JP2008545711A - 新規ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤 - Google Patents

新規ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、ホスホン酸含有Ｔ３様剤およびそのモノエステル、その立体異性体、医薬的に許容される塩、共結晶、およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩および共結晶、それらの製造、そしてまた代謝性疾患、例えば肥満、ＮＡＳＨ、高コレステロール血症および高脂質血症、ならびに関連する状態、例えばアテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、耐糖能異常、代謝症候群Ｘおよび糖尿病を予防および/または処置するためのそれらの使用に関する。

Description

本願は、米国特許法第１１９条(e)に基づき、米国仮特許出願第60/684,573号（2005年5月26日出願）および同第60/725,169号（2005年10月6日出願）の先の出願日の利益を主張し、その内容は、参照により、図面を含むその全てが本明細書に組み入れられる。
（発明の分野）
本発明の対象は、甲状腺ホルモン受容体リガンドであるホスフィン酸含有化合物、これらの化合物の医薬的に許容される塩、およびプロドラッグ、ならびにそれらの製造、そして肥満、ＮＡＳＨ、高コレステロール血症および高脂質血症などの代謝性疾患ならびにアテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、耐糖能異常および糖尿病などの関連状態を予防および/または処置するためのそれらの使用である。本発明は、甲状腺ホルモン受容体リガンドの肝臓特異的送達、ならびに肝臓におけるＴ３応答性遺伝子の調節に応答する疾患の予防および処置を目的とするこれらの化合物の使用にも関係する。
（発明の背景）
背景に関する以下の説明は理解を助けるために記載するものであるが、これらが先行技術であるとか、これらが先行技術の説明であると、認めるわけではない。
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）に応答して甲状腺において合成され、その甲状腺刺激ホルモンは、さまざまな刺激物質（例えば視床下部からの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ））に応答して下垂体によって分泌される。甲状腺ホルモンは、主に３,３',５,５'-テトラヨードチロニン（Ｔ４）として循環に放出されるヨウ素化Ｏ-アリールチロシン類似体である。Ｔ４は、局部組織において、チロキシン５'-脱ヨード酵素により、最も強力なＴＨである３,３',５'-トリヨードチロニン（Ｔ３）へと、迅速に脱ヨウ素化される。Ｔ３は、脱ヨウ素化、グルクロン酸抱合、硫酸化、脱アミノ化、および脱炭酸を伴う経路など、さまざまな経路で、不活性代謝産物に代謝される。循環Ｔ４およびＴ３の大半は肝臓によって排除される。
ＴＨは動物およびヒトに重大な生理作用を持つ。甲状腺機能亢進には、体温上昇、全般性神経過敏、食欲の増加にもかかわらず起こる体重減少、筋脱力および疲労、骨吸収の増加および石灰化の強化、ならびに心拍数の増加、一回拍出量の増加、心係数の増加、心肥大、末梢血管抵抗の低下、および脈圧の増加を含むさまざまな心血管変化が付随する。甲状腺機能低下には一般に反対の作用が付随する。
ＴＨの生物活性は、大部分が甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）によって媒介される。ＴＲは核内受容体スーパーファミリーに属し、その一般的パートナーであるレチノイドＸ受容体と共に、リガンド誘導性転写因子として作用するヘテロ二量体を形成する。他の核内受容体と同様に、ＴＲはリガンド結合ドメインとＤＮＡ結合ドメインとを持ち、ＤＮＡ応答エレメント（甲状腺ホルモン応答エレメント、ＴＲＥ）とのリガンド依存的相互作用により、遺伝子発現を調節する。現在、ＴＲは、選択的スプライシングによっていくつかのアイソフォームを産生する二つの異なる遺伝子（ＴＲαおよびＴＲβ）によってコードされることが、文献によって示されている（Williams, Mol. Cell Biol. 20(22):8329-42 (2000)；Nagayaら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 226(2):426-30 (1996)）。今までに同定された主要アイソフォームは、ＴＲα-１、ＴＲα-２、ＴＲβ-１およびＴＲβ-２である。ＴＲα-１はラットでは遍在的に発現され、骨格筋および褐色脂肪における発現量が最も多い。ＴＲβ-１も遍在的に発現され、肝臓、脳および腎臓における発現量が最も多い。ＴＲβ-２は、下垂体前葉、視床下部の特異的領域、ならびに発生中の脳および内耳で発現される。ラット肝およびマウス肝では、ＴＲβ-１が優勢なアイソフォーム（８０％）である。ヒトおよびラットに見出されるＴＲアイソフォームは、そのアミノ酸配列に関して高度に相同であることから、それぞれが専門化した機能を果たすことが示唆される。
ＴＳＨは、甲状腺ホルモンの産生を調節する下垂体前葉ホルモンである。そしてそのＴＳＨの形成および分泌は、視床下部の甲状腺刺激ホルモン放出因子（ＴＲＨ）によって調節される。ＴＳＨは、甲状腺によるヨウ化物の取り込みと、それに続くチログロブリンからのヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）の放出とを制御すると共に、おそらく循環Ｔ４のＴ３への下垂体内変換も制御する。Ｔ３およびＴ４を模倣する化合物は、ＴＳＨ分泌とＴＲＨ分泌の両方を負に調節し、その結果として、ＴＳＨレベルの抑制ならびにＴ３および他のヨウ素化チロニンのレベルの低下をもたらすことができる。ＴＳＨの負の調節は、同時トランスフェクションおよびノックアウト研究（Abelら, J. Clin. Invest. 104:291-300 (1999)）に基づいて、甲状腺ホルモン受容体ＴＲβ（おそらく、下垂体で大量に発現されるアイソフォームＴＲβ-２）の活性化によって起こると、推論されている。
最も広く認識されているＴＨの作用は、代謝率、酸素消費量および熱産生量の増加である。Ｔ３処置は、単離潅流肝臓および単離肝実質細胞における酸素消費量を増加させる（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3): 260-7 (1994)）。甲状腺機能亢進ラットから得られる肝ミトコンドリアは、酸素消費量の増加（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）および酸化経路に含まれる酵素の活性の上昇（Dummlerら, Biochem. J. 317(3):913-8 (1996)、Schmehlら, FEBS Lett. 375(3):206-10 (1995)、Harperら, Can. J. Physiol. Pharmacol. 72(8):899-908 (1994)）を示す。逆に、甲状腺機能低下ラットから得られるミトコンドリアは酸素消費量の減少を示す。代謝率の増加には、ミトコンドリアバイオジェネシスの増加と、それに伴うミトコンドリアｍＲＮＡレベルの２〜８倍の増加とが付随する。増加した代謝率によって生み出されるエネルギーの一部はＡＴＰ（アデノシン５'-三リン酸）として捕捉され、それは貯蔵されるか、生合成経路（例えば糖新生、脂質生成、リポタンパク質合成）を駆動するために使用される。しかしそのエネルギーの多くは熱の形で失われる（熱発生）。これは、ミトコンドリアプロトン漏出の増加に関係し、それはおそらく、ミトコンドリア膜、脱共役タンパク質、非効率的なｓｎ-グリセロール３-リン酸シャトルに関与する酵素、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）、および/またはプロトン漏出に関係する酵素、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼに対してＴＨが媒介する作用に起因するのだろう。
ＴＨは、コレステロールから胆汁酸への代謝も刺激する。甲状腺機能亢進は血漿コレステロールレベルの低下をもたらすが、それは肝ＬＤＬ受容体発現量の増加によるものと思われる。甲状腺機能低下は、高コレステロール血症および血清ＬＤＬ上昇の確立された原因である。Ｌ-Ｔ３は血漿コレステロールレベルを低下させることが知られている。ＴＲβ欠損マウスは、Ｔ３が誘発するコレステロールレベルの低下に対して抵抗性であるので、Ｔ３の作用は、ＴＲβに起因すると考えられる。コレステロールレベルに対する作用は、ＬＤＬ受容体発現、コレステロールから胆汁酸への変換に関与する酵素、例えば律速酵素コレステロール７α-ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）および/またはおそらくはコレステロール合成に関与する酵素、例えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼなどに対する直接的作用に起因すると推論される。さらにＴＨは、アテローム性動脈硬化に関連づけられる他のリポタンパク質のレベルにも影響を及ぼすことが知られている。ＴＨは、アポＡＩおよびＨＤＬ中のアポＡＩの分泌を刺激すると同時に、アポＢ１００を低下させる。したがって、Ｔ３およびＴ３様剤は、コレステロール給餌動物におけるアテローム性動脈硬化プロセスを阻害することが期待されるだろう。
ＴＨは、ＡＣＣ、ＦＡＳ、およびｓｐｏｔ-１４などの酵素に対する作用により、新規脂肪酸合成および酸化を同時に増加させる。ＴＨは、循環遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを、一つには、ＴＨ誘発性脂肪分解によって脂肪組織からのＦＦＡ産生量を増加させることによって、増加させる。さらにＴＨは、ＦＦＡ酸化に関与するミトコンドリア酵素、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ-１）、ならびにエネルギー貯蔵およびエネルギー消費に関与する酵素のレベルを上昇させる。
肝臓はＴＨの主要標的器官である。甲状腺機能低下マウスおよびＴ３処置マウスの肝臓からの肝臓遺伝子発現のマイクロアレイ解析では、５５遺伝子のｍＲＮＡレベルに変化が認められた（１４遺伝子は正に調節され、４１遺伝子は負に調節された）（Fengら, Mol. Endocrinol. 14(7): 947-55 (2000)）。別の研究では、肝臓遺伝子の約８％がＴ３によって調節されると見積られた。これらの遺伝子の多くは、脂肪酸およびコレステロールの合成および代謝にとって重要である。Ｔ３は、肝臓において、グリコーゲン分解および糖新生の増加ならびにインスリン作用の減少による糖質への作用などといった、他の作用を持つことも知られている。
心臓もＴＨの主要標的器官である。ＴＨは、体血管抵抗を低下させ、血液量を増加させ、変力作用および変時作用をもたらす。全体としてＴＨは心拍出量の増加をもたらす。このことは、心機能が損なわれている患者（例えば冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を受けた患者または心停止を起こした患者）の処置に、Ｔ３またはＴ３様剤が役立つかもしれないことを示唆しているのだろう（米国特許第5,158,978号）。心機能の変化は心臓遺伝子発現の変化の結果である。タンパク質合成の増加および心臓器官重量の増加は、Ｔ３処置動物ではすぐに観察され、これらは治療的使用を制限するＴ３の副作用になる。ＴＲβノックアウトマウスは、高いＴＳＨおよびＴ４レベルと、心拍数の上昇とを示すことから、それらは心感受性を保っていること、そしてそれゆえに、心臓作用はＴＲαによるものであることが示唆される。ＴＲαノックアウト動物は心拍数の低下を示す。
ＴＨは褐色および白色脂肪組織の発生および機能にも役割を果たす。ＴＲαおよびＴＲβはどちらも褐色脂肪組織（ＢＡＴ）で発現される。ＴＨは、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の分化、ならびにＡＣＣ、ＦＡＳ、グルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼおよびｓｐｏｔ-１４を含むさまざまな脂質生成遺伝子を誘導する。全体としてＴＨは、基礎酸素消費、脂肪蓄積、脂質生成および脂肪分解の調節に、重要な役割を果たす（Oppenheimerら, J. Clin. Invest. 87(1):125-32 (1991)）。
ＴＨは５０年以上にわたって抗肥満薬として用いられてきた。１９４０年代にはＴＨが単独で使用されたが、１９５０年代には利尿剤と併用され、１９６０年代にはアンフェタミン類と併用された。甲状腺機能亢進は食物摂取量の増加を伴うが、基礎代謝率（ＢＭＲ）の全体的増加も伴う。甲状腺機能亢進が体重減少（約１５％）も伴うのに対して、甲状腺機能低下は２５〜３０％の体重増加を伴う。甲状腺機能低下症患者をＴ３で処置すると、体重の減少が大半の患者で起こるが、全ての患者で起こるわけではない（患者の１７％は体重を維持する）。
ＴＨ処置の効力は、超生理学的用量のＴ３が必要であることや、付随する副作用、例えば心臓問題、筋脱力および体重低下などによって複雑になる。長期治療には骨量減少も関連づけられている。これらの副作用があるため、医学界では、チロキシンを食餌療法の補助として低用量で使用する傾向があった。これらの用量では、ＴＨは、体重またはＢＭＲにほとんど影響しない。
体重減少を誘発するというＴ３の効力は、ＴＨ作用の欠陥によって減弱されうる。正常な動物と比較して、ｏｂ/ｏｂマウスでは、酸素消費に影響を及ぼすのに要求されるＴ３用量が高く、それは筋でのみ観察され、肝臓およびＢＡＴでは変化がなかった（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3):260-7 (1994)）。これらの作用は、少なくとも部分的には、肝臓によるＴ３の取り込み量の減少に起因すると考えられた。
Ｔ３類似体が報告されている。多くはコレステロール低下剤として使用するために設計されたものである。有害な心臓作用を伴わずにコレステロールおよび種々のリポタンパク質（例えばＬＤＬコレステロールおよびＬｐ(ａ)）を低下させる類似体が報告されている（例えばUnderwoodら, Nature 324:425-9 (1986)）。一部の例では、その改善された治療プロファイルが、ＴＲ-βに対する特異性の増加に起因すると考えられ、別の例では、それが、おそらく肝臓分布の強化によるのだろう（Stantonら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(15):1661-3 (2000)；Dowら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(3):379-82 (2003)）。
Ｔ３およびＴ３様剤は、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子または潜在的リスク因子であることが知られている一定のリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子の主要アポタンパク質構成要素であるアポＡＩ、およびリポタンパク質(ａ)、すなわちＬｐ(ａ)などのレベルを調節することによって、アテローム性動脈硬化を阻害すると考えられる。
Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化を持つ患者の多くで上昇している重要なリスク因子である。Ｌｐ(ａ)は高度にアテローム形成性であると考えられる（de Bruinら, J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:121-126 (1993)）。人間の場合、Ｌｐ(ａ)は、ＬＤＬ受容体とは独立して細胞表面へのＬＤＬの結合を促進する肝臓急性期タンパク質である。したがってＬｐ(ａ)は、一定の細胞、例えば炎症または修復に関与する細胞に、補充コレステロールを提供すると考えられる。Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化の独立リスク因子である。Ｌｐ(ａ)は肝臓で合成される。
アポリポタンパク質ＡＩ、すなわちアポＡＩは、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子であるＨＤＬの主要成分である。アポＡＩは末梢組織からのコレステロールの流出を促進すると考えられ、ＨＤＬ（またはアポＡＩ）レベルの上昇はアテローム性動脈硬化のリスクの低下をもたらす。
甲状腺機能亢進は２型糖尿病における血糖管理を悪化させる。ＴＨ療法は肝糖新生を刺激すると報告されている。糖新生に特異的であり、グルコース産生の経路およびその生理学的役割の制御にとって重要である酵素は、ＴＨ療法の影響を受けることが知られている。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）はＴＨによってアップレギュレートされ（Parkら, J. Biol. Chem. 274:211 (1999)）、一方、別の研究者は、グルコース６-ホスファターゼがアップレギュレートされることを見出している（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947 (2000)）。ＴＨ療法にはグリコーゲンレベルの低下も付随する。
ＴＨ療法は、ｏｂ/ｏｂマウスの筋肉における非インスリン刺激によるグルコース利用およびインスリン刺激によるグルコース利用の改善ならびにインスリン抵抗性の低下をもたらす（Ohら, J. Nutr. 125:125 (1995)）。
コレステロールレベルを調節し、肥満および他の代謝障害を処置するために使用することのできる新規甲状腺ホルモン様剤、とりわけ、望ましくない作用の少ないものが、依然として必要とされている。
（発明の概要）
本発明は、肝臓中の甲状腺ホルモン受容体に結合するホスフィン酸含有化合物に関する。これらの受容体の活性化は、甲状腺ホルモンによって調節される遺伝子の遺伝子発現の調節をもたらす。本発明は、これらの化合物の医薬的に許容される塩および共結晶、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物のそれらプロドラッグの医薬的に許容される塩および共結晶にも関係する。本化合物は代謝性疾患を含む疾患および障害の処置に使用することができる。一態様として本ホスフィン酸含有化合物は、有効性を改善するため、治療係数を改善するため、例えば非肝臓関連毒性および副作用を減少させるため、または肝選択性を改善するため、すなわち肝臓外の組織と比較して肝臓への活性薬の分布を増加させるため、より具体的には肝臓外組織細胞（心臓、腎臓および下垂体を含む）の核と比較して肝臓細胞の核への活性薬の分布を増加させるために役立つ。本ホスフィン酸含有化合物のプロドラッグは、本リン含有化合物の経口バイオアベイラビリティの向上および持続送達に役立つ。
もう一つの態様として、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、活性型またはそのプロドラッグであることができる。さらに、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の医薬的に許容される塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶も包含される。さらに本発明には、活性型である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物のプロドラッグ、ならびにその医薬的に許容される塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶も包含される。さらに、本発明の化合物を製造する方法および使用する方法も包含される。
Figure 2008545711
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式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の一部は不斉中心を持つ。したがって本発明には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物ならびにそのプロドラッグの、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマー濃縮混合物を含む）、および個々の立体異性体が包含される。
定義
本明細書で使用する以下の用語は、別段の明記がない限り、以下の意味を持つと定義される。
２個以上の原子を持つＴ基は左から右に読み取られ、Ｔ基の左原子は、Ｒ１基およびＲ２基を持つフェニル基につながれ、Ｔ基の右原子はＸ中のリン原子に連結される。例えば、Ｔが-Ｏ-ＣＨ２-または-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-である場合、それは、-フェニル-Ｏ-ＣＨ２-Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１および-フェニル-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１を意味する。
「アルキル」という用語は、炭素-炭素単結合だけを持つ直鎖もしくは分枝鎖または環状鎖炭化水素基を指す。代表例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられ、これらはいずれも、適宜置換されていてよい。アルキル基はＣ１-Ｃ２０である。
「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子および共役π電子系を持つ少なくとも一つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基（これらはいずれも適宜置換されていてよい）を包含する。
炭素環式アリール基は、６〜１４個の環原子を持ち、芳香環上の環原子が炭素原子であるような基である。炭素環式アリール基は、単環式炭素環式アリール基、および適宜置換されたナフチル基などの多環式または縮合化合物を包含する。
複素環式アリール基、すなわちヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を持ち、１〜４個のヘテロ原子が芳香環中の環原子であって、環原子の残りが炭素原子であるような基である。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。好適なヘテロアリール基として、いずれも適宜置換された、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ-低級アルキルピロリル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
「ビアリール」という用語は、２個以上の芳香環を含有する５〜１４個の原子を持つアリール基を表し、縮合環系と、他のアリール基で置換されたアリール基とを、どちらも包含する。そのような基は適宜置換されていてよい。好適なビアリール基としてナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
「適宜置換された」または「置換された」という用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、-カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級-カルボキサミドアルキルアリール、低級-カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ-、低級アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから選択される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の置換基で置換された基を包含する。
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、１〜３個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選択される。
「-アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキレン基を指す。好適なアラルキル基としてベンジル、ピコリルなどが挙げられ、これらは適宜置換されていてよい。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
「アルキルアリール-」という用語は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルアリール-」とは、アルキルが低級アルキルである、そのような基を指す。
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「低級」は、それぞれ６炭素原子以下を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「高級」は、それぞれ７炭素原子以上を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
「環状アルキル」または「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３〜１０（一態様として３〜６個の炭素原子）である環状のアルキル基を指す。好適な環状基として、ノルボルニルおよびシクロプロピルが挙げられる。そのような基は置換されていてよい。
「複素環式」「複素環式アルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、原子数３〜１０（一態様として３〜６個の原子）の環状基であって、少なくとも一つのヘテロ原子（さらなる態様では１〜３個のヘテロ原子）を含有するものを指す。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。複素環式基は、環内の窒素または炭素原子を介して結合されうる。複素環式アルキル基には、不飽和環式基、縮合環式基、およびスピロ環式基が含まれる。好適な複素環式基として、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、およびピリジルが挙げられる。
「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、それぞれ基-ＮＲＲ'を指し、この場合、それぞれ（ａ）Ｒはアリール、かつＲ'は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールであり、（ｂ）Ｒはアラルキル、かつＲ'は水素、アラルキル、アリール、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
「アシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである。
「カルボキシエステル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲを指し、この場合、Ｒは、いずれも適宜置換されたアルキル、アリール、アラルキル、環状アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「カルボキシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＨを指す。
「オキソ」という用語は、アルキル基またはヘテロシクロアルキル基中の＝Ｏを指す。
「アミノ」という用語は、-ＮＲＲ'を指し、この場合、ＲおよびＲ'は、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキル（水素以外は適宜置換されたもの）から独立して選択され、ＲおよびＲ'は環系を形成することができる。
「-カルボキシルアミド」という用語は、-ＣＯＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
「-スルフォニルアミド」または「-スルホニルアミド」という用語は、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒおよび-Ｉを指す。
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、ＲはＨまたは低級アルキルである。
「スルフォニル」または「スルホニル」という用語は、-ＳＯ２Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「スルフォネート」または「スルホネート」という用語は、-ＳＯ２ＯＲを指し、この場合、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、分枝鎖基、および環式基を包含する。アルケニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルケニル基としてアリルが挙げられる。「１-アルケニル」とは、二重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルケニル基を指す。１-アルケニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、炭素鎖基、および環式基を包含する。アルキニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルキニル基としてエチニルが挙げられる。「１-アルキニル」とは、三重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルキニル基を指す。１-アルキニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖、分枝鎖、または環状飽和脂肪族基を指す。一態様として、アルキレン基は１０個まで（１０個を含む）の原子を含有する。もう一つの態様として、アルキレン基は６個まで（６個を含む）の原子を含有する。さらにもう一つの態様として、アルキレン基は４個まで（４個を含む）の原子を含有する。アルキレン基は直鎖、分岐状または環状であることができる。
「アシルオキシ」という用語は、エステル基-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「アミノアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
「アルキルアミノアルキル-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、各「ａｌｋ」は、独立して選択されたアルキレンであり、ＲはＨまたは低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル-」とは、アルキル基およびアルキレン基がそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンであるような基を指す。
「アリールアミノアルキル-」という用語は、基：アリール-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アリールアミノアルキル-」では、アルキレン基が低級アルキレンである。
「アルキルアミノアリール-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-アリール-を指し、この場合、「アリール」は二価の基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アルキルアミノアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
「アルコキシアリール-」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルオキシアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
「アリールオキシアルキル-」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基である。
「アラルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アリール-ａｌｋ-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル-」とは、アルキレン基が低級アルキレンである、そのような基を指す。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-を指す。
「アルコキシアルキル-」または「アルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルコキシアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
「アルキルチオ-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-を指す。
「アルキルチオアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルキルチオアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
「アルコキシカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
「アリールオキシカルボニルオキシ-」という用語は、アリール-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
「アルキルチオカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
「アミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-、ＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-に見られるように、アシル基またはスルホニル基に続くＮＲ２基を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
「カルボキサミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-およびＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、尿素、-ＮＲ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ-を包含しない。
「スルフォンアミド」または「スルホンアミド」という用語は、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、スルホニル尿素、-ＮＲ-Ｓ(＝Ｏ)２-ＮＲ-を包含しない。
「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)およびａｒ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンを表し、Ｒ１およびＲとしては、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-およびａｒ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ１およびＲとしては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、一つの-ＯＨで置換されたアルキル基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、ハロで置換されたアルキル基を指す。
「シアノ」という用語は、-Ｃ≡Ｎを指す。
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２を指す。
「アシルアルキル」という用語は、アルキル-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレンである。
「アミノカルボキサミドアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ)-ａｌｋ-を指し、この場合、Ｒはアルキル基またはＨであり、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル」とは、「ａｌｋ」が低級アルキレンである、そのような基を指す。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
「ペルハロ」という用語は、脂肪族基またはアリール基上の全てのＣ-Ｈ結合がＣ-ハロ結合で置き換えられている基を指す。好適なペルハロアルキル基として-ＣＦ３および-ＣＦＣｌ２が挙げられる。
「カルボン酸部分」という用語は、カルボン酸基（-ＣＯＯＨ）を持つ化合物およびその塩、カルボン酸エステル、またはカルボン酸代用物を指す。
「カルボン酸の代用物」という用語は、カルボン酸とほぼ等しい分子形状を有し、類似する物理的性質および生物学的性質を示す基を指す。カルボン酸の代用物の例として、テトラゾール、６-アザウラシル、アシルスルフォンアミド、スルフォネート、チアゾリジンジオン、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、およびカルボン酸アミドが挙げられるが、これらに限るわけではない。リン含有甲状腺ホルモン様剤（例えばホスホン酸-、ホスホン酸モノエステル-、およびホスフィン酸-含有化合物）は、カルボン酸含有甲状腺ホルモン様剤と比較すると著しく異なる生物活性を持つので、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、およびホスフィン酸は、これらの化合物において、カルボン酸の代用物であるとはみなされない。
本明細書で使用する「共結晶」という用語は、それぞれが特有の物理的特徴、例えば構造、融点および融解熱などを持つ二つ以上のユニークな固体（室温で固体）から構成される結晶性物質を意味する。本発明の共結晶は、本発明の化合物に水素結合した共結晶形成物質を含む。共結晶形成物質は、本発明の化合物に直接水素結合してもよいし、本発明の化合物に結合する追加分子に水素結合してもよい。追加分子は本発明の化合物に水素結合するか、本発明の化合物にイオン結合することができる。追加分子は第２のＡＰＩであってもよいだろう。本発明の化合物の溶媒和物であって共結晶形成物質をさらに含まないものは、本発明にいう「共結晶」ではない。しかし共結晶は、その結晶格子中に、一つ以上の溶媒分子を含むことができる。すなわち、共結晶の溶媒和物、または溶媒もしくは室温で液体である化合物をさらに含む共結晶は、共結晶として、本発明に包含される。
共結晶は、共結晶形成物質と、本発明の化合物の塩との間に形成される共結晶であってもよいが、本発明の化合物と、共結晶形成物質とは、水素結合によって一つに構築または結合される。πスタッキング、ゲスト-ホスト複合体形成およびファンデルワールス相互作用などといった他の分子認識様式が存在してもよい。上に列挙した相互作用のうち、水素結合は、共結晶の形成における主要相互作用（そして本発明においては必須の相互作用）であり、これにより、当該部分の一方の水素結合ドナーと他方の水素結合アクセプターとの間に、非共有結合が形成される。
本発明の固体化合物と一つ以上の液体溶媒（室温における状態）とから構成される結晶性物質は、「溶媒和物」として本発明に包含される。「水和物」は、溶媒が水である場合である。本発明の他の形態として、無水型および脱溶媒和溶媒和物（de-solvated solvates）が挙げられるが、これらに限るわけではない。
本発明の化合物と共結晶形成物質または溶媒との比は、化学量論的または非化学量論的に指定することができる。１：１、１.５：１、１：１.５、２：１、１：２、および１：３というＡＰＩ：共結晶形成物質/溶媒の比は、化学量論比の例である。
「結合」という用語は、甲状腺ホルモン受容体に対する関心対象化合物の特異的会合を意味する。本発明において結合を測定する方法の一つは、異種アッセイにおいて核抽出物または精製もしくは部分精製甲状腺ホルモン受容体（例えばαまたはβ）を使用する、１２５Ｉ-Ｔ３と甲状腺ホルモン受容体混合物との会合を阻害する化合物の能力である。
「エネルギー支出」という用語は、Schoellerら, J Appl Physiol. 53(4):955-9 (1982)によって定義される基礎または安静代謝率を意味する。安静代謝率の増加は、Ｏ２消費量および/またはＣＯ２流出量の増加および/または器官温度もしくは体温の上昇を使って測定することもできる。
「治療有効量」という表現は、その疾患または状態の症状の一つ以上を改善、減弱または排除するか、その疾患または状態の症状の一つ以上の発症を予防、変更、または遅延するような、化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導される、式Ｉの化合物およびそのプロドラッグの塩を包含する。好適な酸として、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)-７,７-ジメチル-２-オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン-１-メタンスルホン酸、クエン酸、１,２-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ハイドロクロライドヘミエタノール酸（hydrochloride hemiethanolic acid）、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸（methylbromide acid）、メチル硫酸、２-ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、４,４'-メチレンビス[３-ヒドロキシ-２-ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、およびｐ-トルエンスルホン酸が挙げられる。
「患者」という用語は動物を意味する。
「動物」という用語は、鳥および哺乳動物を包含する。一つの態様では、哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタまたはヒトを包含する。一つの態様では、動物がヒトである。もう一つの態様では、動物が雄である。もう一つの態様では、動物が雌である。
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与された時に、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/または代謝的化学反応、またはそれぞれの組み合わせの結果として、生物活性化合物を生じる任意の化合物を指す。標準的なプロドラッグは、薬物に付随する官能基、例えばＨＯ-、ＨＳ-、ＨＯＯＣ-、Ｒ２Ｎ-などに結合される基であって、インビボで開裂するものを使って形成される。標準的なプロドラッグとして、前記の基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに結合される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはサルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、これらに限るわけではない。例示した基は典型例であって、網羅的ではなく、当業者は他のさまざまな公知プロドラッグを製造することができるだろう。本発明の化合物のそのようなプロドラッグは、この範囲に包含される。プロドラッグは、生物活性を持つ化合物または生物活性化合物の前駆体である化合物を生成するために、何らかの形態の化学変換を受けなければならない。いくつかの例では、プロドラッグが薬物そのものよりは低い生物活性を持ち、経口バイオアベイラビリティおよび/または薬力学的半減期などの改善により、薬物の有効性または安全性を改善するのに役立つ。プロドラッグ型の化合物は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するために、または不快な特徴、例えば苦みもしくは胃腸過敏性などを遮蔽もしくは低減することなどによって被投与者の認容性を改善するために、または静脈内使用などに備えて溶解度を変化させるために、または長期的もしくは持続的な放出もしくは送達に備えるために、または製剤の容易さを改善するために、または化合物の部位特異的送達をもたらすために、利用することができる。プロドラッグは、Richard B. Silverman著「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」（Academic Press, サンディエゴ, 1992）のChapter 8:「Prodrugs and Drug delivery Systems」352-401頁；H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」（Elsevier Science, アムステルダム, 1985）；E. B. Roche編「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」（American Pharmaceutical Association, ワシントン, 1977）；およびR. L. Juliano編「Drug Delivery Systems」（Oxford Univ. Press, オックスフォード, 1980）に記述されている。
「ホスフィネートプロドラッグ」という用語は、インビボで化学的または酵素的にホスフィン酸基に分解する化合物を指す。本明細書で使用する場合、この用語は、以下に挙げる基およびそれらの基の組み合わせを包含するが、それらに限るわけではない。
文献（Farquharら, J. Pharm. Sci. 72:324-325 (1983)）に詳述されているアシルオキシアルキルエステル。
環状のアルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルも考えられる。これらのエステルは、脱エステル化で始まり一連の脱離反応がそれに続くと推測される一連の反応によって、細胞内部でリン含有ヌクレオチドを生成することが示されている（例えばFreedら, Biochem. Pharm, 38:3193-3198 (1989)）。
式Ａ（式中、Ｒはアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、およびアリールアミノであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロシクロアルキルである）に示すような、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルと呼ばれる、これらの二重エステルのもう一つのクラスが、β-ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Nishimuraら, J. Antibiotics 40(1):81-90 (1987)；概要についてはFerres, H., Drugs of Today, 19:499 (1983)を参照されたい）。さらに最近になって、Cathy, M.S.ら（AAPS Western Regional Meeting（1997年4月）の要旨）は、(９-[(Ｒ)-２-ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（ＰＭＰＡ）について、これらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて最高３０％までバイオアベイラブルであることを示した。
Figure 2008545711
 式Ａ
［式中、Ｒ、Ｒ'、およびＲ''は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、および脂環式基である］（WO 90/08155：WO 90/10636参照）。
アリールエステルもプロドラッグとして使用されてきた（例えばDeLambertら, J. Med. Chem. 37(7):498-511 (1994)；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)）。動物および人間で行われた研究では、フェニルならびにモノおよびポリ-置換フェニルプロエステルが親ホスフィン酸を生成した（式Ｂ）。Ｙがホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルであるもう一つのアプローチも記述されている（Khamneiら, J. Med. Chem. 39:4109-15 (1996)）。
Figure 2008545711
 式Ｂ
［式中、Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、およびヘテロシクロアルキルである］。
ベンジルエステルも、親ホスフィン酸を生成すると報告されている。場合によっては、パラ位の置換基を使用して、加水分解を加速することができる。４-アシルオキシ基または４-アルキルオキシ基を持つベンジル類似体［式Ｃ、Ｘ＝-Ｈ、ＯＲまたはＯ(ＣＯ)ＲもしくはＯ(ＣＯ)ＯＲ］は、酵素（例えばオキシダーゼ、エステラーゼなど）の作用によって、より容易に４-ヒドロキシ化合物を生成することができる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchellら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992)；WO 91/19721に記述されている。
Figure 2008545711
 式Ｃ
［式中、ＸおよびＹは、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ハロ、またはアルキルオキシカルボニルであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、および環状アルキルである］。
チオ含有ホスフィネートプロエステルも、肝実質細胞への薬物の送達に役立ちうる。これらのプロエステルは、式Ｄに示すように、保護されたチオエチル部分を含有する。脱エステル化をもたらす機序は遊離チオレートの生成を必要とするので、さまざまなチオール保護基が考えられる。例えばジスルフィドは、レダクターゼが媒介するプロセスによって還元される（Puechら, Antiviral Res. 22:155-174 (1993)）。チオエステルも、エステラーゼが媒介する加水分解後に、遊離チオレートを生成するだろう（Benzariaら, J. Med. Chem. 39(25):4958-65 (1996)）。
Figure 2008545711
 式Ｄ
［式中、Ｚは、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルチオである］。
好適なプロドラッグの他の例として、BillerおよびMagnin（米国特許第5,157,027号）；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)；Starrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；Martinら J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)；Alexanderら, Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；およびEP 0 632 048 A1によって例示されるプロエステルクラスが挙げられる。記載された構造クラスの一部は、例えば、
Figure 2008545711
 ［式中、Ｒは、-Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルである］
のように、オメガ位で結合している縮合ラクトン（式Ｄ-１およびＤ-２）や、リン酸素にメチレンを介して結合している適宜置換された２-オキソ-１,３-ジオキソレン（式Ｄ-３）など、適宜置換される。
式Ｄ-３のプロドラッグは「環式部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する適宜置換されたヘテロシクロアルキル」の一例である。
プロピルホスフィネートプロエステルも、肝実質細胞中に薬物を送達するために使用することができる。これらのプロエステルは、式Ｅに示すように、プロピル基の３位にヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体を含有しうる。Ｒ基およびＸ基は、式Ｅに示すように、環系を形成することができる。
Figure 2008545711
 式Ｅ
［式中、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｘは、水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり；そして
Ｙは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである］。
式Ｆおよび式Ｇに示すように、ホスホルアミデート誘導体がホスフェートプロドラッグとして探究されている（例えばMcGuiganら, J. Med. Chem. 42:393 (1999)およびその引用文献）。
Figure 2008545711
環状ホスホルアミデートは非環状ホスホルアミデートと比較して安定性が高いと推測されるので、環状ホスホルアミデートもホスホネートプロドラッグとして研究されている（例えばStarrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)）。
もう一つのタイプのホスホルアミデートプロドラッグが、式Ｈに示すように、Ｓ-アシル-２-チオエチルエステルとホスホルアミデートとの組み合わせとして報告された（Egronら, Nucleosides Nucleotides 18:981 (1999)）。
Figure 2008545711
他のプロドラッグ、例えば、McGuiganら, Bioorg Med. Chem. Lett. 3:1207-1210 (1993)に開示されているビス(トリクロロエチル)エステルや、Meier, C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997)が報告したフェニルおよびベンジル混合ヌクレオチドエステルなどの置換エチルも、文献報告に基づいて、考えることができる。
化合物の命名は、基：Ｒ５およびＲ３を保有する環を、Ｒ１基およびＲ２基を保有する環上の置換基であるとすることによって行われる。プロドラッグの命名は、リンカーＴ（式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、もしくはＸＶＩＩ）またはＤ（式ＩＩ）を持つジアリール系を、Ｘに含まれるリン原子上の置換基とすることによって行われる。例えば、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
Figure 2008545711
 を表し、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
Figure 2008545711
 を表し、Ｎ-[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェニル]カルバモイルホスホン酸は、式：
Figure 2008545711
 を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
Figure 2008545711
 を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
Figure 2008545711
 を表す。
「エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）」という用語は光学純度を指す。これは以下の式を使って得られる：
｛（[Ｒ]−[Ｓ]）/（[Ｒ]＋[Ｓ]）｝×１００＝％Ｒ−％Ｓ
［式中、[Ｒ]はＲ異性体の量であり、[Ｓ]はＳ異性体の量である］。
この式はＲが主要異性体である場合の％ｅｅを与える。
「エナンチオ濃縮」または「エナンチオマー濃縮」という用語は、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーより多く含むキラル化合物の試料を指す。ある試料のエナンチオマー濃縮の程度は、エナンチオマー比またはエナンチオマー過剰率によって定量化される。
「肝臓」という用語は肝臓器官を指す。
「強化する」という用語は、特定の性質を増大させることまたは改善することを指す。
「肝特異性」という用語は、薬物またはプロドラッグで処置された動物において測定される比：
[肝組織中の薬物または薬物代謝産物]/[血中または他の組織中の薬物または薬物代謝産物]
を指す。この比は、特定時刻における組織レベルを測定することによって決定することができ、あるいは３点以上の時点で測定した値に基づくＡＵＣを表してもよい。
「リン含有化合物」という用語は、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３ -２、ＰＯ２ＨＲ、ＰＯ２Ｒ-１、およびそのモノエステルを含有する化合物を指す。
「フルクトース-１,６-ビホスファターゼの阻害剤」または「ＦＢＰアーゼ阻害剤」という用語は、ＦＢＰアーゼ酵素活性を阻害し、その結果として、この酵素の基質であるフルクトース１,６-二リン酸の、フルクトース６-リン酸への変換を阻止する化合物を指す。これらの化合物は、US6,489,476に記載の手法に従って測定した場合に、ヒト肝ＦＢＰアーゼに対して５０μＭ以下のＩＣ５０を持つ。
「肝特異性の増加または強化」という用語は、本発明の化合物および対照化合物で処置した動物における肝特異性比の増加を指す。一つの態様では、試験化合物が本発明のホスホン酸化合物であり、もう一つの態様では、試験化合物がそのプロドラッグである。一つの態様では、対照化合物が本発明のリン含有化合物である。もう一つの態様では、対照化合物が、リン含有試験化合物の対応するカルボン酸誘導体である。
「経口バイオアベイラビリティの強化」という用語は、別段の指定がない限り、親薬物の投与量の吸収の少なくとも５０％の増加を指す。さらなる一態様では、（親薬物と比較して）プロドラッグの経口バイオアベイラビリティの増加は、少なくとも１００％、すなわち吸収の倍増である。通常、経口バイオアベイラビリティの測定とは、経口投与される化合物の全身投与後の測定値と比較した、経口投与後の血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝産物の測定を指す。
ある疾患を「処置する」またはある疾患の「処置」という用語は、疾患の進行または発達を発症後に遅らせること、または疾患の影響の一部または全部を打ち消すことを包含する。処置には姑息的処置も含まれる。
「予防する」という用語は、疾患の進行または発達を発症前に遅らせること、または疾患の発症を妨げることを包含する。
「甲状腺ホルモン受容体」（ＴＲ）という用語は、細胞核内に位置する分子内タンパク質であって、甲状腺ホルモンの結合後に、甲状腺ホルモン応答エレメント（ＴＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列への結合によって、特異的遺伝子の転写を刺激するものを指す。このようにしてＴＲは、肝臓、筋および心臓を含む多くの組織において代謝プロセス（例えばコレステロールホメオスタシスおよび脂肪酸酸化）ならびに成長および発生に関与する多種多様な遺伝子の発現を調節する。ＴＲには、少なくとも二つの形態、ＴＲα(１７番染色体上）およびＴＲβ（３番染色体上）が存在する。これらのアイソフォームもそれぞれに二つの主要アイソフォームを持っている。すなわちそれぞれ、ＴＲα-１とＴＲα-２、およびＴＲβ-１とＴＲβ-２である。ＴＲは、甲状腺ホルモン（とりわけトリヨードチロニン）に対する高親和性受容体である。
「ＡＣＣ」という用語は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを指す。
「ＦＡＳ」という用語は、脂肪酸シンターゼを指す。
「ｓｐｏｔ-１４」という用語は、脂質生成組織で発現される１７キロダルトンタンパク質を指し、これは脂質生成の甲状腺ホルモン刺激に役割を果たすと推測される（Campbell, MCら, Endocrinology 10:1210 (2003)）。
「ＣＰＴ-１」は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-１を指す。
「ＣＹＰ７Ａ」という用語は、コレステロール７α-ヒドロキシラーゼを指し、これは、分子状酸素およびＮＡＤＰＨ-フェリヘモプロテインレダクターゼの存在下でコレステロールの７α-ヒドロキシル化を触媒する膜結合型シトクロムＰ４５０酵素である。ＣＹＰ７によってコードされるこの酵素はコレステロールを７α-ヒドロキシコレステロールに変換するが、これは胆汁酸合成の第１段階かつ律速段階である。
「アポＡＩ」という用語は、ＨＤＬおよびカイロミクロン中に見出されるアポリポタンパク質ＡＩを指す。これは、ＬＣＡＴの活性化因子であり、ＨＤＬ受容体のリガンドである。
「ｍＧＰＤＨ」という用語は、ミトコンドリアのグリセロール-３-リン酸デヒドロゲナーゼを指す。
「高コレステロール血症」という用語は、循環血の細胞中および血漿中に異常に多量のコレステロールが存在することを指す。
「高脂質血症」または「脂肪血症」という用語は、循環血中に異常に多量の脂質が存在することを指す。
「アテローム性動脈硬化」という用語は、大動脈および中動脈の内膜に分布した不規則な脂質沈着を特徴とし、その沈着が線維形成および石灰化を引き起こす状態を指す。アテローム性動脈硬化は、アンギナ、脳卒中、心臓発作、または他の心臓状態もしくは心血管状態のリスクを上昇させる。
「肥満」という用語は、太りすぎである状態を指す。太りすぎであるとは、３０.０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）と定義され、極度の肥満とは４０以上のＢＭＩと定義される。「過体重」は２５.０〜２９.９のボディマス指数と定義される（これは一般に理想的な体重より約１０％多い）。
「冠動脈心疾患」または「冠動脈疾患」という用語は、心筋の機能的要求と、冠状血管の十分な血流を供給するという能力との不均衡を指す。これは、冠状血管の能力の低下によって引き起こされる心筋虚血（心筋への血液供給不足）の一形態である。
「脂肪肝」または「肝脂肪症」という用語は可換であり、肝臓の肝実質細胞（実質細胞）における著しい脂質沈着を特徴とする疾患または障害を指す。単純脂肪肝または単純肝脂肪症は、瘢痕化または炎症などといった他の肝臓異常を伴わない。脂肪肝または肝脂肪症は、過体重が著しい患者または糖尿病を持つ患者にはよく見られる。
「非アルコール性脂肪性肝炎」（NonAlcoholic SteatoHepatitis：ＮＡＳＨ）という用語は、脂肪肝と組み合わされた肝臓の炎症を特徴とする疾患または障害を指す。ＮＡＳＨは、肝臓の炎症の他の原因、例えばＢ型およびＣ型肝炎ウイルス、自己免疫障害、アルコール、薬物毒性、および銅（ウィルソン病）または鉄（ヘモクロマトーシス）の蓄積などの疑いがない場合に、考えうる診断である。
「非アルコール性脂肪性肝疾患」（NonAlcoholic Fatty Liver Disease：ＮＡＦＬＤ）とう用語は、単純脂肪肝（脂肪症）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（肝臓の進行した瘢痕化）に至る（前記疾患を含む）、広範な肝臓疾患を指す。ＮＡＦＬＤは全ての段階が共通して脂肪肝を持つ。ＮＡＳＨでは、脂肪蓄積が、肝臓の瘢痕化（線維形成）につながりうるさまざまな度合いの炎症（肝炎）を伴う。
脂肪症は、例えば超音波、磁気共鳴映像法、もしくはコンピュータ断層撮影法などの非侵襲的画像診断法によって、または経皮的生検の結果として、最も容易に診断することができる。非侵襲的画像診断ツールの一例として超音波を使用する場合、びまん性脂肪変化の超音波検査所見としては、びまん性高エコーエコーテクスチャ（高輝度肝）、腎臓と比較した肝エコーテクスチャの増加、血管の不鮮明化、および深部減衰が挙げられる（Yajimaら, Tohoku J Exp Med 139(1):43-50 (1983)）。経皮的生検を用いる場合、ＮＡＦＬＤの組織学的特徴は、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴と識別不可能であり、そのなかから、３３％を越える肝実質細胞における優勢な大滴性脂肪化のみが、定義として用いられるだろう。他の組織学的特徴、例えばさまざまな量の細胞の風船様腫大および斑状壊死、散在性混合好中球性-リンパ球性炎症、グリコーゲン核、マロリーヒアリン、および類洞周囲線維形成なども存在しうるが、ＮＡＦＬＤの診断にとって必須ではない。
「ネフローゼ症候群」という用語は、高脂質血症、心血管疾患リスクの増加、および腎機能の劣化を伴う重度の糸球体性タンパク尿の状態を指す。ネフローゼ異常脂質血症は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、およびＩＤＬの血漿濃度の上昇およびクリアランス障害を特徴とする。これらの異常は主として、脂質代謝に関与するキー酵素およびキー受容体の調節不全、例えばＬＤＬ受容体欠損、レシチン-コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）不全、血漿コレステロールエステル輸送タンパク質の上昇、ＨＤＬ受容体の減少、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼおよび７α-ヒドロキシラーゼの調節不全、アポＢ-１００の異化作用の減少、Ｌｐ(ａ)の産生量の増加、リポタンパク質リパーゼＶＬＤＬ受容体および肝性リパーゼのダウンレギュレーション、ならびに肝臓アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼおよび脂肪酸シンターゼのアップレギュレーションなどの結果である。
「慢性腎不全」という用語は、脂質代謝の異常および血漿脂質プロファイルの著しい変化をもたらす慢性腎臓状態を指す。慢性腎不全に伴う典型的な異常脂質血症として、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬのレベル上昇およびクリアランス障害、不適当なＨＤＬコレステロールの低下、およびコレステロールに乏しいＨＤＬ-３の心保護的なコレステロールに富むＨＤＬ-２への成熟の障害が挙げられる。異常脂質血症の主要機序として、リポタンパク質リパーゼ、ＶＬＤＬ受容体、肝性トリグリセリドリパーゼ、およびＬＣＡＴのダウンレギュレーションが挙げられる。
