DE60010722T2

DE60010722T2 - Dibenzopyrane als glucocorticoid-rezeptor-antagonisten für die behandlung von zuckerkrankheit

Info

Publication number: DE60010722T2
Application number: DE60010722T
Authority: DE
Inventors: R. Philip KYM; C. Benjamin LANE; K. John PRATT; Tom Von Geldern
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Karo Pharma AB
Priority date: 1999-09-01
Filing date: 2000-09-01
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2020-09-02
Also published as: AU7109000A; HK1047580A1; CA2381239A1; DK1208095T3; JP2003508393A; HK1047580B; DE60010722D1; CO5180649A1; EP1208095B1; MXPA02002110A; ES2220529T3; WO2001016128A1; EP1208095A1; ATE266655T1; AR034096A1; PT1208095E; BR0009320A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Glucocorticoidrezeptor-selektive Antagonisten, die nützlich sind für die Behandlung von Diabetes.
Hintergrund der Erfindung
Typ II-Diabetes (auch bezeichnet als insulinunabhängiger Diabetes Mellitus), ist eine schwächende Krankheit, die gekennzeichnet ist durch eine abnormale Erhöhung des Glucosegehalts im Blut, gesteuert von drei Faktoren: erhöhte Produktion von Glucose in der Leber, mangelhafte Clearance von Glucose über Insulin-vermittelte Wege und verminderte Aufnahme zirkulierender Glucose durch die Gewebe. (DeFronzo, Diabetes Review 5(3), 177–269, (1997)). Die Verabreichung von Medikamenten, die die Produktion von Glucose in der Leber vermindern, ist ein wesentliches Verfahren zur Kontrolle von Glucose im Blut. (De Feo u. a., Am. J. Physiol. 257, E35–E42 (1989); Rooney u. a., J. Clin. Endocrinol. Metab. 77, 1180–1183 (1994); Dinneen u. a., J. Clin. Invest., 92, 2283–2290 (1993)). Es ist festgestellt worden, dass Glucocorticoide großen Einfluss auf die Glucose-Produktion haben. Ein Glucocorticoid-Überschuss verschlechtert einen bestehenden Diabetes, während ein Glucocorticoid-Mangel den Glucosespiegel im Blut senkt und die Glucose-Kontrolle in zuckerkranken Mäusen verbessert. (Boyle, Diabetes Review, 1 (3), 301–308, (1993); Naeser, Diabetologia, 9, 376–379 (1973); Solomon u. a., Horm, Metab. Res., 9, 152–156 (1977)).
Der zugrunde liegende Mechanismus, der für diese Effekte verantwortlich ist, ist die Glucocorticoid-induzierte Nach-oben-Regulierung von Schlüssel-Enzymen der Leber, die für die Gluconeogenese erforderlich sind. (Exton u. a., Recent Prog. Horm. Res., 26, 411–457 (1970); Kraus-Friedmann, Physiol. Rev., 64, 170–259 (1984).
Arzneimittel, die als Glucocorticoidrezeptor (GR)-Antagonisten wirken, stellen ein neues Verfahren dar, um Typ II-Diabetes zu kontrollieren.
Glucocorticoide sind fettlösliche Hormone, die in der Nebennierenrinde hergestellt werden (Neville und O'Hare, The Adrenal Gland, James, Ed. New York, Raven, 1–65, (1979). Diese Moleküle passieren leicht Zellmembranen und dringen in das Zytoplasma von Ziel-Geweben ein, wo sie sich an Glucocorticoidrezeptoren binden, die ins Zytoplasma maskiert sind, durch Komplexierung mit Hitzeschock-Proteinen. Nach der Bindung des Hormons an seinen Rezeptor findet beim Rezeptor ein Konformationswechsel statt, der aus der Dissoziation von Hitzeschock-Proteinen und der Verlagerung des an den Liganden gebundenen Glucocorticoidrezeptors in den Nukleus resultiert, wo er eine spezifische Gen-Transkription entweder starten oder unterdrücken kann. Eine Transkriptions-Aktivierung findet statt, wenn der an den Liganden gebundene Rezeptor-Komplex homodimerisiert und der homodimerisierte Rezeptor-Ligand-Komplex sich an sequenzspezifischen Stellen in der Promoter-Region von regulierten Genen an Chromosomen-DNA bindet. (Beato, Cell, 56, 335–344 (1989); Yamamato, Annu. Rev. Genet., 19, 209–215 (1989)). Unter den Genen, die Glucocorticoide aufwärtsregulieren, sind mehrere Gene, die Schlüsselrollen spielen in der Gluconeogenese und in der Glycogenolyse, besonders PEPCK und Glucose-6-Phosphatase. (Hanson und Patel, Adv. Enzymol., Meister, Ed. New York, John Wiley and Sons, Inc., 203–281 (1994); Argaud u. a., Diabetes 45, 1563–1571 (1996)).
PEPCK katalysiert die Umwandlung von Oxalacetat zu Phosphoenolpyruvat und Glucose-6-Phosphatase katalysiert die Umwandlung von Glucose-6-Phosphat in Glucose, wobei diese beiden Transformationen erforderlich sind für die Synthese von Glucose aus Oxalacetat in der Leber. Kürzlich wurde gezeigt, dass Mifepriston (RU486), ein starker GR-Antagonist, den mRNA-Gehalt von PEPCK und Glucose-6-Phosphat in der Leber reduziert und dass es eine 50%ige Verminderung der Plasma-Glucose-Spiegel in übergewichtigen diabetischen db/db transgenen Mäusen verursacht. (Friedman u. a., J. Biol. Chem. 272(50), 31475–31481 (1997)). Während GR-Antagonisten auf Steroid-Basis sich als nützlich beim Nachweisen der Wirksamkeit Glucose-senkender Effekte in vivo erwiesen haben, ist die Wirksamkeit solcher Medikamente begrenzt aufgrund von Nebenwirkungen, die sich aus der starken Kreuz-Reaktivität mit anderen Steroid-Rezeptoren ergeben, besonders mit Progesteron-Rezeptoren (PR) und Mineralocorticoid-Rezeptoren (MR).
US 5,929,058 offenbart ein Verfahren zur Behandlung des Typ II-Diabetes durch Verabreichung einer Zusammensetzung von Steroid-Medikamenten, die Mineralocorticoidrezeptor-Antagonist-Wirkung und Glucocorticoidrezeptor-Antagonist-Wirkung zeigen. BE 890773 offenbart eine Gruppe von Dibenzo (b, d)Pyran-Derivaten, die nützlich sind bei gastrointestinalen Geschwüren, Autoimmunkrankheiten und viralen und bakteriellen Infektionen. BE 823873 offenbart eine Gruppe von Dibenzo (b, d)Pyran-Derivaten, die als anxiolytische, antidepressive und antipsychotische Medikamente benutzt werden.
