MXPA02002110A - Dibenzopiranos como antagonistas de receptor de glucocorticoide para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I), los cuales son utiles como antagonistas de receptor de glucocorticoide y para el tratamiento de diabetes en un mamifero. Ademas, cualquier antagonista(s) del receptor de glucocorticoide es util para el tratamiento de diabetes.

Description

fe- _? DIBE ?NZOPIRANOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDE PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Campo Técnico La presente invención se refiere a antagonistas selectivos de receptor de glucocorticoide que son útiles para el tratamiento de diabetes.

Antecedentes de la Invención 10 La diabetes de tipo II (también denominada como Diabetes Mellitus dependiente de no insulina) es una enfermedad debilitante caracterizada por una elevación anormal de los niveles de glucosa en la sangre dirigida por tres factores: producción elevada de glucosa hepática, eliminación inadecuada de glucosa a 15 través de trayectorias mediadas con insulina y absorción reducida de glucosa en circulación por parte de los tejidos. (DeFronzo, Diabetes Review 5 (3), 177-269, (1997)). La administración de agentes que disminuyen la producción de glucosa hepática es un aspecto fundamental para controlar la glucosa en la sangre. (De Feo 20 ef al., Am. J. Physiol. 257, E35-E42 (1989); Rooney, et al., J. Clin . Endocrinol. Metab. 77, 1180-1183 (1994); Dinneen et al., J. Clin. Invest. , 92, 2283-2290 (1993)). Los glucocorticoides han demostrado tener influencias principales sobre la producción de glucosa. El exceso de glucocorticoide agrava la diabetes 25 establecida, mientras que la deficiencia de glucocorticoide reduce ? la glucosa en la sangre y mejora el control de glucosa en ratones diabéticos. (Boyle, Diabetes Review, 1(3), 301-308, (1993); Naeser, Diabetologia, 9, 376-379 (1973); Solomon ef al., Horm, Metab. Res., 9, 152-156 1977)). 5 El mecanismo subyacente responsable de estos efectos es la sobre-regulación inducida por glucocorticoide de enzimas hepáticas clave requeridas para la gluconeogénesis. (Exton et al., Recent Prog. Horm. Res., 26, 411-457 (1970); Kraus-Friedmann, Physiol. Rev., 64, 170-259 (1984). 10 Los agentes farmacéuticos que funcionan como antagonistas de receptor de glucocorticoide (GR) representan un aspecto novedoso para controlar la diabetes de tipo II. Los glucocorticoides son hormonas solubles en lípidos sintetizadas en la corteza adrenal. (Neville y O'Hare, The Adrenal 15 Gland, James. Ed. New York, Raven, 1-65, (1979). Estas moléculas fácilmente pasan a través de las membranas de células y entran al citoplasma de tejidos objetivo, en donde se unen a los receptores de glucocorticoide secuestrados en el citoplasma por la formación de complejo por proteínas de choque térmico. Después de la unión de 20 la hormona a su receptor, el receptor experimenta un cambio conformacional, el cual da como resultado la disociación de proteínas de choque térmico y la translocación del receptor de glucocorticoide unido al ligando en el núcleo, en donde puede ya sea iniciar o reprimir la transcripción de gen específico. La 25 activación transcripcional ocurre cuando el complejo de receptor £ unido al ligando homodimeriza, y el complejo de ligando de receptor homodimérico se une al ADN cromosómico en sitios específicos de secuencia en la región de genes regulados. (Beato, Cell, 56, 335- 344 (1989); Yamamato, Annul Rev. Ganot., 19, 209-215 (1989)). 5 Entre los genes que los glucocorticoides sobreregulan se encuentran varios genes que juegan papeles importantes en la gluconeogénesis y glucogenólisis, particularmente PEPCK y glucosa-6-fosfatasa. (Hanson y Patel, Adv. Enzymol.. (Meister, Ed. New York, John Wiley y Sons, Inc., 203-281 (1994); Argaud ef al., 10 Diabetes 45, 1563-1571 (1996)). La PEPCK cataliza la conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato y la glucosa-6-fosfatasa cataliza la conversión de glucosa-6-fosfatasa a glucosa, ambas transformaciones son requeridas para la síntesis de glucosa a partir de oxaloacetato en el 15 hígado. Recientemente, se ha mostrado que la mifepristona (RU486), un potente antagonista de receptor de glucocorticoide reduce los niveles de PEPCK y glucosa-6-fosfatasa de ARNm en el hígado, y ocasiona un 50% de reducción de los niveles de glucosa en el plasma en ratones transgénicos de db/db diabéticos obesos. 20 (Friedman eí al., J. Biol. Chem. 272(50 , 31475-31481 (1997)). Aunque los antagonistas de receptor de glucocorticoide basados en asteroide han sido útiles para demostrar una eficacia para efectos de reducción de glucosa en vivo, la utilidad de tales agentes está limitada debido a los efectos laterales que resultan de la potente 25 reactividad cruzada con otros receptores esteroidales, en particular ^^ití» ^|jjjg^ ^á&*^gi*& el receptor de progesterona (PR) y el receptor mineralocorticoide (MR). La Patente de E.U.A. 5,929,058 describe un método para tratar diabetes de tipo II administrando una combinación de agentes esteroidales que exhiben actividad agonista de receptor mineralocorticoide y actividad agonista de receptor glucocorticoide. BE 890773 describe un grupo de derivados de dibenzo(b,d)pirano útiles para úlceras gastrointestinales, enfermedades autoinmunes e infecciones virales y bacterias. BE 823873 describe un grupo de derivados dibenzo(b,d)pirano utilizados como agentes anxiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos. De esta manera, puede ser una contribución importante para la técnica proporcionar compuestos que sean agentes no esteroidales selectivos de glucocorticoide que antagonicen la actividad funcional mediada por el receptor de glucocorticoide, y los cuales sean útiles para el tratamiento de mamíferos que presentan diabetes de tipo II, y para el tratamiento de síntomas de diabetes de tipo II, incluyendo hiperglicemia, eliminación inadecuada de glucosa, obesidad, hiperinsulinemia, hipertriglicerilemia, altos niveles de glucocorticoide en circulación, y similares Compendio de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la formula I: -mhÁ?drÍ^-Aá ??^^^k^^..^.r^^h?x^ji .Jim?k ?. aAi .* ja^.^ai1aMfoa»*u* ^fl^^ o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2, 3, , 7» Rß y R9 se seleccionan independientemente de -L|-RA o H, L? se selecciona de: (1) un enlace covalente, (2) -O-, (3) -S(O) , en donde t es 0, I, ó 2, (4) -C(X)-, en donde X es O ó S. (5) -NR|2-, en donde R!2 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) arilo, (c) cicloalquilo de CrC|2, (d) alcanoilo de (e) C|-C|2 alcoxicarbonilo, (f) alcoxicarbonilo de CrC|2 sustituido con 1 a 2 grupos arilo, (g) alquilo de CrC|2, -*ttíttytf^*ft? (h) alquilo de C?-C?2 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo ó cicloalquilo de C3-C?2, (i) alquenilo de C3-C12, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (j) alquinilo de C3-C?2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (6) -NR13C(X)NR14- en donde X es O ó S y R13 y R?4 se seleccionan independientemente de (a) hidrógeno, (b) arilo, (c) cicloalquilo de C3-C12, (d) alquilo de C^C^, (e) alquilo de C C?2 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo ó cicloalquilo de C3-C12, (f) alquenilo de C3-C12, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (g) alquinilo de C3-C|2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (7) -X'C(X)-, en donde X es como se definió * previamente y X' es O u S, (8) -C(X)X'-, en donde X y X' son como se definieron previamente, (9) -X'C(X)X"-, en donde X y X' son como se 5 definieron previamente, y X" es O ó S, siempre que cuando X sea O, por lo menos uno de X' ó X" es O, (10) -NR13C(X)-, (11) -C(X)NR13-, (12) -NR13C(X)X'-, 10 (13) -X'C(X)NR13-, (14) -SO2NR13-, (15) -NR13SO2-' y (16) -NR13SO2NR|4-, en donde (6)-(16) están trazados con extremos derechos unidos a 15 RA; RA se selecciona de (1) -OH, (2) -OG en donde G es un grupo protector -OH, (3) -SH, 20 (4) -CN, (5) halo, (6) haloalcoxi de uno a doce carbonos, (7) perfluoroalcoxi de uno a doce carbonos, (8) -CHO, 25 (9) -NR?2R|2' en donde R7 es como se definió íl ti -H¡tt_Í?l_.fc?Ü 8_t¡?il 11 ^g previamente y R12' se selecciona de (a) hidrógeno, (b) arilo, (c) cicloalquilo de C3-C?2, (d) alcanoilo de CrC|2, (e) alcoxicarbonilo de C C|2, (f) alcoxicarbonilo de C C|2 sustituido con 1 ó 2 grupos arilo, (g) alquilo de d-C12, (h) alquilo de sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de ariio o cicloalquilo de C3-C?2l (i) alquenllo de C3-C?2, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (j) alquinilo de C3-C12, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (11) -0SO2Ri5 en donde R15 se selecciona de (a) arilo, (b) cicloalquilo de C3-C?2, (c) alquilo de C?-C?2, (d) alquilo de C^C^, sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes halógeno, y i«áimi.ti fc&aaaaagslfc ^rt¿ij¿íag^gi (e) perfluoroalquilo de CrC?2l siempre que cuando RA sea (1) a (11), i es un enlace covalente, (12) alquilo de CrC1 , (13) alquenilo de C2-C?2, siempre que un carbono de 5 un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a L, cuando L-i es diferente de un enlace covalente, (14) alquinilo de C2-C?2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a L, cuando L-i es diferente de un enlace covalente, en donde (12), (13), 10 y (14) opcionalmente pueden estar sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) alcoxi de C|-C|2, (b) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH estén unidos al mismo carbono, 15 (c) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos -SH estén unidos al mismo carbono, (d) -CN, (e) halógeno, (f) -CHO, 20 (g) -NO2, (h) haloalcoxi de C C|2, (i) perfluoroalcoxi de C|-C|2, (j) -NR12R,2\ (k) =NNRl2R,2\ 25 (1)-NR|2NR|2'R|2" en donde R12 y R,2' son como se definieron previamente y R?2" se selecciona de (i) hidrógeno, (ii) arilo, (iii) cicloalquilo de C3-C12, (iv) alcanoilo de C?-C|2, (v) alcoxicarbonilo de C|-C|2, (vi) alcoxicarbonilo de C C|2 sustituido con 1 ó 2 grupos arilo, (vii) alquilo de C C|2, (viii) alquilo de C C?2 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo o cicloalquilo de C3-C12, (ix) alquenilo de C3-C|2 siempre que un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, y (x) alquinilo de C3-C|2, siempre que un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (m) -CO2R?e en donde R16 se selecciona de ) arilo, i) arilo sustituido con 1, 2, ó 3 alquilo de CrC?2, i) cicloalquilo de C3-C12, ii) alquilo de CrC|2, y v) alquilo de C|-C|2 sustituido con arilo o cicloalquilo de C3-C|2, (n) -C(X) NRI3R14, (o) =N-OR16, (P) =NR16, (q) -S(O)tR,6, (r) -X'C(X)R1ß, (s) ( = X), y (t) -OSO2R16, (15) cicloalquilo de C3-C?2l (16) cicloalquenilo de C4-C?2) siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a l^ cuando L sea distinto de un enlace covalente, en donde (15) y (16) pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) alquilo C|-C|2, (b) arilo, (c) alcoxi de C?