MXPA02010593A - Inhibidores de uroquinasa de naftamidina. - Google Patents

Inhibidores de uroquinasa de naftamidina.

Info

Publication number
MXPA02010593A
MXPA02010593A MXPA02010593A MXPA02010593A MXPA02010593A MX PA02010593 A MXPA02010593 A MX PA02010593A MX PA02010593 A MXPA02010593 A MX PA02010593A MX PA02010593 A MXPA02010593 A MX PA02010593A MX PA02010593 A MXPA02010593 A MX PA02010593A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
naphthalenecarboximidamide
isoquinolinyl
cyclopropyl
isopropyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
MXPA02010593A
Other languages
English (en)
Inventor
Vicki L Nienaber
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MXPA02010593A publication Critical patent/MXPA02010593A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Los compuestos que tienen la formula (I) son inhibidores de uroquinasa y son utiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la uroquinasa juega un papel. Tambien se describen composiciones que inhiben uroquinasa, metodos para la preparacion de inhibidores de uroquinasa, y un metodo para inhibir uroquinasa en un mamifero.

Description

INHIBIDORES DE UROQUINASA DE NAFTAMIDINA Campo Técnico La presente invención proporciona compuestos de naftamidina que inhibe uroquinasa, métodos para elaborar los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La uroquinasa es una enzima proteolítica que es altamente específica para un enlace de péptido único en plasminogen. La activación de plasminogen (separación de este enlace por uroquinasa) resulta en la formación de plasmina, una proteasa general potente. Muchos tipos celulares usan uroquinasa como un inhibidor clave de modificación o degradación proteolítica mediada por plasmina de estructuras de soporte extracelular tal como matriz extracelular (ECM) y membrana base (BM). Las células existen, se mueven e ¡nteractúan entre sí en tejidos y órganos dentro de la estructura física proporcionada por ECM y BM. El movimiento de células dentro de ECM o a través de BM requiere modificación o degradación proteolítica local de las estructuras y permite que las células invadan áreas adyacentes previamente no disponibles antes de la degradación o modificación. La invasión celular iniciada por uroquinasa es central para una variedad de procesos fisiológicos de estado de enfermedad y normal (J. Cell. Biol. 1987, 104, 801 -804 y Adv. Cáncer Res. 1985, 44, 139-266).
Tales procesos incluyen angiogénesis, reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejido durante la reparación de herida y diferenciación de órgano, fibrosis, invasión de tumor, difusión metastática de células de tumor de sitios primarios a secundarios, ~y destrucción del tejido en artritis. Amilorida, por ejemplo, un inhibidor de uroquinasa conocido de potencia solamente moderada, se ha reportado que inhibe metástasis de tumor in vivo (Anticancer Res. 1988, 8, 1373-1376) y angiogénesis in vitro (J. Cell. Biol. 1991 , 115[3 Pt 2], 402a). Los inhibidores de uroquinasa, por lo tanto, tienen usos anti-angiogénícos a base del mecanismo, anti-artríticos, anti-inflamatorios, anti-retinopáticos (para retinopatías dependientes de angiogénesis), usos tumoristícos y contraceptivos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su modalidad principal, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo y heteroarilo; y en donde R4 y Rs se encuentran en átomos de carbono adyacentes y, tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, son piridina o un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, en donde los grupos que definen R3 pueden substituirse opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, y un grupo protector de nitrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir uroquinasa en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mam ífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), el método comprendiendo; (a) reaccionar un compuesto de fórmula (la) en donde Rf es ciano o -C(=NR1)NH2 y en donde R2 y R3 son como se define previamente, con diazometano o trimetilsilildiazometano en la presencia de un catalizador de paladio; (b) opcionalmente reaccionar el producto de la etapa (a) con una fuente de nitrógeno aniónico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención comprenden 2-naftamidinas 6,8-disubstituidas que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por uroquinasa. Cuando se utilizan a través de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alcanoilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo de cadena ramificada o recta monovalente de uno a seis átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los grupos alquenilo de esta invención pueden substituirse opcionalmente con un substituyente de alcoxi, aminio, arilo, ariloxi, heteroarilo-, — eteroariloxi, hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi o tioheteroariloxi, en donde los substituyentes de arilo y heteroarilo pueden substituirse opcionalmente con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, amino, halo y cicloalquilo. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo alcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo alcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo monovalente de cadena recta o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono derivados de un grupo hidrocarburo. Los grupos alquilo de esta invención pueden substituirse opcionalmente. El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo de cadena recta o ramificada monovalente de uno a seis átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los grupos alquinilo de esta invención pueden substituirse opcionalmente con un substituyente alcoxi, amino, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, tioalcoxi, tioariloxi o tioheteroariloxi, en donde los substituyentes de arilo y heteroarilo pueden substituirse además con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados tlel grupo que consiste de alquilo, alcoxi, amíno, halo y cicloalquilo. El término "amino", como se utiliza en la presente, representa NR10R11 , en donde R10 y R1 1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, y (cicloalquil)alquilo; o R10 y R11 , junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. El término "fuente de nitrógeno aniónico", como se utiliza en la presente, representa hexametildisílazida de litio, hexametildisilazida de potasio, o hexametildisilazida de sodio. El término "arilo", como se utiliza en la presente, representa fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Los grupos arilo que tienen un anillo parcialmente saturado o no saturado fusionado a un anillo aromático tal como dihidronaftilo, tetrahidronaftilo e indanilo, pueden unirse a través de ya sea la parte saturada o no saturada del grupo. Los grupos arilo de esta invención pueden substituirse opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanoilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquiio, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, perfluoroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, perfluoroalquilo, y -NR°Rd, en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo. El término "arilalquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "ariloxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, representa un hidrocarburo cíclico monovalente, saturado. El término "(cicloalquil)alquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "halo", como se utiliza en la presente, representa F, Cl, Br e I. El término "haloalquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo substituido por uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo aromático cíclico que tiene cinco o seis átomos de anillo, en donde al menos un átomo de anillo se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, y los átomos de anillo restantes son carbono. Los anillos de cinco miembros tienen dos enlaces dobles y los anillos de seis miembros tienen tres enlaces dobles. Los grupos heteroarilo de esta invención incluyen aquellos derivados de furano, imidazola, isotiazola, isoxazola, oxadiazola, oxazola, 1 ,2,3-oxadiazola, pirazina, pirazola, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, tiazola, 1 ,3,4-tiadiazola, tieno, triazola, y tetrazola por el retiro de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en el anillo. El término "heteroarilo" también incluye grupos bicíclicos en los cuales cualquiera de los anillos de heteroarilo anteriores se fusiona a un anillo de fenilo. Ejemplos de heteroarilos bicíclicos incluyen benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoquinolinilo y quinolinilo y lo similar. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden substituirse opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquílo, arilo, arilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NR°Rd, en donde R° y Rd son como se define previamente. El término "heteroarilalquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "heteroariloxi", como se utiliza en la presente representa un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, representa un anillos de cinco, seis o siete miembros, no aromático que tiene entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los anillos de cinco miembros tienen de cero a un enlace doble, el anillo de seis miembros tiene de cero a dos enlaces dobles, y el anillo de siete miembros tiene de cero a tres enlaces dobles. Los grupos heterocicloalquilo en esta invención incluyen aquellos derivados de 1 ,2-dihidropiridinilo, 1,.4-dihidropiridinilo, 3,4-dihidropiridiniio, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo y piperidinilo por el retiro de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en el anillo. Los grupos heterocicloalquilo también pueden fusionarse a anillos de fenilo para proporcionar grupos bicíclicos que pueden unirse a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono en ya sea la parte de fenilo o la parte de heterocicloalquilo del grupo bicíclico. Ejemplos de estos heterocicloalquilos fusionados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-8-isoquinoIinilo, 3,4-dihidro-5-isoquinolinilo, 3,4-dihidro-6-isoquinolinilo, 3,4-dihidro-7-isoquinolinilo, 3,4-d¡hidro-8-isoquinolinilo, y lo similar. Los grupos heterocicloalquilo de esta invención pueden substituirse opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, un grupo protector de nitrógeno, y -NRcRd, en donde Rc y Rd son como se define previamente. El término "hidroxi", como se utiliza en la presente, representa -OH . El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo hidroxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "nitro", como se utiliza en la presente, representa -NO2. El término "grupo protector de nitrógeno", como se utiliza en la presente, representa grupos propuestos para proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, tert-butilacetilo, 2-cloracetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, eftalilo, orto-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, bencenosulfonilo, y para-toluenosulfonilo, benciloxicarbonilo, para-clorobenciloxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, tert-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), y lo similar. El término "catalizador de paladio", como se utiliza en la presente, se refiere a complejos de paladio que aumentan la velocidad de reacciones. Ejemplos de catalizadores incluyen acetato de paladio (I I), cloruro de paladio (I I), y dibencilidenoacetona de paladio (II). Cada uno de estos catalizadores pueden utilizarse con trifenilfosfina, trifenilarsina o una trialquilfosfina tal como tributilfosfina opcionalmente presente. El término "perfluoroalcoxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo perfluoroalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "perfluoroalquilo", como se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo en donde cada enlace radical de hidrógeno al grupo alquilo se ha reemplazado por un radical de fluoruro. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, representa aquellas sales que son, dentro del alcance de juicio médico sonante, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar y son conmensurabtes una proporción de beneficio/riesgo razonable. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la presente invención o por separado al reaccionar el grupo base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición acidas representativas ¡ncluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocioruro, hidroyoduro, 2-hidroxi- • etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, undecanoato, sales de valerato y lo similar. Las sales de metal de tierra alcalina o álcali incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo similar, así como también amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo pero no limitándose a, aminio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y lo similar. El término "promedicamento", como se utiliza en la presente, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir los compuestos de origen de la fórmula (I), tal como, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Los promedicamentos de estos compuestos incluyen compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es hidroxi. El término "tioalcoxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. El término "tioariloxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. El término "tioheteroariloxi", como se utiliza en la presente, representa un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. De acuerdo con los métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la presente invención, los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes de inhibición. Cuando se utilizan los compuestos, el nivel de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular dependerá de los factores tales como el desorden que se trata y la severidad del desorden; la actividad del compuesto particular utilizado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y medicamentos utilizados en combinación con o coincidentemente con el compuesto utilizado. Los compuestos pueden administrarse oralmente, parenteralmente, osmóticamente (rociadores nasales), rectalmente, vaginalmente, o tópicamente en formulaciones de dosis única que contienen vehículos, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión así como también inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal. Las suspensiones oleaginosas o acuosas parenteralmente administradas de los compuestos pueden formularse con agentes de distribución, humectación o suspensión. La preparación inyectable puede también ser una suspensión o solución inyectable en un diluyente o solvente. Entre los solventes o diluyentes aceptables empleados se encuentran agua, salina, solución de Ringer, reguladores, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tal como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglícéridos o diglicéridos. El efecto inhibidor de compuestos parenteralmente administrados puede prolongarse al disminuir su absorción. Una manera para disminuir la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas o de otra manera insolubles en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de disminuir la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden el compuesto como una suspensión o solución oleaginosa. Todavía otra manera para disminuir la absorción de un compuesto particular es administrar las formas de depósito inyectables que comprenden matrices de microcápsula del compuesto atrapado dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la proporción de medicamento a polímero y la composición del polímero, la velocidad de liberación de medicamento puede controlarse. Los parches transdérmicos también pueden proporcionar suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción puede disminuirse al utilizar membranas que controlan la velocidad o al atrapar el compuesto dentro de un gel o matriz de polímero. Conversamente, los aumentadores de absorción pueden utilizarse para incrementar la absorción Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales como sucrosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes de la formación de tabletas, y auxiliares de la formación de tabletas tal como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas y pildoras también pueden comprender agentes de regulación, y tabletas y pildoras pueden prepararse con revestimientos entéricos u otros revestimientos que controlan la liberación. Los polvos y rocíos también pueden contener excipientes tales como talco, ácido salicílico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o mezclas de los mismos. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores comunes tales como clorofluorohidrocarburos o substituyentes de los mismos. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que comprenden diluyentes inertes tal como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las formas de dosis típicas incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rociadores, inhaladores y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo y cualquier reguiador o conservador necesario. Estas formas de dosis pueden también incluir excipientes tales como grasas vegetales y animales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, síliconas, bentonitas, ácido silicílico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración vaginal o rectal pueden prepararse al mezclar los compuestos con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao o glicol de polietileno, cada uno de los cuales es sólido a temperatura ordinaria pero fluido en el recto o vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para ojos, pomadas para ojos, polvos, y soluciones también se contemplan como encontrándose dentro del alcance de la presente invención. La dosis diaria total de los compuestos administrados a un huésped en un dosis única o dividida puede ser en cantidades desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferentemente desde aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula (I) y fórmula (la), en donde R3 -es isoquinilo opcionalmente substituido, 3,4-dihidro-6-isoquinolinilo opcionalmente substituido, 3,4-dihidro-7-isoquinolinilo opcionalmente substituido, 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinilo opcionalmente substituido,, 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilo opcionalmente substituido, o 3,4-dihidro-6-isoquinolinilo opcionalmente substituido. Los compuestos específicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinoIinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-7-isoquinoIinil)ciclopropil)-2-naftalenocarbonximidamida, 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metill-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoIinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinoIinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metoxi-1-propenil)-2-naftalenocarbonximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-8-((1 E)-3-metoxi-1-propenil)-2-naftalenocarboximidamida, N'-hidroxi-6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 -buten¡I)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)c¡clopropil)-8-tetrahidro-3- furanil-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 -butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-fenil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-metiI-1-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniI)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-2- metil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-acet¡I-1 -isopropi I- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-bencil-1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftálenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropiI)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropiI-2-(3-piridinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniI)ciclopropil-2-naftalenocarboximidamida1 6-(2-(2-ciclopropilmetil I)- 1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-etil-1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-ali 1-1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-(2-hidroxietill)-1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 ,2-di¡sopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolin¡l)c¡clopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((1 S,2S)-2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)cicloprop¡I)-2-naftalenocarboximídamida, 6-((1 R,2R)-2-(1-isopropil-3,4-d¡hidro-7-isoqu¡nol¡nil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4,4-dietiI-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximídamida, 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftaIenocarboximidamida, 8-((1 E-3,3-dimetil-1-butenilo)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolínil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7- isoquinoIinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 ,3-butanienil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-cíclopropíl-6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3.4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropiI)-8-(2-metoxifenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoqunolinil)ciclopropil)-8-viniI-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6~(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-isoquinolinil)c¡clopropil)-N'-hidroxi-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((2-(2-bencil-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximid amida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-1 -isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1 -ciclohexil-3,4-dihidro-7-¡soquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1 -ciclohexil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 -ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolin¡l)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 -butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, y 8-al¡I-6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniI)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida.
Determinación de Actividad Biológica La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de uroquinasa se determina al medir la inhibición de la enzima de uroquinasa Abboquinasa (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) en substrato S-2444 de fórmula piroGlu-Arg-pNA-HCI (DiaPharma Group, Inc. Distributor of Chromogenix) a 200 µM. En análisis se realiza en una placa de fondo plano, de poliestireno de 96 cavidades en un 50 mM de Tris/0.15 M de NaCI + 0.5% de Ploronic F-68 (Sigma P-5556), pH 7.4, con regulador HCl. Los compuestos de esta invención, 100 mM en DMSO, se diluyen con DMSO para ocho concentraciones de medio log, por ejemplo: 1200 µM, 400 µM, 120 µM, 40 µM, 12 µM, 4 µM, 1 µM y 0.4 µM. Cuatro concentraciones se eligen, entonces 5 µl de cada una se diluyen en un volumen de análisis total de 200 µL. Las concentraciones del compuesto final en el análisis, de acuerdo con el ejemplo anterior, fueron 30 µM, 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0.3 µM, 0.1 µM, 0.03 µM y 0.01 µM, respectivamente. El substrato S-2444 se utiliza a 200 µM en el análisis. Varios frascos se reconstituyen como se dirige en el frasco, alicuotan y almacenan congelados. La enzima se diluye además en regulador de análisis y 10 µL se utiliza en el análisis. La concentración de enzima en el análisis fue 2-3 nM. El análisis se realiza como sigue: 175 µL de regulador se entuba en la placa de poliestireno, y 5 µL de solución de un compuesto de esta invención en DMSO se agrega. La mezcla se pone en vórtice, trata con 10 µL de enzima en regulador, se pone en vórtice, trata con 10 µL de substrato en agua, y se pone en vórtice. La placa se coloca en un lector de placas Spectromax® (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) para seguir el curso de la reacción por 15 minutos a 405 nm. El Spectromax® calculó las velocidades de reacción que se utilizan para calcular el por ciento de inhibición de los compuestos de esta invención contra la velocidad de reacción de la enzima en la ausencia de cualquier inhibidor. Los Ki's de los inhibidores se calculan del por ciento de inhibición y Km previamente establecido. El compuesto de esta invención inhibe la uroquinasa como se muestra por lo datos para ejemplos representativos en la Tabla 1.