「糖尿病」という用語は、グルコース不耐性を共通要素とする雑多な障害群を指す。これは、糖質利用が減少し、脂質およびタンパク質の利用が強化される疾患を指し、高血糖、糖尿、ケトアシドーシス、ニューロパシー、またはネフロパシーを特徴としうる。
「インスリン非依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭまたは２型糖尿病）という用語は、膵臓によるインスリン分泌の障害ならびに肝臓、筋および脂肪組織などの組織におけるインスリン抵抗性を特徴とする雑多な障害を指す。この疾患の症状発現には以下の一つ以上が含まれる：耐糖能異常、空腹時高血糖、糖尿、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲン貯蔵量の減少、全身糖取り込みおよび糖利用の減少、異常脂質血症、脂肪肝、ケトアシドーシス、微小血管疾患、例えば網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシー、ならびに大血管疾患、例えば冠動脈心疾患。
「耐糖能異常（ＩＧＴ）」という用語は、顕性２型糖尿病の発生に先だって起こることが知られている状態を指す。これは、食後の異常な血中グルコース高騰を特徴とする。ＩＧＴの診断に関する現在の基準は、７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験後の２時間血漿グルコースレベル（１４４〜１９９ｍｇ/ｄＬ）に基づいている。被験集団によるばらつきはあるものの、ＩＧＴは毎年１.５〜７.３％（平均は毎年３〜４％）の割合で、本格的なＮＩＤＤＭに進行する。ＩＧＴを持つ個体はＮＩＤＤＭを発生させるリスクが６〜１０倍高いと考えられる。ＩＧＴは心血管疾患の発生に関する独立リスク因子である。
「インスリン抵抗性」という用語は、臨床的に、全身糖取り込みおよび糖利用を増加させるという既知量の外因性または内在性インスリンの能力の減損と定義される。インスリンはグルコースホメオスタシスに加えて多種多様な代謝プロセス（例えば脂質代謝およびタンパク質代謝）を調節するので、インスリン抵抗性の症状発現は多様であり、以下の一つ以上が含まれる：グルコース不耐性、高インスリン血症、特徴的な異常脂質血症（高いトリグリセリド；低い高密度リポタンパク質コレステロールおよび小型高密度低密度リポタンパク質コレステロール）、肥満、上半身脂肪分布、肝臓における脂肪蓄積（非アルコール性脂肪性肝疾患）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲンへの貯蔵量の減少、高血圧、ならびに血栓形成促進因子および抗線維素溶解因子の増加。この一群の心血管-代謝異常は、一般に、「インスリン抵抗性症候群」または「代謝症候群」と呼ばれており、２型糖尿病の発生、アテローム性動脈硬化、高血圧または多嚢胞性卵巣症候群の加速につながりうる。
「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」は、一人の人間における一群の代謝リスク因子を特徴とする。それらには、以下に挙げるものが含まれる：
・中心性肥満（腹部および腹部周辺の過剰な脂肪組織）
・アテローム形成性異常脂質血症（動脈壁におけるプラーク蓄積を助長する血中脂肪障害−主として高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール）
・血圧上昇（１３０/８５ｍｍＨｇ以上）
・インスリン抵抗性またはグルコース不耐性（身体がインスリンまたは血糖を適正に使用できない）
・易血栓形成状態（例えば、高濃度の血中フィブリノゲンまたは血中プラスミノゲン活性化因子インヒビター［-１]）
・炎症促進状態（例えば血中の高感度Ｃ反応性タンパク質の上昇）。
本発明では、これらの構成成分の三つ以上の存在によって、「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」が同定される：
・胴囲によって測定される中心性肥満：
男性：４０インチ超
女性：３５インチ超
・１５０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時血中トリグリセリド
・血中ＨＤＬコレステロール：
男性：４０ｍｇ/ｄＬ未満
女性：５０ｍｇ/ｄＬ未満
・１３０/８５ｍｍＨｇ以上の血圧
・１１０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時グルコース。
「甲状腺ホルモン応答エレメント」または「ＴＲＥ」という用語は、通常は、コンセンサス配列ＡＧＧＴＣＡを持つダイレクトリピートのハーフサイトからなるエレメントを指す（Harbersら, Nucleic Acids Res. 24(12):2252-2259 (1996)）。ＴＲＥは、ダイレクトリピート、インバーテッドリピート、またはエバーテッド（everted）リピートとして配置されうるＡＧＧＴＣＡモチーフのハーフサイトを二つ含有する。
「甲状腺ホルモン応答性遺伝子」という用語は、その発現がトリヨードチロニンの影響を受ける遺伝子を指す（Menjoら, Thyroid 9(9):959-67 (1999)；Helbingら, Mol. Endocrinol. 17(7):1395-409 (2003)）。
「ＴＳＨ」または「チロトロピン」という用語は、甲状腺刺激ホルモンを指す。
「アテローム形成性タンパク質」という用語は、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化に関係する疾患（冠動脈心疾患を含むが、これに限るわけではない）を誘発、刺激、強化、または延長するタンパク質を指す。アテローム形成性タンパク質として、アポＡＩおよびＬｐ(ａ)が挙げられる。
「甲状腺ホルモンまたはＴＨ」という用語は、例えばチログロブリンに由来する天然のヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）、ならびにＴ４の左旋性異性体のナトリウム塩であって甲状腺機能低下症に補充療法としてよく使用される薬物であるレボチロキシン（Levothyroxine）ナトリウムなどを包含する。他の用途として、単純非地方性甲状腺腫、慢性リンパ球性甲状腺炎およびチロトロピン依存性甲状腺癌の処置が挙げられる。リオチロニン（Liothyronine）ナトリウムは、Ｔ３の左旋性異性体のナトリウム塩である。リオトリックス（Liotrix）はレボチロキシンとリオチロニンの４：１混合物である。チロイド（Thyroid）は、動物の乾燥脱脂甲状腺から得られる製剤である。
本明細書で使用する「甲状腺ホルモン様剤」（thyromimetic）または「Ｔ３様剤」（T3 mimetic）という用語は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、Ｔ３のアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト/アンタゴニストとして作用する任意の部分を包含するものとする。甲状腺ホルモン様剤は、さらに、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニストとして指定することができる。本発明の甲状腺ホルモン様剤は、おそらくＴ３結合部位に結合すると考えられ、異種置換反応を利用して甲状腺ホルモン受容体へのＴ３結合を阻害することができる。標的組織または標的細胞において天然のＬ-トリヨードチロニンによって媒介される作用の一つ以上を生じさせることができる本発明の甲状腺ホルモン様剤は、アゴニストまたは部分アゴニストであるとみなされるだろう。標的組織または標的細胞において天然のＬ-トリヨードチロニンによって媒介される作用の一つ以上を阻害することができる本発明の甲状腺ホルモン様剤は、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとみなされるだろう。
「代謝性疾患」という用語は、肥満、糖尿病および脂質障害（例えば高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症）などの疾患および状態、ならびにリポタンパク質レベル、脂質レベル、糖質レベルおよびインスリンレベルの異常を伴う障害、例えば代謝症候群Ｘ、糖尿病、耐糖能異常、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、心血管疾患などを包含する。
「ミトコンドリアバイオジェネシス」または「ミトコンドリアジェネシス」という用語は、新生ミトコンドリアが合成される速度を指す。細胞複製時に起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、親細胞と娘細胞の両方に十分な新しいミトコンドリアを提供する。細胞複製の不在下で起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、細胞内のミトコンドリア数の増加をもたらす。
本明細書で使用する「有意」または「統計的に有意」という用語は、その実験計画に適した当技術分野で容認されている統計的有意性の尺度によって決定されるｐ値が≦０.０５である（すなわち第一種の過誤の可能性が５％未満である）ような結果（すなわち実験的アッセイ結果）を意味する。
本明細書で引用する参考文献は全て、参照により、その全体が本明細書に組み入れられる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、甲状腺ホルモン受容体に結合するホスフィン酸含有化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩を使って、代謝性疾患を予防または処置する方法に関する。
甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様剤は、細胞の核内で甲状腺ホルモン受容体に結合し、代謝性疾患に重要な役割を果たすタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを変化させることができる。甲状腺ホルモン様剤で予防または処置することができる代謝性疾患としては、以下に詳述するように、肥満および脂質障害、例えば高コレステロール血症、高脂質血症、および高トリグリセリド血症が挙げられる。甲状腺ホルモン様剤で予防または処置することができる他の代謝性疾患として、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、糖尿病、耐糖能異常、およびインスリン抵抗性が挙げられる。これらの疾患に関連する状態、例えばアテローム性動脈硬化、冠状動脈疾患、および心不全なども、これらの甲状腺ホルモン受容体結合化合物で処置することができる。
本発明の発見がなされるまで、ホスフィン酸は、幾何学的配置、大きさ、および電荷の相違に基づいて、カルボン酸の良い代替物ではないと考えられていた。また、ホスフィン酸は、類似するカルボン酸を利用または結合する酵素に対して、低下した結合親和性を示す場合もある。また、ホスフィン酸は、細胞内およびインビボでの効能、経口バイオアベイラビリティ、薬物動態、代謝、および安全性に相違を示す場合もある。Ｔ３および先に報告されたＴ３様剤は、Ｔ３応答性遺伝子の結合および活性化にとって重要であると考えられたカルボン酸を含有している。カルボン酸は、さまざなな輸送タンパク質によるこれらの化合物の輸送および分布においても重要でありうる。輸送タンパク質は、一定の化合物（特に負に帯電した化合物）の核への輸送を強化することができる。
したがって本発明の発見がなされるまでは、カルボン酸をホスフィン酸で置き換えることによって、Ｔ３様剤として有効な化合物が得られるかどうかは、以下の理由により、はっきりしていなかった：
１．カルボン酸の代わりにホスフィン酸を持つＴ３様剤が、細胞膜を横切って肝臓細胞内に輸送されるかどうかは、わかっていなかった；
２．ホスフィン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜を横切って輸送されたとしても、その化合物が核膜を横切って核内に輸送されるかどうかは、わかっていなかった；
３．ホスフィン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送されたとしても、その化合物が、有効であるのに足りる強さの親和性でＴＲ受容体に結合するかどうかは、わかっていなかった；
４．ホスフィン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送され、受容体活性にとって十分な親和性でＴＲ受容体に結合したとしても、その化合物が受容体活性のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかは、わかっていなかった；
５．ホスフィン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送され、受容体活性化にとって十分な親和性でＴＲ受容体に結合し、受容体活性のアゴニストとして作用したとしても、その化合物が十分に高い組織選択性を持ち、心臓が関わる望ましくない副作用を回避しつつ、本明細書に記載する疾患および障害の処置において有効であるのに足りる大きさの治療係数を持つかどうかは、わかっていなかった；
６．最後に、たとえホスフィン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送され、受容体活性化にとって十分な親和性でＴＲ受容体に結合し、受容体活性のアゴニストとして作用し、しかも十分に高い組織選択性を持ち、そしてまた、心臓が関わる望ましくない副作用を回避しつつ、本明細書に記載する疾患および障害の処置において有効であるのに足りる大きさの治療係数を持ったとしても、本発明の化合物が腎臓によって血液から迅速に除去されることにより、その化合物の薬物化合物としての有用性が低下するかどうかは、わかっていなかった。
したがって、本発明のホスフィン酸Ｔ３様剤化合物が、肝臓細胞の細胞膜を横切り、核膜を横切って効果的に輸送される能力を持ち、そこで、それらが甲状腺ホルモン受容体を結合し、甲状腺ホルモン応答性遺伝子を活性化することは、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。さらに驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物が、甲状腺ホルモン受容体に、その受容体を活性化する上で有効であるのに足りる結合親和性で結合することを発見した。さらにまた驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物がアンタゴニストとしてではなくアゴニストとして作用すること、そしてそれゆえに、甲状腺ホルモン応答性遺伝子を活性化するのに有効であり、そしてまたコレステロールを低下させることなどといった本明細書に記載の用途にとって有効であることを発見した。さらにまた驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物が、対応するカルボン酸誘導体よりも低い親和性で甲状腺ホルモン受容体に結合する本発明の化合物でさえも、甲状腺ホルモン応答性遺伝子を活性化するのに有効であり、コレステロールを低下させることなどといった本明細書に記載の用途にとって有効であることを発見した。さらにまた驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物が十分に高い組織選択性を持ち、心臓が関わる望ましくない副作用を回避しつつ、本明細書に記載する疾患および障害の処置において有効であるのに足りる大きさの治療係数を持つことを発見した。
血液中のホスフィン酸類の多くが腎臓によって除去され、その結果、薬物としてのそれらの有用性が、多くの場合、著しく損なわれることは、よく知られている。本発明の化合物のプロドラッグが、肝臓で加工された後、血流中に活性ホスフィン酸として排出されることを本発明者らが発見した時点で、その活性化合物が腎臓によって迅速に除去されるかどうか、あるいはそのホスフィン酸が肝臓に再吸収または再輸送されるかどうかは、わかっていなかった。したがって、本発明の活性ホスフィン酸化合物が腎臓によって迅速に除去されないということは、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。また、本発明の活性ホスフィン酸化合物が肝臓に再吸収または再輸送されることも、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。実際、驚くべきことに、肝臓は、試験した化合物の主たるクリアランス機序であることが見出された。
一態様として、これらの方法で使用されるホスフィン酸含有化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩は、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体に、Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、または≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦、７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０.５ｎＭのＫｉで結合する。甲状腺ホルモン受容体結合は、文献記載のアッセイを使って容易に決定される。例えば、Yokoyamaらが記述した方法（J. Med. Chem. 38:695-707 (1995)）に従って、動物の肝臓から核抽出物を調製することができる。結合アッセイは、精製甲状腺ホルモン受容体を使って行うこともできる。例えば、Chielliniらが用いた方法（Bioorg. Med. Chem. 10:333-346 (2002)）を使用し、１２５Ｉ-Ｔ３ならびにヒト甲状腺ホルモン受容体ＴＲα１およびＴＲβ１を使って、競合リガンド結合親和性を決定する。後者の方法は甲状腺ホルモン受容体選択性の決定が可能になる点で有利である。実施例Ａに記載の方法を使って本発明の化合物の結合を決定した。
もう一つの態様として、これらの方法で使用されるホスフィン酸含有化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩は、一つ以上の甲状腺ホルモン応答性遺伝子の発現を、少なくとも５０％、２倍、３倍、４倍、６倍または８倍増加または減少させる。遺伝子発現の変化は、細胞内またはインビボで検出することができる。ホスフィン酸含有化合物のプロドラッグは細胞取り込みを増加させることができるが、変換に必要な酵素のレベルが低いために、ホスフィン酸またはモノエステルに変換されにくい場合もある。インビボでの遺伝子発現の変化には、本発明のホスフィン酸が投与後に組織によって取り込まれること、またはプロドラッグが、投与後、標的器官および標的細胞に分布するのに十分な時間、無傷のままであることが要求される。細胞への分布に続いて、プロドラッグの切断を担う酵素がプロドラッグに作用して、それをホスフィン酸に変換しなければならない。次に、その化合物は、核に輸送されることが可能でなければならない。化合物の一部が細胞から排出される場合、それは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って再輸送されなければならない。肝臓で活性化され肝臓によってホスフィン酸化合物として排出される本発明のプロドラッグは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って核内に再輸送される。肝臓から排出され核内に再輸送される必要があるにもかかわらず、またインビボでの効能が低下しているにもかかわらず、本ホスフィン酸含有化合物およびそれらのプロドラッグは、驚くほど強力な生物活性をもたらした。この驚くほど高い生物活性は、Ｔ３によって調節されることが知られている遺伝子を調節するという本発明化合物の能力に起因すると考えられる。例えば、１ｍｇ／ｋｇ量の薬物を投与した動物の肝臓では、ｍＧＰＤＨが＞１.５倍増加した。
肝臓は甲状腺ホルモンの主要標的器官であり、肝臓遺伝子の８％は甲状腺ホルモンによって調節されると見積られている。定量的蛍光標識ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーションを使って、下記表１に示すように、肝臓における甲状腺ホルモン応答性遺伝子が同定された（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947-955 (2000)）。この研究にはＴ３処理甲状腺機能低下マウスから得られる肝ＲＮＡが使用された。甲状腺ホルモン処置は、サンプリングした２２２５種類のマウス遺伝子のうち５５遺伝子の発現に影響を及ぼし、１４遺伝子は＞２倍増加し、４１遺伝子は＞６０％減少した。
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甲状腺ホルモンの影響を受けると報告される遺伝子は、マイクロアレイ解析を含むさまざまな技法を使って同定される。代謝性疾患において重要なＴ３およびＴ３様剤の影響を受ける遺伝子が、研究によって同定されている。
肝臓中のＴ３応答性遺伝子として、脂質生成に影響を及ぼす遺伝子、例えばｓｐｏｔ１４、脂肪酸輸送タンパク質、リンゴ酸酵素、脂肪酸シンターゼ（Blennemannら, Mol. Cell. Endocrinol. 110(1-2):1-8 (1995)）およびＣＹＰ４Ａが挙げられる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ遺伝子およびＬＤＬ受容体遺伝子は、コレステロール合成に影響を及ぼし、Ｔ３に応答することが確認されている。ＣＰＴ-１は脂肪酸酸化に関与するＴ３応答性遺伝子である。エネルギー支出に影響を及ぼす遺伝子、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）などのミトコンドリア遺伝子、および/またはプロトン漏出に関係する遺伝子、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼなども、Ｔ３応答性遺伝子である。グリコーゲン分解および糖新生に影響を及ぼすＴ３応答性遺伝子として、グルコース６-ホスファターゼおよびＰＥＰＣＫが挙げられる。
心臓における甲状腺ホルモン応答性遺伝子は、肝臓ほどには記述されていないが、Fengらが記述しているように、同様の技法を使って決定することができるだろう。心臓中で影響を受けると記述されている遺伝子の多くは、肝臓について上述したものと同じである。評価された共通遺伝子として、ミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）、ならびにミオシン重鎖および軽鎖（Danziら, Thyroid 12(6):467-72 (2002)）が挙げられる。
本方法で使用される化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、何らかの肝臓遺伝子発現の変化をもたらす。アゴニスト活性を示す証拠は、文献記載の標準的なアッセイを使って得られる。よく使用されるアッセイの一つでは、レポーター細胞アッセイを使用する。このアッセイでは、ＨｅＬａ細胞、Ｈｅｋ２９３細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣細胞などの細胞に、ヒトＴＲα１またはＴＲβ１の発現ベクターをトランスフェクトし、次に、分泌型アルカリホスファターゼ（その発現が甲状腺ホルモン応答エレメントの制御下にあるもの）をコードするレポーター遺伝子をトランスフェクトする。アゴニスト活性は、その細胞を化合物（とりわけ、細胞ホモジネートによってホスホン酸、ホスフィン酸、またはモノエステルに切断される、化合物のリン含有プロドラッグ）に曝露した後、細胞培養培地中のアルカリホスファターゼ活性を化学発光アッセイを使って決定することによって測定される（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(17):10067-72 (2003)）。
一態様として、本ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、アテローム形成性タンパク質、例えばＬｐ(ａ)、アポＡＩ、アポＡＩＩ、ＬＤＬ、ＨＤＬのレベルを調節することよって動脈硬化を予防または処置するのに役立つ。臨床的に顕性な甲状腺機能低下症は加速性早発冠状アテローム性動脈硬化に関連し、無症状性甲状腺機能低下はこれらの疾患のリスクが増加している状態と考えられる（Vanhaelstら、およびBastenieら, Lancet 2 (1967)）。
Ｔ３およびＴ３様剤は、アテローム性動脈硬化を発生させる危険がある患者またはアテローム性動脈硬化もしくはアテローム性動脈硬化に関連する疾患を持つ患者にとって有益になりうるような形で、アテローム形成性タンパク質を調節する。Ｔ３およびＴ３様剤がＬｐ(ａ)レベルを低下させることは、例えばサルにおいて、３,５-ジクロロ-４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]ベンゼン酢酸で知られている（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:10067-10072 (2003)）。ヒトヘパトーマ細胞では、Ｔ３様剤ＣＧＳ２３４２５（[[４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]-３,５-ジメチルフェニル]アミノ]オキソ酢酸）が、甲状腺ホルモン受容体活性化により、アポＡＩ発現を増加させた（Taylorら, Mol. Pharm. 52:542-547 (1997)）。
したがって一態様として、本ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤、それらの塩およびプロドラッグは、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患および心不全を処置または予防するために使用することができる。なぜなら、これらの化合物は肝臓に分布し（実施例ＦおよびＨ）、アテローム形成性タンパク質の発現および産生を調節すると予想されるからである。
もう一つの態様として、本ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、肥満、高コレステロール血症および高脂質血症などの代謝性疾患、ならびにアテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、心不全、ネフローゼ症候群、および慢性腎不全などの状態を、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、および/またはＴ３対Ｔ４の比に影響を及ぼすことなく予防および/または処置するのに役立つ。先に報告されたカルボン酸部分を含有する化合物、例えばＧＣ-１（[４-[[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェニル]メチル]-３,５-ジメチルフェノキシ]酢酸）（Trostら, Endocrinology 141:3057-3064 (2000)）および３,５-ジクロロ-４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]ベンゼン酢酸（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:10067-10072 (2003)）では、これらのＴＲβ選択的化合物がコレステロールレベルおよびＴＳＨレベルを用量依存的に低下させると報告されている。コレステロールおよびＴＳＨに対する作用は、同じ用量または薬理学的に相違しないとされる用量（例えば２倍）で起こる。
これらの方法においてとりわけ有用なＴ３様剤では、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に対する作用が、最小限に抑えられるだろう。従来技術のＴ３様剤とは異なり、本発明の化合物は、より容易に肝臓に分布し、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に悪影響を及ぼさない用量で、薬理作用をもたらす。一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示する用途（例えばコレステロールを低下させること）に関して有意な作用が観察される用量と、Ｔ３の有意な減少もしくはＴ４の有意な減少、またはＴ３対Ｔ４の比の有意な変化が観察される用量との間の差と定義される治療係数が、少なくとも５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍または少なくとも１００００倍である。一つの態様では、Ｔ３またはＴ４の変化量が有意な量ではなく、循環レベルの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％または少なくとも３０％から選択される減少である。
一つの態様では、本ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩が、ＴＳＨレベルに有意な影響を及ぼさずに、コレステロールレベルを有意に低下させるのに役立つ。別の態様では、本発明の化合物が、ＴＳＨレベルを３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％を越えて低下させることなく、コレステロールレベルを有意に低下させる。
ＴＨに基づく治療法に付随する副作用は、肥満患者の処置にそれらを使用する上で制約となり、「Physician's Desk Reference」（ＰＤＲ）によれば、現在、Ｔ３は肥満を持つ患者には禁忌である。３,５-ジクロロ-４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]ベンゼン酢酸および他のＴ３様剤は、動物（例えば齧歯類モデルおよびサル）における体重減少をもたらすと報告されている。これらの化合物による体重減少は、肝臓および末梢組織に対するそれらの作用に起因しうる。ＴＨは、代謝の増進および体重減少をもたらしうる多数の作用を、肝臓外で持つことが知られている。ＴＨは、褐色脂肪組織および白色脂肪組織の発生と機能に重要な役割を果たす。ＴＨは、ＷＡＴの分化、増殖および細胞内脂質蓄積を誘発することができる。ＴＨは、ＷＡＴ中の脂質生成遺伝子、例えばグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ、脂肪酸シンターゼおよびｓｐｏｔ-１４などを誘導する。ＴＨは、脂肪における脂肪分解も調節して、協調的に体重減少をもたらす（すなわち脂肪における遊離脂肪酸への脂肪分解と、それに続く肝臓、筋および心臓などの組織における遊離脂肪酸利用）。
肝臓特異的Ｔ３類似体の投与による体重減少には、Ｔ３に起因する肝臓における酸素消費量の増加が、正味の全身エネルギー支出をもたらすのに十分であることが要求される。エネルギー支出に対する肝臓の寄与は、酸素消費量の測定に基づいて、２２％であると見積られる（Hsu, Aら, Am. J. Clin. Nutr. 77(6):1506-11(2003)）。したがって本発明の化合物は、体重を維持するためまたは減少させるために、動物に使用することができる。
ミトコンドリアは、全ての細胞呼吸の燃料源である。新しいミトコンドリアの合成は、１０００を越える遺伝子が必要とされる複雑なプロセスである（Goffartら, Exp. Physiol. 88(1):33-40 (2003)）。ミトコンドリアバイオジェネシスを制御する機序はよくわかっていないが、運動（Jonesら, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284(1):E96-101 (2003)）、ＰＧＣ-１（Lehmanら, J. Clin. Invest. 106(7):847-56 (2000)）またはＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（Bergeronら, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281(6):E1340-6 (2001)）の過剰発現が含まれることが知られている。ミトコンドリア密度の増加は、エネルギー支出率の増大につながる。甲状腺ホルモン受容体は、核呼吸因子-１およびＰＧＣ-１の発現を増加させることにより、ミトコンドリアバイオジェネシスに中心的な役割を果たすことが示されている（Weitzelら, Exp. Physiol. 88(1):121-8 (2003)）。
ＮＲＦ-１および/またはＰＧＣ-１の発現を増加させる化合物は、細胞内のミトコンドリア密度の増加をもたらしうるだろう。そのような増加は、細胞のエネルギー支出率を高くすることになるだろう。ＮＲＦ-１およびＰＧＣ-１を解析するための方法として、特異的抗体によるイムノブロット法、またはｍＲＮＡレベルの解析が挙げられる。したがって、ＮＲＦ-１またはＰＧＣ-１の増加を引き起こした化合物は、エネルギー支出の増大をもたらすだろう。エネルギー支出の小さな増加であっても、長期間（数週間〜数年）にわたれば、等カロリー状況下で体重の減少を引き起こしうるだろう。ミトコンドリアバイオジェネシスを評価するためのさらなる方法として、イムノブロット法またはｍＲＮＡレベルの解析によるシトクロムｃおよびシトクロムｃオキシダーゼなどのミトコンドリアタンパク質の解析が挙げられる。ミトコンドリア密度は、電子顕微鏡像中のミトコンドリアの数を数えることによって測定することもできる。
一態様として、ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、副作用を伴わずに体重減少を引き起こし、または体重増加を予防するために使用することができる。高い肝特異性（実施例ＦおよびＧ）をもたらす化合物を使用することが有利だろう。一態様として、酸素消費に関連する遺伝子（例えばＧＰＤＨ）のレベルの増加（実施例Ｂ）をもたらす化合物は、体重減少および体重増加の管理にとりわけ有用である。もう一つの態様として、心機能（例えば心拍数、収縮期収縮力、拡張期弛緩の持続時間、血管緊張、または心臓重量）に影響を及ぼさずに体重減少を示す化合物は、体重減少および体重増加の管理にとりわけ有用だろう。さらなる一態様として、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、および/またはＴ３対Ｔ４の比に影響を及ぼさずに体重減少を引き起こす化合物は、とりわけ有用である。
ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、肥満および体重管理に使用されるだけでなく、糖尿病ならびに関連状態、例えば耐糖能異常、インスリン抵抗性および高インスリン血症の処置にも使用することができる。
２型糖尿病「Ｔ２ＤＭ」を持つ患者は、慢性の高い血中グルコースレベルを示す。Ｔ２ＤＭにおける高い空腹時血中グルコースは、糖新生と呼ばれる肝臓中の経路によるグルコースの過剰産生に関係づけられる。この経路における処理量は、一つには、この経路中の酵素、例えばＰＥＰＣＫ、フルクトース１,６-ビスホスファターゼおよびグルコース６-ホスファターゼなどによって制御されると共に、これらの酵素の発現および活性に影響を及ぼすことができるインスリンなどのホルモンによっても制御される。Ｔ３は糖尿病を悪化させることが知られている。Ｔ３が糖尿病を悪化させる理由はわかっていないが、ＰＥＰＣＫおよびグルコース-６-ホスファターゼの遺伝子発現を増加させるＴ３の作用は、グルコースレベル上昇の原因になりうる。Ｔ３は脂肪中のトリグリセリドプールの脂肪分解を増加させること、および遊離脂肪酸の循環レベルを増加させることが知られている（K.S. Parkら, Metabolism 48(10):1318-21 (1999)）。遊離脂肪酸レベルに対するＴ３の作用も、糖尿病に対する負の作用の原因になりうる。なぜなら、高い遊離脂肪酸レベルは、糖新生経路を通るフラックスを強化するからである。
本発明の化合物は、Ｔ３を模倣するものであるが、肝臓Ｔ３遺伝子の優先的活性化をもたらし、末梢組織における脂肪分解を増加させないと予想されるので、Ｔ３が誘導する高い循環遊離脂肪酸レベルと、それらが糖新生フラックスの増加およびインスリン感受性の減少に及ぼす作用は、回避されると予想される。増加した肝インスリン感受性は、ＰＥＰＣＫおよびグルコース６-ホスファターゼ遺伝子発現を減少させ、したがって糖新生を低下させるだろう。肝臓におけるＴＲ活性化は、肝脂肪含量も減少させるはずであり、それは結果として、糖尿病および脂肪性肝炎（例えばＮＡＳＨ）を改善すると予想されるので、これが本発明の化合物のもう一つの用途になる。肝脂肪含量の減少は、肝インスリン感受性の増加と関連し（Shulman, 2000）、したがって、グルコース産生の減少およびグルコース取り込みの強化により、２型糖尿病における血糖管理を改善するはずである。患者に対する総合的な作用は血糖管理の向上になるだろうから、これが本発明の化合物のもう一つの用途になる。
ＴＨは、骨格筋におけるＧＬＵＴ-４輸送体発現も刺激し、それは同時に基礎グルコース取り込み量の増加をもたらす。ＴＨ療法により、血漿グルコースレベルはわずかに上昇するものの、骨格筋におけるＧＬＵＴ-４発現および高インスリン血症の総合的改善が誘発されることが、肥満インスリン抵抗性ズッカーラットにおける研究で示された（Torranceら Endocrinology 138:1204 (1997)）。したがって本発明のもう一つの態様は、高インスリン血症を予防または処置するための本発明化合物の使用に関する。
ＴＨ療法はエネルギー支出の増加をもたらす。増加したエネルギー支出は体重減少をもたらすことができ、それは結果として、血糖管理の改善をもたらしうる。糖尿病の処置には、しばしば、まず最初に食餌療法と運動が用いられる。運動および体重減少はインスリン感受性を増加させ、糖血症を改善する。したがって、本発明化合物のさらなる用途として、エネルギー支出を増加させること、インスリン感受性を増加させること、および糖血症を改善することが挙げられる。
一態様として、本発明のホスフィン酸含有化合物は、糖新生に関連する遺伝子のレベルを増加させるのに役立つ（実施例Ｂ）。もう一つの態様として、本発明の化合物は、肝グリコーゲンレベルを減少させるのに役立つ。さらに本発明の化合物は、心拍数、収縮期収縮力、拡張期弛緩の持続時間、血管緊張、または心臓重量などの心機能に影響を及ぼさない用量で、糖尿病動物モデルにおける高インスリン血症の改善および/またはグルコースレベルの低下をもたらす。さらなる一態様として、本発明の化合物は、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に影響を及ぼさない用量で、糖尿病動物モデルにおける高インスリン血症の改善および/またはグルコースレベルの低下をもたらす。
上述のように、代謝性疾患の処置を目的とするＴ３およびＴ３様剤の使用は、以前は、心臓に対する有害副作用によって制限されてきた。この制限を克服するためになされた以前の試みは、ＴＲαと比較してＴＲβを選択的に結合するＴ３様剤を使って、心臓と比較して肝臓を選択的に標的とすることに焦点が合わされてきた。心臓は主にＴＲαを発現させるので、以前の研究者らは、肝臓で発現されるＴＲβに対する化合物の選択性を増加させることによって、Ｔ３様剤の治療係数を増加させようと試みてきた。以前の試みは、心臓と比較して肝臓に選択的に分布するＴ３様剤に焦点を合わせたものではなかったか、または少なくとも成功してはいなかった。このように以前の研究は、特定の組織または器官を選択するＴ３様剤を発見しようとするのではなく、薬物を心臓組織と肝臓組織の両方に非選択的に分布させた後で、受容体レベルで選択的に作用するＴ３様剤を発見しようとするものだった。したがって、本発明のホスフィン酸化合物が心臓と比較して肝臓に選択的に分布することは、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。心臓と比較した肝臓への選択的分布は、肝臓で処理されるものの肝臓から血流中に活性ホスフィン酸化合物として排出されるプロドラッグでも認められた。したがって本発明の化合物は、肝臓を選択的に標的とすることができ、その結果として、Ｔ３およびカルボン酸を含有するＴ３様剤と比較して、治療係数を増加させることができる。したがって、本発明の化合物は、肝臓が薬物標的であるような代謝障害および他の障害の処置において、心機能に有意な負の影響を及ぼさずに、有効なレベルで投与することができる。
本発明のホスフィン酸含有化合物は心臓と比較して肝臓に選択性を示すので、本化合物がＴＲαと比較してＴＲβに高い選択性を持つことは望ましいかもしれないものの、そうである必要はない。実際、驚くべきことに、本発明の化合物の一部はＴＲβと比較してＴＲαを選択的に結合し、しかも、ＴＲα選択性化合物に通常付随する負の副作用を持たずに、本明細書に開示する用途に著しく有効である。したがって、ＴＲαと比較してＴＲβを少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍または少なくとも５００倍、選択的に結合する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、ならびにＴＲβと比較してＴＲαを少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍または少なくとも５００倍選択的に結合する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、本発明の一態様として包含される。
治療係数の変化は、文献に詳述されたアッセイおよび方法を使って容易に決定される。肝臓外組織の遺伝子は、当業者によく理解されている方法を使って監視することができる。アッセイには、処置した動物から単離された組織のｃＤＮＡマイクロアレイ解析を使用することが含まれる。Ｔ３に対する心臓の感受性により、心臓中のＴ３応答性遺伝子の解析およびこれらの変化が心臓の性質にもたらす機能的帰結は、本発明化合物の治療係数を評価するためのさらにもう一つの戦略になる。測定される心臓遺伝子として、ｍＧＰＤＨならびにミオシン重鎖および軽鎖が挙げられる。心臓に対するＴ３様剤の作用を測定する方法の一つは、Ｔ３が媒介する心臓でのミオシン重鎖遺伝子転写を測定するアッセイを用いる方法である。本発明の化合物は実施例Ｂ、Ｄ、およびＩに記載の方法を使って試験した。
一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示する用途（例えばコレステロールを低下させること）に関して有意な作用が観察される用量と、本明細書に開示する性質または機能（例えば心拍数）に対する有意な作用が観察される用量との間の差と定義される治療係数が、少なくとも５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍または少なくとも１００００倍である。前記本明細書に開示する用途の例として、脂質レベルを低下させること、ＬＤＬに対するＨＤＬの比もしくはＬＤＬに対するアポＡＩの比を増加させること、体重を減少させることもしくは体重増加を防止すること、血糖管理を維持もしくは改善すること、血中グルコースレベルを低下させること、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させること、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させること、肝糖新生を阻害すること、またはアテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂質血症、肥満、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、および骨粗鬆症からなる群より選択される疾患もしくは障害の処置もしくは予防などが挙げられるが、これらに限るわけではない。性質または機能が心臓の性質/機能である場合の例として、心肥大（心臓重量対体重比）、心拍数、およびさまざまな血行動態パラメータ（収縮期および拡張期動脈圧、収縮末期左心室圧ならびに収縮および弛緩の最大速度など）が挙げられる。
Ｔ３心臓作用の機能的帰結を評価するための手段になる方法は、Trostらが記述した方法（Endocrinology 141:3057-64 (2000)）を用いる心肥大（心臓重量対体重比）、心拍数、およびさまざまな血行動態パラメータ（収縮期および拡張期動脈圧、収縮末期左心室圧ならびに収縮および弛緩の最大速度など）の測定を含めて、種々記述されている。本発明の化合物は実施例Ｂ、Ｄ、およびＩに記載の方法を使って試験した。
治療係数の評価には、筋消耗および骨密度に及ぼす作用など、他の方法も利用することができる。本発明の化合物は実施例ＣおよびＧに記載の方法を使って試験した。
治療係数は、広い範囲にわたる用量を動物に投与し、肝臓における応答を誘発することができる最小用量を、心臓における応答を誘発することができる用量と比較して決定することによって決定される。
ホスフィン酸類は培養細胞内には輸送されにくいことが多い。したがって細胞レポーターアッセイは、アゴニスト活性の確認にはしばしば役立つが、効能の適切な指標にはならない場合もありうる。したがって、本発明の化合物については、アゴニスト活性の証拠をインビボで得ることの方が、しばしば容易になる。インビボアッセイには、本発明のホスフィン酸含有化合物またはそのプロドラッグで動物を処置し、肝臓におけるＴ３応答性遺伝子の発現またはＴ３応答性遺伝子の変化の機能的帰結を監視することが含まれるが、これに限るわけではない。
一態様として、新規方法に有用な化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合して、二つ以上の肝臓遺伝子の発現に変化をもたらす。これらの方法に有用な化合物の試験に用いられる動物として、正常ラットおよび正常マウス、文献で周知の方法を使って甲状腺機能低下症にした動物、例えば甲状腺ホルモン受容体ノックアウトマウス（例：Groverら, 2003で使用されているようなＴＲα−/−）、または高コレステロール（例：高コレステロール給餌ラットまたはハムスター）、肥満および/または糖尿病を示す動物（例：ｆａ/ｆａラット、ズッカー糖尿病肥満ラット、ｏｂ/ｏｂマウス、ｄｂ/ｄｂマウス、高脂肪給餌齧歯類）が挙げられる（Liureauら, Biochem. Pharmacol. 35(10):1691-6 (1986)；Trostら, Endocrinology 141(9):3057-64 (2000)；およびGroverら, 2003）。薬物またはプロドラッグは、ボーラス注射、経口、および持続注入による投与を含め、さまざまな経路で投与される（実施例Ｂ、Ｄ、およびＩ）。動物を１〜２８日間処置し、肝臓、心臓、および血液を単離する。ベヒクル処置動物およびＴ３処置動物と比較した遺伝子転写の変化を、ノーザンブロット解析、ＲＮＡアーゼ保護または逆転写とそれに続くＰＣＲを使って決定する。何千もの肝臓遺伝子の変化を監視するための方法を利用することができるが、本発明において化合物の生物学的作用を実証するために監視する必要があるのは少数に過ぎない。典型的には、ｓｐｏｔ-１４、ＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ、ＣＰＴ-１、およびＬＤＬ受容体などの遺伝子を監視する。二つ以上の遺伝子で＞１.５倍の変化があれば、それは、その化合物がインビボでＴ３応答性遺伝子を調節することの証拠であるとみなされる。遺伝子転写の変化を測定するための代替方法として、その遺伝子によってコードされるタンパク質の活性または発現レベルを監視することが挙げられる。例えば、遺伝子が酵素活性（例えばＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ）をコードする場合は、適当に摘出した肝組織における酵素活性の直接測定を、標準的な酵素学的技法を使って行うことができる。遺伝子が受容体機能（例えばＬＤＬ受容体）をコードする場合は、発現される受容体の数を定量するために、リガンド結合試験または抗体に基づくアッセイ（例えばウェスタンブロット）を行うことができる。遺伝子に依存して、ＴＲアゴニストは酵素活性を増減させるか、受容体結合または受容体数を増減させるだろう。
Ｔ３に応答する肝臓遺伝子の発現レベルを変化させることの機能的帰結は多岐にわたり、文献に詳述されているアッセイを使って容易に実証される。ＴＲに結合するホスフィン酸含有化合物を動物に投与すると、肝および/または血漿コレステロールレベルなどの脂質の変化；ＬＤＬ-コレステロール、リポタンパク質ａ（Ｌｐ(ａ)）などのリポタンパク質レベルの変化；肝グリコーゲンレベルの変化；ならびに酸素消費量の変化および場合によっては体重の変化によって測定されるエネルギー支出の変化が起こりうる。例えば、コレステロールに対する作用は、コレステロール給餌動物、例えば正常ラットおよび正常ハムサー、またはＴＲα−/−ノックアウトマウスを使って決定される。コレステロールは標準的な試験を使って測定される。本発明の化合物は実施例ＤおよびＩに記載の方法を使って試験した。肝グリコーゲンレベルは、処置動物より単離した肝臓から決定される。本発明の化合物は実施例ＤおよびＥに記載の方法を使って試験した。エネルギー支出の変化は、酸素消費量（ＭＶＯ２）の変化を測定することによって監視される。文献にはさまざまな方法が詳述されており、例えばＯｘｙｍａｘチャンバーを使った動物丸ごとでの測定が挙げられる（米国特許第6,441,015号）。処置ラットから得られる肝臓（Fernandezら, Toxicol. Lett. 69(2):205-10 (1993)）ならびに肝臓から単離したミトコンドリア（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）を評価することもできる。処置ラットから得られる肝実質細胞を評価することもできる（Ismail-Beigi Fら, J Gen Physiol. 73(3):369-83 (1979)）。本発明の化合物は、実施例ＣおよびＧに記載の方法を使って試験した。
ＴＲに結合するホスフィン酸含有化合物は、肝臓における一定遺伝子の発現を調節して、脂質（例えばコレステロール）、グルコース、リポタンパク質、およびトリグリセリドに対する作用をもたらす。そのような化合物はコレステロールレベルを低下させることができ、それは高コレステロール血症を持つ患者の処置に役立つ。そのような化合物はＬｐ(ａ)またはＬＤＬなどのリポタンパク質のレベルを低下させることができ、患者のアテローム性動脈硬化および心臓疾患を予防または処置するのに役立つ。そのような化合物はアポＡＩまたはＨＤＬなどのリポタンパク質のレベルを上昇させることができ、患者のアテローム性動脈硬化および心臓疾患を予防または処置するのに役立つ。そのような化合物は体重の減少を引き起こすことができる。そのような化合物は糖尿病を持つ患者のグルコースレベルを低下させることができる。
もう一つの態様は、肝臓細胞またはミクロソームの存在下で、Ｘがホスフィン酸である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物をもたらす化合物である。
動物における血漿脂質レベルを低下させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含み、エナンチオマー濃縮またはジアステレオマー濃縮されているか、後述する立体異性体である。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー濃縮混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における血漿脂質レベルを低下させる方法であって、脂質がコレステロールであり、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、総コレステロールの低下をもたらす。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の低下をもたらす。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の低下をもたらす。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の低下をもたらす。もう一つの態様では、前記ＬＤＬを前記ＨＤＬよりも大きく低下させる。もう一つの態様では、前記ＶＬＤＬを前記ＬＤＬよりも大きく低下させる。
脂質を低下させる方法の一態様では、脂質がトリグリセリドである。一つの態様では、前記脂質が肝臓トリグリセリドである。もう一つの態様では、前記脂質がリポタンパク質の形態をとる。もう一つの態様では、前記リポタンパク質がＬｐ(ａ)である。もう一つの態様では、前記リポタンパク質がアポＡＩＩである。
動物におけるＨＤＬ対ＬＤＬ、ＨＤＬ対ＶＬＤＬ、ＬＤＬ対ＶＬＤＬ、アポＡＩ対ＬＤＬまたはアポＡＩ対ＶＬＤＬの比を増加させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における高脂質血症または高コレステロール血症を処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物におけるアテローム性動脈硬化を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における肝臓の脂肪含量を低下させる方法または脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤを予防もしくは処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物におけるネフローゼ症候群または慢性腎不全を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物の体重を減少させる方法または体重増加を予防する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における肥満を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における冠動脈心疾患を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
Ｔ３様剤による処置を受けている動物における血糖管理を維持または改善する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。一つの態様では、前記動物を前記化合物で少なくとも１４日間処置した後に、前記血糖管理が維持される。もう一つの態様では、前記化合物で処置された動物において、前記血糖管理が２８日までに改善される。
動物における血中グルコースレベルを低下させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘまたは耐糖能異常を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物におけるエネルギー支出の改変を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物におけるＴ３応答性遺伝子の調節に対して応答する肝疾患を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、または骨粗鬆症を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物におけるミトコンドリアバイオジェネシスを増加させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物におけるＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼまたは核呼吸因子の発現を増加させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
動物における肝糖新生を阻害する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、または本発明の化合物がその予防もしくは処置に有効であるような疾患もしくは障害を予防もしくは処置するためのキットであって、
ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物；ならびに
ｂ）前記医薬組成物を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
式Ｉの化合物および医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩまたはそのプロドラッグから選択される第１医薬化合物と、同じ式の第２医薬化合物とを含むが、前記第１医薬化合物と前記第２医薬化合物とが同じ分子ではないような医薬組成物も提供する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩまたはそのプロドラッグから選択される第１医薬化合物と、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩまたはそのプロドラッグから選択される第２医薬化合物とを含むが、前記第１医薬化合物と前記第２医薬化合物とはどちらも同じ式から選択されるものではないような医薬組成物も提供する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩまたはそのプロドラッグから選択される第１医薬化合物と、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩまたはそのプロドラッグから選択される化合物ではない第２医薬化合物とを含む医薬組成物も提供する。
本発明の第１化合物と、脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬまたはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するのに役立つ第２化合物とを含む医薬組成物も提供する。一つの態様では、前記第１化合物および第２化合物を含む組成物が単一の投薬単位（single unit dose）である。もう一つの態様では、前記投薬単位が、錠剤、ハードカプセル剤またはソフトゲルカプセル剤の形態である。
少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％の経口バイオアベイラビリティを持つ本発明の医薬組成物も提供する。
本発明の化合物がその予防または処置に有効であるような疾患または障害を予防または処置するためのキットであって、
ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物；
ｂ）本発明の化合物がその予防または処置に有効であるような疾患または障害の処置または予防に役立つ追加化合物を含む第２医薬組成物；および
ｃ）前記第１医薬組成物もしくは前記第２医薬組成物または前記第１医薬組成物と前記第２医薬組成物の両方を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、および骨粗鬆症からなる群より選択される疾患もしくは障害を処置もしくは予防するためのキットであって、
ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物；
ｂ）脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するのに有用な追加化合物を含む第２医薬組成物；および
ｃ）前記第１医薬組成物もしくは前記第２医薬組成物または前記第１医薬組成物と前記第２医薬組成物の両方を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するための方法であって、治療有効量の１）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物ならびに２）第２医薬組成物を患者に投与するステップを含み、前記第２医薬組成物がもう一つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物もしくはそのプロドラッグであるか、または前記第２医薬組成物がもう一つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物もしくはそのプロドラッグではない方法も提供する。
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するための方法であって、治療有効量の１）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物ならびに２）脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するのに単独で有効な第２医薬組成物を、患者に投与するステップを含む方法も提供する。
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはまたはアテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、肥満、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するための医薬品の製造を目的とする本発明の化合物の使用も提供する。
肝臓に選択的に分布する化合物も提供する。一つの態様では、本化合物が、少なくとも１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、１０,０００倍、２０,０００倍、３０,０００倍、４０,０００倍または５０,０００倍高い選択性を持つ。一つの態様では、肝臓に対する選択性が心臓と比較される。もう一つの態様では、肝臓に対する選択性が下垂体と比較される。もう一つの態様では、肝臓に対する選択性が腎臓と比較される。
リン含有基がカルボン酸で置き換えられているがその他は同一であるような対応する化合物と比較して改善された肝選択性を持つホスフィン酸含有Ｔ３様剤またはそのプロドラッグも提供する。一つの態様では、本ホスフィン酸含有化合物（またはそのプロドラッグ）が、対応するカルボン酸化合物と比較して、少なくとも１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、１０,０００倍、２０,０００倍、３０,０００倍、４０,０００倍または５０,０００倍高い肝選択性を持つ。一つの態様では、肝選択性が心臓と比較した選択性である。もう一つの態様では、肝選択性が下垂体と比較した選択性である。
リン含有基がカルボン酸で置き換えられているがその他は同一であるような対応する化合物と比較して低下したＫｉを持つホスフィン酸含有Ｔ３様剤またはそのプロドラッグも提供する。一つの態様では、本ホスフィン酸含有化合物が、対応するカルボン酸誘導体化合物よりも、少なくとも２倍、５倍、７倍、１０倍、２５倍、または５０倍低いＫｉを持つ（この場合、ＫｉはＴ３に対して測定される）。もう一つの態様では、本ホスフィン酸含有化合物のＫｉが、Ｔ３に対して、≦１５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭである。わかりやすいように注記すると、Ｋｉの数値が減少するにつれて結合親和性は増加する（すなわちＫｉと結合親和性との間には逆の関係がある）。もう一つの態様では、本ホスフィン酸含有化合物が、対応するカルボン酸誘導体と同じＫｉを持つ。もう一つの態様では、ホスフィン酸含有化合物が、対応するカルボン酸誘導体よりも大きいＫｉを持つ。
Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０.５ｎＭのＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する本発明の化合物も提供する。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。Ｔ３に対して≧１００ｎＭ、≧９０ｎＭ、≧８０ｎＭ、≧７０ｎＭ、≧６０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧４０ｎＭ、≧３０ｎＭ、≧２０ｎＭ、≧１０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧１ｎＭ、または≧０.５ｎＭであるが、いずれの場合も≦１５０ｎＭであるようなＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する化合物も提供する。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα２である。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ２である。
本明細書に記載する新規方法は、ＴＲに結合するホスフィン酸含有化合物の使用を記述している。一態様として、以下に述べる新規化合物には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物が含まれる。本発明の化合物は本明細書に記載する方法に使用することができる。
本発明の新規化合物
本発明の新規化合物は、肝臓中の甲状腺ホルモン受容体に結合してそれを活性化するホスフィン酸含有化合物である。本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物（その立体立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、その医薬的に許容される塩、その共結晶、ならびにそのプロドラッグ（その立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩および共結晶に関する。
重要なことに、ホスフィン酸の低級アルキルエステルは、そのリン酸エステル結合がインビボでは切断されないので、プロドラッグ部分ではない。したがって、本発明のホスフィン酸含有化合物の低級アルキルエステルそのものはプロドラッグではない。これらの化合物は上に開示したようにプロドラッグにすることができる。
本発明の化合物は結晶性、無定形またはその混合物でありうる。結晶型の本発明化合物を含む組成物は、結晶型の前記化合物を一つだけ含有するか、二つ以上の結晶型を含有することができる。例えば組成物は二つ以上の異なる多形を含有しうる。多形は、遊離型の二つの異なる多形、異なる共結晶型の二つ以上の多形、異なる塩型の二つ以上の多形、一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、一つ以上の塩型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、または一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と一つ以上の塩型の一つ以上の多形との組み合わせであることができる。
本明細書に記載する化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、本発明に包含される。医薬的に許容される塩基付加塩とは、遊離酸の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加によって製造される。無機塩から誘導される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限るわけではない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩として、１級、２級、および３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