-C|2, (d) halógeno, y (e) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (17) perfluoroalquilo de CrC|2, (18) arilo, y (19) heterociclo en donde (18) y (19) pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) alquilo de C?-C|2, (b) alcanoiloxi de C C|2, (c) alcoxicarbonilo de (d) alcoxi de CrC|2l (e) halógeno, (f) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (g) tioalcoxi de C C|2, (h) perfluoroalquilo C?-C)2, (i) -NRI2RI2\ (j) -CO2R16, (k) -OSO2R16, y (I) ( = X); o R y R2 juntos son -X*-Y*-Z*- en donde X* es -O- o -CH2-, Y* es -C(O)- o -(C(R17)(R|8))v- en donde R17 y R?8 son independientemente hidrógeno o alquilo de CrC?2 y v es 1, 2, ó 3, y Z* se selecciona de -CH2-' -CH2S(o)t-, -CH2O-, -CH2NR,2-, NR|2-, y -O-; L2 se selecciona de (1) un enlace covalente, (2) alquileno de C?-C?2, (3) alquileno de C!-C12 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) espiroalquilo de C3-C8, (b) espiroalquenilo de C5-C8, (c) oxo, f f l f f » 4fc,.,.f.^l^.^<^a^<tJ3tjBaM¡|ialhfc¿i¿^^ (d) halógeno, y (e) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (4) alquinileno de C-?-C?2, (5) -NR12-, (6) -C(X)-, (7) -O-, y (8) -S(O)t-; y R5 se selecciona de (1 ) halógeno, (2) -C( = NR12)0R,5, (3) -CN, siempre que cuando R5 sea (1), (2), ó (3), L2 es un enlace covalente, (4) alquilo de C^C^, (5) alquinilo de C2-C?2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a L3 cuando L3 es diferente de un enlace covalente, (6) cicloalquilo de C3-C12) (7) heterociclo, (8) arilo en donde (4)-(8) pueden estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (b) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos iiÍa4Ü,jtJÍ„.Í .i^fari ,.» AM-.,. . ??,íiL.Í.r -SH esté unido al mismo carbono, (c) -CN, (d) halógeno, (e) -CHO, 5 (f) -NO2, (g) haloalcoxi de C-?-C12, (h) perfluoroalcoxi de C C|2, (i)-NR13'R1 ' en donde R13' y R?4 se selecciona de (i) hidrógeno, 10 (ii) alcanoilo de"CrC|2, (iii) alcoxicarbonilo de CT-C^, (iv) alcoxicarbonilo de C|-Ct2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes fenilo, (v) cicloalqullo de C3-C?2, 15 (vi) alquilo de C?-C|2, (vii) alquilo de C C|2 sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxl de C C|2, cicloalquilo de C3-C12, y arilo, (viii) alquenilo de C3-C?2, 20 siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, (ix) alquinilo de C3-C12, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, 25 (x) arilo, (xi) arilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C C?2, alcanoiloxi de C|-C|0, alcoxicarbonilo de C C|2, alcoxi de CrC|2, halógeno, -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH estén unidos al mismo carbono, tioalcoxi de uno a doce átomos de carbono, perfluoroalquilo de uno a doce carbonos, -NR|2R|2' -CO2R?s, -OSO2R16, y ( = X), o R13' y 14' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado de (i) aziridina; (ii) azetidina, (iii) pirrolidina, (¡v) piperidina, (v) pirazina, (vi) morfolina, (vii) tiomorfolina, y (viii) tiomorfolina sulfona en donde (i)-(viii) opcionalmente pueden estar sustituidos con 1, 2, ó 3 alquilos de C^C^, (j) =NNR13'R?4\ (k) -NR12NR13'R14\ (1) -CO2Rl3, (m) -C(X)NR13'R14', (n) =N-OR13, (o) =NR13, (p) -S(O)tRl5, (q) -X'C(X)R13, (r) ( = X), (s) -O-(CH2)q-Z-Ri5 en donde R15 es como se definió 5 previamente, q es 1 , 2, ó 3, y Z es O o -S(O)t-, (t) -OC(X)NR13'R14\ (u) -OS02R16, (v) alcanoiloxi de C?-C12, (w) -LBR3o en donde LB se selecciona de 10 (i) un enlace covalente, (ü) -O-, (iii) -S(O)t-, y (iv) -C(X)- y R30 se selecciona de: 15 (i) alquilo de C?-C?2, (ii) alquenilo de C|-C?2, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a LB cuando LB es diferente de un enlace covalente, 20 (iii) alquinilo de C?-C?2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a LB cuando LB es diferente de un enlace covalente, en donde (i), (ii), y (iii) pueden ser opcionalmente sustituidos con cicloalquilo de C3- C12, -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al 25 mismo carbono, arilo, y heterociclo, (iv) arilo, (v) arilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C-,-C?2, halógeno, -NO2, y -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (vi) heterociclo, y (vii) heterociclo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci- C?2, halógeno, -NO2, y -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (x) -X'C(X)X"R15, (y) -C( = NR7)0R15, y (z) -NR7(X)NR13'R? ', siempre que cuando R5 sea (9), L3 es diferente de -NR12- o -O-, en donde el doble enlace de carbono-carbono está en la configuración Z o E, y i9. R20- y R21 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo de C1-C12. y (d) alquilo de C!-C12 sustituido con (i) alcoxi de C?-C12, (ii) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido a I mismo carbono, (iii) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos -SH esté unido a I mismo carbono, (iv) -CN, (v) halógeno, (vi) -CHO, (vii ) -NO2, (viii) haloalcoxi de C?-C12l (ix) perfluoroalcoxi de C^C^, (xi) =NNR|3'R?4\ (xii) -NR|2NR|3'R?4\ (xiii) -CO2R|5, (xv) =N-OR?s, (xvi) =NR15\ (xvii) -S(O),R15, (xviii) -X'C(X)R15, (xix) ( = X), (xx) -O-(CH2)q-Z-R,5, (xxi) -OC(X)NR13'R14\ (xxiii) alcanoiloxi de CÍ-C^, (xxiv) -OSO2R16, y (xxv)-NR7(X)NR|3'R| \ o R20 y R21 juntos se seleccionan de: (a) cicloalquilo de C3-C12, (b) cicloalquenilo de C -C?2, y R -22 (c) R23 (aleño) en donde R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo de d-C12, y (10) cicloalquenilo de C -C12, en donde el grupo cicloalquenilo o el anillo formado por R20 y R2? juntos pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de: (a) alcoxi de C1-C12, (b) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH estén unidos al mismo carbono, (c) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos -SH esté unido al mismo carbono, (d) -CN, (e) halógeno, (f) -CHO, (g) -NO2, (h) haloalcoxi de d-C12, (i) perfluoroalcoxi de C?-C|2, (j)-NR13'R14\ (k) =NNR13'R? \ (I) -NR12NR13'R? ', (m) -CO2R?5, (o) =N-OR15, (P) =NR15, (q) -S(O),R,5, (r) -X'C(X)R15, (s) ( = X), (t) -O-(CH2)q-Z-R15, (u) -OC(X)NR13'R1 \ (v) -LBR3o, (w) alcanoiloxi de C?-C12, (x) -OSO2R16, y (y) -NR7(X)NR?3'R14'; R6 es hidrógeno o alquilo de d-C?2; o -L2-R5 y R6 juntos son en donde d es 1 , 2, 3, ó 4 y A se selecciona de (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S(O)t, y (d) -NR12-, o (2) donde el doble enlace de carbono-carbono puede estar en la configuración E o Z configuración y R26 se selecciona de (a) arilo, (b) heterociclo, (c) alquilo de C1-C12, (d) cicloalquilo de C3-C12, (e) cicloalquenilo de C4-C12, y (f) cicloalquenilo de C4-C12 en donde (a)-(f) pueden ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de (i) alcoxi de C1-C12, (ii) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (iii) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos -SH esté unido al mismo carbono, (iv) -CN, (v) halógeno, (vi) -CHO, (vii) -NO2, (viii) haloalquilo de C1-C12, (ix) perfluoroalquilo de C1 a C12, (x) -NR13'R14\ (xi) =NNR13'R?4\ (xii) -NR12NR13'R? \ (xiii) -CO2R?6, (xiv) -C(X)NR13' R? ', (xv) =N-OR15, (xvi ) =NR15, (xvii) -S(O),R15, (xviii) -X'C(X)R15, (xix) ( = X), (xx) -O- (CH2)q- Z-R15', (xxi ) - LBR30, (xxii) alcanoiloxi de C1-C12, (xxiii) -OSO2R16, y RIO y n se seleccionan independientemente de (i) hidrógeno, (ii) alcanoilo de d-C?2; (iii) alcoxicarbonilo de d-C12; (iv) alcoxicarbonilo de d-C?2 y está sustituido con 1 o 2 sustituyentes fenilo, (v) cicloalquilo de d-C12, (vi) alquilo de d-C?2, (vii) alquilo de d-C?2 sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi de Ci- C?2, cicloalquilo de C3-C12, y arilo, (viii) alquenilo de C3-C12, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, (ix) alquinilo de C3-C?2, l Aa ¿ÍÍ.Í.ÍÍ. »flfa A*»i„A « -» . ,rr¿?>J. J..mmiÍ'kr.¡ti .. at ¿.A» »...,.. .%&¿ámm* i Át&riirr . siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, (x) arilo, (xi) arilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci- C12, alcanoiloxi de d-C12, alcoxicarbonilo de d- C12, alcoxi de d-C12. halógeno, -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, tioalcoxi de d-C12, perfluoroalquilo de Ci- -CO2R15, ( = X), (xii) -S(O)tR35, donde t es 0, 1, ó 2, y R35 se selecciona de (1 ) alquilo de d-C12, (2) alquenilo de C2-C12 (3) alquinilo de C2-C12 donde (1) - (3) pueden ser opcionalmente sustituidos, (4) -OH, y (5)-NR12R12'; Río y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado de (i) aziridina, (ii) azetidina, (iii) pirrolidina, (iv) piperidina, (v) pirazina, (vi) morfolina, (vii) tiomorfolina, (viii) tiomorfolina sulfona en donde (i)-(viii) pueden ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 alquilos de C1-C12, o Río y R7 junto con el anillo al cual están unidos forman un anillo de 5-, 6-, ó 7- miembros con 0, 1, ó 2 dobles enlaces y 0-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, u oxo; y R35 y 7 junto con el anillo al cual están unidos forman un anillo de 5-, 6, ó 7- miembros con 0, 1, ó 2 dobles enlaces y 0-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C12, halógeno, u oxo. La presente invención se refiere a métodos para antagonizar selectivamente o antagonizar parcialmente el receptor de glucocorticoide. La presente invención además se refiere a métodos para tratar mamíferos con diabetes de tipo II, y/o tratar uno o más de los siguientes síntomas de diabetes de tipo II: hiperglicemia; hiperinsulinemia; eliminación inadecuada de glucosa; obesidad; hipertensión, o altos niveles de glucocorticoides, administrando uno o más compuestos que antagonizan el receptor de glucocorticoide, preferiblemente en ausencia de compuestos que agonicen dicho receptor. La presente invención además se refiere a métodos para tratar mamíferos con diabetes tipo II, y/o tratar uno o más de los siguientes síntomas de diabetes tipo II: hiperglicemia; hiperinsulinemia; eliminación inadecuada de glucosa; obesidad; hipertensión, o altos niveles de glucocorticoide, administrando uno o más compuestos de la fórmula I. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuesto de la fórmula I.

