FI114633B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten heteroetikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten heteroetikkahappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114633B
FI114633B FI933260A FI933260A FI114633B FI 114633 B FI114633 B FI 114633B FI 933260 A FI933260 A FI 933260A FI 933260 A FI933260 A FI 933260A FI 114633 B FI114633 B FI 114633B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
eller
hydroxy
lower alkyl
aryl
halogen
Prior art date
Application number
FI933260A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI933260A (fi
FI933260A0 (fi
Inventor
Naokata Yokoyama
Gordon Northrop Walker
Alan Joseph Main
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI933260A0 publication Critical patent/FI933260A0/fi
Publication of FI933260A publication Critical patent/FI933260A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114633B publication Critical patent/FI114633B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

114633
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten heteroetikka-happojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää tässä määriteltyjen hetero-5 etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joita yhdistei tä voidaan käyttää etenkin tehokkaina lipidejä alentavina aineina. Näistä yhdisteistä saadaan farmaseuttisia koostumuksia ja niitä voidaan käyttää nisäkkäiden hyperlipi-demian, etenkin hyperkolesterolemian ja läheisten tilojen 10 hoitamiseksi antamalla näitä yhdisteitä tai niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.
Farmaseuttiset koostumukset ovat selektiivisiä tyromi-meettisiä hypolipideemisiä aineita, jotka lisäävät koles-15 terolin puhdistumaa (clearance) verenkierrosta, etenkin alhaisen tiheyden omaavien lipoproteiinien (LDL) muodossa esiintyvän kolesterolin clearancea. Ne parantavat (lisäävät) mm. nisäkkäiden maksan LDL-reseptoritoimintaa.
20 Siten tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää ensisijaisesti nisäkkäiden plasman koko-naiskolesterolitasojen alentamiseksi, etenkin LDL-koles-terolin tasojen alentamiseksi.
: 25 Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden odotetaan : tästä syystä olevan käyttökelpoisia nisäkkäiden okklusii- i « :v. visten kardiovaskulaaristen tilojen estämiseksi ja/tai • t .. ! hoitamiseksi, joissa esiintyy hyperlipidemiaa ja hyperli- • » poproteinemiaa, kuten ateroskleroosin ja sepelvaltimo-• ' 30 taudin (myokardiaalisten infarktien) estämiseksi ja/tai hoitamiseksi.
Etenkin keksintö koskee menetelmää kaavan I ^ 3.R3 3 Rl r ^ 35 f 5 R4 5 «2 114633 2 mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vetyä tai hydroksia tai esteröityä tai eet-teröityä hydroksia, joita ovat alempialkanoyylioksi, aro-5 yylioksi, aryyli-alempialkanoyylioksi, 3,7,12 (3α,5β,7a-12a)-trihydroksi-kolan-24-oyylioksi tai alempialkoksi, alempialkenyylioksi, C5-C7-sykioalkyy1ioksi, karbosyklinen aryyli-alempialkoksi, tetrahydropyranyylioksi, C5-C7-syk-loalkyyli-alempialkoksi, 10 R3 merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai alempialkyyliä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai alempialkyyliä, R3 merkitsee halogeenia, trifluorimetyyliä, alempialkyy-15 liä, aryyliä, aryyli-alempialkyyliä, sykloalkyyliä tai sykloalkyyli-alempialkyyliä, tai R3 merkitsee ryhmää i9 2 0 R8 C — (a) R10 114633 3 pialkoksikarbonyyli, a-(di-alempialkyyliamino-, amino-, mono-alempialkyyliamino-, morfolino-, piperidino-, pyrro-lidino-, 1-alempialkyyli-piperatsino)-karbonyyli-alem-pialkoksikarbonyyli, mahdollisesti (halogeeni-, alempial-5 kyyli- tai alempialkoksi)-substituoitu bentsyylioksikar-bonyyli tai pyridyylimetoksikarbonyyli, 1-(hydroksi-, alempialkanoyylioksi- tai alempialkoksi)-alempialkoksi-karbonyyli, (hydroksi-, alempialkanoyylioksi- tai alempialkoksi) -alempialkoksimetoksikarbonyyli, 1-(alempial-10 koksikarbonyylioksi)-alempialkoksikarbonyyli, 5-indanyy-lioksikarbonyyli, 3-ftalidoksikarbonyyli tai (alempial-kyyli-, alempialkoksi- tai halogeeni)-substituoitu 3-ftalidoksikarbonyyli, dihydroksipropyylioksikarbonyyli, jossa hydroksiryhmät ovat vapaita tai ne on suojattu ketaa-15 lien muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä amidina muodostettua karboksyyliä, joka on {alempialkyyliamino-, aryyliamino-, di-alempialkyyliamino-, morfolino-, N-alem-pialkyylipiperatsino-, pyrrolidino-, piperidino-, (amino-tai asyyliamino)-alempialkyyliamino- tai aryyli-alempial-20 kyyliamino}-karbonyyli.
Keksinnön erityiset suoritusmuodot koskevat kaavan I mu-kaisia yhdisteitä, joissa (a) R sijaitsee 4'-asemassa, Rx ja R2 sijaitsevat 3- ja 5-J 25 asemissa ja R3 ja R4 sijaitsevat 3'- ja 5'-asemissa, ; ’' (b) W on O, (c) R4 merkitsee vetyä, (d) R on hydroksi tai edellä mainittu esteröity tai eet- » teröity hydroksi, 30 (e) Z merkitsee karboksyyliä tai edellä mainittua farma- seuttisesti hyväksyttävänä esterinä esteröityä karboksyy-*; liä, ... R9 : (f) R3 merkitsee ryhmää Rs-c— , alempialkyyliä, aryyli- ' >'. ^ ^ Rio . . alempialkyyliä tai sykloalkyyli-alempialkyyliä.
114633 4
Keksinnön eräs edullinen suoritusmuoto koskee kaavan II R3 Rl s o M LL, / ' r6 r2 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-10 täviä suoloja, joissa R merkitsee hydroksia tai edellä mainittua esteröityä tai eetteröityä hydroksia, R3 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai C^-C^-alkyyliä, R3 merkitsee alem-pialkyyliä, alempialkanoyyliä, hydroksi-alempialkyyliä, 15 karbosyklistä aryylimetyyliä, karbosyklistä aroyyliä tai karbosyklistä aryyli-hydroksimetyyliä, R5 ja R6 merkitsevät yhdessä oksoa, R7 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä ja Z merkitsee karboksyyliä tai edellä mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa 20 muodostettua karboksyyliä.
Eräs toinen edullinen suoritusmuoto koskee kaavan III
V\ R\ R\_ R7 ° h “ ,J^y0^yLL, li'; r2 30 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-täviä suoloja, joissa R merkitsee hydroksia tai edellä mainittua esteröityä tai eetteröityä hydroksia, R3 merkit-see vetyä, halogeenia, trif luorimetyyliä tai C1-C3-alkyy-liä, R2 merkitsee halogeenia, trif luorimetyyliä tai C3-C3-.35 alkyyliä, R3 merkitsee alempialkyyliä, karbosyklistä aro-yyliä, karbosyklistä aryylimetyyliä tai karbosyklistä ’· aryyli-hydroksimetyyliä, R7 merkitsee vetyä tai alempial- 114633 5 kyyliä, Z merkitsee karboksyyliä tai edellä mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa muodostettua karboksyyliä.
5 Z merkitsee edullisesti karboksyyliä tai jotain edellä mainituista farmaseuttisesti hyväksyttävänä esterinä es-teröidyistä karboksyyleistä, etenkin Z merkitsee alem-pialkoksikarbonyyliä, esim. C1-C4-alkoksi-karbonyyliä.
10 Etenkin edullisia ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on hydroksi, alempialkanoyylioksi, alempialkoksi tai tetra-hydropyranyylioksi, Rx ja R2 ovat edullisesti samanlaisia ja merkitsevät halogeenia tai C1-C3-alkyyliä, R3 merkitsee 15 Ci-Ca-alkyyliä tai monosyklistä karbosyklistä aryylimetyy-liä, R7 merkitsee vetyä tai C^-Cj-alkyyliä, Z on karbok-syyli tai edellä mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa muodostettu karboksyyli.
20 Vielä eräs edullinen suoritusmuoto koskee kaavan III mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joissa R on hydroksi, alempialkanoyylioksi, alempialkoksi tai tetrahydropyranyylioksi, R3 ja R2 ovat : : edullisesti samanlaisia ja merkitsevät halogeenia tai C3- : : 25 C3-alkyyliä, R3 merkitsee karbosyklistä aroyyliä tai kar- ; bosyklistä aryyli-hydroks ime tyyliä, R7 on vety tai C^-C,- :'V. alkyyli, Z merkitsee karboksyyliä tai edellä mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa muodostettua karboksyyliä.
30 ;;; Edelleen edullisia ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on ; ··; hydroksi, R3 ja R2 ovat edullisesti samanlaisia ja merkit- sevät klooria tai metyyliä, R3 merkitsee isopropyyliä, 35 bentsyyliä tai halogeenilla, alempialkyylillä, alempial-\ koksilla tai trifluorimetyylillä substituoitua bentsyy- 6 114633 liä, R7 merkitsee vetyä ja Z merkitsee karboksyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä.
Erityisen edullisia ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on hydroksi, Rx ja R2 ovat samanlaisia ja merkitsevät C1-C3-alkyyliä, kuten metyyliä, tai halogeenia, kuten klooria tai bromia, R3 merkitsee (a) fenyyli-hydroksimetyyliä tai fenyyli-hydroksimetyyliä, joka on substituoitu fenyylissä 10 halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla tai tri-fluorimetyylillä, tai (b) bentsoyyliä tai halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla tai trifluorimetyylillä substituoitua bentsoyyliä, tai (c) C^-Cj-alkyyliä, kuten isopropyyliä, R7 on vety ja Z merkitsee karboksia tai 15 C1-C4-alkoksi-karbonyyliä.
Erityisen edullisia ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on hydroksi, Rx ja R2 ovat samanlaisia ja merkitsevät Cx-C3-20 alkyyliä, kuten metyyliä, tai halogeenia, kuten klooria tai bromia, R3 merkitsee (a) fenyyli-hydroksimetyyliä, joka on substituoitu fenyylissä halogeenilla, kuten fluo-rilla tai kloorilla, tai (b) halogeenilla, kuten fluoril-la tai kloorilla substituoitua bentsoyyliä, tai (c) Cx-C3- » · ·/ | 25 alkyyliä, kuten isopropyyliä, R7 on vety ja Z merkitsee karboksia tai Cj-C^-alkoksi-karbonyyliä.
* * ·
Erityisen edullisia ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on . 30 hydroksi, Rx ja R2 ovat samanlaisia ja merkitsevät klooria tai metyyliä, R3 on fenyyli-hydroksimetyyli tai fenyyli-hydroksimetyyli, joka on substituoitu fenyylissä halo- ,·; geenillä, alempialkyylillä, alempialkoksilla tai tri- f luorimetyylillä, R7 on vety ja Z merkitsee karboksyyliä 35 tai alempialkoksikarbonyyliä.
• · I
114633 7
Erityisen edullisia ovat kaavan III mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on hydroksi, R3 ja R2 ovat samanlaisia ja merkitsevät C1-C3-alkyyliä, kuten metyyliä, tai halogeenia, kuten klooria 5 tai bromia, R3 merkitsee (a) 4-halo-fenyyli-hydroksimetyy-liä, etenkin sellaista, jossa halogeeni merkitsee fluoria tai klooria, tai (b) C^-Cj-alkyyliä, etenkin isopropyyliä, R7 on vety ja Z merkitsee karboksia tai C^-Q-alkoksi-kar-bonyyliä.
10 Määrätyt keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai useampi asymmetrinen keskus, voivat esiintyä rasemaat-tien, enantiomeerien ja niiden seosten muodossa, jotka kaikki kuuluvat keksinnön piiriin.
15 Tässä käytetyillä määritelmillä on, mikäli toisin ei ole mainittu, seuraavat merkitykset tämän keksinnön puitteissa .
20 Aryyli merkitsee karbosyklistä tai heterosyklistä aryy- liä.
Karbosyklinen aryyli merkitsee mahdollisesti substituoi-tua fenyyliä tai mahdollisesti substituoitua naftyyliä.
25 : Mahdollisesti substituoitu fenyyli merkitsee etenkin fe- nyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu 1-3 substi-, tuentilla, joita ovat edullisesti alempialkyyli, hydrok si, alempialkoksi, alempialkanoyylioksi, halogeeni, sya-. 30 no, trifluorimetyyli, alempialkanoyyliamino tai alempial- Ί;; koksikarbonyyli.
Mahdollisesti substituoitu naftyyli merkitsee 1- tai 2-naftyyliä tai 1- tai 2-naftyyliä, joka on substituoitu 35 etenkin alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halo- » * * \ \ geenillä.
114633 8
Heterosyklinen aryyli merkitsee etenkin monosyklistä he-terosyklistä aryyliä, kuten mahdollisesti substituoitua tienyyliä, furanyyliä, pyridyyliä, pyrrolyyliä tai N-alempialkyylipyrrolyyliä.
5
Mahdollisesti substituoitu furanyyli merkitsee 2- tai 3-furanyyliä tai 2- tai 3-furanyyliä, joka on substituoitu etenkin alempialkyylillä.
10 Mahdollisesti substituoitu pyridyyli merkitsee 2-, 3- tai 4-pyridyyliä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliä, joka on substituoitu etenkin alempialkyylillä tai halogeenilla.
Mahdollisesti substituoitu tienyyli merkitsee 2- tai 3-15 tienyyliä tai 2- tai 3-tienyyliä, joka on substituoitu etenkin alempialkyylillä.
Mahdollisesti substituoitu pyrrolyyli tai N-alempialkyy-lipyrrolyyli merkitsevät 2- tai 3-pyrrolyyliä tai N-alem-20 pialkyyli-2- tai -3-pyrrolyyliä tai 2- tai 3-pyrrolyyliä tai N-alempialkyyli-2- tai -3-pyrrolyyliä, jotka on substituoitu etenkin alempialkyylillä.
Aryyli, kuten aryyli-alempi-yhdisteissä tai vastaavissa, • 25 on edullisesti fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu : 1 tai 2 alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, trifluorimetyylil-lä, syanolla, alempialkanoyyliaminolla tai alempialkoksi-karbonyy1i11ä.
30 ;;; Aryyli-alempialkyyli on edullisesti bentsyyli tai fene- tyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 alem- pialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempial-kanoyylioksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä.
35 \ ", Esteröity hydroksi merkitsee alempialkanoyylioksia, aro- ‘ · yylioksia tai aryyli-alempialkanoyylioksia, mutta myös 114633 9 3,7,12(3α,5 β,7α,12α)-trihydroksi-kolan-24-oyylioksia (muodostettu koolihaposta).
Eetteröity hydroksi merkitsee alempialkoksia, alempial-5 kenyylioksia, C5-C7-sykloalkyylioksia, karbosyklistä aryy-li-alempialkoksia, tetrahydropyranyylioksia ja C5-C7-syk-loalkyyli-alempialkoksia.
Farmaseuttisesti hyväksyttävänä esterinä muodostettu kar-10 boksyyli merkitsee esteröityä karboksyyliä, edullisesti prodrug-esteriä, joka voi olla muunnettavissa solvolyy-sillä tai fysiologisissa olosuhteissa vapaaksi karboksyy-lihapoksi, jolloin tämä on alempialkoksikarbonyyli, (amino-, asyyliamino-, mono- tai di-alempialkyyliamino)-alem-15 pialkoksikarbonyyli, karboksi-alempialkoksikarbonyyli, esim. alfa-karboksi-alempialkoksikarbonyyli, alempialkok-sikarbonyyli-alempialkoksikarbonyyli, esim. alfa-alempi-alkoksikarbonyyli-alempialkoksikarbonyyli, a-(di-alempialkyyliamino-, amino-, mono-alempialkyyliamino-, morfo-20 lino-, piperidino-, pyrrolidino-, 1-alempialkyyli-pipe-ratsino)-karbonyyli-alempialkoksikarbonyyli, karbosykli-nen tai heterosyklinen aryyli-alempialkoksikarbonyyli, etenkin mahdollisesti (halogeeni-, alempialkyyli- tai ,· alempialkoksi)-substituoitu bentsyylioksikarbonyyli tai * f 25 pyridyylimetoksikarbonyyli, 1-(hydroksi-, alempialkanoyy-; : lioksi- tai alempialkoksi)-alempialkoksikarbonyyli, esim.
- i pivaloyylioksimetoksikarbonyyli, (hydroksi-, alempialka- noyylioksi- tai alempialkoksi)-alempialkoksimetoksikar-bonyyli, 1-(alempialkoksikarbonyylioksi)-alempialkoksi-30 karbonyyli, 5-indanyylioksikarbonyyli, 3-ftalidoksikar-bonyyli tai (alempialkyyli-, alempialkoksi- tai halogeeni) -substituoitu 3-ftalidoksikarbonyyli, dihydroksipro-• pyylioksikarbonyyli, jossa hydroksiryhmät ovat vapaita : tai ne on suojattu ketaalien muodossa, esim. alempialky- • 35 lideeni-, bentsylideeni- tai 5- tai 6-jäsenisellä syklo- , alkylideenijohdannaisella, jolloin se on edullisesti (2,2-dimetyyli-l,3-dioksolan-4-yyli)-metoksikarbonyyli.
114633 10
Farmaseuttisesti hyväksyttävänä prodrug-esterinä muodostettu karboksyyli merkitsee etenkin C1-C4-alkoksikarbonyy-liä, bentsyylioksikarbonyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylissä alempialkyylillä, alempialkoksil-5 la, halogeenilla tai trifluorimetyylillä, 1-(C2-C4-alkano-yylioksi)-etoksikarbonyyliä, (2,2-dimetyyli-l,3-diokso-lan-4-yyli)-metoksikarbonyyliä, 5-indanyylioksikarbonyy-liä, 1-(Q-C^-alkoksikarbonyylioksi)-etoksikarbonyyliä tai 3-pyridyylimetoksikarbonyyliä. Etenkin edullinen farma-10 seuttisesti hyväksyttävänä prodrug-esterinä on C^-C^-al-koksikarbonyyli, esim. metoksikarbonyyli ja etoksikar-bonyyli.
Farmaseuttisesti hyväksyttävänä amidina muodostettu kar-15 boksyyli merkitsee karbamoyyliä tai N-substituoitua kar-bamoyyliä, edullisesti [alempialkyyliamino-, aryyliami-no-, di-alempialkyyliamino-, morfolino-, N-alempialkyyli-piperatsino-, pyrrolidino-, piperidino-, (amino- tai asyyliamino)-alempialkyyliamino- tai aryyli-alempialkyy-20 1iamino]-karbonyyliä.