Folglich wäre es ein wichtiger Beitrag für dieses Fachgebiet, Verbindungen zu liefern, die glucocorticoidselektive nicht steroidale Medikamente sind, die der funktionellen Wirkung entgegenwirken, die vom Glucocorticoidrezeptor vermittelt wird, und die nützlich sind, um Säugetiere zu behandeln, die an Typ II-Diabetes leiden, und um Symptome von Typ II-Diabetes zu behandeln, einschließlich Hyperglykämie, mangelhafter Glucose-Clearance, Fettleibigkeit, Hyperinsulinämie, Hypertriglyzeridämie, hoher Gehalt an zirkulierenden Glucocorticoiden und dergleichen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin:

R₁ L₁–R_A ist,
R₂, R₃, R₄, R₇ R₈ und R₉ unabhängig gewählt sind aus -L₁–R_A oder H,
L₁ gewählt ist aus:
(1) einer kovalenten Bindung,
(2) -O-,
(3) -S(O)_t-, worin t 0, 1 oder 2 ist,
(4) -C(X)-, worin X 0 oder S ist,
(5) -NR₁₂-, worin R₁₂ gewählt ist aus
(a) Wasserstoff,
(b) Aryl,
(c) C₁-C₁₂-Cycloalkyl,
(d) C₁-C₁₂-Alkanoyl,
(e) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl,
(f) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl substituiert mit 1 bis 2 Arylgruppen,
(g) C₁-C₁₂-Alkyl,
(h) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(i) C₃-C₁₂-Alkenyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(j) C₃-C₁₂-Alkinyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(6) -NR₁₃C(X)NR₁₄-, worin X O oder S ist und R₁₃ und R₁₄ unabhängig gewählt sind aus
(a) Wasserstoff,
(b) Aryl,
(c) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(d) C₁-C₁₂-Alkyl,
(e) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(f) C₃-C₁₂-Alkenyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(g) C₃-C₁₂-Alkinyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(7) -X'C(X)-, worin X wie vorher definiert ist und X' O oder S ist,
(8) -C(X)X'-, worin X und X' wie vorher definiert sind,
(9) -X'C(X)X''– , worin X und X' wie vorher definiert sind und X'' O oder S ist, vorausgesetzt, dass, wenn X O ist, mindestens eins von X' oder X'' O ist,
(10) -NR₁₃C(X)-,
(11) -C(X)NR₁₃-,
(12) -NR₁₃C(X)X'–
(13) -X'C(X)NR₁₃-,
(14) -SO₂NR₁₃-,
(15) -NR₁₃SO₂- und
(16) -NR₁₃SO₂NR₁₄-,
worin (6)–(16) gezeichnet sind mit ihren rechten Enden gebunden an R_A;
R_A ist gewählt aus
(1) -OH,
(2) -OG, worin G eine -OH-Schutzgruppe ist,
(3) -SH,
(4) -CN,
(5) Halogen,
(6) Halogenalkoxy von ein bis zwölf Kohlenstoffen,
(7) Perfluoralkoxy von ein bis zwölf Kohlenstoffen,
(8) -CHO,
(9) -NR₁₂R_12', worin R₁₂ wie vorher definiert ist und R_12' gewählt ist aus
(a) Wasserstoff,
(b) Aryl,
(c) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(d) C₁-C₁₂-Alkanoyl,
(e) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl,
(f) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl, substituiert mit 1 oder 2 Arylgruppen,
(g) C₁-C₁₂-Alkyl,
(h) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(i) C₃-C₁₂-Alkenyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(j) C₃-C₁₂-Alkinyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(10) -C(X)NR₁₃R₁₄,
(11) -OSO₂R₁₅, worin R₁₅ gewählt ist aus
(a) Aryl,
(b) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(c) C₁-C₁₂-Alkyl,
(d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Halogensubstituenten und
(e) C₁-C₁₂-Perfluoralkyl, vorausgesetzt, dass, wenn R_A (1) bis (11) ist, L₁ eine kovalente Bindung ist,
(12) C₁-C₁₂-Alkyl,
(13) C₂-C₁₂-Alkenyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an L₁ gebunden ist, wenn L₁ etwas anderes ist als eine kovalente Bindung,
(14) C₂-C₁₂-Alkinyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an L₁ gebunden ist, wenn L₁ etwas anderes ist als eine kovalente Bindung, worin (12), (13) und (14) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus
(a) C₁-C₁₂-Alkoxy,
(b) -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(c) -SH, vorausgesetzt, dass keine zwei -SH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(d) -CN,
(e) Halogen,
(f) -CHO,
(g) -NO₂,
(h) C₁-C₁₂-Halogenalkoxy,
(i) C₁-C₁₂-Perfluoralkoxy,
(j) -NR₁₂R₁₂
(k) =NNR₁₂R₁₂
(l) -NR₁₂NR_12'R_12'', worin R₁₂ und R_12' wie vorher definiert sind und R_12'' gewählt ist aus
(i) Wasserstoff,
(ii) Aryl,
(iii) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(iv) C₁-C₁₂-Alkanoyl,
(v) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl substituiert mit 1 oder 2 Arylgruppen,
(vii) C₁-C₁₂-Alkyl,
(viii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(ix) C₃-C₁₂-Alkenyl, vorausgesetzt, dass eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, und
(x) C₃-C₁₂-Alkinyl, vorausgesetzt, dass eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(m) -CO₂R₁₆, worin R₁₆ gewählt ist aus
(i) Aryl,
(ii) Aryl substituiert mit 1, 2 oder 3 C₁-C₁₂-Alkyl ,
(ii) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(iii) C₁-C₁₂-Alkyl und
(iv) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl oder C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(n) -C(X)NR₁₃R₁₄,
(o) =N-OR₁₆,
(p) =NR₁₆,
(q) -S(O)_tR₁₆,
(r) -X'C(X)R₁₆,
(s) (=X) und
(t) -OSO₂R₁₆,
(15) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(16) C₄-C₁₂-Cycloalkenyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an L₁ gebunden ist, wenn L₁ etwas anderes ist als eine kovalente Bindung, worin (15) und (16) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig gewählt aus
(a) C₁-C₁₂-Alkyl,
(b) Aryl,
(c) C₁-C₁₂-Alkoxy,
(d) Halogen und
(e) -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(17) C₁-C₁₂-Perfluoralkyl,
(18) Aryl und
(19) Heterozyklus,
worin (18) und (19) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus
(a) C₁-C₁₂-Alkyl,
(b) C₁-C₁₂-Alkanoyloxy,
(c) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl,
(d) C₁-C₁₂-Alkoxy,
(e) Halogen,
(f) -OH,
vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(g) C₁-C₁₂-Thioalkoxy,
(h) C₁-C₁₂-Perfluoralkyl,
(i) -NR₁₂R_12',
(j) -CO₂R₁₂,
(k) -OSO₂R₁₆ und
(l) (=X); oder
R₁ und R₂ zusammen sind -X*-Y*-Z*-, worin X* -O- oder -CH₂- ist, Y* -C(O)- oder -(C(R₁₇) (R₁₈))_v- ist, worin R₁₇ und R₁₈
unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl sind und v 1, 2 oder 3 ist, und Z* gewählt ist aus -CH₂-, -CH₂S(O)_t-, -CH₂O-,
-CH₂NR₁₂-, -NR₁₂- und -O-;
L₂ ist gewählt aus
(1) einer kovalenten Bindung,
(2) C₁-C₁₂-Alkylen,
(3) C₁-C₁₂-Alkylen substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus
(a) C₃-C₈-Spiroalkyl,
(b) C₅-C₈-Spiroalkenyl,
(c) Oxo,
(d) Halogen und
(e) -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(4) C₁-C₁₂-Alkinylen,
(5) -NR₁₂-,
(6) -C(X)-,
(7) -O- und
(8) -S(O)_t-; und
R₅ gewählt ist aus
(1) Halogen,
(2) -C (=NR₁₂)OR₁₅,
(3) -CN, vorausgesetzt, dass, wenn R₅ (1), (2) oder (3) ist, L₂ eine kovalente Bindung ist,
(4) C₁-C₁₂-Alkyl,
(5) C₂-C₁₂-Alkinyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an L₃ gebunden ist, wenn L₃ etwas anderes ist als eine kovalente Bindung,
(6) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(7) Heterozyklus,
(8) Aryl,
worin (4) – (8) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus
(a) -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(b) -SH, vorausgesetzt, dass keine zwei -SH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(c) -CN,
(d) Halogen,
(e) -CHO,
(f) -NO₂,
(g) C₁-C₁₂-Halogenalkoxy,
(h) C₁-C₁₂-Perfluoralkoxy,
(i) -NR₁₃,R₁₄, worin R₁₃, und R₁₄, gewählt sind aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₁₂-Alkanoyl,
(iii) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl,
(iv) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl substituiert mit 1 bis 2 Phenylsubstituenten,
(v) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkyl ,
(vii) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂-Alkoxy, C₃-C₁₂- Cycloalkyl und Aryl,
(viii) C₃-C₁₂-Alkenyl,
vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(ix) C₃-C₁₂-Alkinyl,
vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(x) Aryl,
(xi) Aryl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkanoyloxy, C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Halogen, -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind, Thioalkoxy von ein bis zwölf Kohlenstoffen, Perfluoralkyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen, -NR₁₂R_12', -CO₂R₁₅, -OSO₂R₁₆ und (=X) Oder R_13' und R_14', zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Ring gewählt aus
(i) Aziridin,
(ii) Azetidin,
(iii) Pyrrolidin,
(iv) Piperidin,
(v) Pyrazin,
(vi) Morpholin,
(vii) Thiomorpholin und
(viii) Thiomorpholinsulfon
worin (i)-(viii) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 C₁-C₁₂-Alkyl,
(j) =NNR_13'R_14',
(k) -NR₁₂NR_13'R_14',
(l) -CO₂R₁₄,
(m) -C(X)NR_13'R_14',
(n) =N-OR₁₃,
(o) =NR₁₃,
(p) -S(O)_tR₁₅,
(q) -X'C(X)R₁₃,
(r) (=X),
(s) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₅, worin R₁₅ wie vorher definiert ist, q 1, 2 oder 3 ist und Z O oder -S(O)t- ist,
(t) -OC(X)NR_13'R_14',
(u) -OSO₂R₁₆,
(v) C₁-C₁₂-Alkanoyloxy,
(w) -L_BR₃₀, worin L_B gewählt ist aus
(i) einer kovalenten Bindung,