Descripción Detallada de la Invención El término "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "alcanoiloxi" se refiere a un grupo alcanoilo unido al grupo molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "alquenilo" se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada monovalente de dos a doce carbonos derivado de un hidrocarburo que tiene por lo menos un doble enlace de carbono- carbono. El término "alcoxi" se refiere a un alquilo grupo unido al grupo molecular de origen a través un átomo de oxígeno. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo éster, por ejemplo, un grupo alcoxi unido a la porción molecular de origen a través a grupo carbonilo. El término "alquilo" se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada monovalente de uno a doce carbonos derivados de un hidrocarburo saturado. El término "alquileno" se refiere a un grupo de cadena recta o ramifica divalente de uno a doce carbonos derivada de un alqueno. El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente de dos a doce carbonos con por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. El término "alquinileno" se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada divalente de dos a doce carbonos derivado de un alquileno. El término "amino" se refiere a -NH2. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico, mono o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos. El grupo arilo también puede ser fusionado a un anillo ciciohexano, ciclohexeno, ciclopentano o ciclopenteno. El término "carboxi" se refiere a -CO2H. El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo cíclico o bicíclico de tres a doce carbonos que tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo monovalente de tres a doce carbonos derivado de un hidrocarburo cíclico o bicíclico, saturado. El término "halógeno" se refiere a F, C1, Br, o I. El término "heterociclo" representa un anillo de 4-, 5-, 6- , o 7-miembros conteniendo uno, dos o tres átomos heterogéneos 5 independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 4- y 5-miembros tienen de cero a dos dobles enlaces, y los anillos de 6- y 7-miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término "heterociclo" también incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en donde 10 cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a uno o dos anillos independientemente seleccionados de un anillo arilo, un anillo ciciohexano, un anillo ciclohexeno, un anillo ciclopentano, un anillo ciclopenteno u otro anillo heterocíclico, monocíclico. Los heterociclos incluyen acridinilo, benzimidazolilo, 15 benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, ci nol ini lo , dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoq uinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, 20 oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloilo, tetrahidrofurilo, tetrahldroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, 25 tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo, y similares.