Tabla 1 Potencia Inhibidora de Compuestos Representativos Contra Uroquinasa La conducta farmacocinética de los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se evalúan en ratas Sprague-Dawley y monos cinomólogos. En una serie de estudios paralelos, los grupos de ratas macho (n=3/grupo) y monos cinomólogos hembra (n=3/grupo) recibieron una dosis IV de 5 mg/kg única u oral de compuestos seleccionados de la fórmula (I). Los compuestos se preparan como soluciones en ya sea 0.2% de celulosa de metilo de hidroxipropilo en agua que contiene aproximadamente 5% de DMSO o en un vehículo de etanol:glicol de propileno:D5W que contiene hidróxido de sodio o ácido hidroclórico (según sea necesario para solubilidad) tanto para dosificación IV como oral. Todos los animales no se alimentan durante la noche antes de la dosificación y durante todo el estudio. Se proporciona agua libremente. Las muestras sanguíneas secuenciales se obtienen de cada animal en puntos en el tiempo seleccionados después de la dosificación. El plasma se separa mediante centrifugación a 4°C y se congela hasta su análisis. El medicamento de origen se remueve selectivamente de los contaminantes de plasma por extracción líquido-líquido con una mezcla de acetato de etilo y hexanos bajo condiciones acidas. El medicamento de origen se separa de contaminantes coextraídos utilizando HPLC de fase inversa con cuantificación MS de los analitos. Las concentraciones de plasma de los compuestos representativos de la fórmula (I) se diagraman como concentraciones de plasma (µg/mL) contra el tiempo (horas después de dosificación) tanto para dosificación oral como IV, y áreas bajo la curva (AUC's) se determinaron para cada método de dosificación. Los datos se normalizan, y la fracción del medicamento sistemáticamente disponible (F) se determina para los compuestos representativos de la fórmula (I) al dividir AUC para dosificación oral mediante AUC para dosificación IV. Los compuestos representativos de la fórmula (I) probados, mostraron valores F sorprendentemente elevados, que indican vasos sanguíneos sistémicos excelentes. Como se muestra por la buena biodisponibílídad oral y el valor F alto determinado de los estudios farmacocinéticos, los compuestos de la presente invención, que ¡ncluyen, pero no se limitan a, aquellos especificados en los ejemplos, son útiles para el tratamiento de enfermedad causada o exacerbada por uroquinasa.
Métodos Sintéticos Las abreviaciones que se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil tert-butil éter; LAH para hidruro de aluminio de litio; DMAPA para 4-dimetilaminopiridina; DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; NBS para N-bromosuccinimida; DMF para N, N-dimetilformamida; NMP para N-metilpirrolidinona; DME para 1 ,2- dimetoxietano; LiHMDS para hexametildisilazida de litio; LDA para diísopropilamina de litio; KHMDS para hexametildisilazida de potasio; NaHMDS para hexametildisilazida de sodio; OAc para acetato, dba para dibencilidenoacetona; TFA para ácido trifluoroacético; y BF3.OEt2 para eterato de trifluoruro de boro. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden prepararse. Los compuestos pueden prepararse mediante una variedad de vías sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1 -7. Los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 se definen arriba. Será fácilmente aparente para alguien de experiencia ordinaria en la materia que los compuestos pueden sintetizarse mediante substitución de los agentes y reactivos apropiados en las síntesis mostradas abajo. Esquema 1 (1) (2) (3) (4) (S) Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula () pueden condensarse con compuestos de la fórmula (2) (X es OAc o Cl) en la presencia de base para proporcionar compuestos de la fórmula (3). Las bases representativas incluyen trietilamina, DMAP, piridina y 2,6-lutidina. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo. La temperatura de reacción es aproximadamente 10°C a aproximadamente 40°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción es aproximadamente 10°C a aproximadamente 40°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de~ la fórmula (1 ) en diclorometano a temperatura ambiente se tratan con compuestos de la fórmula (2), trietilam?na y DMAP, y agitan por 3 horas para proporcionar compuestos de la fórmula (3). Los compuestos de la fórmula (3) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (4) mediante tratamiento con cloruro de oxalilo en la presencia de cloruro ferroso (ll l), y tratamiento del producto resultante con ácido sulfúrico. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y cloroformo. Las temperaturas de reacción son aproximadamente -78°C a aproximadamente 70°C, y los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. La conversión de compuestos de fórmula (4) a compuestos de fórmula (5) puede realizarse mediante el tratamiento con un agente de formilación. Los agentes de formilación representativos incluyen CO/paladio catalítico, butillitio/N. N-dimetilformamida, butillitio/N-formilmorfolina, y butillitio/N-formilpiperidina. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones ¡ncluyen THF, dioxano, éter de dietilo, y MTBE. La temperatura de reacción es aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (3) en THF a 78°C se tratan con butillitio y N-formilmorfolina, calientan a temperatura ambiente, y agitan por 15 minutos para proporcionar compuestos de la fórmula (5). Esquema 2 (9) (8) Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (6) pueden convertirse en compuestos de fórmula (7) mediante tratamiento con anhídrido trifluormetanosulfónico en la presencia de base. Las bases representativas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 2,6-lutídina. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones ¡ncluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y cloroformo. La temperatura de reacción es aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C y depende de método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (6) en diclorometano a 0°C se tratan con anhídrido trifluorometanosulfónico en la presencia de trietilamina, calientan a temperatura ambiente, y agitan por 48 horas para proporcionar compuestos de fórmula (7). La conversión de compuestos de fórmula (7) en compuestos de fórmula (8) puede realizarse mediante tratamiento con monóxido de carbono en la presencia de paladio catalítico, agua y base, seguido por tratamiento con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en la presencia de un agente de activación y~ base. Los "catalizadores de paladio representativos incluyen PdCI2(dppf), PdCI2(PPh3)2 y Pd(OAc)2, y las bases representativas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 2,6-lutidina. Ejemplos de agentes de activación utilizados en estas reacciones incluyen hexafluorofosfato de (O-(-7-azabenzotriazoI-1 -il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-benzotr?azol-1-il-N, N, N\ N'-tetrametiluronio y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N\N'-tetrametiluronio. Los solventes representativos incluyen TH F, MTBE, éter de dietilo, y 1 ,2-dimetoxietano. La temperatura de reacción es aproximadamente 20°C a aproximadamente 125°C y depende del método elegido. La temperatura de reacción es aproximadamente 20°C a aproximadamente 125°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 12 a aproximadamente 48 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (7) en THF y agua se tratan con trietilamina y PdCI2(dppf), calientan a 1 15°C, agitan bajo 400 psi de monóxido de carbono por 18 horas, enfrían a temperatura ambiente, filtran, tratan con diisopropiletilamina, hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y hexafluorofosfato de (O-(-7-azabenzotriazol-1-il)-N , N, N', N'-tetrametiluronio, y agitan por 16 horas para proporcionar compuestos de fórmula (8).
Los compuestos de fórmula (8) pueden convertirse en compuestos de fórmula (9) mediante tratamiento con un agente reductor. Los agentes reductores representativos incluyen LAH, triacetoxiborohidruro de sodio, litio tri-tert-butoxialuminohidruro, e hidruro de diisobutilaluminio. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen THF, 1 ,2-dimetoxietano, MTBE y éter de dietilo. La temperatura de reacción es aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (8) en THF a 0°C se tratan con LAH y agitan por 30 minutos para proporcionar compuestos de fórmula (9) Esquema 3 Como se muestra en el Esquema 3, compuestos de fórmula (10) pueden convertirse en compuestos de fórmula (1 1 ) mediante tratamiento con base. Las bases representativas incluyen hidróxido de potasio, hídróxido de litio e hidróxido de sodio. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen metanol, etanol, agua, dioxano, y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es aproximadamente 25°C a aproximadamente 1 10°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (10) en dioxano se tratan con hidróxido de potasio en metanol, calientan a 70°C, y agitan por 30 minutos para proporcionar compuestos de fórmula (1 1 ). La conversión de compuestos de fórmula (1 1 ) en compuestos de fórmula (12) pueden realizarse mediante tratamiento con un agente de clorinación en la presencia de base catalítica. Los agentes de clorinación representativos incluyen SOCI2, PCl5, y PPh2/CCI4. Ejemplos de bases utilizadas en estas reacciones incluyen DMAP, DBU y 2,6-lutidina. Los solventes representativos incluyen tolueno, hexanos, benceno y mesitileno. La temperatura de reacción es aproximadamente 25 a aproximadamente 100°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (1 1 ) en tolueno se tratan con cloruro de tionilo y DMAP, calientan a reflujo por 1 hora, enfrían a 85°C y agitan por 0.5 horas para proporcionar compuestos de fórmula (12). Los compuestos de fórmula (12) pueden convertirse en compuestos de fórmula (13) mediante tratamiento con amoniaco. Los ejemplos de solventes utilizados en esta reacción incluyen diclorometano, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo. La temperatura de reacción es aproximadamente 20°C a aproximadamente 45°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (12) en diclorometano a temperatura ambiente se tratan con gas de amoniaco seco por 15 minutos para proporcionar compuestos de fórmula (13). La conversión de compuestos de fórmula (13) en compuestos de fórmula (14) puede realizarse mediante tratamiento con un reactivo de deshidratación. Los reactivos de deshidratación representativos incluyen trifosgeno, fosgeno, SOCI2, y P2Os- Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen, trimetilfosfito, DMF, piridina, y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (13) en trimetilfosfito a temperatura ambiente se tratan con trifosgeno, agitan por 20 minutos, calientan a 80°C, y agitan por 1 hora para proporcionar compuestos de fórmula (14) Los compuestos de fórmula (14) pueden convertirse en compuestos de fórmula (15) mediante tratamiento con un agente de brominación. Los agentes de brominación representativos incluyen N BS, dibromodimetilhidantoina/ácido trifluorometanosulfónico, Br2 y HOBr. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones ¡ncluyen diclorometano, tetracloruro de carbono, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano. La temperatura de reacción es aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 36 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (14) en diclorometano a temperatura ambiente se tratan con dibromodimetilhidantoina y ácido trifluorometanosulfónico y agitan por 18 horas para proporcionar compuestos de fórmula (15). Esquema 4 Como se muestra en el Esquema 4, compuestos de fórmula (15) pueden convertirse en compuestos de fórmula (16) mediante tratamiento con un agente reductor. Los agentes reductores representativos incluyen complejo de borano/pirrolidina, LAH, hidruro de diisobutilaluminio, CaBH y hidruro de litio tri-tert-butoxialuminio. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen THF, pentano, MTBE, éter de dietilo y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es aproximadamente -10°C a aproximadamente 30°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (15) a 0°C se tratan con una solución de borano/pirrolidina en THF y pentano, agitan por 15 minutos, calientan a temperatura ambiente, y agitan por 5 horas para proporcionar compuestos de fórmula (16). La conversión de compuestos de fórmula (16) en compuestos de fórmula (17) puede realizarse mediante tratamiento con un agente de brominación. Los agentes de brominación representativos incluyen NBS/PPh3, LiBr/PBr3, Br2/PPh3 y CBr4/PPh3. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y THF. La temperatura de reacción es aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas. En una modalidad preferida, compuestos de fórmula (16) se tratan con PPh3 y NBS, calientan a temperatura ambiente, y agitan por 16 horas para proporcionar compuestos de fórmula (17). Compuestos de fórmula (17) pueden convertirse en compuestos de fórmula (18) mediante tratamiento con un trialquilfosfito. Los trialquilfosfitos representativos incluyen trimetilfosfito y trietilf osf ito. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen DMF, NMP, dioxano, y DME. La temperatura de reacción es aproximadamente 80°C a aproximadamente 160°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (17) en DMF se tratan con trietilfosfito, calientan a 155°C, y agitan por 3 horas para proporcionar compuestos de fórmula (18).
Esquema 5 Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de la fórmula (18) pueden condensarse con compuestos de la fórmula (5) (sintetizados en el Esquema 1 ) o con compuestos de fórmula (9) (sintetizados en el Esquema 2) en la presencia de base para proporcionar compuestos de fórmula (19). Las bases representativas incluyen LiHDMS, LDA, KHMDS y butillitio. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones ¡ncluyen THF, DME, éter de dietilo, y MTBE. La temperatura de reacción es aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (18) en THF a 5°C se tratan con LiHDMS, agitan por 30 minutos, tratan con compuestos de fórmula (5) o compuestos de fórmula (9), calientan a temperatura ambiente, y agitan por 16 horas para proporcionar compuestos de fórmula (19). Los compuestos de fórmula (20) pueden prepararse por el acoplamiento cruzado de compuestos de fórmula (19) con un reactivo organometálico apropiadamente substituido (R2-M) en la presencia de un catalizador. Los patrones de acoplamiento representativos incluyen organoboranos, haluros de organomagnesio y organoestanios. Ejemplos de catalizadores utilizados en estas reacciones incluyen Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, y Pd(OAc)2. Solventes utilizados en estas reacciones incluyen TH F, NMP, DMF o acetonitrilo. La temperatura de reacción es aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula (20) pueden convertirse en compuestos de fórmula (21 ) mediante tratamiento con diazometano o trimetilsilildiazometano en la presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(OAc)2, PdCI2, y Pd2(dba)3. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen THF, éter de dietílo, y . MTBE. La temperatura de reacción es aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (20) en THF se tratan con diazometano y Pd(OAc)2 y agitan por 20 minutos para proporcionar compuestos de fórmula (21 ).