Tässä orgaanisten ryhmien tai yhdisteiden yhteydessä käy-* ·' tetty käsite "alempi" tarkoittaa sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 ja edullisesti 1 tai * 25 2 hiiliatomia. Tällaiset voivat olla suoraketjuisia tai : haarautuneita.
* t t • 1 · • ·
Ai empi alkyyli ryhmä sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esimerkiksi etyyliä, propyyliä, butyyliä tai 30 etenkin metyyliä.
t · I
*;· Aiempialkoksiryhmä sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esimerkiksi metoksia, propoksia, isopropok-’ Ί siä tai etenkin etoksia.
35 * 1 1 » > > t 114633 11
Sykloalkyyli merkitsee tyydyttynyttä syklistä hiilivety-ryhmää, etenkin C5-C7-sykloalkyyliä ja etenkin se on syk-lopentyyli tai sykloheksyyli.
5 Sykloalkyyli-alempialkyyli merkitsee etenkin 1- tai 2- (syklopentyyli- tai sykloheksyyli)etyyliä, 1-, 2- tai 3-(syklopentyyli- tai sykloheksyyli)propyyliä tai 1-, 2-, 3- tai 4-(syklopentyyli- tai sykloheksyyli)-butyyliä.
10 Sykloalkoksi merkitsee tyydyttynyttä syklistä hiilivety-ryhmää, etenkin C5-C7-sykloalkoksia ja etenkin se on syk-lopentyylioksi tai sykloheksyylioksi.
Sykloalkyyli-alempialkoksi merkitsee edullisesti C5-Cv-15 sykloalkyyli-C^-C^-alkoksia ja etenkin se on syklopentyy-limetoksi tai sykloheksyylimetoksi.
Alempialkenyylioksi merkitsee etenkin allyylioksia.
20 Alempialkyyliamino sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia alempialkyyliosassa ja merkitsee esimerkiksi N-metyy-liaminoa, N-etyyliaminoa, N-propyyliaminoa ja N-butyy- '· ·' liaminoa ja etenkin N-etyyliaminoa.
♦ · j 25 Di-alempialkyyliamino sisältää etenkin 1-4 hiiliatomia : kussakin alempialkyyliosassa ja merkitsee esimerkiksi N,N-dimetyyliaminoa, N-metyyli-N-etyyliaminoa ja etenkin N, N-dietyyliaminoa .
30 Alempialkoksikarbonyyli sisältää etenkin 1-4 hiiliato-Ί;! mia alkoksiosassa ja se merkitsee esimerkiksi metoksikar- bonyyliä, propoksikarbonyyliä, isopropoksikarbonyyliä tai ; : etenkin etoksikarbonyyliä.
>.[. 35 Hydroksi-alempialkyyli on etenkin hydroksimetyyli.
114633 12
Halogeeni merkitsee etenkin fluoria tai klooria, mutta se voi olla myös bromi tai jodi.
Alempialkanoyyli on etenkin asetyyli, propionyyli, buty-5 ryyli tai pivaloyyli.
Alempialkanoyylioksi on etenkin asetoksi, pivaloyylioksi tai propionyylioksi.
10 Asyyliamino merkitsee etenkin alempialkanoyyliaminoa, aroyyliaminoa tai aryyli-alempialkoksikarbonyyliaminoa, kuten bentsyylioksikarbonyyliaminoa.
Alempialkanoyyliamino on etenkin asetamido tai pro-15 pioniamido.
Aroyyli on etenkin bentsoyyli tai bentsoyyli, joka on substituoitu bentseenirenkaassa alempialkyylillä, alem-pialkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä.
20
Asyyli merkitsee etenkin alempialkanoyyliä, karbosyklistä aryyli-alempialkanoyyliä tai karbosyklistä aroyyliä.
t
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat joko farma-\ ·· 25 seuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja keksinnön : : mukaisten emäksisten yhdisteiden yhteydessä tai farma- seuttisesti hyväksyttävistä emäksistä muodostettuja suo-: loja keksinnön mukaisten happamien yhdisteiden yhteydes sä .
30 ‘1!! Keksinnön mukaisesti valmistettavien emäksisten yhdistei- den farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoad-'!1·: ditiosuolat, jotka ovat etenkin terapeuttisesti hyväksyt- tävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten 35 vahvojen mineraalihappojen, esimerkiksi halogeenivety-, ♦ 1 esim. kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihapon, 1 alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfoni- 114633 13 happojen, esim. etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydrok-5 sietaanisulfoni-, 1,2-etaanidisulfoni-, bentseenisulfo-ni-, p-tolueenisulfoni- tai naftaleenisulfonihapon tai askorbiinihapon suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien happamien yhdistei-10 den, esim. karboksyyliryhmän sisältävien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, esim. alkalimetallisuolat (esim. natrium-, kaliumsuo-lat), maa-alkalimetallisuolat (esim. magnesium-, kalsium-15 suolat), amiinisuolat (esim. etanoliamiini-, dietanoli-amiini-, trietanoliamiini-, trometamiinisuolat).
Keksinnön mukaisisti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat far-20 makologisesti tehokkaita hypolipideemisiä aineita, jotka alentavat plasman kolesterolitasoja nisäkkäissä. Keksinnön mukaiset yhdisteet sitoutuvat tehokkaasti trijodity-roniini- (T3) -tumareseptoriin, mikä on osoitus LDL-resep- \ ,· toriaktiivisuuden paranemisesta ja LDL-kolesterolin clea- * » ^ j 25 rancen lisääntymisestä verenkierrosta.
♦ * ·’ ; Keksinnön mukaisesti valmsitettavia yhdisteitä voidaan . ’ , siten käyttää etenkin nisäkkäissä hypokolesteroleemisina aineina okklusiivisten kardiovaskulaaristen tilojen hoi-30 tamiseksi ja estämiseksi, joissa esiintyy hyperkolesteroili lemiaa, kokonais- ja LDL-kolesterolin plasmatasojen alen- ;· tamiseksi. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineiden, etenkin sellaisten lääkeaineiden valmista-: miseksi, joita voidaan käyttää okklusiivisten kardiovas- 35 kulaaristen tilojen hoitamiseksi ja estämiseksi, joissa • » esiintyy hyperkolesterolemiaa, kokonais- ja LDL-koleste-
» I
’ · rolin plasmatasojen alentamiseksi. Samoin tähän kuuluu 114633 14 aktiivisten aineiden teollinen valmistus kaupallisen pakkauksen muodossa.
Yllä esitetyt ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro- ja 5 in vivo-testeissä käyttämällä edullisesti nisäkkäitä, esim. hiiriä, rottia, koiria, apinoita tai eristettyjä elimiä, kudoksia tai niiden preparaatteja. Yhdisteitä voidaan antaa in vitro liuosten, esim. edullisesti vesi-liuosten muodossa ja in vivo joko enteraalisesti, paren-10 teraalisesti, edullisesti intravenoosisesti, esim. suspensiona tai vesiliuoksena. In vitro-annostus voi olla n. 10"7-molaarinen - 10_11-molaarinen konsentraatio. In vivo-annostus voi olla antotavasta riippuen n. 0,1 - 300 mik-rogrammaa/kg, etenkin n. 0,5 - 100 mikrogrammaa/kg, edul-15 lisesti n. 1 - 100 mikrogrammaa/kg.
In vitro-sitoutuminen T3-tumareseptoreihin määritetään seuraavasti: 20 Rotan maksatuma- ja plasmakalvopreparaatit saadaan
Sprague-Dawley- (CD) rotista (Charles River Labs.) different iaalisentrifugoimalla julkaisussa Emmelot et ai., '*·’ Methods in Enzymology 31:75, Part A, 1974 esitetyllä ta- , * valla pienin muunnelmin. 275 x g:n pelletistä saatu tuma- · 25 fraktio puhdistetaan edelleen yleisesti julkaisussa 1' : Spindler et ai. J. Biol. Chem. 250:4118, 1975 esitetyllä I’ tavalla.
Uusia testiyhdisteitä analysoidaan sitoutumisen suhteen 30 tumiin menetelmän avulla, jonka ovat esittäneet Spindler ,/ et ai. julkaisussa J. Biol. Chem. 250:4118, 1975. Tumia inkuboidaan 22°C:ssa [125I] -L-trijodityroniinin (L-T3) 0,3 : nM:n kanssa. Suoritetaan rinnakkaisinkubaatiot putkien kanssa, jotka sisältävät tumien ja radioaktiivisen L-T3:n 35 lisäksi joko testiyhdisteiden eri konsentraatioita tai 3 μΜ ei-radioaktiivista L-T3:a. Viimeksi mainittua käytetään ei-spesifisen sitoutumisen mittana. Tumiin sitoutunut 1 1 4633 15 radioaktiivisuus määritetään sen jälkeen, kun reaktio-seosta on sentrifugoitu 800 x g:ssa 7 minuutin ajan ja saatu pelletti on pesty. Spesifisesti sitoutuneen [125I] -L-T3:n määrä määritetään vähentämällä ei-spesifisesti si-5 toutunut määrä (radioaktiivisuus, joka sisältyy tumapel-lettiin inkubaation jälkeen ylimääräisen (3 μΜ) ei-radio-aktiivisen L-T3:n kanssa). Testiyhdisteen konsentraatio, joka inhiboi [12SI]-L-T3 :n spesifisen sitoutumisen 50 %:lla (IC50) , määritetään graafisesti koordinaatistossa spesifi-10 sesti sitoutunut [125I] -L-T3 versus testiyhdisteen eri kon-sentraatiot.
Kolesterolia alentava aktiivisuus määritetään rotassa seuraavasti: 15
Koiraspuolisille Sprague-Dawley-rotille (230 - 250 g) (Taconic Farms) annetaan mielin määrin vettä ja runsasko- lesterolista ravintoa (1,5 % kolesterolia ja 0,5 % kooli- happoa) kahden viikon ajan ennen 7-päiväistä hoitojaksoa 20 ja sen aikana. Eläinten ryhmät käsitellään oraalisesti letkuruokinnalla apuaineella yksinään tai testiyhdisteel- lä 7 peräkkäisenä päivänä. Viimeisen annoksen jälkeen eläinten annetaan paastota 18 tunnin ajan ja niistä ote- . ,·’ taan verta. Verinäytteitä sentrifugoidaan 2500 rpmrssa 10 * » ; 25 minuutin ajan plasman valmistamiseksi kokonaiskolestero- limääritystä samoin kuin LDL- ja HDL-kolesterolikonsent- > i raatioita varten. HDL-arvot määritetään LDL/VLDL-saostuk-sen (Warnick ja Albers, 1978) jälkeen. Kaikki näytteet analysoidaan entsymaattisesti kolesterolin suhteen diag-30 nostisella reagenssipakkauksella (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) . Analyysi suoritetaan automatisoidulla Bio-Mek-työasemalla. LDL/VLDL-fraktiot saostetaan seuraavas- « ti: 0,35 ml plasmaa laitetaan määräerinä Eppendorf-put-kiin, joihin on lisätty 12 μΐ 2M mangaanikloridia, 11,2 Λ 35 μΐ natriumhepariinia (Porcine Intestinal, 5000 yksik- köä/ml) ja 8,3 μΐ normaalia suolaliuosta. Näytteitä pyö-1 * ritetään ja ne sijoitetaan jäähän 15 minuutin ajaksi, 114633 16 sitten sentrifugoidaan 4°C:ssa 10 minuutin ajan 1300 rpm:ssa ja supernatantti analysoidaan entsymaattisesti kolesterolin suhteen. HDL-kolesterolikonsentraatio säädetään laimennusta varten kertomalla supernatantin koleste-5 roliarvo luvulla 1,09. LDL/VLDL-kolesteroliarvot saadaan vähentämällä HDL-kolesteroli kokonaiskolesterolista.
Kolesterolia alentava aktiivisuus voidaan myös arvioida normokolesteroleemisissa koirissa, joita on syötetty nor-10 maaliravinnolla, noudattamalla yllä esitettyä menetelmää antamalla testiyhdistettä oraalisesti 5 päivän ajan; samoin voidaan käyttää normolipeemisiä cynomolgus-apinoita.
Esimerkiksi N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hydroksi-3'-isopropyy-15 lifenoksi)-fenyyli]-oksamidihapon ICS0 on n. 0,2 nM T3-tu-mareseptorin sitoutumisanalyysissä. Edelleen tämä yhdiste alentaa merkittävästi seerumin kolesterolia n. 20 mikro-gramman (/ig)/kg:n päivittäisellä p.o.-annoksella rotassa ja n. 30 ^tg/kg:n p.o.-annoksella koirassa. Edelleen esi-20 merkkinä mainittakoon, että etyyli-N-[4-[3'-[(4-fluorife-nyyli)hydroksimetyyli]-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyyli-fenyyli]oksamaatti (IC50 = 0,1 nM) alentaa merkittävästi seerumin kolesterolia n. 5 μg/kg:n päivittäisessä p.o.- * · '·<’.* annoksessa rotassa, n. 10 ^g/kg:n p.o.-annoksessa koiras- 25 sa ja n. 1 μg/kg:n p.o.-annoksessa apinassa.
: ‘ : Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kondensoi- ;‘i‘; maila kaavan i<;;. 30 r3 |i > ; -W-(IV) K \==y 35 17 114633
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, Rx - R4, W ja X on yllä määritellyt merkitykset, edullisesti kaavan V
L
5 HO ^ z (Y) *6 mukaisen yhdisteen reaktiivisella funktionaalisella johdannaisella, jossa kaavassa tähteillä R5, R6 ja Z on yllä 10 määritellyt merkitykset, tarvittaessa suojatussa muodossa, ja yllä mainitussa menetelmässä, mikäli tilapäisesti on suojattu mahdollisesti häiritsevät reaktiiviset ryhmät, poistetaan nämä suojaryhmät ja sitten eristetään muodostunut keksinnön mukainen yhdiste ja haluttaessa 15 muunnetaan saatu keksinnön mukainen yhdiste joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan vapaa karboksyylifunktio farmaseuttisesti hyväksyttäväksi esteri- tai amidijohdannaiseksi tai muunnetaan saatu esteri tai amidi vapaaksi hapoksi tai joksi-20 kin toiseksi esteri- tai amidijohdannaiseksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai ra-· 25 semaateiksi ja/tai haluttaessa hajotetaan saatu rasemaat- : ' : ti optisiksi antipodeiksi.
* t V': Lähtöyhdisteissä ja välituotteissa, jotka muunnetaan kek sinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä esitetyllä tavalla, 30 läsnä olevat funktionaaliset ryhmät, kuten karboksyyli-, amino- ja hydroksiryhmät suojataan mahdollisesti ta-T vanomaisilla, preparatiivisessa orgaanisessa kemiassa yleisillä suojaryhmillä. Suojatut karboksyyli-, amino- ja hydroksiryhmät ovat sellaisia, että ne voidaan muuntaa ;·]·( 35 miedoissa olosuhteissa vapaiksi karboksyyli-, amino- ja hydroksi ryhmiksi ilman, että tapahtuu muita ei-toivottuja * * t * ' sivureaktioita.
18 114633
Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suojata funktionaaliset ryhmät ei-toivotuilta reaktioilta reaktiokom-ponenttien kanssa ja halutun kemiallisen muunnon suorittamiseksi käytetyissä olosuhteissa. Suojaryhmien tarve ja 5 valinta erityiseen reaktioon on alan ammattihenkilölle tuttua ja riippuu suojattavan funktionaalisen ryhmän luonteesta (hydroksi-, karboksyyliryhmä, aminoryhmä jne.), sen molekyylin rakenteesta ja stabiiliudesta, jonka osana substituentti on, ja reaktio-olosuhteista.
10
Hyvin tunnettuja, nämä edellytykset täyttäviä suojaryhmiä ja niiden liitäntää ja poistoa on esitetty esimerkiksi julkaisuissa J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, New York 1873, T.
15 W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1984 ja myös "The Peptides", Vol. I,
Schroeder ja Luebke, Academic Press, Lontoo, New York, 1965 .
20 Kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktiivisia funktionaalisia johdannaisia (oksaalihappojohdannaisia) ovat etenkin halidit, seka-anhydridit, kuten pivaloyyli- tai alkoksi-‘ ·' karbonyylianhydridi, ja esterit, kuten alempialkyylieste- v.; rit.
25 : Kaavan V mukaisen yhdisteen yllä esitetyn menetelmän mu- ·**’. kainen kondensaatio (asylointi) kaavan V mukaisen yhdis- teen reaktiivisella funktionaalisella johdannaisella suoritetaan alalla hyvin tunnetun metodologian mukaisesti 30 saattamalla reagoimaan ilman liuotinta korotetussa lämpö-tilassa tai inertissä liuottimessa, kuten dime tyyli forma-midissa tai metyleenikloridissa, edullisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin, di-isopropyy-: *: lietyyliamiinin, pyridiinin ja vastaavan läsnäollessa 35 huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
« · * 19 1 1 4633
Esimerkiksi yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 ja Rs merkitsevät yhdessä oksoa, kaavan IV mukainen yhdiste, jossa XH merkitsee esim. ryhmää NH2, kondensoidaan oksaalihapon esteri- tai amidijohdannaisella, kuten dietyy-5 lioksalaatilla (kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen) käyttämällä dietyylioksalaattia sekä rea-genssina että liuottimena korotetussa lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti oksaalihapon hemiesteri-hemihalidia, esim. etyylioksalyylikloridia voidaan käyttää kaavan V mukaisen 10 yhdisteen reaktiivisena johdannaisena ja kondensaatio suoritetaaan esim. inertissä liuottimessa, kuten mety-leenikloridissa ja emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Jos käytetään oksaalihapon hemiesteri-hemiamidia, saadaan vastaava amidi.
15
Kaavan V mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti .
20 Kaavan IV mukaiset lähtöaineet, joissa XH on NH2, voidaan valmistaa esim.
(a) kondensoimalla kaavan VI
:"V 25 h-w-^^-no, (VI) :T: r2 30 mukainen, sopivasti tähteillä Rx ja R2 substituoitu 4-nit-,···. rofenoli (tai vastaava tiofenoli) , jossa tähteillä Rx, R2 ’·* ja W on yllä määritellyt merkitykset, t
’ ' kaavan VII
* · 35 20 1 1 4633 ” r3’ 5 ^T> i+ b?4 (vn) _ R4’ _ 2 10 mukaisella, tähteillä R', R31 ja R41 sopivasti substituoi-dulla bis-aryyli-jodonium-tetrafluoriboraatilla, jossa R', R3' ja R41 merkitsevät yllä määriteltyjä tähteitä R, R3 ja R4 tai R', R31 ja R41 ovat tähteiksi R, R3 ja R4 muunnettavia ryhmiä, esim. kuparin, emäksen, kuten trietyyli- 15 amiinin ja inertin liuottimen, kuten metyleenikloridin läsnäollessa, tai (b) kondensoimalla kaavan
Ri 20 /T\ ci—^ y—no2 (VIII) r2 mukainen, sopivasti tähteillä R3 ja R2 substituoitu 4-; 25 kloorinitrobentseeni kaavan : R3* :· ·' X / W-H (K>
30 R
'; mukaisella, sopivasti tähteillä R', R3' ja R41 substituoi- dulla fenolilla (tai tiofenolilla) , jossa tähteillä R', i>t : R31, R4' ja W on yllä määritellyt merkitykset, emäksen, 35 kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa polaarisessa iner-tissä liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai N-metyylipyrrolidonissa, ja 114633 21
(c) pelkistämällä saatu kaavan X
γ R3 Rl 5 /K /*—w—\ ~^/*—N°2 (X) 5 R4’ R2 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R', Rx, R2, R3', R,1 ja W 10 on yllä määritellyt merkitykset, hydraamalla katalyyttisestä esim. Raney-nikkeli- tai palladium-hiili-kata-lysaattorin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten jääetikassa tai etanolissa, jolloin saadaan kaavan V mukainen amiinivälituote tai kaavan IV mukaiseksi amiinivä-15 lituotteeksi muunnettava amiinivälituote.
Kaavan VII mukaiset bis-aryyli-jodoniumtetrafluoriboraa-tit, esim. sellaiset, joissa R' merkitsee 4'-alkoksia tai 41-bentsyylioksia (jotka voivat olla edelleen substituoi-20 tuja esim. alempialkyylillä), voidaan valmistaa esim.
kondensoimalla vastaava mahdollisesti substituoitu ani-soli tai bentsyylioksibentseeni di-(trifluoriasetyyli)-jodoniumtetrafluoriboraatilla (valmistettu jodista, typ-pihaposta, etikkahappoanhydridistä, trifluorietikkahapos- » , · 25 ta ja natriumtetrafluoriboraatista) alalla tunnettujen ja ' · tässä esitettyjen menetelmien mukaisesti.
I » : Kaavan VIII mukainen 4-kloorinitrobentseeni voidaan val mistaa vastaavasta kaavan VI mukaisesta 4-nitrofenolista 30 muuntamalla ensin tämä esim. trifluorimetyylisulfonyy-liesteriksi ja käsittelemällä viimeksi mainittu litium-
* I
kloridilla inertissä liuottimessa, kuten N-metyylipyrro- f ·’: lidonissa tai dimetyyliformamidissa. 4-nitrofenoli voi- : _ : daan puolestaan valmistaa nitraamalla fenoli alalla hyvin y]·' 35 tunnetuissa olosuhteissa, esim. typpihapolla etikkahapos- *. sa tai nitroniumtetraf luoriboraatilla .
* I i 22 114633
Kaavan IX mukaiset sopivasti substituoidut fenolit ja tiofenolit ovat alalla tunnettuja tai ne valmistetaan tässä esitetyllä tavalla.
5 Esimerkiksi kaavan IX mukainen yhdiste voidaan valmistaa sopivasti substituoidun fenolin etikkahappoesterin Fries-tyyppisen uudelleenjärjestelyn avulla esim. aluminiumklo-ridilla, jolloin saadaan sopivasti substituoitu hydrok-siasetofenoni, joka suojataan eetterinä ja hapetetaan 10 tämän jälkeen Baeyer-Villiger-olosuhteissa, esim. per- etikkahapolla substituoidun fenolin etikkahappoesteriksi, joka sitten hydrolysoidaan kaavan IX mukaiseksi fenoliksi .
15 Kaavan X mukaiset välituotteet, joissa R1 merkitsee esim.
41-alempialkoksia tai 41-bentsyylioksia ja R31 ja R41 merkitsevät vetyä, voidaan muuntaa kaavan X mukaisiksi välituotteiksi, joissa R31 merkitsee ryhmää 3' -R8-CO- ja tähteellä R8 on yllä esitetty merkitys, käsittelemällä kaavan 20 X mukainen välituote Friedel-Crafts-asylointiolosuhteissa karboksyylihapon R8-COOH reaktiivisella johdannaisella, kuten happokloridilla tai happoanhydridillä Lewis-hapon läsnäollessa.
\ * 25 Esimerkiksi kaavan X mukaisen yhdisteen asylointi, jossa ' : R' merkitsee 4'-alkoksia tai 41-bentsyylioksia ja R3' ja ; R41 merkitsevät vetyä, aroyylikloridilla, kuten mahdolli- sesti substituoidulla bentsoyylikloridilla titaniumklori-din läsnäollessa metyleenikloridissa tuottaa vastaavan 30 kaavan X mukaisen yhdisteen, jossa R' on 4 '-alkoksi tai 4 '-bentsyylioksi, R3' on 3'-aroyyli ja R4' on vety.
> Tämän jälkeen suoritettava muunto kaavan X mukaiseksi yh-: : disteeksi, jossa R' on 4'-hydroksi, saadaan aikaan alalla 35 hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai booritrihalidilla, kuten boo- * · 114633 23 ritrikloridilla tai booritribromidilla silloin, kun R' merkitsee etenkin 4'-metoksia.
Välituotteet, esim. kaavan X mukaiset, joissa R3' merkit-5 see aroyyliä, voidaan pelkistää vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R31 on aryylimetyyli, pelkistämällä esim. trietyy-lisilaanilla ja trifluorietikkahapolla metyleenikloridis-sa.
10 Välituotteet, esim. kaavan X mukaiset, joissa R31 merkitsee esim. aroyyliä, voidaan pelkistää vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R31 merkitsee aryyli-hydroksimetyyliä, käyttämällä esim. alkalimetalliboorihydridiä, kuten natrium- tai litiumboorihydridiä polaarisessa liuottimessa, 15 kuten metanolissa tai etikkahapossa. Mainitut kaavan XII mukaiset ketonivälituotteet, joissa R31 merkitsee esim. aroyyliä, voidaan pelkistää myös hydraamalla katalyytti-sesti, jolloin saadaan vastaavia kaavan V mukaisia amii-nivälituotteita, joissa XH merkitsee ryhmää NH2 ja R3 mer-20 kitsee aryyli-hydroksimetyyliä.
Kaavan IV mukaiset välituotteet, joissa XH on NH2, voidaan ’ muuntaa välituotteiksi, joissa XH on NHR7, alalla hyvin 1 .* tunnettujen menetelmien mukaisesti primaarisen amiinin * 25 muuntamiseksi sekundaariseksi amiiniksi, kuten pelkistä- • : vän alkyloinnin avulla. Silloin, kun Rv merkitsee metyyli : liä, muunto voidaan suorittaa esim. käsittelemällä etyy- likloroformiaatilla ja pelkistämällä tämän jälkeen li-tiumaluminiumhydridillä.
30 ··>'_ Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan muuntaa !' toisikseen tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Siten ·' : esimerkiksi saatavat amidit tai esterit voidaan hydro- : ; lysoida vesipitoisilla alkaleilla, kuten alkalimetalli- t 35 karbonaateilla tai -hydroksideilla. Saatavat vapaat hapot voidaan esteröidä esim. mainituilla substituoimattomilla ’ ‘ tai substituoiduilla alkanoleilla tai niiden reaktiivi- 114633 24 silla esteröidyillä johdannaisilla, kuten alkyylihali-deilla, tai diatsoalkaaneilla. Vapaat hapot voidaan muuntaa myös mainituiksi metalli-, ammonium- tai happoaddi-tiosuoloiksi tavanomaisella tavalla.
5
Siten saatava vapaa happo voidaan muuntaa vastaavaksi metalli-, ammonium- tai happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan vastaavan emäksen tai ioninvaihdinvalmis-teen ekvivalenttisen määrän kanssa, esim. vapaat hapot 10 alkalimetalli- tai ammoniumhydroksidien tai -karbonaattien kanssa. Saatava suola voidaan myös muuntaa vapaaksi yhdisteeksi vapauttamalla viimeksi mainittu vahvemmilla hapoilla. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja niiden suolojen läheisestä suhteesta viitattaessa tässä yhteydessä kek-15 sinnön mukaiseen yhdisteeseen tai välituotteeseen tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että tällainen on mahdollista tai sopivaa vallitsevissa olosuhteissa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet, joissa R3 20 merkitsee ryhmää (a) I9 ,* % C (a)
. RlO
·, · 25 jossa R9 ja R10 merkitsevät oksoa, voidaan muuntaa keksin- j ‘ : nön mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 merkitsee ryhmää (a), jossa R9 on vety ja R10 on hydroksi, esimerkiksi pel-:'j·. kistämällä, esimerkiksi käsittelemällä sopivalla, mahdol lisesti kompleksisella hydridillä, kuten hydridillä, joka 30 on muodostettu alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryh-M," mien 1 ja 3 alkuaineesta, esimerkiksi boorihydridillä tai ; natriumsyanoboorihydridillä. Keksinnön mukaiset yhdis- : teet, joissa R3 merkitsee ryhmää (a), jossa R9 on vety ja : : R10 on hydroksi, voidaan pelkistää keksinnön mukaisiksi ;vt 35 yhdisteiksi, joissa R3 merkitsee ryhmää (a), jossa R9 ja j \\ R10 merkitsevät vetyä, esimerkiksi vedyllä käyttämällä ’ ’ hydrauskatalysaattoria.
114633 25
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia. Edelleen kaavan I mukaisten vapaiden happojen funktionaaliset johdannaiset, 5 esim. sellaiset, joissa karboksi on esteröity, voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan I mukainen vapaa happo kaavan XI
R9-Y (XI) 10 mukaisella esteröintiaineella, jossa Y merkitsee hydrok-sia tai reaktiivista esteröityä hydroksyyliryhmää ja R, merkitsee tässä estereiden yhteydessä määriteltyä este-röintiryhmää (esteröity karboksi).
15
Reaktiivinen esteröity hydroksyyliryhmä, kuten Y kaavan XI mukaisessa yhdisteessä, on hydroksyyliryhmä, joka on esteröity vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla. Vastaavia Y-ryhmiä ovat etenkin halogeeni, esimer- 20 kiksi kloori, bromi tai etenkin jodi, samoin sulfonyy-lioksiryhmät, kuten alempialkyyli- tai aryylisulfonyy-lioksiryhmät, esimerkiksi (metaani-, etaani-, bentseeni-tai tolueeni-)sulfonyylioksiryhmät, samoin trifluorime-,· tyylisulfonyylioksiryhmä.
V·; 25 : Karboksyyliryhmän, mahdollisesti suolan muodossa esiinty- vän karboksyyli ryhmän esteröinti kaavan XI mukaisella yhdisteellä, jossa Y merkitsee reaktiivista esteröityä hydroksyyliryhmää, suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla 30 esimerkiksi orgaanisen emäksen, kuten orgaanisen amiinin, '.'li esimerkiksi tertiaarisen amiinin, kuten tri-alempialkyy- ’ liamiinin, esimerkiksi trimetyyliamiinin, trietyyliamii- nin tai etyyli-di-isopropyyliamiinin, N,N-di-alempialkyy-li-aniliinin, esimerkiksi N,N-di-metyylianiliinin, syk- *11 35 lisen tertiaarisen amiinin, kuten N-alempialkyloidun mor-foliinin, esimerkiksi N-metyyli-morfoliinin, pyri- » 1 1 diinityyppisen emäksen, esimerkiksi pyridiinin, epäor- 114633 26 gaanisen emäksen, esimerkiksi alkalimetallien tai maa-alkalimetallien hydroksidien, karbonaattien tai vetykar-bonaattien, esimerkiksi natrium-, kalium- tai kalsiumhy-droksidin, -karbonaatin tai -vetykarbonaatin, tai kvater-5 naarisen ammoniumemäksen, kuten tetra-alkyyliammonium-hydroksidin, -karbonaatin tai -vetykarbonaatin, esimerkiksi sellaisen, jossa alkyyli on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai vastaava, tai bis-trialkyylisilyyliamidin (esim. trimetyylin) alkalimetal- 10 lisuolan läsnäollessa mahdollisesti kruunueetterin, kuten 18-kruunu-6-.n läsnäollessa sopivassa inertissä liuotti-messa tai liuotinseoksessa, esim. asetonitriilissä, tolu-eenissa ja vastaavissa.
15 Vapaan karboksyyliryhmän sisältävän yhdisteen esteröinti käyttämällä kaavan XI mukaisen alkoholin (jossa Y merkitsee hydroksia) ylimäärää suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. happokatalysaattorin, esim. rikkihapon tai booritrifluoridieteraatin läsnäollessa edullisesti koro- 20 tetussa lämpötilassa, etenkin n. 40° - 100°C:ssa. Vaihtoehtoisesti vapaan karboksyyliryhmän sisältävän yhdisteen esteröinti voidaan suorittaa alkoholin vähintään ekvimolaarisella määrällä kondensaatioaineen, kuten di-,· sykloheksyylikarbodi-imidin tai N-(3-dimetyyliaminopro- ; : 25 pyyli)-N1-etyylikarbodi-imidin läsnäollessa polaarisessa ; liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tarvittaessa emäksen, esim. 4-(dimetyyliamino)pyridiinin läsnäolles-. . sa.
30 Samoin vapaat karboksyylihapot voidaan muuntaa amideiksi käyttämällä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä, esim.
; ‘ kondensaatioaineen, kuten 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli- ; 1,2-dihydrokinoliinin (EEDQ) läsnäollessa.
5 » 35 Toisaalta karboksyylihappoesterit voidaan muuntaa keksin-nön mukaisiksi, vapaan karboksiryhmän sisältäviksi yhdis- « · 1 · teiksi käyttämällä alalla yleisesti tunnettuja ja tässä Ί14633 27 esitettyjä menetelmiä ja olosuhteita. Riippuen kyseessä olevan esterin tyypistä käyttökelpoisia reagensseja ovat vesipitoiset hapot tai emäkset. Bentsyyliesterit voidaan hydrata selektiivisesti esim. vedyllä katalysaattorin, 5 kuten palladium-hiilen läsnäollessa.
Yhdisteet, joissa R merkitsee esteröityä hydroksia tai eetteröityä hydroksia, voidaan muuntaa yhdisteiksi, joissa R merkitsee hydroksia, käyttämällä alalla hyvin tun-10 nettuja menetelmiä.
Esimerkiksi yhdisteet, joissa R merkitsee esim. metoksia, voidaan käsitellä booritribromidilla tai booritriklori-dilla esim. dikloorimetaanissa yhdisteiden muodostamisek-15 si, joissa R on hydroksi. Samoin, jos R merkitsee bent-syylioksia, tällainen voidaan debentsyloida hydraamalla vedyllä esim. palladiumkatalysaattorin läsnäollessa. Es-teröity hydroksi voidaan de-esteröidä esim. vesipitoisella hapolla tai emäksellä, kuten litium- tai natriumhyd-20 roksidilla.
Silloin, kun saadaan stereoisomeerien tai optisten iso-meerien seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. kom-:, · 25 ponenttien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella, : ' : esimerkiksi jakokiteyttämällä. Raseemiset tuotteet tai :v; välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi tun- netuilla menetelmillä, esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, kiteyttämällä uudelleen [esim.
3 0 emäksisten yhdisteiden kohdalla jakokiteyttämällä d- tai 1-(tartraatti-, mandelaatti- tai kamferisulfonaatti) suo- * » lat tai happamien yhdisteiden kohdalla jakokiteyttämällä d- tai 1-(alfa-metyylibentsyyliamiini-, kinkonidiini-, !kinkoniini-, kiniini-, kinidiini-, efedriini-, dehydro- 35 abietyyliamiini-, brusiini- tai strykniini)-suolat] opti-sesti aktiivisesta liuottimesta, kromatografoimalla ki-‘ * raalisilla adsorbenteilla, sopivien mikro-organismien 114633 28 avulla, lohkaisemalla spesifisillä immobilisoiduilla entsyymeillä, muodostamalla sulkeumayhdisteitä, esimerkiksi käyttämällä kiraalisia kruunueettereitä, jolloin ainoastaan yksi enantiomeeri kompleksoidaan, tai muuntamalla 5 diastereomeerisiksi suoloiksi, esimerkiksi saattamalla emäksinen lopputuoterasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten karboksyylihapon, esimerkiksi viini- tai omenahapon, tai sulfonihapon, esimerkiksi kamfe-risulfonihapon kanssa ja erottamalla tällä tavalla saatu 10 diastereomeeriseos esimerkiksi sen erilaisten liu- kenevuuksien perusteella diastereomeereiksi, joista haluttu enantiomeeri voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa.
15 Yllä esitetyt muunnot suoritetaan kyseessä olevien reaktioiden vakiomenetelmien mukaisesti laimentimien, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä reagenssien suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, alkalisten tai happamien kondensaatio- tai mainittujen 20 muiden aineiden läsnäollessa tai ilman näitä aineita ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, ! · etenkin käytettyjen liuottimien kiehumispisteen lähellä, : · atmosfäärisessä tai superatmosfäärisessä paineessa.
\ : 25 ·' ; Tässä keksinnössä käytetään uusia lähtöaineita, jotka on :* \ kehitetty erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden ,· ·. valmistamiseksi, erityisesti alussa erityisen edullisiksi mainittuihin yhdisteisiin johtavia lähtöaineita, jolloin 30 muuttujilla on esitetyt merkitykset.
Keksintö käsittää edelleen menetelmien muunnelmat, joissa :·'! jossakin menetelmän vaiheessa välituotteena saatavaa tuo- tetta käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä ole-35 vat vaiheet tai menetelmä keskeytetään jossakin vaiheessa t t | \ tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa, '· tai joissa reaktiokomponentteja käytetään niiden suolojen 114633 29 tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Etenkin näissä reaktioissa tulisi käyttää niitä lähtöaineita, jotka johtavat yllä erityisen edullisiksi mainittuihin yhdisteisiin.
5
Keksintö koskee etenkin esimerkeissä esitettyjä menetelmiä .
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä tai 10 niiden farmaseuttisia koostumuksia käytetään nisäkkäissä hyperkolesterolemian hoitamiseksi, esim. kolesterolia alentavina aineina, esim. LDL-kolesterolin alentamiseksi antamalla hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle terapeuttisesti vaikuttava määrä yhdistettä.
15
Farmaseuttiset koostumukset ovat sopivia enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, transdermaaliseen tai parenteraaliseen käyttöön nisäkkäille, mukaanlukien ihmiselle, hyperkolesterolemian hoitamiseksi ja ne käsittävät 20 vaikuttavan määrän keksinnön mukaista farmakologisesti aktiivista yhdistettä yksinään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kans-* sa.