(ii) -O-,
(iii) -S(O)_t- und
(iv) -C(X)- und
R₃₀ ist gewählt aus
(i) C₁-C₁₂-Alkyl ,
(ii) C₁-C₁₂-Alkenyl,
vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an L_B gebunden ist, wenn L_B etwas anderes ist als eine kovalente Bindung,
(iii) C₁-C₁₂-Alkinyl, vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an L_B gebunden ist, wenn L_B etwas anderes ist als eine kovalente Bindung, worin (i), (ii) und (iii) wahlweise substituiert sein können mit C₃-C₁₂-Cycloalkyl, -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff, Aryl und Heterozyklus gebunden sind,
(iv) Aryl,
(v) Aryl substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen, -NO₂ und -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(vi) Heterozyklus und
(vii) Heterozyklus substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen, -NO₂ und -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(x) -X'C(X)X''R₁₅,
(y) -C(=NR₇)OR₁₅ und
(z) -NR₇(X)NR_13'R_14',
vorausgesetzt, dass, wenn R₅ (9) ist, L₃ etwas anderes ist als -NR₁₂- oder -O-,
worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der Z- oder E-Konfiguration ist und
R₁₉, R₂₀ und R₂₁ unabhängig gewählt sind aus
(a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) C₁-C₁₂-Alkyl und
(d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit
(i) C₁-C₁₂-Alkoxy,
(ii) -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(iii) -SH, vorausgesetzt, dass keine zwei -SH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(iv) -CN,
(v) Halogen,
(vi) -CHO,
(vii) -NO₂,
(viii) C₁-C₁₂-Halogenalkoxy,
(ix) C₁-C₁₂-Perfluoralkoxy,
(X) -NR_13'R_14'
(xi) =NNR_13'R_14',
(xii) -NR₁₂NR_13',R_14',
(xiii) -CO₂R₁₅,
(xiv) -C(X)NR_13'R_14',
(xv) =N-OR₁₅,
(xvi) =NR₁₅,
(xvii) -S(O)_tR₁₅,
(xviii) -X'C(X)R₁₅,
(xix) (=X),
(xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₅,
(xxi) -OC(X)NR_13'R_14',
(xxii) -L_BR₃₀,
(xxiii) C₁-C₁₂-Alkanoyloxy,
(xxiv) -OSO₂R₁₆ und
(xxv) -NR₇(X)NR_13'R_14' oder
R₂₀ und R₂₁ zusammen sind gewählt aus
(a) C₃-C₁₂-Cycloalkyl,
(b) C₄-C₁₂-Cycloalkenyl und
(c)
(Allen), worin R₂₂ und R₂₃ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl sind, und
(10) C₄-C₁₂-Cycloalkenylkohlenstoffe, worin die Cycloalkenylgruppe oder der Ring, der von R₂₀ und R₂₁ zusammen gebildet wird, wahlweise substituiert sein kann mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus
(a) C₁-C₁₂-Alkoxy,
(b) -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(c) -SH, vorausgesetzt, dass keine zwei -SH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(d) -CN,
(e) Halogen,
(f) -CHO,
(g) -NO₂,
(h) C₁-C₁₂-Halogenalkoxy,
(i) C₁-C₁₂-Perfluoralkoxy,
(j) -NR_13'R_14',
(k) =NNR_13'R_14',
(l) -NR₁₂NR_13'R_14',
(m) -CO₂R₁₅,
(n) -C(X)NR_13'R_14',
(o) =N-OR₁₅,
(p) =NR₁₅,
(q) -S(O)_tR₁₅,
(r) -X'C(X)R₁₅,
(s) (=X),
(t) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₅,
(u) -OC(X)NR_13'R_14',
(v) -L_BR₃₀,
(w) C₁-C₁₂-Alkanoyloxy,
(x) -OSO₂R₁₆ und
(y) -NR₇(X)NR_13'R_14';
R₆ ist Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl; oder
-L₂-R₅ und R₆ zusammen sind
worin d 1, 2, 3 oder 4 ist und A gewählt ist aus
(a) -CH₂-,
(b) -O-,
(c) -S(O)_t und
(d) -NR₁₂-, oder
worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der E- oder Z-Konfiguration sein kann und R₂₆ gewählt ist aus
(a) Aryl,
(b) Heterozyklus,
(c) C1-C12-Alkyl,
(d) C3-C12-Cycloalkyl,
(e) C4-C12-Cycloalkenyl und
(f) C4-C12-Cycloalkenyl, worin (a)–(f) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus
(i) C1-C12-Alkoxy,
(ii) -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(iii) -SH, vorausgesetzt, dass keine zwei -SH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind,
(iv) -CN,
(v) Halogen,
(vi) -CHO,
(vii) -NO₂,
(viii) C1-C12-Halogenalkoxy,
(ix) C1-C12-Perfluoralkoxy,
(x) -NR_13'R_14',
(xi) =NNR_13'R_14',
(xii) -NR₁₂NR_13'R_14',
(xiii) -CO₂R₁₅,
(xiv) -C(X)NR_13'R_14',
(xv) =N-OR₁₅,
(xvi ) =NR₁₅,
(xvii) -S(O)_tR₁₅,
(xviii) -X'C(X)R₁₅,
(xix) (=X),
(xx) -O-(CH₂)_q-Z-R_15',
(xxi) -L_BR₃₀,
(xxii) C1-C12-Alkanoyloxy,
(xxiii) -OSO₂R₁₆ und
(xxiv) -NR₁₂(X)NR_13'R_14';
R₁₀ und R₁₁ sind unabhängig gewählt aus
(i) Wasserstoff,
(ii) C₁-C₁₂-Alkanoyl;
(iii) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl;
(iv) C₁-C₁₂-Alkoxycarbonyl und substituiert ist mit 1 oder 2 Phenylsubstituenten,
(v) C₁-C₁₂-Cycloalkyl,
(vi) C₁-C₁₂-Alkyl,
(vii) C1-C12-Alkyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus C1-C12-Alkoxy, C3-C12-Cycloalkyl und Aryl,
(viii) C3-C12-Alkenyl,
vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(ix) C3-C12-Alkinyl,
vorausgesetzt, dass ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist,
(x) Aryl,
(xi) Aryl substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkanoyloxy, C1-C12-Alkoxycarbonyl, C1-C12-Alkoxy, Halogen, -OH, vorausgesetzt, dass keine zwei -OH-Gruppen an denselben Kohlenstoff gebunden sind, C1-C12-Thioalkoxy, C1-C12-Perfluoralkyl, -NR₁₂R_12', -CO₂R₁₅, -OSO₂R₁₆ und (=X),
(xii) -S(O)_tR₃₅, worin t 0, 1 oder 2 ist und R₃₅ gewählt ist aus
(1) C₁-C₁₂-Alkyl,
(2) C₂-C₁₂-Alkenyl,
(3) C₂-C₁₂-Alkinyl, worin (1) – (3) wahlweise substituiert sein können,
(4) -OH und
(5) -NR₁₂R_12';
R₁₀ und R₁₁, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Ring gewählt aus
(i) Aziridin,
(ii) Azetidin,
(iii) Pyrrolidin,
(iv) Piperidin,
(v) Pyrazin,
(vi) Morpholin,
(vii) Thiomorpholin und
(viii) Thiomorpholinsulfon,
worin (i)-(viii) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 C1-C12-Alkyl oder
R₁₀ und R₇, zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, bilden einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Doppelbindungen und 0–4 Substituenten gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen oder Oxo; und
R₃₅ und R₇, zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, bilden einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Doppelbindungen und 0–4 Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C1-C12-Alkyl, Halogen oder Oxo.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur selektiven oder partiellen Antagonisierung des Glucocorticoidrezeptors.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung von Säugetieren mit Typ II-Diabetes und/oder zur Behandlung entweder eines oder mehrerer der folgenden Symptome von Typ II-Diabetes: Hyperglykämie; Hyperinsulinämie; mangelhafte Glucose-Clearance; Fettleibigkeit; Hypertension oder hohe Glucocorticoidspiegel, und zwar durch Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen, die dem Glucocorticoidrezeptor entgegenwirken, bevorzugt in Abwesenheit von Verbindungen, die den Rezeptor wirksam machen.
Die vorliegende. Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Behandlung von Säugetieren mit Typ II-Diabetes und/oder zur Behandlung entweder eines oder mehrerer der folgenden Symptome von Typ II-Diabetes: Hyperglykämie; Hyperinsulinämie, mangelhafte Glucose-Clearance; Fettleibigkeit; Hypertension oder hohe Glucocorticoidspiegel, und zwar durch Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Bezeichnung „Alkanoyl" verweist auf eine Alkylgruppe, die an die molekulare Stammgruppe durch eine Carbonyl-Gruppe gebunden ist.
Die Bezeichnung „Alkanoyloxy" verweist auf eine Alkanoyl-Gruppe, die an die molekulare Stammgruppe durch ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Die Bezeichnung „Alkenyl" verweist auf eine monovalente gerade- oder verzweigtkettige Gruppe von zwei bis zwölf Kohlenstoffen, die von einem Kohlenwasserstoff abgeleitet ist und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung hat.
Die Bezeichnung „Alkoxy" verweist auf eine Alkylgruppe, die an die molekulare Stammgruppe durch ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Die Bezeichnung „Alkoxycarbonyl" verweist auf eine Ester-Gruppe, zum Beispiel eine Alkoxy-Gruppe, die an den molekularen Stammteil durch eine Carbonyl-Gruppe gebunden ist.
Die Bezeichnung „Alkyl" verweist auf eine monovalente gerade- oder verzweigtkettige Gruppe von ein bis zwölf Kohlenstoffen, die von einem gesättigten Kohlenwasserstoff abgeleitet ist.
Die Bezeichnung „Alkylen" verweist auf eine divalente gerade- oder verzweigtkettige Gruppe von ein bis zwölf Kohlenstoffen, die von einem Alkan abgeleitet ist.
Die Bezeichnung „Alkinyl" verweist auf einen monovalenten gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff von zwei bis zwölf Kohlenstoffen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
Die Bezeichnung „Alkinylen" verweist auf eine divalente gerade- oder verzweigtkettige Gruppe von zwei bis zwölf Kohlenstoffen, die von einem Alkin abgeleitet ist.
Die Bezeichnung „Amino" verweist auf -NH₂.
Die Bezeichnung „Aryl" verweist auf ein mono- oder bizyklisches carbozyklisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe hat. Die Aryl-Gruppe kann auch an einen Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopenten-Ring kondensiert werden.
Die Bezeichnung „Carboxy" verweist auf -CO₂H.