Los heterocíclicos también incluyen grupos bicíclicos en puente, en donde un grupo heterocíclico monocíclico está unido mediante un puente por un grupo alquileno tal como Los heterocíclicos también incluyen compuestos de la fo irrmmuullaa eenn ddoonnddee XX1* se selecciona de -CH2-, -CH O- y -O-, y Y* se selecciona de -C(O)- y -(C(R")2)v -, en donde R" es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro carbonos, y v es 1-3. Estos heterociclos incluyen 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,4-benzodioxanilo, y similares. El término "heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo de 4 a 8 miembros no aromático, parcialmente insaturado o totalmente saturado, que tiene uno o dos átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde los átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden ser oxidados y el átomo heterogéneo de nitrógeno opcionalmente puede ser cuaternizado. El término "amino N-protegido" se refiere a grupos destinados a proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen por Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)). Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butiloacetilo, fenilsulfonilo, benzilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), y benziloxicarbonilo (Cbz). El término "carboxi O-protegido" se refiere a un grupo éster o amida de protección con ácido carboxílico típicamente empleado para bloquear o proteger la funcionalidad de ácido carboxílico, mientras se realizan las reacciones que involucran otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos carboxi-protectores se describen por Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1981). Además, un grupo carboxi-protector puede ser utilizado como un profármaco, por lo que el grupo carboxi-protector puede ser fácilmente dividido in vivo, por ejemplo a través de hidrólisis enzimática, para liberar el agente de origen biológicamente activo. Dichos grupos carboxi-protectores son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, habiendo sido utilizados extensamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de penicilina y cefalosporina, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,840,556 y 3,719,667. El término "oxo" se refiere a ( = O). El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" representa compuestos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una completa discusión se proporciona por T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas aquí por referencia. El término "sal farmacéuticamente aceptable" representa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y que están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, ef al. describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1 - 19 (1977). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o en forma separada haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, JááfcáiAiaádiáiMaáfcfeJiÉaa s^ ÍÍUIÍH IÍ t aüt?ff? »¡ y¡ bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butlrato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, 5 clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilopropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, 10 succinato, sulfato, tartrato. tiocianato, toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metal alcalino o alcalino terreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina, incluyendo, pero no limitándose a 15 amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos compuestos son designados por los 20 símbolos "R" o "S," dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios estereoisómeros y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas iguales de enantiómeros son designadas (±). Los estereoisómeros 25 individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser ^-•-••a=a*,jA*^iiÉlÍt?l??i r i i t.~.....mm**.l&mtmrml......¿?..-.E- i.taL.bm . ' ¡kr^i.í Á preparados sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros a través de recristalización o cromatografía y la liberación del producto óptimamente puro a partir del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. También pueden existir isómeros geométricos en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los varios isómeros geométricos y sus mezclas, que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono o la disposición de sustituyentes alrededor de un anillo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono están designados como estando en la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa sustituyentes sobre el mismo lado del doble enlace de carbono-carbono y el término "E" representa sustituyentes sobre lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono. La disposición de sustituyentes alrededor de un anillo está designada como cis o trans en donde el término "cis" representa sustituyentes sobre el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes sobre lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas ?a» ..... ,i^,:¡.,»iiií.. jAai¡.»A t-r.^iíi'^?.ríu.i.i rm?r^t^m^Mrm..i de compuestos, en donde los sustituyentes están dispuestos tanto sobre el mismo lado y los lados opuestos del plano del anillo están designados como cis/trans.

Métodos para Estudios de Unión de Radioligando con Citosol Humano de Receptor de Glucocorticoide y Progesterona Se utilizó el procedimiento descrito en Anal. Biochem. 1970, 37, 244-252, incorporado aquí por referencia. En resumen, se obtuvieron preparaciones de citosol de la isoforma de receptor de glucocorticoide- [GRX] humana y la isoforma de receptor de progesterona-A [PRA] humana de Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA). Ambos ADNcs de receptor se clonaron en vectores de expresión de baculovirus y se expresaron en células SF21 de insecto. La [3H]-dexametasona (Dex, actividad específica de 82-86 Ci/mmoles) y [3H]-progesterona (Prog, actividad específica de 97- 102 Ci/mmoles) se compraron en Amersham Life Sciences (Ariington Heights, IL). Las placas de MAFC NOB de tamiz múltiple de tipo C de fibra de vidrio fueron de Millipore (Burlington, MA). El gel de Bio- Gel HTP de hidroxiapatida fue de Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). El tris(hidroximetil)aminometano (Tris), ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), glicerol, ditiotreitol (DTT) y molibdato de sodio se obtuvieron de Sigma Chemicals (St. Louis, MO). El fluido de cintilación Microsxint-20 fue de Packard Instrument (Meriden, CT). Se prepararon soluciones de abastecimiento de los compuestos (32 mM) en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se prepararon 50X soluciones de los compuestos de prueba a partir de la solución de 32 mM con una mezcla de 50:50 de DMSO/etanol. La solución de 50X después se diluyó con regulador de pH de unión que contuvo 10 mM Tris-HCl, 1.5 mM EDTA, 10% glicerol, 1 mM DTT, 20 mM molibdato de sodio, pH 7.5 @ 4°C. Se presentó en el ensayo de unión 1% de DMSO/etanol. Se realizaron reacciones de unión de GRX y PRA en las placas de Millipore Multiscreen. Para los ensayos de unión GR, se mezclaron [3H]-Dex (-35,000 dpm (-0.9 nM)), GRX citosol (-35 µg proteína), los compuestos de prueba y el regulador de unión en un volumen total de 200 µL y se incubaron a 4°C durante la noche en un agitador de placa. Se definió la unión específica como la diferencia entre la unión de [3H]Dex en ausencia y en presencia de 1µM de Dex sin marcar. Para los ensayos de unión PR, se mezclaron [3H]Prog (-36,000 dpm (-0.8 nM)), PRA citosol (-40 µg proteína), los compuestos de unión y el regulador de pH de unión en un volumen total de 200 µL y se incubaron a 4°C durante la noche en un agitador de placa. Se definió la unión específica como la diferencia entre la unión de [3H]Prog en ausencia o en presencia de 3 µM de Prog sin marcar. Después de una incubación durante la noche, se agregaron 50 µL de hidroxiapatita (25% en peso/volumen) como lechada a cada cavidad y las placas se incubaron durante 10 minutos a X°C en un agitador de placa. Las placas fueron succionadas con un múltiple de vacío Millipore y cada cavidad se enjuago con 3 µL del regulador de pH de unión enfriado con hielo. Se agregó una alícuota de 250 µL de Packard Microscint-20 a cada cavidad y las cavidades se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos, la cantidad de radioactividad fue determinada con un lector de placa de Packard TopCount.