; 25 Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä • ·’ voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistami- ί : seksi, jotka sisältävät vaikuttavan määrän näitä yhdis- teitä yhdessä tai sekoitettuna enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön sopivien täyteaineiden tai kantoainei-30 den kanssa.
i i t I t • *
Etenkin edullisia ovat tabletit ja gelatiinikapselit, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä a) laimenti-’tti' mien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannito- ;v. 35 Iin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) voite- \ ’. luaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolan ja/tai polyetyleenigly- 114633 30 kolin kanssa. Tabletit voivat sisältää myös c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelyspastaa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkar-boksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, 5 haluttaessa d) hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, aga-ria, algiinihappoa tai sen natriumsuolaa, tai kuohuseok-sia ja/tai e) absorbentteja, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Injektiokoostumukset ovat edullisesti isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita, ja suppositoriot 10 valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Nämä koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai 15 puskureita. Koostumukset voivat lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Nämä koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi-tai päällystysmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n.
0,1 - 75 %, edullisesti n. 1 - 50 % aktiivista aineosaa.
20
Transdermaaliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet sisältävät vaikuttavan määrän keksinnön mukaista yhdistettä kantoaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboi-• tuvat farmakologisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka ; j 25 helpottavat pääsyä isännän ihon läpi. Luonteenomaisesti ; : transdermaaliset laitteet ovat siteen muodossa, joka kä- ; sittää tukielimen, säiliön, joka sisältää yhdisteen, mah dollisesti kantoaineen kanssa, mahdollisesti säätösulun yhdisteen jakelemiseksi isännän ihoon säädetyllä ja en-30 naita määrätyllä nopeudella pitkähkön aikajakson kuluessa ja elimen laitteen kiinnittämiseksi ihoon.
N. 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksikköannostus voi si-sältää n. 0,01 mg - 10 mg aktiivista aineosaa. Aktiivisen 35 yhdisteen annostus riippuu lämminverisen (nisäkkään) la-
» I
jista, painosta ja yksilöllisestä tilasta, antotavasta ja ‘ · kyseessä olevasta yhdisteestä.
114633 31
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä lähemmin eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä. Lämpötilat on esitetty celsiusasteina. Mikäli toisin ei ole mainittu, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa 5 paineessa, edullisesti n. 15 - 100 mm Hgrssa. Alennetut paineet ilmaistaan arvolla mm Hg tai torrina. Hydrauspai-neet esitetään atmosfääreinä tai psi:nä (pounds/square inch). Muut lyhenteet ovat alalla käytettyjä vakiolyhen-teitä.
10
Esimerkki 1 3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-4'-metoksifenoksi)-ani-liiniin (5,8 g) lisätään 37,5 g dimetyylioksalaattia ja 15 tätä seosta sekoitetaan 120°:ssa 4 tunnin ajan. Dimetyy-lioksalaatin ylimäärä poistetaan suurtyhjössä kuumassa vesihauteessa ja jäännös kromatografoidaan piihappogee-lillä käyttämällä eluenttina tolueeni:etyyliasetaattia 95:5 - 90:10, jolloin saadaan raaka tuote, joka kiteyte-20 tään tolueenista, jolloin saadaan metyyli-N-[3,5-dimetyy-li-4-(41-metoksi-31-isopropyylifenoksi)-fenyyli]-oksa-maatti. NMR (CDC13) : δ 1,1 (6H, d) , 2,1 (6H, s), 3,2 (1H, *.··: m), 3,7 (3H, s), 4,0 (3H, s), 6,3 (1H, dd) , 6,6 (1H, d) , 6,7 (1H, d) , 7,3 (2H, s), 8,7 (1H, s). Rakennekaava on 25 seuraava: » * « : ·' ch3 ch3o-(^ ^ nhccooch3 30 / CH3 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: ;·’ 35 300 g 2-isopropyylifenolia, 262 ml dimetyylisulfaattia ja 1500 g kaliumkarbonaattia sekoitetaan 1 l:ssa asetonia • : mekaanisesti ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 1/2 114633 32 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja suodatuskakku pestään asetonilla. Yhdistetty suodos tislataan, jäännös liuotetaan uudelleen eetteriin, sitten uutetaan 2N natriumhy-droksidilla (kahdesti) ja suolavedellä (kerran). Eetteri 5 kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin jäljelle jää öljy, joka tislataan suurtyhjössä, jolloin saadaan 2-isopropyylianisoli, kp. 39°.
Väkevää typpihappoa (> 90%:ista, 12,4 ml) lisätään ti-10 poittain 31,4 ml:aan etikkahappoanhydridiä, joka on jäähdytetty kuivajää/hiilitetrakloridissa. Jodia (11,26 g) lisätään yhtenä annoksena ja sitten 20,5 ml trifluori-etikkahappoa tipoittain. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki jodi liukenee ja typpioksideja 15 huuhdellaan sitten typpikaasulla. Sitten liuos tislataan suurtyhjössä < 40°:ssa, jolloin saadaan kiintoaine, joka liuotetaan uudelleen 126 mlraan etikkahappoanhydridiä ja jäähdytetään uudelleen kuivajää/hiilitetrakloridissa. 40 g 2-isopropyylianisolia, 151 ml etikkahappoanhydridiä ja 20 22,6 ml trifluorietikkahappoa lisätään tipoittain ja saa dun liuoksen annetaan seistä jääkaapissa yön ajan. Tämä liuos tislataan suurtyhjössä < 40°:ssa, otetaan 150 * ml:aan metanolia ja käsitellään 150 ml :11a 10%:ista (w/w) natriumbisulfiittia ja 1 1:11a 2F natriumtetrafluoribo-i 25 raattia. Kun sakka on kasautunut, supernatantti dekantoi-; ' daan ja jäännös trituroidaan heksaanilla, jolloin saadaan : kiteitä, jotka suodatetaan, pestään heksaanilla ja kuiva- ; ; tetaan huoneen lämpötilassa tyhjössä, jolloin saadaan bis-(3 -i sopropyyli-4-metoksi fenyyli)j odoniumtetrafluori-30 boraatti.
• » I t
♦ I I
’!* 116,51 g bis-(3-isopropyyli-4-metoksifenyyli) jodoniumtet- ’·" rafluoriboraattia ja 19,26 g kuparipronssia sekoitetaan » · * !(i#! 300 ml:ssa dikloorimetaania, joka on jäähdytetty jää- 35 vesihauteessa. Lisätään tipoittain seos, jossa on 25,36 g ’·/. 2,6-dimetyyli-4-nitrofenolia ja 16,88 g trietyyliamiinia.
» I I
Seosta sekoitetaan pimeässä viiden päivän ajan, sitten se 114633 33 suodatetaan Celiten läpi kuparin poistamiseksi. Suodos tislataan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina heksaani:etyyliasetaattia 97:3, jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-4'-metok-5 sifenoksi)-nitrobentseeni. NMR (CDC13) : δ 1,1 (6H, d) , 2,2 (6H, s), 3,3 (1H, m), 3,7 (3H, s), 6,3 (1H, dd), 6,6 (1H, d), 6,7 (1H, d), 8,0 (2H, s).
3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-41-metoksifenoksi)-nitro-10 bentseeni voidaan valmistaa myös seuraavasti: 5,00 g 2,6-dimetyyli-4-nitrofenolia ja 6,05 ml pyridiiniä 50 ml:ssa dikloorimetaania jäähdytetään jää/suolahauh-teessa ja sitten lisätään 6,04 ml trifluorimetaanisul-15 fonihappoanhydridiä 30 minuutin kuluessa. Sekoitetaan kylmänä tunnin ajan ja sitten seos sammutetaan 25 ml :11a vettä, kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi pestään peräkkäin 2N kloorivetyhapolla (kahdesti), vedellä (kahdesti) , 2N natriumhydroksidilla ja vedellä (kahdesti).
20 Liuotin kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan 2,6-dimetyyli-4-nitrofenyyli-trifluorimetaanisul-fonaatti. NMR (CDC13) : δ 2,5 (6H, s), 8,0 (2H, s).
* * 8,54 g 2,6-dimetyyli-4-nitrofenyyli-trifluorimetaanisul- i ! 25 fonaattia ja 3,63 g litiumkloridia kuumennetaan 40 ml:ssa t * ► ; / DMF:ää 150°:ssa 4 tunnin ajan. Sitten liuotin haihdute- : : taan, jäännöstä sekoitetaan veden ja etyyliasetaatin ; kanssa, suodatetaan ja suodos erotetaan. Sitten etyy liasetaatti kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan ja 30 jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä heksaani:etyy-,··^ liasetaatilla (98:2), jolloin saadaan 4-kloori-3,5-dime- *!' tyyli-nitrobentseeni. NMR (CDC13) : δ 2,5 (6H, s), 7,9 (2H, s) .
> i t t » ;v, 35 2,12 g 4-kloori-3,5-dimetyylinitrobentseeniä, 1,9 g 3- isopropyyli-4-metoksifenolia ja 1,74 g kaliumkarbonaattia
* > I
’ ‘ kuumennetaan 18 tunnin ajan 125°:ssa 25 ml:ssa dimetyy- 114633 34 lisulfoksidia. Seos kaadetaan etyyliasetaattiin ja uutetaan kerran vedellä ja 5 kertaa suolavedellä. Etyyliasetaatti kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan öljy, joka kromatografoidaan piihappogeelil-5 lä heksaani:etyyliasetaatilla (97:3), jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-4'-metoksifenoksi)-nitro-bentseeni. NMR (CDC13) : δ 1,1 (6H, d) , 2,2 (6H, s), 3,3 (1H, m), 3,7 (3H, s), 6,3 (1H, dd), 6,6 (1H, d), 6,7 (1H, d) , 8,0 (2H, s) .
10 6,0 g 3,5-dimetyyli-4-(3'-isopropyyli-41-metoksifenoksi)-nitrobentseeniä ja 600 mg 10%:ista platina-hiiltä hydra-taan 200 ml:ssa etanolia Parr-ravistimessa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla Celiten läpi ja suodos tis-15 lataan, jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-4-(3'-isopropyyli-41-metoksifenoksi)-aniliini.
Esimerkki 2 20 (a) 10 g:aan metyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(41-metoksi-31 - isopropyylifenoksi)-fenyyli]-oksamaattia 150 ml:ssa di-kloorimetaania, joka on jäähdytetty kuivajää/asetonissa, lisätään 54 ml IM booritribromidia dikloorimetaanissa.
• ,· Sitten haude poistetaan, sekoitetaan yön yli ja sitten ‘ 25 seos kaadetaan jäähän. Kerrokset erotetaan ja vesifaasi Γ*': uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaani- >'·. set faasit kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan raaka happo. Uudelleenesteröinti suoritetaan li- ’ i * uottamalla 100 ml:aan dimetyyliformamidia, jäähdyttämällä 30 jäähauteessa ja käsittelemällä 9,15 g:lla cesiumkar- bonaattia ja 2,66 ml :11a dimetyylisulfaattia. Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa yön ajan, sitten seos dekantoi-daan etyyliasetaattiin ja pestään 6 kertaa suolavedellä.
:Jt>: Orgaaninen faasi kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, 35 jolloin saadaan öljy, joka kromatografoidaan piihappogee- » /. Iillä heksaani:etyyliasetaatilla (90:10 - 75:25), jolloin 1 1 4633 35 saadaan N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hydroksi-31-isopropyyli-fenoksi)-fenyyli]-oksamaatti.
(b) 51 ml 1,0N natriumhydroksidia lisätään 8,70 g:aan 5 metyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hydroksi-3'-isopropyyli-fenoksi)-fenyyli]oksamaattia 125 ml:ssa metanolia, seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja sitten se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan kahdesti 10 eetterillä. Vesikerros äkkijäähdytetään jäässä ja tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Muodostunut kiintoaine kerätään, liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan. Jäännös kiteytetään tolueenista, jolloin saadaan N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-15 hydroksi-3'-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksamidihappo, sp. 183 - 185°.
Esimerkki 3 20 10,8 g 3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-4'-metoksifenok- si)-aniliinia sekoitetaan 120°:ssa 4 tunnin ajan etyy-lioksamaatin (50 g) kanssa. Jäähtynyt seos trituroidaan > » kahdesti kuumalla vedellä, sitten sekoitetaan etyy- liasetaatin kanssa, suodatetaan liukenemattomien aineiden | 25 poistamiseksi ja etyyliasetaatti kuivatetaan, suodatetaan :ja tislataan, jolloin saadaan öljyinen kiintoaine. Puh-; distus suoritetaan kromatografoimalla piihappogeelillä käyttämällä eluenttina tolueeni :etyyliasetaattia (95:5 -80:20), jolloin saadaan N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-metoksi-30 3 1 -isopropyyli f enoksi)-fenyyli] -oksamidi . NMR (D3COD) : δ ι,ι oh, d), 2,1 (6h, s), 3,2 uh, m), 3,8 oh, s), 6,4 (1H, dd), 6,7 (1H, d), 6,8 (1H, d), 7,5 (2H, s).
:Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: ;v. 35 ", 480 mg 3,5-dimetyyli-4-(3 '-isopropyyli-4 1 -metoksifenok- • * si)nitrobentseeniä ja 50 mg 10%:ista platina-hiiltä 100 114633 36 ml:ssa etanolia pelkistetään Parr-ravistimessa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla Celiten läpi ja suo-dos tislataan. Jäännös otetaan eetteriin ja tehdään happamaksi kaasumaisella kloorivedyllä. Eetteriliuos äkki-5 jäähdytetään, suodatetaan liukenemattomien aineiden poistamiseksi ja tislataan, jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-4-(3'-isopropyyli-41-metoksifenoksi)-aniliinihydrokloridi, sp. 95 - 100°.
10 Esimerkki 4 2,5 g N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-metoksi-31-isopropyylifenoksi) -fenyyli] -oksamidia suspendoidaan 150 ml.-aan dikloori-metaania. 30 ml IM booritribromidia dikloorimetaanissa 15 (30 ml) lisätään kuivajää/asetonijäähdytyksessä ja sitten liuosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan. Dekantoidaan jäähän, erotetaan kerrokset ja uutetaan uudelleen dikloorimetaanilla, jolloin saadaan liuos, joka kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, mikä tuottaa 20 raa'an tuotteen. Kiteytys tolueenista tuottaa N-[3,5-di-metyyli-4-(4'-hydroksi-3'-isopropyylifenoksi)-fenyyli]-oksamidin, sp. 112-42°.
* » ’,:, · Esimerkki 5
Oi 25 : 2,0 g 3,5-dikloori-4-(3 '-isopropyyli-4 ' -metoksifenoksi) - nitrobentseeniä ja 200 mg 10%:ista platina-hiiltä 100 . mlrssa etanolia hydrataan Parr-ravistimessa. Sitten kata lysaattori poistetaan suodattamalla Celiten läpi ja suo-30 dos tislataan, jolloin saadaan 3,5-dikloori-4-(31-isopro-pyyli-4’ -metoksifenoksi) -aniliini. Tähän lisätään 30 g ;* dimetyylioksalaattia ja sekoitetaan 120°:ssa 4 tunnin ajan. Oksalaatin ylimäärä poistetaan suurtyhjössä kuumas-: ta vesihauteesta ja jäännös kromatografoidaan piihappo- 35 geelillä tolueeni.-etyyliasetaatilla (9:1), jolloin saa-daan metyyli-N-[3,5-dikloori-4-(41-metoksi-3’-isopropyy- lifenoksi)-fenyyli]oksamaatti. NMR (CDC13) : δ 1,2 (6H, d), 114633 37 3.3 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,0 (3H, s), 6,5 (1H, dd), 6,7 (1H, d), 6,8 (1H, d), 7,7 (2H, s).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti 5 31 g:aan 2,6-dikloorifenolia 120 ml:ssa etikkahappoa, joka on jäähdytetty jäähauteessa, lisätään 5 minuutin kuluessa 50 ml 70%:ista typpihappoa. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seos huuhdellaan typel-10 lä, kaadetaan veteen, suodatetaan ja tuote pestään vedellä ja kuivatetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,6-dikloori-4-nitrofenoli. NMR (CD3OD) : δ 8,2 (s) .
38.3 g bis-(3-isopropyyli-4-metoksifenyyli)jodonium-tet-15 rafluoriboraattia ja 6,33 g kuparipronssia sekoitetaan 150 mlrssa dikloorimetaania ja jäähdytetään jää-vesihauteessa. Lisätään tipoittain liuos, jossa on 10,37 g 2,6-dikloori-4-nitrofenolia ja 5,5 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan pimeässä huoneen lämpötilassa 3 päivän 20 ajan, sitten se suodatetaan Celiten läpi kuparin poistamiseksi. Suodos tislataan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyliasetaattia (97:3 - 95:5), jolloin saadaan 3,5-dikloori-4-(3 '-isopropyyli-4 '-metoksifenoksi)-nitrobentseeni, sp.
,'·· 25 15-1°.
; ’· ’: Esimerkki 6 16,21 g.-aan metyyli-N- [3,5-dikloori-4- (4 1 -metoksi-3 1 -iso- 30 propyyl if enoksi)-fenyyli] oksamaattia 400 ml:ssa dikloori- '!!! metaania, joka on jäähdytetty kuivajää/asetonissa, lisä- ♦ '1’ tään 79 ml IM booritribromidia dikloorimetaanissa. Haude ·": poistetaan ja sekoitetaan yön ajan, minkä jälkeen seos : kaadetaan jäähän. Jään sulamisen jälkeen kerrokset erote- 35 taan ja vesifaasi uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla.
Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan, suodatetaan ja • * tislataan, jolloin saadaan raaka happo. Uudelleeneste- 114633 38 röinti suoritetaan liuottamalla 150 ml:aan dimetyylifor-mamidia, jäähdyttämällä jäähauteessa ja käsittelemällä 12,81 g:11a cesiumkarbonaattia ja 3,8 ml :11a dimetyy-lisulfaattia. Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa yön 5 ajan, sitten seos dekantoidaan etyyliasetaattiin ja uutetaan 6 kertaa suolavedellä. Orgaaninen faasi kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä tolueeni-etyyliasetaatilla (90:10 -50:50), jolloin saadaan N-[3,5-dikloori-4-(4'-hydroksi-10 31-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksamaatti. Tämä otetaan 100 ml:aan metanolia, käsitellään 55 ml :11a IN natriumhy-droksidiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Liuotin tislataan pois, jäännös otetaan veteen ja uutetaan kah-15 desti eetterillä. Vesifaasi jäähdytetään jäähauteessa, tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Sitten uute kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan raaka tuote. Kiteytys tolueenista tuottaa N-[3,5-dikloori-4-(41-hydroksi-31-20 isopropyylifenoksi)-fenyyli]-oksamidihapon, sp. 180-2° (haj.).
‘ ·' Esimerkki 7 ·. * 25 Edellä olevissa esimerkeissä esitetyllä tavalla valmiste- j · taan : ' : (a) N- [3,5-dibromi-4-(31-isopropyyli-41-hydroksifenoksi)- fenyyli] -oks amidi happo, sp. 192 - 194°, haj.