Die Bezeichnung „Cycloalkenyl" verweist auf eine monovalente Gruppe, die von einem zyklischen oder bizyklischen Kohlenwasserstoff mit drei bis zwölf Kohlenstoffen abgeleitet ist und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung hat.
Die Bezeichnung „Cycloalkyl" verweist auf eine monovalente Gruppe von drei bis zwölf Kohlenstoffen, die von einem gesättigten zyklischen oder bizyklischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist.
Die Bezeichnung „Halogen" verweist auf F, Cl, Br oder I.
Die Bezeichnung „Heterozyklus" verweist auf einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die 4- und 5-gliedrigen Ringe haben null bis zwei Doppelbindungen und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben null bis drei Doppelbindungen. Die Bezeichnung „Heterozyklus" schließt auch bizyklische, trizyklische und tetrazyklische Gruppen ein, in denen ein beliebiger der oben genannten heterozyklischen Ringe an einen oder zwei Ringe kondensiert wird, unabhängig gewählt aus einem Aryl-Ring, einem Cyclohexan-Ring, einem Cyclohexen-Ring, einem Cyclopentan-Ring, einem Cyclopenten-Ring oder einem anderen monozyklischen Heterozyklischen Ring. Heterozyklen schließen Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Biotinyl, Cinnolinyl, Dihydrofuryl, Dihydroindolyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dithiazolyl, Furyl, Homopiperidinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isochinolyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Chinoxaloyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydroisochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl und dergleichen ein.
Heterozyklen schließen auch überbrückte bizyklische Gruppen ein, worin eine monozyklische heterozyklische Gruppe durch eine Alkylen-Gruppe überbrückt wird, wie z. B.
und dergleichen.
Heterozyklen schließen auch Verbindungen der Formel
ein, worin X* gewählt ist aus -CH₂-, -CH₂O- und -O- und Y* gewählt ist aus -C(O)- und -(C(R'')₂)_v-, worin R'' Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffen ist und v 1–3 ist. Diese Heterozyklen schließen 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergleichen ein.
Die Bezeichnung „Heterozykloalkyl", wie sie hierin benutzt wird, verweist auf einen nicht aromatischen, teilweise ungesättigten oder voll gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der von einem oder zwei Heteroatomen hat, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome wahlweise oxidiert werden können und das Stickstoff-Heteroatom wahlweise quaternisiert werden kann.
Die Bezeichnung „N-geschütztes Amino" verweist auf Gruppen, die dazu dienen sollen, eine Amino-Gruppe vor unerwünschten Reaktionen während synthetischer Verfahren zu schützen. Häufig benutzte N-Schutzgruppen sind in Greene, „Protective Groups In Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York (1981)), offenbart. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
Die Bezeichnung „O-geschütztes Carboxy" verweist auf eine Ester- oder Amid-Gruppe, die eine Carbonsäure schützt und typischerweise eingesetzt wird, um die Carbonsäure-Funktionalität zu blockieren oder zu schützen, während die Reaktionen, die andere funktionelle Bereiche der Verbindung betreffen, durchgeführt werden. Carboxy-Schutzgruppen sind offenbart in Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis" (1981). Außerdem kann eine Carboxy-Schutzgruppe als Prodrug benutzt werden, wodurch die Carboxy-Schutzgruppe leicht in vivo gespalten werden kann, zum Beispiel durch enzymatische Hydrolyse, um den biologisch aktiven Grundstoff freizusetzen. Solche Carboxy-Schutzgruppen sind dem Fachmann gut bekannt, da sie beim Schützen von Carboxylgruppen auf den Penicillin- und Cephalosporin-Gebieten umfassend benutzt worden sind, wie beschrieben in den U.S.-Patenten Nr. 3,840,556 und 3,719,667.
Die Bezeichnung „Oxo" verweist auf (=O).
Die Bezeichnung „pharmazeutisch verträgliche Prodrugs" steht für solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die, innerhalb des Bereichs der gesunden medizinischen Beurteilung, geeignet sind für den Gebrauch in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis und wirksam für den beabsichtigten Gebrauch, sowie die zwitterionischen Formen, soweit möglich, der Verbindungen der Erfindung.
Die Bezeichnung „Prodrug" steht für Verbindungen, die in vivo schnell zu der Stammverbindung der oben genannten Formel umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine gründliche Abhandlung ist zu finden in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium-Serie, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, die beide hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
Die Bezeichnung „pharmazeutisch verträgliches Salz" steht für solche Salze, die, innerhalb des Bereichs der fundierten medizinischen Beurteilung, geeignet sind zum Gebrauch im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, und die einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis entsprechen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge u. a. detailliert pharmazeutisch verträgliche Salze in J.
Pharmaceutical Sciences, 66:1 – 19 (1977). Die Salze können in situ während der letzten Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder getrennt durch Reaktion der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure hergestellt werden. Typische Säure-Beimischungs-Salze schließen Folgendes ein: Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen. Typische Alkali- oder Erdalkalimetall-Salze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen, sowie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Amin-Kationen ein, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, in denen asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Verbindungen werden mit den Zeichen „R" oder „S" gekennzeichnet, je nach der Konfiguration von Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung schließt verschiedene Stereoisomere und Gemische davon ein. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere ein, und Mischungen von Enantiomeren zu gleichen Teilen werden mit (±) bezeichnet. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen hergestellt werden, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch Herstellung von racemischen Gemischen, gefolgt von Aufspaltung, die Personen mit grundlegenden Fachkenntnissen bekannt ist. Beispiele für diese Aufspaltungsverfahren sind (1) Anlagerung eines enantiomeren Gemisches an einen chiralen Hilfsstoff, Trennung des entstandenen Gemisches von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie und Befreiung des optisch reinen Produktes von dem Hilfsmittel oder (2) direkte Trennung des Gemisches von Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
Geometrische Isomere können auch unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung schließt die verschiedenen geometrischen Isomere und Gemische davon ein, die aus der Anordnung von Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder der Anordnung von Substituenten um einen Ring resultieren. Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung werden als in der Z- oder E-Konfiguration befindlich bezeichnet, wobei die Bezeichnung „Z" sich auf Substituenten auf derselben Seite der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bezieht und die Bezeichnung „E" sich auf Substituenten auf gegenüberliegenden Seiten der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bezieht. Die Anordnung von Substituenten um einen Ring wird bezeichnet als cis oder trans, wobei die Bezeichnung „cis" für Substituenten auf derselben Seite der Ringebene und die Bezeichnung „trans" für Substituenten auf gegenüberliegenden Seiten der Ringebene steht. Gemische von Verbindungen, in denen die Substituenten sowohl auf den gleichen als auch auf den gegenüberliegenden Seiten der Ringebene angeordnet sind, werden als cis/trans bezeichnet.
Verfahren für Radioligand-Bindungs-Studien mit menschlichem Glucocorticoid- und Progesteron-Rezeptor-Cytosol
Es wurde das Verfahren benutzt, das in Anal. Biochem. 1970, 37, 244–252, beschrieben ist, hierin durch Bezugnahme eingeschlossen. Kurz beschrieben, wurden Cytosol-Präparate von Iso-Formen des menschlichen Glucocorticoid-Rezeptors (GRX) und Iso-Formen des menschlichen Progesteron-Rezeptors-A (PRA) von Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA) bezogen. Beide Rezeptor- cDNAs wurden in Baculovirus-Expressionsvektoren geklont und in SF21-Insekten-Zellen exprimiert. [³H]-Dexamethason (Dex, spezifische Aktivität 82–86 Ci/mmol) und [³H]-Progesteron (Prog, spezifische Aktivität 97–102 Ci/mmol) wurden von Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL) erworben. Glasfaser Typ C Multiscreen MAFC NOB-Platten stammten von Millipore (Burlington, MA). Hydroxyapatid Bio-Gel HTP-Gel stammte von Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). Tris(hydroxymethyl)aminomethan (Tris), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Glycerol, Dithiothreitol (DTT) und Natriummolybdat wurden von Sigma Chemicals (St. Luois, MO) bezogen. Microscint-20-Szintillationslösung stammte von Packard Instrument (Meriden, CT).
Es wurden Vorratslösungen (32 mM) von Verbindungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und 50X-Lösungen von Testverbindungen wurden hergestellt aus der 32 mM-Lösung mit einem 50:50-Gemisch von DMSO/Ethanol. Die 50X-Lösung wurde dann mit bindendem Puffer verdünnt, der 10 mM Tri-HCl, 1,5 mM EDTA, 10% Glycerol, 1 mM DTT, 20 mM Natriummolybdat, pH 7,5 @ 4°C enthielt. 1% DMSO/Ethanol war in der bindenden Probe vorhanden.
GRX- und PRA-Bindungsreaktionen wurden in Millipore Multiscreen-Platten durchgeführt. Für GR-Bindungsproben wurden [³H]-Dex (~35.000 dpm (~0,9 nM)), GRX-Cytosol (~35 μg Protein), Testverbindungen und Bindungspuffer gemischt in einem Gesamtvolumen von 200 μl und bei 4°C über Nacht in einem Platten-Rührer inkubiert. Spezifische Bindung wurde definiert als die Differenz zwischen Bindung von [³H]Dex in Abwesenheit und in Anwesenheit von 1μM unmarkiertem Dex.