Determinación de la Constante de Inhibición (Ki) La concentración de los compuestos de prueba que inhibió un 50% de la unión específica (IC50) fue determinada a partir de un análisis de Hill de los experimentos de unión competitiva. El valor de Ki de los compuestos de prueba fue determinado utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki = IC50 /( 1 + [L*]/[KL])) en donde L* es la concentración de radioligando y KL es la constante de disociación del radioligando determinada a partir de análisis de saturación. Para GRX, K fue de -1.5 nM, y para PRA, KL fue -4.5 nM. Las potencias inhibidoras de los compuestos de esta invención y su selectividad para los receptores GR y PR pueden ser determinadas. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral, o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales, oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, ¡ntraperitoneal, tópicamente (como a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como una aspersión oral o nasal. El término administración "parenteral" se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular, e infusión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones farmacéuticamente aceptables, acuosas o no acuosas, estériles, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, glicol propilénico, glicol polietilénico, y similares), y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de agentes tensioactivos. En forma inversa, el tamaño de partícula reducido puede mantener la actividad biológica. "-^frrfrt^fiíri .

Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de acción de microorganismos puede ser asegurada a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser producida por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua, la velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de almacén inyectable se hacen formando matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de almacén también se pueden preparan atrapando el fármaco en 5 liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en la forma de 10 composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas 15 formas de dosis sólidas, el compuesto activo es mezclado con por lo menos un inerte, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o agentes de extensión tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por 20 ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes de retraso de 25 solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g)agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas dura y suave utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estos opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente(s) activo solo o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de inhibición que pueden ser usadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma de microcápsula, si es apropiado, con uno o más de los excipientes A?A ¡á'-^^**j t^i¡á^k .mm,..ráí!& m.,.iíma^.^ anteriormente mencionados. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilén ico, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y esteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también puede incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, y mezcla de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes, adecuados tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que son dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable para formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil corinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Bioloqv. Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen, polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, regulador de pH o propulsores necesarios que pueden ser requeridos. También se contemplan formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéuticaídeseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que va a ser tratada, y la condición e historia médica anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para obtener el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta que se logra el efecto deseado. Generalmente, los niveles de dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, muy preferiblemente de alrededor de 5 a 20 mg del compuesto activo por kilogramo del peso del cuerpo por día se administra oralmente a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para propósitos de administración, por ejemplo, dos a cuatro dosis separadas al día. tartft taaat .-«..*. * s ** faiai¡¡ Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: BF3- OEt para complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico; DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetilo; y THF para tetrahidrofurano. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación al siguiente Esquema sintético que ilustra los'métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención.

ESQUEMA I 1D 1E 1F 1G fc^.J.a,,¿^ rtji É4<A.?fc-* ^ Como se ilustra en el Esquema 1, puede metalizar éter resorcinol dimetílico con una base fuerte tal como litio n- o sec-butílico, tratado con un trialcoxiborato tal como trimetil- o triisopropilborato e hidrolizarse con ácido tal como 2M de clorhidrato para proporcionar ácido borónico 1A. El tratamiento de 1A con 5-nitro-2-bromobenzoato de metilo en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) proporciona el bifenilo 1B. La desmetilación de 1B puede lograrse con reactivos tales como BBr3, para proporcionar la hidroxilactona 1C, la cual después se trata con agentes de alquilación tal como yoduro de metilo par proporcionar ID. La conversión de ID a la amina 1E puede lograrse utilizando gas hidrógeno y un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono al 10%. El tratamiento de 1E con agentes tales como N-bromosucinimida o tribromuro de piridimio da como resultado la bromación regioselectiva para formar 1F, el cual es protegido como su carbamato de t-butilo 1G a través del tratamiento con trifosgeno y alcohol t-butílico. La conversión de 1G a 1H puede lograrse utilizando catalizadores de paladio tales como [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-]dicloropaladio(ll) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en la presencia de ligandos tales como tetrametilestaño o isopropeniltrimetilestaño. La introducción de la funcionalización en la posición C-5 puede lograrse a través de la adición de reactivos organometálicos tales como bromuro de 3-trifluorometilfenilmagnesio para el carbono C-5 de 1H para .^**^^¿.ia A^Mia?¿¿,»-Ma.^t.^Ma^a AA ¡ j t^aitfc^te^. proporcionar 11, seguido por la desoxigenación con ácidos Lewis tales como BF3-OEt3 y agentes de reducción tales como trietilsilano para proporcionar la anilina libre 1J. La conversión final de 1J a 1 puede lograrse a través del tratamiento de la anilina 1J con cloruro de metiisulfonilo para proporcionar la sulfonamida 1. Los compuestos de esta invención incluyen: N-[1-metoxi-7-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-6H-dibenzo[b,d]piran-6- iljmetansulfonamide; N-(7-bromo-1-metoxi-6-fenil-6H-dibenzo[b,d]piran-6-il) metansulfonamida; N- [7-bromo-1-me toxi-6-[3-(tri fluoro metil)fenil]-6H -dibenzo [b,d]pira n- 6-il]metansulfonamida; N-[1-metoxi-7-(1-metiletenil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-6H-dibenzo [b,d]piran-6-il]metansulfonamida; y N- [7 -ete nil-1-metoxi-6-[3-(tri fluoro metil)fenil]-6H-dibenzo[b,d]piran- 6-il]metansulfonamida.

EJEMPLOS Ejemplo 1A Una solución de 1 ,3-dimetoxibenceno (33.2 g, 240 mmoles) en (20 ml) de hexanos a -20°C se trató secuencialmente con litio n-butílico (100 ml de una solución de 2.4 M en hexanos, 240 mmoles) y N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (1.81 ml, 12 mmoles), se agitó a 23°C durante 1.5 horas, se enfrió -78°C, se trató con triisopropilborato (60.9 ml, 264 mmoles) en (60 ml) de éter dietílico durante 1.5 horas con (150 ml) de éter dietílico adicional agregados para mantener la agitación, se agitó a 23°C durante 2 horas, se vació en (150 ml) de hielo y (150 ml) de 3M HCl, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró, durante lo cual se precipitó un sólido blanco de la solución. El sólido se recogió a través de filtración y se lavo con hexanos para proporcionar el compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 200 (M + NH4) + .

Ejemplo 1B Una mezcla del Ejemplo 1A, 5-nitro-2-bromobenzoato de metilo (25.8 g, 99.2 mmoles), (21.7 g, 119 mmoles), carbonato de cesio (97.1 g, 298 mmoles), y diclorobis-(trifenilfosfina)paladio(ll) (3.5 g, 5.0 mmoles) en DMF (300 ml) se agitó durante 24 horas a 80°C, se enfrió 23°C, se trató con (600 ml), y se extrajo con acetato de etilo (800 ml). El extracto se secó (Na S04) y se concentró, durante lo cual se precipitó un sólido amarillo claro de la solución. La mezcla se coloco en un congelador (-20°C) durante 2 horas después se filtró para proporcionar el compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 318 (M + H)+ y 335 (M + NH4) + .

Ejemplo 1C Una solución del Ejemplo 1B (11.1 g, 35.1 mmoles) en diclorometano (60 ml) a -78°C se trató con tribromuro de boro (25.0 g, 99.8 mmoles), se calentó a 23°C durante 1 hora, se volvió a enfriar a -78°C, y se trató con (100 ml) de metanol. La mezcla se calentó a 0°C, y el precipitado se recogió mediante filtración y se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 275 (M + NH4) + .

Ejemplo 1 D Una mezcla del Ejemplo 1C (10.7 g, 41.6 mmoles) y Cs2CO3 (20.0 g, 61.4 mmoles) en (130 ml) de dimetil formamida a 23°C se trató gota a gota con yoduro de metilo (22.8 g, 161 mmoles), se agitó durante 4 horas, se trató con agua, y se extrajo con 1:1 de acetato de etilo/hexano. El extracto se concentró, y el sólido resultante se filtró, se lavo con (100 ml) de agua y se seco bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M + NH4) + .