塩基官能基を持つ本明細書記載の化合物の医薬的に許容される酸付加塩（例えば、リン含有基が塩基官能基を含む基で保護されているプロドラッグ）も、本発明に包含される。医薬的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離塩基への無機酸または有機酸の付加によって製造される。無機酸から誘導される塩として、アシストレート（acistrate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（naphthylate）、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、臭化物、フマル酸塩、パモ酸塩、グルコウロネート（glucouronate）、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、硫酸塩、キシノホエート（xinofoate）および塩化物塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
本発明の化合物は、純粋であるか、実質的に純粋であるか、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の純度または少なくとも９９.５％の純度を持つことができる。本化合物は、医薬的に許容される組成物の一部であってもよい。本化合物は生物学的材料または試料の一部であってもよい。したがって本発明の化合物を含む細胞および組織は本発明に包含される。それらの細胞または組織はインビボ、エクスビボ、またはインビトロであることができる。例として、肝臓または肝臓細胞（例えば肝実質細胞）、血液、胃液（擬似胃液または実際の胃液）、腸液（擬似腸液または実際の腸液）、および尿が挙げられる。
一態様として、本発明は、式Ｘ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｘ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基であり；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡｒ１とＡｒ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡｒ２をＸに連結する原子または原子団であるか、存在せず；
Ｘはホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
のホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤に関する。
一つの態様では、本化合物がＫｉ≦１５０ｎＭを持つ。もう一つの態様は、本化合物と少なくとも一つの賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。もう一つの態様では、本医薬組成物が少なくとも１５％のバイオアベイラビリティを持つ。もう一つの態様では、本化合物が結晶性である。もう一つの態様では、本医薬組成物が投薬単位である。
もう一つの態様として、本発明は、式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＧは上に定義したとおりであり；
Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡｒ２をＥに連結する原子または原子団であるか、存在せず；
Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸（ＣＯＯＨ）もしくはそのエステルステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、もしくは当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物もしくはそのプロドラッグ、または、ＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯまたはＮを含有する原子もしくは原子団である（ただし、Ｅはホスホン酸もしくはホスフィン酸またはそのエステルではないものとする）］
の甲状腺ホルモン薬剤の、対心臓肝選択性を改善する方法、または治療係数を増加させる方法であって、Ｅをホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含む方法に関する。一つの態様では、本化合物がＫｉ≦１５０ｎＭを持つ。もう一つの態様は、本化合物と少なくとも一つの賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。もう一つの態様では、本医薬組成物が少なくとも１５％のバイオアベイラビリティを持つ。もう一つの態様では、本化合物が結晶性である。もう一つの態様では、本医薬組成物が投薬単位である。
もう一つの態様として、本発明は、改善された対心臓肝選択性または改善された治療係数を持つ甲状腺ホルモン様化合物を設計する方法であって、
式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｇ、およびＥは、上に定義したとおりであり；
Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡｒ２をＥに連結する原子または原子団であるか、存在しない］
の甲状腺ホルモン様化合物のための式を得て、
Ｅをホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えるステップ；および
Ｘがホスフィン酸またはそのプロドラッグである式Ｘの化合物を合成するステップ
を含むことを特徴とする方法に関する。一つの態様では、本化合物がＫｉ≦１５０ｎＭを持つ。もう一つの態様は、本化合物と少なくとも一つの賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。もう一つの態様では、本医薬組成物が少なくとも１５％のバイオアベイラビリティを持つ。もう一つの態様では、本化合物が結晶性である。もう一つの態様では、本医薬組成物が投薬単位である。
もう一つの態様として、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルである；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ''、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ３でもＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ３)でもないものとする］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
さらにもう一つの態様として、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ''、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-(ＣＨ２)０-４-または-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＣＨ２-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５-Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、-ＯＲ２７、Ｒ２８、または
Figure 2008545711
 であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｒ２５およびＲ２６が、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルからなる群より、それぞれ独立して選択され、Ｒ２７がアリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ２８がアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒ２９が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルである場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとし；
ｂ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が独立してハロゲン、シアノ、-Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がハロゲン、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、-Ｃ４-Ｃ７シクロアルケニル、-Ｃ３-Ｃ７シクロアルコキシ、-Ｓ(＝Ｏ)２(ＮＲ１４Ｒ１５)、-Ｎ(Ｒ１６)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-ＳＲ１７、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ１７、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、または-ＣＲ１８(ＯＲ１６)Ｒ１９であり、Ｒ４がハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、アロイルまたはアルカノイルであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５は、３〜６個のメチレン基を含むようにつながって、大きさが４〜７員の環を形成してもよく、Ｒ１７がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとする］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
一態様として、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換された適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ａ、Ｂ、Ｒｉ、Ｒｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ''、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)- -(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、Ｙ''、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
一態様として、本発明は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)- -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成し（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｉ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ''、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ３でもＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ３でもないものとする］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
さらにもう一つの態様として、本発明は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｉ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ''、Ｙ、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-(ＣＨ２)０-４-または-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲンおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲン Ｏ-Ｃ１-３アルキル、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３が-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＣＨ２-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５-Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、-ＯＲ２７、Ｒ２８、または
Figure 2008545711
 であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｒ２５およびＲ２６が、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルからなる群より、それぞれ独立して選択され、Ｒ２７がアリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ２８がアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒ２９が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルである場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとし；
ｂ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が独立してハロゲン、シアノ、-Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲンおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲン Ｏ-Ｃ１-３アルキル、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３がハロゲン、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、-Ｃ４-Ｃ７シクロアルケニル、-Ｃ３-Ｃ７シクロアルコキシ、-Ｓ(＝Ｏ)２(ＮＲ１４Ｒ１５)、-Ｎ(Ｒ１６)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-ＳＲ１７、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ１７、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、または-ＣＲ１８(ＯＲ１６)Ｒ１９であり、Ｒ４がハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、アロイルまたはアルカノイルであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、３〜６個のメチレン基を含むようにつながって、大きさが４〜７員の環を形成してもよく、Ｒ１７がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとする］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
一態様として、本発明は、式ＸＶＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
ＡおよびＴは、-(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ ２)Ｎ(Ｒｃ)-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］。
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
一態様として、本発明は、式ＸＶＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-、から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式ＸＶＩＩ：
Figure 2008545711
 ［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｉ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｙ''、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｇは-Ｏ-である。もう一つの態様として、Ｇは-Ｓ-である。さらにもう一つの態様として、Ｇは-Ｓ(＝Ｏ)-である。もう一つの態様として、Ｇは-Ｓ(＝Ｏ)２-である。さらにもう一つの態様として、Ｇは-ＣＨ２-である。もう一つの態様として、Ｇは-ＣＦ２-である。さらにもう一つの態様として、Ｇは-ＣＨＦ-である。もう一つの態様として、Ｇは-Ｃ(Ｏ)-である。もう一つの態様として、Ｇは-ＣＨ(ＯＨ)-である。さらにもう一つの態様として、Ｇは-ＮＨ-である。もう一つの態様として、Ｇは-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-である。さらにもう一つの態様として、Ｇは-Ｓｅ-である。もう一つの態様として、Ｇは-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-である。もう一つの態様として、Ｇは-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-である。もう一つの態様として、Ｇは-Ｃ(＝ＣＨ２)-である。一態様として、ＧはＲ５０-Ｒ５１であり、その場合、Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であって、Ｒ５２は、水素、ハロゲン、メルカプト、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキル、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルケニル、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキニル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される。もう一つの態様として、Ｒ５０およびＲ５１の一方はＯ、他方は-ＣＨ(Ｒ５４)-であり、この場合、Ｒ５４は水素、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、もしくはＣ４アルキル、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニル、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。もう一つの態様として、Ｒ５０およびＲ５１の一方はＳ、他方は-ＣＨ(Ｒ５４)-であり、この場合、Ｒ５４は水素、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、もしくはＣ４アルキル、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルケニル、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。もう一つの態様として、Ｒ５０およびＲ５１はどちらも-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、この場合、Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキル、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルケニル、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキニル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される。
式Ｉ、ＩＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｔは-ＣＨ２-である。もう一つの態様として、Ｔは-(ＣＨ２)０-４-である。もう一つの態様として、Ｔは、-(ＣＨ２)ｍ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｏ(ＣＨ２)１-２-、および-ＮＨ(ＣＨ２)１-２-からなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、および-ＣＨ２ＣＨ(ＮＲｃＲｂ)-からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｔは-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-である。もう一つの態様として、Ｔは-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-ＯＣＨ２-である。もう一つの態様として、Ｔは-ＣＨ２ＣＨ２-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-である。もう一つの態様として、Ｔは-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｋ-である。もう一つの態様として、Ｔは-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｍ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-である。もう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-または-ＮＨ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-である。もう一つの態様として、Ｔは-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-である。もう一つの態様として、Ｔは-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｎＣＨ(ＮＲｂＲｃ)-である。もう一つの態様として、Ｔは-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-である。もう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-である。もう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)１-２-Ｏ-(ＣＲａ ２)１-２-である。
式ＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｄは、結合および-ＣＨ２-からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｄは結合である。さらにもう一つの態様として、Ｄは-(ＣＲａ ２)-である。もう一つの態様として、Ｄは-Ｃ(Ｏ)-である。
式ＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ａは、-ＮＨ-、-ＮＭｅ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から選択される。一態様として、Ａは-ＮＲｉ-である。もう一つの態様として、Ａは-Ｏ-である。さらにもう一つの態様として、Ａは-Ｓ-である。
式ＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｂは、-ＣＨ２-、ＣＭｅ-、および-Ｎ-から選択される。もう一つの態様として、Ｂは-ＣＲｂ-である。さらにもう一つの態様として、Ｂは-Ｎ-である。
式ＸＶＩの化合物に関し、もう一つの態様として、ＡおよびＴは、-(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ ２)Ｎ(Ｒｃ)-からなる群より、それぞれ独立して選択される。
式ＸＶＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-、および-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｓ-からなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-、または-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ)２Ｏ-である。もう一つの態様として、Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、または-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ)２Ｏ-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-である。もう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｓ-である。もう一つの態様として、Ｔは-(-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-である。さらにもう一つの態様として、Ｔは-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-である。もう一つの態様として、Ｔは-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｓ-である。
式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、ｋは０である。さらにもう一つの態様として、ｋは１である。さらなる一態様として、ｋは２である。さらにもう一つの態様として、ｋは３である。さらにもう一つの態様として、ｋは４である。一態様として、ｍは０である。さらにもう一つの態様として、ｍは１である。さらなる一態様として、ｍは２である。さらにもう一つの態様として、ｍは３である。一態様として、ｎは０である。さらにもう一つの態様として、ｎは１である。さらなる一態様として、ｎは２である。一態様として、ｐは０である。もう一つの態様として、ｐは１である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、各Ｒａは水素である（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。もう一つの態様として、各Ｒａは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。さらにもう一つの態様として、各Ｒａはハロゲンである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。もう一つの態様として、各Ｒａは-ＯＨである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。さらにもう一つの態様として、各Ｒａは適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキルである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。もう一つの態様として、各Ｒａは、-ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または-ＯＣＨ２Ｆである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。さらにもう一つの態様として、各Ｒａは適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。もう一つの態様として、各Ｒａは-ＮＲｂＲｃである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。さらにもう一つの態様として、各Ｒａは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニルである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。もう一つの態様として、各Ｒａは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルである（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒｂは水素である。さらなる一態様として、Ｒｂは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルである。
式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒｃは水素である。もう一つの態様として、Ｒｃは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒｃは適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒｃは-Ｃ(Ｏ)Ｈである。
式Ｉの化合物に関し、一態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれブロモである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル、および炭素数３〜５のシクロアルキルからなる群より独立して選択される。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキル、および炭素数３〜５のシクロアルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は同じであって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、およびシアノからなる群より選択される。さらなる一態様として、Ｒ１およびＲ２は異なって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、およびシアノからなる群より選択される。一態様として、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれヨードである。一態様として、Ｒ１およびＲ２は、どちらもアルキルである。一態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれクロロである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、およびメチルからなる群より、それぞれ独立して選択される。さらなる一態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれハロゲンである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであることはない。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキルである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ-ＣＦ３である。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、または-ＯＣＨ２Ｆである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれシアノである。
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒ１およびＲ２は同じであって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、およびシアノからなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は異なって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、およびシアノからなる群より選択される。さらなる一態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれハロゲンである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであることはない。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキルである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ-ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または-ＯＣＨ２Ｆである。もう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれシアノである。
式ＩＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、および-Ｏ-ＣＨ３からなる群より選択される。
式ＶＩＩＩ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は同じであって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、およびシアノからなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｒ１およびＲ２は異なって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、およびシアノからなる群より選択される。さらなる一態様として、Ｒ１およびＲ２は、それぞれハロゲンである。さらなる一態様として、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであることはない。もう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキルである。もう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルである。もう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、または-ＣＨ２Ｆである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ-ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または-ＯＣＨ２Ｆである。もう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれシアノである。もう一つの態様として、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノ、ＣＦ３、-ＣＨＦ２、および-ＣＨ２Ｆからなる群より独立して選択される。さらにもう一つの態様として、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、またはメチルである。もう一つの態様として、Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキルアリール、シアノおよびＣＦ３、-ＣＨＦ２、ならびに-ＣＨ２Ｆからなる群より独立して選択される。さらにもう一つの態様として、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、ハロゲン、メチル、ベンジル、およびベンゾエートである。もう一つの態様として、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルアリールである。もう一つの態様として、Ｒ８およびＲ９は、それぞれベンジルまたはベンゾエートである。
式ＶＩＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜２個の不飽和と、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子とを含有する原子数５〜６の環を形成し（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてこの環に対して、Ｘは、炭素または窒素に、-(ＣＲａ ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合されるか、Ｘが炭素原子に直接結合される場合には、一つの結合によって結合される。一態様として、Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、０個の不飽和を含有する原子数５〜６の環を形成する。もう一つの態様として、Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個の不飽和を含有する原子数５〜６の環を形成する。Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、２個の不飽和を含有する原子数５〜６の環を形成する。一態様として、０〜２個のヘテロ原子は-ＮＲｉ-である。もう一つの態様として、０〜２個のヘテロ原子は-Ｏ-である。もう一つの態様として、０〜２個のヘテロ原子は-Ｓ-である。
式ＶＩＩＩおよびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、-(ＣＨ２)ｔ-を含む適宜置換された炭素環式環、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-を含む適宜置換された環、-(ＣＨ＝ＣＨ)２-を含む適宜置換された環、-(Ｎ＝ＣＨ)-(ＣＨ＝ＣＨ)-もしくは-(ＣＨ＝Ｎ)-(ＣＨ＝ＣＨ)-を含む適宜置換された環、または-(ＣＨ２)ｒ-Ｑ-(ＣＨ２)ｓ-を含む適宜置換された複素環（この場合、Ｑは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲｉ-である）を形成する。
式ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-(ＣＨ２)ｔ-を含む適宜置換された炭素環式環、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-を含む適宜置換された環、-(ＣＨ＝ＣＨ)２-を含む適宜置換された環、-(Ｎ＝ＣＨ)-(ＣＨ＝ＣＨ)-もしくは-(ＣＨ＝Ｎ)-(ＣＨ＝ＣＨ)-を含む適宜置換された環、または-(ＣＨ２)ｒ-Ｑ-(ＣＨ２)ｓ-を含む適宜置換された複素環（この場合、Ｑは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲｉ-である）を形成するか；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝を含む適宜置換された環を形成する。
式ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒｉは水素である。もう一つの態様として、Ｒｉは-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルである。もう一つの態様として、Ｒｉは-Ｃ１-Ｃ４アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒｉは-Ｃ１-Ｃ４-アリールである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれハロゲンである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＣＦ３である。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＯＣＦ３である。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれシアノである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニルである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリールである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＣＨ(Ｒｂ)＝ＣＨ(Ｒｂ)-アリールである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＣＨ(Ｒｂ)＝ＣＨ(Ｒｂ)-シクロアルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＣＨ(Ｒｂ)＝ＣＨ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｃ(アリール)である。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｃ(シクロアルキル)である。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｃ(ヘテロシクロアルキル)である。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＯＲｄである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＳＲｄである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｃ(Ｏ)Ｒｅである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅである。もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ-ＮＲｆＲｇである。
式Ｉの化合物に関し、一態様として、Ｒ４は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｒ４は水素ではない。さらにもう一つの態様として、Ｒ４は、水素およびハロゲンからなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｒ４は水素である。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｒ４は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｒ４は水素である。さらにもう一つの態様として、Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｒ３は、イソプロピルまたは４-フルオロベンジルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、各Ｒｄは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキルである。さらにもう一つの態様として、各Ｒｄは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニルである。もう一つの態様として、各Ｒｄは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニルである。さらにもう一つの態様として、各Ｒｄは適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリールである。もう一つの態様として、各Ｒｄは適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキルである。さらにもう一つの態様として、各Ｒｄは適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルである。もう一つの態様として、各Ｒｄは-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｒｅは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキルである。もう一つの態様として、Ｒｅは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニルである。さらにもう一つの態様として、Ｒｅは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニルである。もう一つの態様として、Ｒｅは適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリールである。さらにもう一つの態様として、Ｒｅは適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキルである。もう一つの態様として、Ｒｅは適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ水素である。さらなる一態様として、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキルである。もう一つの態様として、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニルである。さらなる一態様として、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニルである。さらにもう一つの態様として、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリールである。さらなる一態様として、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキルである。もう一つの態様として、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、ＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏである第２のヘテロ基を含有してもよい適宜置換された複素環式環を形成することができる。もう一つの態様として、ＲｆおよびＲｇは一緒になって、ＮＲｃである第２のヘテロ基を含有してもよい適宜置換された複素環式環を形成することができる。もう一つの態様として、ＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｓである第２のヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成することができる。一態様として、ＲｆおよびＲｇは一緒になって、第２のヘテロ基を含有してもよい無置換複素環式環を形成することができる。もう一つの態様として、適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよい。さらなる態様として、適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される２個の置換基で置換されていてもよい。もう一つの態様として、適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される３個の置換基で置換されていてもよい。さらにもう一つの態様として、適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される４個の置換基で置換されていてもよい。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｒｈは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキルである。もう一つの態様として、Ｒｈは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニルである。さらにもう一つの態様として、Ｒｈは適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニルである。もう一つの態様として、Ｒｈは適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリールである。さらにもう一つの態様として、Ｒｈは適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキルである。もう一つの態様として、Ｒｈは適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｒ５は-ＯＨである。さらなる一態様として、Ｒ５は適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキルである。もう一つの態様として、Ｒ５は-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅである。さらにもう一つの態様として、Ｒ５は-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈである。もう一つの態様として、Ｒ５は-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈである。もう一つの態様として、Ｒ５は-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)である。もう一つの態様として、Ｒ５は-Ｆである。もう一つの態様として、Ｒ５は-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅである。さらにもう一つの態様として、Ｒ５は-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅである。もう一つの態様として、Ｒ５は-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅである。さらにもう一つの態様として、Ｒ５は-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)である。もう一つの態様として、Ｒ５は-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)である。
式Ｉの化合物に関し、一態様として、Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された(ＣＲａ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｒ３はイソプロピルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｒ３はヨードである。さらにもう一つの態様として、Ｒ３は、ヨード、ブロモ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択される。一態様として、Ｒ３は-ＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)である。一態様として、Ｒ３はイソプロピルまたは４-フルオロベンジルである。
式ＶＩＩＩ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ''である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｙ''は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、およびヘキシルからなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｙ''はメチルである。さらにもう一つの態様として、Ｙ''はエチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｏ-ｉ-プロピル](ＣＨ３)、Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｏ-ｉ-プロピル](ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)からなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、ＸはＰＯ２Ｈ２である。
式ＸＶＩの化合物に関し、一態様として、Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される。
式ＸＶＩの化合物に関し、一態様として、Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される。
式ＸＶＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より、独立して選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれブロモであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｒ４は水素ではない。もう一つの態様として、Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-(ＣＨ２)０-４-であり、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル、および炭素数３〜５のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｒ４は水素ではなく；Ｇが-Ｏ-であり、Ｒ５が、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)１-２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択され、Ｔが、-(ＣＨ２)ｍ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｏ(ＣＨ２)１-２-、および-ＮＨ(ＣＨ２)１-２-からなる群より選択される場合、Ｒ４は水素でない。さらにもう一つの態様として、式Ｉの化合物に関し、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、および-ＣＨ２ＣＨ(ＮＲｃＲｂ)-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆおよび-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、および-ＣＨ２ＣＨ(ＮＲｃＲｂ)-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆおよび-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒ（この場合、Ｒは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され、そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がブロモであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が-ＯＨであり、そしてＸが、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される場合、Ｒ４は水素ではない。
式Ｉの化合物に関し、一態様として、Ｇは-Ｏ-であり；Ｔは-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれヨードであり；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はヨードであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｇは-Ｏ-であり；Ｔは-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれヨードであり；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はヨードであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ヨード、４-クロロフェニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、水素、ヨード、ブロモ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒ（この場合、Ｒは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらなる一態様は、Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｒ１およびＲ２がメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；Ｒ３が-ＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり；そしてＸが、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される場合である。
式Ｉの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ヨード、４-クロロフェニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、水素、ヨード、ブロモ、適宜置換された低級アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒ（この場合、Ｒは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｇは-ＣＨ２-であり；Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは-ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ヨード、４-クロロフェニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、水素、ヨード、ブロモ、適宜置換された低級アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒ（この場合、Ｒは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物として、さらなる態様として、Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれブロモであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が-ＯＨであり、そしてＸが、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される場合、Ｒ４は水素ではない。
式Ｉの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｇは-Ｏ-であり；Ｔは-ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はｉ-プロピルであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらなる態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ヨード、４-クロロフェニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、水素、ヨード、ブロモ、適宜置換された低級アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒ（この場合、Ｒは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｇは-Ｏ-であり；Ｔは-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｇは-ＣＨ２-であり；Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ３)および-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２ＣＨ３)からなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｇは-ＣＨ２-であり；Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＣＨ３)および-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｏ-ｉ-プロピル](ＣＨ３)からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｇは-ＣＨ２-であり；Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＸは、Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＣＨ３)および-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｏ-ｉ-プロピル](ＣＨ３)からなる群より選択される。さらなる一態様として、Ｇは-ＣＨ２-であり；Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｇは-Ｏ-であり、Ｔは-(ＣＨ２)０-４-であり、Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル、および炭素数３〜５のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、かつＲ５は-ＯＨであり、そしてその場合、Ｒ４は水素でなく；Ｇが-Ｏ-であり、Ｒ５が、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)１-２Ｒｅ、-ＮＨC(Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択され、Ｔが-(ＣＨ２)ｍ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｏ(ＣＨ２)１-２-、および-ＮＨ(ＣＨ２)１-２-からなる群より選択される場合、Ｒ４は水素でない。
式Ｉの化合物に関し、もう一つの態様として、各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ２アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ２アルキル、-ＯＣＦ３、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ２アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２アルキニルからなる群より、独立して選択され；
各Ｒｂは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ２アルキルからなる群より、独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ２アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択され；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｂ、およびＳの群から選択される第２のヘテロ基を含有してもよい適宜置換された複素環式環を形成することができ、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ２アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１６アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキルである。
式Ｉの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、各Ｒａは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、-ＯＨ、-Ｏ-ＣＨ３、-ＯＣＦ３、-SＣＨ３、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２からなる群より、独立して選択され；
各Ｒｂは、水素、およびメチルからなる群より、独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、メチル、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択され；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択され；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｂ、およびＳの群から選択される第２のヘテロ基を含有してもよい適宜置換された複素環式環を形成することができ、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換されたメチル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎフェニル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ単環式-ヘテロアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎ-Ｃ４-Ｃ５-ヘテロシクロアルキルである。
式ＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｄは、結合および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ａは、-ＮＨ-、-ＮＭｅ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択され；Ｂは、-ＣＨ-、-ＣＭｅ-、および-Ｎ-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。もう一つの態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２からなる群より選択され；Ｄは、結合および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ａは、-ＮＨ-、-ＮＭｅ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択され；Ｂは、-ＣＨ-、-ＣＭｅ-および-Ｎ-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素およびハロゲンからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；そしてＲ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択される。さらにもう一つの態様として、Ｇは-Ｏ-であり；Ｄは結合であり；Ａは、-ＮＨ-および-ＮＭｅ-からなる群より選択され；Ｂは、-ＣＨ-および-ＣＭｅ-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２はそれぞれブロモであり；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は-ＯＨであり；そしてＲ３はイソプロピルまたは４-フルオロベンジルである。
式ＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｇは-Ｏ-であり；Ｄは結合であり；Ａは、-ＮＨ-および-ＮＭｅ-からなる群より選択され；Ｂは、-ＣＨ-および-ＣＭｅ-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２はそれぞれブロモであり；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルまたは４-フルオロベンジルであり、そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、一態様として、Ｇは、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、および-ＣＨ２ＣＨ(ＮＲｃＲｂ)-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、および-Ｏ-ＣＨ３からなる群より選択され；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がクロロであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ７がフルオロであり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｒ４は水素でない。もう一つの態様として、Ｇが、-Ｏ-および-ＣＨ２-からなる群より選択され；Ｔが-Ａ-Ｂ-であり（この場合、Ａは、-ＮＲｂ-、-Ｏ-、-ＣＨ２-および-Ｓ-からなる群より選択され、Ｂは、結合および置換または無置換Ｃ１-Ｃ３アルキルからなる群より選択される）；Ｒ３が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または無置換Ｃ１-Ｃ６アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびＣ３-Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され（この場合、前記アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合している）；Ｒ４は、水素、ハロゲン、および置換または無置換Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２が、ハロゲンおよび置換または無置換-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択され；そしてＲ７が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、および-Ｏ-ＣＨ３からなる群より選択される場合、Ｒ５は、ヒドロキシルでも、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキルでも、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅでもない。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｔは-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ヨード、ブロモ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＲ７は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｔは-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３は-イソプロピルであり；そしてＲ７はフルオロである。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｔは-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３は-イソプロピルであり；Ｒ７はフルオロであり；Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨ、および-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ヨード、ブロモ、適宜置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＲ７は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＲ７はフルオロである。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＯＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ７はフルオロであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｔは-ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨ、および-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ヨード、ブロモ、適宜置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＲ７は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｔは-ＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はｉ-プロピルであり；およびＲ７はフルオロである。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらなる一態様として、Ｔは-ＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はｉ-プロピルであり；Ｒ７はフルオロであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｔは-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨおよび-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ヨード、ブロモ、適宜置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＲ７は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＲ７はフルオロである。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は-ＯＨであり：Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ７はフルオロであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＮＨＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、メチル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択され；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は、-ＯＨ、および-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択され；Ｒ３は、ヨード、ブロモ、適宜置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-ＣＨ２アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、-Ｃ(Ｏ)-アミノ、-Ｓ(＝Ｏ)２-アミノ（この場合、アミノ基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、４-メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニル、およびインドリニルからなる群より選択される）、および-ＳＯ２Ｒｅ（この場合、Ｒｅは、フェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、および４-ピリジルからなる群より選択される）からなる群より選択され；そしてＲ７は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
式ＩＩＩの化合物に関し、さらにもう一つの態様として、Ｔは-ＮＨＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＲ７はフルオロである。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＮＨＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれブロモであり；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＲ７はフルオロである。
式ＩＩＩの化合物に関し、もう一つの態様として、Ｔは-ＮＨＣＨ２-であり；Ｇは-Ｏ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれブロモであり；Ｒ４は、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５は-ＯＨであり；Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ７はフルオロであり；そしてＸは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される。
上述した置換（permutations）の全てを行うことによって生成させることができる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の個々の分子種は、それぞれ個別に本発明に包含されるものとするか、または個別に本発明から除外することができる。
具体的化合物
一態様として以下の化合物は本発明に包含されるが、化合物はこれらの化合物例に限るわけではない。化合物はジアステレオマー混合物として、または単一の立体異性体として生物活性であるので、立体化学を表現せずに化合物を示す。表２に挙げる化合物は、以下の取り決めを使って、式Ｖ〜ＶＩＩの可変部に割り当てた数字で指定される：Ｖ１.Ｖ２.Ｖ３.Ｖ４。
Figure 2008545711
可変部Ｖ １ ：
１）-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ３)
２）-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２ＣＨ３)
３）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)
４）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)
５）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)
６）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)
７）-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)
８）-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)
９）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ２ＣＨ３)
可変部Ｖ ２ ：
１）-ＣＨ２-
２）-ＯＣＨ２-
３）-ＣＨ２-ＣＨ２-
４）-ＮＨＣＨ２-
５）-ＮＨ(ＣＯ)-
６）-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-（Ｒ-立体配置）
７）-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-（Ｓ-立体配置)
８）-ＣＨ＝ＣＨ-（ｔｒａｎｓ）
９）-なし
可変部Ｖ ３ :
１）-Ｏメチル
２）ヨード
３）ブロモ
４）クロロ
５）フルオロ
６）メチル
７）トリフルオロメチル
８）シアノ
９）-ＯＣＦ３
可変部Ｖ ４ :
１）ヨード
２）ＣＨ(ＣＨ３)２
３）Ｃ６Ｈ１１
４）Ｃ６Ｈ５
５）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ６Ｈ１１
６）-ＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)
７）-ＳＯ２(４-フルオロフェニル)
８）-ＳＯ２(Ｎ-ピペラジニル)
９）ブロモ
もう一つの態様として、式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩを使って、さらなる化合物を表２に列挙する。例えば式Ｖの場合、化合物１.３.６.７は、Ｖ１が１、すなわち-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２基であり；Ｖ２が３、すなわち-ＣＨ２-ＣＨ２-基であり；Ｖ３が６、すなわちメチル基であり；そしてＶ４が７、すなわち-ＳＯ２(４-フルオロフェニル)基であるような式Ｖの化合物を表す。
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
Figure 2008545711
もう一つの態様として、以下の化合物は本発明に包含されるが、化合物はこれらの化合物例に限るわけではない。化合物はジアステレオマー混合物として、または単一の立体異性体として生物活性であるので、立体化学を表現せずに化合物を示す。包含される化合物を、以下の取り決めを使って、式ＸＩ〜ＸＶＩの可変部に割り当てた数字で指定する：Ｖ１.Ｖ２.Ｖ３.Ｖ４.Ｖ５.Ｖ６。１.１.１.１.１.１〜９.９.９.９.９.９の個々の化合物（例えば２.３.４.５.６.７または８.７.３.５.２.１）はそれぞれ、個々の分子種として本発明に包含され、そのまま個別に本発明に包含されるものとするか、または個別に本発明から除外することができる。包含されるものに関する理解はこの説明から明確であるから、明細書が必要以上に長くならないように、表は記載しないこととする。
Figure 2008545711
Figure 2008545711
可変部Ｖ１：
１）-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ３)
２）-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２ＣＨ３)
３）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)
４）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)
５）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)
６）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)
７）-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)
８）-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)
９）-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ２ＣＨ３)
可変部Ｖ２：
１）-ＣＨ２-
２）-ＯＣＨ２-
３）-ＣＨ２-ＣＨ２-
４）-ＮＨＣＨ２-
５）-ＮＨ(ＣＯ)-
６）-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-（Ｒ-立体配置）
７）-ＣＨ２-ＣＨ(ＮＨ２)-（Ｓ-立体配置）
８）-ＣＨ＝ＣＨ-（ｔｒａｎｓ）
９）-なし
可変部Ｖ３：
１）-ＯＣＨ３
２）ヨード
３）ブロモ
４）クロロ
５）フルオロ
６）メチル
７）トリフルオロメチル
８）シアノ
９）-ＯＣＦ３
可変部Ｖ４：
１）ヨード
２）ＣＨ(ＣＨ３)２
３）-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)
４）-(３-エチルフェニル)
５）-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ２-ＣＨ２-フェニル
６）-ＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)
７）-ＳＯ２(４-フルオロフェニル)
８）-(４-フルオロベンジル)
９）-１-エチル-プロピル
可変部Ｖ５およびＶ６
１）水素
２）ヨード
３）ブロモ
４）クロロ
５）フルオロ
６）メチル
７）トリフルオロメチル
８）シアノ
９）-ＯＣＨ３
もう一つの態様として、以下の化合物は本発明に包含されるが、化合物はこれらの化合物例に限るわけではない。化合物はジアステレオマー混合物として、または単一の立体異性体として生物活性であるので、立体化学を表現せずに化合物を示す。包含される化合物を、以下の取り決めを使って、式ＸＶＩＩ〜ＸＶＩＩＩの可変部に割り当てた数字で指定する：Ｖ１.Ｖ２.Ｖ３.Ｖ４.Ｖ５.Ｖ６.Ｖ７。１.１.１.１.１.１.１〜９.９.９.９.９.９.２の個々の化合物（例えば２.３.４.５.６.７.１または８.７.３.５.２.１.１）はそれぞれ、個々の分子種として本発明に包含され、そのまま個別に本発明に包含されるものとするか、または個別に本発明から除外することができる。包含されるものに関する理解はこの説明から明確であるから、明細書が必要以上に長くならないように、表は記載しないこととする。
Figure 2008545711
可変部Ｖ７：
１）-ＣＨ２-
２）-なし
本発明は、以下の条件を満たす式Ｉの化合物に対応しうるが、これらに限るわけではない：
ホスフィン酸
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ(ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｉであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ(ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ(ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ(ＣＨ３)である；
Ｇが-ＣＨ２-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ(ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｃｌであり、Ｒ２が-Ｃｌであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ(ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ(ＣＨ３)である；
ＰＯＭエステル
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｉであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-ＣＨ２-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｃｌであり、Ｒ２が-Ｃｌであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
ＰＯＭエステルその２
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｉであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-ＣＨ２-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｃｌであり、Ｒ２が-Ｃｌであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３](ＣＨ３)である；
カーボネート
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｉであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-ＣＨ２-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｃｌであり、Ｒ２が-Ｃｌであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
カーボネートその２
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｉであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-ＣＨ２-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｃｌであり、Ｒ２が-Ｃｌであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２](ＣＨ３)である；
アミデート
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｉであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-ＣＨ２-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｃｌであり、Ｒ２が-Ｃｌであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
アミデートその２
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｉであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３が-Ｉであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)であり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-ＣＨ２-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-ＣＨ３であり、Ｒ２が-ＣＨ３であり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｃｌであり、Ｒ２が-Ｃｌであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である；
Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＯＣＨ２-であり、Ｒ１が-Ｉであり、Ｒ２が-Ｉであり、Ｒ３がｉ-プロピルであり、Ｒ４が-Ｈであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｘが-Ｐ(Ｏ)[Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)である。
一態様として、本発明は、
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 からなる群より選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。一態様として、上に列挙した化合物のプロドラッグは、ＰＯＭエステル、カーボネート、またはアミデートプロドラッグである。
一態様として、本発明は、
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 からなる群より選択されるホスホン酸化合物のホスフィン酸誘導体、およびそれら化合物のプロドラッグ、ならびにその医薬的に許容される塩に関する。一態様として、プロドラッグは、上記化合物のビスＰＯＭ、カーボネート、またはビスアミデートプロドラッグである。
もう一つの態様として、本発明は、実施例１〜１１６に例示する各化合物のホスフィン酸誘導体に関する。さらに本発明は、上述のプロドラッグ部分を利用した、各例示化合物のホスフィン酸プロドラッグに関する。
さらにまた本発明の化合物は、血清コレステロールを低下させるために使用される他の医薬剤、例えばコレステロール生合成阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、またはＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤、またはＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼもしくはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例：トルセトラピブ）、胆汁酸吸着剤（例：コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標））、コレセベラムおよびコレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）））、または胆汁酸再吸収阻害剤（例えば米国特許第6,245,744号、米国特許第6,221,897号、米国特許第6,277,831号、EP0683773、EP0683774参照）、記載されているコレステロール吸収阻害剤（例：エゼチマイブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド、または例えばWO 0250027参照）、ＰＰＡＲαアゴニスト、混合型ＰＰＡＲα/γアゴニスト、例えばＡＺ２４２（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、(Ｓ)-３-(４-[２-(４-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)-２-エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ２９８５８５（Ｎ-[(４-メトキシフェノキシ)カルボニル]-Ｎ-[[４-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン）、またはWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888もしくはWO 00/64876に記載されているもの、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤（例：アバシマイブ（avasimibe））、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、混合型スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、酸化防止剤またはナイアシン（例：徐放性ナイアシン）などと組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然化合物と組み合わせて投与することもできる。そのような天然化合物は一般に機能性食品と呼ばれ、例えばニンニクおよびナイアシンなどが挙げられる。
一態様として、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般にスタチン類と呼ばれる治療薬のクラスに属するものである。使用することができるＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ；米国特許第4,231,938号；同第4,294,926号；同第4,319,039号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ；米国特許第4,444,784；同第4,450,171号、同第4,820,850号；同第4,916,239号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；米国特許第4,346,227号；同第4,537,859号；同第4,410,629号；同第5,030,447号および同第5,180,589号参照）、プラバスタチンのラクトン類（米国特許第4,448,979号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ；米国特許第5,354,772号；同第4,911,165号；同第4,739,073号；同第4,929,437号；同第5,189,164号；同第5,118,853号；同第5,290,946号；同第5,356,896号参照）、フルバスタチンのラクトン類、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ；米国特許第5,273,995号；同第4,681,893号；同第5,489,691号；同第5,342,952号参照）、アトルバスタチンのラクトン類、セリバスタチン（リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬとも呼ばれている；米国特許第5,177,080号、および欧州出願EP-491226A参照）、セリバスタチンのラクトン類、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ；米国特許第5,260,440号および同第RE37314号、および欧州特許EP521471参照）、ロスバスタチンのラクトン類、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン（visastatin）、アタバスタチン（atavastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン（fluindostatin）、ピチバスタチン（pitivastatin）、メバスタチン（米国特許第3,983,140号参照）、およびベロスタチン（velostatin）（シンビノリンともいう）が挙げられるが、これらに限るわけではない。ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の他の例は、米国特許第5,217,992号；同第5,196,440号；同第5,189,180号；同第5,166,364号；同第5,157,134号；同第5,110,940号；同第5,106,992号；同第5,099,035号；同第5,081,136号；同第5,049,696号；同第5,049,577号；同第5,025,017号；同第5,011,947号；同第5,010,105号；同第4,970,221号；同第4,940,800号；同第4,866,058号；同第4,686,237号；同第4,647,576号；欧州出願第0142146号A2および同第0221025号A1；およびPCT出願WO 86/03488および同WO 86/07054に記載されている。医薬的に許容される形態の上記医薬剤も包含される。上記の参考文献は全て、参照により、本明細書に組み入れられる。
好適な胆汁酸吸着剤の限定でない例として、コレスチラミン（胆汁酸結合能力を持つ４級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、例えばＢｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手することができるＱＵＥＳＴＥＲＡＮまたはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴコレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１-クロロ-２,３-エポキシプロパンのコポリマー、例えばＰｈａｒｍａｃｉａから入手することができるＣＯＬＥＳＴＩＤ錠）、塩酸コレセベラム（例えば三共から入手することができるＷｅｌＣｈｏｌ錠（エピクロロヒドリンで架橋され、１-ブロモデカンおよび(６-ブロモヘキシル)-トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ(アリルアミン塩酸塩)）、例えば３,３-イオエン（3,3-ioene）、Ｎ-(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンならびにその混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸吸着剤は、PCT特許出願WO 97/11345および同WO 98/57652、ならびに米国特許第3,692,895号および同第5,703,188号に開示されており、これらの文献は参照により本明細書に組み入れられる。好適な無機コレステロール吸着剤として、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
上記の説明において、フィブラートベース化合物は、肝臓におけるトリグリセリドの合成および分泌を阻害し、リポタンパク質リパーゼを活性化することによって、血中のトリグリセリドレベルを低下させるための医薬品である。例として、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート（ethofibrate）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラートおよびテオフィブラートが挙げられる。ＡＣＡＴ阻害剤としては、例えばWO 92/09561に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物［好ましくはＦＲ-１２９１６９、化学名Ｎ-(１,２-ジフェニルエチル)-２-(２-オクチルオキシフェニル)アセトアミド］；特表平8-510256（WO 94/26702、米国特許第5,491,172号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＣＩ-１０１１、化学名２,６-ジイソプロピルフェニル-Ｎ-[(２,４,６-トリイソプロピルフェニル)アセチル]スルファメート、本発明においてＣＩ-１０１１は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝、EP 421441（米国特許第5,120,738号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＦ-１３９４、化学名(１Ｓ,２Ｓ)-２-[３-(２,２-ジメチルプロピル)-３-ノニルウレイド]シクロヘキサン-１-イル３-[(４Ｒ)-Ｎ-(２,２,５,５-テトラメチル-１,３-ジオキサン-４-カルボニル)アミノ]プロピオネート｝、本発明においては、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含むＦ-１３９４｝；特表2000-500711（WO 97/19918、米国特許第5,990,173号）に開示されている化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［好ましくはＦ-１２５１１、化学名(Ｓ)-２',３',５'-トリメチル-４'-ヒドロキシ-α-ドデシルチオ-α-フェニルアセトアニリド、本発明においてＦ-１２５１１は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む］；特開平10-195037（EP 790240、米国特許第5,849,732号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［好ましくはＴ-２５９１、化学名１-(３-ｔ-ブチル-２-ヒドロキシ-５-メトキシフェニル)-３-(２-シクロヘキシルエチル)-３-(４-ジメチルアミノフェニル)尿素、本発明においてＴ-２５９１は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む］；WO 96/26948に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくは、ＦＣＥ-２８６５４、化学名１-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-３-[(４Ｒ,５Ｒ)-４,５-ジメチル-２-(４-ホスホノフェニル)-１,３-ジオキソラン-２-イルメチル]尿素（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｝；WO 98/54153（EP 987254）の明細書に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物またはその薬理学的に許容できる塩｛好ましくはＫ-１００８５、化学名Ｎ-[２,４-ビス(メチルチオ)-６-メチル-３-ピリジル]-２-[４-[２-(オキサゾロ[４,５-ｂ]ピリジン-２-イルチオ)エチル]ピペラジン-１-イル]アセトアミド（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｝；WO 92/09572（EP 559898、米国特許第5,475,130号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物［好ましくはＨＬ-００４、化学名Ｎ-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-２-テトラデシルチオアセトアミド］；特開平7-82232（EP 718281）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＮＴＥ-１２２、化学名ｔｒａｎｓ-１,４-ビス[１-シクロヘキシル-３-(４-ジメチルアミノフェニル)ウレイドメチル]シクロヘキサン、本発明においてＮＴＥ-１２２は、ＮＴＥ-１２２の薬理学的に許容できる塩を含む｝；特表平10-510512（WO 96/10559）に開示されている化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＦＲ-１８６０５４、化学名１-ベンジル-１-[３-(ピラゾール３-イル)ベンジル]-３-[２,４-ビス(メチルチオ)-６-メチルピリジン-３-イル]尿素、本発明においてＦＲ-１８６０５４は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；WO 96/09287（EP 0782986、米国特許第5,990,150号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［好ましくはＮ-(１-ペンチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド、本発明においては、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む］；ならびにWO 97/12860（EP 0866059、米国特許第6,063,806号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［好ましくはＮ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）］が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害剤は、好ましくは、ＦＲ-１２９１６９、ＣＩ-１０１１、Ｆ-１３９４、Ｆ-１２５１１、Ｔ-２５９１、ＦＣＥ-２８６５４、Ｋ-１００８５、ＨＬ-００４、ＮＴＥ-１２２、ＦＲ-１８６０５４、Ｎ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（以下、化合物Ａという）、およびＮ-(１-ペンチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（以下、化合物Ｂという）からなる群より選択される化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）である。ＡＣＡＴ阻害剤は、より好ましくは、ＣＩ-１０１１、Ｆ-１２５１１、Ｎ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（化合物Ａ）、およびＮ-(１-ペンチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（化合物Ｂ）からなる群より選択される化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）であり；最も好ましくは、Ｎ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（化合物Ａ）である。
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしては、ビフェニルテトラゾール化合物またはビフェニルカルボン酸誘導体、例えば：特開昭63-23868（米国特許第5,138,069号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはロサルタン、化学名２-ブチル-４-クロロ-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-メタノール、本発明においてロサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特表平4-506222（WO 91/14679）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはイルベサルタン、化学名２-Ｎ-ブチル-４-スピロシクロペンタン-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-２-イミダゾリン-５-オン、本発明においてイルベサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特開平4-235149（EP 433983）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物、そのエステル（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはバルサルタン、化学名(Ｓ)-Ｎ-バレリル-Ｎ-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]バリン、本発明においてバルサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特開平4-364171（米国特許第5,196,444号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つカルボン酸誘導体（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはカンデサルタン、化学名１-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２-エトキシ-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-７-カルボキシレート、本発明においてカンデサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグ（ＴＣＶ-１１６など）、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特開平5-78328（米国特許第5,616,599号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つカルボン酸誘導体（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはオルメサルタン、化学名(５-メチル-２-オキソ-１,３-ジオキソレン-４-イル)メチル４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-プロピル-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]イミダゾール-５-カルボキシレート、本発明においてオルメサルタンは、そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理学的に許容できるエステル（ＣＳ-８６６など）、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；ならびに特開平4-346978（米国特許第5,591,762号、EP 502,314）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはテルミサルタン、化学名４'-[[２-ｎ-プロピル-４-メチル-６-(１-メチルベンゾイミダゾール-２-イル)-ベンゾイミダゾール-１-イル]-メチル]ビフェニル-２-カルボキシレート（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｝などが挙げられる。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、またはテルミサルタンであり；より好ましくは、ロサルタンまたはオルメサルタンであり；最も好ましくはオルメサルタンである。
本発明の化合物を使った併用療法は、一定の疾患および障害を処置または予防するのに役立つだけでなく、第二薬または第二剤（例えばアトルバスタチン）の投薬量を減らすのにも役立ちうる。
また、本発明の化合物は、アポリポタンパク質Ｂ分泌阻害剤および/またはミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤と併用することもできる。いくつかのアポリポタンパク質Ｂ分泌阻害剤および/またはＭＴＰ阻害剤が米国特許第5,919,795号に開示されている。
本発明の併用療法態様では、任意のＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、追加化合物として使用することができる。ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Ａからメバロン酸へのインビボ変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当業者であれば、標準的アッセイ（例えばMethods of Enzymology, 71: 455-509 (1981)；およびその引用文献）に従って容易に決定することができる。さまざまなこれら化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げる。米国特許第4,231,938号には、アスペルギルス属に属する微生物の培養後に単離されるいくつかの化合物、例えばロバスタチンが開示されている。米国特許第4,444,784号にも、上述した化合物の合成誘導体、例えばシンバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,739,073号には、いくつかの置換インドール類、例えばフルバスタチンが開示されている。さらに米国特許第4,346,227号には、ＭＬ-２３６Ｂ誘導体、たとえばプラバスタチンが開示されている。また、EP 491,226はいくつかのピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えばリバスタチンを教示している。また、米国特許第4,647,576号には、いくつかの６-[２-(置換ピロール-１-イル)-アルキル]-ピラン-２-オン、例えばアトルバスタチンが開示されている。当業者には他のＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤もわかるだろう。現在市販されているまたは過去に市販されていたＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する製品として、セリバスタチンＮａ、ロスバスタチンＣａ、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンＮａおよびシンバスタチンが挙げられる。
本発明の併用療法態様では、任意のＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤を、追加化合物として使用することができる。ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼによって触媒されるアセチル-補酵素Ａおよびアセトアセチル-補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当業者であれば、標準的アッセイ（例えばMethods of Enzymology 35: 155-160 (1975)；およびMethods of Enzymology, 110: 19-26 (1985)；ならびにそれらの引用文献）に従って容易に決定することができる。さまざまなこれらの化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げる。米国特許第5,120,729号には、いくつかのβ-ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第5,064,856号には、微生物ＭＦ５２５３を培養することによって製造されるいくつかのスピロ-ラクトン誘導体が開示されている。米国特許第4,847,271号には、いくつかのオキセタン化合物、例えば１１-(３-ヒドロキシメチル-４-オキソ-２-オキセタニル)-３,５,７-トリメチル-２,４-ウンデカジエン酸誘導体が開示されている。本発明の方法、組成物およびキットに有用な他のＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤は、当業者にはわかるだろう。
本発明の併用療法態様では、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させる任意の化合物を、追加化合物として使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を阻止するＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤であってもよいし、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡからタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害剤であってもよい。そのような阻害剤は、転写または翻訳に直接影響を及ぼしてもよいし、コレステロール生合成カスケード中の一つ以上の酵素によって上述の属性を持つ化合物に生体内変換されてもよいし、上述の活性を持つイソプレン代謝産物の蓄積をもたらすものであってもよい。そのような調節は、標準的なアッセイ（Methods of Enzymology, 110: 9-19 (1985)）に従って、当業者により、容易に決定される。いくつかのそのような化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には、他のＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤もわかるだろう。例えば米国特許第5,041,432号には、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害剤である１５-置換ラノステロール誘導体がいくつか開示されている。ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する他の酸素化ステロールが、E.I.Mercer（Prog. Lip. Res., 32:357-416 (1993)）によって議論されている。
本発明の併用療法態様では、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を持つ任意の化合物が、第二化合物として役立ちうる。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）が媒介するさまざまなコレステリルエステルおよびトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの輸送を阻害する化合物を指す。さまざまなこれらの化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には他のＣＥＴＰ阻害剤もわかるだろう。米国特許第5,512,548号にはＣＥＴＰ阻害剤としての活性を持つポリペプチド誘導体がいくつか開示されており、一方、J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)、およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)には、それぞれＣＥＴＰ阻害性ロゼノノラクトン（rosenonolactone）誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有類似体が開示されている。
本発明の併用療法態様では、任意のＡＣＡＴ阻害剤が、追加化合物として役立ちうる。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食餌性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当業者であれば、標準的アッセイ、例えばJournal of Lipid Research, 24:1127 (1983)に記載されているHeiderらの方法などに従って、容易に決定することができる。さまざまなこれらの化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には、他のＡＣＡＴ阻害剤もわかるだろう。米国特許第5,510,379号にはいくつかのカルボキシスルホネートが開示されており、一方、WO 96/26948およびWO 96/10559は、どちらも、ＡＣＡＴ阻害活性を持つ尿素誘導体を開示している。
本発明の併用療法態様では、スクアレンシンテターゼ阻害剤としての活性を持つ任意の化合物が、追加化合物として役立ちうる。スクアレンシンテターゼ阻害剤という用語は、２分子のファルネシルピロリン酸の縮合によるスクアレンの形成（酵素スクアレンシンテターゼによって触媒される反応）を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的な方法論（Methods of Enzymology 15:393-454 (1969)；およびMethods of Enzymology 110: 359-373 (1985)；ならびにそれらの引用文献）に従って、当業者により、容易に決定される。スクアレンシンテターゼ阻害剤の概要は、Curr. Op. Ther Patents, 861-4, (1993)にまとめられている。EP 0 567 026 A1には、スクアレンシンテターゼ阻害剤として、いくつかの４,１-ベンゾオキサゼピン誘導体が、高コレステロール血症の処置におけるそれらの使用および殺真菌剤としてのそれらの使用と共に開示されている。EP 0 645 378 A1には、スクアレンシンテターゼ阻害剤として、いくつかの７員または８員複素環が、高コレステロール血症および真菌感染症の処置および予防におけるそれらの使用と共に開示されている。 EP 0 645 377 A1には、高コレステロール血症または冠硬化症の処置に役立つスクアレンシンテターゼ阻害剤として、いくつかのベンゾオキサゼピン誘導体が開示されている。EP 0 611 749 A1には、動脈硬化の処置に有用ないくつかの置換アミド酸誘導体が開示されている。EP 0 705 607 A2には、抗高トリグリセリド血症剤として有用ないくつかの縮合７員または８員複素環式化合物が開示されている。WO 96/09827には、ベンゾオキサゼピン誘導体およびベンゾチアゼピン誘導体を含むコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤との組み合わせが、いくつか開示されている。EP 0 701 725 A1には、血漿コレステロールおよびトリグリセリド低下活性を持ついくつかの光学活性化合物（ベンゾオキサゼピン誘導体を含む）を製造する方法が開示されている。
現在市販されているまたは過去に市販されていた高コレステロール血症を含む高脂血症用の他の化合物であって、アテローム性動脈硬化の予防または処置に役立つことを意図した化合物として、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチポールＨＣｌおよびコレスチラミン；フィブリン酸誘導体、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジルが挙げられる。これらの化合物も、本発明の化合物と組み合わせ使用することができる。
本発明の化合物を、過剰なトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、コレステロールエステルまたはグルコースの存在に起因する状態、とりわけ肥満、高脂質血症、高リポタンパク質血症、症候群Ｘなどの処置に通例使用されるリパーゼ阻害剤および/またはグルコシダーゼ阻害剤と共に投与することも考えられる。
任意のリパーゼ阻害剤またはグルコシダーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。一態様として、リパーゼ阻害剤は胃または膵リパーゼ阻害剤を含む。さらにもう一つの態様として、グルコシダーゼ阻害剤はアミラーゼ阻害剤を含む。グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース、アジポシン（adiposine）、ボグリボーズ、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート（tendamistate）、トレスタチン（trestatin）、プラジミシン-Ｑおよびサルボスタチンからなる群より選択される阻害剤である。アミラーゼ阻害剤の例として、米国特許第4,451,455号に開示されているテンダミステートおよびそれに関連する種々の環状ペプチド、米国特許第4,623,714号に開示されているＡＩ-３６８８およびそれに関連する種々の環状ポリペプチド、そして米国特許第4,273,765号に開示されているトレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチンならびにそれに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖が挙げられる。
リパーゼ阻害剤は、食餌性トリグリセリドの遊離脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝的切断を阻害する化合物である。通常の生理的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を伴う２段階過程で起こる。これは、脂肪酸-リパーゼヘミアセタール中間体の生成をもたらし、それが次に切断されてジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化後に、リパーゼ-脂肪酸中間体が切断されて、遊離リパーゼ、モノグリセリドおよび脂肪酸がもたらされる。結果として生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは胆汁酸リン脂質ミセルに組み込まれ、次にそれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは最終的にカイロミクロンとして末梢循環に入る。したがって、摂取された脂肪前駆体の吸収を選択的に制限または阻害するリパーゼ阻害剤などの化合物は、肥満、高脂質血症、高リポタンパク質血症、症候群Ｘなどを含む状態の処置に役立つ。
膵リパーゼは、１-および３-炭素位におけるトリグリセリドからの脂肪酸の代謝的切断を媒介する。摂取された脂肪の主要代謝部位は、膵リパーゼにより十二指腸および近位空腸にあって、この膵リパーゼは、通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量をはるかに上回る量で分泌される。膵リパーゼは食餌性トリグリセリドの吸収に要求される主要酵素であるため、阻害剤は肥満および他の関連状態の処置に有用である。
胃リパーゼは、食餌性脂肪の消化の約１０〜４０％を担う免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、高脂肪食の存在、または交感神経作用剤に応答して分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸における膵リパーゼ活性を誘発するために必要な脂肪酸の供給に生理学的に重要であり、膵機能不全に関連する種々の生理学的および病理学的状態における脂肪吸収にとっても重要である。例えばC.K.Abramsら, Gastroenterology 92: 125 (1987)を参照されたい。
当業者にはさまざまなリパーゼ阻害剤が知られている。しかし、本発明の方法、医薬組成物およびキットの実施においては、一般にリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、ＦＬ-３８６、ＷＡＹ-１２１８９８、Ｂａｙ-Ｎ-３１７６、バリラクトン（valilactone）、エステラスチン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７からなる群より選択される阻害剤である。
膵リパーゼ阻害剤リプスタチン、２Ｓ,３Ｓ,ＳＳ,７Ｚ,１ＯＺ)-５-[(Ｓ)-２-ホルムアミド-４-メチル-バレリルオキシ]-２-ヘキシル-３-ヒドロキシ-７,１(ｔ-ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリポスタチン（オルリスタット）、２Ｓ、３Ｓ、５５)-５-[(Ｓ)-２-ホルムアミド-４-メチル-バレリルオキシ]-２-ヘキシル-３-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸ラクトン、ならびにさまざまに置換されたＮ-ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体が、米国特許第4,598,089号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤ＦＬ-３８６、１-[４-(２-メチルプロピル)シクロヘキシル]-２-[(フェニルスルホニル)オキシ]-エタノン、およびそれに関連するさまざまに置換されたスルホネート誘導体が、米国特許第4,452,813号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤ＷＡＹ-１２１８９８、４-フェノキシフェニル-４-メチルピペリジン-１-イル-カルボキシレート、およびそれに関連する種々のカルバメートエステルおよび医薬的に許容される塩が、米国特許第5,512,565号；同第5,391,571号および同第5,602,151号に開示されている。
リパーゼ阻害剤Ｂａｙ-Ｎ-３１７６、Ｎ-３-トリフルオロメチルフェニル-Ｎ'-３-クロロ-４-トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する種々の尿素誘導体が、米国特許第4,405,644号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤バリラクトン、および放線菌類ＭＧ１４７-ＣＦ２株の微生物培養によるその製造方法が、Kitaharaら、J. Antibiotics, 40(11): 1647-50 (1987)に開示されている。
リパーゼ阻害剤エステラシン（esteracin）およびストレプトミセスＡＴＣＣ３１３３６株の微生物培養によるそのいくつかの製造方法が、米国特許第4,189,438号および同第4,242,453号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤エベラクトンＡおよびエベラクトンＢならびに放線菌類ＭＧ７-Ｇ１株の微生物培養によるその製造方法が、Umezawaら, J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリセリド形成の抑制を目的とするエベラクトンＡおよびＢの使用は、特開平08-143457（1996年1月4日公開）に開示されている。
リパーゼ阻害剤ＲＨＣ８０２６７、シクロ-Ｏ,Ｏ'-[(１,６-ヘキサンジイル)-ビス-(イミノカルボニル)]ジオキシム、およびそれに関連する種々のビス(イミノカルボニル)ジオキシム類は、Petersenら, Liebig's Annalen, 562: 205-29 (1949)に記述されているように製造することができる。
ＲＨＣ８０２６７が心筋リポタンパク質リパーゼの活性を阻害できることは、Carrollら, Lipids, 27 305-7 (1992)およびChuangら, J. Mol. Cell Cardiol., 22: 1009-16 (1990)に開示されている。