Für PR-Bindungsproben wurden [³H]Prog (~36.000 dpm (~0,8 nM), PRA-Cytosol (~40 μg Protein), Testverbindungen und Bindungspuffer gemischt auf ein Gesamtvolumen von 200 μl und bei 4°C über Nacht in einem Platten-Rührer inkubiert. Spezifische Bindung wurde definiert als die Differenz zwischen Bindung von [³H]Prog in Abwesenheit und in Anwesenheit von 3 μM unmarkiertem Prog.
Nach einer Inkubation über Nacht wurden 50 μl Hydroxyapatit-Schlamm (25% Gewicht/Volumen) zu jedem Schacht hinzugefügt und die Platten wurden für 10 Minuten bei °C in einem Platten-Rührer inkubiert. Die Platten wurden ausgesaugt mit einer Millipore Vakuum-Sammelleitung und jeder Schacht wurde mit 300 μl eiskaltem Bindungspuffer ausgespült. Eine 250 μl-Aliquote von Packard Microscint-20 wurde zu jedem Schacht hinzugefügt, und die Schächte wurden bei Raumtemperatur für 20 Minuten geschüttelt. Die Menge an Radioaktivität wurde mit einem Packard TopCount-Platten-Leser ermittelt.
Ermittlung der Hemmungs-Konstante (Ki)
Die Konzentration von Testverbindungen, die 50% der spezifischen Bindung hemmten (IC₅₀), wurde aus einer Hill-Analyse der Kompetitivbindungs-Experimente ermittelt. Der Ki von Testverbindungen wurde ermittelt durch die Cheng-Prusoff-Gleichung Ki = IC₅₀ / (1+ [L*] / [K_L] ), worin L* die Konzentration des Radioliganden und K_L die Dissoziations-Konstante des Radioliganden ist, ermittelt aus einer Sättigungs-Analyse. Für GRX war K_L ~ 1,5 nM und für PRA war K_L ~ 4,5 nM. Die Hemmungs-Wirkkräfte von Verbindungen dieser Erfindung und ihre Selektivität gegenüber GR- und PR-Rezeptoren kann ermittelt werden.
Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, die mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff (en) zubereitet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können besonders für orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für parenterale Injektion oder für rektale Verabreichung zubereitet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen und andere Tiere oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (z. B. durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Die Bezeichnung „parenterale" Verabreichung bezieht sich auf Verabreichungs-Arten, die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver zum Rekonstituieren in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor dem Gebrauch. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Trägerstoffe, Streckstoffe, Lösungsmittel oder Bindemittel schließen Folgendes ein: Wasser, Ethanol, Polyole (wie Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol und dergleichen) und geeignete Gemische davon, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Ein geeigneter Flüssigkeits-Grad kann zum Beispiel durch Gebrauch von Beschichtungsmaterialien, wie Lecithin, durch Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch Gebrauch von oberflächenaktiven Stoffen aufrechterhalten werden. Andererseits kann eine verminderte Partikelgröße die biologische Aktivität aufrechterhalten.
Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie z. B. Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulsionsmittel und Dispersionsmittel. Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch Beifügen verschiedener Bakterizide und Fungizide, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel zuzufügen, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Anhaltende Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch das Beifügen von Mitteln, die die Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
In manchen Fällen ist es wünschenswert, um den Effekt des Medikaments zu verlängern, die Absorption des Medikaments aus der subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Das kann erreicht werden durch den Gebrauch einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsrate des Medikaments hängt dann von seiner Lösungsgeschwindigkeit ab, die wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängt. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Medikamentenform erzielt durch Lösen oder Suspendieren des Medikaments in einem öligen Bindemittel.
Injizierbare Depot-Formen werden hergestellt durch Bildung von Matrizen des Medikaments, die in Mikrokapseln eingeschlossen sind, in biologisch abbaubaren Polymeren, wie z. B. Polylactid-Polyglycolid. Anhängig vom Verhältnis des Medikaments zum Polymer und der Art des jeweils benutzten Polymers, kann die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikaments kontrolliert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depot-Formulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Medikaments in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtrieren durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Einlagern sterilisierender Mittel in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die direkt vor dem Gebrauch in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst oder dispergiert werden können.
Feste Dosierungs-Formen für orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien ein. In solchen festen Dosierungs-Formen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Trägerstoff, wie z. B. Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, und/oder a) Zusatzmitteln oder Streckmitteln, wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akazie, c) Benetzungsmitteln, wie z. B. Glycerol, d) auflösenden Mitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten Silikaten und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln, wie Paraffin, f) Absorptions- Beschleunigern, wie z. B. quaternären Ammonium-Verbindungen, g) Benetzungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerol-Monostearat, h) Absorptionsmitteln, wie Kaolin und Bentonitton und i) Schmierstoffen, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat und Gemischen davon gemischt. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungs-Form auch Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Zusatzmittel in weich und hart gefüllten Gelatine-Kapseln benutzt werden unter Verwendung von Bindemitteln, wie Laktose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglycolen mit einem hohen Molekulargewicht und dergleichen.
Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Schalen, wie z. B. Schutzhüllen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und auch eine Zusammensetzung haben, die es ihnen ermöglicht, den (die) Wirkstoff (e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art, freizusetzen. Beispiele für Einbettungs-Zusammensetzungen, die benutzt werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Die aktiven Verbindungen können auch in Mikrokapseln eingeschlossen sein, gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben genannten Bindemittel.
Flüssige Dosierungs-Formen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungs-Formen inerte Streckstoffe enthalten, die gewöhnlich im Fachgebiet benutzt werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungs-Verbesserungs-Mittel und Emulsionsmittel, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (besonders Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesam-Öle), Glycole, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan sowie Gemische davon.
Außer inerten Streckstoffen können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsmittel umfassen, wie Benetzungsmittel, Emulsionsmittel und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
Suspensionen können, zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, Suspendierungsmittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth sowie Gemische davon.
Zusammensetzungen für rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägerstoffen, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Zäpfchenwachs, die bei Raumtemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind und deshalb im Rektum oder in der Vagina schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt ist, werden Liposome generell von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden von mono- oder multilamellaren hydratisierten Flüssigkristallen gebildet, die in einem wässerigen Medium dispergiert sind. Es kann jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid benutzt werden, das die Fähigkeit hat, Liposome zu bilden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposom-Form können, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidyl-Choline (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch.
Verfahren, um Liposome zu bilden, sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), Seite 33 und folgende.
Dosierformen für lokale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalationsmittel ein. Der Wirkstoff wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und eventuell benötigten Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Ophthalmische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
Die tatsächlichen Dosierungen von Wirkstoffen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variieren, um eine Menge des (der) Wirkstoff (e) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion bei einem bestimmten Patienten, bestimmten Zusammensetzungen und einer bestimmten Verabreichungsform hervorzurufen. Die gewählte Dosierung hängt von der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der behandelten Erkrankung und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des behandelten Patienten ab. Es gehört jedoch zur Fachkenntnis, die Anfangsdosen der Verbindung niedriger zu halten, als erforderlich ist, um den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und dann schrittweise die Dosierung zu steigern, bis der gewünschte Effekt erzielt ist.
Generell werden Dosierungen von ungefähr 1 bis ungefähr 50, mehr bevorzugt von ungefähr 5 bis ungefähr 20, mg der aktiven Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht am Tag oral an einen Säugetier-Patienten verabreicht. Falls erwünscht, kann die wirksame Tagesdosis zum Zweck der Verabreichung in mehrere Dosen aufgeteilt werden, zum Beispiel zwei bis vier getrennte Dosen am Tag.
Abkürzungen, die in den Beschreibungen des Schemas und den darauf folgenden Beispiele benutzt worden sind, sind: BF₃·OEt₂ für Bortrifluoriddiethylether-Komplex; DMF für N,N-Dimethylformamid; DMSO für Dimethylsulfoxid und THF für Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen und die Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden im Zusammenhang mit dem folgenden Syntheseschema, welches die Verfahren verdeutlicht, durch die die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
Schema I
Wie in Schema I veranschaulicht, kann Resorcinoldimethylether mit einer starken Base, wie n- oder sec-Butyllithium, metalliert, mit einem Trialkoxyborat, wie Trimethyl- oder Triisopropylborat, behandelt, und mit Säure, wie z. B. 2M HCl, hydrolysiert werden, um Borsäure 1A zu liefern. Behandlung von 1A mit Methyl-5-Nitro-2-brombenzoat in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, wie z. B. Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) oder Dichlorbis (triphenylphosphin)palladium(II), liefert Biphenyl 1B. Demethylierung von 1B kann erreicht werden mit Reagenzien, wie z. B. BBr₃, um das Hydroxylacton 1C zu liefern, welches dann mit Alkylierungsmitteln, wie z. B. Methyliodid, behandelt wird, um 1D zu liefern. Überführung von 1D zum Amin 1E kann erreicht werden mit Hilfe von Wasserstoff-Gas und einem Palladium-Katalysator, wie z. B. 10% Palladium auf Kohlenstoff. Behandlung von 1E mit Agenzien, wie N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumtribromid, führt zu regioselektiver Bromierung, um 1F zu bilden, welches als sein t-Butylcarbamat 1G durch Behandlung mit Triphosgen und t-Butylalkohol geschützt wird. Überführung von 1G zu 1H kann erzielt werden mit Hilfe von Palladium-Katalysatoren, wie [1,1-bis(Diphenylphosphino)ferrocen-] dichlorpalladium(II) oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) in Anwesenheit von Liganden, wie Tetramethylzinn oder Isopropenyltrimethylzinn. Die Einführung der Funktionalität an der C-5-Stelle kann erreicht werden durch Addition von organometallischen Reagenzien, wie 3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid, am C-5-Carbonyl des 1H, um 1I zu liefern, gefolgt von Desoxidation mit Lewis-Säuren, wie BF₃·OEt₃, und Reduktionsmitteln, wie Triethylsilan, um das freie Anilin 1J zu liefern. Die letzte Überführung von 1J zu 1 kann erreicht werden durch Behandlung des Anilins 1J mit Methylsulfonylchlorid, um Sulfonamid 1 zu liefern.