Ejemplo 1 E Una suspensión del Ejemplo 1D (11.2 g, 41.3 mmoles) en (400 ml) de dioxano a -23°C se trató con paladio sobre carbono al 10% (580 mg), se calentó a 65°C, se trató con hidrógeno, se agitó bajo una presión atmosférica durante 60 horas, se filtró a través de conchas de mar en polvo (Celite®) mientras estaba caliente y se concentró durante lo cual se formó un precipitado. El producto se filtró y se seco bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. La concentración del licor madre a la mitad de su volumen original proporcionó una segunda cosecha del compuesto deseado. ... &aEfa¿«. „ *.ímí.l*1Ífaj ¡>Mdltt¡mm*jkj Ai-Ja-tfefe^j MS (DCI/NH3) m/z 242 (M + H)+ y 259 (M + NH4) + .

Ejemplo 1 F Una solución del Ejemplo 1E (3.0 g, 12.5 mmoles) en (300 ml) de dioxano y (100 ml) de THF a 23°C se trató con tribromuro de piridinio (4.0 g, 12.5 mmoles) en porciones durante 15 minutos, se agitó a 23°C durante 14 h, se trató con (400 ml) de agua y se extrajo con (400 ml) de acetato de etilo. El extracto se secó (Na2S04), se trató con (2 g) de carbono, se filtró a través conchas de mar en polvo (Celite®) y se concentró para proporcionar el compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M + NH4) + .

Ejemplo 1G Una suspensión del Ejemplo 1F (1.8 g, 5.7 mmoles) y trifosgeno (0.74 g, 2.5 mmoles) en (300 ml) de THF se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción cruda se concentró a sequedad y los subproductos volátiles se removieron en una bomba de alto vacío durante 1 hora. El residuo se disolvió en (40mL) de tetrahidrofurano y (250 ml) de alcohol t-butílico, se trató con trietilamina (0.58 g, 5.7 mmoles), se calentó a 50°C durante 2 h, y se concentró. La cromatografía de evaporización instantánea del residuo sobre del de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 437 (M + NH4) + .

Ejemplo 1 H Una solución del Ejemplo 1G (1.0 g, 2.4 mmoles) y (1,3- bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) y cloruro de diclorometano (220 mg, 0.27 mmoles) en (2 ml) de 1-metil-2-pirrolidinona se trató con isopropeniltrimetilestanano (0.98 g, 4.8 mmoles), se calentó a 80°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con KF saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de evaporización instantánea sobre gel de sílice con 5-15% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 373 (M + NH4) + .

Ejemplo 11 Una solución del Ejemplo 1H (0.29 g, 0.81 mmoles) en THF (50 ml) a -30°C se trató con una solución de bromuro de 3- trifluorometilfenilmagnesio en éter dietílico (0.4 M, 12 ml, 4.9 mmoles), se calentó a 0°C, se agitó durante 20 horas, se trató con NH4CI saturado, se calentó a 25°C, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de evaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto deseado.