Esquema 6 (22) (23) Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de fórmula (22) pueden convertirse en compuestos de fórmula (23) mediante tratamiento con un agente reductor. Los agentes reductores representativos incluyen hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio, y triacetoxiborohidruro de sodio. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen metanol, etanol, isopropanol y n-propanol. La temperatura de reacción es aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (22) en metanol a temperatura ambiente se tratan con borohidruro de sodio y agitan por 30 minutos para proporcionar compuestos de fórmula (23). La conversión de compuestos de fórmula (23) en compuesto de fórmula (24) puede realizarse mediante tratamiento con un aldehido apropiadamente substituido en la presencia de un agente reductor (R9 es alquilo), o mediante tratamiento con un agente de acilación en la presencia de base (R9 es acilo). -Jros~agentes reductores- representativos incluyen triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio, mientras que las bases representativas incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, y bicarbonato de sodio. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen diclorometano, dioxano, cloroformo y THF. La temperatura de reacción es aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 2 a aproximadamente 36 horas. Los compuestos de fórmula (24) pueden convertirse en compuestos de fórmula (25) mediante tratamiento con fuente de nitrógeno aniónico tal como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio o hexametildisilazida de sodio seguido mediante el tratamiento con ácido. Los ácidos representativos incluyen HCl, H2SO , y HNO3. Ejemplos de solventes utilizados en esta reacción incluyen THF, hexanos, MTBE, éter de dietilo, y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 36 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (24) en THF a 0°C se tratan con hexametildísilazida de litio en hexanos, calientan a temperatura ambiente, agitan por 18 horas, tratan con 10% de HCl, y agitan por 24 horas para proporcionar compuestos de fórmula (25). Los compuestos de fórmula (24) también pueden convertirse en compuestos de fórmula (26) mediante tratamiento con hidroxilamina. Ejemplos de solventes utilizados en esta reacción incluyen etanol, metanol e isopropanoL- La -temperatura de reacción es aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (24) en etanol se tratan con hidrocloruro de hidroxilamina y trietilamina, calientan a 80°C, y agitan por 2.5 horas para proporcionar compuestos de fórmula (26). Esquema 7 (32) Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de fórmula (28) pueden someterse a condiciones de desprotección para proporcionar compuestos de fórmula (29). Las condiciones de desprotección representativas incluyen HCl, TFA, trimetilsililyoduro y tricloruro de aluminio. Ejemplos de solventes utilizados en estas reacciones incluyen diclorometano, cloroformo, agua, THF y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y dependen del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 12 horas. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (28) en diclorometano a temperatura ambiente se tratan con ácido trifluoroacético y agitan por 1 hora para proporcionar compuestos de fórmula (29). Los compuestos de fórmula (29) pueden convertirse en compuestos de fórmula (30) y subsecuentemente en compuestos de fórmula (31 ) o (32) siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 6. La presente invención se describirá ahora en conexión con ciertas modalidades preferidas que no proponen limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes como pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta manera, los siguientes ejemplos, que incluyen modalidades preferida, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, se entiende que los ejemplos son para el propósito de ilustración de ciertas modalidades preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree es la descripción más útil y más fácil de entender de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Eiemplo 1 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-3.4-dihidro-7-isoquinolin¡l)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida - Eiemplo 1A ácido 6-(metoxicarbonil)-2-naftó¡co Una solución de dimetil 2.6-naftalenodicarboxilasa (39.6g, 162 mmol) en dioxano (1 .2L) se calentó a 70-80°C, trató lentamente con una solución de KOH (9.1 g, 162mmol) en metanol (162mL), calentó a 70°C, agitó durante 30 minutos, enfrió a temperatura ambiente y filtró. El sólido fue lavado consecutivamente con dioxano y éter de dietilo, disolvió en agua, ajustó a pH <7 con 1 MHCL y filtró. El sólido fue lavado con agua y secado para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+ H)+.
Eiemplo 1 B metil 6-(clorocarbonil)-2-naftoato Una suspensión del Ejemplo 1 A (15. Og, 65.0 mmol) en tolueno (190 mL) fue tratada con cloruro de tionilo (20mL, 276 mmol) y DMAP (15mg), se calentó a reflujo por 1 hora, enfrió a 85°C, y agitó durante 35 minutos. La mezcla fue destilada para remover 60mL. de solvente, a temperatura ambiente, triturada con hexanos y filtrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 249 (M+H)J Ejemplo 1 C metil 6-(aminocarbonil)-2-naftoato Una solución del Ejemplo 1 B (15. Og, 60.3 mmol) en diclorometano (400mL) a temperatura ambiente fue tratada con gas amoníaco seco y agitada durante 15 minutos. El precipitado resultante se recolectó por filtración, lavó con agua y secó para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 230 (M+H)J Eiemplo 1 D metil 6-ciano-2-naftoato Una suspensión del Ejemplo 1 C (31. Og, 135mmol) en trimetilfosfito (450mL) a temperatura ambiente fue tratada con trifosgeno (27. Og, 136mmol) agitada durante 20 minutos, calentada a 80°C, agitada por 1 hora y enfriada a temperatura ambiente. La pasta resultante se trató con agua y filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 212 (M+H)+.
Eiemplo 1 E metil 4-bromo-6-ciano-2-naftoato Una solución del Ejemplo 1 D (5.50g, 26.0mmol) en diclorometano (125mL) a temperatura ambiente fue tratada con dibromodimetilidantoina (4.47g, 15.6mmol) y ácido trifluorometanesulfónico (2.51 mL,28.4mmol), agitó en la oscuridad durante 18 horas, y se vertió en NaHSO3 saturado. La mezcla fue ajustada a un pH>7 con Na2CO3, y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron. El concentrado fue recristalizado del etanol/acetato de etil para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+ NH4)+.
Eiemplo 1 F 8-bromo-6-(hidroximetip-2-naftonitrilo Una solución de pirrolidina (0.747g, 10.5mmol) en THF (20mL) a 5°C fue tratada con 1 M BH3 en THF (10.5mL, 10.5mmol), agitada durante 1 hora, tratada con 2M n-butillitio en pentano (5.25mmol, 10.5mmol), agitada durante 30 minutos y calentada a una temperatura ambiente por mas de 30 minutos. La solución fue enfriada a 0°C, tratada con el Ejemplo 1 E (2.90g, l O.Ommol), agitada durante 15 minutos, calentada a temperatura ambiente, y agitada durante 5 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C y tratada lentamente con 2M HCl (27mL). La fase acuosa fue extraída con diclorometano y los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/e 279 (M+ NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 5.58 (t, 1 H), 4.72 (d, 2H).
Ejemplo 1 G 8-bromo-6-(bromometip-2-naftonitrilo Una suspensión del Ejemplo 1 F (2.13g, 8.16mmol) y trifenilfosfina (2.15g, 8.13mmol) en diclorometano (40 mL) a 0°C fue tratada en pequeñas porciones con NBS (1.45g, 8.13mmol), calentada temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. La mezcla fue lavada con NaHCO3 saturado. secada (MgSO ), filtrada y concentrada. El concentrado se disolvió en diclorometano y pasó a través de un cojinete de gel de sílice para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 341 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 4.90 (s, 1 H).
Ejemplo 1 H dietil (4-bromo-6-ciano-2-naftil)metilf osf onato Una suspensión del Ejemplo 1 G (0.43g, 1 .31 mmol) y tríetilfosfito (0.34mL, 2.0mmol) en DMF (2mL) fue calentada a 155°C, agitada durante 3 horas y concentrada para proporcionar el producto deseado de pureza suficiente para uso subsecuente sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/e 399 (M+NH4)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H) , 8.00 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 3.99 (sext, 4H), 3.51 (d, 2H), 1.18 (t, 6H).
Eiemplo 11 7-bromo-1 -isopropil-3.4-dihidroisoquinolina El producto deseado fue preparado de 2-(4-bromofenil)etilamina y 2-cloruro de metilpropanol conforme al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1991 , 56, 6034. MS (ESI(+)) m/e 252 (M+H)+.
Eiemplo 1 J 1-isopropil-314-dihidro-7-isoquinolinacarbaldehido Una solución del Ejemplo 1 1 (4.7g, 18.7mmol) en THF (80mL) a -78°C fue tratada gota a gota con 2.5M n-butillitio en hexanos (9.0mL, 22.4mmol), agitada durante 20 minutos, tratada gota a gota con DMF (2.2 mL, 28.0mmol), agitada durante 20 minutos, enfriada con NH4CI saturado, calentada a temperatura ambiente y extraída con éter de dietilo. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 202 (M+H)+.
Eiemplo 1 K 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 1 H (3.82g, 10mmol) en THF (20mL) a 5°C fue tratada gota a gota con 1 M LiHMDS en hexanos (1 1 mL, 1 1 mmol), agitada durante 30 minutos y tratada con el Ejemplo 1 J. La mezcla se calentó a temperatura ambiente mas de 16 horas, trató con 2M HCl (20mL), y extrajo con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y NaHCO3 saturado, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado se disolvió en diclorometano, filtró por un cojinete de gel de sílice, concentró y recristalizó del acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 1 L 8-(3-furil)-6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoqu¡nilini0eten¡l)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado del Ejemplo 1 K y tributil(3-furil)estanio conforme al procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1978, 109, 5478-5486. MS (DCI/NH3) m/e 417 (M+H)+.
Eiemplo 1 M 8-(3-furil ,-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftonitrilo Una solución del Ejemplo 1 L (0.4g, LOmmol) en THF (10mL) fue añadida gota a gota a diazometano (10mL) a 0°C, tratada con Pd(OAc)2 (15mg), agitada 20 minutos, filtrada y concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 431 (m+H)J Eiemplo 1 N 8-(3-furi0-6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolin¡l)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida Una solución del Ejemplo 1 M (0.4g, .Ommol) en THF (20mL) a 0°C fue tratada con 1.0M Li H MDS en hexanos (5.0 mL, 5.0mmol) , calentada a temperatura ambiente, agitada durante 18 horas, tratada con 10% HCl (20mL), agitada durante 24 horas y concentrada. El concentrado fue purificado por el HPLC de fase inversa preparativa usando 10% a 90% de acetonitrilo/agua/0.1 % TFA para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 448 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (br s, 3H), 9.27 (br s, 2H), 8.53 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H) 7.99 (s, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 3.90 (hept, 1 H), 3.83 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 1 .85-1 .72 (m, 2H), 1.33 (t, 6H); Anal. Cale, para C3oH29N3O-2.5CF3CO2H: C, 57.38; H, 4.33; N, 5.74; F, 19.45. Encontrados, 57.14; H, 4.28; N, 5.78; F, 19.21 .
Eiemplo 2 6-(2-(1 -isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 2A 6-(2-(1 -isopropil~7-isoquinolinil , c¡clopropíl)-2-naftonitrilo Una suspensión del Ejemplo 14A (74.0mg, 0.20mmol) y 10% Pd/C (7.6mg) en decalina (5mL) fue calentada a 180°C, agitada durante 2 horas y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano y luego 60% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Eiemplo 2B 6-f2-(1-isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropi0-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (DCI/NH3) m/e 380 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (br s, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.40 (t, 6H), 9.41 (brs, 2H); Anal. Cale. para C26H25N32-5CF3CO2H: C,56.03; H,4.17;N, 6.32. Encontrado: C,56.04; H.4.12; N, 6.40.
Eiemplo 3 8-(3-furil,-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-7- isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboxímidamida Eiemplo 3A 8-(3-furin-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1.2,3.4-tetrahidro-7- isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 1M por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32 A. MS (DCI/NH3) m/e 447 (M+H)+.
Eiemplo 3B 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-7- isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (DCI/NH3) m/e 464 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (br s, 3H), 9.11 (br s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 810 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.53-2.32 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 0.84 (t, 3H); Anal. Cale, para C31H33N3O-2.6CF3CO2H: C.57.20; H.4.72; N.5.53. Encontrado: C,57.26; H.4.9 ; N,5.33.
Eiemplo 4 6-(2-(1-ísopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(3-metoxi-1- pro peni Q-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 4A 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolin¡l)c¡clopropi0-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 1K por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M. MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+H)J Eiemplo 4B 2-(3-metoxi-1-propenil)-4.415,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano El producto deseado fue preparado de 3-metoxy-1-propina conforme al procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5665-5668.
Eiemplo 4C — 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropi0-8-(3-metoxi-1 - propenil)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 4A (0.4g, LOmmol) y el Ejemplo 4B (0.2g, LOmmof) en THF fue tratada con PdCI2(PPh3) 2 (35mg, O.Odmmol), calentada a 57°C, y tratada con 1 M LiOH (2mL, 2.0mmol). La reacción fue agitad durante 3 horas, enfriada a una temperatura ambiente, tratada con 2M HCl (20mL), y agitada durante 30 minutos. La mezcla fue diluida con diclorometano, lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4), filtrada y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 25% de acetato atilico/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+V) m/e 435 (M+H)J Ejemplo 4D 6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-¡soquinolinil)ciclopropil ,-8-(3-metoxi-1 - propeniO-2-naftalenocarboximidamida El Ejemplo 4G fue procesado como se describe en el Ejemplo 1 N, después purificado por la fase HPLC inversa usando 10% a 90% de metanol/agua/0.1 %TFA para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 452 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.65 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.80-7.74 (m,3H), 7.63 (br s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 6.47 (dt, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.66-3.48 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 6H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.25 (dd, 6H).
~- — Eiemplo 5 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8- ((1 E)-3-metoxi-1-propenil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 4C por el Ejemplo 31 F en el Ejemplo 32 A. MS (APCl (+)) m/e 451 (M+H)+.
Eiemplo 5B 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2.3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil.ciclopropil)-8- ((1 E)-3-metoxi-1 -propen il)-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (APCI(+)) m/e 468 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3,OD) d 8.65 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.23 (br s, 4H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.47 (dt, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 9H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.20 (dd, 2H), 0.93 (dd, 2H).
Eiemplo 6 N'-h¡droxi-6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 .2.3.4-tetrahidro-7- isoquinolinil)ciclopropiO-8-((1 E)-3-metil-1 -butenil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 37B por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L. MS (APCI(+0) m/e 482 (M+H)+; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.51 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.25-7.06 (m, 4H), 6.39-6.31 (m, 1 H), 4.22 (dd, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1 H), 3.31 -3.29 (m, 3H), 3.13 (dd, 2H), 2.97-2.93 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 1 H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1 H), 1.72-1 .55 (m, 2H), 1 .27-1 .15 (m, 9H), 0.96 (dd, 3H).
Eiemplo 7 6-(2-(1-isopropil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3- furanil-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 7 A 8-(3-hidroxi-1 -(hidroximetiDpropil)-6-(2-(1 -isoprop¡l-3.4-dih¡dro-7- isoqu¡nolinil)eteniQ-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 1 K (3.09 g, 10mmol) en N-metilpirrolidinona (10mL) fue tratada con PdCI2 (120mg, 1 mmol), cis-2-buteno-1 ,4-diol (1.23 mL, 15mmol) y NaHCO3 (1.01 g, 12mmol) calentó a 130 °C, agitó durante 1 hora, enfrió a temperatura ambiente y purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo7B 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil ,-8-tetrahidro-3-furanil-2- naftonitrilo Una solución del Ejemplo 7A (140mg, 0.52mmol) en diclorometano (3mL) a 0°C fue tratada con trietilsilano (0.166mL, 1.04mmol) y BF3.OEt2 (0.096 mL, 0.78 mmol), calentada a temperatura ambiente, agitada durante 4 horas y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 25% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 421 (M+H)+.
Eiemplo 7C 6-(2-(1 -isopropi l-3,4-d?*hidro-7-isoquinoliniQciclopropil)-8-tetrahidro-3- furan il-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 7B por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M. MS (APCl(+)) m/e 435 (M+H)+.
Eiemplo 7D 6-(2-(1 -isopropi I-3, 4-di hidro-7-isoq uino liniPciclopropiQ-8-tetrahidro-3- furanil-2-naftalenocarboximidamída El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N . MS (APCI(+)) m/e 452 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 8.70 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 4.32 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.13 (m, 1 H), 1 .75 (m, 2H), 1.34 (t, 6H); Anal. Cale, para C30H33N3OJ .4HCI: C, 62.60; H, 6.37; N, 7.30. Encontrado.C, 62.42; H, 6.72; N, 6.94.
Eiemplo 8 6-(2-d -isopropil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)c¡clopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 - buten il)-2-naftalenocarboximidam ¡da Eiemplo 8 A metil 6-ciano-4-nitro-2-naftoato Una solución del Ejemplo 1 D (5.2g, 0.025mmol) en ácido sulfúrico concentrado (75mL) a 0°C fue tratada con nitrato de potasio (0.025mmol), agitada durante 10 minutos, vertida en hielo (500g), y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados consecutivamente con agua, 1 M NaOH, y salmuera, se secaron (MgSO ), trataron con gel de sílice, filtraron y concentraron a un volumen de 200mL. La mezcla fue calentada hasta la disolución de los solventes, tratada con etanol (20mL) y éter (20mL), y agitada durante 16 horas. El precipitado resultante se recolectó por filtración y lavó con etanol para proporcionar el producto deseado. El filtró fue concentrado, tratado con diclorometano (250mL) y gel de sílice, filtrado y concentrado. La cristalización del acetato de etilo/etanol proporciona el producto deseado adicional.
MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H)+.