本発明のもう一つの態様として、式Ｉの化合物は、さらなる抗肥満剤と組み合わせて使用することができる。さらなる抗肥満剤は、一態様として、β３-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経刺激薬、セロトニン作用剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたはメラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト様剤、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド-Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-１受容体アゴニスト、および毛様体神経栄養因子からなる群より選択される。
さらなる一態様として、抗肥満剤は、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、{４-[２-(２-[６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸、{４{２-(２-[６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}安息香酸、{４-[２-(２{６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸、および{４-[２-(２-[６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}酢酸からなる群より選択される化合物を含む。
一態様として、本発明は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）およびインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型）を含む糖尿病の予防または処置に関係する。糖尿病の予防または処置には、ニューロパシー、ネフロパシー、網膜症または白内障などの糖尿病合併症も包含される。
一態様として、本発明の化合物によって処置されるべき糖尿病のタイプは、ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれるインスリン非依存性真性糖尿病である。
糖尿病は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能異常、またはニューロパシー、ネフロパシー、網膜症または白内障などの糖尿病合併症のいずれかを持つ患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することによって処置することができる。本発明の化合物を糖尿病の予防または処置に使用することができる他の薬剤と一緒に投与することによって糖尿病を処置することも考えられる。
本発明の化合物と組み合わせて糖尿病の処置に使用することができる代表的薬剤として、インスリンおよびインスリン類似体（例えばＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ-１(７-３７)（インスリノトロピン（insulinotropin））およびＧＬＰ-１(７-３６)-ＮＨ２が挙げられる。インスリン分泌を強化する薬剤、例えばエブロルプロパミド（eblorpropamide）、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド（glypizide）、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；Ａ２-アンタゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤リノグリリド、Ａ-４１６６；グリタゾン類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；ａ-グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、ＭＤＬ２５,６３７、カミグリボース、ＭＤＬ-７３,９４５；〜３-アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６-８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６,２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：-３８６,３９８；脂質低下剤ベンフルオレクス；抗肥満剤：フェンフルラミン；バナデートおよびバナジウム錯体（例：ビス(システインアミドＮ-オクチル)オキソバナジウム)およびペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、ＷＡＧ９９４が挙げられる。プラムリンチド（ｓｙｍｌｉｎ（商標））、ＡＣ２９９３およびナテグリニドを本発明の化合物と組み合わせて使用することも考えられる。任意の薬剤または薬剤の組み合わせを上述のように投与することができる。
また、本発明の化合物を、一つ以上のアルドースレダクターゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＮＨＥ-１阻害剤および/またはグルココルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて使用することもできる。
フルクトース-１,６-ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）阻害剤としての活性を持つ化合物はいずれも、本発明の併用療法態様における第二化合物として役立ちうる（例：２-アミノ-５-イソブチル-４-{２-[５-(Ｎ,Ｎ'-ビス((Ｓ)-１-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール類）。ＦＢＰアーゼは、糖新生（肝臓が三炭素前駆体からグルコースを合成する代謝経路）におけるキー調節酵素である。ＦＢＰアーゼ阻害剤という用語は、ＦＢＰアーゼ酵素活性を阻害することによって、この酵素の基質であるフルクトース-１,６-二リン酸がフルクトース６-リン酸に変換されるのを阻止する化合物を指す。当業者であれば、標準的な方法論（例えばGidh-Jain M, Zhang Y, van Poelje PDら, J Biol Chem. 1994、269(44): 27732-8）に従って、ＦＢＰアーゼ阻害を酵素レベルで直接決定することができる。あるいは、単離肝実質細胞によるグルコース産生または潅流肝臓におけるグルコース産生の阻害を測定するか、正常動物または糖尿病動物における血中グルコース低下を測定することにより、標準的方法論に従ってＦＢＰアーゼ阻害を評価することもできる（例えばVincent MF, Erion MD, Gruber HE, Van den Berghe, Diabetologia. 1996, 39(10):1148-55；Vincent MF, Marangos PJ, Gruber HE, Van den Berghe G, Diabetes 1991 40(10):1259-66）。場合によっては、ＦＢＰアーゼ阻害剤を生成させるために化合物のインビボ代謝活性化が必要な場合もありうる。この化合物クラスは、酵素阻害スクリーンでは不活性である場合があり、肝実質細胞では活性な場合も不活性な場合もあるが、正常絶食ラットおよび/または糖尿病の動物モデルにおけるグルコース低下によって証明されるとおり、インビボでは活性である。
さまざまなＦＢＰアーゼ阻害剤について以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には、他のＦＢＰアーゼ阻害剤もわかるだろう。Gruberらの米国特許第5,658,889号には、糖尿病の処置を目的とするＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻害剤の使用が記述されており；WO 98/39344およびUS 6,284,748にはプリン阻害剤が記述されており；WO 98/39343およびUS 6,110,903には、糖尿病を処置するためのベンゾチアゾール阻害剤が記述されており；WO 98/39342およびUS 6,054,587には、糖尿病を処置するためのインドール阻害剤が記述されており；そしてWO 00/14095およびUS 6,489476には、糖尿病を処置するためのヘテロ芳香族ホスホネート阻害剤が記述されている。他のＦＢＰアーゼ阻害剤が、Wright SW, Carlo AA, Carty MDら, J Med Chem. 2002 45(18):3865-77およびWO 99/47549に記述されている。
本発明の化合物は、アマリール、アリブリド（alyburide）、グルコトロール、クロルプロパミド、ジアビネース（diabinese）、トラザミド、トリナーゼ、アセトヘキサミド、グリピジド、トルブタミド、オリナーゼ（orinase）、グリメピリド、ＤｉａＢｅｔａ、ミクロナーゼ（micronase）、グリベンクラミド、およびグリクラジドなどのスルホニル尿素類と組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物は抗高血圧剤と組み合わせて使用することもできる。そのような組み合わせには任意の抗高血圧剤を第二剤として使用することができる。抗高血圧剤を含有する現在市販されている製品の例として、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ａｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃｏｖｅｒａ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ、Ｓｕｌａｒ、Ｔｉａｚａｃ、Ｖａｓｃｏｒ、Ｖｅｒｅｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｓｃ、およびＰｌｅｎｄｉｌなどのカルシウムチャネル遮断薬；Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。
骨粗鬆症を予防または処置するために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化合物の例として、骨吸収抑制剤、例えばプロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチン複合薬、Ｐｒｅｍａｒｉｎ、エストロン、エストリオールまたは１７α-もしくは１７β-エチニルエストラジオール；プロゲスチン類、例えばアルゲストンアセトフェニド、アルトレノジスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン（anagestone）、酢酸クロルマジノン、シンゲストール（cingestol）、酢酸クロゲストン（clogestone）、酢酸クロメゲストン（clomegestone）、酢酸デルマジノン（delmadinone）、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン（ethynerone）、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン（flurogestone）、ゲスタクロン（gestaclone）、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン（medrogestone）、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール（methynodiol）、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストール（tigestol）；ならびに骨吸収阻害性ポリホスホネート類、例えば米国特許第3,683,080号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているタイプのポリホスホネート類が挙げられる。ポリホスホネート類の例として、ジェミナルジホスホネート類（ビスホスホネート類ともいう）、チルドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、アレンドロネート、レシンドロネート（resindronate）ゾレドロン酸、６-アミノ-１-ヒドロキシ-ヘキシリデン-ビスホスホン酸および１-ヒドロキシ-３(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン-ビスホスホン酸が挙げられる。ポリホスホネート類の塩、共結晶およびエステルも同様に包含される。具体例として、エタン-１-ヒドロキシ１,１-ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン-１-アミノ-１,１-ジホスホン酸、エタン-２-アミノ-１,１-ジホスホン酸、プロパン-３-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、プロパン-Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、プロパン-３,３-ジメチル-３-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ(２-ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン-４-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、ペンタン-５-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、およびヘキサン-６-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸が挙げられる。
エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストとして、３-(４-(１,２-ジフェニル-ブタ-１-エニル)-フェニル)-アクリル酸、米国特許第4,536,516号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているタモキシフェン：（エタンアミン, ２-(-４-(１,２-ジフェニル-１-ブテニル)フェノキシ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル, (Ｚ)-２-, ２-ヒドロキシ-１,２,３-プロパントリカルボン酸塩（１：１））および関連化合物、米国特許第4,623,660号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている４-ヒドロキシタモキシフェン、米国特許第4,418,068号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているラロキシフェン：（メタノン, (６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエン-３-イル)(４-(２-(１-ピペリジニル)エタノキシ)フェニル)-塩酸塩）、米国特許第4,996,225号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているトレミフェン：（エタンアミン, ２-(４-(４-クロロ-１,２-ジフェニル-１-ブテニル)フェノキシ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-, (Ｚ)-, ２-ヒドロキシ-１,２,３-プロパントリカルボン酸塩（１：１））、米国特許第3,822,287号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているセントクロマン（centchroman）：１-(２-((４-(-メトキシ-２,２-ジメチル-３-フェニル-クロマン-４-イル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジン、レボルメロキシフェン、米国特許第4,839,155号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているイドキシフェン：(Ｅ)-１-(２-(４-(１-(４-ヨード-フェニル)-２-フェニル-ブタ-１-エニル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジノン、米国特許第5,488,058号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている２-(４-メトキシ-フェニル)-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-オール、米国特許第5,484,795号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている６-(４-ヒドロキシ-フェニル)-５-(４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル)-ナフタレン-２-オール、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃに譲渡されたPCT公開番号WO 95/10513に製造方法と共に開示されている(４-(２-(２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-エトキシ)-フェニル)-(６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル)-メタノン、ＴＳＥ-４２４（Ｗｙｅｔｈ-Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェン（arazoxifene）、ｃｉｓ-６-(４-フルオロ-フェニル)-５-(４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-オール；(−)-ｃｉｓ-６-フェニル-５-(４-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-オール（ラソフォキシフェンとも呼ばれる）；ｃｉｓ-６-フェニル-５-(４-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-オール；ｃｉｓ-１-(６'-ピロロジノエトキシ-３'-ピリジル)-２-フェニル-６-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン；１-(４'-ピロリジノエトキシフェニル)-２-(４''-フルオロフェニル)-６-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン；ｃｉｓ-６-(４-ヒドロキシフェニル)-５-(４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-オール；１-(４'-ピロリジノールエトキシフェニル)-２-フェニル-６-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン、２-フェニル-３-アロイル-ベンゾチオフェンおよび２-フェニル-３-アロイルベンゾチオフェン-１-オキシドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて第二剤として使用することができる他の抗骨粗鬆症剤として、例えば以下の薬剤が挙げられる：副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進剤（例えば米国特許第6,132,774号参照）、特にカルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；ならびにビタミンＤおよびビタミンＤ類似体。さらなる抗骨粗鬆症剤として選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）が挙げられる。好適なＳＡＲＭの例として、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４-(トリフルオロメチル)-２(１Ｈ)-ピロリジノ[３,２-ｇ]キノリン誘導体、１,２-ジヒドロピリジノ[５,６-ｇ]キノリン誘導体およびピペリジノ[３,２-ｇ]キノリノン誘導体などの化合物が挙げられる。他の例として、(１ｂ,２ｂ)-６-クロロ-１,２-ジヒドロ-１７-ヒドロキシ-３'-Ｈ-シクロプロパ[１,２]プレグナ-１,４,６-トリエン-３,２０-ジオンとも呼ばれ米国特許第3,234,093号に開示されているシプテロン（cypterone）が挙げられる。１７-(アセチルオキシ)-６-クロロプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオンとも呼ばれるクロルマジノンは、酢酸塩型として、抗アンドロゲンとして作用し、米国特許第3,485,852号に開示されている。ニルタミドは、５,５-ジメチル-３-[４-ニトロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-２,４-イミダゾリジンジオンとも呼ばれ、また商標名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）でも知られており、米国特許第4,097,578号に開示されている。フルタミドは、２-メチル-Ｎ-[４-ニトロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドおよび商標名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）とも呼ばれ、米国特許第3,847,988号に開示されている。ビカルタミドは、４'-シアノ-ａ',ａ',ａ'-トリフルオロ-３-(４-フルオロフェニルスルホニル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピオノ-ｍ-トルイジドおよび商標名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）とも呼ばれ、EP-100172に開示されている。ビクルタミド（biclutamide）のエナンチオマーは、TuckerおよびChesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887で論じられている。既知のアンドロゲン受容体アンタゴニスト、ヒドロキシフルタミドは、Hofbauerら, J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337に開示されているように、大半の組織で、骨芽細胞によるＩＬ-６産生に作用するＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。さらなるＳＡＲＭが、米国特許第6,017,924号；WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310、米国特許出願公開US 2002/0099096、米国特許出願公開US 2003/0022868、WO 03/011302およびWO 03/011824に開示されている。上記の参考文献は全て、参照により、本明細書に組み入れられる。
製剤
本発明の医薬組成物に関する投薬単位量および投薬スケジュールは、当技術分野で周知の方法を使って決定することができる。一態様として、本発明の化合物は約０.３７５μｇ/ｋｇ/日〜約３.７５ｍｇ/ｋｇ/日の総１日量で経口投与される。もう一つの態様として、総１日量は約３.７５μｇ/ｋｇ/日〜約０.３７５ｍｇ/ｋｇ/日である。もう一つの態様として、総１日量は約３.７５μｇ/ｋｇ/日〜約３７.５μｇ/ｋｇ/日である。もう一つの態様として、総１日量は約３.７５μｇ/ｋｇ/日〜約６０μｇ/ｋｇ/日である。さらにもう一つの態様として、用量範囲は３０μｇ/ｋｇ/日〜３.０ｍｇ/ｋｇ/日である。一態様として、本発明の化合物は、約０.３７５μg/ｋｇ〜約３.７５ｍｇ/ｋｇの投薬単位で経口投与される。もう一つの態様として、投薬単位は約３.７５μg/ｋｇ〜約０.３７５ｍｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約３.７５μg/ｋｇ〜約３７.５μg/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約３.７５μg/ｋｇ〜約６０μg/ｋｇである。一態様として、本発明の化合物は、約０.１８８μg/ｋｇ〜約１.８８ｍｇ/ｋｇの投薬単位で経口投与される。もう一つの態様として、投薬単位は約１.８８μg/ｋｇ〜約０.１８８ｍｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.８８μg/ｋｇ〜約１８.８μg/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.８８μg/ｋｇ〜約３０μg/ｋｇである。一態様として、本発明の化合物は、約０.１２５μg/ｋｇ〜約１.２５ｍｇ/ｋｇの投薬単位で経口投与される。もう一つの態様として、投薬単位は約１.２５μg/ｋｇ〜約０.１２５ｍｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.２５μg/ｋｇ〜約１２.５μg/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.２５μg/ｋｇ〜約２０μg/ｋｇである。一つの態様では、投薬単位を１日に１回投与する。もう一つの態様では、投薬単位を１日に２回投与する。もう一つの態様では、投薬単位を１日に３回投与する。もう一つの態様では、投薬単位を１日に４回投与する。
用量は遊離酸換算量を指す。活性成分の放出速度を制御するために制御放出調製物を使用することが好ましいかもしれない。１日量は１日間で複数回に分割投与することができる。用量および投薬スケジュールは、使用する薬物の形態または送達形態に合わせて調節することができる。例えば、薬物の形態が制御放出型である場合や、液状の形態で静脈内送達を用いる場合は、異なる投薬量および投与スケジュールを使用しうる。
本発明の化合物を他の化合物または薬剤と組み合わせて使用する場合は、本発明の化合物を１日量として、または１日量の適当な部分（例えば１日２回）として投与することができる。本発明の化合物の投与は、他の化合物または薬剤を投与する時またはその近辺に行うか、それとは異なる時に行うことができる。本発明の化合物を他の化合物または薬剤と組み合わせて使用する場合、他の化合物または薬剤（例えばアトルバスタチン）は、承認された用量またはそれより低い用量で投与することができる。
本発明の目的には、医薬的に許容される担体、佐剤およびベヒクルを含有する製剤として、経口投与、非経口投与、吸入による投与（鼻噴霧剤による投与を含むが、これに限るわけではない）、局所投与、植込剤または直腸内投与などのさまざまな手段によって、化合物を投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、さまざまな注入技法による皮下、静脈内、筋肉内、および動脈内注射を包含する。本明細書で使用する動脈内注射および静脈内注射という用語は、カテーテルを通した投与を包含する。経口投与が一般に好ましい。
活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態をとりうる。例えば経口的に使用する場合、錠剤、ペレット剤、トローチ剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、エマルション、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を製造することができる。経口用の組成物は、当技術分野で知られる任意の医薬組成物製造方法に従って製造することができ、そのような組成物は、飲みやすい調製物になるように、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む一つ以上の薬剤を含有しうる。錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤およびペレット剤は許容できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤でありうる。錠剤およびペレット剤はコーティングされていなくてもよいし、消化管における崩壊および吸収を遅延させることにより、長期間にわたる持続的作用が得られるように、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングしてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独で、またはワックスと共に使用することができる。
経口用の製剤は、活性成分がリン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提示するか、活性成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒質と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド（例：レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例：ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例：ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁剤は、一つ以上の保存剤、例えばｐ-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ-プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤および一つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有しうる。
油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって、製剤することができる。経口懸濁剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含みうる。飲みやすい経口調製物が得られるように、上述のような甘味剤、および着香剤を加えてもよい。アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によってこれらの組成物を保存処理してもよい。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性粉末、ペレット剤、および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および一つ以上の保存剤と混合された活性成分を与える。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤などが存在してもよい。
医薬組成物は水中油型エマルションの形態もとりうる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤として、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、天然ホスファチド、大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。エマルションは甘味剤および着香剤も含有しうる。
グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を使ってシロップ剤およびエリキシル剤を製剤することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤または着色剤も含有しうる。
もう一つの態様として、医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤などの滅菌注射用調製物の形態を取りうる。この懸濁剤は、上に挙げた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使って、公知技術に従って製剤することができる。滅菌注射用調製物は、非経口的に許容できる無毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤、例えば１,３-ブタンジオール溶液であるか、凍結乾燥粉末として製造することもできる。使用しうる許容できるベヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩溶液などがある。また、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として、便利に使用することができる。この目的には、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。また、注射剤の製造には、オレイン酸などの脂肪酸も同様に使用しうる。
一つの剤形を作製するために担体材料と混合しうる活性成分の量は、処置を受けるホストおよびその投与様式に応じて変動しうる。例えば、ヒトへの経口投与用の徐放性製剤は、適当で好都合な量の担体材料（これは組成物全体の約５％から約９９.９％まで変動しうる）と混合された活性物質０.２〜２０００μｍｏｌ（約０.１〜１０００ｍｇ）を含有しうる。投与する量を容易に測定することができる医薬組成物を製造することが好ましい。例えば静脈内注入用の水性溶液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で適当な体積の注入を行うことができるように、溶液剤１ミリリットルにつき約０.０５〜約５００μｍｏｌ（約０.０２５〜２５０ｍｇ）の活性成分を含有すべきである。
上述のように、経口投与に適した製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、もしくは錠剤などの、不連続な単位として；粉末剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提示することができる。活性成分をボーラス、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
錠剤は、適宜、一つ以上の補助成分を使用して、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例：ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例：グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と適宜混合した粉末または顆粒などの易流動型活性成分を、例えば適当な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって作製することができる。錠剤には、胃ではなく腸の一部で放出が起こるように、適宜、腸溶性コーティングを施すことができる。これは、本発明の化合物が酸加水分解を受けやすい場合には、特に有利である。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、制御放出手段または遅延放出手段によって投与することができる。制御放出医薬製品は、薬物療法を、対応する非制御放出品によって達成されるものよりも改善するという、共通の目標を持っている。理想的には、最適に設計された制御放出調製物の内科療法における使用は、その状態を処置または管理するために最少量の原薬が最短期間に使用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点として：１）薬物活性の延長；２）投薬頻度の減少；３）患者コンプライアンスの増加；４）総薬物使用量の低下；５）局所副作用または全身副作用の減少；６）薬物蓄積の最少化；７）血中レベル変動の減少；８）処置有効性の改善；９）薬物活性の増強または喪失の減少；および１０）疾患または状態の管理スピードの改善が挙げられる（Kim, Cherng-ju「Controlled Release Dosage Design, 2」Technomic Publishing, ペンシルバニア州ランカスター: 2000）。
通常の剤形は一般に製剤からの迅速なまたは即時の薬物放出をもたらす。薬物の薬理および薬物動態によっては、通常の剤形を使用することにより、患者の血液および他の組織における薬物濃度の幅広い変動が起こりうる。これらの変動は、投与頻度、作用発現、有効性の持続時間、治療的血中レベルの維持、毒性、副作用など、いくつかのパラメータに影響を及ぼしうる。好都合なことに、薬物の作用発現、作用持続時間、治療域内の血漿レベル、およびピーク血中レベルを制御するために、制御放出製剤を使用することができる。特に、潜在的有害作用および安全性の懸念（これは、薬物を過少に投与すること（すなわち最小治療レベルを下回ること）と、その薬物の毒性レベルを越えることの、どちらによっても起こりうる）を最小限に抑えつつ、薬物の最大効力を確実に達成するために、制御放出性または持続放出性の剤形または製剤を使用することができる。
大半の制御放出製剤は、所望の治療効果を直ちにもたらす量の薬物（活性成分）をまず放出し、この治療レベルまたは予防効果を長期間にわたって維持するために、別の薬物量を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。体内で薬物をこの一定レベルに維持するには、代謝され身体から排出される薬物の量を補充するような速度で、薬物が剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、例えばｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理的条件または化合物などといった（ただしこれらに限るわけではない）さまざまな条件によって刺激することができる。
さまざまな公知の制御放出性または持続放出性の剤形または製剤および装置を、本発明の組成物に適合させることができる。例えば、米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；同第4,008,719号；同第5,674,533号；同第5,059,595号；同第5,591,767号；同第5,120,548号；同第5,073,543号；同第5,639,476号；同第5,354,556号；同第5,733,566号；同第6,365,185号B1（これらの特許はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているものが挙げられるが、それらに限るわけではない。これらの剤形は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム（例えばＯＲＯＳ（登録商標）（Alza Corporation, 米国カリフォルニア州マウンテンビュー））、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを、所望の放出プロファイルが得られるようにさまざまな比率で使用することにより、一つ以上の活性成分を徐放または制御放出させるために使用することができる。さらにまた、固定化された形態の本発明組成物を製造することによって薬物の制御放出を達成するために、イオン交換材料を使用することもできる。陰イオン交換体の具体例として、ＤＵＯＬＩＴＥ Ａ５６８およびＤＵＯＬＩＴＥ ＡＰ１４３（Rohm & Haas, 米国ペンシルバニア州スプリングハウス）が挙げられるが、これらに限るわけではない。
本発明の一態様は、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、もしくは無定形と、一つ以上の医薬的に許容される賦形剤または希釈剤とを含む単位剤形であって、制御放出用に製剤されたものを包含する。特定の剤形では浸透圧薬物送達システムを利用する。
ある周知の浸透圧薬物送達システムはＯＲＯＳと呼ばれている（Alza Corporation, 米国カリフォルニア州マウンテンビュー）。この技術は、本発明の化合物および組成物の送達に、容易に適合させることができる。この技術のさまざまな態様が、米国特許第6,375,978号B1；同第6,368,626号B1；同第6,342,249号B1；同第6,333,050号B2；同第6,287,295号B1；同第6,283,953号B1；同第6,270,787号B1；同第6,245,357号B1；および同第6,132,420号（これらの特許はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するために使用することができる具体的なＯＲＯＳの適合形態として、ＯＲＯＳ Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ、Ｄｅｌａｙｅｄ Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ、Ｍｕｌｔｉ-Ｌａｙｅｒ Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ、およびＰｕｓｈ-Ｓｔｉｃｋシステムが挙げられ、これらは全てよく知られている。本発明の化合物および組成物の制御経口送達に使用することができる他のＯＲＯＳシステムとして、ＯＲＯＳ-ＣＴおよびＬ-ＯＲＯＳが挙げられる。同上；「Delivery Times」vol. II, issue II（Alza Corporation）も参照されたい。
通常のＯＲＯＳ経口剤形は、薬物粉末（例えば本発明のＴ３様剤組成物）を硬い錠剤に圧縮し、その錠剤をセルロース誘導体でコーティングして半透膜を形成させた後、そのコーティングに（例えばレーザーで）口を開けることによって作製される（Kim, Cherng-ju「Controlled Release Dosage Form Design」231-238, Technomic Publishing, ペンシルバニア州ランカスター, 2000）。そのような剤形の利点は、薬物の送達速度が生理的条件または実験条件によって左右されないということである。ｐＨ依存的溶解度を持つ薬物でさえ、送達媒質のｐＨとは無関係に一定の速度で送達することができる。しかしこれらの利点は、投与後に剤形内で起こる浸透圧の増加によってもたらされるので、通常のＯＲＯＳ薬物送達システムは、水溶性の低い薬物を効果的に送達するためには使用することができない。
本発明のある具体的剤形は、空洞を規定する壁であって、その中に形成された出口またはその中に形成させることができる出口を持ち、壁の少なくとも一部が半透性であるもの；空洞内に出口から離れて位置し、壁の半透性部分と流体連通している、膨張可能層；空洞内で出口に隣接して位置し、膨張可能層と直接的または間接的に接触している、乾燥状態または実質的に乾燥状態にある薬物層；および壁の内面と、空洞内に位置する薬物層の少なくとも外側面との間に置かれた流動促進層を含み、その薬物層が本発明の化合物（その多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、または無定形を含む）を含む。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,368,626号を参照されたい。
本発明のもう一つの具体的剤形は、空洞を規定する壁であって、その中に形成された出口またはその中に形成させることができる出口を持ち、壁の少なくとも一部が半透性であるもの；空洞内に出口から離れて位置し、壁の半透性部分と流体連通している、膨張可能層；空洞内で出口に隣接して位置し、膨張可能層と直接的または間接的に接触している薬物層であって、多孔性粒子に吸収された液状の活性剤製剤を含み、その多孔性粒子が、圧縮薬物層を形成させるのに十分な圧縮力に耐えて、液体活性剤製剤を有意に滲出させないようになっているものを含み（この剤形は、適宜、出口と薬物層の間にプラセボ層を持つ）、その活性剤製剤が、本発明の化合物（その多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、または無定形を含む）を含む。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,342,249号を参照されたい。
経皮送達システム：本発明の制御放出製剤は、経皮パッチなどの経皮送達システムとして製剤してもよい。本発明のいくつかの態様では、経皮パッチが、リザーバーまたはマトリックスに含有された本発明の化合物、およびその経皮デバイスを皮膚に接着させて、患者の皮膚を通した経皮デバイスからの活性剤の通過を可能にする接着剤を含む。化合物が皮膚層を貫通したら、薬物は血流に吸収され、そこで所望の薬学的作用を発揮する。経皮パッチは、本発明化合物の血中レベルが投薬期間の全体を通して治療有効レベルに維持され、本発明化合物の血中レベルが、即時放出剤形に付随する副作用を減少させるには十分であるが、化合物の治療効力を打ち消すには十分でない濃度に維持されるように、本発明の化合物を制御放出的に放出する。
経皮とは、皮膚または粘膜組織を通した血流への化合物の送達を指す。経皮パッチには以下に挙げる四つの主要タイプがある。
単層薬物含有接着剤型（Single-layer Drug-in-Adhesive）：このシステムの接着剤層は薬物も含有する。このタイプのパッチでは、接着剤層がさまざまな層を一つに接着すると共に、システム全体を皮膚に接着させるように機能するだけでなく、薬物の放出も担う。接着剤層は一時的ライナーおよび裏材に囲まれる。
多層薬物含有接着剤型（Multi-layer Drug-in-Adhesive）：多層薬物含有接着剤型パッチと、単層システムとは、どちらも接着剤層が薬物の放出も担う点で似ている。しかし多層システムは、通常は膜で（ただし全ての場合にそうであるわけではない）分離された薬物含有接着剤層をもう一つ持つ点で異なる。このパッチは一時的ライナー層および永続的裏材も持つ。
リザーバー型：単層および多層薬物含有接着剤型システムとは異なり、リザーバー型経皮システムは、独立した薬物層を持つ。薬物層は、接着剤層によって分離された薬物溶液または薬物懸濁液を含有する液体区画である。このパッチも裏材によって裏打される。
マトリックス型：マトリックス型システムは、薬物溶液または薬物懸濁液を含有する半固体マトリックスの薬物層を持つ。このパッチにおける接着剤層は薬物層を取り囲んでその一部を覆っている。
他の経皮送達様式も当技術分野では知られており、本発明に包含される。
口内の局所投与に適した製剤としては、着香した基剤（通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）中に活性成分を含む口中錠；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートなどを含む適当な基剤を使った坐剤として提示することができる。
腟投与に適した製剤は、活性成分の他に当技術分野で適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、または噴霧製剤として提示することができる。
非経口投与に適した製剤として、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、およびその製剤を予定の受容者の血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性等張滅菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなどの投薬単位型または多用量型密封容器に入れて提示することができ、使用直前に滅菌液状担体(例えば注射用水）を添加するだけでよい凍結乾燥（冷凍乾燥）状態で保存することができる。注射溶液剤および注射懸濁剤は、上述した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
一態様として、投薬単位製剤は、１日量もしくは１日量未満の単位量の薬物またはその適当な分割量である薬物を含有するものである。
しかし、どの特定患者についても、具体的な用量レベルが、当業者にはよく理解されているとおり、使用する具体的薬物の活性；処置される個体の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食餌；投与時間および投与経路；排泄速度；先に投与されていた他の薬物；および治療を受けているその特定疾患の重症度を含むさまざまな因子に依存することは、理解されるだろう。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の合成
本発明における化合物は、以下のスキームに記載するプロセスならびに当業者が使用する関連公表文献の手法によって製造することができる。以下のスキームは単なる例示に過ぎず、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものではない。通例、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の合成は、以下の一般ステップを含む：（１）ホスホネートプロドラッグの製造；（２）ホスホネートエステルの脱保護；（３）ホスホネート基の導入；（４）ジアリール環系の構築；および（５）キー前駆体の製造。当業者は、基質の構造に基づいて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の合成におけるホスホネート基の導入およびジアリール主鎖の構築の順序を、自由に決定することができる。本明細書に記載するスキームに含まれる、該当する全ての構造において、ＰＧは保護基を指し、ＦＧはＴに変換することができる官能基を指す。スキーム中の保護および脱保護は、当技術分野で広く知られている手法に従って行うことができる（例えば「Protecting Groups in Oganic Synthesis」第3版, Wiley, 1999）。
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合物の形で、または純粋なもしくは実質的に純粋な形で想定される。本発明の化合物は、リン原子および任意のＲ置換基を含む炭素原子のいずれかに、不斉中心を持ちうる。したがって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、エナンチオマー型もしくはジアステレオマー型またはその混合物として存在しうる。製造プロセスにはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。エナンチオマー生成物またはジアステレオマー生成物を製造する際には、それらを通常の方法によって、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などによって、分離することができる。
ホスホネートプロドラッグの製造
プロドラッグは合成のさまざまな段階で導入することができる。これらのプロドラッグは式Ｉのホスホン酸類から作られることが最も多い。なぜなら、それらは不安定だからである。
式Ｉのホスホン酸を、アルキルハライドおよびアルキルスルホネートなどの求電子剤により、求核置換条件下でアルキル化して、ホスホネートエステルを得ることができる。例えば、ＹＲ１１がアシルオキシアルキル基である式Ｉの化合物は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、適当な塩基（例えばピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、適当なアシルオキシアルキルハライド（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ；Phosphorus Sulfur 54:143 (1990)；Synthesis 62 (1988)）で、式Ｉの化合物を直接アルキル化することによって製造することができる（J. Med. Chem. 37:1875 (1994)）。これらアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート化合物として、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートなどのカルボキシレートが挙げられるが、これらに限るわけではない。
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールも、ホスホン酸類のアルキル化に使用することができる（Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)）。ＹＲ１１が環状カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である式Ｉの化合物も、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下に適当なハライドで遊離ホスホン酸類を直接アルキル化することによって合成することができる（J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)）。
あるいは、これらのホスホネートプロドラッグを、対応するジクロロホスホネートとアルコールの反応によって合成することもできる（Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)）。例えばジクロロホスホネートを、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応させて、ＹＲ１１がアリール基（J. Med. Chem. 39:4109 (1996)；J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:498 (1994)）またはアリールアルキル基（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)）である式Ｉの化合物を得る。ジスルフィド含有プロドラッグ（Antiviral Res. 22:155 (1993)）は、標準的な条件下で、ジクロロホスホネートおよび２-ヒドロキシエチルジスルフィドから製造することができる。ジクロロホスホネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホンアミド類の製造にも役立つ。例えば、ジクロロホスホネートをアンモニアで処理すると、モノホスホンアミドとジホスホンアミドがどちらも得られ；ジクロロホスホネートを１-アミノ-３-プロパノールで処理すると、環状１,３-プロピルホスホンアミドが得られ；クロロホスホネートモノフェニルエステルを適当な塩基の存在下にアミノ酸エステルで処理すると、置換モノフェニルモノホスホンアミデートが得られる。
そのような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスホン酸類から塩素化剤（例えば塩化チオニル, J. Med. Chem. 1857 (1994)；塩化オキサリル, Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)；五塩化リン, Synthesis 490 (1974)）を使って生成させることができる。あるいは、ジクロロホスホネートを、対応するジシリルホスホネートエステル（Synth. Commu. 17:1071 (1987)）またはジアルキルホスホネートエステル（Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)）から生成させることもできる。
式Ｉの化合物は、混合ホスホネートエステル（例えばフェニルおよびベンジルエステル、またはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 (1997)に報告されたフェニルおよびベンジル混成プロドラッグなどの化合混成エステルを含む）であることができると考えられる。
ジクロロホスホネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホンアミド類の製造にも役立つ。例えば、ジクロロホスホネートを適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下にアミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）で処理すると、対応するビスホスホンアミド類が得られ；ジクロロホスホネートを１-アミノ-３-プロパノールで処理すると、環状１,３-プロピルホスホンアミド類が得られ；クロロホスホネートモノフェニルエステルを適当な塩基の存在下にアミノ酸エステルで処理すると、置換モノフェニルモノホスホンアミデートが得られる。アミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）によるホスホン酸の直接カップリングも、向山条件下で、対応するビスアミデートを与えると報告されている（J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972)）。
ＳＡＴＥ（Ｓ-アセチルチオエチル）プロドラッグは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰの存在下で起こる式Ｉのホスホン酸類とＳ-アシル-２-チオエタノールとのカップリング反応によって、合成することができる（J. Med. Chem. 39:1981 (1996)）。
置換１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステルは、対応するジクロロホスホネートと置換１,３-プロパンジオールとの反応または適当なカップリング試薬（例えばＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ；Synthesis 62 (1988)）を使ったカップリング反応によって合成することができる。反応性ジクロロホスホネート中間体は、対応する酸と、塩化チオニル（J. Med. Chem. 1857 (1994)）、塩化オキサリル（Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)）および五塩化リン（Synthesis 490 (1974)）などの塩素化剤から製造することができる。あるいは、これらのジクロロホスホネート類をジシリルエステル（Synth. Commun. 17:1071 (1987)）およびジアルキルエステル（Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. Fr., 130:485 (1993)）から生成させることもできる。
あるいは、これら置換１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステルは、光延反応条件下で（Synthesis 1 (1981)；J. Org. Chem. 52:6331 (1992)）、ならびに他の酸カップリング試薬、例えばカルボジイミド（Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992)；Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩（Tetrahedron Lett. 34:6743 (1993)）などにより、ジオールとのカップリングによって、ホスホン酸から製造される。
ホスホン酸は、置換プロパン-１,３-ジオールの環状アセタールまたは環状オルトエステルと、環状プロドラッグ形成も起こして、カルボン酸エステルの場合と同様にプロドラッグを与える（Helv. Chim. Acta. 48:1746 (1965)）。あるいは、さらに反応性の高い環状サルファイトまたはサルフェートも、ホスフィン酸塩と反応させるための適当なカップリング前駆体である。これらの前駆体は、文献に記述されているように、対応するジオールから作製することができる。
あるいは、適当な条件下に置換１,３-プロパンジオールとのエステル交換反応を行うことによって、置換１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステルを合成することもできる。適当な条件下に系内で生成させた親ホスホン酸の混合無水物がジオールと反応して、カルボン酸エステルの場合と同様にプロドラッグを与える（Bull. Chem. Soc. Jpn. 52:1989 (1979)）。ホスホネートのアリールエステルは、アルコキシ中間体とのエステル交換を起こすことも知られている（Tetrahedron Lett. 38:2597 (1997)；Synthesis 968 (1993)）。
本発明の一態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩのホスホン酸のプロドラッグの単一の異性体を合成し単離する方法を提供する。リンはステレオジェニック原子であるから、ラセミ置換１,３-プロパン-ジオールによるプロドラッグの形成は、異性体の混合物をもたらすだろう。例えば、ラセミ１-(Ｖ)-置換-１,３-プロパンジオールを使ったプロドラッグの形成は、ｃｉｓ-プロドラッグのラセミ混合物およびｔｒａｎｓ-プロドラッグのラセミ混合物を与える。別の一態様として、Ｒ立体配置を持つエナンチオ濃縮置換１,３-プロパンジオールの使用は、エナンチオ濃縮Ｒ-ｃｉｓ-およびＲ-ｔｒａｎｓ-プロドラッグを与える。これらの化合物は、カラムクロマトグラフィーおよび/または分別結晶の組み合わせによって分離することができる。
Ａ．ホスホネートエステルの脱保護
Ｘが-ＰＯ３Ｈ２である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、ホスホネートエステルから、公知の切断法を使って製造することができる。一般に、ハロゲン化シリルを使って、種々のホスホネートエステルが切断され、得られたシリルホスホネートエステルの穏和な加水分解により、所望のホスホン酸が得られる。必要に応じて、酸感受性化合物には酸捕捉剤（例えばＨＭＤＳ）を使用することができる。そのようなハロゲン化シリルには、ＴＭＳＣｌ（J. Org. Chem. 28:2975 (1963)）、ＴＭＳＢｒ（Tetrahedron Lett. 155 (1977)）およびＴＭＳＩ(J. Chem. Soc., Chem. Commu. 870 (1978)）が挙げられる。あるいは、ホスホネートエステルを強酸条件下で切断することもできる（Tetrahedron Lett. 33:4137 (1992)；Synthesis-Stuttgart 10:955 (1993)）。これらのホスホネートエステルは、ホスホネートエステルをＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２およびＢＦ３などのハロゲン化剤で処理することによって製造されるジクロロホスホネート（J. Chem. Soc. 238 (1961)）を経由し、次に水系加水分解を行ってホスホン酸を得ることにより、切断することもできる。アリールおよびベンジルホスホネートエステルは、水素化分解条件下（Synthesis 412 (1982)；J. Med. Chem. 28 1208 (1985)）または金属還元条件下（J. Chem. Soc. 99:5118 (1977)）で切断することもできる。電気化学的条件（J. Org. Chem. 44:4508 (1979)）および熱分解条件（Synth. Commu. 10:299 (1980)）も、種々のホスホネートエステルを切断するために用いられている。
ホスホネート基の導入
ホスホネート基の導入は、一般に、公知の方法に従って達成することができる。Ｔが-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-または-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、スキーム１に記載するように、フェノール、チオフェノール、またはアニリンを、Ｉ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２、ＴｓＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２、またはＴｆＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２などのホスホネートエステル成分と、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯ-ｔ-ＢｕまたはＴＥＡなどの塩基の存在下でカップリングすることによって製造することができる（Tetrahedron Lett. 27:1477 (1986)；J. Chem. Soc. Perkin Tran 1 1987 (1994)）。上述の手法に続いて、ホスホネートエステル２の脱保護を行うと、所望のホスホン酸３が得られる。
Ｔが-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、アニリン１（Ｍ＝ＮＨ）を、ホスホネート部分を含有するカルボン酸(ＥｔＯ)２Ｐ(Ｏ)(ＣＲａ ２)１-２ＣＯ２Ｈと、ＤＣＣまたはＥＤＣの存在下で公知の方法に従ってカップリングするか（例えばJ. Org. Chem. 42:2019 (1977)）、アニリン１（Ｍ＝ＮＨ）をジホスゲンでイソシアネートに変換してからＰ(ＯＥｔ)３と反応させること（J. Org. Chem. 1661 (1956)；Tetrahedron Lett. 37:5861 (1996)）によって製造することができる。上述したホスホネートエステル２の脱保護により、ホスホン酸３を得る。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｋ-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合、ホスホネート基は、いくつかの公知方法によって導入することができる。例えば、Ｐｄ触媒の存在下で起こる臭化フェニル類（J. Org. Chem. 64:120 (1999)）、ヨウ化フェニル類（Phosphorus Sulfur 130:59 (1997)）またはフェニルトリフラート類（J. Org. Chem. 66:348 (2001)）のジエチルホスホネートとのカップリング反応は、当技術分野では広く用いられている（ｋが０の場合）。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖ反応（Chem. Rev. 81:415 (1981)）などの他の方法も、ハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化アリールアルキルをトリエチルホスホネートとカップリングすることによってホスホネート基を導入するための効率の良い方法になりうる（ｍが１〜３の場合）。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合は、アルデヒドとテトラエチルメチレンジホスホネートとを、ＮａＨ、ＮａＯＨまたはＫＯ-ｔ-Ｂｕなどの塩基の存在下でカップリングすることによって、ホスホネート基を導入することができる（Tetrahedron Lett. 29:3007 (1988)）。Ｔが-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-または-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの場合は、対応するハロゲン化オレフィンとトリエチルホスファイトとのＭｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖ反応によって、ホスホネート基を導入することができる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｍ(ＣＯ)-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合は、ジエチルホスファイトを酸塩化物と反応させるか（J. Org, Chem. 29:3862 (1964)；Tetrahedron 54:12233 (1998)）、アルデヒドと反応させてから酸化（Tetrahedron 52:9963 (1996)）することにより、ホスホネート基を導入することができる。このタイプの化合物は、公知の手法に従って、Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎＣＨ(ＮＲｂＲｃ)-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物に変換することができる（Tetrahedron Lett. 37:407 (1996)）。