Ejemplo 1J Una solución del Ejemplo 11 (0.1 g, 0.20 mmoles) en (30 ml) de diclorometano a 0°C se trató con trieti Isi la no (0.23 g, 2.0 mmoles) y BF3-OEt2 (0.28 g, 2.0 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se trató con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purifico a través de cromatografía de evaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto deseado. 10 MS (DCI/NH3) m/z 386 (M + H) + , Ejemplo 1 Una solución del Ejemplo 1J (0.025 g, 0.065 mmoles) en diclorometano (7 ml) a 0°C se trató con cloruro de metanosulfonilo 15 (0.006 ml, 0.075 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 14 horas, y se trató con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de purificación instantánea sobre gel de sílice con 42% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 20 el compuesto deseado, mf = 217 - 218 °C MS (DCI/NH3) m/z 481 (M + NH4) + , 464 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.25 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 25 6.7 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R es L,-RA, R2) R3. R > 71 ß y R9 se seleccionan independientemente de -L RA o H, L, se selecciona de: (1) un enlace covalente, (2) -O-, (3) -S(O)t-, en donde t es 0, I, ó 2, (4) -C(X)-, en donde X es O ó S. (5) -NR12-, en donde R!2 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) arilo, (c) cicloalquilo de CrC|2, (d) alcanoilo de C?-C|2, <* &&* &&*.*»&*.*< «^^^¿^«gMfc^st^gaMa»^^ (e) C1-C12 alcoxicarbonilo, (f) alcoxicarbonilo de C C|2 sustituido con 1a 2 grupos arilo, (g) alquilo de CrC|2, (h) alquilo de C?-C12 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo ó cicloalquilo de C3-C12, (i) alquenilo de C3-C?2, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (j) alquinilo de C3-C12, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (6) -NR13C(X)NR14- en donde X es O ó S y R13 y R14 se seleccionan independientemente de (a) hidrógeno, (b) arilo, (c) cicloalquilo de C3-C12, (d) alquilo de C?-C?2, (e) alquilo de C C?2 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo ó cicloalquilo de C3-d2, (f) alquenilo de C3-C?2, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, Íiér?l?.?-.mmíUk ímít.r:SÉ?. (g) alquinilo de C3-C|2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (7) -X'C(X)-, en donde X es como se definió previamente y X' es O u S. (8) -C(X)X'-, en donde X y X' son como se definieron previamente, (9) -X'C(X)X"-, en donde X y X' son como se definieron previamente, y X" es O ó S, siempre que cuando X sea O, por lo menos uno de X' ó X" es O. (10) -NR13C(X)-, (11) -C (X)NR13-, (12) -NR13C(X)X,-1 (13) -X'C(X)NR13-, (14) -SO2NR13-, (15) -NR13SO2-' y (16) -NR13SO2NR|4-, en donde (6)-(16) están trazados con extremos derechos unidos a RA se selecciona de (1) -OH, (2) -OG en donde G es un grupo protector -OH, (3) -SH, (4) -CN, (5) halo, (6) haloalcoxi de uno a doce carbonos, (7) perfluoroalcoxi de uno a doce carbonos, (8) -CHO, (9) -NR12R?2' en donde R7 es como se definió previamente y R?2' se selecciona de (a) hidrógeno, (b) arilo, (c) cicloalqullo de C3-C12? (d) alcanoilo de CrC|2, (e) alcoxicarbonilo de C?-C|2, (f) alcoxicarbonilo de C?-C|2 sustituido con 1 ó 2 grupos arilo, (g) alquilo de d-C12, (h) alquilo de d-C? , sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo o cicloalquilo de C3-d2, (i) alquenilo de C3-C12, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (j) alquinilo de C3-C12, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (10) -C(X)NR13R14. (11) -0SO2R15 en donde Ri5 se selecciona de (a) arilo, ? * 56 (b) cicloalquilo de C3-C12, (c) alquilo de C?-C?2, (d) alquilo de d-C?2, sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes halógeno, y 5 (e) perfluoroalquilo de C C?2, siempre que cuando RA sea (1) a (11), L-\ es un enlace covalente, (12) alquilo de d-C12, (13) alquenilo de C2-C?2, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a Li 10 cuando L es diferente de un enlace covalente, (14) alquinilo de C2-C?2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a L? cuando L-i es diferente de un enlace covalente, en donde (12), (13), y (14) opcionalmente pueden estar sustituidos con 1, 2, ó 3 15 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) alcoxi de CrC?2, (b) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos - OH estén unidos al mismo carbono, (c) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos - 20 SH estén unidos al mismo carbono, (d) -CN, (e) halógeno, (f) -CHO, (g) -NO2, 25 (h) haloalcoxi de C|-C|2, ?t^?^ ? * 57 (i) perfluoroalcoxi de CrC|2, (j) -NR12R,2', (1 )-NR|2NR|2'R|2'J en donde R?2 y R|2' son como se definieron previamente y R?2" se selecciona de (i) hidrógeno, (ii) arilo, (iii) cicloalquilo de C3-C12, (iv) alcanoilo de d-C|2, 10 (v) alcoxicarbonilo de CrC?2, (vi) alcoxicarbonilo de C?-C|2 sustituido con 1 ó 2 grupos arilo, (vii) alquilo de CrC|2, (viii) alquilo de C|-C|2 sustituido con 1 ó 2 15 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo o cicloalquilo de C3-C12, (ix) alquenilo de C3-C|2 siempre que un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, 20 (x) alquinilo de C3-C|2, siempre que un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente al nitrógeno, (m) -CO2R?6 en donde R?6 se selecciona de (i) arilo, (¡i) arilo sustituido con 1, 2, ó 3 alquilo de C?-C|2, 25 (ii) cicloalquilo de C3-C12, (iii) alquilo de C?-C|2, y (iv) alquilo de d-C|2 sustituido con arilo o cicloalquilo de C3-C|2, (n) -C(X) NR,3R,4, (o) =N-OR16, (P) =NR16, (q) -S(O)tR,6, (r) -X'C(X)R16, (s) ( = X), y (t) -OSO2R16, (15) cicloalquilo de C3-C|2, (16) cicloalquenílo de C4-C?2, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a L-\ cuando Li sea distinto de un enlace covalente, en donde (15) y (16) pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) alquilo C?-C|2, (b) arilo, (c) alcoxl de CrC|2, (d) halógeno, y (e) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos - OH esté unido al mismo carbono, (17) perfluoroalquilo de CrC|2, (18) arilo, y (19) heterociclo en donde (18) y (19) pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) alquilo de d-C|2, (b) alcanoiloxi de C|-C|2, (c) alcoxicarbonilo de C?-C|2, (d) alcoxi de CrC|2, (e) halógeno, (f) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (g) tioalcoxi de C?-C12, (h) perfluoroalquilo CrC?2, (i) -NRI2R,2\ (j) -CO2R16, (k) -OSO2R1ß, y (I) ( = X); o R, y R2 juntos son -X*-Y*-Z*- en donde X* es -O- o -CH2-, Y* es -C(O)- o -(C(R?7)(R|8))v- en donde R 7 y R?¡¡ son independientemente hidrógeno o alquilo de CrC?2 y v es 1, 2, ó 3, y Z* se selecciona de - CH2-' -CH2S(o)t-, -CH2O-, -CH2NR,2-, NR,2-, y -O-; L2 se selecciona de (1) un enlace covalente, (2) alquileno de C1-C12, (3) alquileno de C1-C12 sustituido con 1 ó 2 ?á?4- ár Ji imá mkm^..^^.*?^^.l»^^^mt? ? Í^,BÜ¿.^, .......^t.^^^ , ^..^.., ¿u,, .^¡^ sustituyentes independientemente seleccionados de (a) espiroalquilo de C3-C8, (b) espiroalquenilo de C5-C8, (c) oxo, (d) halógeno, y (e) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (4) alquinileno de C?-C?2, (5) -NR12-, (6) -C(X)-, (7) -O-, y (8) -S(O)t-; y R5 se selecciona de (1 ) halógeno, (2) -C( = NR12)0R,5, (3) -CN, siempre que cuando R5 sea (1), (2), ó (3), L2 es un enlace covalente, (4) alquilo de C?-C12, (5) alquinilo de C2-C?2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a L3 cuando L3 es diferente de un enlace covalente, (6) cicloalquilo de C3-C12, (7) heterociclo, (8) arilo, en donde (4)-(8) pueden estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de (a) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (b) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos -SH esté unido al mismo carbono, (c) -CN, (d) halógeno, (e) -CHO, (f) -NO2, (g) haloalcoxi de C?-C12, (h) perfluoroalcoxi de C?-C|2, (i)-NR13'R1 ' en donde R13' y R14 se selecciona de (i) hidrógeno, (ii) alcanoilo de C C|2, (iii) alcoxicarbonilo de C?-C12, (iv) alcoxicarbonilo de C C|2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes fenilo, (v) cicloalquilo de C3-d2, (vi) alquilo de CrC?2, (vii) alquilo de CrC|2 sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi de CrC?2, cicloalquilo de C3-d2, y arilo, (viii) alquenilo de C3-C12, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, % Tí 62 (ix) alquinilo de C3-C12, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, (x) arilo, 5 (xi) arilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de d- C1 , alcanoiloxi de CrC?o, alcoxicarbonilo de C C|2, alcoxi de CrC|2, halógeno, -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH estén unidos al mismo carbono, tioalcoxi de uno a doce átomos de 10 carbono, perfluoroalquilo de uno a doce carbonos, -NR?2R|2' -CO2Ri5- -OSO2R16, y ( = X), o R13' y Ri4' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado de (i) aziridina; 15 (ii) azetidina, (iii) pirrolidina, (iv) piperidina, (v) pirazina, (vi) morfolina, 20 (vii) tiomorfolina, y (viii) tiomorfolina sulfona en donde (i)-(viii) opcionalmente pueden estar sustituido con 1, 2, ó 3 alquilos de C?-C?2, (j) =NNR13'R14\ (1) -CO2R.3, (m) -C(X)NR13'R14\ (n) =N-OR13, (o) =NR13, (p) -S(O)tR,5, (q) -X'C(X)R13, (r) ( = X), (s) -O-(CH2)q-Z-R15 en donde R15 es como se definió previamente, q es 1 , 2, ó 3, y Z es O o -S(O)t-, (u) -OS02R16, (v) alcanoiloxi de C|-C?2, (w) -LBR3o en donde LB se selecciona de (i) un enlace covalente, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, y (iv) -C(X)- y R30 se selecciona de: (i) alquilo de d-C12, (ii) alquenilo de CrC12, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a LB cuando LB es diferente de un enlace covalente, (¡ii) alquinilo de d-C?2, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté unido directamente a LB t«...ai . cuando LB es diferente de un enlace covalente, en donde (i), (ii), y (iii) pueden ser opcionalmente sustituidos con cicloalquilo de C3- -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, arilo, y heterociclo, (iv) arilo, (v) arilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de d-C12, halógeno, -NO2, y -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, (vi) heterociclo, y (vii) heterociclo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci- C?2, halógeno, -NO2, y -OH, siempre que ninguno de los dos grupos OH esté unido al mismo carbono, (x) -X'C(X)X"R15, (y) -C( = NR7)0R15, y (z) -NR7(X)NR13,R14\ siempre que cuando R5 sea (9), L3 es diferente de -NR?2- o -O-, en donde el doble enlace de carbono-carbono está en la configuración Z o E, y Ri9> R20. y R21 se seleccionan independientemente de: (a ) hidrógeno, (b ) halógeno, (c ) alquilo de C?-C 2, y ( ) alquilo de C?-C12 sustituido con (i) alcoxi de d-C12, (ii) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos OH esté unido a mismo carbono, (iii) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos SH esté unido a I mismo carbono, (iv) -CN, (v) halógeno, (vi) -CHO, (vii ) -NO2, (viii) haloalcoxi de CrC?2, (ix) perfluoroalcoxi de CrC?2, (x) -NR,3"R14' (xi) =NNR|3"R? ', (xiii) -CO2R?5, (xiv) -C(X) NR,3'R14\ (xv) =N-OR?5, (xvi) =NR15* (xviii) -X'C(X)R15, (xix) ( = X), íAÁ,l .?má. ^suü^tui m^a?A (xx) -O-(CH2)q-Z-R,5, (xxi) -OC(X)NR13'R?4', (xxii) -LBR3o, (xxiii) alcanoiloxi de d-C12, (xxiv) -OSO2R16, y (xxv)-NR7(X)NR,3'Rt4\ R20 y R21 juntos se seleccionan de: (a) cicloalquilo de C3-C12, (b) cicloalquenilo de C -C12, y R D (c) 23 (aleño) en donde R22 y R23 son independientemente hidrógeno o alquilo de d-C12, y (10) cicloalquenilo de C4-C12, en donde el grupo cicloalquenilo o el anillo formado por R2o y R2? juntos pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de: (a) alcoxi de d-C?2, (b) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH estén unidos al mismo carbono, (c) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos -SH esté unido al mismo carbono, (d) -CN, (e) halógeno, (f) -CHO, (g) -NO2, mmmmr.m. M..JlAi -.» (h) haloalcoxi de C?-C?2, (i) perfluoroalcoxi de d-C|2, (j)-NRl3'R14' (k) =NNR13'R14\ (m) -CO2R,5, (n) -C(X)NR13'R14\ (P) =NR15, 10 (q) -S(O),R,5, (r) -X'C(X)R15, (s) ( = X), (t) -O-(CH2)q-Z-R15 15 (v) -LBR30. (w) alcanoiloxi de d-C12, (x) -OSO2R16, y (y) -NR7(X)NR13'R?4'; Rß es hidrógeno o alquilo de C?-C12; o 20 -L2-R5 y Rß juntos son en donde d es 1 , 2, 3, ó 4 y A se selecciona de (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S(O)t, y (d) -NR12-, o H en donde el doble enlace de carbono-carbono puede estar en la configuración E o Z configuración y R2ß se selecciona de (a) arilo, (b) heterociclo, (c) alquilo de C1-C12, (d) cicloalquilo de C3-C12 , (e) cicloalquenilo de C4-C12, y (f) cicloalquenilo de C4-C12 en donde (a)-(f) pueden ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de (i) alcoxi de C1-C12, (ii) -OH, siempre que ninguno de los dos grupos - OH esté unido al mismo carbono, (iii) -SH, siempre que ninguno de los dos grupos - SH esté unido al mismo carbono, (iv) -CN, (v) halógeno, (vi) -CHO, (vii) -NO2, (viii) haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono (ix) perfluoroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono (x) -NR13'R?4' (xi) =NNR13"R14\ (xii) -NR12NR13'R14\ (xiii) -CO2R15, (xiv) -C(X)NR13' R, ', (xv) =N-OR15, (xvi ) =NR15, (xvii) -S(O),R16, (xviii) -X'C(X) R15, (xix) ( = X), (xx) -O- (CH2)q- Z-R15\ (xxi ) - LBR30, (xxii) alcanoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono (xxiii) -OSO2R?e, y (xxiv) -NR12(X)NR13'Ri4'; R-io y R11 se seleccionan independientemente de (i) hidrógeno, (ii) alcanoilo de d-C?2; (iii) alcoxicarbonilo de d-C?2; (iv) alcoxicarbonilo de C?-C?2 y está sustituido con 1 o 2 sustituyentes fenilo, (v) cicloalquilo de d-C?2, (vi) alquilo de d-C?2, (vii) alquilo de C?-C12 sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi de Ci- C12, cicloalquilo de C3-d2, y arilo, (viii) alquenilo de C3-C12, siempre que un carbono de un doble enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, (ix) alquinilo de C3-C12, siempre que un carbono de un triple enlace de carbono-carbono no esté directamente unido al nitrógeno, (x) arilo, (xi) arilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de d- C12, alcanoiloxi de d-C12, alcoxicarbonilo de d- C12, alcoxi de d-C12, halógeno, -OH, siempre que ninguno de los dos grupos -OH esté unido al mismo carbono, tioalcoxi de C?-C12, perfluoroalquilo de d- C?2, -NR?2R?2', -CO2R15, ( = X). (xii) -S(O),R35, donde t es 0, 1, ó 2, y R35 se selecciona de (1 ) alquilo de d-C12, (2) alquenilo de C2-C12 (3) alquinilo de C2-C12 donde (1) - (3) pueden ser opcionalmente sustituidos, (4) -OH, y Río y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado de (i) aziridina, (ii) azetidina, (iii) pirrolidina, (iv) piperidina, (v) pirazina, (vi) morfolina, (vii) tiomorfolina, (viii) tiomorfolina sulfona en donde (i)-(viii) pueden ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 alquilos de C1-C12, o R10 y R7 junto con el anillo al cual están unidos forman un anillo de 5-, 6-, ó 7- miembros con 0. 1, ó 2 dobles enlaces y 0-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, u oxo; y R35 y R7 junto con el anillo al cual están unidos forman un anillo de 5-, 6, ó 7- miembros con 0, 1, ó 2 dobles enlaces y 0-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C12, halógeno, u oxo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R-t es -L?-RA en donde T se selecciona de (1) un enlace covalente, (2) -O-, (3) -C(X)X'- en donde X y X' son O, (4) -X'C(X)- en donde X y X' son O, y (5) -X'C(X)X"- en donde X, X', y X" son O y RA se selecciona de (1) alquilo de uno a doce de carbono, (2) alquenilo de dos a doce carbonos, (3) alquinilo de dos a doce carbonos en donde (1)-(3) opcionalmente pueden estar sustituidos, (4) -OH, y (5) -NR12R12'; R2 es hidrógeno o -LÍ-RA en donde L es -O- y RA es alquilo de uno a doce carbono; R3, R4, Rß. y R9 son hidrógeno, L2 es un enlace covalente o -NR12-; R5 se selecciona de (1 ) halógeno, (2) -C( = NR7)OR10, (3) -CN, (4) alquilo de uno a doce de carbono, (5) alquinilo de dos a doce carbonos, (6) heterociclo, (7) arilo, (9) cicloalquenilo de cuatro a doce carbonos en donde (4)-(7), (9), y los sustituyentes definidos por R19, R20, y R2? en (8) pueden estar opcionalmente sustituidos; y Rß es hidrógeno; o -L2-R5 y Rß junto son H en donde los sustituyentes definidos por R28 pueden ser opcionalmente sustituidos; R7 es hidrógeno; o R7 y R10 junto con el anillo al cual están unidos forman un anillo de 5-, 6-, o 7 miembros con 1-2 dobles enlaces y 0-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste alquilo, halógeno, u oxo; R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno; -C(O)R35, o -S(O)tR35, en donde t es 0, 1, ó 2, y R35 se selecciona de (1) alquilo de uno a doce carbonos, (2) alquenilo de dos a doce carbonos, (3) alquinilo de dos a doce carbonos en donde (1)-(3) opcionalmente pueden ser sustituidos, (4) -OR15, y (5) -NR12R12'.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Li es O y RA es alquilo de uno a doce carbonos que pueden estar opcionalmente sustituidos. i??rí t.i. í..mm-?Ü!Í?i. »*- ^ 74