Eiemplo 8B metil 4-amino-6-ciano-2-naftoato Una solución del Ejemplo 8A (1.0g, 3.90mmol) y 10% de Pd/C (1 12mg) en acetato de etilo (80mL) a temperatura ambiente fue agitada bajo 1 átomo de hidrógeno durante 9 horas, purgada con nitrógeno durante 1 hora, filtrada y concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 227 (M+NH4)*.
Ejemplo 8C metil 6-ciano-4-yodo-2-naftoato Una solución del Ejemplo 8B (2.0g, 7.60mmol) en 3M HCl (150mi) a 0°C fue tratada gota a gota con 40% de nitrito de sodio (13mL), agitada durante 10 minutos, tratada con una solución de Kl (1 .9g, 14.9rnmol) en agua (2mL), calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. La mezcla fue tratada con tiosulfato de sodio (2g) y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados consecutivamente con 30% de tiosulfato de sodio, 10% de bicarbonato de sodio y 10% de NaCI, se secaron (Na2SO ), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 25% de acetato de etili/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/N Ha) m/e 338 (M+H)J Ejemplo 8D dietil (6-ciano-4-yodo-2-naftipmetilf osf onato El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 8C por el Ejemplo 1 E en el Ejemplo 1 F-1 H. MS (DCI/NH3) m/e 446 (M+H)J Eiemplo 8E 8-vodo-6-(2-(1-¡sopropil-3.4-d¡hidro-7-isoquinolinil)etenil')-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 8D por el Ejemplo 1 H en el Ejemplo 1 K. MS (APCI(+)) m/e 477 (M+H)+.
Eiemplo 8F 8-(1 -hidroxi-3-metilbutil)-6-(2-(1 -isopropil-3,4-d¡h¡dro-7-isoquinolin¡petenip- 2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 8E (250mg, 0.52mmoi) en THF (5mL) a -90°C fue tratada con 2.5M n-butillitio en hexanos (0.210mL, 0.525mmol), agitada durante 2 minutos, tratada con isovaleraldehíds (0.056 mL, 0.63mmol), y agitada durante 30 minutos. La reacción estuvo calentada a temperatura ambiente, enfriada con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO ), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 25% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 437 (M+H)+.
Ejemplo 8G 8-(1 -hidroxi-3-metilbutil)-6-(2-(1-isopropil-3.4-dihidro-7- isoquinolinil .ciclopropil .-S-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 8F por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M. - - MS (APCI(+)) m/e 451 (M+H)J Eiemplo 8H 6-(2-(1-isopropil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 - butenil)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 8G (120mg, 0.27mmol) en 1 ,2 dietoxietano fue tratada con ácido para-tolunesulfónico (253mg, 1.3mmol) y 3Á cribas moleculares (500mg), calentada a 185°C, y agitada durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, enfriada con NaHCO3 saturado y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 25% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 433 (M+H)+.
Ejemplo 81 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-¡soquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 - butenil)-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 8H por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (APCI(+)) m/e 450 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 8.66 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.61 ( m, 2H), 7.47 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.47 (dd, 1 H), 3.92 -(m— 1 H) 3.81 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.34 (t, 6H), 1.17 (d, 6H); Anal. Cale, para C31H35N3J .7HCI: C, 63.70; H, 6.67; N, 7.19. Encontrado:C, 63.74; H, 6.80; N, 7.13.
Eiemplo 9 6-(2-p-ciclohexil-3.4-dihidro-7JsoquinoliniDciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 9A 6-(2-(1 -ciclohexil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo cloruro de ciclohexanecarbonilo por cloruro de butanilo en los ejemplos 11A-1 ID.
Eiemplo 9B 6-(2-(1-ciclohexil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 9A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (DCI/NH3) m/e 422 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.45 (br s, 1.5H), 9.10 (br s, 1.5H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.75 (m, 6H), 1.30 (m, 6H); Anal. Cale, para C29H3?N3.HCI: C, 76.40; H, 7.04; N, 9.17. Encontrado: C, 72.75; H, 7.06; N, 8.34.
Eiemplo 10 6-(2-(1-fenil-3,4-dihidro-7-¡soqu¡nolin¡l)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 10A 6-(2-(1-fenil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo cloruro de benzoilo por cloruro de butanoilo en los ejemplos 11A-1ID.
Ejemplo OB 6-(2-(1-fenil-3.4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 10A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (DCI/NH3) m/e 416 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (br s, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.51 (m, 1H); Anal. Cale, para C2eH25N.3-l-.CI: C, 77.06; H, 5.80; N, 9.30. Encontrado: C, 72.78; H, 5.70; N, 8.33.
Ejemplo 11 6-(2-(2-meti 1-1 -propil- 1.2.3, 4-tetrahidro-7-isoquinoliniDciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 11 A 7-bromo-1-propil-3,4-dihidroisoquinolina El producto deseado fue preparado substituyendo cloruro de butanoilo por 2-cloruro de metilpropanoilo en el Ejemplo 11. MS (APCI(+)) m/e 252 (M+H)+.
Eiemplo 11B 1-propil-3,4-dihidro-7-isoquinolinacarbaldehído El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 11A por el Ejemplo 11 en el Ejemplo 1J. MS (ESI(+)) m/e 202 (M+H)+.
Ejemplo 11C 6-(2-(1-propil-3.4-dih¡dro-7-isoquinolinil)eteni0-2-naftonitrílo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 11B y el Ejemplo 42C por el Ejemplo 1J y el Ejemplo 1H, respectivamente, en el Ejemplo 1K.
MS (ESI(+)) m/e 351 (M+H)+.
Ejemplo 11D 6-(2-(1-propil-3.4-dihidro-7-isoquinolinipciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 11C por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M. MS (ESI(+)) m/e 365 (M+H)J Eiemplo 11E 6-(2-(2-metil-1-propil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil.ciclopropil)-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 11D por el Ejemplo 31F en el Ejemplo 32A. MS (APCI(+)) m/e 381 (M+H)+.
Eiemplo 11F 6-(2-(2-metil-1-propil-1,2.3.4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 11E por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (DCI/NHs) m/e 398 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (br s, 2H), 9.11 (br s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (m. 3H); Anal. Cale, para C27H3 N3-2.55CF3CO2H: C, 56.01; H, 4.91; N, 6.10. Encontrado: C, 55.99; H, 5.10; N, 5.89.
Eiemplo 12 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)cicloprop¡0-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo cloruro de ciclohexanocarbonilo por cloruro de butanoilo en el Ejemplo 11. MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (br s, 2H), 9.14 (br s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.94-1.36 (m, 7H), 1.35-0.80 (m, 5H); Anal. Cale, para C3oH35N3-2CF3CO2H-0.95H2O: C, 59.81; H, 5.74; N.6.15. Encontrado: C, 59.87; H, 5.90; N, 5.76.
Eiemplo 13 6-(2-(1 -isopropil- 1.2.3.4. -tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 13 A 6-hidroxi-2-naftonitrilo Una solución de 6~bromo-2-naftol (25.0g, 112mmol) y cianuro de cobre (I) (1 1 g, 123mmol) en DMF (30mL) fue calentada a 135°C, agitada durante 18 horas, enfriada a temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo (50mL), triturada con 10% de hidróxido de sodio y filtrada a través de diatomita (Celite®). El filtrado se ajustó a un pH2 y extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron concentrados, disueltos en etanol (150mL), triturados con agua y filtrados para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 170 (M+ H)J Eiemplo 13B 6-ciano-2-naftil trifluorometanosulfonato Una solución del Ejemplo 13A (14.01 g, 82.8mmol) y trietilamina (9.2g, 91.1 mmoi) en diclorometano (40mL) a 0°C fue tratada gota a gota con anhídrido trífluorometanosulfónico (28g, 99.4mmol) calentada a temperatura ambiente, agitada por 48 horas, concentrada, disuelta en etanol (50mL) , triturada con agua y filtrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)+.
Eiemplo 13C 6-((trimetils ili l)etinil)-2-nafto nitrilo Una solución del Ejemplo 13B (350mg, 1.16mmol) trimetiisililacetileno (148mg, 1.51 mmol), Pd(OAc)2 (26mg, 0.12mmol), trifenilfosfina (61 mg,0.23mmol) y trietilamina (2mL) en acetonitrilo (1 mL) sellado, se calentó a 100°C, agitó durante 19 horas, diluyó con acetato de etinol (20mL), lavó con agua, secó (MgSO4), filtró, trató con gel de sílice (4g) y concentró. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+.
Ejemplo 13D 6-etinil-2-nafton?Jrilo Una mezcla del Ejemplo 13C (0.4g, 1 .6mmol) y K2CO3 (0.4g, 3.2mmol) en metanol (16mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada, tratada con agua y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con 0.5M HCl y salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 195 (M+H)J Ejemplo 13E 6-(2-(tributilestaniPeteniD-2-naftonitrilo Una suspensión del Ejemplo 13D (130mg, 0.73mmol), 2,2'-azobisisobutironitrilo (3.3mg, 0.02mmol) en tolueno (3.5mL) fue tratada con hidruro de tributilestaño (0.32g,L 1 mmol), calentada a 85°C, agitada durante 1 hora, enfriada a temperatura ambiente y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 98:2: 1 /hexanos:acetato de etiloJrietilamina para proporcionar el producto deseado.
MS (APCI(+)) m/e 468 (M+H)+.
Eiemplo 13F 1-isopropil-3.4-dihidroisoquinolina El producto deseado fue preparado substituyendo 2-feniltilamína por 2-(-4-bromofenil)etilamina en el Ejemplo 11. MS (ESI(+)) m/e 174 (M+H)+.
Eiemplo 13G 1 -isopropil-7-nitro-3.4-dihidroisoquinolina Una solución del Ejemplo 13F (0.73 g, 4.2mmol) en H2SO4 concentrado (7.5mL) a 0°C fue tratada con KNO3 (0.47g, 4.6mmol), agitada durante 30 minutos y tratada con agua helada, ajustada a ?H>7 con 25% NaOH, y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con H2O y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gei de sílice con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 219 (M+H)+.
Eiemplo 13H 1 -isopropil-3,4-dih¡dro-7-¡soquinolinamina Una solución del Ejemplo 13G (180mg, 0.82mmol) y níquel Raney (0.12g) en acetato de etilo (30mL) a temperatura ambiente fue hidrogenada en un agitador Parr a 4 atmósferas durante 48 horas, filtrada a través de diatomita (Celite®), y concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 189 (M+H)J Ejemplo 131 - — 7-yodo-1 -isopropil-3,4-dihidroisoauinolina Una solución del Ejemplo 13H en 2M HCl (5mL) a 0°C fue tratada gota a gota con una solución de nitrito de sodio (200mg, 2.9mmol) en H2O (4.9mL), agitada durante 10 minutos, tratada gota a gota con una solución de Kl (13.5g, 81 .3mmol) en H2O (9.8mL), calentada a temperatura ambiente, agitada durante 1 .5 horas, calentada a 80°C, y agitada durante 10 minutos. La mezcla fue enfriada a 0°C, ajustada a pH>7 con 28% NH OH, y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados consecutivamente con 10% de Na2S2O3. H2O acuoso y salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 300 (M+H)+.
Eiemplo 13J 6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 131 (70mg, 0.23mmol), diclorobis (trifenilfosfina)-paladio (II) (7.0 mg, 0.01 mmol) y LiCl (31 mg, 0.73mmol) en DMF (1.7mL) fue tratada gota a gota con una solución del Ejemplo 13E (120mg, 0.26mmol) en DMF (0.2mL). La mezcla fue calentada a 80°C, agitada durante 1 .75 horas, enfríada a una temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo, lavada con H2O y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 351 (M+H)+.
Eiemplo 13K 6-(2-(1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinilinil)etenil ,-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 13J (200mg, O.dmmol) en metanol (5mL) a temperatura ambiente fue tratada con borohidruro de sodio (80mg, 2mmol), agitada durante 30 minutos, enfriada con agua (5mL) y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con 10% de NaCI, se secaron (Na2SO ), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 353 (M+H)+.
Eiemplo 13L 6-(2-(1 -isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolini0etenil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 13K por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 370 (M+H)+; H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) d 9.80 (br s, 1 H), 9.60 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.70 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.15 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.35 (d, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.85 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 1 .25 (d, 3H), 0.95 (m, 3H); Anal. Cale, para C25H27N3-2HCI-H2O: C, 65.21 ; H, 6.79; N, 9.13. Encontrado: C, 65.60; H, 6.62;N, 9.06.
Eiemplo 14 6-(2-(1-¡sopropil-3,4-dihidro-7-isoqu¡nol¡n¡l)cicloprop¡l)-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 14 A 6-(2-(1 -isopropil-3.4-dihidro-7-¡soquinolin¡l)ciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 13J por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M.
Eiemplo 14 B 6-(2-(1-isopropil-3,4-díhidro-7-isoquinolin¡l)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 14 A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (br s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 1 H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 1 .84 (m, 2H), 1 .35 (m, 6H); Anal. Cale, para C26H27N3-2CF3CO2H-H2O: C, 57.42; H, 4.98; N, 6.70.
Encontrado: C, 57.62; H, 4.81 ; N, 6.50.
Eiemplo 15 6-(2-(2-acetil-1 -isopropil- 1 .2.3.4-tetrahidro-7-isoquinolin¡Pciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 15 A 6-(2-(2-acetil-1 -¡sopropi I- 1 .2.3.4-tetrahidro-7-isoqu¡nol¡n¡Peten¡P-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 13K y cloruro de acetilo por el Ejemplo 42J y cloroformato de metilo, respectivamente, en el Ejemplo 42K.
Eiemplo 15B 6-(2-(2-acetil-1 -isopropil- 1 .2,3.4-tetrah¡dro-7-¡soquinolíniPcicloprop¡P-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 15A por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M.
Eiemplo 15C 6-(2-(2-aceti 1-1 -isopropil- 1 ,2.3.4-tetrah id ro-7-isoq u¡nolinil)ciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 15B por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (br s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.45 (d, 1 H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1 .84 (m, 2H), 1 .35 (m, 6H); Anal. Cale, para C28H3? N3?-CF3CO2H-H2O: C, 64.62; H, 6.15; N, 7.54. Encontrado: C, 64.39; H, 5.99; N, 7.29.
Eiemplo 16 6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2.3,4,-tetrahidro-7-isoquinolin¡Petenil)-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 16 A 6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4,-tetrahidro-7-isoquinolinil)eteniP-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 13J por el Ejemplo 31 F en el Ejemplo 32 A. MS (ESI(+)) m/e 367 (M+H)+.
Ejemplo 16 B 6-,2-(1-isopropil-2-metil-1 , 2.3.4. -tetrahidro-7-isoquinoliniPetenil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 16A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.80 (br s, 1 H), 9.60 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.70 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.15 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.35 (d, 1 H), 4.45(m, 1 H), 3.85 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1 .25 (d, 3H), 0.95 (m, 3H); Anal. Cale, para C26H29N3-2.25CF3C?2H: C, 57.23; H, 4.92; N 6.56 Encontrado: C, 57.55; H, 5.01 ; N, 6.60.
Eiemplo 17 metil 7-(2-(6-(amino(imino)metil)-2-naftil)etenil)-1-isoprop¡l-3.4-dihidro- 2(1 H)-isoquinolinacarboxilato Ejemplo 17 A metil 7-(2-(6-ciano-2-naftiPeteniP-1-isopropil-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinacarboxilato El producto deseado fue preparado substituyendo cloroformato de metilo por cloruro de acetilo en el Ejemplo 15A.
Eiemplo 17B metil 7-(2-(6-(amino(imino)metiP-2-naftil)etenil)-1-isopropil-3,4-dihidro- 2(1 H)-isoquinolinacarbox¡lato El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 17A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 . MS (ESI(+)) m/e 428 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.60 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.70 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.15 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d,2H) , 7.50 (s, 2H), 7.35 (d, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.85 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 0.95 (m, 3H); Anal. Cale, para C27H29N3O2-CF3C?2H : C, 64.32; H, 5.58; N 7.76 Encontrado: C, 64.01 ; H, 5.61 ; N, 7.31.