Ｔが-(ＣＯ)(ＣＲａ ２)ｍ-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合は、いくつかの公知方法、例えば塩化置換ベンゾイルをジエチルホスホノ酢酸（Synthetic Commu. 30:609 (2000)）またはホスホネート銅試薬（Tetrahedron Lett. 31:1833 (1990)）と反応させることなどによって、ホスホネート基を導入することができる。あるいは、トリエチルホスホネートをシリルエノールエーテル（Synthetic Commu. 24:629 (1994)）またはα-ブロモベンゾフェノン（Phosphorus Sulfur 90:47 (1994)）とカップリングすることによって、ホスホネート基を導入することもできる。
Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合は、標準的なアミド結合形成方法に従って行われる置換安息香酸とアミノホスホネートとのカップリング反応によって、ホスホネート基を導入することができる（Tetrahedron Lett. 31:7119 (1990)；Tetrahedron Lett. 30:6917 (1989)；J. Org. Chem. 58:618 (1993)）。
Ｔが-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-または(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｏ)(ＣＲａ ２)である式Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合は、臭化ベンジル類を官能化ホスホネートと反応させることによって、ホスホネート基を導入することができる（Tetrahedron Lett. 30:4787 (1989)）。あるいは、置換フェニルアセテートとメチルホスホネートとのカップリング反応によっても、所望の生成物が得られる（J. Am. Chem. Soc. 121:1990 (1999)）。
Figure 2008545711
ジアリール環の構築
Ｇが-Ｏ-である式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、公知の方法に従って製造することができる。スキーム２に記載するように、２ａを、Ｃｕ粉末およびＴＥＡ、ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの適当な塩基の存在下で、２ｂと室温で反応させて、カップリング生成物４を得る（J. Med. Chem. 38:695 (1995)）。メトキシ基を、ＣＨ２Ｃｌ２中、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素または三フッ化ホウ素などの適当な試薬で脱保護することにより、中間体５を得る。スキーム１に記載したようにホスホネート基の導入後にホスホネートエステルの脱保護を行うことにより、所望のホスホン酸６がもたらされる。当業者は他の公知方法、例えばＣｕ(ＯＡｃ)２の存在下で起こるアリールボロン酸とフェノール類とのカップリング（Tetrahedron Lett. 39:2937 (1998)）、フルオロベンゼン類（Synthesis-Stuttgart 1:63 (1991)）またはヨードベンゼン類（J. Am. Chem. Soc. 119:10539 (1997)）のフェノール類による求核置換、およびＰｄ２(ｄｂａ)３の存在下で起こるブロモベンゼン類とフェノール類とのカップリング（Tetrahedron Lett. 38:8005 (1997)）などを使って、ジアリールエーテル系を形成させることができる。
Figure 2008545711
Ｇが-ＣＨ２-である式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合、 ジアリール環の組み込みはいくつかの公知方法によって達成することができる。例えばスキーム３に記載するように、３ａをＴＨＦ中、−７８℃においてｎ-ＢｕＬｉで処理した後、３ｂと反応させることによって、ベンジルアルコール７を形成させる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）。Ｐｄ-Ｃによる水素化分解またはＮａＢＨ４（Synthetic Commu. 17:1001 (1987)）および(ｉ-Ｂｕ)３Ａｌ（Synthesis 736 (1987)）によるベンジルアルコール７の脱ヒドロキシル化と、それに続く保護基の除去により、ジアリール中間体８を得る。ホスホン酸９は、スキーム１に記載した手法と同じ手法に従って８から形成される。あるいは、臭化ベンジルとアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（Tetrahedron Lett. 22:2715 (1981)）、アリールボロン酸（Tetrahedron, Lett. 40:7599 (1999)）または亜鉛試薬（Chem. Lett. 11:1241 (1999)）とのカップリングおよびジアリールケトンの還元（J. Org. Chem. 51:3038 (1986)）はいずれも、ジアリール環の構築に広く用いられている。
Figure 2008545711
Ｇが-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-または-Ｓ(＝Ｏ２)-である式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合、ジアリール環の形成は、公知の方法に従って達成することができる。スキーム４に図解するように、３ａを、Ｐｄ２(ｄｂａ)３またはＣｕＢｒなどの触媒の存在下で、４ａと反応させて、ジアリールスルフィド１０を得ることができる（Tetrahedron 57:3069 (2001)；Tetrahedron Lett. 41:1283 (2000)）。ホスホン酸１２は、保護基を除去してから、スキーム１に記載の手法と同じ手法をとることにより、１０から形成される。ジアリールスルフィド１０を公知の方法に従ってスルホキシド１３に変換することもでき（Synthetic Commu. 16:1207 (1986)；J. Org. Chem. 62:4253 (1997)；Tetrahedron Lett. 31:4533 (1990)）、これはスキーム１に記載の手法と同じ手法でホスホン酸１５をもたらす。また、ビアリールスルフィド１０をスルホンに変換することもでき（Tetrahedron Lett. 32:7353 (1991)；J. Prakt. Chem. 160 (1942)）、これは上述の手法と同じ手法でホスホン酸（Ｇが-Ｓ(＝Ｏ２)-であるもの）をもたらす。さらにまた、クロロベンゼンおよびブロモベンゼンのチオールによる求核置換も、ジアリールスルフィド環を組み込むための効率のよい方法である（J. Med. Chem. 31:254 (1988)；J. Org. Chem. 63:6338 (1998)）。
Figure 2008545711
Ｇが-ＮＨ-または-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-である式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合、ジアリールアミン主鎖は、いくつかの公知方法によって形成させることができる。それらの条件のうち、当業者に広く用いられているものの一つは、ＰｄＣｌ２またはＰｄ２(ｄｂａ)３等の触媒の存在下で起こるアニリンと臭化アリール（J. Org. Chem. 64:5575 (1999)；J. Org. Chem. 62:6066 (1997)；Tetrahedron Lett. 37:6993 (1996)；Org. Lett. 1:2057 (1999)）またはアリールトシレート（J. Org. Chem. 62:1268 (1997)）とのカップリング反応である。スキーム５に図解するように、ジアリールアミン中間体１６は、Ｐｄ２(ｄｂａ)３の存在下で起こる臭化物３ａとアニリン５ａのカップリングによって製造することができる。保護基の除去後に、ジアリールアミン１７を、スキーム１に記載の手法と同じ手法で、ホスホン酸１８に変換する。あるいは、他の触媒、例えば銅-青銅（Org. Synth. 2:446 (1943)；J. Org. Chem. 20 (1955)）およびＣｕ(ＯＡｃ)２（J. Med. Chem. 4:470 (1986)；Synthetic Commu. 26:3877 (1996)）を使ったアニリンとハロゲン化アリールのカップリングによるジアリールアミン主鎖の構築も、実行可能なアプローチである。
Figure 2008545711
Ｇが-ＣＨＦ-または-ＣＦ２-である式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物の場合は、ジアリール主鎖をベンジルアルコール７から樹立することができる。したがって、スキーム６に記載するように、ベンジルアルコール７を、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＤＡＳＴと反応させることによって、フッ化ベンジル１９に変換することができる（J. Chem. Soc., Chem. Commu. 11:511 (1981)；Tetrahedron Lett. 36:6271 (1995)；Tetrahedron 14:2875 (1988)）。また、ベンジルアルコール７は、公知の方法、例えばＭｎＯ２酸化、ＰＣＣ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化およびＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化などによって、ベンゾフェノン２２に容易に酸化することができ、次にそれがＤＡＳＴ（J. Fluorine 61:117 (1993)）または他の公知試薬（J. Org. Chem. 51:3508 (1986)；Tetrahedron 55:1881 (1999)）による処理で、二フッ化ベンジル２３に変換される。保護基の除去後に、フッ化ベンジル２０および二フッ化物２４は、スキーム１に記載の手法と同じ手法で、所望のホスホン酸に変換される。
Figure 2008545711
Ｇが-ＣＨ(ＯＨ)-または-Ｃ(Ｏ)-である式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、中間体７および２２から製造することができる。７および２２の保護基を除去した後、スキーム１に記載するようにホスフェートを導入し、脱保護することにより、式Ｉの所望のホスホン酸が得られる。
式ＩＩの化合物の合成
Ａが-ＮＨ-であり、Ｂが-ＣＨ-または-Ｃ-アルキル-である式ＩＩの化合物の合成は、当業者には周知のＦｉｓｈｅｒインドール合成を使って、対応するアミノジアリール前駆体１から達成することができる（スキーム６ａ）（Phosphorus and Sulfur 37:41-63 (1988)）。あるいは、先に記述した手法を使ってアリール-インドール骨格を構築し、窒素が保護されたインドール誘導体の窒素の隣にＢｕＬｉなどの塩基で陰イオンを作って、その陰イオンをジエチルクロロホスフェートでクエンチすることにより、ホスホン酸部分を導入する。中間体２の保護基および官能基をさらに操作することにより、式ＩＩの化合物が得られる。
Figure 2008545711
Ａが-Ｏ-であり、Ｂが-ＣＨ-である式ＩＩの化合物は、対応するジアリールフェノール前駆体３から合成され、ブロモアセトアルデヒドのジメチルアセタールを使った環化により、ベンゾフラン４が得られる（スキーム６ｂ）（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 4:729 (1984)）。次に、ＢｕＬｉなどの塩基でベンゾフランの酸素の隣に陰イオンを作り、その陰イオンをジエチルクロロホスフェートでクエンチすることによって、ホスホン酸部分を導入することができ、ホスホネート５が得られる。中間体５の保護基および官能基をさらに操作することにより、式ＩＩの化合物が得られる。
Figure 2008545711
Ａが-ＮＨ-、-Ｏ-または-Ｓ-であり、Ｂが-Ｎ-である式ＩＩの化合物は、対応するジアリール前駆体６と、オルトギ酸トリエチルなどのオルトギ酸エステルとを、酸の存在下で縮合させて複素環７を得ることにより、作製することができる（Org. Prep. Proced. Int., 22(5):613-618 (1990)）。次に、ＢｕＬｉなどの塩基で複素環７の２位に陰イオンを作り、その陰イオンをジエチルクロロホスフェートでクエンチすることによって、ホスホン酸部分を導入することができ、その結果、ホスホネート８が得られる。中間体８の保護基および官能基をさらに操作することにより、式ＩＩの化合物が得られる。
Figure 2008545711
式ＩＩＩの化合物の合成
Figure 2008545711
 Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＨ-である式ＩＩＩの化合物の一般合成では、適当に置換されたフェノール、チオフェノールまたはアニリン１の、パラ置換ピリジン、例えば３,５-ジクロロ-２,４,６-トリフルオロ-ピリジン２による置換を利用して、中間体３を得る（スキーム６ｄ）（Org. Prep. Proced. Int. 32(5):502-504 (2000)）。次に、ピリジン上の２-フルオロ置換基および６-フルオロ置換基を求核剤４およびＨＲ７で逐次的に置換することにより、中間体５および６が得られる。好適な置換基の例として、ジエチルヒドロキシメチル-ホスホネートおよびジエチルアミノメチル-ホスホネートが挙げられるが、これらに限るわけではない。反応物ＨＲ７の例として、アルキルチオール、ナトリウムアルコキシド、アルキルアミンまたはベンジルアミンが挙げられるが、これらに限るわけではない。Ｇが-Ｓ(＝Ｏ)-および-Ｓ(＝Ｏ)２-である式ＩＩＩの化合物は、Ｇが-Ｓ-である場合に、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤を使った酸化によって、中間体５および６から誘導することができる。中間体５および６の保護基および官能基をさらに操作することにより、式ＩＩＩの化合物が得られる。
Figure 2008545711
 Ｇが-ＣＨ２-または-Ｃ(Ｏ)-である式ＩＩＩの化合物は、スキーム６ｅに従って合成される。シアン化ベンジル７とパラ置換ピリジン２との縮合によって中間体８を得る。２-フルオロを試薬４で置換することによって中間体９を得る。シアン化ベンジル９の酸化によってケト誘導体１０が生じ、それが保護基および官能基の操作後に式ＩＩＩの化合物を与える。あるいは、ケト中間体の還元的脱酸素後に、脱保護および官能基操作を行うことにより、式ＩＩＩの化合物を得る。
ホスホン酸モノエステル類の合成
酸性基がホスホン酸モノエステルである本発明の化合物は、ホスホン酸甲状腺ホルモン様剤の合成に使用されるジエステル中間体から、モノ鹸化によって製造することができる。ホスホネートのエステル基のモノ加水分解は、ホスホネートジエステルを、室温にて、または加熱しながら、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどのアルカリ水溶液で処理することにより、達成することができる。ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムを使ってモノ鹸化を達成することもできる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(13),3559-62 (2004)）。あるいは、モルホリンまたはＮ-メチル-ピペラジンなどの有機塩基を使って、ホスホネートエステル基の一つを加水分解することもできる（Synth. Comm. 34(2):331-344 (2004)）。
ホスフィン酸類の合成
ホスフィン酸基の導入は、一般に、公知の方法に従って達成することができる。ホスフィン酸を合成するための効率のよい方法は、数多くの塩素化剤の一つ、例えばＰＣｌ５（Can. J. Chem. 76(3):313-18 (1998)）、塩化オキサリル（Tetrahedron Lett. 44(12):1445-48 (2003)）、塩化チオニル（J. Med. Chem. 45(4):919-29 (2002)）またはホスゲン （Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 78:59-61 (1959)）などを使って、ホスホネートジエステルを対応するモノクロリデート-モノエステルに変換すること、およびＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 17:2179-86 (1996)）、リチウム陰イオン（J. Med. Chem. 33(11):2952-56 (1990)）またはエノレート（Bioorg Med. Chem. 5(7):1327-38 (1997)）により、リン原子上に炭素系置換基を導入して、所望のホスフィネートエステルを得ることである。次に、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液を使った鹸化、またはホスホン酸を脱保護することが知られている数多くの方法の一つ、例えばＴＭＳＢｒもしくはＴＭＳＣｌ/ＫＩホスフィン酸などを使って、ホスフィン酸を生成させる。あるいは、ホスホン酸モノエステルから、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化試薬を使ってモノクロリデート-モノエステルを作り、上述のようにリン上に置換基を導入することによって、ホスフィン酸を生成させることもできる。
Ｔが-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-または-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉの化合物は、フェノール類、チオフェノール類、またはアニリン類を、Ｉ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)(低級アルキル)、ＴｓＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)(低級アルキル)、またはＴｆＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)(低級アルキル)などのホスフィネートエステル成分と、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯ-ｔ-ＢｕまたはＴＥＡなどの塩基の存在下でカップリングすることによって製造することができる（J. Am. Chem. Soc. 114(19):7604-06 (1992)）。これらのホスフィネートエステル成分は、エチルメチルホスフィネートなどのモノホスフィネートを、ホルムアルデヒドと、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下で縮合させることによって、合成することができる（Tetrahedron Asymmetry 13(7):735-38 (2002)）。
Ｔが-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉの化合物は、アニリンを、ホスフィネート部分含有カルボン酸、(低級アルキル)(ＥｔＯ)Ｐ(Ｏ)(ＣＲａ ２)１-２ＣＯ２Ｈと、ＤＣＣまたはＥＤＣの存在下で、公知の方法に従ってカップリングするか（Syn. Lett. 9:1471-74 (2002)）、アニリン類をジホスゲンでフェニルイソシアネート類に変換してから、一置換ホスフィネートと反応させること（Zh. Obshch. Khim. 26:3110-11 (1956)）によって製造することができる。あるいは、ホスフィネートの炭素陰イオンの縮合により、β-アミド-ホスフィネートを得る（J. Org. Chem. 45(12):2519-22 (1980)）。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｋ-である式Ｉの化合物の場合、ホスホネート基は、いくつかの公知方法によって導入することができる。例えば、Ｐｄ触媒の存在下で起こるハロゲン化フェニル（Synthesis, 14:2216-20 (2003)）と一置換ホスフィネートとのカップリング反応は、当技術分野では広く用いられている（ｋが０である場合）。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖなどの他の方法も、ハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化アリールアルキルをホスホナイトジエステルジエステルとカップリングすることによってホスフィネート基を導入するための効率のよい方法になりうる（ｍが１〜３である場合）（Org. Lett. 5(17):3053-56 (2003)）。あるいは、一置換ホスフィネートエステルを、スチレンなどのオレフィンと、ｔ-Ｂｕ２Ｏ２（Justus Liebig Ann. Chem. 741-50 (1974)）または(ＰｈＣＯ)２Ｏ２（J. Gen. Chem. USSR 30:2328-32 (1960)）の存在下でカップリングすることによって、ホスフィネートを合成することもできる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-である式Ｉの化合物の場合は、アセチレン類を、一置換ホスフィネートと、Ｎｉ(ＰＰｈ２Ｍｅ)、Ｎｉ(ｃｏｄ)２（J. Am. Chem. Soc. 126(16):5080-81 (2004)）またはＭｅ２Ｐｄ(ＰＰｈ２)２（J. Am. Chem. Soc. 124(15):3842-43 (2002)）などの触媒の存在下でカップリングすることによって、ホスホネート基を導入することができる。Ｔが-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-または-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-である式Ｉの化合物の場合は、対応するハロゲン化オレフィンとホスホナイトジエステルとのＭｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖ反応によって、ホスフィネート基を導入することができる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｍ(ＣＯ)-である式Ｉの化合物の場合は、ホスホナイトジエステルをナトリウムの存在下で塩化アシルと反応させるか（J. Gen. Chem. USSR 34:4007-9 (1964)）、リチウムフェノキシドの存在下でアルデヒドと反応させてから酸化を行うこと（Tetrahedron Lett. 45(36):6713-16 (2004)）によって、ホスフィネート基を導入することができる。あるいは、塩化アシルをホスホネートジエステルで処理することにより、α-ケト-ホスフィネートに到達することができる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 659-66 (1990)）。
Ｔが-(ＣＯ)(ＣＲａ ２)ｍ-である式Ｉの化合物の場合は、例えば置換ベンゾエートエステルを、ＢｕＬｉまたはＬＤＡなどの塩基を使って作ったホスフィネートの陰イオンと反応させることなど、いくつかの公知方法によって、ホスフィネート基を導入することができる（Bull. Soc. Chim. Fr. 3494-3502 (1972)）。あるいは、ホスフィネートの陰イオンを置換ベンズアルデヒドとカップリングした後、酸化を行うことにより、β-ケト-ホスフィネートに到達することができる（J. Med. Chem. 38(17):3297-3312 (1995)）。
Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-である式Ｉの化合物の場合は、アミノホスフィネート（Synthesis 1074-76 (1995)）を、塩化置換ベンゾイル（J. Organomet. Chem. 178:157-69 (1979)）または置換安息香酸と、標準的なアミド結合形成法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(14):1629-34 (1996)）に従ってカップリングすることにより、ホスホネート基を導入することができる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉの化合物の場合は、置換フェニルアセテートを、ＢｕＬｉまたはＬＤＡ等の塩基を使って作られたホスフィネートの官能化陰イオンと反応させることにより、ホスフィネート基を導入することができる（Bull. Soc. Chim. Fr. 3494-3502 (1972)）。
環状ホスフィン酸および環状ホスホン酸の合成
Figure 2008545711
 環状ホスフィン酸は、１,２-ジカルボキシレート-ベンゼン前駆体（J. Am. Chem. Soc. 101:7001-08 (1979)）から出発し、それをジベンジル型アルコールに還元し、ＰＢｒ３で臭素化してジベンジル型ブロミド前駆体を得ることによって、合成することができる（Synth. Commun. 14(6):507-514 (1984)）。ジベンジル型ブロミドを、次亜リン酸アンモニウムとヘキサメチルジシラザンの反応によって作ったビス(トリメチルシリルオキシ)ホスフィンとの二重Ａｒｂｕｚｏｖ縮合に付すことにより、環状ホスフィネートエステルが得られ（J. Org. Chem. 60:6076-81 (1995)）、これを、ＮａＯＨまたはＴＭＳＢｒを用いる鹸化によって、ホスフィン酸に変換することができる。あるいは、臭素もしくはＮ-ブロモスクシンイミドによる置換１,２-ジメチルベンゼンの臭素化（J. Chem. Soc. 3358-61 (1959)）、またはホルムアルデヒドおよびＨＢｒを酢酸の存在下で反応させることによる直接ブロモメチル化（J. Phys. Chem. 108(4):5145-55 (2004)）によって、ジベンジルブロミド前駆体を得ることもできる。
環状ホスホネートは、ジベンジル型アルコールをトリメチルホスファイトと縮合して環状ホスファイトとし（Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. 37:1810-14 (1988)）、次にそれを光Ａｒｂｕｚｏｖ転位（J. Organomet. Chem. 646:239-46 (2002)）で環状ホスホネートに変換することによって合成することができる。あるいは、ジベンジル型アルコールをＨＭＰＴ（J. Org. Chem. 57(10):2812-18 (1992)）またはジエチル亜ホスホルアミド酸ジクロリド（diethylphoshporamidous dichloride）と縮合して環状亜ホスホルアミド酸ジエステルとし、次にそれをメタノールまたはフェノールなどのアルコールと、テトラゾールまたはメチルチオ-テトラゾールなどの活性化剤の存在下で反応させて環状ホスファイトに変換すること（J. Org. Chem. 61:7996-97 (1996)）によって、環状ホスファイトを得ることもできる。次に選択的モノ鹸化によってホスホン酸が得られる。
ホスフィン酸類およびホスホネートモノエステル類のプロドラッグの合成
プロドラッグは合成の異なる段階で導入することができる。これらのプロドラッグはホスホン酸モノエステル類およびホスフィン酸類から作られることが最も多い。なぜなら、それらは不安定だからである。
ホスフィン酸類およびホスホン酸モノエステル類を、求核置換条件下にアルキルハライドおよびアルキルスルホネートなどの求電子剤でアルキル化して、ホスホネートエステルを得ることができる。例えば、ＹＲ１１がアシルオキシアルキル基である式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、適当な塩基（例えばピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、適当なアシルオキシアルキルハライド（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ；Phosphorus Sulfur 54:143 (1990)；Synthesis 62 (1988)）で直接アルキル化することによって製造することができる（J. Med. Chem. 37:1875 (1994)）。これらアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート成分としては、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ビバレート、ベンゾエート、カーボネートおよび他のカルボキシレートが挙げられる。
ホスフィン酸類およびホスホン酸モノエステル類のアルキル化には、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールも使用することができる（Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)）。ＹＲ１１が環状カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である式Ｉの化合物も、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下に適当なハライドで遊離ホスホン酸類を直接アルキル化することによって合成することができる（J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)）。
あるいは、これらのホスフィネートおよびモノエステルホスホネートプロドラッグを、対応するクロロホスホ/ホスフィネートとアルコールの反応によって合成することもできる（Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)）。例えばクロロホスホ/ホスフィネートを、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応させて、ＹＲ１１がアリール基（J. Med. Chem. 39:4109 (1996)；J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:498 (1994)）またはアリールアルキル基（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)）である式Ｉの化合物を得る。ジスルフィド含有プロドラッグ（Antiviral Res. 22:155 (1993)）は、標準的な条件下で、ジクロロホスホ/ホスフィネートおよび２-ヒドロキシエチルジスルフィドから製造することができる。クロロホスホ/ホスフィネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホン/ホスフィンアミド類の製造にも役立つ。例えば、クロロホスホ/ホスフィネートをアンモニアで処理すると、ホスホン/ホスフィンアミドが得られる。
そのような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスフィン酸類およびホスホン酸モノエステルから、塩素化剤（例えば塩化チオニル, J. Med. Chem. 1857 (1994)；塩化オキサリル, Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)；五塩化リン, Synthesis 490 (1974)）を使って生成させることができる。あるいは、ジクロロホスホネートを、対応するシリルホスホネートエステルもしくはホスホン酸モノエステル（Synth. Commu. 17:1071 (1987)）またはアルキルホスフィネートエステル（Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)）から生成させることもできる。
クロロホスホ/ホスフィネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホンアミド類の製造にも役立つ。例えば、クロロホスホ/ホスフィネートを、適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下に、アミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）で処理すると、対応するホスホン/ホスフィンアミド類が得られる。アミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）によるホスフィン酸またはホスホン酸モノエステルの直接カップリングも、向山条件下で、対応するアミデートを与えると報告されている（J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972)）。
ＳＡＴＥ（Ｓ-アセチルチオエチル）プロドラッグは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰの存在下で起こる式Ｉのホスフィン酸類またはホスホン酸モノエステル類とＳ-アシル-２-チオエタノールとのカップリング反応によって、合成することができる（J. Med. Chem. 39:1981 (1996)）。
キー前駆体の製造
Ａ．環上に置換基を持つ化合物の製造
本発明における化合物の合成に必要な出発物質およびキー中間体は、市販されているか、文献にある既存の方法または公知方法の変法を使って製造することができる。ここではそれらの化合物の一部の合成を説明する。
前駆体２ａは、文献の手法に従って、アニソール類をヨウ素トリフルオロアセテート（iodine trifluoroacetate）と反応させることによって製造される（J. Med. Chem. 38:695 (1995)）。異なるＲ３およびＲ４を持つアニソール類は市販されているか、文献の手法に従って製造することができる（例えばJ. Med. Chem. 32:320 (1989)）。
出発物質２ｂは市販されているか、公知の手法に従って製造される。例えばＦＧがＮＨ２由来の基である２ｂの化合物は、Ｐｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ(ＯＡｃ)２Ｐｄなどの触媒の存在下で、３ａをベンゾフェノンイミンと反応させることによって製造することができる（Tetrahedron Lett. 38:6367 (1997)；J. Am. Chem. Soc. 120:827 (1998)）。ＦＧがＳ由来の基である２ｂの化合物は、適当な４-アミノアニソール類をＮａＮＯ２およびエチルキサントゲン酸カリウムと反応させることによって製造することができる（J. Am. Chem. Soc. 68 (1946)；Heterocycles 26:973 (1987)）。
有用な前駆体３は市販の試薬であるか、または既存の方法に従って製造することができる。スキーム７に記載するように、異なるＲ３基およびＲ４基を持つ市販の４-ブロモフェノール７ｂを、当技術分野で知られる手法に従って単純に保護することにより、３ａがもたらされる。化合物３ａは、保護フェノール７ｄの臭素化によって製造することもできる（J. Org. Chem. 53:5545 (1988)；J. Org. Chem. 59:4473 (1994)；Synthesis-Stuttgart 10:868 (1986)）。さまざまなＲ３基およびＲ４基を４-ブロモフェノール７ａに導入して７ｂを得ることができ、これは保護によって７ａになる（Tetrahedron Lett. 36:8453 (1995)；J. Heterocyclic Chem. 28:1395 (1991)；J. Fluorine Chem. 40:23 (1988)；Synthesis-Stuttgart 11:1878 (1999)；Synthetic Commu. 16:681 (1986)）。７ｂは、フェノール７ｃの臭素化によって製造することもできる（J. Comb. Chem. 2:434 (2000)；Chem. Soc. Jpn. 61:2681 (1988)；Synthesis-Stuttgart 5:467 (1992)；Org. Synth. 72:95 (1993)）。
Figure 2008545711
ベンズアルデヒド３ｂの製造にはいくつかの方法を利用することができる。スキーム８に図解するように、ブロモベンゼン８ａは、ＤＭＦと反応させるか（Aust. J. Chem. 51:177 (1998)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させる（Bull. Chem. Soc. Jpn 67:2329 (1994)）ことにより、ベンズアルデヒド３ｂに変換することができる。３ｂは、ＭｎＯ２酸化、ＰＣＣ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化およびＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化などの一般的方法を使ったベンジルアルコール８ｃの酸化によって形成させてもよい。ベンゾニトリル８ｂおよび塩化ベンゾイル８ｄの還元も、ベンズアルデヒド３ｂをもたらす（(Org. Synth. 3:551 (1995)；J. Org. Chem. 46:602 (1981)）。
Figure 2008545711
式ＩＩ〜Ｖの化合物の一部については、ビアリール環主鎖を組み込んでからＲ３基およびＲ４基を導入することができる。スキーム９に図解するように、中間体４（Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）は、ＳｎＣｌ４およびメトキシメチルジクロリドによる処置で、ベンジルアルデヒド２６に変換される。ベンジルアルデヒド２６をＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させた後、得られたアルケンをＥｔ３ＳｉＨで還元することによって、さまざまなアルキル基（Ｃ１〜Ｃ１２）を導入すると、中間体２７が得られる（J. Med. Chem. 31:37 (1988)）。また、ベンジルアルデヒド３１をＮａＯＣｌ２で酸化して安息香酸２９を得ることもでき（Bioorg. Med. Chem. Lett. 13:379 (2003)）、これを標準的な条件下でアルコールまたはアミンと反応させてエステルまたはアミド３０を得ることもできる。中間体２７および３０は、スキーム２に記載の手法と同じ手法で、対応するホスホン酸２８および３３に変換することができる。さらにまた、中間体４の脱保護によりフェノール３２が得られ、これを、ＣｌＳＯ３Ｈおよびアミンで処理することにより、さまざまなスルホンアミド３３に変換することができる。ホスホン酸類（Ｒ３＝Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ）は、スキーム１に記載の手法と同じ手法で形成させることができる。
Figure 2008545711
Ｂ．１,３-ジオールの製造
１-置換、２-置換、１,２-または１,３-環状１,３-プロパンジオールなどの１,３-プロパンジオール類の製造には、さまざまな方法を使用することができる。
１．１-置換１,３-プロパンジオール
本発明における化合物の合成に役立つ１,３-プロパンジオール類は、さまざまな合成方法を使って製造することができる。スキーム１０に記載するように、１-ヒドロキシ-プロパン-３-アールへのアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の付加は、さまざまな１-アリール置換１,３-プロパンジオールを与える（経路ａ）。この方法は、さまざまなハロゲン化アリールを、１-アリール置換-１,３-プロパンジオールに変換するのに適している（J. Org. Chem. 53:911 (1988)）。ハロゲン化アリールの１-置換１,３-プロパンジオールへの変換も、Ｈｅｃｋ反応（例えば１,３-ジオキサ-４-エンとのカップリング）の後、還元を行い、続いて加水分解反応を行うことにより、達成することができる（Tetrahedron Lett. 33:6845 (1992)）。さまざまな芳香族アルデヒドも、アルケニルＧｒｉｇｎａｒｄ付加反応に続いてヒドロホウ素化-酸化反応を使用することにより、１-置換-１,３-プロパンジオールに変換することができる（経路ｂ）。
Figure 2008545711
カルボン酸誘導体（例えば酢酸ｔｅｒｔ-ブチル）のエノレート（例えばリチウム、ホウ素、スズエノレート）とアルデヒドの間のアルドール反応（例えばＥｖａｎｓアルドール反応）は、エナンチオ濃縮１,３-プロパンジオール類の不斉合成にはとりわけ有用である。例えば、酢酸ｔ-ブチルの金属エノレートを芳香族アルデヒドと反応させた後、そのエステルを還元すると（経路ｅ）、１,３-プロパンジオール類が得られる（J. Org. Chem. 55:4744 (1990)）。あるいは、公知の方法（例えばＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化および他の不斉エポキシ化反応）を使ってシンナミルアルコールをエポキシ化した後、還元反応を（例えばＲｅｄ-Ａｌを使って）行うと、さまざまな１,３-プロパンジオール類が得られる（経路ｃ）。エナンチオ濃縮１,３-プロパンジオール類は、３-ヒドロキシ-ケトン類の不斉還元反応（例えばエナンチオ選択的ボラン還元）によって得ることができる（Tetrahedron Lett. 38:761 (1997)）。あるいは、さまざまな方法を使ったラセミ１,３-プロパンジオール類の分割（例えば酵素的方法または化学的方法）でも、エナンチオ濃縮１,３-プロパンジオール類を得ることができる。１-ヘテロアリール置換基（例えばピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル）を持つプロパン-３-オール類は、Ｎ-オキシド形成反応と、それに続く無水酢酸条件での転位反応を用いることにより、酸素化して１-置換１,３-プロパンジオールを得ることができる（経路ｄ）（Tetrahedron 37:1871 (1981)）。
２．２-置換１,３-プロパンジオール
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の合成に役立つさまざまな２-置換１,３-プロパンジオールは、さまざまな他の１,３-プロパンジオール類（例えば２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオール類）から、通常の化学を使って製造することができる（「Comprehensive Organic Transformations」VCH, ニューヨーク, 1989）。例えば、スキーム１１に記載するように、トリアルコキシカルボニルメタンを公知条件下で還元すると、完全な還元（経路ａ）によってトリオールが得られるか、エステル基の一つを選択的に加水分解してから残り二つの他のエステル基を還元することによってビス(ヒドロキシメチル)酢酸が得られる。ニトロトリオールも、還元的脱離によってトリオールを与えることが知られている（経路ｂ）（Synthesis 8:742 (1987)）。さらにまた、２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオールは、公知の化学を使って、モノアシル化誘導体（例えばアセチル、メトキシカルボニル）に変換することができる（経路ｄ）（「Protective Groups In Organic Synthesis」Wiley, ニューヨーク, 1990）。１,３-プロパンジオール類の製造には、例えば２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオール類のヒドロキシメチル基をアルデヒドに酸化した後、アリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬による付加反応を行うことなど、他の官能基操作も使用することができる（経路ｃ）。アルデヒドを還元的アミノ化反応によってアルキルアミンに変換することもできる（経路ｅ）
Figure 2008545711
３．環状１,３-プロパンジオール類
ＶおよびＺまたはＶおよびＷが四つの炭素によって連結されて環を形成している式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、１,３-シクロヘキサンジオール類から製造することができる。例えば、ｃｉｓ,ｃｉｓ-１,３,５-シクロヘキサントリオールを修飾することにより、Ｒ１１およびＲ１１が一緒になって、
Figure 2008545711
 （式中、ＶおよびＷは一緒になって、３個の原子で連結されて、ヒドロキシ基で置換された６個の炭素原子を含有する環式基を形成する）
である式Ｉの化合物の製造に役立つさまざまな他の１,３,５-シクロヘキサントリオール類を得ることができる。これらの修飾は、環状ホスホネート１,３-プロパンジオールエステルの形成前または形成後に行うことができると考えられる。Ｄｉｅｌｓ-Ａｌｄｅｒ反応を使って（例えばジエンとしてピロンを使って：Tetrahedron Lett. 32:5295 (1991)）、さまざまな１,３-シクロヘキサンジオール類を製造することもできる。２-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール類よび２-ヒドロキシメチルシクロペンタノール類は、Ｒ１１およびＲ１１が一緒になって、
Figure 2008545711
 （式中、ＶおよびＺは一緒になって、２個または３個の原子で連結されて、５個または６個の炭素原子を含有する環式基を形成する）
である式Ｉの化合物の製造に役立つ。１,３-シクロヘキサンジオール誘導体は他の環化付加反応法でも製造される。例えばニトリルオキシドとオレフィンの環化付加反応によって得られる環化付加物は、２-ケトエタノール誘導体に変換することができ、それをさらに、公知の化学を使って１,３-プロパンジオール類（１,３-シクロヘキサンジオール類、２-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール類および２-ヒドロキシメチルシクロペンタノール類を含む）に変換することができる（J. Am. Chem. Soc. 107:6023 (1985)）。あるいは、１,３-シクロヘキサンジオールへの前駆体をキナ酸から作ることもできる（Tetrahedron Lett. 32:547 (1991））。
（実験項）
化合物１：Ｎ-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシフェノキシ)]カルバモイルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジオキサン（３.０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)アニリン（J. Med. Chem. 38:695 (1995)、０.１g、０.３５ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０.０４ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に、ヘキサン類（１.０ｍＬ、トリエチルアミンを３滴添加）中のジエチルホスファイト（０.０６ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、所期のジエチルホスホネート化合物を油状物（０.１ｇ、６４％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.44 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.10-6.60 (m, 3H), 4.10 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.22 (m, 6H), 0.99 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル(3:1)；Rf=0.3。
ステップｂ：
ジエチルＮ-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)]カルバモイルホスホネート（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ブロモトリメチルシラン（０.３０ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（１.３ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ-ＭＳで精製することにより、標題の化合物を黄色固体（０.０３５ｇ、４２％）として得た：mp 67-70℃；元素分析 (C18H22NO6P+0.2 H2O+0.3 CH3OHとして）：C, 55.99; H, 6.06; N, 3.57. 実測値：C, 55.79; H, 6.21; N, 3.39。
化合物２：１-アミノ-２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ベンジルオキシフェニルアセチルクロリド（４.０ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０.０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルホスファイト（３.３３ｍＬ、１９.５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン類（２０ｍＬ）で処理し、その混合物を濾過した。白色固体を集めて風乾した。その固体をピリジン（２５.０ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（１.９６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（７：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル２-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-(ヒドロキシイミノ)エチルホスホネートを無色の油状物（５.２ｇ、８５％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.18-7.38 (m, 7H), 6.80 (d, J=6.2Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.80-4.10 (m, 4H), 3.80 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 1.16 (t, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル(2:3)；Rf=0.55。
ステップｂ：
ＣＨ３ＯＨ（４０.０ｍＬ）中のジエチル２-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-ヒドロキシイミノエチルホスホネート（２.０ｇ、５.３ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（２.５３ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＮａＢＨ４（１.０ｇ、２６.４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、その混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１４.０ｍＬ）に溶解し、（ＢＯＣ）２Ｏ（０.７４ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル２-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）エチルホスホネートを油状物（１.１２ｇ、４６％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.38 (m, 5H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (m, 5H), 3.08 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.34 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH3OH-CH2Cl2 (5:95)；Rf=0.45。
ステップｃ：
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中のジエチル２-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)エチルホスホネート（１.１ｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびＰｄ-Ｃ（０.２３ｇ、１０％）の混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（１５.０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、テトラフルオロホウ酸ビス(ピリジン)ヨードニウム（１.９０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。アセトン-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３,５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル)エチルホスホネートを黄色固体（１.３０ｇ、８８％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.67 (s, 2H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.00-4.25 (m, 5H), 3.00 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.38 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH3OH-CH2Cl2 (5:95)；Rf=0.70。
ステップｄ：
ＣＨ２Ｃｌ２（８.０ｍＬ）中のジエチル１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３,５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート（０.６ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）、４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸（０.７３ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０.２１ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（１.２０ｇ）の混合物に、ピリジン（０.４ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.７ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-[４-(４'-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)フェノキシ)-３,５-ジヨードフェニル]エチルホスホネートを白色固体（０.４８ｇ、６０％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.64 (s, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.00 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.20 (m, 6H), 0.90 (m, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.60。
ステップｅ：
ＴＨＦ（6.0ｍＬ）中のジエチル１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-[４-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェノキシ)-３,５-ジヨードフェニル]エチルホスホネート（０.４５ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＢＡＦ（０.８１ｍＬ、０.８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。アセトン-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホネートを白色固体（０.２４ｇ、６２％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.74 (s, 2H), 6.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.12 (m, 5H), 3.08 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.32 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.40。
ステップｆ：
７０％ＴＦＡ水溶液（５.０ｍＬ）中のジエチル１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（０.１４ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣ２Ｈ５ＯＨ（４.０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に４０％メチルアミン水溶液（０.８０ｍＬ）を加え、次にヨウ化カリウム（０.１６ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.０６ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０.６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。４％ＣＨ３ＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル１-アミノ-２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨード-フェノキシ)フェニル]エチルホスホネートを黄色固体（０.１０ｇ、６９％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.85 (s, 2H), 7.00 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.2, 8.4Hz, 1H), 4.18 (m, 5H), 3.08 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.36 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH3OH-CH2Cl2 (5:95): Rf=0.55。
ステップｇ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）中のジエチル１-アミノ-２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨード-フェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（０.０５ｇ、０.０７ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、ブロモトリメチルシラン（０.１８ｍＬ、１.３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ（５.０ｍＬ、９：１）で処理し、溶媒を減圧下で除去することにより、１-アミノ-２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸を黄色固体（０.０４４ｇ、９５％）として得た：mp 140℃, 分解；LC-MS m/z=688 [C14H13I3NO5P+H]+；元素分析 (C14H13I3NO5P+1.0 H2O+0.3 HBr)として：C, 23.06; H, 2.11; N, 1.92. 実測値：C, 22.74; H, 2.16; N, 1.67。
化合物３：２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
テトラエチル=メチレンジホスホネート（１.６ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６.０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０.１４ｇ、５.６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、４-ベンジルオキシベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、所期のホスホネート化合物を白色固体（１.５ｇ）として得た。固体をＣＨ３ＯＨ（１５.０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ-Ｃ（０.４０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジエチル２-(４-ヒドロキシフェニル)エチルホスホネートを油状物（１.１０ｇ、９１％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.03 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.05 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.5。
ステップｂ：
ジエチル２-(４-ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート（０.５ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２.０ｍＬ）溶液に、室温で、テトラフルオロホウ酸ビス(ピリジン)ヨードニウム（１.６ｇ、４.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。アセトン-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル２-(３,５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル)エチルホスホネートを白色固体（０.９２ｇ、９０％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.62 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.57。
ステップｃ：
ジエチル２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホネートを、ジエチル２-(３,５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート（０.５ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）から、実施例２ステップｄで説明した手法と、それに続く実施例２ステップｅで説明した手法とに従って合成した：白色固体（０.１５ｇ、２５％）1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.81 (s, 2H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.07 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.32 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1); フェノール: Rf=0.35。
ステップｄ：