Verbindungen dieser Erfindung schließen Folgendes ein:

N-[1-Methoxy-7-methyl-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo [b,d]pyran-8-yl]methansulfonamid;
N-(7-Brom-1-methoxy-6-phenyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-8-yl) methansulfonamid;
N-[7-Brom-1-methoxy-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo [b,d]pyran-8-yl]methansulfonamid;
N-[1-Methoxy-7-(1-methylethenyl)-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-8-yl]methansulfonamid; und
N-[7-Ethenyl-1-methoxy-6-[3-trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo [b,d]pyran-8-yl]methansulfonamid.

BEISPIELE
Beispiel 1A
Eine Lösung von 1,3-Dimethoxybenzen (33,2 g, 240 mmol) in Hexanen (20 ml) wurde bei –20°C nacheinander mit n-Butyllithium (100 ml einer 2,4 M-Lösung in Hexanen; 240 mmol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1,81 ml, 12 mmol) behandelt, bei 23°C für 1,5 Stunden gerührt, auf –78°C gekühlt, mit Triisopropylborat (60,9 ml, 264 mmol) in Diethylether (60 ml) über einen Zeitraum von 1,5 Stunden behandelt, wobei zusätzlicher Diethylether (150 ml) hinzugefügt wurde, um das Rühren beizubehalten, bei 23°C für 2 Stunden gerührt, auf Eis (150 ml) und 3M HCl (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedickt, wobei ein weißer Feststoff aus der Lösung ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtrierung gesammelt und mit Hexan gewaschen, um die erwünschte Verbindung zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/z 200 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1B
Ein Gemisch aus Beispiel 1A, Methyl 5-nitro-2-brombenzoat (25,8 g, 99,2 mmol), (21,7 g, 119 mmol), Cäsiumcarbonat (97,1 g, 298 mmol) und Dichlorbis-(triphenylphosphin)palladium(II) (3,5 g, 5, 0 mmol) in DMF (300 ml) wurde 24 Stunden bei 80°C gerührt, auf 23°C gekühlt, mit Wasser (600 ml) behandelt und mit Ethylacetat (800 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedickt, wobei ein hellgelber Feststoff aus der Lösung ausfielt. Das Gemisch wurde in einem Gefrierapparat (–20°C) für zwei Stunden gelagert, dann filtriert, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/z 318 (M+H)⁺ und 335 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1C
Eine Lösung aus Beispiel 1B (11,1 g, 35,1 mmol) in Dichlormethan (60 ml) bei –78°C wurde mit Bortribromid (25,0 g, 99,8 mmol) behandelt, für eine Stunde auf 23°C erwärmt, wieder auf –78°C gekühlt und mit Methanol (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und der Niederschlag wurde durch Filtrierung gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/z 275 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1D
Einem Gemisch aus Beispiel 1C (10,7 g, 41,6 mmol) und Cs₂CO₃ (20,0 g, 61,4 mmol) in DMF (130 ml) wurde bei 23°C mit Methyliodid (22,8 g, 161 mmol) zugetropft, es wurde für vier Stunden gerührt, mit Wasser behandelt und mit einem 1:1 Ethylacetat/Hexan-Gemisch extrahiert. Der Extrakt wurde eingedickt und der entstandene Feststoff filtriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1E
Eine Suspension aus Beispiel 1D (11,2 g, 41,3 mmol) in Dioxan (400 ml) bei 23°C wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (580 mg) behandelt, auf 65°C erwärmt, mit Wasserstoff behandelt, bei atmosphärischem Druck 60 Stunden gerührt, durch pulverisierte Muscheln (Celite^®) filtriert, während sie noch warm war, und eingedickt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Das Produkt wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu liefern. Eindickung der Mutterlauge auf die Hälfe ihres Original-Volumens lieferte eine zweite Menge der gewünschten Verbindung.
MS (DCI/NH₃) m/z 242 (M+H)⁺ und 259 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1F
Eine Lösung aus Beispiel 1E (3,0 g, 12,5 mmol) in Dioxan (300 ml) und THF (100 ml) bei 23°C wurde mit Pyridiniumtribromid (4,0 g, 12,5 mmol) portionsweise über einen Zeitraum von 15 Minuten behandelt, bei 23°C für 14 Stunden gerührt, mit Wasser (400 ml) behandelt und mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), mit Holzkohle (2 g) behandelt, durch pulverisierte Muscheln (Celite^®) filtriert und eingedickt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1G
Eine Suspension aus Beispiel 1F (1,8 g, 5,7 mmol) und Triphosgen (0,74 g, 2,5 mmol) in THF (300 ml) wurde drei Stunden bei Rückfluss gekocht. Das rohe Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingedickt und flüchtige Nebenprodukte wurden an einer Hochvakuumpumpe für eine Stunde entfernt. Der Rückstand wurde in THF (40 ml) und t-Butylalkohol (250 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,58 g, 5,7 mmol) behandelt, für zwei Stunden auf 50°C erwärmt und eingedickt. Flashchromatographie des Rückstandes auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexan lieferte die gewünschte Verbindung.
MS (DCI/NH₃) m/z 437 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1H
Eine Lösung aus Beispiel 1G (1,0 g, 2,4 mmol) und (1,3-bis (Diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)chlorid·dichlormethan (220 mg, 0,27 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml) wurde mit Isopropenyltrimethylstannan (0,98 g, 4,8 mmol) behandelt, auf 80°C für 24 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigter KF behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedickt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 5–15% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/z 373 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 1I
Eine Lösung aus Beispiel 1H (0,29 g, 0,81 mmol) in THF (50 ml) bei –30°C wurde mit einer Lösung von 3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid in Diethylether (0,4 M, 12 ml, 4,9 mmol) behandelt, auf 0°C erwärmt, 20 Stunden gerührt, mit gesättigtem NH₄Cl behandelt, auf 25°C erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedickt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
Beispiel 1J
Eine Lösung aus Beispiel 1I (0,1 g, 0,20 mmol) in Dichlormethan (30 ml) bei 0°C wurde mit Triethylsilan (0,23 g, 2,0 mmol) und BF₃·OEt₂ (0,28 g, 2,0 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 16 Stunden gerührt und mit gesättigtem NaHCO₃ behandelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedickt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
MS (DCI/NH₃) m/z 386 (M+H)⁺.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 1J (0,025 g, 0,065 mmol) in Dichlormethan (7 ml) bei 0°C wurde mit Methansulfonylchlorid (0,006 ml, 0,075 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 14 Stunden gerührt und mit gesättigtem NaHCO₃ behandelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedickt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 42% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu liefern.