Ejemplo 18 6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4, -tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 18 A 6-(2-(1 -isopropil-2-rnetil-1 ,2,3,4,-tetrahidro-7-isoquinolin¡PciclopropiP-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 16A por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M.
Eiemplo 18B 6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3.4,-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 18A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 398 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.05 (d,2H), 7.95 (br s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 1 H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.35 (m, 6H); Anal. Cale, para C27H31 N3-2CF3CO2H-H2O: C, 57.85; H, 5.48; N , 6.53.
Encontrado: C, 57.86; H,5.38; N, 6.32.
Eiemplo 19 6-(2-(2-bencil-1 -isopropil- 1 ,2, 3, 4-tetrahidro-7-¡soquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboxímidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 13K por el Ejemplo 49Aen el Ejemplo 49B-49D. MS (ESI(+)) m/e 474 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.05 (d,2H), 7.95 (br s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H),7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.30-7.08 (m, 5H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.35 (m, 6H); Anal. Cale, para C33H35N3-2CF3CO2H-0.5H2O: C, 62.53; H, 5.39; N, 5.91.
Encontrado: C, 62.30; H, 5.33; N , 5.49.
Eiemplo 20 6-(2-(1 -isopropil- 1 .2, 3.4, -tetrah id ro-7-isoquinoliniPc¡clopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 20 A 6-(2-(1 -isopropil- 1.2, 3.4, -tetrah idro-7-isoquinol i niPciclopropiP-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 13K por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M.
Eiemplo 20B 6-(2-(1-isopropil-1.2,3,4. -tetrahidro-7-isoquinolin¡Pc¡clopropil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 20a por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.80 (br s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.35 (m, 6H); Anal. Cale, para C26H29N3-2CF3CO2H-0.5H2O: C, 58.06; H, 5.20; N, 6.77. Encontrado: C, 58.08; H, 4.96; N, 6.42.
Eiemplo 21 6-(2-(1-isopropil-2-(piridinilmetiP-1.2.3.4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropiP-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo nicotinaldehído por benzaldehído en el Ejemplo 19. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (br s,1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.35 (m, 6H); Anal. Cale, para C32H34N3-2.6CF2CO2H: C, 57.94; H, 4.78; N, 7.27. Encontrado: C, 58.11; H, 4.84; N, 6.81.
Ejemplo 22 8-bromo-6-(2-(1 -¡sopropil-3,4-d¡hidro-7-isoquinoliniPeteniP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 1 K por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 446 (M+H)+; 1 H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 8.55 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.23 ( d, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.69 (d, 2H), 7.60 (d, 1 H), 3.85 (m, 3H), 3.09 (t, 2H), 1.38 (d, 6H); Anal. Cale, para C2SH24BrN3-2CF3CO2H : C, 51 .65; H, 3.89; N, 6.23. Encontrado: C, 51 .66; H, 4.1 1 ; N, 5.99.
Ejemplo 23 6-(2-(2-(ciclopropilmetiP-1 -¡sopropil- 1 ,2.3.4-tetrah id ro-7- isoquinoliniPciclopropiD-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 23A 6-(2-(2-(ciclopropilmet¡P-1 -isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7- isoquinoliniPcicloprop¡P-2-naftonitr¡lo Una solución del Ejemplo 20A (0.25g, 0.95mmol) ciclopropanocaboxaldehído (71 mL, 0.95mmol) y cianoborohidruro de sodio (1 19mg, 1.86mmol), en metanol (3.5mL) se calentó a 50°C, agitó durante 2 horas, enfrió a una temperatura ambiente y trató con agua. El precipitado resultante se recolectó por filtración, secó y purificó por cromatografía de columna instantánea con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 421 (M+H)+.
Eiemplo 23B 6-(2-(2-(c¡clopropilmetiP-1-isopropil-1,2,3.4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropiP-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 23A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (s,1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (dd, 3H), 0.80 (dd, 3H), 0.65 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.30 (m, 1H); Anal. Cale, para C3oH35N3-2CF3CO2H-1.5H2O: C, 58.95; H,5.82; N, 6.07. Encontrado: C, 58.95; H, 5.30; N, 6.16.
Eiemplo 24 6-(2-(2-etil-1-isopropil- 1,2, 3.4-tetrah idro-7-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 24A 6-(2-(2-etil-1 -isopropi I- 1,2, 3, 4-tetrah idro-7-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftonitrilo Una solución del Ejemplo 20A (240mg, 0.66mmol), yoduro de etilo (0.1 1mL, 1.32mmol), y trietilamina (0.18 mL, 1.32 mmol) en THF a 45 °C fue agitada durante 4 horas y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+H)+.
Eiemplo 24B 6-(2-(2-etil-1 -¡sopropil- 1.2.3, 4-tetrahidro-7-isoquinoliniPc¡clopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 24A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 2H), 9.45 (s, 2H), 8.48 (s, 1 H), 8.03 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.12 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 1 .67 (t, 2H), 1 .29 (dd, 3H), 1 .14 (t, 3H), 0.81 (t, 3H); Anal. Cale, para C28H33N3-2CF3CO2H- H2O: C, 58.44; H.5.67; N, 6.39. Encontrado: C, 58.34; H, 5.43; N , 6.38.
Eiemplo 25 6-(2-(2-al i 1-1 -¡sopropil- 1 .2.3, 4-tetrah idro-7-isoquinolinil)ciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 25A 6-(2-(2-ali 1-1 -isopropil- 1,2, 3, 4-tetrah ¡dro-7-isoquinoliniPciclopropil)-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo bromuro de alilo por yoduro de etilo en el Ejemplo 24A. MS (DCI/NH3)-m/e-407 (M+H)+.
Eiemplo 25B 6-(2-(2-al¡l-1-¡sopropil-1,2,3,4-tetrah¡dro-7-isoquinolin¡Pciclopropil)-2- naftalenocarboximidamída El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 25A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (ESI(+)) m/e 424 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.48 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (m,1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (s,2H), 3.00 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 0.79 (t, 3H); Anal. Cale, para C29H33N3-2CF3CO2H-H2O: C, 59.19; H.5.57; N, 6.27. Encontrado: C, 59.51; H, 5.39; N, 5.88.
Eiemplo 26 6J2-(2J2-hidroxietiD-1 -isopropil- 1.2.3.4-tetrahidro-7- ¡soquinolin¡Pciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida Ejemplo 26A 6-(2-(2-(2-hidroxietiP-1-isopropil-1 .2.3.4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo 2-bromoetanol para yoduro de etilo en el Ejemplo 24A. MS (DCI/NH3) m/e- 1 1 (M+H)+.
Eiemplo 26B 6-(2-(2-(2-hidroxietiP-1-¡sopropil-1 .2.3.4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 26A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 428 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.04 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.04 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H) , 7.25-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.35 (s, 2H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1 .67 (t, 2H), 1 .15 (t, 3H), 0.80 (t, 3H); Anal. Cale, para C28H33N3O-2CF3CO2H- H2O: C, 57.05; H, 5.54; N, 6.24. Encontrado: C, 57.29; H, 5.31 ; N, 6.14.
Ejemplo 27 6-(2-(1 ,2-diisopropil- 1 ,2.3.4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 27 A 6-(2-(1 ,2-diisopropii- 1 .2.3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropiP-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo 2-yodopropano por yoduro de etilo en el Ejemplo 24A. S (DCI/NH3) m/e 409 (M+H)+.
Eiemplo 27B 6-(2-(1 ,2-diisopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropil.-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.38 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.67 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.52-7.49 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.18 (s, 1 H), 2.95 (rp, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H), 1.69 (m, 2H), 1.34-1 .27 (m, 6H), 1 .13 (m, 3H), 0.72 (dd, 2H); Anal. Cale, para C29H35N3-2CF3CO2H-H2O: C, 58.44; H.5.67; N, 6.39. Encontrado: C, 58.34; H , 5.43; N, 6.38.
Eiemplo 28 6-((1 S.2S)-2-(1 -isopropi I-3.4-d ih idro-7-isoquinolin ¡PciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplos 28 A y 28B 6-((1S.2S)-2-(1-isoprop¡l-3,4-dihidro-7-isoquinol¡n¡PciclopropiP-2- naftonitrilo y_ 6-((1R.2R)-2-(1-isoprop¡l-3,4-dihidro-7-isoquinolin¡Pciclopropil)-2- naftonitrilo El Ejemplo 14B fue separado en enantiómeros individuales por HPLC quiral preparativo usando 10% de etanol/hexanos para proporcionar los productos deseados.
Eiemplo 28C 6-((1S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinoliniPcicloprop¡P-2- naftalenocarboximídamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 28A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. (a)D-268 ° (c 0.56, CH3OH); MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.76 (t, 2H), 1.31 (t, 6H); Anal. Cale, para C26H27N3-2CF3CO2H-1.25H2O: C, 57.01; H, 5.02; N, 6.65. Encontrado: C, 56.91; H, 4.61; N, 6.40.
Eiemplo 29 6-((1R,2R.-2-(1-¡soprop¡l-3,4-dihidro-7-isoquinoliniPciclopropil-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 28B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. (a)D+241-J (c 0.56, CH3OH); MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.30 (t, 6H); Anal. Cale, para C26H27N3-2.1CF3CO2H-H2O: C, 57.01; H, 5.02; N, 6.65. Encontrado: C, 57.18; H, 4.85; N, 6.09.
Eiemplo 30 6-(2-(1, 2-dimetil- 1.2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolin¡PciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 30 A 7-bromo-1 -metil-3.4-d ihidroisoquinolina El producto deseado fue preparado substituyendo anhídrido acético por 2-cloruro metilpropanol en el Ejemplo 11. MS (DCI/NH3) m/e 224 (M+H)+.
Eiemplo 30B metil 1 -metil-3, 4-dihidro-7-isoquinolinocarboxilato Una mezcla del Ejemplo 30A (1.25g, 5.6mmol) bis (difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) (457mg,0.56mmol) y trietilamina (2mL) en metanol (40mL) fue calentada a 1 15°C en un agitador Parr bajo 500 psi de monóxido de carbono durante 18 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y concentrada. — El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1 % de etanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 204 (M+ H)+.
Eiemplo 30C metil 1 -metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-7-isoquinolinocarboxilato Una suspensión del Ejemplo 30B (0.59g, 2.gmmol), en etanol (6mL) a 50°C fue tratada con 10% Pd/C (300mg), y agitada bajo 60 psi de hidrógeno durante 15 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada y concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/N H3) m/e 206 (M+ H)+.
Eiemplo 30D (1 -metil- 1 .2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinoliniP metanol Una solución del Ejemplo 30C (0.51 g, 2.5mmol) en THF (5mL) a 0°C fue tratada con LAH (190mg, d.Ommol), calentada a reflujo, agitada durante .1 .5 horas, enfriada a 0°C , tratada con 20% de NH CI, y extraída con acetato de etilo. La extractos combinados fueron lavados con 10% NaCI, se secaron (Na2SO ), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/N H3) m/e 178 (M+H)+.
Eiemplo 30E tert-butil 7-(hidroximetil)-1 -metil-3, 4-d¡hidro-2(1 H)-isoquinolinocarboxilato El producto-deseado fue preparado del Ejemplo 30D conforme al procedimiento descrito en Synthesis 1986, 48. MS (DCI/NH3) m/e 278 (M+H)+.
Eiemplo 30F tert-butil 7-formil- 1 -metil-3.4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinocarboxilato El producto deseado fue preparado del Ejemplo 30E conforme al procedimiento descrito en J. Org. Chem 1974, 39, 3365. MS (DCI/NH3) m/e 276 (M+ H)+.
Eiemplo 30G tert-butil 7-(2-(6-ciano-2-naftiPeten¡P-1 -metil-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 30F y el Ejemplo 42C por el Ejemplo U y el Ejemplo 1 H , respectivamente en el Ejemplo 1 K. MS (DCI/NH3) m/e 425 (M+ H)+.
Eiemplo 30H tert-butil 7-(2-(6-ciano-2-naftiPciclo?ropiP-1-metil-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 30G por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M. MS (DCI/NH3) m/e 439 (M+H)+.
Ejemplo 30! - 6-(2-(1 -metil-1 .2.3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropil)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 30H (170mg, 0.39mmol) en 4M HCl en dioxano (2.dmL) a 0°C fue agitada durante 1 .5 horas, luego concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 339 (M+H) + .
Ejemplo 30J 6-(2-(1 -dimetil- 1 ,2 ,3, 4-tetrah idro-7-isoquinoliniPciclopropiP-2-naftonitr¡lo Una solución del Ejemplo 301 (130mg, 0.38mmol) en metanol (3.5mL) a 0°C fue tratada con cianoborohidruro de sodio (65mg, 1.03mmol), y 37% de formalina (1 .0mL), calentada a temperatura ambiente, agitada durante 1 hora, tratada con agua y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 3d3 (M+H)+.
Eiemplo 30K 6-(2-(1.2-dimetil- 1.2.3.4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximídamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 30J por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 370 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.0d (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.8d (s-, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.d1 (dd, 1 H), 7.15 (m, 3H), 4.63-4.47 (m, 1 H), 3.72-3.63 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.02 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.83 (d, 1 H), 2.41 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.53 (t, 2H); Anal. Cale, para HzO: C, d6.d8; H,d.08; N, 6.83. Encontrado: C, d6.84; H, 4.90; N, 6.8d.
Eiemplo 31 6-(2-(4.4-d ¡etil- 1 -¡sopropil-3,4-dihidro-6-isoqu¡noliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 31 A 2-(3-bromofeniP-2-et¡lbutanonitrilo Una solución de (3-bromofenil)acetonitrilo 2d0mg, 1.27mmol) y yoduro de etilo (0.22mL, 2.78mmol) en diclorometano (1 .3mL) a temperatura ambiente fue tratada con 10% NaOH (1.3mL) y sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (0.47g, 1 .39mmol), agitada durante 24 horas, tratada con agua y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados y el concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexanos para proporcionar el producto deseado.
MS (DCI/NH3) m/e 251 (M+H)+.
Eiemplo 31 B 2-(3-bromofeniP-2-etil-1-butanamina Una solución del Ejemplo 31A (4.75g, 18.9mmol) en THF (80mL) fue tratada con 1 MBH3 en THF (80mL), calentada a reflujo, agitada durante 2.6 horas, enfriada a 0°C y tratada con metanol (20mL). La mezcla fue concentrada, tratada con HCl metalónico (80mL), calentada a reflujo, agitada durante 1.5 horas, enfriada y concentrada. El concentrado fue tratado con tolueno y concentrado para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 256 (M+H)+.
Eiemplo 31 C 6-bromo-4,4-diet¡l-1 -¡sopropil-3,4-dihidroisoquinolina El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 31 B por 2-(4-bromofenil)etilamina en el Ejemplo 1 1. MS (DCI/NH3) m/e 308 (M+H)+.
Eiemplo 31 D 4,4-dietíl-1-isopropil-3,4-d¡hidro-6-isoquinolinocarbaldehído El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 31 C por el Ejemplo 1 1 en el Ejemplo 1 J. MS (DCI/NH3) m/e 258 (M + H)+.
Ejemplo 31E 6-(2-(4.4-d¡et¡l-1-isoprop¡l-3,4-dihidro-6-isoquinoliniPeteniP-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 31 D y el Ejemplo 42C por el Ejemplo U y el Ejemplo 1H, respectivamente, en el Ejemplo 1K. MS (DCI/NH3) m/e 407 (M+H)+.
Eiemplo 31F 6-(2-(4, 4-d ¡etil- 1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropiP-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 31E por el Ejemplo 1L en el Ejemplo 1M. MS (DCI/NH3) m/e 421 (M+H)+.
Eiemplo 31G 6-(2-(4, 4-d ¡etil- 1-¡soprop¡l-3,4-dihidro-6-¡soquinoliniPciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 30J por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.31 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 9.26 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.32 (d, 6H), 0.78 (t, 3H), 0.74 (t, 3H); Anal. Cale, para C3oH35N3-2CF3CO2H-H2O: C, 59.73; H.5.76; N, 6.16.