ジエチル２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（０.１５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨウ化カリウム（０.１９ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.０７ｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０.０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５.０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。２％ＣＨ３ＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)フェニル]エチルホスホネートを白色固体（０.１０ｇ、５６％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.83 (s, 2H), 6.96 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.62 (dd, J=4.2, 8.4Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.32 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH3OH-CH2Cl2 (5:95)；Rf=0.50。
ジエチル２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（０.０６ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）溶液に、０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.１１ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ（１：１、５.０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去することにより、２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸をオフホワイトの固体（０.０５ｇ、９６％）として得た：mp 188℃, 分解；LC-MS m/z=673 [C14H12I3O5P+H]+；元素分析 (C14H12I3O5P+1.0 CH3OH+0.3 HBr)として：C, 24.45; H, 2.02; I, 53.45. 実測値：C, 24.79; H, 1.87; I, 53.36。
化合物４：２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシ-３-イソプロピルフェニル)ヨードニウム（０.３０ｇ、０.５９ｍｍｏｌ、Yokoyamaら J. Med. Chem. 38:695 (1995)）および銅（０.０５ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジエチル２-(３,５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート（０.２ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.１０ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０.６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で９６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（２：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル２-[３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホネートをオフホワイトの固体（０.２５ｇ、９７％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.82 (s, 2H), 6.78 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.15 (d, J=7.2Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.64。
ステップｂ：
ジエチル２-[３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（０.２５ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.６０ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（１.８０ｍＬ、１.８０ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、２-[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸をオフホワイトの固体（０.２０ｇ、９１％）として得た：mp 184-186℃；LC-MS m/z=589 [C17H19I2O5P+H]+；元素分析 (C17H19I2O5P)として：C, 34.72; H, 3.26. 実測値：C, 34.75; H, 3.12。
化合物５：３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＤＭＦ（２.８ｍＬ）中の４-ベンジルオキシベンジルブロミド（Chowら, J. Org. Chem. 62:5116-27 (1997)）（１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（１.０ｍＬ、５.８ｍｍｏｌ）の混合物を１５５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（２：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、所期のホスホネート化合物を油状物（１.３ｇ）として得た。そのホスホネート化合物をＣＨ３ＯＨ（１２.０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ-Ｃ（１０％、０.３３ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジエチル４-ヒドロキシベンジルホスホネートを油状物（０.９ｇ、８４％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.16 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 1.26 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.5。
ステップｂ：
ジエチル３,５-ジヨード-４-ヒドロキシベンジルホスホネート（０.８５ｇ、８５％）を、ジエチル４-ヒドロキシベンジルホスホネート（０.５ｇ、２.１ｍｍｏｌ）から、実施例３ステップｂで説明した手法に従って合成した：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.67 (d, J=2.7Hz, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.15 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 1.28 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類(2:3)；Rf=0.6。
ステップｃ：
ジエチル３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホネート（０.２２ｇ、８８％）を、ジエチル３,５-ジヨード-４-ヒドロキシベンジルホスホネート（０.２ｇ、０.４ｍｍｏｌ）から、実施例４ステップａで説明した手法に従って合成した：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.87 (d, J=2.7Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.0Hz, 1H) 6.42 (dd, J=3.3, 8.7Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (m, 3H), 1.32 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.6。
ステップｄ：
３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸（０.１８ｇ、９２％）を、ジエチル３,５-ジヨード-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルホスホネート（０.２２ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）から、実施例４ステップｂで説明した手法に従って合成した：mp > 220℃；LC-MS m/z=575 [C16H17I2O4P+H]+；元素分析 (C16H17I2O5P+0.3 H2O+0.5CH3OH)として：C, 33.28; H, 3.32; I, 42.62. 実測値：C, 33.49; H, 3.23; I, 42.51。
化合物６：３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)ベンジルホスホネート（０.１１ｇ、１７％）を、ジエチル３,５-ジヨード-４-ヒドロキシベンジルホスホネート（０.５５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）から、実施例３ステップｃで説明した手法に従って得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.87 (d, J=2.7Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.54 (d, J=2.0Hz, 2H) 4.10 (m, 4H), 3.30 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 1.31 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.4。
ステップｂ：
ジエチル３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)ベンジルホスホネート（０.０８ｇ、６３％）を、ジエチル３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)ベンジルホスホネート（０.１ｇ、０.１ｍｍｏｌ）から、実施例３ステップｄで説明した手法に従って得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.87 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.30 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 1.31 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH3OH-CH2Cl2 (2:98)；Rf=0.6。
ステップｃ：
３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)ベンジルホスホン酸（０.０６ｇ、９０％）を、ジエチル４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードフェノキシ)-３,５-ジヨードベンジルホスホネート（０.０８ｇ、０.１ｍｍｏｌ）から、実施例３ステップｅで説明した手法に従って得た：mp 168℃, 分解；LC-MS m/z=659 [C13H10I3O5P+H]+；元素分析 (C13H10I3O5P+1.6H2O+0.5CH3OH)として：C, 23.07; H, 2.18; I, 54.17. 実測値：C, 22.71; H, 1.80; I, 53.82。
化合物７：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＮａＨ（０.８５５ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（５.６０ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）のＤＭＦ（７.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。ジエチル=トシルオキシメチルホスホネート（６.８９ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ３ＯＨでクエンチした後、水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを無色の油状物（５.３２ｇ、６４％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.58 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.17 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.12-1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (1:1)；Rf=0.62。
ステップｂ：
ジエチル３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェノキシメチルホスホネート（５.３２ｇ、１１.４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ブロモトリメチルシラン（２２.６７ｍＬ、１７１.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-水（１：１、５０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで処理し、１０分間超音波処理した。その混合物を濾過し、ヘキサン類で洗浄することにより、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸を桃色固体（４.００ｇ、９５％）として得た：mp 55-58℃；LC-MS m/z=365 [C19H25O5P+H]+；元素分析 (C19H25O5P+0.5 H20+0.2 CH3OH)として：C, 60.72; H, 7.11. 実測値：C, 60.72, H, 7.18。
適当な出発物質を使って、化合物７-１〜７-２１を、化合物７の合成について説明した方法と類似する方法で製造した。
化合物７-１：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-フェニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-フェニルベンジル)フェノールを、２-フェニルフェノールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.29 (s, 1H), 6.60-7.60 (m, 8H), 4.02 (d, J=15Hz, 2H), 2.18 (s, 2H)；LC-MS m/z=399 [C29H41O11P+H]+；元素分析 (C29H41O11P+1.7 H2O+0.4 CH3OH)として：C, 60.89; H, 6.39. 実測値：C, 60.53; H, 6.19。
化合物７-２：[３,５-ジメトキシ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメトキシ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、２,６-ジメトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.86 (s, 1H), 6.96 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.64 (dd, J=1.8Hz, J=8.4Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.07 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=397 [C19H25O7P+H]+；元素分析 (C19H25O7P+0.4 CH3CO2C2H5+0.9 H2O)として：C, 55.25; H, 6.75. 実測値：C, 55.22; H, 7.13。
化合物７-３：[３,５-ジメチル-４-(３'-ｓｅｃ-ブチル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-(３'-ｓｅｃ-ブチル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、市販の２-ｓｅｃ-ブチルフェノールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.61 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.02 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.45 (q, J=6.6Hz, 2H), 1.05 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.74 (t, J=7.0Hz, 3H)；LC-MS m/z=379 [C20H27O5P+H]+；元素分析 (C20H27O5P+0.7 H2O)として：C, 61.43; H, 7.32. 実測値：C, 61.22; H, 7.55。
化合物７-４：[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシベンジル)フェノールを、２-イソプロピルアニソールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.99 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 4.09 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.16 (d, J=7.2Hz, 6H)；LC-MS m/z=378 [C20H27O5P+H]-；元素分析 (C20H27O5P+0.3 H2O)として：C, 62.59; H, 7.25. 実測値：C, 62.37; H, 7.40。
化合物７-５：[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジクロロ-４-(３'-ｓｅｃ-ブチル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、２,６-ジクロロ-４-ベンジルオキシベンズアルデヒド（Organic Letters 2002, 4, 2833）から、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。mp.: 118-120℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.01 (s, 2H), 6.87 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.60 (dd, J=3.0, 8.4Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.9Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=405 [C17H19Cl2O5P]+；元素分析 (C17H19Cl2O5P)として：C, 50.39, H, 4.73 Cl: 17.60. 実測値：C, 50.33, H, 5.03; Cl, 16.09。
化合物７-６：ジフルオロ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、２-イソプロピルフェノールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法により、ジエチル=ブロモジフルオロメチルホスホネートを使って、標題の化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；HPLC条件：カラム=3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100×4.6mm；移動相=溶媒A(アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒B (緩衝液)=20mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH6.1, 0.018M NH4H2PO4/0.002M (NH4)2HPO4)+5％アセトニトリル。流速=4mL/分；UV@255nm。保持時間(単位:分)(rt=5.68、純度95％)。
化合物７-７：[３,５-ジメチル-４-[４'-ヒドロキシ-３'-メチルベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-[３'-メチル-４'-メトキシメトキシベンジル]-フェノールを、４-ブロモ-２-メチル-フェノールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。mp>230℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99(s, 1H), 6.68-6.525(m, 5H), 6.71(s, 2H), 4.03(d, 2H, J=7.5Hz), 3.77(s, 2H), 2.15(s, 6H), 2.02(s, 3H)；LC-MS m/z=335 [C17H21O5P-H]；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=イソプロピルアルコール/水/水酸化アンモニウム [7:2:1]；Rf=0.23；元素分析 (C17H21O5P+0.6 H2O)として：C, 58.82; H, 6.45；実測値：C, 58.73, H, 6.73。
化合物７-８：[３,５-ジメチル-４-[３'-エチル-４'-ヒドロキシベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-[３'-エチル-４'-メトキシメトキシベンジル]フェノールを、４-ブロモ-２-エチル-フェノールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.96(s, 1H), 6.72-6.49(m, 5H), 4.03(d, 2H, J=10.2Hz), 3.78(s, 2H), 2.48(q, 2H, J=8.1Hz), 2.16(s, 6H), 1.06(t, 3H, J=7.5Hz)；LC-MS m/z=349 [C18H23O5P-H]；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=イソプロピルアルコール/水酸化アンモニウム/水 [7:2:1]；Rf=0.20；元素分析 (C17H21O5P+1.3 H2O+0.3 CH2Cl2)として：C, 55.30; H, 6.59；実測値：C, 55.36, H, 6.66。
化合物７-９：[３,５-ジメチル-４-[３'-(１-エチルプロピル)-４'-ヒドロキシベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-[３'-(１-エチルプロピル)-４'-メトキシメトキシベンジル]フェノールを、２-(１-エチルプロピル)フェノール（J. Chem. Soc. Perkins Trans. 2: 165 (1985)）から、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。mp：60-64℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.84 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.04 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.49 (m, 4H), 0.68 (m, 6H)；LC-MS m/z=393 [C21H29O5P+H]+；元素分析 (C21H29O5P+0.5 H2O+0.2 CH3CO2CH2CH3)として：C, 62.48; H, 7.60. 実測値：C, 62.22; H, 7.83。
化合物７-１０：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-５'-メチルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-５'-メチル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、２-イソプロピル-6-メチルフェノール（J. Med. Chem. 12:1350 (1980)）から、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。mp：65-68℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.75 (s, 2H), 6.69 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.22 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.2Hz, 6H)；LC-MS m/z=377 [C20H27O5P-H]+；元素分析 (C20H27O5P+1.0 H2O)として：C, 60.60; H, 6.37. 実測値：C, 60.70; H, 7.75。
化合物７-１１：[３,５-ジメチル-４-(５'-フルオロ-４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ブロモ-２-フルオロアニソール（２.０ｇ、９.７０ｍｍｏｌ）および２-プロパノール（１.２ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、８０％Ｈ２ＳＯ４（１０.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、氷（５０ｇ）でクエンチし、エーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-ブロモ-６-フルオロ-２-イソプロピルアニソールを得た（０.９２ｇ、３８％）：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.36 (d, J=10.5Hz, 1H), 7.22 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (5:95)；Rf=0.50。
ステップｂ：
４-ブロモ-６-フルオロ-２-イソプロピルアニソール（０.９２ｇ、３.７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０.０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（５.５ｍＬ、５.５ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ）を加えた。５分後に、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷（５０ｇ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２０.０ｍL）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、４-ブロモ-６-フルオロ-２-イソプロピルフェノール（０.９０ｇ、１００％）を暗色油状物として得て、それをこれ以上精製せずに次のステップに使用した：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.26 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.92 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.40。
中間体３,５-ジメチル-４-(５'-フルオロ-３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、４-ブロモ-６-フルオロ-２-イソプロピルフェノールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。mp：166-168℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.89 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.03 (d, J=9.0Hz,1H), 4.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.30 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=383 [C19H24FO5P+H]+；元素分析 (C19H24FO5P+0.6 H2O)として：C, 58.04; H, 6.46. 実測値：C, 57.88; H, 6.46。
化合物７-１２：[４-(４'-アセチルアミノ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ドライアイス/アセトン浴で−５０℃に冷却した２-イソプロピルアニリン（７１４ｍｇ、５.２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、臭素（２６９μｌ、５.２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を２０分かけて加えた。添加の完了後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、４-ブロモ-２-イソプロピル-フェニルアミンを褐色油状物（１.５３ｇ、５７％）として得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.01(m, 2H), 6.55(d, 1H, J=13Hz), 5.05(bs, 2H), 2.92(m, 1H), 1.11(d, 6H, J=7Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン/酢酸エチル [10:1]；Rf=0.11。
ステップｂ：
４-ブロモ-２-イソプロピル-フェニルアミン（７８０ｍｇ、３.６４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応を水に注ぎ込み、その結果生じた白色沈殿物を濾別し、真空乾燥することにより、Ｎ-(４-ブロモ-２-イソプロピル-フェニル)-アセトアミドを淡桃色固体（０.７７０ｇ、８３％）として得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.39(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=2.4Hz), 3.16(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.13(d, 6H, J=7Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン; Rf=0.21。
中間体３,５-ジメチル-４-(５'-フルオロ-３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、Ｎ-(４-ブロモ-２-イソプロピル-フェニル)-アセトアミドから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した：mp>230℃；LC-MS m/z=404 [C21H28NO5P-H]；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.23(s, 1H), 7.03(m, 2H), 6.71(s, 2H), 6.60(d, 1H, J=9.3Hz), 4.04(d, 2H, J=9.3Hz), 3.91(s, 2H), 2.17(s, 6H), 2.00(s, 3H), 1.06(d, 6H, J=6.9Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=イソプロピルアルコール/水/水酸化アンモニウム [7:2:1]；Rf=0.26；元素分析 (C21H28NO5P+0.4 H2O)として：C, 61.13; H, 7.03; N, 3.39 実測値：C, 61.36, H, 7.22, N, 3.03。
化合物７-１３：[４-(３'-イソプロピル-４'-メタンスルホニルアミノベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
化合物７-１２の合成で得た中間体Ｎ-[４-(４'-ヒドロキシ-２',６'-ジメチル-ベンジル)-２-イソプロピル-フェニル]-アセトアミド（３２０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で、ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）と混合し、終夜、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、その結果生じた固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解した。有機層を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４-(４'-アミノ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノールを白色粉末（０.１７９ｇ、９８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.934(s, 1H), 6.73(d, 1H, J=1.8Hz), 6.43(m, 5H), 4.58(bs, 2H), 3.69(s, 2H), 2.92(m, 1H), 2.10(s, 6H), 1.07(d, 6H, J=6.6Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.69。
ステップｂ：
４-(４'-アミノ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノール（８０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８.５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステルを加え、反応を終夜撹拌した。塩化アンモニウム（３ｍＬ）の飽和水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に加えた。水層を取り出し、酢酸エチル層を水１０ｍＬで５回およびブライン１０ｍＬで１回洗浄した。その酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。２０００μｍシリカゲルプレートを用いる分取プレートＴＬＣで残渣を精製し、酢酸エチル/ジクロロメタン［３：１］で溶出させることにより、ジエチル[４-(４'-アミノ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを得た（０.０６１ｇ、４９％）：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.74(d, 1H, J=1.8Hz), 6.72(s, 2H), 6.45(d, 1H, J=14.4Hz), 6.36(dd, 1H, J=2Hz, J=7.5Hz), 4.60(s, 2H), 4.35(d, 2H, J=9.6Hz), 4.11(m, 4H), 3.75(s, 2H), 2.90(m, 1H), 2.17(s, 6H), 1.25(t, 6H, J=7Hz), 1.07(d, 6H, J=7.2Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ジクロロメタン [1:1]；Rf=0.54。
ステップｃ：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジエチル[４-(４'-アミノ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（４３.６ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、塩化メタンスルホニル（１当量、８μｌ）およびピリジン（１当量、８.４μｌ）を加えた。反応をＮ２（バルーン）下に室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で２回、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１回、およびブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄した。その酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、純粋なジエチル[４-(３'-イソプロピル-４'-メタンスルホニルアミノベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（０.０４７ｇ、９７％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.94(s, 1H), 7.08(m, 2H), 6.76(s, 2H), 6.68(dd, 1H, J=2.1Hz, J=8.7Hz), 4.36(d, 2H, J=10.2Hz), 4.11(m, 4H), 3.39(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.25(m, 6H), 1.08(d, 6H, J=7Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ジクロロメタン [1:1]；Rf=0.36。
ステップｄ：
ジエチル[４-(３'-イソプロピル-４'-メタンスルホニルアミノベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（４３.８ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）からなる溶液に、ＨＭＤＳ（１９１μｌ、０.９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（１９１μl、０.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン２ｍＬと共に３回エバポレートした。得られた残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）にとり、ジクロロメタンで２回洗浄した。残留ジクロロメタンを減圧下で除去し、得られた水層を濃ＨＣｌで酸性にした。その結果生じた沈殿物を濾別し、真空乾燥することにより、標題の化合物を淡褐色粉末（０.０２２ｇ、５５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.93 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.67 (m, 3H), 4.02 (d, 2 H, J=10Hz), 3.91(s, 2H), 2.93(s, 3H), 2.16(s, 6H), 1.08(d, 6H, J=7Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=イソプロピルアルコール/水/水酸化アンモニウム [7:2:1]；Rf=0.36；元素分析 (C20H28O6PS+0.9 H2O)として：C, 52.48; H, 3.56; N,3.06. 実測値：C, 52.49, H, 6.56, N, 3.23。
化合物７-１４：[３,５-ジクロロ-４-(５'-ブロモ-４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メタノール（３.０ｍＬ）中のジエチル[３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.２５ｇ、０.４９ｍｍｏｌ、化合物７-５の合成中間体）の混合物に、０℃で、２Ｎ ＨＣｌ（１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水（１０.０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。３０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１７ｇ、７４％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.18 (s, 2H), 7.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.48 (d, J=10.5Hz, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.70。
ステップｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）中のジエチル[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１６ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（０.１８ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。３０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジクロロ-４-(５'-ブロモ-４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１２ｇ、６４％）を黄色油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.18 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.50 (d, J=10.5Hz, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.80。
標題の化合物を、化合物７ステップｂの合成について説明した手法によって製造した：mp：188-190℃；1H NMR (300MHz, CD3OD): δ7.18 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.32 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H)；LC-MS m/z=483 [C20H27O5P-H]+；元素分析 (C17H18BrCl2O5P+0.4 H2O)として：C, 41.56; H, 3.86. 実測値：C, 41.44; H, 4.15。
化合物７-１５：[３,５-ジメチル-４-[３'-エトキシ-４'-ヒドロキシベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体３,５-ジメチル-４-[３'-エトキシ-４'-メトキシメトキシベンジル]フェノールを、４-ブロモ-２-エトキシ-フェノールから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.62 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.27 (dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.93 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.29 (t, J=6.9Hz, 3H)；mp：145℃で収縮；LC-MS m/z=367 [C18H23O6P+H]+；元素分析 (C18H23O6P+0.2MeOH+0.4H2O)として：C, 57.53; H, 6.53. 実測値：C, 57.39; H, 6.23。
化合物７-１６：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-２'-メチルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
エチル２-メトキシ-６-メチルベンゾエート（１.０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５.０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミド（３.７８ｍＬ、１１.３２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、反応混合物を室温に温めて、４時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、１.０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２-(２-メトキシ-６-メチルフェニル)-２-プロパノール（０.６０ｇ、６５％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.80 (dd, J=12.0Hz, 11.7Hz, 1H), 6.60 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.45 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.54。
ステップｂ：
２-(２-メトキシ-６-メチルフェニル)-２-プロパノール（０.５０ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル-酢酸（９：１、１０.０ｍＬ）溶液を、室温で、Ｈ２雰囲気下に１６時間撹拌した。その混合物を、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン類に溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２-イソプロピル-３-メチルアニソール（０.４５ｇ、１００％）を無色の油状物として得て、それをこれ以上精製せずに次のステップに使用した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.01 (dd, J=12.0Hz, 11.7Hz, 1H), 6.78 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.70 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.24 (d, J=10.8Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.80。
ステップｃ：
２-イソプロピル-３-メチルアニソール（０.４４ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１.４２ｇ、２.９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。５％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-ブロモ-２-イソプロピル-３-メチルアニソールを黄色油状物（０.６０ｇ、９２％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.37 (d, J=13.2Hz, 1H), 6.78 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.25 (d, J=10.8Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (5:95)；Rf=0.80。
化合物７-１１の合成について説明した手法に従って、４-ブロモ-２-イソプロピル-３-メチルアニソールから標題の化合物を製造した：mp：180-183℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.76 (s, 2H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.22 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=379 [C20H27O5P+H]+；元素分析 (C20H27O5P+0.5 H2O)として：C, 62.01; H, 7.28. 実測値：C, 61.98; H, 7.26。
化合物７-１７：[２,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に懸濁した２,５-ジメチルフェノール（５.０ｇ、４０.９ｍｍｏｌ）を室温で撹拌したものに、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド（１９.９ｇ、４１.３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン-酢酸エチル（１：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、２,５-ジメチル-４-ブロモフェノールを褐色固体（６.２ｇ、７６％）として得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.47 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（9:1)；Rf=0.52。
ステップｂ：
中間体２,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールを、２,５-ジメチル-４-ブロモ-ｔ-ブチルジメチルシリルオキシフェノールおよび３-イソプロピル-４-メトキシメトキシベンズアルデヒドから、（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）に記載の手法に従って製造し、化合物７-１３ステップｂの合成に用いた手法と、それに続いて実施例７ステップｂの合成に用いた手法とによって、標題の化合物に変換した（０.１４ｇ、９０％）；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.88 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.64 -6.72 (m, 2H), 4.20 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=365 [C20H25O6P+H]+；HPLC条件: ODSAQ AQ-303-5カラム；移動相=CH3OH:0.05％TFA (7:3) 流速=1.0mL/分；検出=UV@254nm 保持時間 (単位:分): 10.96；元素分析 (C20H25O6P+0.3 H2O)として：C, 61.84; H, 6.92. 実測値：C, 61.60; H, 6.72。
化合物７-１８：[２,５-ジメチル-６-ヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
２,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（化合物７-１７の合成中間体；０.３５ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５.０ｍＬ）溶液および４０％ＣＨ３ＮＨ２水溶液（２.５ｍＬ）を撹拌したものに、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のヨウ素（０.３４ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０.２７ｇ、１.６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２,５-ジメチル-６-ヨード-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールを無色の油状物（０.３２ｇ、６４％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル (9:1)；Rf=0.6。
ステップｂ：
標題の化合物を、６-ヨード-３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールから、実施例７-１７ステップｂの合成について説明した手法に従って、白色固体として製造した（０.１５ｇ、７５％）mp 190℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.16 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=490 [C19H23I2O5P+H]+；元素分析 (C20H25O6P+1.2 H2O+1.0 CHCl3)として：C, 38.05; H, 4.37. 実測値：C, 38.04; H, 4.33。
化合物７-１９：[２,６-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル]ホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体２,６-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールを、３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびブロモ-４-メトキシメトキシ-３-イソプロピルベンゼンから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７-１７ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物に変換した；（０.１２ｇ、８５％）；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.97 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.77 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.0 (d, J=9.9Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=363 [C20H25O6P -H]+; (94％） HPLC条件: ODSAQ AQ-303-5 カラム；移動相=CH3OH:0.05％TFA/H2O (7:3) 流速=1.0mL/分；検出=UV@254nm 保持時間 (単位:分): 10.92；元素分析 (C20H25O6P+1.2 H2O)として：C, 59.12; H, 7.15. 実測値：C, 58.96; H, 6.77。
化合物７-２０：[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-３-メチル-フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-３-メチル-フェノールを、４-ブロモ-３-メチル-フェノール（J. Med. Chem. 12:1350 (1980)）および４-メトキシメトキシ-３-イソプロピルベンズアルデヒドから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成に用いた手法によって、標題の化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.04 (s, 1H), 7.02-6.99 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.03 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.14-1.12 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.11。
化合物７-２１：[２,５-ジメチル-４-(４'-メトキシ-２'-メチル-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
第１ステップ：２,５-ジメチル-４-メトキシベンズアルデヒド（０.８２ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を−２０℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（１０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。そこに氷を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２,５-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドを黄色固体（０.４３ｇ、５７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 10.41 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=20％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.48。
ステップｂ：
２,５-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（０.４３ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、イミダゾール（０.４３ｇ、６.２９ｍｍｏｌ）およびクロロ-トリイソプロピル-シラン（０.７４ｍＬ、３.４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１５：７５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２,５-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンズアルデヒドを無色の油状物（０.７ｇ、８０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 10.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=５％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.68。
中間体２,５-ジメチル-４-(４'-メトキシ-２'-メチル-３'-イソプロピルベンジル)フェノールを、２,５-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンズアルデヒドおよび１-ブロモ-４-メトキシ-２-メチル-３-イソプロピルベンゼンから、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造し、化合物７の合成について説明した手法によって、標題の化合物に変換した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.93 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.09 (d, J=9.9Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (d, J=7.2Hz, 6H)；LC-MS m/z=391 [C21H29O5P-H]-。
化合物７を製造するための別法：
ステップａ：
機械式撹拌機、窒素バブラー、水酸化ナトリウムトラップ、および冷水浴を装着した三口２リットルフラスコに、２-イソプロピルフェノール（１５７.８ｇ、１.１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）を投入した。内部温度を１５℃〜２０℃に維持しながら、臭素（１７９.４ｇ、１.１ｍｏｌ）を４５分かけて滴下した。（臭素の色がほとんど即座に消失するように添加速度を制御する）。ＴＬＣ（シリカゲルプレート、２０％ＥｔＯＡＣ/ヘキサン類、Ｒｆ出発物質＝０.７、Ｒｆ生成物＝０.８）で、反応が完了した。フラスコを窒素でパージすることにより、臭化水素の大半を除去した。次に反応混合物を濃縮して油状物（２５２.０ｇ、１００％）にした。これは、次のステップに使用するのに十分な純度である。NMR：Berthelotら, Can J. Chem. 67:2061 (1989)参照。
ステップｂ：
機械式撹拌機、温度プローブ、冷却浴、および窒素注入口付き滴下ロートを装着した３リットル三口丸底フラスコに、４-ブロモ-２-イソプロピルフェノール（１６０ｇ、０.７５ｍｏｌ）および塩化メチレン（７５０ｍｌ）を投入した。温度を１５℃〜２０℃に維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｇ、１.１３ｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（６６.４ｇ、０.８３ｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を、１５分かけて加えた。その溶液を１６時間加熱還流した。ＴＬＣ（シリカゲルプレート、１０％ＥｔＯＡＣ/ヘキサン類、Ｒｆ出発物質＝０.５、Ｒf生成物＝０.９)で、反応が完了した。室温まで冷却した後、反応を水（８００ｍｌ）の添加によってクエンチした。層を分離した後、水相を塩化メチレン（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮して油状物（２０４ｇ）にした。その油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１.８ｋｇ、２.５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン類）で精製することにより、透明な油状物を得た（１５４ｇ、７９％）。NMR：G. Chielliniら, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2607参照。
代替ステップｂ：
機械式多翼型撹拌機および窒素注入口付き滴下ロートを装着した５リットル四口インデント付き丸底フラスコに、４-ブロモ-２-イソプロピルフェノール（１００ｇ、０.４７ｍｏｌ）および塩化メチレン（２０００ｍｌ）を投入した。高速撹拌下、Ｐ２Ｏ５の半分（７５ｇ、１.１ｍｏｌ）を加えた。反応を１時間撹拌した時点で、練り粉状の塊が形成された。Ｐ２Ｏ５（７５ｇ、１.１ｍｏｌ）を追加し、１時間撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲルプレート、１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類、Ｒｆ出発物質＝０.５、Ｒf生成物＝０.９）で、反応が完了した。１０％Ｋ２ＣＯ３（２０００ｍｌ）の添加によって反応を注意深くクエンチした。層を分離した後、水相を塩化メチレン（１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥してから、濃縮して油状物（１１６ｇ）を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１.５ｋｇ、２.５％EtOAｃ/ヘキサン類）で精製することにより、透明な油状物（９９.９ｇ、８３％）を得た。
ステップｃ：
機械式撹拌機、冷却浴、温度プローブ、および窒素注入口付き滴下ロートを装着した２リットル三口丸底フラスコに、４-ブロモ-３,５-ジメチルフェノール（９０.０ｇ、４４８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９０ｇ、１.３２ｍｏｌ）、および塩化メチレン（９００ｍｌ）を投入した。その溶液を１０℃に冷却した。トリイソプロピルシリルクロリド（９５.０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。温度は２０℃に上昇した。溶液は濁り、白色沈殿物が形成した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲルプレート、１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、Ｒｆ出発物質＝０.３、Ｒｆ生成物＝０.９）で、反応が完了した。水（６００ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した。層を分離した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物（１７８ｇ）を得た。この油状物は次のステップに使用することができる。その油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１.８ｋｇ、５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製することにより、油状物（１５３ｇ、９６％）を得た。NMR：Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)参照。
ステップｄ：