Schmelzpunkt = 217 – 218°C
MS (DCI/NH₃) m/z 481 (M+NH₄)⁺, 464 (M+H)⁺;
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 9.25 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7. 61 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.12 . (a, 1H), 6.7 (s,- 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.2 (s, 3H);

Claims

Eine Verbindung von Formel I
I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin: R₁ L₁–R_A ist, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈ und R₉ sind unabhängig gewählt aus -L₁–R_A oder H, L₁ ist gewählt aus: (1) einer kovalenten Bindung, (2) -O-, (3) -S(O)t-, worin t 0, 1 oder 2 ist, (4) -C(X) -, worin X O oder S ist, (5) -NR₁₂-, worin R₁₂ gewählt ist aus (a) Wasserstoff, (b) Aryl, (c) C₁-C₁₂ Cycloalkyl, (d) C₁-C₁₂ Alkanoyl, (e) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, (f) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl substituiert mit 1 bis 2 Arylgruppen, (g) C₁-C₁₂ Alkyl, (h) C₁-C₁₂ Alkyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (i) C₃-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (j) C₃-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (6) -NR₁₃C(X)NR₁₄-, worin X O oder S ist und R₁₃ und R₁₄ sind unabhängig gewählt aus (a) Wasserstoff, (b) Aryl, (c) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (d) C₁-C₁₂ Alkyl, (e) C₁-C₁₂ Alkyl substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (f) C₃-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (g) C₃-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (7) -X'C(X)-, worin X wie vorher definiert ist und X' ist O oder S, (8) -C(X)X'-, worin X und X' wie vorher definiert sind, (9) -X'C(X)X'' -, worin X und X' wie vorher definiert sind, und X " ist O oder S, vorausgesetzt, daß, wenn X O ist, mindestens eines von X' oder X'' O ist, (10) -NR₁₃C(X)-, (11) -C(X)NR₁₃-, (12) -NR₁₃C(X)X'-, (13) -X'C(X)NR₁₃-, (14) -SO₂NR₁₃-, (15) -NR₁₃SO₂-, und (16) -NR₁₃SO₂NR₁₄-, worin (6)–(16) mit ihren rechten Enden gebunden an R_A gezeichnet sind; R_A ist gewählt aus (1) -OH, (2) -OG, worin G eine -OH Schutzgruppe ist, (3) -SH, (4) -CN, (5) Halo, (6) Haloalkoxy von ein bis zwölf Kohlenstoffen, (7) Perfluoralkoxy von ein bis zwölf Kohlenstoffen, (8) -CHO, (9) -NR₁₂R_12', worin R₁₂ wie vorher definiert ist und R_12' ist gewählt aus (a) Wasserstoff, (b) Aryl, (c) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (d) C₁-C₁₂ Alkanoyl, (e) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, (f) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, substituiert mit 1 oder 2 Arylgruppen, (g) C₁-C₁₂ Alkyl, (h) C₁-C₁₂ Alkyl substiuiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (i) C₃-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (j) C₃-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (10) -C (X)NR₁₃R₁₄, (11) -OSO₂R₁₅, worin R₁₅ gewählt ist aus (a) Aryl, (b) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (c) C₁-C₁₂ Alkyl, (d) C₁-C₁₂ Alkyl substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Halosubstituenten, und (e) C₁-C₁₂ Perfluoralkyl, vorausgesetzt, daß, wenn R_A (1) bis (11) ist, L₁ eine kovalente Bindung ist, (12) C₁-C₁₂ Alkyl, (13) C₂-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an L₁ gebunden ist, wenn L₁ keine kovalente Bindung ist, (14) C₂-C₁₂ Alinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an L₁ gebunden ist, wenn L₁ keine kovalente Bindung ist, worin (12), (13) und (14) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) C₁-C₁₂ Alkoxy, (b) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (c) -SH, vorausgesetzt, daß keine zwei -SH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (d) -CN, (e) Halo, (f) -CHO, (g) -NO₂, (h) C₁-C₁₂ Haloalkoxy, (i) C₁-C₁₂ Perfluoralkoxy, (7) -NR₁₂R₁₂, (k) =NNR₁₂R_12', (l) -NR₁₂NR_12'R_12'', worin R₁₂ und R_12', wie vorher definiert sind und R_12'' ist gewählt aus (i) Wasserstoff, (ii) Aryl, (iii) C₃-C₁₂ Cyloalkyl, (iv) C₁-C₁₂ Alkanoyl, (v) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, (vi) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl substituiert mit 1 oder 2 Arylgruppen, (vii) C₁-C₁₂ Alkyl, (viii) C₁-C₁₂ Alkyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus Aryl oder C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (ix) C₃-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, und (x) C₃-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (m) -CO₂R₁₆, worin R₁₆ gewählt ist aus (i) Aryl, (ii) Aryl substituiert mit 1, 2 oder 3 C₁-C₁₂ Alkyl, (ii) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (iii) C₁-C₁₂ Alkyl, und (iv) C₁-C₁₂ Alkyl substituiert mit Aryl oder C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (n) -C(X)NR₁₃R₁₄, (o) =N-OR₁₆, (p) =NR₁₆, (q) -S(O)_tR₁₆, (r) -X'C(X)R₁₆, (s) (=X), und (t) -OSO₂R₁₆, (15) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (16) C₄-C₁₂ Cycloalkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an L₁ gebunden ist, wenn L₁ keine kovalente Bindung ist, worin (15) und (16) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) C₁-C₁₂ Alkyl, (b) Aryl, (c) C₁-C₁₂ Alkoxy, (d) Halo, und (e) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (17) C₁-C₁₂ Perfluoralkyl, (18) Aryl, und (19) Heterozyklus, worin (18) und (19) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) C₁-C₁₂ Alkyl, (b) C₁-C₁₂ Alkanoyloxy, (c) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, (d) C₁-C₁₂ Alkoxy, (e) Halo, (f) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (g) C₁-C₁₂ Thioalkoxy, (h) C₁-C₁₂ Perfluoralkyl, (i) -NR₁₂R_12', (j) -CO₂R₁₆, (k) -OSO₂R₁₆, und (l) (=X); oder R₁ und R₂ zusammen sind -X*-Y*-Z*-, worin X* -O- oder -CH₂ ist, Y* ist -C(O)- oder -C(R₁₇) (R₁₈))_v-, worin R₁₇ und R₁₈ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₁₂ Alkyl sind und v ist 1, 2 oder 3 und Z* ist gewählt aus -CH₂-, -CH₂S(O)_t-, -CH₂O-, -CH₂NR₁₂-, –NR₁₂- und -O-; L₂ ist gewählt aus (1) einer kovalenten Bindung, (2) C₁-C₁₂ Alkylen, (3) C₁-C₁₂ Alkylen substituiert mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) C₃-C₈ Spiroalkyl, (b) C₅-C₈ Spiroalkenyl, (c) Oxo, (d) Halo, und (e) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (4) C₁-C₁₂ Alkinylen, (5) -NR₁₂-, (6) -C(X)-, (7) -O-, und (8) -S(O)_t-; und R₅ ist gewählt aus (1) Halo, (2) -C (=NR₁₂)OR₁₅ (3) -CN, vorausgesetzt, daß, wenn R₅ (1), (2) oder (3) ist, L₂ eine kovalente Bindung ist, (4) C₁-C₁₂ Alkyl, (5) C₂-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an L₃ gebunden ist, wenn L₃ keine kovalente Bindung ist, (6) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (7) Heterozyklus, (8) Aryl, worin (4)–(8) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus (a) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (b) -SH, vorausgesetzt, daß keine zwei -SH Gruppen and den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (c) -CN, (d) Halo, (e) -CHO, (f) -NO₂, (g) C₁-C₁₂ Haloalkoxy, (h) C₁-C₁₂ Perfluoralkoxy, (i) -NR_13'R_14', worin R_13' und R_14' gewählt sind aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₁₂ Alkanoyl, (iii) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, (iv) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl substituiert mit 1 bis 2 Phenylsubstituenten, (v) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (vi) C₁-C₁₂ Alkyl, (vii) C₁-C₁₂ Alkyl, substituiert mit 1, 2 oder Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂ Alkoxy, C₃-C₁₂ Cycloalkyl und Aryl, (viii) C₃-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (ix) C₃-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (x) Aryl, (xi) Aryl substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂ Alkyl, C₁-C₁₀ Alkanoyloxy, C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, C₁-C₁₂ Alkoxy, Halo, -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, Thioalkoxy von ein bis zwölf Kohlenstoffen, Perfluoralkyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen, –NR₁₂R_12', -CO₂R₁₅, -OSO₂R₁₆ und (=X) oder R_13' und R_14' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchen sie gebunden sind, bilden einen Ring gewählt aus (i) Aziridin, (ii) Azetidin, (iii) Pyrrolidin, (iv) Piperidin, (v) Pyrazin, (vi) Morpholin, (vii) Thiomorpholin, und (viii) Thiomorpholinsulfon worin (i)–(viii) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 C₁-C₁₂ Alkyl, (j) =NNR_13'R_14', (k) -NR₁₂NR_13'R_14', (l) -CO₂R₁₃, (m) -C(X) NR₁₃R_14', (n) =N-OR₁₃, (o) =NR₁₃, (p) -S(O)_tR₁₅, (q) -X'C(X)R₁₃, (r) (=X), (s) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₅, worin R₁₅ wie vorher definiert ist, q ist 1, 2, oder 3 und Z ist O oder -S(O)t-, (t) -OC(X)NR_13'R_14', (u) -OSO₂R₁₆, (v) C₁-C₁₂ Alkanoyloxy, (w) -L_BR₃₀, worin L_B gewählt ist aus (i) einer kovalenten Bindung, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, und (iv) -C(X)- und R₃₀ ist gewählt aus (i) C₁-C₁₂ Alkyl, (ii) C₁-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an L_B gebunden ist, wenn L_B keine kovalente Bindung ist, (iii) C₁-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an L_B gebunden ist, wenn L_B keine kovalente Bindung ist, worin (i), (ii) und (iii) wahlweise substituiert sein können mit C₃-C₁₂ Cycloalkyl, -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff, Aryl und Heterozyklus gebunden sind, (iv) Aryl, (v) Aryl substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂ Alkyl, Halo, -NO₂ und -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (vi) Heterozyklus, und (vii) Heterozyklus substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂ Alkyl, Halo, –NO₂ und -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (x) -X'C(X)X''R₁₅, (y) -C(=NR₇)OR₁₅, und (z) -NR₇(X)NR_13'R_14',