(b) N-[3,5-dijodi-4-(31-isopropyyli-41-hydroksifenoksi)-30 fenyyli]-oksamidihappo, sp. 201 - 204°, haj.
(c) N- [4-(3'-isopropyyli-4'-hydroksifenoksi)-fenyyli]- ! oksamidihappo, sp. 105 - 110°, haj.
• (d) N-[3,5-dibromi-4-(3'-isopropyyli-4'-hydroksi-fenok- : si)-fenyyli] -oksamidi, sp. 86 - 90°.
35 (e) N- (3,5-di-isopropyyli-4-(3 '-isopropyyli-4 '-hydroksi- . . fenoksi)-fenyyli]-oksamidihappo, sp. 72 - 90°.
114633 39 (f) N-[3,5-dimetyyli-4-(41-hydroksifenoksi)-fenyyli]-ok-samidihappo, sp. 199 - 200°.
(g) N- [3,5-dimetyyli-4-(31-etyyli-4'-hydroksifenoksi)-fenyyli]-oksamidihappo, sp. 177 - 178°, haj.
5 (h) N-[3-metyyli-4 -(31-isopropyyli-4'-hydroksifenoksi)- fenyyli]-oksamidihappo, sp. 133 - 137°.
(i) N-[3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-41-hydroksifenoksi)-fenyyli]-N-metyylioksamidihappo, sp. 140 - 156°, haj.
10 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 2,57 g 3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-41-metoksifenoksi) -aniliinia ja 1,73 ml di-isopropyylietyyliamiinia 30 mlrssa kuivaa THF:ää, joka on jäähdytetty jäähauteessa, 15 käsitellään 0,95 ml :11a etyylikloroformiaattia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, sitten seos tislataan ja sitten liuotetaan etyyliasetaattiin ja uutetaan vedellä. Orgaaninen faasi kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan raaka öljy. Kromatografia 20 piihappogeelillä heksaani:etyyliasetaatilla (9:1) tuottaa etyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(41-metoksi-3'-isopropyyli-fenoksi)-fenyyli]karbamaatin. NMR (CDC13) : δ 1,0 (6H, d), 1,2 (3H, t), 2,0 (6H, s), 3,3 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,2 | (2H, q) , 6,3 (1H, dd) , 6,6 (1H, d) , 6,7 (1H, d) , 7,1 (2H, ’ : 25 s) .
’ : 650 mg:aan litiumaluminiumhydridiä, joka on suspendoitu ; 100 ml .-aan kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdytetty jää hauteessa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 3,06 g 30 etyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(41-metoksi-3'-isopropyyli- fenoksi)-fenyyli] karbamaatt ia 20 ml.-ssa kuivaa tetrahyd-’’ rofuraania. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 ’ · tunnin ajan, sitten se jäähdytetään jäähauteessa ja kuu- mennetaan veden (0,65 ml), 15%:isen natriumhydroksidin V. 35 (0,65 ml) ja veden (1,95 ml) kanssa. Sakka suodatetaan ,·, : pois, pestään tetrahydrofuraanilla ja suodos konsentroi daan. Kromatografia piihappogeelillä tolueeni:etyy- 114633 40 liasetaatilla (95:5) tuottaa N-metyyli-3,5-dimetyyli-4-(3'-isopropyyli-41-metoksifenoksi)-aniliinin. NMR (CDC13) : δ 1,2 (6H, d), 2,1 (6H, s), 2,8 (3H, s), 3,3 (1H, m), 3,8 (3H, s), 6,4 (3H, m), 6,7 (1H, d), 6,8 (1H, d).
5 (j) N- [3,5-dijodi-4-(41-hydroksifenoksi)-fenyyli]-oksami-dihappo.
(k) N-[3,5-dikloori-4-(4'-hydroksifenoksi)-fenyyli]-oksa-10 midihappo.
(l) N- [3,5-difluori-4-(31-isopropyyli-41-hydroksifenoksi)-fenyyli]-oksamidihappo, sp. 160 - 162°.
15 (m) N- [3-metyyli-4-(3'-isopropyyli-41-hydroksifenoksi)- fenyyli]-oksamidihappo, sp. 133 - 137°.
Välituote, 2-metyyli-4-nitrofenoli valmistetaan seuraavasti : 20 20 g 2-metyylianisolia 500 ml:ssa dikloorimetaania, joka on äkkijäähdytetty jäähauteessa, käsitellään 27,2 g:11a nitroniumtetrafluoriboraattia ja sekoitetaan kahden päi-vän ajan. Seos kaadetaan veteen, kerrokset erotetaan ja 25 vesifaasi pestään dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaani-: .· set kerrokset kuivatetaan, suodatetaan, tislataan ja kro- • ',· matografoidaan piihappogeelillä heksaani :etyyliasetaatil- : : : la (9:1 - 8:2), jolloin saadaan 2-metyyli-4-nitroanisoli.
NMR (CDC13) : δ 2,3 (3H, s), 3,9 (3H, s), 6,9 (1H, d) , 8,0 30 (1H, d) , 8,1 (1H, dd) .
’’ 4,0 g 2-metyyli-4-nitroanisolia 50 ml:ssa bromivetyhapon ' ja etikkahapon l:l-seosta kuumennetaan 12 tunnin ajan :...· 120°:ssa. Liuotin tislataan pois, jäännös otetaan veteen 35 ja etyyliasetaattiin, seos suodatetaan liukenemattomien ; poistamiseksi ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi * * · kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan 2- 114633 41 metyyli-4-nitrofenoli. NMR (CDC13) : Ö 2,3 (3H, s), 6,8 (1H, d), 7,9 (1H, dd), 8,0 (1H, d).
Esimerkki 8 5 500 mg N-[3,5-dibromi-4-(41-hydroksi-31 -isopropyylifenoksi)-fenyyli] oksamidihappoa ja 290 mg 2-etoksi-l-etoksi-karbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuos kyllästetään metyyliamiinikaa-10 sulia, peitetään ja sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 3 päivän ajan. Liuotin poistetaan suurtyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä tolueeni:etyyliasetaatilla (95:5)/etyyliasetaatti:etanolilla (75:25), jolloin saadaan N-[3,5-dibromi-4-(4'-hydroksi-3'-isopropyyli-15 fenoksi)-fenyyli]-N'-metyylioksamidi, sp. 140-5°.
Esimerkki 9 2,02 g metyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-metoksi-3'-isopro-20 pyylifenoksi)fenyyli]oksamaattia 50 ml:ssa metanolia käsitellään 6,0 ml :11a 1,0 N natriumhydroksidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1/2 tunnin ajan ja jäähdytetään ympäristön lämpötilaan. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan eetterillä ja vesifaasi neut-• 25 raloidaan 6 ml :11a 1,0 N kloorivetyhappoa. Saatu sakka : pestään vedellä, otetaan etyyliasetaattiin ja etanoliin ja liuos kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan raakatuote, joka kiteytetään tolueenista, mikä tuottaa N-[3,5-dimetyyli-4-(41-metoksi-3-isopropyyli-30 fenoksi)-fenyyli]-oksamidihapon, sp. 179-83° (haj.).
7 Esimerkki 10 (a) 8,48 g N-[3,5-dimetyyli-4-(41-hydroksi-3'-isopropyy-’·, 35 lifenoksi)-fenyyli] oksamidihappoa, 8,04 g cesiumkarbo- . \ naattia ja 2,4 ml dimetyylisulfaattia sekoitetaan yön ’ ajan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seos kaadetaan etyy- 114633 42 liasetaattiin ja uutetaan kerran vedellä ja 5 kertaa suolavedellä. Orgaaninen kerros kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan öljy, joka kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina tolueeni:etyy-5 liasetaattia (90:10 - 50:50), mikä tuottaa puhdistetun tuotteen, joka kiteytetään tolueenista, jolloin saadaan metyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(41-hydroksi-3'-isopropyyli-fenoksi)-fenyyli]oksamaatti, sp. 190-3°.
10 (b) 9,59 g N-[3,5-dikloori-4-(4'-hydroksi-3'-isopropyyli- fenoksi)-fenyyli]oksamidihappoa, 8,13 g cesiumkarbonaat-tia ja 2,4 ml dimetyylisulfaattia sekoitetaan yön ajan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seos kaadetaan etyyliasetaattiin ja uutetaan kerran vedellä ja 5 kertaa suolavedellä.
15 Orgaaninen kerros kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä tolueeni:-etyyliasetaatilla (90:10 - 50:50), jolloin saadaan haluttu tuote, joka kiteytetään tolueenista metyyli-N-[3,5-dikloori-4-(41-hydroksi-3'-isopropyylifenoksi)-fenyy-20 li]oksamaatin valmistamiseksi, sp. 181-5°.
Esimerkki 11 * · ' .· 3,0 g N-[3,5-dikloori-4-(4'-hydroksi-31-isopropyylifenok- 25 si)-fenyyli] oksamidihappoa, 2,55 g cesiumkarbonaattia ja f ’ : 0,93 ml bentsyylibromidia sekoitetaan 20 ml: ssa dimetyy- Γ1’: liformamidia yön ajan. Seos kaadetaan etyyliasetaattiin : j’j ja uutetaan kerran vedellä ja 5 kertaa suolavedellä. Or gaaninen kerros kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan ja 30 jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä • eluenttina tolueeni :etyyliasetaattia (9:1), jolloin saa-daan tuote. Kiteytys tolueenista tuottaa bentsyyli-N- *' 1 [3,5-dikloori-4-(4'-hydroksi-3'-isopropyylifenoksi)-fe- nyyli] oksamaatin, sp. 164-6°.
:v. 35 * i 1 t
• I
1 1 4633 43
Esimerkki 12 100 mg:aan N-[3;5-dimetyyli-4-(41-hydroksifenoksi)-fenyy-li]oksamidihappoa 20 ml:ssa ammoniumhydroksidia, joka on 5 jäähdytetty jäähauteessa, lisätään 6,06 ml 0,066M etanolista bromia. Sekoitetaan yön ajan ja sitten liuos konsentroidaan hieman ja tehdään happamaksi 2N kloorivetyha-polla. Kiintoaine suodatetaan pois ja kierrätetään yllä esitetyllä tavalla vielä kolme kertaa. Lopullinen raaka 10 kiintoaine kiteytetään tolueenista, jolloin saadaan N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hydroksi-31-bromifenoksi)-fenyy-li]oksamidihappo, sp. 161-5° (haj.).
Esimerkki 13 15 250 mg:aan N-[3,5-dikloori-4-(41-hydroksifenoksi)-fenyy-li]oksamidihappoa 20 ml:ssa ammoniumhydroksidia, joka on jäähdytetty jäähauteessa, lisätään 2,2 ml 0,394M etanolista jodia. Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitetaan ym-20 päristön lämpötilassa 2 tunnin ajan, sitten se konsentroidaan hieman ja suodatetaan. Suodos tehdään happamaksi 2N kloorivetyhapolla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset fraktiot yhdistetään, kuivatetaan, suo-;.· datetaan ja tislataan, jolloin saadaan kiintoaine, joka ·· 25 kiteytetään tolueenista, mikä tuottaa N-[3,5-dikloori-4- (4'-hydroksi-3'-jodifenoksi)-fenyyli]oksamidihapon, sp. 218-20° (haj.).
Esimerkki 14 30 1,74 g metyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hydroksi-31-isopro-;* pyylifenoksi)-fenyyli]-oksamaattia, 50 ml dihydropyraa- nia, 1 ml dimetyyliformamidia ja 3 tippaa väkevää kloori-: vetyhappoa sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan.
v, 35 Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihap- pogeelillä käyttämällä eluenttina tolueeni:etyyliasetaat- tia (9:1 - 8:2), jolloin saadaan metyyli-N-{ 3,5-dimetyy- 44 1 1 4633 li-4- [3 1 -isopropyyli-41 -(2"-tetrahydropyranyylioksi)-fe-noksi]-fenyyli) -oksamaatti. NMR (CD3OD) : δ 1,2 (6H, dd), 1,7 (6H, m), 2,1 (6H, s), 3,3 (1H, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s), 5,3 (1H, t), t,4 (1H, dd), 6,7 (1H, d), 7,0 (1H, 5 d) , 7,5 (2H, s) .
Esimerkki 15 1,23 g metyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(3'-isopropyyli-41 -(2"-10 tetrahydropyranyylioksi)-fenoksi)-fenyyli]oksamaattia ja 3,1 ml 1,0N natriumhydroksidia 40 mlrssa metanolia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja sitten sekoitetaan ympäristön lämpötilassa yön ajan. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan eette-15 rillä, äkkijäähdytetään jäähauteessa ja neutraloidaan 3,1 ml :11a 1,0N kloorivetyhappoa. Seos uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan N-[3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-4'-(2"-tetrahydropy-20 ranyylioksi)-fenoksi)-fenyyli]oksamidihappo, sp. 152-6° (haj .) .
;* Esimerkki 16 • : 25 1,71 g koolihappoa, 1,50 g metyyli-N-[3,5-dimetyyli-4- : (41-hydroksi-3'-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksamaattia, : 1,61 g N-(dimetyyliaminopropyyli)-N'-etyylikarbodi-imidi- : hydrokloridia ja 260 mg Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä se koitetaan 150 ml:ssa tetrahydrofuraania 48 tunnin ajan.
30 Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen etyyliasetaattiin ja pestään vedellä ja sitten suolave- » dellä. Liuotin kuivatetaan, suodatetaan ja tislataan ja ’ jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä etyyliasetaat- ti/etanolilla, jolloin saadaan 4-{ 2,6-dimetyyli-4-[ (2-35 metoksi-1,2-dioksoetyyli)amino]fenoksi) -2-isopropyyli- • · fenyyli-3,7,12-(3α,5β,7a,12a)-trihydroksikolan-24-oaatti.
114633 45
Esimerkki 17 1,79 g koolihappoa, 2,08 g bentsyyli-N-[3,5-dikloori-4-(41-hydroksi-31-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksamaattia, 5 1,68 g N-(dimetyyliaminopropyyli)-N'-etyylikarbodi-imidi- hydrokloridia ja 270 mg dimetyyliaminopyridiiniä sekoitetaan 150 ml:ssa tetrahydrofuraania 18 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen etyyliasetaattiin ja uutetaan vedellä. Etyyliasetaatti kuiva-10 tetaan, suodatetaan ja tislataan ja jäännös kromatogra-foidaan piihappogeelillä tolueeni:etyyliasetaatilla (20:80 - 10:90), jolloin saadaan 4-{ 4-[(2-bentsyylioksi-1,2-dioksoetyyli)amino]-2,6-dikloorifenoksil -2-isopropyy-lifenyyli-3,7,12(3α,5β,7a,12a)-trihydroksikolan-24-oaatti 15 amorfisena kiintoaineena, sp. 119 - 128°, haj .
Esimerkki 18 260 mg 4-{ 4-[(2-bentsyylioksi-l,2-dioksoetyyli)amino]-2 0 2,6-dikloorifenoksil -2-isopropyylifenyyli- 3,7,12(3α,5β,7a,12a)-trihydroksikolan-24-oaattia ja 26 mg 10%:ista palladium-hiiltä 50 ml:ssa etanolia käsitellään ** vedyllä Parr-ravistimessa. Katalysaattori poistetaan suo- .· dattamalla Celiten läpi ja suodos tislataan, jolloin saa- • 25 daan 4-{ 2,6-dikloori-4-[(2-hydroksi-l,2-dioksoetyyli)- amino]fenoksil -2-isopropyylifenyyli-3,7,12(3α,5β,7a,12a-: trihydroksikolan-24-oaatti amorfisena monohydraattina, sp. 180-92° (haj.).
:, 3 0 Esimerkki 19
Liuosta, jossa on 480 mg (137 mmoolia) [5-(4-amino-2,6-: dimetyylifenoksi)-2-hydroksifenyyli]-(4-fluorifenyyli)me- tanonia 5 ml:ssa dietyylioksalaattia, kuumennetaan 35 100°:ssa 2,5 tunnin ajan. Ylimääräinen dietyylioksalaatti . haihdutetaan typpivirralla ja jäännös trituroidaan petro- lieetterillä ja suodatetaan. Kiintoaine liuotetaan mety- 114633 46 leenikloridiin, liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan N-[4-[31 -(4-fluoribentsoyyli)-4'-hydrok-sifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatti.
5 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 26,0 g (61,0 mmoolia) 4,41-dimetoksi-difenyylijodoniumtetrafluoriboraattia ja 10,7 g (64,0 mmoolia) 2,6-dimetyyli-4-nitrofenolia 250 ml:ssa mety-10 leenikloridia, lisätään 0,5 g kuparijauhetta ja 10 ml (72,0 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 päivän ajan ja sitten se suodatetaan. Suodos pestään 100 ml :11a IN kloorivetyhappoa, 100 ml:lla vettä, kuivatetaan (CaS04) , suodatetaan ja 15 haihdutetaan. Jäännös pestään etanolilla, jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-4-(4'-(metoksifenoksi)-nitrobentseeni, sp. 117-20°.
Liuokseen, jossa on 4,5 g (16,5 mmoolia) 3,5-dimetyyli-4-20 (41-metoksifenoksi)-nitrobentseeniä ja 6,63 g (41,8 mmoo lia) p-fluoribentsoyylikloridia 100 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään 15,8 g (83,3 mmoolia) titaniumtetraklori- * · ) · dia. Reaktioseosta sekoitetaan 8 päivän ajan huoneen läm-*[ pötilassa, sitten se kaadetaan jääveteen (300 ml) ja se- : 25 koitetaan 2 tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, ,* pestään 5%:isella vesipitoisella natriumkarbonaatilla, vedellä, kuivatetaan (CaS04) ja haihdutetaan. Jäännös tri-: turoidaan eetteri-petrolieetterillä ja kiteytetään uudel leen metanolista, jolloin saadaan (4-fluorifenyyli)-[2-30 metoksi-5-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenoksi)fenyyli]metanoni, sp. 167 - 168°.
i ' Liuos, jossa on 5,12 g (13,0 mmoolia) (4-fluorifenyyli)- [2-metoksi-5-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenoksi)fenyylijme-35 tanonia 100 ml:ssa metyleenikloridia, äkkijäähdytetään : jäähauteessa ja sitten lisätään asteittain 40 ml (40 mmoolia) 1,0M booritrikloridia metyleenikloridissa.
47 114633
Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan, sitten se kaadetaan 300 ml:aan jaavetta ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 5%:isella vesipitoisella natriumkarbonaatilla, vedellä, kuivatetaan 5 (CaS04) ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan (4-fluorifenyyli)[2-hydroksi-5- (2,6-dimetyyli-4-nitrofenoksi)fenyyli]-metanoni, sp.
148 - 150°.