Encontrado: C, 59.70; H, 5.32; N, 6.01 .
Eiemplo 32 6-(2-(4.4-dietil-1 -isopropil-2-metil-1.2,3.4-tetrahidro-6- isoquinolin¡Pciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 32 A 6-(2-(4.4-dietil-1 -isopropil-2-met¡l-1 .2.3.4-tetrahidro-6- isoquinolin¡Pc¡cloprop¡l)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 31 F (200mg, 0.48 mmol) en metanol (2.5mL) a temperatura ambiente fue tratada con cianoborohidruro de sodio (61 mg, O.gd mmol), 37% de formalina (0.19mL), y ácido acético glacial (4 gotas). La mezcla fue agitada durante 2 horas, tratada con agua, ajustada a pH>7 con 1 M KOH, y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con agua, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 437 (M+H)+.
Eiemplo 32B 6-(2-(4,4-dietil-1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6- ¡soquinoliniPciclopropiP-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 32A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 4d4 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 8.4d (s, 1 H), 8.06 (dd,2H), 7.87(s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18-7.00 (m, 2H), 4.33 (m, 0.5H), 4.19 (m, 0.5H), 3.24-3J 7(m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (m, 2.dH), 2.27 (m, O.dH), 1 .91-1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1 .26-1 .16 (m, 3H), 0.90-0.70 (m, 9H); Anal. Cale, para C3? H39N3-2CF3CO2H-0.5H2O: C, 60.86; H, 6.13; N.6.08 Encontrado: C, 60.99; H, 6.1 1 ; N, 5.97.
Eiemplo 33 6-(2-(1-isopropil-2-(2.2.2-trifluoretiP-1 .2.3.4-tetrahidro-7- isoquinolin¡Pciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 33A 6-(2-(1 -isopropil-2-(2.2.2-trifluoretiP-1 ,2.3.4-tetrahidro-7- ¡soquinoliniPciclopropil)-2-naftonitrilo Una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (0.88mL, 12mmol) y piridina (0.9mL, 12mmol) en diclorometano (10mL) a 0°C fue tratada gota a gota con anhídrido trifluorometanosulfónico (2.0mL, 12mmol), agitada durante 15 minutos, calentada a temperatura ambiente y agitada durante 18 horas. La solución (0.7mL, 0.84 mmol) fue añadida gota a gota a una mezcla del Ejemplo 20A (150 mg, 0.41 mmol) y K2CO3 (172mg, 1 .2mmoI) en DMF (1 .1 mL), agitada durante 24 horas, tratada con agua y extraída con d?clorometano. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando 10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. -. an „ MS (DCI/NH3) m/e 449 (M+H)+.
Eiemplo 33B 6-(2-(1-isopropil-2-(2.2.2JrifluoretiP-1.2.3.4Jetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropil)-2-naftalenocarboximidam¡da El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 33A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (ESI(+)) m/e 466 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.8d (s,1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 1H), 7.06-6. ß (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 3H), 3.07-2.82 (m, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.63 (t, 1H), 1.01 (dd, 3H), 0.87 (dd, 3H); Anal. Cale, para C28H30F3N3-2CF3CO2H: C, 62.17; H, 5.39;, 7.25 Encontrado: C, 62.10; H, 5.52; N, 6.89.
Eiemplo 34 8-((1E)-3.3-dimetil-1-buteniP-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7- isoquinol¡nil)ciclopropil)-2-naftalenocarbox¡midamida Eiemplo 34 A 2-((1E)-3.3-dimetil-1-buteniP-4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano El producto deseado fue preparado substituyendo 3, 3-d i m eti I-1-butine por 3-metoxi-1-propino en el Ejemplo 4B.
Eiemplo 34B 8-((1E)-3.3-dimetil-1-buten¡P-6-(2-(1-isopropil-3.4-dihidro-7- isoquinol¡n¡Pciclopropil-2-nafton ¡trilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 34A por el Ejemplo 4B en el Ejemplo 4C. MS (APCI(+)) m/e 447 (M+H)+.
Eiemplo 34C 8-((1E)-3.3-dimet¡l-1-buten¡P-6-(2-(1-¡sopropil-3,4-dihídro-7- isoq uinopniDciclopropil-2-naftalenocarboximidam ida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 34B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (APCI(+)) m/e 464 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.47 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.31 (dd, 6H), 1.26-1.22 (rn, 1H), 1.21 (s, 9H); Anal. Cale, para C32H37N3-2.2CF3CO2H: C, 59.70; H, 5.74; N, 6.11. Encontrado.C, 60.16; H, d.67; N, d.62.
Ejemplo 36 8-bromo-6-(2-(1-isoprop¡l-3.4-d¡hidro-7-isoquinolinil)cicloprop¡l- 2-naftalenocarboxímidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (APCI(+)) m/e 460 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.06 (dd, 2H), 2.61-2.55 (m,-1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.31 (d, 3H); Anal. Cale, para C26H26BrN3-2.3CF3CO2H: C, 48.90; H, 4.10; N, 6.05. Encontrado:C, 49.11; H, 3.79; N, 5.63.
Eiemplo 36 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-7- isoquinolin¡Pciclopropil-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 41A por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (APCI(+)) m/e 476 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.65-3.55 (m. 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.10-3.05 (m. 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.85-2.36 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H); Anal. Cale, para C27H30BrN3-2.1HCI: C, 58.64; H, 5.85; N, 7.60. Encontrado:C, 58.43; H, 6.14; N, 7.54.
Ejemplo 37 6-(2-(1-ísopropil-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciciopropiP-8- ((1E)-3-metil-1-buteniP-2-naftalenocarboximidamida Ejemplo 37A 4.4.5.d-tetrametil-2-((1E)-3-metil-1-buteniP-1.3.2-dioxaborolano El producto deseado fue preparado substituyendo 3-metil-1- -butino por 3-metoxi-1-propino en el Ejemplo 4B.
Eiemplo 37B 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3.4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropil)-8- ((1E)-3-metil-1 -butenil .-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 41A y el Ejemplo 37A por el Ejemplo 4A y el Ejemplo 4B, respectivamente, en el Ejemplo 4C. MS (APCI(+)) m/e 449 (M+H)+; Eiemplo 37C 6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropil)-8- ((1E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 37B por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (APCI(+)) m/e 466 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.30-7.14 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1 H), 2.30-2.16 (m, 1 H), 1 .74-1 .63 (m, 2H), 1.60-1 .62 (m, 1 H), 1.22-1.10 (m, 9H), 0.85 (d, 3H); Anal. Cale, para C32H39N3-2CF3CO2H: C, 60.98; H, 6.17; N, 6.27. Encontrado:C, 60.69; H, 5.83; N, 6.10.
- — - Eiemplo 38 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropil)-8- ((1 E)-3-metil-1 ,3-butadieniD-2-naftalenocarboximidamida Ejemplo 38 A 8-((1 E)-3-hidroxi-3-metil-1-buteniP-6-(2-(1-isoprop¡l-2-metil-1 ,2.3.4- tetrahidro-7-isoqu¡noliniPciclopropiP-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 41A (224mg, 0.50 mmol) en acetonitrilo (5mL) se trató con 2-metil-3-butano-2-ol (175mg, 2.0mmol), Pd(OAc)2 (1 1 mg, 0.06 mmol), tri-o-tolilfosfina (30mg, 0.10 mmol), y trietilamina (76 mg, 0.75mmol), se llenó de argón, se selló en un tubo, y se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (10mL), filtrada y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 465 (M+H)+.
Eiemplo 38B 6-(2-( 1-¡sopropil-2-metil- 1 ,2, 3, 4-tetrah idro-7-isoq uinoliniPciclopropiP-8- ((1 E)-3-metíl-1 .3-butadienil)-2-naftalenocarboxim¡damida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 38A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N, después de disolver el producto resultante en una mezcla 1 : 1 de acetonitrilo:agua conteniendo 0.1 % TFA. La mezcla fue concentrada y purificada como en el Ejemplo 1 N para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 464 (M+H)+; - 1-H N-MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.45 (br s, 2H), 9.30 (br s, 1 H), 9.05 (br s, 2H), 8.68 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.80-7.78 (m, 1 H), 7.71-7.70 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.05 (dd, 1 H), 4.26 (m, 2H), 3.10- 2.90 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 3H), 2.51 -2.49 (m, 3H), 2.15-2.10 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 1.79-1 .27 (series de m, 4H), 1 .10 (dd, 3H), 0.84 (dd, 3H).
Eiemplo 39 8-ciclopropil-6-(2-(1 -isopropil-2-metil- 1 .2,3, 4-tetrahidro-7- isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 39 A 8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropiP-2-nafton ¡trilo Una solución del Ejemplo 41 B (250mg, 0.61 mmol) en THF (60 mL) a 0°C fue tratada con Pd(OAc)2 (14 mg) y 0.68M diazometano en éter (23mL) gota a gota. La mezcla fue agitada durante 1 hora, filtrada y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 421 (M+H)+.
Ejemplo 39B 8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7- isoquinolin¡Pciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 39A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (APCI(+)) m/e 438 (M+H-)+; - 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.45 (br s, 2H), 9.39 (br s, 1 H), 9.14 (br s, 2H), 8.34 (s, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.03 (dd, 1 H), 3.29-3.27 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H), 2.46-2.43 (m, 1 H), 1 .71-1 .66 (m, 2H), 1.53-1 .48 (m, 1 H), 1.12-1 .08 (m, 5H), 0.86-0.81 (m, 7H).
Eiemplo 40 6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropiP-8-(2- metoxif en ¡l)-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 40 A 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniPciclopropiP-8-(-2- metoxifeniD-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 41 A y 2-ácido metoxifenilborónico por el Ejemplo 4A y el Ejemplo 4B, respectivamente, en el Ejemplo 4C. MS (APCI(+)) m/e 487 (M+H)+.
Eiemplo 40B 6-(2-(1 -isopropil-2-met¡l-1 ,2.3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil*)-8-(2- metoxifenil)-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 40A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (APCI(+)) m/e 503 (M+H)+; 1 H NM-R J300-MHz, DMSO-d6) d 9.63 (br s, 1 H), 9.30 (br s, 2H), 9.20 (br s, 2H), 8.08 (dd, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.33 (s, 2H), 7.24-7.11 (m, 4H), 7.05 (d, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 1 H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 2.40-2.39 (m, 1 H), 2.19-2.14 (m, 1 H), 1 .72-1 .64 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 1 H), 1.19-1.15 (m, 1 H), 1.10 (dd, 3H), 0.83 (dd, 3H); Anal. Cale. Por C34H37N3O-2.5CF3CO2H: C, 67.78; H, 5.25; N, 5.64. Encontrado:C, 57.73; H, 4.97; N, 5.12.
Eiemplo 41 6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1.2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8- vinil-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 41 A 8-bromo-6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2.3,4-tetrahidro-7- isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 31 F en el Ejemplo 32 A. MS (APCI(+)) m/e 459 (M+H)+.
Ejemplo 41 B 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinipciclopropil)-8- vinil-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 41A (430mg, 0.94 mmol) en tolueno (10 mL) fue tratada con tributil(vinil)estaño (298 mg, 0.94mmol), y Pd(PPh3)4 (109mg, 0.09mmol), se-Ji nó de argón, se selló en un tubo, y calentó a 100°C durante 20 horas. La mezcla fue enfriada, tratada con acetato de etilo (10mL), filtrada y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (APCI(+)) m/e 407 (M+H)+.
Ejemplo 41 C 6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahídro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8- vinil-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 41 B por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (APCI(+)) m/e 424 (M+H)+.
Eiemplo 42 metil 6-(2-(6-(am¡no(hidroximino)metil)-2-naftilo)etenil)-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato Ejemplo 42 A 6-(hidrox¡metil)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 1 D (14. dg, 68.6 mmol) en THF (3d0mL) a temperatura ambiente fue tratada con una solución de cloruro de calcio (16.2 g) en etanol (3d0mL) y borohidruro de sodio (10.38g). La mezcla fue agitada durante 16 horas, tratada consecutivamente con agua, 10% KHSO3, y 1 M HCl, y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron— lavados-con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado "fue recristalizado de éter/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/N H3) m/e 184 (M+H)+.
Eiemplo 42B 6-(bromometil)-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 42A (2.7g, 14.7 mmol) en THF (80mL) a temperatura ambiente fue tratada con tetrabromuro de carbono (6.8dg) y trifenilfosfina (4.83g), agitada durante 16 horas, y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 50% de diclorometano/hexano para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)+.
Eiemplo 42C dietil (6-ciano-2-naftil)met¡lfosfanato Una suspensión del Ejemplo 42B (3.0g, 12.2 mmol) en trietilfosfito (3.0mL) fue calentada a 150°C, agitada durante 3 horas, enfriada a temperatura ambiente y tratada con éter de dietilo y hexanos.
El precipitado resultante se recolectó por filtración y secó para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 304 (M+H)+.
Ejemplo 42D 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinol Una solución de tribromuro de boro (1 .2 mL, 12.6 mmol) en diclorometano (12.6 mL) fue añadida gota a gota a -78CC a una solución de 6-metoxitetrahidroisoquinolina (1 .0g, d.Omol, preparada como se describe en Org. Synth 1988, 67, 60) en diclorometano (38mL). La mezcla fue agitada durante 1 hora, calentada a 0°C, agitada durante 1 hora, calentada a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a -78°C, tratada gota a gota con metanol (20 mL), calentada a temperatura ambiente, agitada durante 1 hora y concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 150 (M+H)+.
Ejemplo 42E tert-butil 6-hidroxi-3,4-dihidro-2(1 HHsoquinolinocarboxilato El Ejemplo 42D (1 .15g, d.Ommol) y di-tert-butildicarbonato fueron procesados conforme al procedimiento descrito en Synthesis, 1986, 48. Una porción del producto resultante (2.1 g) fue agitada a reflujo durante 1 .5 horas con 60 mL de metanol y 9 mL. 10% de NaOH acuoso.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla fue concentrada, tratada con agua y ajustada a pH<7 con 1 M HCl, y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+NH4)+.
- - - Eiemplo 42F tert-butil 6-((trifluoroacetiPoxi .-3,4-dihidro-2(1 H .-isoquinolinocarboxilato Una solución del Ejemplo 42E (1 .0 g, 4.0 mmol) y trietilamina (0.5 mL, 4.0mmol) en diclorometano (20mL) a 0°C fue tratada gota a gota con anhídrido trifluorometanesulfónico (1 .12g, 4.0mmol), calentada a temperatura ambiente, agitada durante 48 horas, concentrada, disuelta en etanol (10mL), triturada con agua y filtrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NHg) m/e 382 (M+H)+.
Eiemplo 42G tert-butil 6-((metox¡(metiPamino)carbon¡l)-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato Una solución del Ejemplo 42F (1 .4g, 4.60 mmol) en THF (40mL) y agua (dmL) fue tratada con trietilamina (0.63g) y PdCI2(dppf) (0.28g) y agitada bajo 400 psi de monóxido de carbono a 1 1d°C durante 18 horas. La mezcla fue filtrada, concentrada, tratada consecutivamente con diisopropiletilamína (2mL), hidrocloruro de N,O-dimeti!hidroxilamina (760 mg), y hexalfuorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato) (1 .5g), y agitada durante 16 horas. La mezcla fue tratada con diclorometano, lavada consecutivamente con 3% HCl, agua y 1 M NaOH, secada (MgSO4), filtrada y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea con 50%o de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 293 (M+H)+.
Ejemplo 42H tert-butil 6-formil-3,4-dihidro-2(1 HHsoquinolinocarboxilato Una solución del Ejemplo 42G (5.6 g, 19.1 mmol) en THF (95 mL) a 0°C fue tratada con 1 M LAH en THF (18mL, 18mmol) agitada durante 30 minutos, enfriada con 10% de KHSO3, diluida con acetato de etilo y ajustada a pH 2 con 1 M HCl. Los extractos fueron lavados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 262 (M+H)+.
