro-phenanthrene derivatives