10 Liuosta, jossa on 2,77 g (7,3 mmoolia) (4-fluorifenyy- li)[2-hydroksi-5-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenoksi)fenyyli]-metanonia 200 ml:ssa etyyliasetaattia ja 1,0 g 10%:ista palladium-hiiltä, hydrataan Parr-laitteessa 2,5 tunnin ajan 50 psi:ssä ja huoneen lämpötilassa, sitten se suoda-15 tetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan [5-(4-amino-2,6-dimetyylifenoksi)-2-hydroksifenyyli] -(4-fluorifenyyli)metanoni .
Esimerkki 20 20
Raney-nikkelin suspensio (10 ml) pestään vedellä (3 x 25 ml), etanolilla (2 x 25 ml) ja lisätään liuokseen, jossa on 1,4 g (3,1 mmoolia) etyyli-N-[4-[3'-(4-fluoribentsoyy- .* li)-41-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaattia » : 25 20 ml:ssa etyyliasetaattia laimennettuna 80 ml :11a etano- .1 lia. Reaktioseosta hydrataan Parr-laitteessa 2 tunnin : ajan 45 psi:ssä ja huoneen lämpötilassa, sitten se suoda- tetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen eetteri-petrolieetteristä, jolloin saadaan etyyli-N-[4-30 [3 '-[ (4 - f luorif enyyli) hydroksimetyyli] -4 1 -hydroksif enok si] -3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatti, sp. 146 - 148°.
35 114633 48
OH
V
10 F Esimerkki 21
Liuosta, jossa on 900 mg (2,0 mmoolia) etyyli-N-[4-[31-(4-fluoribentsoyyli)-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyyli-15 fenyyli]oksamaattia 20 ml:ssa etanolia ja 2,5 ml (2,5 mmoolia) 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja vesiliuos pestään etyyliasetaatilla, tehdään happamaksi 6 N vesipitoisella 20 kloorivetyhapolla ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään vedellä, kuivatetaan (CaS04) ja haihdutetaan. Uu-delleenkiteytys metyleenikloridi-petrolieetteristä tuottaa N-[4-[3'- (4-fluoribentsoyyli)-4'-hydroksifenoksi]- 3,5-dimetyylifenyyli]oksamidihapon, sp. 160 - 162°, haj.
i 25
Esimerkki 22 » • : Seuraavat yhdisteet valmistetaan käyttämällä olennaisesti yllä olevissa esimerkeissä N-(4-[3'-(4-fluoribentsoyyli)-, 30 4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamidihapolle esitettyä menetelmää vastaavan etyyliesterin kautta.
(a) N-[3,5-dikloori-4-[3'-[(4-fluoribentsoyyli)]-4'-hyd-roksi f enoksi] f enyyli ] oksamidihappo, sp. 196°.
*" I 35 ; (b) N-[3,5-dikloori-4-[3'-(4-klooribentsoyyli)-4'-hydrok- sifenoksi]fenyyli]oksamidihappo, sp. 199°.
114633 49 (c) N- [4- [3'-(4-klooribentsoyyli)-4'-hydroksifenoksi]- 3,5-dimetyylifenyyli]oksamidihappo, sp. 188°.
(d) N-[3,5-dikloori-4-[41-hydroksi-31 -(1-oksobutyy-5 li)fenoksi]fenyyli]oksamidihappo, sp. 183°.
(e) N-[4-[3'-(bentsoyyli)-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dime-tyyli-fenyyli]oksamidihappo.
10 Esimerkki 23
Liuokseen, jossa on 300 mg (0,71 mmoolia) N-[4-[3 ' - (4-fluoribentsoyyli)-4'-hydroksifenoksi] -3,5-dimetyylifenyyli] oksamidihappoa 10 ml:ssa metanolia, lisätään 130 mg 15 (3,5 mmoolia) natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoi tetaan huoneen lämpötilassa 15 minuutin ajan, sitten se laimennetaan vedellä, tehdään happamaksi 6 N vesipitoisella kloorivetyhapolla ja uutetaan eetterillä. Eetteri-kerros pestään vedellä, kuivatetaan (CaS04) ja haihdute-20 taan. Jäännös otetaan metyleenikloridiin, suodatetaan ja haihdutetaan. Uudelleenkiteytys metyleenikloridi-petroli-.. eetteristä tuottaa N- [4-[3 ' - [ (4-f luorifenyyli) hydroksime- ’* tyyli]-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamidi- hapon, sp. 142 - 147°, haj.
; ·: 25 ; .* Esimerkki 24 [ .*: Seuraavat yhdisteet valmistetaan olennaisesti samalla menetelmällä, kuten yllä on esitetty N-[4-[3 ' - (4-fluori-30 fenyli)hydroksimetyyli]-41-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli] oksamidihapolle .
(a) N-[3,5-dikloori-4-[3'-[(4-kloorifenyyli)hydroksime-tyyli]-4 '-hydroksifenoksi] fenyyli] oksamidihappo, sp.
V. 35 155°.
• * 114633 50 (b) N-[4-[3'-[(4-kloorifenyyli)hydroksimetyyli]-41-hyd-roksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamidihappo, sp.
123° .
5 Esimerkki 25
Liuosta, jossa on 660 mg (1,96 mmoolia) 4-(4-amino-2,6-dimetyylifenoksi)-2-[(4 - fluorifenyyli) metyyli]fenolia 5 ml:ssa dietyylioksalaattia, kuumennetaan 100°:ssa 1,25 10 tunnin ajan. Ylimääräinen dietyylioksalaatti haihdutetaan typpivirralla ja jäännös trituroidaan petrolieetterillä ja suodatetaan. Pikakromatografia (flash chromatography) tuottaa etyyli-N-[4-[3'-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatin, sp. 153 15 - 156°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 2,2 g (5,55 mmoolia) (4-fluorifenyy-20 li)[2-metoksi-5-(2,6-dimetyli-4-nitrofenoksi)fenyyli]me-tanonia 10 ml:ssa metyleenikloridia ja 3 ml trifluori-, etikkahappoa, lisätään 2,1 g (18,0 mmoolia) trietyy- lisilaania. Liuosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa, sitten se laimennetaan eetterillä (100 ml) ja pes-; 25 tään vedellä, 5%:isella vesipitoisella natriumkarbonaa- / tiliä, vedellä, kuivatetaan (CaS04) ja haihdutetaan. Jäl- : jelle jäävä öljy pikakromatografoidaan, jolloin saadaan 1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-metoksi-5-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenoksi)bentseeni, sp. 105 - 110°.
30 !# Liuokseen, jossa on 1,7 g (4,5 mmoolia) 1-[ (4 - f luori- Γ fenyyli)metyyli]-2-metoksi-5-(2,6-dimetyyli-4-nitrofenok- si)bentseeniä 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 13,5
I I I
ml (13,5 mmoolia) 1,0 N booritribromidia metyleeniklori- v. 35 dissa. Liuosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa, . kaadetaan jääveteen (300 ml) ja sekoitetaan 1 tunnin ► · * · ’ ’ ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kui- 51 114633 vatetaan (CaS04) ja haihdutetaan. Jäännöksen pikakromato-grafia tuottaa 2-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-4-(2,6-dime-tyyli-4-nitrofenoksi)fenolin, sp. 127 - 132°.
5 Raney-nikkelin suspensio (10 ml) pestään vedellä (2 x 25 ml), etanolilla (2 x 25 ml) ja lisätään liuokseen, jossa on 2-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-4-(2,6-dimetyyli-4-nitro-fenoksi)fenolia 100 mlrssa etanolia. Reaktioseosta hydra-taan Parr-laitteessa 1,5 tunnin ajan 45 psirssä ja huo-10 neen lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan. Uudel- leenkiteytys eetteri-petrolieetteristä tuottaa 4-(4-ami-no-2,6-dimetyylifenoksi)-2-[(4-fluorifenyyli)metyyli] fenolin, sp. 179 - 182°.
15 Esimerkki 26
Liuosta, jossa on 440 mg (1,0 mmoolia) etyyli-N-[4-[31 -[ (4-fluorifenyyli)metyyli]-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dime-tyylifenyyli]oksamaattia 20 ml:ssa etanolia ja 1,2 ml 20 (1,2 mmoolia) 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia, kuu mennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja liuos pestään eetterillä, tehdään happamaksi 6 N vesipitoisella kloori-vetyhapolla ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään : 25 vedellä, kuivatetaan (CaS04) ja haihdutetaan. Jäännös ki- : teytetään uudelleen metyleenikloridista, jolloin saadaan N-[4 -[31 -(4-fluorifenyyli)metyyli]-4'-hydroksifenoksi]-; 3,5-dimetyylifenyyli]oksamidihappo, sp. 182 - 184°, haj .
. 30 Esimerkki 27 »
Seuraavat esimerkit valmistetaan olennaisesti samalla • menetelmällä, kuten yllä on esitetty N-[4-[3’-(4-fluori- fenyyli) metyyli] -4 1 -hydroksifenoksi] -3,5-dimetyylifenyy-35 li]oksamidihapon yhteydessä.
» 114633 52 (a) N-[3,5-dikloori-4-[31 -[(4-fluorifenyyli)metyyli]-4'-hydroksifenoksi]fenyyli]oksamidihappo, sp. 180°.
(b) N-[3,5-dikloori-4-[3'-[(4-kloorifenyyli)metyyli]-4 1 - 5 hydroksifenoksi]fenyyli]oksamidihappo, sp. 185°.
(c) N- [4-[41-hydroksi-31 -(fenyylimetyyli)fenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamidihappo, sp. 154°.
10 (d) N-[4-[31-[(4-kloorifenyyli)metyyli]-4'-hydroksifenok si] -3 , 5-dimetyylifenyyli] oksamidihappo, sp. 155°.
Esimerkki 28 15 5,21 g 3,5-dimetyyli-4-(3'-isopropyylifenoksi)-nitrobent- seeniä ja 521 mg 10%:ista platina-hiiltä pelkistetään 150 ml:ssa etanolia vedyn atmosfäärissä Parr-ravistimessa.
Liuos suodatetaan Celiten läpi katalysaattorin poistamiseksi ja suodos tislataan, jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-20 4-(3'-isopropyylifenoksi)-aniliini, joka sitten sekoite taan dimetyylioksalaatin (50 g) kanssa 120°:ssa 4 tunnin ajan. Saatu seos konsentroidaan suurtyhjössä ja jäännös '; kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina ·“ tolueeni:etyyliasetaattia (9:1), jolloin saadaan metyyli- ♦ . 25 N-[3,5-dimetyyli-4-(3'-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksa- : ,1 maatti. NMR (CDC13) : δ 1,2 (6H, d) , 2,1 (6H, s), 2,8 (1H, m), 4,0 (3H, s), 6,5 (1H, dd) , 6,7 (1H, t) , 6,9 (1H, dd) , 7,2 (1H, t), 7,4 (2H, s), 8,8 (1H, lev. s).
30 Lähtöaine valmistetaan siten, että 3-isopropyyli-fenoli ·, saatetaan reagoimaan 4-kloori-3,5-dimetyylinitrobentsee- « nin kanssa käyttämällä esimerkissä 1 esitettyä menetel- mää.
• « * t 53 1 1 4 6 3 3
Esimerkki 29 1,65 kg, 6,08 moolia) 3,5-dimetyyli-4-(31-isopropyyli-4'-hydroksifenoksi)-aniliinia suspendoidaan dietyylioksa-5 laattiin (8,5 1) ja kuumennetaan 100°:n sisäisessä lämpötilassa. 85°:ssa saadaan täydellinen liuos. 3 tunnin kuluttua 100°.-ssa reaktio on päättynyt. Jäähdytettäessä 50°:seen liuos laimennetaan heptaanilla (8 1) ja seos jäähdytetään 5°:seen. Kiintoaineet kerätään suodattamalla 10 ja suodatuskakku pestään heptaanilla (3 x 200 ml). Kuivatetaan yön yli (50°, 1 torri), sitten materiaali liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin (12 1). Liuos laimennetaan heptaanilla (12 1) ja seos jäähdytetään 10°:seen 1 tunnin kuluessa ja suodatetaan. Suodatuskakku pestään heptaanil-15 la (2x1 1) ja sitten kuivatetaan 72 tunnin ajan (60°, 0,5 torria), jolloin saadaan etyyli-N-[3,5-dimetyyli-4 -(4'-hydroksi-3'-isopropyylifenoksi)fenyyli]oksamaatti, sp. 170 - 171°.
20 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 5,0 kg (36,7 moolia) 2-isopropyylifenolia liuotetaan etyyliasetaattiin (20,8 1) ja tähän lisätään trietyy-.· liamiinia (4,48 kg, 44,1 moolia). Tämä liuos jäähdytetään • 25 -12°:seen ja tähän lisätään asetyylikloridia (3,15 kg, : 40,2 moolia) 2,5 tunnin kuluessa pitämällä lämpötila alle -10°:ssa. Trietyyliamiinihydrokloridi saostuu välittömästi. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunnin ajan 15°:ssa, jona aikana muodostuu kiinteä massa. Tämä 30 liuotetaan lisäämällä vettä (12 1). Kerrosten erottamisen jälkeen orgaaninen kerros pestään edelleen vedellä (2 x y 12 1) ja haihdutetaan tyhjössä (50°, 2 torria) ja sitten 70°:ssa, 2 torria, jolloin saadaan 2-isopropyyli-fenyyli-‘ : asetaatti jäljelle jäävänä meripihkanvärisenä öljynä.
35 3,24 kg (18,2 moolia) 2 - isopropyyli - f enyyliasetaatt ia * » liuotetaan nitrobentseeniin (12,5 1). Tämä liuos jäähdy- 114633 54 tetään 10°:seen, sitten lisätään aluminiumkloridia (6,0 kg/45,0 moolia) annoksittain pitämällä lämpötila n.
20°:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kuumennetaan 35°:ssa 18 tunnin ajan. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan 5 ja sitten tämä seos kaadetaan kloorivetyhappoon (1,0 N, 16,5 1) pitämällä lämpötila 20 - 25°:ssa jääjäähdytyksellä. Sekoittamista jatketaan 15 minuutin ajan lisäyksen päättymisen jälkeen. Sitten kiintoaineet kerätään suodattamalla ja pestään vedellä (20 1). Tämä materiaali yhdis-10 tetään materiaalin kanssa, joka saadaan tarkoin samankokoisesta erästä, ja liuotetaan metanoliin (16 1). Tähän liuokseen lisätään hiiltä (100 g) ja sekoitetaan 30 minuutin ajan ja sitten seos suodatetaan. Tähän valkaistuun liuokseen lisätään hitaasti vettä (18 1) tuotteen saosta-15 miseksi. Sitten seos jäähdytetään 4°:seen 1 tunnin kuluessa ja kiintoaineet kerätään suodattamalla, pestään heksaanilla (4x21) jäljellä olevan nitrobentseenin poistamiseksi ja kuivatetaan tyhjössä (50°C, 1 torri) 18 tunnin ajan, jolloin saadaan 4-asetyyli-2-isopropyyli-20 fenoli, sp. 142 - 144°.
3,69 kg (20,7 moolia) 4-asetyyli-2-isopropyylifenolia < · liuotetaan dimetyyliformamidiin (14 1). Tähän liuokseen lisätään sitten jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia .25 (3,16 kg, 22,8 moolia), vedetöntä kaliumjodidia (369 g, 2,22 moolia) ja bentsyylikloridia (2,88 kg, 22,8 moolia).
Tätä seosta sekoitetaan sitten 80°:ssa 2 tunnin ajan, , i": jäähdytetään 50°:seen ja laimennetaan vedellä (46 1).
Jäähdytetään 5°:seen ja sitten seosta sekoitetaan 1 tun-30 nin ajan ja kiintoaineet kerätään suodattamalla ja pestään vedellä (20 1). Ilmakuivatetaan yön ajan, sitten ’ kiintoaineet liuotetaan metanoliin (16 1) 50°:ssa ja suo- * datetaan 20 gallonan säiliöön. Suodos laimennetaan vedel- lä (10 1) 20 minuutin kuluessa 40°:ssa. Lisäyksen päätyt-35 tyä seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 5°.-ssa ja kiintoai- ; neet suodatetaan ja kuivatetaan tyhjössä (80°, 15 torria) » 114633 55 5 päivän ajan, jolloin saadaan 4-bentsyylioksi-3-isopro-pyyliasetofenoni, sp. 55 - 56°.
5,50 kg (20,5 moolia) 4-bentsyylioksi-3-isopropyyliaseto-5 fenonia liuotetaan etikkahappoon (25 1). Tähän liuokseen lisätään vedetöntä natriumasetaattia (502 g, 6,10 moolia) sekoittaen ja sekoittamista jatketaan, kunnes saadaan täydellinen liuos 20°:ssa Sitten lisätään kerralla per-etikkahappoa (35%:ista, 8,90 kg, 40,1 moolia). Ensin läm-10 pötila laskee 14°:seen ja sitten tapahtuu hidas eksoter-mia, jolloin lämpötila nousee 14°:sta 32°:seen 5 tunnin kuluessa. Eksotermiaa valvotaan kylmällä vesihauteella. Sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa, sitten liuos jäähdytetään 15°:seen ja sitten lisätään hitaasti nat-15 riumsulfiitin (4,5 kg, 35,7 moolia) liuos vedessä (20 1) pitämällä lämpötila alle 20°:ssa. Kun koko liuos on lisätty, saadaan negatiivinen tärkkelys/jodidireaktio. Seos uutetaan tolueenilla (3 x 10 1) ja yhdistetyt uutteet pestään vedellä (4 x 12 1). Tolueenin tislaus tyhjössä 20 (50°, 3 torria) tuottaa 4-bentsyylioksi-3-isopropyyli- fenyyliasetaatin meripihkanvärisenä öljynä.
5,59 kg, 19,7 moolia) 4-bentsyylioksi-3-isopropyylifenyy-liasetaattia lisätään natriumhydroksidin (1,20 kg, 30,0 • 25 moolia) liuokseen veden (30 1) ja metanolin (30 1) seok sessa. Tätä liuosta sekoitetaan 24°:ssa 1 tunnin ajan.
' : Muodostuu mustanvärinen liuos. Tämä konsentroidaan tyh- :‘i jössä (40°, 3 torria) metanolin poistamiseksi. Tämä jään nös uutetaan sitten etyyliasetaatilla (2 x 16 1) ja yh-30 distetyt orgaaniset kerrokset pestään vesipitoisella nat-riumhydroksidilla (IN, 2 x 10 1) ja vedellä (3 x 12 1). Liuotin tislataan tyhjössä (50°, 3 torria), jolloin saa-·"* daan meripihkanvärinen öljy. Tätä öljyä trituroidaan sit- ,,,ί ten heptaanilla (10 1) 4 tunnin ajan ja annetaan seistä 35 yön ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen kiintoaineet . . kerätään suodattamalla ja pestään kylmällä heptaanilla (2 x 1 1). Ilmakuivatuksen jälkeen tuotetta kuivatetaan 114633 56 edelleen tyhjössä (25°, 120 torria) 72 tunnin ajan, jolloin saadaan 4-bentsyylioksi-3-isopropyylifenoli alhaisessa lämpötilassa sulavana kiintoaineena, sp. 39 - 40°.