Eiemplo 421 tert-butil 6-(2-(6-ciano-2-naftíPeten¡P-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato Una solución del Ejemplo 42C (2.3g, 7.60mmol) en TH F (100mL) a 0°C fue tratada con 1 M LiHMDS en hexanos (9.5 mL, 9.5rnmol), agitada durante 40 minutos, tratada con el Ejemplo 42H (1 .98g, 26mmol) y calentada a temperatura por mas de 50 minutos. La mezcla fue enfriada con agua y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavaos con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 41 1 (M+H)+.
— -- Ejemplo 42J 6-(2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoliniPetenil-2-naftonítrilo Una solución del Ejemplo 42I (2.28g, O.ddmmol) en 1 : 1 diclorometano:TFA (10mL) a temperatura ambiente fue agitada durante 1 hora, luego concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 31 1 (M+H)+.
Eiemplo 42K metil 6-(2-(6-c¡ano-2-naftiPeteniP-3.4-dihidro-2(1 H .-isoquinolinocarboxilato Una solución del Ejemplo 42J (650mg, 1.53mmol) en dioxano (30mL) a temperatura ambiente fue tratada con 10% K2CO3 (10mL) y cloroformato de metilo (700mg) y agitada durante 16 horas. La mezcla fue tratada con agua y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados consecutivamente con 5% HCl, agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 369 (M+H)+.
Ejemplo 42L metil 6-(2-(6-am¡no(hidroximino)metiP-2-naft¡PeteniP-3,4-dihidro-2(1 H)- Isoquinolinocarboxilato Una solución del Ejemplo 42K (150mg, 0.4mmol) en etanol (2mL) fue tratada con trietilamina (0.5mL) e hidrocloruro de hidroxilamina (283 mg), luego se selló en un tubo, calentada a 80°C, agitada durante 2.5 horas y enfriada. El precipitado resultante se~recolectó por filtración, lavó con etanol y secó para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+; 1 H N MR (300 MHz, DMSO-de) d 8.80 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.01 -7.85 (m, 4H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); Anal. Cale, para C24H23N3O3-0.3H2O: C, 70.85; H, 5.86; N, 10.33 Encontrado: C, 70.8d; H, d.66; N, 10.27.
Eiemplo 43 6-(2-(2-acetil-1 ,2.3,4-tetrahidro-6-isoquinol¡nil)etenil)-N'-hidroxi-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 43 A 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoqu¡nol¡niPeteniP-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo cloruro de acetilo por cloroformato de metilo en el Ejemplo 42K. MS (DCI/NH3) m/e 363 (M+ H)+.
Eiemplo 43B 6-(2-(2-acetil-1.2,3.4-tetrahidro-6-isoquinolinil)eten¡P-N'-hidroxi-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L. MS (ESI(+)) m/e 386 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO~-d6)-d 0.8 (s, 1 H), 8.18- (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.66-4.60 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H); Anal. Cale, para C2 H23N3O2-0.2H2O: C, 74.09; H, 6.06; N, 10.80. Encontrado:C, 74.05; H, 6.06; N, 10.55.
Ejemplo 44 6-(2-(2-acet¡l-1.2.3,4-tetrahidro-6-isoquinoliniPeten¡P-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 371 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.42 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.15-8.02 (m, 4H), 7.83-7.79 (m, 1 H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.25 (d, 1 H), 4.67-4.62 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.g4-2.80 (m, 2H), 2.10 (s, 3H); Anal. Cale, para C24H23N3O-CF3CO2H: C, 64.59; H, 5.00; N, 8.69. Encontrado:C, 64.69; H, 4.98; N, 8.76.
Eiemplo 45 N'-hidroxi-6-(2-(1 .2,3.4-tetrahidro-6-isoquinoliniPeteniP-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 45 A tert-butil 6-.2-,6-amino(hidroximino)metiP-2-naftiPeteniP-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato El producto deseado fue preparado substituyer+do el Ejemplo 42I por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L. MS (DCI/NH3) m/e 444 (M+H)+.
Eiemplo 45B N'-hidroxi-6-(2-(1 ,2,3.4-tetrah¡dro-6-isoquinolin¡PeteniP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 45A por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 42J. MS (ESI(+)) m/e 344 (M+H)+; 1 H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.9 (br s, 1 H), 9.06 (br s, 3H), 8.30 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.59-7.48 (m, 4H), 7.27 (d, 1 H), 4.31 (br s, 2H), 3.60-3.40 (br s, 4H), 3.05 (t, 2H); Anal. Cale, para C22H2? N3O-CF3CO2H: C, 54.64; H, 4.06; N, 7.35. Encontrado:C, 54.10; H , 4.06; N, 7.25.
Eiemplo 46 6-(2-( 1 ,2,3.4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 46 A tert-butil 6-(2-(6-ciano-2-naftiPciclopropil-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato Una solución del Ejemplo 42I (207mg, 0.6 mmol) en Pd(OAc)2 (dmg) en THF (100mL) a 0°C fue tratada con una solución de diazometano a 0°C 2M en éter de dietilo (20mL), calentada -a temperatura ambiente por más de 10 minutos, tratada con Pd(OAc)2 (dmg) y 2M diazometano en éter de dietilo (20 mL), y tratada dos veces mas con Pd(OAc)2 y 2M diazometano después de 10 minutos de agitarla en intervalos. Después de la adición final, la mezcla fue agitada durante 1 hora, filtrada a través de diatomita (Celite®) y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 42d (M+H)+.
Ejemplo 46B 6-(2-(1 , 2.3, 4-tetrah ¡dro-6-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 46A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N, luego substituyendo el producto resultante por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 42J. MS (ESI(+)) m/e 342 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.39 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.03 (br s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.84 (s, 1 H), 7.81-7.77 (m, 1 H), 7.52-7.49 (m, 1 H), 7.16-7.09 (m, 2H), 4.26 (br s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H); Anal. Cale, para C23H23N3-2.3CF3CO2H: C, 54.91 ; H, 4.22; N, 6.96. Encontrado:C, 54.98; H, 4.17; N, 6.78.
Eiemplo 47 6-(2-(2-acet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-¡soqu¡nolinil)ciclopropiP-N'-hidroxi-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 47 A 6-(2-(2-acetil-1 ,2.3,4-tetrahidro-6-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 46 A.
Eiemplo 47B 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoqu¡nolin¡PciclopropiP-N'-hidroxi-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 47A por el Ejemplo 42K en el Ejemplo 42L. MS (ESI(+)) m/e 400 (M+H)+; 1 H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.68 (s, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.1 1 -7.02 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1 .60-1 .51 (m, 2H); Anal. Cale, para C25H25N3O2-0.5H2O: C, 73.61 ; H, 6.42; N, 10.29.
Encontrado:C, 73.68; H, 6.33; N, 10.12.
Ejemplo 48 6-(2-(4-etil-1 .2,3.4-tetrahidro-6-¡soquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 48 A 4-et¡l-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Una solución de 2-(3-metoxifenil)- 1 -butanamina (25g, 131 mmol, preparada conforme al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1990, 33, 153-160) en ácido fórmico (120mL) a temperatura ambiente fue tratada con paraformaldeína (4.18g, 131 mmol) agitada durante 16 horas, tratada con 25% KOH (30mL) y etanol (100mL), y refluida por 2.5 horas. La mezcla fue enfriada, extraída con diclorometano y los extractos combinados se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 192 (M+H)+.
Eiemplo 48B tert-butil 6-(2-(6-ciano-2-naftiPeteniP-4-et¡l-3.4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinocarboxilato El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 48A por 6-metoxitetrahidroisoquinolina en los ejemplos 42D-42I. MS (DCI/NH3) m/e 439 (M+ H)+.
Eiemplo 48C tert-butil 6-(2-(6-ciano-2-naftiPciclopropiP-4-etil-3.4-dihidro-2(1 H)- Isoquinolinocarboxilato El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 48B por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 46 A. MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+.
Ejemplo 48D 6-(2-(4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 48C por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 370 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.17-7.09 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1 .96-1 .86 (m, 1 H), 1 .70-1 .58 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 3H); Anal. Cale, para C29H27N3-2CF3CO2H-0.25H2O: C, 67.86; H, 4.94; N, 6.98. Encontrado: C, 67.64; H, 4.68; N , 6.90.
Eiemplo 49 6-(2-(2-bencil-4-etil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 49 A 6-(2-(4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-¡soquinolíniPeteniP-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 48B por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 42J.
Ejemplo 49B 6-(2-(2-bencil-4-etil-1 .2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoliniPeten¡P-2-naftonitrilo Una solución del Ejemplo 49A (600mg) en diclorometano (2dmL) fue tratada consecutivamente con benzaldehído (0.7mL), triacetoxiborohidruro de sodio (1.3g), y ácido acético (319mg), agitada durante 24 horas, diluida con diclorometano, lavada con 1 M NaOH y salmuera, secada (MgSO ), filtrada y concentrada. El concentrado fue cristalizado con éter de dietilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DC1/NH3) m/e 429 (M+H)+.
Eiemplo 49C 6-(2-(2-bencil-4-etil-1 ,2,3.4-tetrahidro-6-isoquinolin¡PciclopropiP-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 42I en el Ejemplo 46 A. MS (DCI/NH3) m/e 443 (M+H)+.
Eiemplo 49D 6-(2-(2-bencil-4-etil-1 ,2.3.4-tetrahidro-6-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 48C por el Ejemplo 1M en el Ejemplo 1N. MS (ESI(+)) m/e 460 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.40 (s, 2H), 0.17 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.85-7.77- <m, 2H), 7.56-7.49 (m, 6H), 7.28-7.10 (m, 3H), 4.50-4.22 (m, 4H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 3H); Anal. Cale, para C32H33N3-2.1TFA H2O: C, 60.63; H, 5.21; N, 5.86. Encontrado: C, 60.37; H, 5.09; N, 5.88.
Eiemplo 50 6-(2-(4-etil-1.2.3.4-tetrahidro-6-¡soquinoliniPeteniP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 49A por el Ejemplo 1M en ei Ejemplo 1N. MS (ESI(+)) m/e 356 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.43 (s, 2H), 9.17 (m, 3H), 9.05 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 8.16-8.02 (m, 4H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.27-3.04 (m, 3H), 2.00-1.76 (m, 2H), 0.08 (t, 3H); Anal. Cale, para C2 H2SN3-2TFA-H2O: C, 66.91; H, 4.86; N, 6.99. Encontrado: C, 65.90; H, 4.61; N, 6.89.
Eiemplo 51 6-(2-(4-etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 51 A 6-(2 (4-etil-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftonitrilo Una solución del Ejemplo 48C (284mg) en 1 : 1 diclorometano:TFA, fue agitada durante 1 hora, concentrada y disuelta en metanol. La mezcla fue tratada con 37% de formaldehído en agua (1.1 mL) y cianoborohidruro de sodio (70.0mg), calentada a 50°C, agitada durante 16 horas y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 367 (M+H)+.
Ejemplo 51 B 6-(2-(4-etil-2-metil-1 .2,3,4-tetrah¡dro-6-isoquinol¡n¡PciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 51 A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.00-9.80 (m, 1 H), 9.41 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 7.12 (s, 2H), 4.50-4.20 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 3H), 1 .02-0.83 (m, 3H); Anal. Cale, para C26H29N3-2.2CF3CO2H- H2O: C, 56.97; H, 5.13; N, 6.44. Encontrado: C, 56.22; H, 4.95; N, 6.44.
~ Ejemplo 52 6-(2-(2-acetil-4-etil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-6-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 52 A 6-(2-(2-acet¡l-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftonitrilo Una solución del Ejemplo 48C en 1 : 1 cloruro de metileno.TFA fue agitada durante 1 hora y concentrada. El producto resultante y cloruro de acetilo fueron substituidos por el Ejemplo 42J y cloroformato de metilo, respectivamente, en el Ejemplo 42K para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+H)+.
Eiemplo 52B 6-(2-(2-acetil-4-etil- 1 ,2.3, 4-tetrahidro-6-isoquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 52A por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.44 (s, 1 H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.85 (s, 1 H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.13-6.98 (m, 3H), 4.81-4.25 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1 .65-1.51 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 3H); Anal. Cale, para C27H29N3O-1.5CF3CO2H-0.25H2O: C, 61.38; H, 5.32; N, 7.16. Encontrado: G, 6-1 .29; H, 5.21 ; N, 7.07.
Ejemplo 53 6-(2-(1 -isoprop¡l-3,4-dihidro-6-isoquinol¡níPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Ejemplo 53 A N-(2-(3-bromofeniPet¡P-2-metilpropanam¡da Una solución de 2-(3-bromofenil)etilamina (3.0g) en diclorometano (182mL) a temperatura ambiente fue tratada consecutivamente con trietilamina (7.0mL) DMAP (10mg), y una solución de 2-cloruro de metilpropanol (1.52mL) en diclorometano (30mL). La mezcla fue agitada durante 3 horas, enfriada con N1 , N2-dimetil-1 ,2-etanodiamina, lavada consecutivamente con 0.5M HCl, agua y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y concentrada para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 270 (M+H)+.
Ejemplo 53B 6-bromo-1-isopropil-3,4-dihidroisoquinolina Una solución del Ejemplo 53A en diclorometano (80mL) a 0°C fue tratada con cloruro de oxalilo (1.62 g), agitada durante 15 minutos, calentada a temperatura ambiente, agitada durante 2.5 horas, enfriada a -78°C, tratada con cloruro ferroso (ll l) (2.34g), calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C, tratada gota a gota con 2M HCl (55mL), calentada- a temperatura ambiente, agitada durante d horas y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4 ), filtraron y concentraron. El concentrado fue suspendido en metanol (dOmL), lentamente tratado con H2SO4 concentrado (6.0mL), calentado a reflujo, agitado durante 16 horas, enfriado y concentrado. El concentrado fue diluido con agua y lavó con acetato de etilo. La capa acuosa fue enfriada a 0°C, lentamente ajustada a pH>7 con 60% NaOH, y extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NHs) m/e 262 (M+H)+.
Ejemplo 53C 1 -isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinocarbaldehído Una solución del Ejemplo 53B (1.4g) en THF (30mL) a -78°C fue tratada con 1 M butillitio en hexanos (4.16mL), agitada durante 10minutos, tratada con N-formilmorfolina (250mg), calentada y agitada durante 15 minutos. La mezcla fue enfriada con agua y concentrada. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 15% de acetato/hexanos de para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 202 (M+H)+.
Ejemplo 53D 6-(2-(1 -isopropil-3,4-d¡hídr-o-6-isoquinolin¡Peten¡P-2-nafton¡trilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 53C por el Ejemplo 42H en el Ejemplo 42I.
Ejemplo 63E 6-(2-(1 -ísopropil-3,4-d¡h¡dro-6-¡soqu¡noliniPciclopropil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 63D por el Ejemplo 1 L en el Ejemplo 1 M. MS (DCI/NH3) m/e 365 (M+H)+.
Eiemplo 53F 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-¡soquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 52E por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 382 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.22 (br s, 1 H), 9.41 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 8.46 (s, 1 H), 8.05 (m, 3H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.31 (d, 6H); Anal. Cale, para C2eH27N3-2.3CF3CO2H-0.5H2?: C, 56.30; H, 4.68; N, 6.44. Encontrado: C, 56.05; H, 4.66; N, 6.13.
Ejemplo 54 6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinoliniPciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida — — El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 55B por 2-(3-bromofenil)etilamina en el Ejemplo 53. MS (ESI(+)) m/e 410 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.22 (br s, 1 H), 9.43 (s, 2H), 9.26 (s, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.1 1 -8.03 (m, 3H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H), 3.91 -3.81 (m, 3H), 3.03-3.01 (m, 1 H), 2.70-2.57 (m, 2H), 1 .91 -1 .79 (m, 2H), 1 .54-1.47 (m, 2H), 1 .38 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 0.94-0.86 (m, 3H); Anal. Cale, para C28H31 N3-2.4CF3CO2H-0.5H2O: C, 56.91 ; H, 5.01 ; N, 5.86. Encontrado: C, 56.97; H, 4.93; N, 5.93.