vorausgesetzt, daß, wenn R₅ (9) ist, L₃ nicht -NR₁₂- oder -O- ist, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung in der Z oder E Konfiguration ist und R₁₉, R₂₀ und R₂₁ sind unabhängig gewählt aus (a) Wasserstoff, (b) Halo, (c) C₁-C₁ Alkyl, und (d) C₁-C₁₂ Alkyl substituiert mit (i) C₁-C₁₂ Alkoxy, (ii) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (iii) -SH, vorausgesetzt, daß keine zwei -SH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (iv) -CN, (v) Halo, (vi) -CHO, (vii) -NO₂, (viii) C₁-C₂ Haloalkoxy, (ix) C₁-C₁₂ Perfluoralkoxy, (x) -NR_13'R_14', (xi) =NNR_13'R_14', (xii) -NR₁₂NR_13'R_14', (xiii) -CO₂R₁₅, (xiv) -C(X)NR₁₃R_14', (xv) =N-OR₁₅, (xvi) =NR₁₅, (xvii) -S(O)_tR₁₅, (xviii) -X'C(X)R₁₅, (xix) (=X), (xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₅, (xxi) -OC(X)NR_13'R_14', (xxii) -L_BR₃₀, (xxiii) C₁-C₁₂ Alkanoyloxy, (xxiv) -OSO₂R₁₆, und (xxv) -NR₇(X)NR_13'R_14', oder R₂₀ und R₂₁ zusammen sind gewählt aus (a) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (b) C₉-C₁₂ Cycloalkenyl, und (c)
(Allen), worin R₂₂ und R₂₃ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₁₂ Alkyl sind, und (10) C₄-C₁₂ Cycloalkenylkohlenstoffe, worin die Cycloalkenylgruppe oder der Ring gebildet durch R₂₀ und R₂₁ zusammen wahlweise substituiert sein können mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus (a) C₁-C₁₂ Alkoxy, (b) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (c) -SH, vorausgesetzt, daß keine zwei -SH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (d) -CN, (e) Halo, (f) -CHO, (g) -NO₂, (h) C₁-C₁₂ Haloalkoxy, (i) C₁-C₁₂ Perfluoralkoxy, (j) -NR_13'R_14', (k) =NNR_13'R_14', (l) -NR₁₂NR_13', (m) -CO₂R₁₅, (n) -C(X)NR_13'R_14' (o) =N-OR₁₅ (p) =NR₁₅, (q) -S(O)_tR₁₅, (r) -X'C(X)R₁₅, (s) (=X), (t) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₅, (u) -OC(X)NR_13'R_14', (v) -L_BR₃₀, (w) C₁-C₁₂ Alkanoyloxy, (x) -OSO₂R₁₆, und (y) -NR₇(X)NR13'R_14'; R₆ ist Wasserstoff oder C₁-C₁₂ Alkyl; oder -L₂–R₅ und R₆ zusammen sind
worin d 1, 2, 3, oder 4 ist und A ist gewählt aus (a) -CH₂-, (b) -O-, (c) -S(O)_t, und (d) -NR₁₂-, oder (2)
worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung in der E oder Z Konfiguration sein kann und R₂₆ ist gewählt aus (a) Aryl, (b) Heterozyklus, (c) C₁-C₁₂ Alkyl, (d) C₃-C₁₂ Cycloalkyl, (e) C₄-C₁₂ Cycloalkenyl, und (f) C₄-C₁₂ Cycloalkenyl, worin (a)–(f) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus (i) C₁-C₁₂ Alkoxy, (ii) -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind. (iii) -SH, vorausgesetzt, daß keine zwei -SH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, (iv) -CN, (v) Halo, (vi) -CHO, (vii) -NO₂, (viii) C₁-C₁₂ Haloalkoxy, (ix) C₁-C₁₂ Perfluoralkoxy, (x) -NR_13'R_14', (xi) =NNR_13'R_14', (xii) -NR₁₂NR_13'R_14', (xiii) -CO₂R₁₅, (xiv) -C(X)NR_13'R_14', (xv) =N-OR₁₅, (xvi) =NR₁₅, (xvii) -S(O)_tR₁₅, (xviii) -X'C(X)R₁₅, (xix) (=X), (xx ) -O-(CH₂)_q-Z-R_15', (xxi ) -L_BR₃₀, (xxii) C₁-C₁₂ Alkanoyloxy, (xxiii) -OSO₂R₁₆, und (xxiv) -NR₁₂(X)NR_13'R_14'; R₁₀ und R₁₁ sind unabhängig gewählt aus (i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₁₂ Alkanoyl; (iii) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl; (iv) C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl und ist substituiert mit 1 oder 2 Phenylsubstituenten, (vi) C₁-C₁₂ Cycloalkyl, (vi) C₁-C₁₂ Alkyl, (vii) C₁-C₁₂ Alkyl substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂ Alkoxy, C₃-C₁₂ Cycloalkyl und Aryl, (viii) C₃-C₁₂ Alkenyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (ix) C₃-C₁₂ Alkinyl, vorausgesetzt, daß ein Kohlenstoff einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung nicht direkt an Stickstoff gebunden ist, (x) Aryl, (xii) Aryl substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus C₁-C₁₂ Alkyl, C₁-C₁₂ Alkanoyloxy, C₁-C₁₂ Alkoxycarbonyl, C₁-C₁₂ Alkoxy, Halo, -OH, vorausgesetzt, daß keine zwei -OH Gruppen an den gleichen Kohlenstoff gebunden sind, C₁-C₁₂ Thioalkoxy, C₁-C₁₂ Perfluoralkyl, -NR₁₂R_12', -CO₂R₁₅, -OSO₂R₁₆, und (=X), (xii) -S(O)_tR₅₃, worin t 0, 1 oder 2 ist, und R₃₅ ist gewählt aus (1) C₁-C₁₂ Alkyl, (2) C₂-C₁₂ Alkenyl, (3) C₂-C₁₂ Alkinyl, worin (1) – (3) wahlweise substituiert sein können, (4) -OH, und (5) -NR₁₂R₁₂ R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Ring gewählt aus (i) Aziridin, (ii) Azetidin, (iii) Pyrrolidin, (iv) Piperidin, (v) Pyrazin, (vi) Morpholin, (vii) Thiomorpholin, und (viii) Thiomorpholinsulfon worin (i)–(viii) wahlweise substituiert sein können mit 1, 2, oder 3 C₁-C₁₂ Alkyl, oder R₁₀ und R₇ zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, bilden einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Doppelbindungen und 0–4 Substituenten gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen oder Oxo; und R₃₅ und R₇ zusammem mit dem Ring, an den sie gebunden sind, bilden einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Doppelbindungen und 0–4 Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₂ Alkyl, Halogen oder Oxo.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R₁ -L₁–R_A ist, worin L₁ gewählt ist aus (1) einer kovalenten Bindung, (2) -O-, (3) -C(X)X'-, worin X und X' O sind, (4) -X'C(X)-, worin X und X' O sind, und (5) -X'C(X)X'' -, worin X, X' und X'' O sind und R_A ist gewählt aus (1) Alkyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen, (2) Alkenyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen, (3) Alkinyl von zwei bis zwölf Kohlenstoffen, worin (1)–(3) wahlweise substituiert sein können, (4) -OH, und (5) -NR₁₂R_12'; R₂ ist Wasserstoff oder -L₁–R_A, worin L₁ -O- ist und R_A ist Alkyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen; R₃, R₄, R₈ und R₉ sind Wasserstoff, L₂ ist eine kovalente Bindung oder -NR₁₂-; R₅ ist gewählt aus (1) Halo, (2) -C(=NR₇)OR₁₀, (3) -CN, (4) Alkyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen, (5) Alkinyl von zwei bis zwölf Kohlenstoffen, (6) Heterozyklus, (7) Aryl, (8)
und (9) Cycloalkenyl von vier bis zwölf Kohlenstoffen, worin (4) – (7), (9) und die Substituenten definiert durch R₁₉, R₂₀ und R₂₁ in (8) wahlweise substituiert sein können; und R₆ ist Wasserstoff; oder -L₂–R₅ und R₆ zusammen sind
worin die Substituenten definiert durch R₂₆ wahlweise substituiert sein können. R₇ ist Wasserstoff; oder R₇ und R₁₀ zusammen mit dem Ring an den sie gebunden sind, bilden einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit 1–2 Doppelbindungen und 0–4 Substituenten gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen oder Oxo.
R₁₀ und R₁₁ sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff; C(O)R₃₅, oder -S(O)_tR₃₅, worin t 0, 1 oder 2 ist und R₃₅ ist gewählt aus (1) Alkyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen, (2) Alkenyl von zwei bis zwölf Kohlenstoffen, (3) Alkinyl von zwei bis zwölf Kohlenstoffen, worin (1)-(3) wahlweise substituiert sein können, (4) -OR₁₅, und (5) -NR₁₂R_12'.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin L₁ O ist und R_A ist Alkyl von ein bis zwölf Kohlenstoffen, das wahlweise substituiert sein kann.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R₁₀ gewählt ist aus S(O)_tR₃₅, worin t 0, 1 oder 2 ist, und R₃₅ ist gewählt aus Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffen.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, gewählt aus N-[1-Methoxy-7-methyl-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-8-yl]methansulfonamid; N-[7-Brom-1-methoxy-6-phenyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-8-yl)rnethansulfonamid; N-[7-Brom-1-methoxy-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-8-yl)methansulfonamid; N-[1-Methoxy-7-(1-methylethenyl)-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-8-yl)methansulfonamid; N-[7-Ethenyl-1-methoxy-6-[3-(trifluormethyl)phenyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-8-yl)methansulfonamid; und N-[7-Brom-1-methoxy-6-(3,5-dimethylphenyl)-6H-dibenzo[b, d]pyran-8-yl)methansulfonamid.
Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur selektiven Modulierung des Antagonismuseffekts des Glucocorticoidrezeptors in einem Säugetier.
Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Diabetes in einem Säugetier.
Eine Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die Verbindung in Abwesenheit eines Glucocorticoidrezeptoragonisten verabreicht wird.