5 Suspensio, jossa on 4-nitro-2,6-dimetyylifenolia (2,68 kg, 16,1 moolia) dikloorimetaanissa (30 1), jäähdytetään -15°:seen. Tähän lisätään pyridiiniä (3,17 kg, 19,5 moolia) kerralla mustan liuoksen aikaansaamiseksi. Sitten lisätään trifluorietikkahappoanhydridiä (triflic anhydri-10 de, 5,50 kg, 19,5 moolia) 2 tunnin kuluessa pitämällä lämpötila -10 - -5°:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 2,5 tunnin ajan -3°:ssa. Sitten lisätään kylmää vettä (3°, 24 1), joka liuottaa mustan suspension. Kerrosten erottamisen jälkeen orgaaninen kerros pestään 15 kloorivetyhapolla (1 N, 12 1), vedellä (2 x 12 1), vesipitoisella natriumhydroksidilla (2 x 12 1) ja vedellä (4 x 12 1). Kaikki vesipitoiset pesuvedet pidetään kylminä (3°) ja erän lämpötila on tällöin n. 5° kauttaaltaan. Kuivatetaan magnesiumsulfaatin (5,0 kg) päällä ja sitten 20 orgaaninen kerros suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 40°:ssa. Jäännös liuotetaan heptaaniin (4 1) ja tummaa liuosta sekoitetaan ja siemennetään kiteytymisen käynnistämiseksi. Annetaan seistä yön ajan 4°:ssa ja sitten kiintoaineet kerätään suodattamalla ja pestään heptaanil-25 la (2 x 500 ml). Kuivatetaan tyhjössä (24°, 120 torria) ,·' 24 tunnin ajan, jolloin saadaan 4-nitro-2,6-dimetyyli- fenyyli-trifluorimetaanisulfonaatti ruskehtavana kiintoaineena, sp. 64 - 66°.
30 4,06 kg (13,6 moolia) 4-nitro-2,6-dimetyylifenyyli-tri- fluorimetaanisulfonaattia liuotetaan vedettömään N-metyy-lipyrrolidoniin (42 1) ja tähän liuokseen lisätään ker-• ralla 900 g vedetöntä litiumkloridia. Sisäinen lämpötila nostetaan 120°:seen, jolloin väri vaihtuu tummankultai-.v. 35 senruskeaksi. Pidetään 10 tunnin ajan tässä lämpötilassa, ·,; minkä jälkeen liuoksen väri on tummanruskea. Sitten reak tio jäähdytetään 5°:seen ja laimennetaan kylmällä vedellä 114633 57 (5°, 21 1) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle 15°:ssa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 5°:ssa. Tuote kerätään suodattamalla ja pestään vedellä (4x11). Tämä tummanruskea kiintoaine li-5 uotetaan t-butyylimetyylieetteriin (42 1) ja sitä sekoitetaan ensin hiilen kanssa ja sitten vedettömän magnesiumsulfaatin (10 naulaa) kanssa. Suodattamisen jälkeen liuottimet poistetaan tyhjössä (40°, 3 torria), jolloin saadaan keltaisenruskea kiintoaine, jota kuivatetaan tyh-10 jössä (25°, 3 torria) 2 päivän ajan, jolloin saadaan 4-kloori-3,5-dimetyylinitrobentseeni, sp. 101 - 105°.
1,95 kg (14,1 moolia) jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia suspendoidaan vedettömään dimetyylisulfoksidiin 15 (20 1) ja tähän suspensioon lisätään 4-bentsyylioksi-3- isopropyyli-fenyyliasetaattia (2,36 kg, 9,74 moolia) ja 4-kloori-3,5-dimetyylinitrobentseeniä (1,81 kg, 9,74 moolia). Tätä seosta kuumennetaan 125°:n sisäisessä lämpötilassa 23 tunnin ajan. Jäähdytetään 40° .-seen ja sitten 20 reaktioseos laimennetaan jäävedellä (40 1). Sakka suodatetaan, pestään vedellä (5x41) ja ilmakuivatetaan 48 tunnin ajan, jolloin saadaan osittain kostea ruskea kiin-** toaine. Tuote liuotetaan kuumaan isopropanoliin (4 1) ja tähän palautusjäähdytyksessä olevaan liuokseen lisätään i 25 hiiltä (KB, 200 g). Sekoitetaan palautusjäähdytyksessä \· 0,5 tunnin ajan, sitten seos suodatetaan kuumana ja suo- : dos jäähdytetään 10°:seen 1 tunnin kuluessa. Kiintoaine ; kerätään suodattamalla ja pestään kylmällä (4°) isopro- panolilla (3 x 500 ml). Kuivatetaan yön ajan (25°, 3 tor-30 ria) ja sitten tuote kiteytetään isopropanolista (3 1), jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-4-(31 -isopropyyli-4'-bent-syylioksifenoksi)-nitrobentseeni, sp. 99 - 100°.
: 2,86 kg (7,31 moolia) 3,5-dimetyyli-4-(3 1 -isopropyyli-4 1 - .·, 35 bentsyylioksifenoksi)-nitrobentseeniä liuotetaan etanolin . ja tetrahydrofuraanin seokseen (10:1, 114 1) ja jäähdyte tään 10°:seen. Tämä sekoitetaan 10%:isen Pd/C:n (800 g) 114633 58 kanssa ja järjestelmä paineistetaan 15 psi:hin vetykaa-sulla. Hydrausta jatketaan 18 tunnin ajan. Sitten seos suodatetaan Celiten läpi ja Celite pestään tetrahydrofu-raanilla (30 1). Sitten suodos haihdutetaan tyhjössä kui-5 viin (50°, 3 torria). Kiinteä jäännös trituroidaan hep-taanilla (3 1) ja suodatetaan. Suodatuskakku pestään hep-taanilla (2 x 500 ml) , jolloin saadaan raakatuote, joka sitten liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin (14 1) ja laimennetaan heptaanilla (30 1). Tuote saostuu hitaasti 10 ja seos jäähdytetään 10°:seen 1 tunnin kuluessa, kerätään suodattamalla ja pestään etyyliasetaatti/heksaanilla (1:2, 2 x 500 ml). Sitten suodatuskakkua kuivatetaan (60°, 3 torria) 24 tunnin ajan, jolloin saadaan 3,5-dime-tyyli-4-(3'-isopropyyli-41-hydroksifenoksi)-aniliini, sp.
15 180 - 181°.
Esimerkki 30 1,59 kg (4,2 moolia) etyyli-N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hyd-20 roksi-3'-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksamaattia suspen-doidaan natriumhydroksidin vesiliuokseen (1,0 N, 12 1) huoneen lämpötilassa (24°). Sekoitetaan tässä lämpötilassa 4 tunnin ajan, jolloin saadaan sinertävä liuos. Tämä suodatetaan vähäisen sakan poistamiseksi ja suodos lisä-25 tään hitaasti kloorivetyhapon liuokseen (12 N, 1,4 1) metanolissa (8 1) kiintoaineen saostamiseksi. Lietettä sekoitetaan 1 tunnin ajan ja kiintoaine kerätään suodat-: tamalla, pestään vedellä (4 x 500 ml) ja kuivatetaan yön ajan (60°, 2 torria), jolloin saadaan raaka happo, sp.
30 185°, haj. Tämä liuotetaan etyyliasetaattiin (6,5 1) huo neen lämpötilassa ja tähän liuokseen lisätään hiiltä (KB, 100 g). Sekoitetaan 0,5 tunnin ajan, sitten seos suodate-' taan ja laimennetaan heptaanilla (16,3 1). Sekoitetaan ,· huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, sitten kerätään kiin- . 35 toaine suodattamalla, pestään etyyliasetaatti/heptaanilla ; (1:2,5, 2x500 ml) ja kuivatetaan yön ajan (65°, 0,5 torria), mikä tuottaa tuotteen, sp. 187°. Tämä materiaali 114633 59 liuotetaan kuumaan asetonitriiliin (4 1) ja tähän lisätään HPLC-laadun omaavaa vettä (12 1) hitaasti pitämällä lämpötila 60°:ssa, kunnes lisäys on päättynyt. Liuoksen annetaan kiteytyä hitaasti 50°:ssa ja kiteytymisen alet-5 tua jäähdytetään hitaasti ja sitten seos pidetään 10°:ssa 1 tunnin ajan. Tuote kerätään suodattamalla, pestään ase-tonitriili/vedellä (1:4, 2 x 500 ml) ja kuivatetaan tyhjössä (70°, 0,5 torria) 24 tunnin ajan. Sitten materiaali seulotaan ja kuivatetaan uudelleen 48 tunnin ajan (70°, 10 0,5 torria), jolloin saadaan N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hyd- roksi-31-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksamidihappo, sp.
187 - 188°.
Esimerkki 31 15 48 g (0,13 moolia) [5-(4-amino-2,6-dimetyylifenoksi)-2-hydroksifenyyli](4-fluorifenyyli)metanonia ja 99,7 g (0,6 moolia) dietyylioksalaattia yhdistetään ja kuumennetaan sekoittaen typen atmosfäärissä 100°:ssa 10 tunnin ajan.
20 Reaktiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön ajan ja saatu suspensio trituroidaan heptaanilla (300 ml). Tuote , suodatetaan, pestään heptaanilla (3 x 100 ml) ja kuivate taan tyhjössä 60°:ssa/3 mm Hg, jolloin saadaan etyyli-N-·’ [4- [3 ' - (4-fluoribentsoyyli) -4 ' -hydroks if enoksi] -3,5-dime- 25 tyylifenyyli] oksamaatti, sp. 150 - 152°.
^ Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: •
Seosta, jossa on dimetyylisulfoksidia (875 ml), p-metok-30 sifenolia (43,3 g, 0,348 moolia), jauhettua kaliumkarbonaattia (69,6 g, 0,5 moolia) ja 4-kloori-3,5-dimetyy-linitrobentseeniä (ks. esimerkki 30, 64,6 g, 0,348 moo- » ’ lia), kuumennetaan 125°:n lämpötilassa 18 tunnin ajan.
Suspensio jäähdytetään 25°:seen ja pumpataan jääveteen 35 (2620 ml) sekoittaen. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, : tuote suodatetaan, pestään vedellä (4 x 300 ml) ja ilma- kuivatetaan. Tuotteen liuos tert-butyylimetyylieetterissä 1 1 4633 60 (3 1) kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja käsitellään hiilellä (6,4 g) 2,5 tunnin ajan. Kuivatusaine suodatetaan pois ja suodos konsentroidaan tyhjössä 50°:ssa/3 mm Hg, jolloin saadaan tuote, joka kiteytetään tolueenis-5 ta (212 ml) ja petrolieetteristä (600 ml), jolloin saadaan 3,5-dimetyyli-4-(4'-metoksifenoksi)nitrobentseeni, sp. 120 - 123°.
Yllä esitetty nitrobentseenijohdannainen muunnetaan sit-10 ten (4-fluorifenyyli)[2-hydroksi-5-(2,6-dimetyyli-4-nit-rofenoksi)fenoksi)fenyyli]metanoniksi esimerkissä 20 esitetyllä tavalla.
62,8 g (0,16 moolia) (4-fluorifenyyli)[2-hydroksi-5-(2,6-15 dimetyyli-4-nitrofenoksi)fenyyli]metanonia liuotetaan etyyliasetaattiin (4 1) ja hydrataan atmosfäärisessä paineessa 5%risen platina-hiilen (13,2 g) päällä. Kun vedyn teoreettinen määrä on kulutettu, hydraus pysäytetään, katalysaattori suodatetaan pois ja etyyliasetaattiliuos 20 konsentroidaan kuiviin 50°:ssa/3 mm Hg. Jäännös trituroi-daan kuumana isopropanolilla (1 1) ja kerätään, jolloin . saadaan [5-(4-amino-2,6-dimetyylifenoksi)-2-hydroksi- fenyyli](4-fluorifenyyli)metanoni, sp. 198 - 202°.
* 4 > : 25 Esimerkki 32
Sekoitettuun suspensioon, jossa on natriumboorihydridiä : (5,42 g, 0,14 moolia) tetrahydrofuraanissa (310 ml) lisä tään 0°:ssa typen atmosfäärissä etikkahappoa (17,3 g, 30 0,29 moolia) 1 tunnin kuluessa. Jäähdytyshaude poistetaan ·. ja suspensiota sekoitetaan 24°:ssa. Suspensioon lisätään ·’ annoksittain 5 minuutin kuluessa 60,3 g (0,13 moolia) etyyli-N-[4-[31 -(4 - fluoribentsoyyli)-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli] oksamaattia. Liuosta sekoitetaan 3 35 tunnin ajan 24°:ssa. Reaktio jäähdytetään 10°:seen ja , ; lisätään vettä (604 ml). pH säädetään arvoon 5-7 kyl lästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (180 ml). Tuote 114633 61 uutetaan eetterillä (3 x 1 1), pestään suolavedellä (1 1), kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan 50°:ssa/3 mm Hg, jolloin saadaan raaka-tuote. Raa1 an tuotteen liuos etyyliasetaatissa (50 ml) 5 ohjataan Kiesel gel 60-pylvään (23 - 400 mesh) läpi käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin (7,5 1) ja heptaanin (2,5 1) seosta.
Saatu tuote liuotetaan etyyliasetaattiin (1,1 1), käsi-10 tellään hiilellä (12 g), suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan vaahto. Vaahto liuotetaan 470 ml:aan etyyliasetaattia ja kiteytetään lisäämällä heptaa-nia (660 ml). Seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan ja tuote suodatetaan, pestään heptaanin (20 ml) ja etyyliasetaatin 15 (10 ml) seoksella ja kuivatetaan tyhjössä 60°:ssa/3 mm
Hg, jolloin saadaan etyyli-N-[4-[3'-[(4-fluorifenyyli)hy-droksimetyyli]-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyy-li]oksamaatti, sp. 148 - 150°.
20 Esimerkki 33
Seuraavat yhdisteet valmistetaan käyttämällä tässä esitettyjä menetelmiä: • 25 (a) etyyli-N-[3,5-dikloori-4-[3'-[ (4-kloorifenyyli) hy droks ime tyyli] -41-hydroksifenoksi]fenyyli]oksamaatti, *: (b) etyyli-N- [4-[3 1 -[ (4-kloorifenyyli) hydroksimetyyli] - , *; 41-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatti, (c) etyyli-N-4-[31 -(fenyyli-hydroksimetyyli)-41-hydroksi-30 fenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatti, (d) etyyli-N-[4-[31-[(4-tolyyli)hydroksimetyyli]-4'-hyd- « roksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatti, • (e) etyyli-N-[4-[3'-[(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]- ·,,,! 41-metoksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatti, sp.
I·, 35 155 - 156°.
» » 114633 62
Esimerkki 34
Esimerkin 20 mukainen etyyli-N-[4-[3'-[(4-fluorifenyy-li)hydroksimetyyli]-4'-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyyli-5 fenyyli]oksamaatti hajotetaan suurpainenestekromatogra-fialla (HPLC) kiraalisella OD- (Daicel) pylväällä (sellu-loosa-para-metyylibentsoaatti, päällystetty piihappogee-lillä) eluoimalla heksaanin ja etanolin 80:20-seoksella, jolloin saadaan isomeeri A (retentioaika 115 minuuttia), 10 aD = +23,1°C (C = 0,64 asetonitriilissä), sp. 150 - 152°C, ja isomeeri B (retentioaika 150 minuuttia), aD = -21,7°C (C = 0,47 asetonitriilissä), sp. 147 - 150°C.
Esimerkki 35 15 10.000 tabletin valmistus, jotka sisältävät 0,2 mg aktiivista aineosaa, esimerkiksi N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hyd-roksi-31-isopropyylifenoksi)-fenyyli]oksamidihappoa: 20 aktiivista aineosaa 2,00 g laktoosia 2.535,00 g , maissitärkkelystä 125,00 g t polyetyleeniglykolia 6000 150,00 g • ‘ magnesiumstearaattia 40,00 g » '! 25 puhdistettua vettä q.s.
: Menetelmä: Kaikki jauheet seulotaan seulalla, jonka sil mäkoko on 0,6 mm. Lääkeaine, laktoosi, magnesiumstearaat-ti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan sopivassa sekoit-. 30 timessa. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan •t vettä ja suspensio lisätään polyetyleeniglykolin 250 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Muodostunut • tahna sekoitetaan jauheisiin ja granuloidaan, tarvittaes-sa lisäämällä lisää vettä. Granulaattia kuivatetaan yön 35 ajan 35°:ssa ja rikotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 : mm, ja puristetaan tableteiksi käyttämällä koveroita muotteja, joiden yläosat on jaettu kahtia.
114633 63
Vastaavalla tavalla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät n. 0,01 - 10 mg jotain muuta tässä ja esimerkeissä esitettyä yhdistettä.
5 Esimerkki 36 1.000 kapselin valmistus, jotka sisältävät 0,05 mg aktiivista aineosaa, esimerkiksi etyyli-N-[4-[31 -[(4-fluori-fenyyli)hydroksimetyyli]-41-hydroksifenoksi]-3,5-dimetyy-10 lifenyyli]oksamaattia: aktiivista aineosaa 0,05 g laktoosia 217,00 g modifioitua tärkkelystä 80,00 g 15 magnesiumstearaattia 3,00 g
Menetelmä: Kaikki jauheet seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Lääkeaine laitetaan sopivaan sekoitti-meen ja sekoitetaan ensin magnesiumstearaatin kanssa, 20 sitten laktoosin ja tärkkelyksen kanssa homogeeniseksi.
Kovat gelatiinikapselit (n:o 2) täytetään 300 mg:lla , seosta käyttämällä kapselintäyttökonetta.
* .* Vastaavasti valmistetaan kapseleita, jotka sisältävät n.