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R10 se selecciona de S(O)tR35, en donde t es 0, 1 , ó 2, y R35 se selecciona de alquilo de uno a cuatro carbonos.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 , 5 seleccionados de N-[1 -metoxi-7-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-6H- dibenzo[b,d]piran-6-il]metansulfonamida; N-(7-bromo-1 -metoxi-6-fenil-6H-dibenzo[b,d]piran-6-il) metansulfonamida; N-[7-bromo-1 -metoxi-6-[3-(trifluorometilo)fenil]-6H-dibenzo[b,d] 10 piran-6-il]metansulfonamida; N-[1 -metoxi-7-(1 -met¡letenil)-6-[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]-6H-d ¡benzo [b,d]piran-6-i I] metansulf o na mida; N-[7-eteni I- 1 -metoxi-6-[3-(tr¡f luorometil )f eni l]-6H-d i benzo [b,d] piran - 6-il]metansulfonamida; y 15 N-[7-bromo-1 -metoxi-6-(3, 5-dimetilfenil)-6H-dibenzo[b,d]piran-6- iljmetansulfonamida.

6. Un método para modular selectivamente los efectos de antagonismo del receptor de glucocorticoide en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la 20 reivindicación 1 .

7. Un método para tratar diabetes en un mamífero, que comprende ad ministrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 .

8. Un método para tratar diabetes en un mamífero que 25 comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de fa*aj,A, *fc^> ^ , ,, ^^ . ^« ^^M^^,,^,^ ..^^.^^ ,.^ ^ , , ,.... ,. x * 75 receptor de glucocorticoide.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el antagonista de receptor de glucocorticoide se administra en ausencia de un agonista de receptor de glucocorticoide. -^fcaaifa^aiJi^J^iBlt^^^itAJ^rii tiafeiaáaaajjta.»^ ...» jjáfcaiSÉ&*J>¿faa*a¡a¡ai» ¡fcAnfeeá» ,. JA.IÍIW t«t -I j^itt¿^^« -,- ..,t..^,-.»_^ ^ »^»^- Jjáaj. ^faA.. - > .». ?''?tÍ(i»?ii-«;^ r? a