Eiemplo 55 6-(2-(4-etil-1 -isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinoliniPetenil)-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 55 A 2-(3-bromofeniPbutanon ¡trilo Una solución de 3-bromofenilacetonitrilo (8.12g) en diclorometano (150mL) a temperatura ambiente fue tratada consecutivamente con sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (14.1 g) yodetano (10mL) y 15% NaOH (35mL), agitada durante 4 horas y separada. La fase acuosa fue extraída con diclorometano y los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El concentrado fue purificado cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 60% de diclorometano/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 224 (M+H)+.
Eiemplo 56B 2-(3-bromofeniP-1 -butanamina Una solución del Ejemplo 55A (8g) en THF (250mL) a temperatura ambiente fue tratada con 1 M BH3 en THF (100mL), agitada durante 16 horas tratada con etanol (20mL) y 4MHCI en dioxano (80mL) y concentrada. El concentrado fue suspendido en metanol (150mL), tratado con gas HCl, hervido durante 3 horas, enfriado a temperatura ambiente, y tratado con éter de dietilo. El precipitado resultante se recolectó por filtración, lavó con éter dietil y hexano, y secó para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/e 228 (M+H)+.
Ejemplo 55C 6-(2-(4-etil-1 -isopropil-3,4-dihidro-6-¡soqu¡noliniPeteniP-2-naftjonitril El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 56B por 2-(3-bromofenil)etilamina en los ejemplos 63A-63D.
MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+H)+.
Eiemplo 55D 6-(2-(4-etil-1 -isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinoliniPeteniP-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (ESI(+)) m/e 396 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.45 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 8.48 (s, 1 H), 8.26-8.08 (m, 5H), 7.88-7.82 (m, 4H), 7.80-7.65 (m, 1 H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.03-3.01 (m, 1 H), 1.62-1 .52 (m, 2H), 1 .39 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 0.94 (d, 3H); Anal. Cale, para C27H29N3-2.5CF3CO2H. H2O: C, 56.02; H, 4.83; N, 6.01. Encontrado: C, 55.23; H, 4.75; N, 6.00.
Ejemplo 56 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-¡soquinoliniPciclopropiP-2- naftalenocarboximidamida Eiemplo 56 A 8-bromo-6-,2-(1 -c¡clohexil-3,4-dihidro-7-isoquinoliniPeteniP-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo cloruro de ciclohexanocarbonilo por 2-cloruro de metílpropanilo en los ejemplos 1 1-1 K.
Eiemplo 56B 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-d¡hidro-7-isoquinolin¡Pcicloprop¡P-2- naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 1L en los ejemplos 1M-1N. - MS (APCI(+)) m/e 500 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.64-2.56 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 7H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 1H); Anal. Cale, para C29H3oBrN3-2.5CF3CO2H: C, 50.08; H, 4.34; N, 5.66. Encontrado.C, 50.26; H, 3.92;N, 5.26.
Eiemplo 57 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1.2.3.4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropiP-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 11C en los ejemplos 11D-11F. MS (APCI(+)) m/e 516 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.54 (br s, 2H), 9.43 (br s, 1H), 9.20 (br s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 7H), 1.44-1.43 (m, 1H), 1.28-1.11 (m, 4H), 0.95-0.80 (m, 1H); Anal. Cale, para C30H34BrN3-2.6CF3CO2H: C, 50.09; H, 4.72; N, 5.38.
Encontrado:C, 50.46; H, 4.55; N, 5.04.
Ejemplo 58 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolin¡Pciclopropil)-8-((1 E)-3- metil-1 -buteniP-2-naftalenocarboximidamida Ejemplo 58 A 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinol¡n¡l)ciclopropil)-2- naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 1 L en lo Ejemplo 1 M.
Eiemplo 58B 6-(2-(1-c¡clohex¡l-3,4-dihidro-7-isoquinoliniPciclopropiP-8-((1 E)-3- metil-1 -butenil)-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 37A y el Ejemplo 58 A por el Ejemplo 4B y el Ejemplo 4A, respectivamente, en el Ejemplo 4C.
Eiemplo 58C 6-(2-(1-ciclohex¡l-3,4-dihidro-7-isoquinol¡niPciclopropiP-8-((1 E)-3- metil-1 -buteniP-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 58B por el Ejemplo 1 M en el Ejemplo 1 N. MS (APCI(+)) m/e 490 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.35 (br s, 1H), 0.45 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.67-2.49 (m, 6H), 1.91-1.71 (m, 6H), 1.55-1.49 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 1H), 1.17 (dd, 6H); Anal. Cale, para C34H39BrN3-2.6CF3CO2H: C, 58.23; H, 5.55; N, 5.57. Encontrado:C, 58.37; H, 5.20; N, 5.17.
Ejemplo 59 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1,2.3.4-tetrahidro-7-isoquinol¡nil)ciclopropiP-8- ((1E)-3-metil-1 -buten iP-2-naftalenocarboximidamida Eiemplo 59 A 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexi-2-metil-1.2,3.4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropiP-2-naftonitrilo El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 58A por el Ejemplo 31 F en el Ejemplo 32 A.
Eiemplo 59B 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil- 1,2.3, 4-tetrahidro-7-isoquinoli n ¡PciclopropiP-8- ((1E)-3-metil-1-buteniP-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo el Ejemplo 59A por el Ejemplo 68A en los ejemplos 68B y d8C. MS (APCI(+)) m/e 506 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.43 (br s, 3H), 9.16 (s, 2H), 8.63 (s,1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 6H), 2.38-2.36 (m, 1H), 1.90-1.44 (m, 8H), 1.25-1.11 (m, 2H), 1.17 (d, 6H), 0.95-0.80 (m, 1H); Anal. Cale, para C35H43N3-2.5CF3CO2H: C, 59.20; H, 6.03; N, 5.52. Encontrado:C, 59.23; H, d.88; N, 5.36.
Ejemplo 60 8-alil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1,2,3.4-tetrahidro-7- isoquinoliniPciclopropiP-2-naftalenocarboximidamida El producto deseado fue preparado substituyendo 1-propina por 3-metil 1-butina en el Ejemplo 37. MS (APCI(+)) m/e 438 (M+H)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.42 (s, 3H), 9.13 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.70-3.20 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.85-2.81(m, 2H), 2.61-2.10 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 4H), 0.86-0.81 (m, 4H); Anal. Cale, para C3oH3sN3-2.5CF3C?2H: C, 56.36; H, 5.46; N, 6.07. Encontrado:C, 56.52; H, 5.01; N, 5.90.
Será evidente por un experto en la materia que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede incluirse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de las mismas. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no limitativos, haciéndose referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de a los ejemplos anterior, y todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones y por lo tanto propuestos para incluirse en la misma.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NRaRfa, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo y heteroarilo; y en donde R4 y R5 se encuentran en átomos de carbono adyacentes y, tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, son piridina o un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, en donde los grupos que definen R3 pueden substituirse opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y un grupo protector de nitrógeno.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es isoquinolinilo opcionalmente substituido.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque es 6-(2-(1-isopropíl-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarbonximidamida. - 4,- Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es 3,4-dihidro-6-isoquinolinilo opcionalmente substituido. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste de: 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es 3,4-dihídro-7-isoquinolinilo opcionalmente substituido. 7. Un compuesto según la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de 8-(3-furil)-6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metoxi-1 -propenil)-2-naftalenocarbonx¡midamida, 6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinol¡nil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3-furan?l-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 -butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-fenil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, . - — 6-(2-(1-¡sopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((1 S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((1 R,2R)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-((1 E-3,3-dimetil-1-butenilo)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, y 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 -butenil)-2-naftalenocarboximidamida. 8. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es 1 ,2,3.4-tetrahidro-6-isoquinolinilo opcionalmente substituido. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste de 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6- isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboxim¡damida, 6-(2-( 1 ,2,3, 4-tetrahidro-6-ísoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-N'-hidroxi-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil- 1 ,2,3, 4-tetrahidr-o-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((2-(2-bencil-4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahldro-6-isoqu¡nolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, y 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximídamida. 10. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilo opcionalmente substituido. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado del grupo que consiste de 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metill-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-8-((1 E)-3-metoxi-1-propenil)-2-naftalenocarboximidamida, N'-hidroxi-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-metil-1 -propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquínolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-acetil-1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-bencil-1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-(3-piridinilmetíl)-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)cíclopropil-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-ciclopropilmetill)-1 -isopropil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-etil-1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-ali 1-1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetra hidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-(2-hidroxietill)-1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 ,2-diisopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahid ro-7-isoq uinolin il)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinol¡nil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-(2,2,2Jrifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarbox¡midamida, 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)cicloprop¡l)-8-((1 E)-3-metil-1 ,3-butanienil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3.4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isoprop¡l-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(2-metoxifenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoqunolinil)ciclopropil)-8-vinil-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 -buten il)-2-naftalenocarboximidamida, y 8-alil-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)- 2-naftalenocarboximidamida. 12. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), el método comprendiendo (a) reaccionar un compuesto de fórmula (la) en donde Rf es ciano o -C(=NR1)NH2 con diazometano o trimetilsilildiazometano en la presencia de un catalizador de paladio; (b) opcionalmente reaccionar el producto de la etapa (a) con una fuente de nitrógeno aniónico. 13. Un método según la reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste de acetato de paladio (I I), cloruro de paladio (I I), y dibencilidenoacetato de paladio (II). 14Un método según la reivindicación 12, caracterizado porque la fuente de nitrógeno aniónico se selecciona del grupo que consiste de hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, o hexametildisilazida de sodio 15. Un compuesto de fórmula (la) da), en donde en donde R2, R3 y Rf son como se define previamente. 16. Un compuesto según la reivindicación 15, seleccionado del grupo que consiste de 6-(2-(1 -isopropil- 1 ,2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)cíclopropil)-2- naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida, metil 7-(2-(6-(amino(imino)metil)-2-naftil)etenil)-1 -isopropil-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinocarboxilato. 8-bromo-6-(2-(1 -isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, metil 6-(2-(6-(amino(hidroximino)metil)-2-naftilo)etenil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinocarboxilato, 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinol¡nil)ciclopropil)-N'-hidroxi-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida, N'-hidroxi-6-(2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6-¡soquínolinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida 6-(2-(4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida, y 6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para inhibir uroquinasa en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropíl-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarbonximidamida, 8-(3-furil)-6-(2-(1-isopropil-2-metill-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metoxi-1-propenil)-2-naftalenocarbonximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-8-((1 E)-3-metoxi-1-propenil)-2-naftalenocarboximidamida, N'-hidroxi-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-tetrahidro-3-furanil-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 -butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-fenil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-metil-1-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-2-meti I- 1 ,2, 3, 4-tetrah idro-7-isoquinoliníl)ciclopropil)-2- naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-acetil-1 -isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinoliniI)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida, metil 7-(2-(6-(amino(imino)metil)-2-naftll)etenil)-1-isopropil-3,4-dihidro- 2(1 H)-isoquinolinocarboxilato, 6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinilinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-bencil-1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-(3-piridinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-1 isopropi l-3,4-dih idro-7-isoquinilinil)etenil)-2-naftalenocarboximidamida. 6-(2-(2-ciclopropilmetil I)- 1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-etíl-1 -isopropil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinoIinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-alil-1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-(2-hidroxietill)-1-isopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 ,2-düsopropil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolin¡l)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((1 S,2S)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((1 R,2R)-2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4,4-dietil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4,4-dietil-1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-((1 E-3,3-dimetil-1-butenilo)-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoq uinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidam ida, 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)cicIopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1 ,3-butanienil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-ciclopropil-6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3.4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-¡sopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-(2-metoxifenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 -isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoqunoliniI)ciclopropil)-8-vinil-2-naftalenocarboximidamida, metil > 6-(2-(6-amino(hidroximino)metil)2-naftil)etenil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinocarboxilato, 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil-N'-hidroxi-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil-2-naftalenocarboximidamida, N'-hidroxi-6-(2-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-isoquinolinil)etenil-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-N'-hidroxi-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-((2-(2-bencil-4-etil- 1 ,2, 3, 4-tetrah idro-6-isoquinolinil)ciclopropíl)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)etenil-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(4-etil-1-isopropil-3,4-dihidro-6-isoquinolinil)etenil-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolin¡l)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 8-bromo-6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-3,4-dihidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, 6-(2-(1-ciclohexil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinol¡nil)cicloprop¡l)-8-((1 E)-3-metil-1-butenil)-2-naftalenocarboximidamida, y 8-alil-6-(2-(1-isopropil-2-metil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil)ciclopropil)- 2-naftalenocarboximidamida.
MXPA02010593A 2000-04-25 2001-04-25 Inhibidores de uroquinasa de naftamidina. MXPA02010593A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55751700A 2000-04-25 2000-04-25
PCT/US2001/013491 WO2001081314A1 (en) 2000-04-25 2001-04-25 Naphthamidine urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02010593A true MXPA02010593A (es) 2003-05-14

Family

ID=24225737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02010593A MXPA02010593A (es) 2000-04-25 2001-04-25 Inhibidores de uroquinasa de naftamidina.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1276722B1 (es)
JP (1) JP4881532B2 (es)
AT (1) ATE319689T1 (es)
CA (1) CA2407043C (es)
DE (1) DE60117783T2 (es)
DK (1) DK1276722T3 (es)
ES (1) ES2260222T3 (es)
MX (1) MXPA02010593A (es)
PT (1) PT1276722E (es)
WO (1) WO2001081314A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE399175T1 (de) 2002-03-11 2008-07-15 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
DE102008026208A1 (de) 2008-05-30 2009-12-03 Süd-Chemie AG Verfahren zur Herstellung kupfer- und chromhaltiger Mischoxide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003531837A (ja) 2003-10-28
CA2407043C (en) 2010-02-16
ES2260222T3 (es) 2006-11-01
DE60117783T2 (de) 2006-11-30
JP4881532B2 (ja) 2012-02-22
DK1276722T3 (da) 2006-07-17
PT1276722E (pt) 2006-07-31
WO2001081314A1 (en) 2001-11-01
DE60117783D1 (de) 2006-05-04
CA2407043A1 (en) 2001-11-01
EP1276722B1 (en) 2006-03-08
EP1276722A1 (en) 2003-01-22
ATE319689T1 (de) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113527293B (zh) Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
KR910002583B1 (ko) 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR102006684B1 (ko) Jak 억제제
JP6456392B2 (ja) ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用
JP2001505585A (ja) 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
JP2008523085A (ja) １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
WO2007090852A1 (en) Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
JPWO2005075431A1 (ja) １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体
US5773467A (en) Benzofuran sulphonanmides
CN113454086A (zh) 作为tlr7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物
CN102753524B (zh) 可用作dpp-1抑制剂的双环衍生物
MXPA02010593A (es) Inhibidores de uroquinasa de naftamidina.
WO2005037802A1 (ja) ５－アリールピリミジン誘導体
US6504031B1 (en) Naphthamidine urokinase inhibitors
US6495562B1 (en) Naphthamidine urokinase inhibitors
EP0585116B1 (en) 1-Alkoxy-naphthalene-2-carboxamide derivatives with high affinity for the serotonin 5-HT1A receptor
JP2003522770A (ja) ベンゾフランカルボキシアミドおよびそれらの治療的使用
WO2024088307A1 (zh) 一种新型肽基腈类化合物及其应用
CN119421883A (zh) 用于治疗trpm3介导的病症的新型衍生物
WO2022156692A1 (zh) 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用
CN114276297A (zh) 一种1h-吲唑vegfr-2激酶抑制剂及其制备与应用
WO1999036408A1 (fr) Nouveaux derives pyrimidine
CN120693328A (zh) 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途
CN119403794A (zh) 用于治疗trpm3介导的病症的新型衍生物
CN116925098A (zh) 靶向泛素特异性蛋白酶1(usp1)的小分子抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
GB Transfer or rights