•j 25 0,01 - 10 mg jotain muuta tässä ja esimerkeissä esitettyä : yhdistettä.
t » » *

Claims (3)

64 114633 1. Menetelmä kaavan I 5 % , Ri 3' *__ |6 4-W-^ -X — c-Z (I) R 5· Tr R5 r4 r2 10 mukaisen farmaseuttisesti käyttökelpoisen heteroetikka-happojohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vetyä, hydroksia, alempialkanoyylioksia, aro-15 yylioksia, aryyli-alempialkanoyylioksia, 3,7,12(3α,5β,7a-12a)-trihydroksi-kolan-24-oyylioksia tai alempialkoksia, alempialkenyylioksia, C5-C,-sykloalkyylioksia, karbosyk-listä aryyli-alempialkoksia, tetrahydropyranyylioksia, C,,-C^-sykloalkyyli-alempialkoksia, 20 Ri merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai alempialkyyliä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai alempialkyyliä, ’.λ* R3 merkitsee halogeenia, trifluorimetyyliä, alempialkyy- 25 liä, aryyliä, aryyli-alempialkyyliä, sykloalkyyliä tai * * · •m\: sykloalkyyli-alempialkyyliä, tai ‘ R3 merkitsee ryhmää • · · • · • * R9 30 | Ro—C — J; !. ;·*: jossa R„ merkitsee vetyä, alempialkyyliä, aryyliä, syklo- :v. 35 alkyyliä, aryyli-alempialkyyliä tai sykloalkyyli-alempi alkyyliä, R, merkitsee hydroksia tai asyylioksia, R10 mer- 65 114633 kitsee vetyä tai alempialkyyliä tai R, ja R10 merkitsevät yhdessä oksoa, R, on vety, halogeeni, trifluorimetyyli tai alempialkyyli, X merkitsee ryhmää -NR7, 5. on O tai S, Rs ja Rt merkitsevät yhdessä oksoa, R, merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Z merkitsee karboksyyliä, alempialkoksikarbonyyliä, (amino-, asyyliamino-, mono- tai di-alempialkyyliamino)-alem-10 pialkoksikarbonyyliä, karboksi-alempialkoksikarbonyyliä, alempialkoksikarbonyyli-alempialkoksikarbonyyliä, a-(di-alempialkyyliamino-, amino-, mono-alempialkyyliamino-, morfolino-, piperidino-, pyrrolidino-, 1-alempialkyyli-piperatsino)-karbonyyli-alempialkoksikarbonyyliä, mahdol-15 lisesti (halogeeni-, alempialkyyli- tai alempialkoksi)-substituoitua bentsyylioksikarbonyyliä tai pyridyylime-toksikarbonyyliä, 1-(hydroksi-, alempialkanoyylioksi- tai alempialkoksi)-alempialkoksikarbonyyliä, (hydroksi-, alempialkanoyylioksi- tai alempialkoksi)-alempialkoksime-20 toksikarbonyyliä, 1-(alempialkoksikarbonyylioksi)-alempialkoksikarbonyyliä, 5-indanyylioksikarbonyyliä, 3-ftali-doksikarbonyyliä tai (alempialkyyli-, alempialkoksi- tai ···* halogeeni)-substituoitua 3-ftalidoksikarbonyyliä, dihyd- ·’·’ roksipropyylioksikarbonyyliä, jossa hydroksiryhmät ovat 25 vapaita tai ne on suojattu ketaalien muodossa tai {alem- .*.·* pialkyyliamino-, aryyliamino-, di-alempialkyyliamino-, morfolino-, N-alempialkyylipiperatsino-, pyrrolidino-, piperidino-, (amino- tai asyyliamino)-alempialkyyliamino-tai aryyli-alempialkyyliamino}-karbonyyliä, tunnettu sii-30 tä, että kaavan R Rl ; ·: „ Λ—O-,m R '--' \<4 R2 66 114633 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R, - R4, W ja X on yllä määritellyt merkitykset, kondensoidaan edullisesti kaavan V r5 5 I H°—C- L (V) «6 mukaisen yhdisteen reaktiivisella funktionaalisella joh-10 dannaisella, jossa kaavassa tähteillä R5, Rs ja Z on yllä määritellyt merkitykset, tarvittaessa suojatussa muodossa, ja yllä mainitussa menetelmässä, mikäli tilapäisesti on suojattu mahdollisesti häiritsevät reaktiiviset ryhmät, poistetaan nämä suojaryhmät ja sitten eristetään 15 muodostunut keksinnön mukainen yhdiste ja haluttaessa muunnetaan saatu keksinnön mukainen yhdiste joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan vapaa karboksyylifunktio farmaseuttisesti hyväksyttäväksi esteri- tai amidijohdannaiseksi tai muun-20 netaan saatu esteri tai amidi vapaaksi hapoksi tai joksikin toiseksi esteri- tai amidijohdannaiseksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatava suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeerien :/·| 25 tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai ra- : · : semaateiksi ja/tai haluttaessa hajotetaan saatu rasemaat- ti optisiksi antipodeiksi. » · · 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mu-30 kaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R si- jaitsee 4'-asemassa, Rj ja R2 sijaitsevat 3- ja 5-asemissa ja R3 ja R4 sijaitsevat 3'- ja 5'-asemissa. » * · ’:*·: 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu • \ 35 siitä, että valmistetaan · 9 $ 67 114633 N-[3,5-dimetyyli-4-(4'-hydroksi-3'-isopropyylifenoksi)-fenyyli]-oksamidihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai etyyli-N-[4-[3(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-4 5 hydroksifenoksi]-3,5-dimetyylifenyyli]oksamaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. i · l I < · ♦ * * • · · 114633 68
1. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt användbart heteroättiksyraderivat med formeln I 5 *3 3’ 3 R6 X — C-Z (I) R 5- 5 I R5 R4 *2 10 eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, i vilken formel R betecknar väte, hydroxi, lägalkanoyloxi, aroyl-oxi, aryl-lägalkanoyloxi, 3,7,12(3α, 5β,7al2a)-trihydroxi-kolan-24-oyloxi eller lägalkoxi, lägalkenyloxi, C5-C7-15 cykloalkyloxi, karbocyklisk aryl-lägalkoxi, tetrahydro-pyranyloxi, C5-C7-cykloalkyl-lägalkoxi, Ri betecknar väte, halogen, trifluormetyl eller lägalkyl, R2 betecknar väte, halogen, trifluormetyl eller lägalkyl, R3 betecknar halogen, trifluormetyl, lägalkyl, aryl, aryl-: : 20 lägalkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-lägalkyl, eller : : R3 betecknar en grupp Ϊ9 : ; «8-c — : : 25 R10 i vilken R8 betecknar väte, lägalkyl, aryl, cykloalkyl, aryl-lägalkyl eller cykloalkyl-lägalkyl, R9 betecknar , · hydroxi eller acyloxi, Ri0 betecknar väte eller lägalkyl : 30 eller R9 och R10 tillsammans betecknar oxo, R4 är väte, halogen, trif luormetyl eller lägalkyl, : X betecknar en grupp -NR7, W är 0 eller S, 114633 69 R5 och R6 tillsammans betecknar oxo, R7 betecknar väte eller lägalkyl, Z betecknar karboxyl, lägalkoxikarbonyl, (amino-, acyl-amino-, mono- eller di-lagalkylamino)-lägalkoxikarbonyl, 5 karboxi-lägalkoxikarbonyl, lägalkoxikarbonyl-lägalkoxikarbonyl, α-(di-lägalkylamino-, amino-, monolägalky1amino-, morfolino-, piperidino-, pyrrolidino-, 1-lägalkyl-piperazino)-karbonyl-lägalkoxikarbonyl, eventuellt (halogen-, lägalkyl- eller lägalkoxi)-substituerad bensyl-10 oxikarbonyl eller pyridylmetoxikarbonyl, l-(hydroxi-, lägalkanoyloxi- eller lägalkoxi)-lägalkoxikarbonyl, (hyd-roxi-, lägalkanoyloxi- eller lägalkoxi)-lägalkoximetoxi-karbonyl, 1-(lägalkoxikarbonyloxi)-lägalkoxikarbonyl, 5-indanyloxikarbonyl, 3-ftalidoxikarbonyl eller (lägalkyl-, 15 lägalkoxi- eller halogen)-substituerad 3-ftalidoxikarbo-nyl, dihydroxipropyloxikarbonyl, i vilken hydroxigrupper-na är fria eller de är skyddade i form av ketaler eller {lägalkylamino-, arylamino-, di-lägalkylamino-, morfolino-, N-lägalkylpiperazino-, pyrrolidino-, piperidino-, 20 (amino- eller acylamino)-lägalkylamino- eller aryllägal-kylamino}-karbonyl, kännetecknat därav, att en förening * med formeln R3 *1 . “ g)—(T)—««». u4 r2 '·>’ 30 i vilken resterna R, Ri - R4, W och X har de ovan angivna beteckningarna, företrädesvis kondenseras med ett reak- tivt funktionellt derivat av en förening med formeln V 114633 70 f5 Η0— Ζ (V) *6 5 i vilken formel resterna R5, R6 och Z har de ovan angivna beteckningarna, vid behov i en skyddad form, och i det ovannämnda förfarandet, om de eventuellt störande reakti-va grupperna tillfälligt har skyddats, avlägsnas dessa 10 skyddsgrupper, och sedan isoleras den bildade föreningen enligt uppfinningen och, om sä önskas, omvandlas den erhällna föreningen enligt uppfinningen till en annan fö-rening enligt uppfinningen och/eller, om sä önskas, omvandlas en fri karboxylfunktion till ett farmaceutiskt 15 godtagbart ester- eller amidderivat eller omvandlas en erhällen ester eller amid till en fri syra eller ett annat ester- eller amidderivat och/eller, om sä önskas, omvandlas en erhällen fri förening till ett salt eller ett erhället salt till en fri förening eller ett annat 20 salt och/eller, om sä önskas, separeras en erhällen blandning av isomerer eller racemater till enskilda '· isomerer eller racemater och/eller, om sä önskas, spaltas en erhällen racemat till optiska antipoder. 25
2. Förfarande enligt patentkravet 1 för att framställa en förening med formeln I, i vilken R ligger i position 4‘, Ri och R2 ligger i positionerna 3 och 5 och R3 och R4 ligger i positionerna 3' och 5'. 30
3. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer 114633 71 N-[3,5-dimetyl-4-(4'-hydroxi-3'- isopropylfenoxi)-fenyl]-oxamidsyra eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav eller etyl-N-[4 -[3'-[(4 - fluorfenyl)hydroximetyl]-4'-hydr-oxifenoxi]-3,5-dimetylfenyl]oxamat eller ett farmaceu-5 tiskt godtagbart sait därav.
FI933260A 1992-07-21 1993-07-19 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten heteroetikkahappojohdannaisten valmistamiseksi FI114633B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91854492A 1992-07-21 1992-07-21
US91854492 1992-07-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI933260A0 FI933260A0 (fi) 1993-07-19
FI933260A FI933260A (fi) 1994-01-22
FI114633B true FI114633B (fi) 2004-11-30

Family

ID=25440554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI933260A FI114633B (fi) 1992-07-21 1993-07-19 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten heteroetikkahappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5401772A (fi)
EP (1) EP0580550B1 (fi)
JP (1) JP3616119B2 (fi)
KR (1) KR100294381B1 (fi)
AT (1) ATE159515T1 (fi)
AU (1) AU667924B2 (fi)
CA (1) CA2100817C (fi)
DE (1) DE69314718T2 (fi)
DK (1) DK0580550T3 (fi)
ES (1) ES2108855T3 (fi)
FI (1) FI114633B (fi)
GR (1) GR3025517T3 (fi)
HU (1) HU214875B (fi)
IL (1) IL106360A0 (fi)
NO (1) NO304111B1 (fi)
NZ (1) NZ248181A (fi)
SA (1) SA94140579B1 (fi)
TW (1) TW350771B (fi)
ZA (1) ZA935196B (fi)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646330A (en) * 1995-02-17 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Production of enantiomerically enriched ortho-substituted α,α-diaromatic methanols
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5698732A (en) * 1997-01-13 1997-12-16 General Electric Company Oxanilide U-V absorbers
AU7927498A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Pfizer Products Inc. 4-aminopyrrole(3,2-d) pyrimidines as neuropeptide y receptor antagonists
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
PT1033364E (pt) * 1999-03-01 2005-07-29 Pfizer Prod Inc Ciano com acidos oxamicos e derivados como ligandos de receptores de tiroide
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
ATE272609T1 (de) * 1999-03-01 2004-08-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäure und deren derivate als liganden der thyroid-rezeptoren
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
CO5160290A1 (es) * 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
WO2000072920A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Substituted biaryl ether compounds
MXPA01012496A (es) * 1999-06-01 2002-07-02 Univ Texas Southwestern Med Ct Compuestos de biarilo.
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6646005B1 (en) 1999-06-01 2003-11-11 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds
JP2003500432A (ja) 1999-06-01 2003-01-07 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
PL201790B1 (pl) 2000-02-17 2009-05-29 Bristol Myers Squibb Co Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
AP2002002634A0 (en) * 2000-03-31 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Malonamic Acids And Derivatives Thereof As Thyroid Receptor Ligands.
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
DE10024939A1 (de) 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
AU2001288294A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Merck And Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002046137A1 (fr) * 2000-12-07 2002-06-13 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un compose halogenobenzene substitue
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US6462168B1 (en) 2001-04-25 2002-10-08 General Electric Company Weatherable polycarbonates comprising oxanilide structural units, method, and articles made therefrom
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
JP4225791B2 (ja) * 2001-05-18 2009-02-18 キッセイ薬品工業株式会社 肝癌の予防または再発抑制剤
ATE415412T1 (de) * 2001-08-10 2008-12-15 Novartis Pharma Gmbh Peptide, die atherosklerotische schädigungen binden
US7279593B2 (en) * 2001-08-24 2007-10-09 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
EP1297833B1 (en) 2001-09-26 2005-12-21 Pfizer Products Inc. Indole carboxylic acids as thyroid receptor ligands
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
ATE454415T1 (de) * 2002-07-05 2010-01-15 Sabic Innovative Plastics Ip Witterungsbeständige polycarbonate enthaltend oxanilid-struktureinheinten, verfahren und daraus hergestellte gegenstände
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2573223C (en) 2004-08-06 2013-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compound
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
JP2008545711A (ja) * 2005-05-26 2008-12-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
CN101291640A (zh) * 2005-06-24 2008-10-22 托马斯·拉文 甲状腺素化合物用于人体烧伤和脂肪沉积的治疗
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
SI1957073T1 (sl) 2005-12-05 2014-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A Corporation Organized Under The Laws Of Japan Medicinsko zdravilo
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
PL2695611T3 (pl) * 2012-08-06 2015-03-31 Dr August Wolff Gmbh & Co Kg Arzneimittel Eprotirom do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zaburzeń włosów oraz jego kompozycje
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
EP3634426A4 (en) 2017-06-05 2021-04-07 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS
EA202091979A1 (ru) 2018-03-22 2021-06-22 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500260A (de) * 1967-05-16 1971-01-29 Ciba Geigy Ag Verwendung von Bis-oxalsäure-esteramiden als Stabilisierungsmittel ausserhalb der Textilindustrie
DE2223894C3 (de) * 1972-05-17 1981-07-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten
DE2303239A1 (de) * 1973-01-24 1974-07-25 Reichhold Albert Chemie Ag Verfahren zur herstellung von modifizierten, amid- und/oder imidgruppen enthaltenden n,n'-substituierten 2,4,5triketoimidazolidinen
US4191840A (en) * 1973-03-23 1980-03-04 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US4036837A (en) * 1973-03-23 1977-07-19 American Home Products Corporation 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US4154961A (en) * 1973-03-23 1979-05-15 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US3903053A (en) * 1973-11-20 1975-09-02 Teijin Ltd Process for the preparation of polymers containing divalent hydantoin rings in their main chains
CS185694B2 (en) * 1974-07-17 1978-10-31 Ishihara Sangyo Kaisha Herbicidal agent
CH609024A5 (en) * 1974-09-30 1979-02-15 Lafon Labor Process for the preparation of new sulphur-containing diaryl and oxygen-containing diaryl compounds
US4061791A (en) * 1975-12-29 1977-12-06 The Upjohn Company Anti-allergic oxanilate compounds
DE2623558C2 (de) * 1976-05-26 1984-12-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-[4'-Phenoxy-phenoxy]propionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende herbizide Mittel
US4137325A (en) * 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
GB1572527A (en) * 1977-05-05 1980-07-30 Ici Ltd Method of controlling pollen formation
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3480199D1 (de) * 1983-08-26 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Oxalic-acid anilides
US4642338A (en) * 1983-09-01 1987-02-10 The Dow Chemical Company Fluorophenoxyphenoxypropionates and derivatives thereof
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1257598A (en) * 1987-08-11 1989-07-18 Harukazu Fukami Herbicidally active phenoxyalkanecarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI933260A (fi) 1994-01-22
ZA935196B (en) 1994-07-07
DE69314718T2 (de) 1998-02-26
EP0580550B1 (en) 1997-10-22
AU4208193A (en) 1994-01-27
KR940005555A (ko) 1994-03-21
KR100294381B1 (ko) 2001-09-17
IL106360A0 (en) 1993-11-15
JPH06172275A (ja) 1994-06-21
EP0580550A1 (en) 1994-01-26
NO304111B1 (no) 1998-10-26
DK0580550T3 (da) 1998-02-02
HUT64512A (en) 1994-01-28
JP3616119B2 (ja) 2005-02-02
SA94140579B1 (ar) 2006-07-10
FI933260A0 (fi) 1993-07-19
ES2108855T3 (es) 1998-01-01
US5569674A (en) 1996-10-29
HU214875B (hu) 1998-07-28
CA2100817C (en) 2004-10-12
DE69314718D1 (de) 1997-11-27
AU667924B2 (en) 1996-04-18
US5401772A (en) 1995-03-28
CA2100817A1 (en) 1994-01-22
NO932614L (no) 1994-01-24
GR3025517T3 (en) 1998-02-27
NZ248181A (en) 1995-11-27
HU9302095D0 (en) 1993-10-28
US5654468A (en) 1997-08-05
ATE159515T1 (de) 1997-11-15
TW350771B (en) 1999-01-21
NO932614D0 (no) 1993-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114633B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten heteroetikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
US4680299A (en) 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
ES2203131T3 (es) 2-fenil-1-(-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinacion con estrogenos.
JP2002540189A (ja) ジアリール誘導体およびその医薬としての使用
JPS6197256A (ja) アルキルスルホンアミドフエニルアルキルアミン類
KR20060120101A (ko) Ｅｇｒ-1 인핸서 요소와 관련된 질환의 치료
KR101192272B1 (ko) 대사 질환의 치료용 화합물
US11667606B2 (en) Thyromimetics
CZ299818B6 (cs) Deriváty 2-aminopyridinu, farmaceutické kompozices jejich obsahem a použití derivátu jako léciva
EP0944580A2 (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
RU2067973C1 (ru) Бициклические производные карбоновой кислоты, или их геометрические или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли с основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена в*004
JPH10509962A (ja) 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法
AU725042B2 (en) 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2021257851A1 (en) Thyromimetics
US5032597A (en) Method of using phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives for lymthoid leukemia treatment in a mammal
US5965614A (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CA1076117A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
US4214095A (en) Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates
WO2000006147A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
WO1995029155A1 (en) Novel antitumour compounds with antimitotic activity
JP4565996B2 (ja) 新規アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
EP1453796B1 (fr) Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et composition pharmaceutiques en contenant
FR2743561A1 (fr) Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS62198652A (ja) アミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Ref document number: 114633

Country of ref document: FI