機械式撹拌機、温度計、冷却浴および２５０ｍｌ滴下ロートを装着した３リットル三口丸底フラスコに、４-ブロモ-３,５-ジメチルフェノキシトリイソプロピルシラン（１５０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１１２５ｍｌ）を投入した。その溶液を−７３℃に冷却した。温度を−７０℃以下に維持しながら、２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウム（２５２ｍｌ、６３０ｍｍｏｌ）を１.５時間かけて加えた。その溶液を−７３℃でさらに２.５時間撹拌した。温度を−７０℃以下に維持しながら、ジメチルホルムアミド（６１.３ｇ、８４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を３５分かけて加えた。−７３℃で３０分間の撹拌後に、反応が完了したことをＴＬＣが示した（シリカゲルプレート、１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、Ｒｆ出発物質＝０.９、Ｒｆ生成物＝０.７）。反応を室温まで温めてから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍｌ）の添加によってクエンチした。層を分離した後、水相をＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物（１２５ｇ）を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１.５ｋｇ、５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン類）で精製することにより、油状物（１１３ｇ、８７％）を得た。NMR：Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)参照。
ステップｅ：
冷却浴、機械式撹拌機、温度プローブ、および窒素注入口付き滴下ロートを装着した５リットル三口丸底フラスコに、ブロモ-４-メトキシメトキシ-３-イソプロピル（１３６ｇ、５２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３００ｍｌ）を投入した。その溶液を−７５℃に冷却した。温度を−７０℃以下に維持しながら、ｎ-ブチルリチウム溶液（３１０ｍｌ、７７５ｍｍｏｌ）を４５分かけて加えた。その溶液を−７５℃で１時間撹拌した。温度を−７０℃以下に維持しながら、２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド（１３４ｇ、４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を２時間かけて加えた。その溶液を−７５℃で１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示した（シリカゲルプレート、１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、Ｒｆ臭化物＝０.９、Ｒｆアルデヒド＝０.７、Ｒｆ生成物＝０.２）。室温まで温めた後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）でクエンチした。層を分離した後、水相を酢酸エチル（８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物（２６２ｇ）を得た。その油状物を半分に分け、各半分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１.８ｋｇ、５→１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製することにより、ＥｔＯＡｃをいくらか含有する生成物を得た（生成物１４８ｇ、６９％）。生成物および不純物を含有する画分を合わせて透明な油状物（１９.３ｇ）を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、５→１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン類）で精製することにより、追加生成物を透明な油状物（１６.９ｇ、７％）として得た。NMR：Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)参照。
ステップｆ：
磁気撹拌機および三方アダプタを装着した２リットル丸底フラスコに、(４-メトキシメトキシ-３-イソプロピルフェニル)-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシリルオキシ)-メタノール（７２.１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（６６５ｍｌ）、酢酸（３５ｍｌ）、および１０％Ｐｄ炭素（５.２２ｇ）を投入した。そのフラスコを窒素で３回パージしてから、水素バルーンをアダプターに取り付けた。水素で３回パージした後、その混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲルプレート、１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、Ｒｆ出発物質＝０.２、Ｒｆ生成物＝０.９）で、反応が完了した。窒素でパージした後、その混合物をＣｅｌｉｔｅの小さなパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）ですすいだ。濾液を水（１００ｍｌ×２）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、洗液が塩基性になるまで洗浄した（１００ｍｌ×４）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥してから、濃縮して油状物（６２.５ｇ、９６％）を得た。NMR：Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)参照。
ステップｇ：
磁気撹拌機を装着した１リットル一口丸底フラスコに２,６-ジメチル-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-４-トリイソプロピルシリルオキシベンゼン（６２.５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６００ｍｌ）を投入した。フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（２５.９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をビーカーで軽くすりつぶしてから、フラスコに投入した。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで（シリカゲルプレート、２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、Ｒｆ出発物質＝０.９、Ｒｆ生成物＝０.４）、そのスラリーを室温で１時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。その混合物をＭＴＢＥ（６００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水相をＭＴＢＥ（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した後、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥してから、有機層を濃縮して油状物（６５ｇ）を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１３００ｇ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン類）で精製することにより、生成物を無色の油状物（５７.０ｇ、９５％）として得た。NMR：Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)参照。
ステップｈ：
冷却浴、機械式撹拌機、温度プローブ、および窒素注入口付き滴下ロートを装着した５リットル三口丸底フラスコに、６０％水素化ナトリウム/鉱油（１０.６２ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を投入した。水素化ナトリウムをヘキサン類（１５０ｍｌ）で洗浄した。ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）を加え、その混合物を５℃に冷却した。温度を＜１０℃に維持しながら、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェノール（５５.５３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を３０分かけて加えた。その溶液を室温で１時間撹拌してから、再び５℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながら、ジエチルｐ-トルエンスルホニルオキシメチル-ホスホネート（８６.９３ｇ、２６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を１５分かけて加えた。その溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を濃縮してペーストを得た。そのペーストを水（３３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３３０ｍｌ、２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物（１１６ｇ）を得た。その油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１.５ｋｇ、１０→５０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製することにより、ＥｔＯＡｃをいくらか含有する無色の油状物として生成物を得た（生成物５４.７６ｇ、６６％）。生成物およびジエチルｐ-トルエンスルホニルオキシメチルを含有する画分を合わせて、透明な油状物（６.０３ｇ）を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、３０→４０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン類）で精製することにより、生成物を透明な油状物（３.７４ｇ、４％）として得た。NMR：化合物７ステップａ参照。
ステップｉ：
磁気撹拌機、温度プローブ、窒素注入口付き滴下ロート、および冷却浴を装着した５００ｍｌ三口丸底フラスコに、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（１９.６１ｇ、４２.２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を投入した。その溶液を−３０℃に冷却した。トリメチルシリルブロミド（６４.９６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。浴を取り除き、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を５０℃のロータリーエバポレーターで濃縮した。次に、その油状物を３０分間、真空ポンプにかけた。油状物をアセトニトリル/水（１１０ｍｌ/１１０ｍｌ）に溶解し、５０℃で３０分間撹拌した。その溶液を濃縮して油状物を得た。アセトニトリル（１１０ｍｌ）を加え、その溶液を濃縮して油状物を得た。メタノール/トルエン（３０／１９０ｍｌ）を加え、その溶液を濃縮して油状物を得た。メタノール/トルエン（３０／１９０ｍｌ）を加え、その溶液を濃縮して泡状物を得た。トルエン（２２０ｍｌ）を加え、その溶液を濃縮して固体を得た。トルエン/ヘキサン（１９０ｍｌ/３０ｍｌ）を加え、その混合物を５分間超音波処理した。固体をフラスコの側面から掻き落とし、その混合物を室温で２時間撹拌した。固体を真空濾過によって集め、ヘキサン/トルエン（２ｍｌ/８ｍｌ）で洗浄した。固体を４５〜５０℃の真空乾燥機で終夜乾燥することにより、標題の化合物をオフホワイトの固体（１４.３６ｇ）として得た。NMR：化合物７ステップｂ参照。
ジエチルｐ-トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートの製造
１２Ｌ三口丸底フラスコに機械式撹拌機、冷却器、温度計およびマントルヒーターを装着した。フラスコに窒素を吹き込み、ジエチルホスファイト（５５４ｇ、３.７７ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１４２ｇ、４.７２ｍｏｌ）、トルエン（２Ｌ）およびトリエチルアミン（５３ｍＬ、５.７６ｍｏｌ）を投入した。その混合物を８５〜９０℃で２時間撹拌した後、１時間還流した。その結果生じた黄色溶液を４℃（氷浴）に冷却し、塩化ｐ-トルエンスルホニル（７１８ｇ、３.７７ｍｏｌ）を加えた。冷却器を滴下ロートに置き換え、撹拌し、温度を＜１０℃に維持しながら、トリエチルアミン（７５０ｍＬ）をゆっくり加えた。添加が完了した後（４５分）、得られた混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエン（２５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を水（１Ｌ×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４、２００ｇ）、Ｃｅｌｉｔｅ５２１で濾過し、減圧下で濃縮することにより、濁った黄色油状物１００４ｇ（７７.６％）を得た。1H NMR (CDCl3): NMR (DMSO): 7.82 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.2Hz, 2H), 4.36 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.00 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.16 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=40％EtOAc/ヘキサン類, Rf=0.24。
化合物８：[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ベンゾイルオキシフェノール（０.２ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９.３ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラフルオロホウ酸ビス(ピリジン)ヨードニウム（０.７６ｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、４-ベンゾイルオキシ-３,５-ジヨードフェノールをオフホワイトの固体（０.２２ｇ、５０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.60 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.59 (m, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (4:1)；Rf=0.45。
ステップｂ：
テトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシ-３-イソプロピルフェニル)ヨードニウム（０.７７ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）および銅粉末（０.１３ｇ、２.０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４.４ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０.１５ｍＬ、１.１０ｍｍｏｌ）および４-ベンゾイルオキシ-３,５-ジヨードフェノール（０.４７ｇ、１.００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルベンゾエートをオフホワイトの固体（０.６１ｇ、９８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.10 (m, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (1:9)；Rf=0.42。
ステップｃ：
メタノール（１.６３ｍＬ）中の３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルベンゾエート（０.１０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０.８１ｍＬ、０.８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温に２４時間置いた。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、アセトン-ヘキサン類（１：４）を移動相とする分取ＴＬＣで粗生成物を精製することにより、３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノールをオフホワイトの固体（０.０７９ｇ、９５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.99 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.81 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (7:3)；Rf=0.42。
ステップｄ：
３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノール（０.２８ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７.０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（１３.１ｍＬ、１３.１ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.０Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノールをオフホワイトの固体（０.１８ｇ、６６％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.62 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.56 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (7:3)；Rf=0.28。
ステップｅ：
ＤＭＦ（１.３５ｍＬ）中の３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノール（０.０６７ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０.２２０ｇ、０.６７５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル（０.０４０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン（２：３）を移動相とする分取ＴＬＣで残渣を精製することにより、ジエチル[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネートをオフホワイトの固体（０.０４８ｇ、５５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.95 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.63 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.56 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.51 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 1.25 (m, 6H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (3:2)；Rf=0.29。
ステップｆ：
ジエチル[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ) フェノキシ]メチルホスホネート（０.１４ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２.５ｍＬ）溶液に、０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.２８ｍＬ、２.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-水（１：１、５.０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去することにより、[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸をオフホワイトの固体（０.０８０ｇ、６３％）として得た：mp 180℃, 分解；LC-MS m/z=589 [C16H17I2O6P-H]-；HPLC条件：カラム=3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100×4.6mm；移動相=溶媒A(アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒B (緩衝液)=20mMリン酸アンモニウム緩衝液 (pH6.1, 0.018M NH4H2PO4/0.002M (NH4)2HPO4)+5％アセトニトリル。流速=4mL/分；UV@255nm. 保持時間(単位:分)(rt=6.46、純度97％)。
適当な出発物質を使って、化合物８-１および８-２を、化合物８の合成について説明した方法と類似する方法で製造した。
化合物８-１：[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物８で説明した手法に従って、４-ベンゾイルオキシ-３,５-ジブロモフェノールから製造。mp：77-80℃；LC-MS m/z=495,497 [C16H17Br2O6P-H]-；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 4.21 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C16H17Br2O6P+0.2 C6H14)として：C, 40.06; H, 3.78. 実測値：C, 40.25, H, 3.89。
化合物８-２：[３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物８で説明した手法に従って、２,６-ジクロロ-４-(２-メトキシエトキシ)フェノール（Synth. Commu. 1997, 27, 107）から製造。mp：73-76℃；LC-MS m/z=407 [C16H17Cl2O6P-H]-；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.10 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 4.28 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C16H17Cl2O6P+0.2 C4H8O2+0.4 H2O)として：C, 46.71; H, 4.53. 実測値：C, 46.95, H, 4.50。
化合物９：３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
テトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシフェニル)ヨードニウム（５.２ｇ、１３.５ｍｍｏｌ、N. Yokoyamaら J. Med. Chem. 1995, 38, 695）および銅粉末（１.１４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、メチル３,５-ジクロロ-４-ヒドロキシベンゾエート（３９, ２.０ｇ、９.０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１.１ｇ、１.５ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、メチル３,５-ジクロロ-４-(４'-メトキシフェノキシ)ベンゾエートを白色固体（１.５９ｇ、５５％）として得た：mp 82-85℃；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.04 (s, 2H), 6.85 (dd, J=2.7, 4.8Hz, 1H), 6.80 (dd, J=1.8, 4.5Hz, 1H), 6.78 (t, J=3.3Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.7。
ステップｂ：
メチル３,５-ジクロロ-４-(４'-メトキシフェノキシ)ベンゾエート（１.５ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（１１.４ｍＬ、１１.４ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)安息香酸を褐色固体（１.０２ｇ、７５％）として得た：mp 163-165℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (bs, 1H), 8.0 (s, 2H), 6.67 (m, 4H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.3。
ステップｃ：
ＣＨ３ＯＨ（３５ｍＬ）および塩化アセチル（７ｍＬ、８６.０ｍｍｏｌ）の０℃の冷溶液を撹拌したものに、３,５-ジクロロ-(４'-ヒドロキシフェノキシ)安息香酸（１.３ｇ、４.３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を還流下に５時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。その結果生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン-エーテル（８：２）で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、メチル３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾエートを褐色固体（１.２２ｇ、９０％）として得た：mp 152-155℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.22 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 6.77 (t, J=3.0Hz, 1H), 6.74 (t, J=2.7Hz, 1H), 6.72 (t, J=2.7Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.5。
ステップｄ：
メチル３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾエート（１.２ｇ、３.８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、クロロスルホン酸（３.９ｍＬ、３８.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせた。反応混合物を２時間撹拌し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得て、それをこれ以上精製せずに次のステップに使用した。粗生成物（１.１ｇ、２.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そこにピペリジン（０.６８ｇ、１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、所望のメチル３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンゾエートを白色固体（０.７８ｇ、６０％）として得た：mp 122-125℃；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.58 (s, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.7Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.02 (t, J=5.1Hz, 4H), 1.63-1.59 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.35。
ステップｅ：
メチル３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンゾエート（０.９５ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＤＩＢＡＬ-Ｈ（６.１ｍＬ、６.１ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＦ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルアルコールを白色固体（０.６６ｇ、７５％）として得た：mp 142-145℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.54 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.09 (dd, J=3.0, 9.3Hz, 1H), 6.98 (dd, J=3.0, 9.3Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.70 (d, J=3.9Hz, 2H), 3.02 (t, J=2.4Hz, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.47-1.50 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.4。
ステップｆ：
３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルアルコール（０.４０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のエチルエーテル-ＤＭＥ（９：１、１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、三臭化リン（１.２ｇ、０.５ｍＬ、４.６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、氷（１０ｇ）でクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（１００ｍL）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルブロミドを無色の油状物（０.３４ｇ、７５％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.57 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.0 (dd, J=3.0, 9.3Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.02 (t, J=5.1Hz, 4H), 1.65-1.55 ( m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.75。
ステップｇ：
３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルブロミド（０.１２ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、トリエチルホスファイト（０.４２ｇ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で８時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルホスホネートを白色固体（０.１２ｇ、９０％）として得た：mp 132-135℃；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.55 (s, 1H), 7.33 (d, J=2.7Hz, 2H), 7.05 (dd, J=3.0, 9.3Hz,1H), 6.97 ( d, J=9.3Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.3Hz, 1H), 4.09 (q, J=6.9Hz, 4H), 3.07 (d, J=21.6, 2H), 3.02 (t, J=6.0Hz, 4H), 1.67-1.57 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.30 (t, J=9.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.4。
ステップｈ：
ジエチル３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルホスホネート（０.１ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液を０℃で撹拌したものに、ＴＭＳＢｒ（０.２７ｇ、０.３ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温まらせて、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３ｍＬ）で摩砕した。その混合物を濾過し、減圧下で乾燥することにより、３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ)]ベンジルホスホン酸を白色固体（０.０７ｇ、７８％）として得た：mp 68-72℃；LC-MS m/z=496 [C18H20Cl2NO7PS+H]+；元素分析 (C20H16Cl2FO5P+0.5CH2Cl2)として：C, 41.28; H, 3.93; N, 2.60; S, 5.96. 実測値：C, 41.27; H, 3.86; N, 2.84; S, 5.84。
化合物１０：３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メチル３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンゾエートを、メチル-３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ)フェノキシベンゾエート（１.３ｇ、３.１ｍｍｏｌ）から、実施例９ステップｄで説明した手法に従って、白色固体（０.８９ｇ、５５％）として合成した: mp 142-145℃；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.06 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2. 20 (bs, 1H), 2.04 (bs, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 1H), 1.02 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.3。
ステップｂ：
３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルアルコールを、メチル３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンゾエート（０.５ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）から、実施例９ステップｅで説明した手法に従って、白色固体（０.４６ｇ、８５％）として製造した。: mp 130-132℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.51 (s, 2H), 7.03 (dd, J=3.3, 9.0Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.51 ( s, 2H), 2.90 (dd, J=4.2, 8.1Hz, 1H), 2.06 (bs, 1H), 1.86 (bs, 1H), 1.37 (dd, J=10.2, 24.3Hz, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.3。
ステップｃ：
３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルブロミドを、３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルアルコール（０.１ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）から、実施例９ステップｆで説明した手法に従って、無色油状物（０.０８ｇ、７５％）として製造した：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.33 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.0 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.14 (bs, 1H), 1.97 (bs, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.95 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.75。
ステップｄ：
ジエチル-３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルホスホネートを、３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ]ベンジルブロミド(０.２２ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）から、実施例９ステップｇで説明した手法に従って、無色の油状物（０.２ｇ、８３％）として製造した：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.47 (s, 1H), 7.33 (d, J=2.7Hz, 2H), 7.09 (dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=3.0Hz,1H), 4.75 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.09 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.14 (d, J=21.6Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.2 (bs, 1H), 2.05 (d, J=3.3Hz, 1H), 1.44-1.22 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.14-1.02 (m, 1H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.3。
ステップｅ：
３,５-ジクロロ-４-[３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルホスホン酸を、ジエチル３,５-ジクロロ-４-[３'-(Ｎ-exo-２-ノルボルニルスルホンアミド)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルホスホネート（０.０７５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）から、実施例９ステップｈで説明した手法に従って、白色固体（５０ｍｇ、７５％）として製造した: mp 210-212℃；LC-MS m/z=522 [C20H22Cl2NO7PS]+；元素分析 (C20H22Cl2NO7PS+0.7 CH2Cl2)として：C, 42.78; H, 4.06; N, 2.41. 実測値：C, 42.77; H, 4.17; N, 2.62。
化合物１１：３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メチル３,５-ジクロロ-(４'-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾエート（０.５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）および塩化ｐ-フルオロベンゾイル（０.６９ｇ、０.４５ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＴｉＣｌ４（７.６ｍＬ、７.６ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で８日間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン類-エチルエーテル（８：２）で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、メチル３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンゾイル)-４'-メトキシフェノキシ]ベンゾエートを黄色固体（０.３９ｇ、６２％）として得た：mp 112-115℃；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.04 (s, 2H), 7.81 (dd, J=5.7, 9.0Hz, 2H), 7.09 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.75。
ステップｂ：
メチル３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンゾイル)-４'-メトキシフェノキシ]ベンゾエート（３５０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、トリエチルシラン（０.５ｍＬ、３.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン類で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、メチル３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]ベンゾエートを褐色固体（０.３１ｇ、９２％）として得た：mp 108-110℃；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.98 (s, 2H), 7.06 (dd, J=6.0, 9.0Hz, 2H), 6.88 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.0Hz,1H), 6.48 (dd, J=3.3, 9.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:8)；Rf=0.8。
ステップｃ：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁したＬｉＡｌＨ４（０.２６ｇ、６.９５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌したものに、メチル３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]ベンゾエート（１.２ｇ、２.７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、０℃に冷却した。反応混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液（1.５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３.０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]ベンジルアルコールを油状物（０.７８ｇ、７０％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.47 (s, 2H), 7.16 (dd, J=6.0, 8.7Hz, 2H), 7.04 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.84 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.45 (dd, J=5.4, 9.3Hz, 1H), 5.45 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.45。
ステップｄ：
３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]ベンジルアルコール（０.５３ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（０.８２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルブロミドを無色の油状物（０.４ｇ、６７％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.39 (s, 2H), 7.14 (dd, J=5.4, 8.7Hz, 2H), 6.95 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.53 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.90 (s, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.8。
ステップｅ：
３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルブロミド（０.２５ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、トリエチルホスファイト（０.９１ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルホスホネートを無色の油状物（０.２ｇ、６８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.29 (d, J=2.7Hz, 2H), 7.15 (dd, J=5.4, 9.0Hz, 2H), 6.95 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (dd, J=3. 0, 8.7Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.2Hz, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.04 (d, J=21.3Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2Hz,3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.3。
ステップｆ：
ジエチル３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルホスホネート（０.０９ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＴＭＳＢｒ（０.２８ｇ、０.３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温まらせた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３ｍＬ）で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]ベンジルホスホン酸を白色固体（０.０７５ｇ、９４％）として得た：mp 207-210℃；LC-MS m/z=457 [C20H16Cl2FO5P+H]+；元素分析 (C20H16Cl2FO5P+0.8 CH2Cl2)として：C, 47.78; H, 3.39. 実測値：C, 47.78; H, 3.39。
化合物１２-１：ジ(ピバロイルオキシメチル)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 ＣＨ３ＣＮ（５.０ｍＬ）中の[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸（０.２ｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.５７ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ヨウ化ピバロイルオキシメチル（０.６ｍＬ、３.０ｍｍol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。アセトン-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物を白色固体（０.２２ｇ、７６％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.79 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.45-6.60 (m, 2H), 5.75 (m, 4H), 4.44 (d, J=9.9Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.20 (s, 18H), 1.12 (d, J=7.2Hz, 6H)；LC-MS m/z=593 [C31H45O9P+H]+；元素分析 (C31H45O9P+0.3 H2O)として：C, 62.26; H, 7.69. 実測値：C, 62.15; H, 7.77。
適当な出発物質を使って、化合物１２-２〜１２-９を、化合物１２-１の合成について説明した方法と類似する方法で製造した。
化合物１２-２：ジ(エトキシカルボニルオキシメチル)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート：
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.01 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.51-4.48 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 6H), 1.23-1.18 (m, 6H), 1.12-1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=569 [C27H37O11P+H]+；元素分析 (C27H37O11P)として：C, 57.04; H, 6.56. 実測値：C, 56.60, H, 6.14。
化合物１２-３：ジ(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート：
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 2H), 4.46-4.43 (d, J=7.5Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.21-1.16 (m, 12H), 1.08-1.06 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=597 [C29H41O11P+H]+；元素分析 (C29H41O11P)として：C, 58.38; H, 6.93. 実測値：C, 58.10, H, 7.54。
化合物１２-４：ジ-(ピバロイルオキシメチル)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ｓｅｃ-ブチルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート：
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.95 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.64-6.61 (d, 1H), 6.65-6.47 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.48-4.45 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.93-2.90 (q, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 18H), 1.08-1.06 (d, 3H), 0.78-0.73 (t, 3H)；LC-MS m/z=607.2 [C32H47O9P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.56；元素分析 (C32H47O9P+0.25 C3H6O)として：C, 63.32; H, 7.87. 実測値：C, 63.72; H, 8.19。
化合物１２-５：ジ-(ピバロイルオキシメチル)[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]ホスホネート：
Figure 2008545711
 mp：90-91℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 6.26-6.22 (d, 1H), 5.67-5.58 (q, 4H), 3.56-3.48 (d, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 24H)；LC-MS m/z=709.4 [C28H37Br2O9P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.50；元素分析 (C28H37Br2O9P)として：C, 47.48; H, 5.26. 実測値：C, 47.09; H, 4.87。
化合物１２-６：ジ-(ピバロイルオキシメチル)[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシ-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.17(1H, s), 7.18-7.02(m, 3H), 6.71-6.64 (m, 4H), 6.54 (m, 1H), 4.45 (d, 2H, J=10Hz), 3.76 (s, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.13 (s, 18H)；LC-MS m/z=633 [C33H44O9P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=50％酢酸エチル/ヘキサン; Rf=0.48；元素分析 (C33H44FO9P+0.5 H2O)として：C, 62.99; H, 6.90. 実測値：C, 62.99; H, 6.90。
化合物１２-７：ジ(ピバロイルオキシメチル)[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 mp：144-147℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.73 (d, J=12.0Hz, 2H), 4.64 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.17 (m, 18H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=819 [C28H37O10I2P+H]+；HPLC条件：カラム=Agilent Zorbax SB-Aq RP-18フィルター, 150×3.0；移動相=溶媒A(アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒B (緩衝液)=20mMリン酸アンモニウム緩衝液 (pH6.1, 0.018M NH4H2PO4/0.002M (NH4)2HPO4). 流速=1.0mL/分；UV@255nm. 保持時間(単位:分).(rt=14.66/25.00, 純度93％)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.39。
化合物１２-８：ジ(ピバロイルオキシメチル)[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.09 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.72 (d, J=21.0Hz, 2H), 4.64 (d, J=15Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.25 (m, 18H), 1.11 (d, J=4.5Hz, 6H)；LC-MS m/z=633 [C29H39O9Cl2P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.62。元素分析 (C29H39O9Cl2P+0.3 H2O+0.2 CH3CO2CH2CH3)として：C, 54.49; H, 6.32. 実測値：C, 54.52, H, 6.33。
化合物１２-９：ジ(ピバロイルオキシメチル)[４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルアミノ]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 [４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルアミノ]メチルホスホン酸（US6747048B2）を使用し、実施例１２の合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.20 (s, 1H), 7.54 (t, J=6.0Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.4Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.44 (dd, J=3.4, 8.8Hz, 1H), 5.62 (d, J=12.4Hz, 4H), 3.97 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.07-1.17 (m, 24H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.51；LC-MS m/z=654 [C27H36Cl2FN2O9P+H]+；元素分析 (C27H36Cl2FN2O9P+0.2Et2OAc)として：C, 49.76; H, 5.65; N, 4.17. 実測値：C, 50.02; H, 6.02; N, 4.07。
化合物１２-１０：イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]メチルホスフィナイト
Figure 2008545711
 mp：58-61℃；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.23 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.0Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.36 (d, J=10.2Hz, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.48 (d, J=10.2Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=595 [C22H27 Br2O7P+H]+；元素分析 (C17H19 Br2O4P)として：C, 44.47; H, 4.58. 実測値：C, 44.19; H, 4.80。
化合物１２-１１：２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４'-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェニル]エチルホスホン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステルメチルエステル
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.17 (s, 1H), 6.88-7.22 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.71 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 5.55 (d, J=12.9Hz, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (d, J=11.1Hz, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.22 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (9:1)；Rf=0.42；LC-MS m/z=559 [C30H36FO7P+H]+；元素分析 (C30H36FO7P)として：C, 64.51; H, 6.50. 実測値：C, 64.54; H, 6.26。
化合物１２-１２：ピバロキシメチル３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジルホスホネート
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.03 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.96 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.74 (d, J=10.8Hz, 3H), 3.25 (d, J=21.0Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.13 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=477 [C26H37O6P+H]+。
化合物１２-１３：ピバロイルオキシメチル[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシメチル]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.04 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 5.69 (d, J=13.5Hz, 2H), 4.51 (d, J=7.5Hz, 3H), 3.17 (m, 1H), 1.68 (d, J=15.0Hz, 3H); 1.14 (m, 15H)；LC-MS m/z=608 [C23H29 Br2O7P+H]+。
化合物１２-１４：ピバロイルオキシメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 実施例１２、化合物１２-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.02 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.57-6.62 (m, 2H), 5.60-5.69 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.50 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.13 (t, 6H)；LC-MS m/z=461 [C26H37O5P+H]+；元素分析 (C26H37O5P+0.4 H2O)として：C, 66.76; H, 8.15. 実測値：C, 66.85; H, 7.81；HPLC条件：カラム=Waters Atlantis; dC18-150×4.6mm；移動相=溶媒A：H2O/0.05％ TFA；溶媒B：ACN/0.05％ TFA. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt=10.05/20.00, 純度93％). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=100％ EtOAc; Rf=0.28。
化合物１２-１５：イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 実施例１２、化合物１２-３の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.02 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.57-6.62 (m, 2H), 5.61-5.66 (m, 2H), 4.90-4.93 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.50 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.20 (m, 6H), 1.13 (m, 6H)；LC-MS m/z=463 [C25H35O6P+H]+；元素分析 (C25H35O6P+0.3 H2O)として：C, 64.17; H, 7.62. 実測値：C, 64.01; H, 7.62；HPLC条件：カラム=Waters Atlantis; dC18-150×4.6mm；移動相=溶媒A：H2O/0.05％ TFA；溶媒B：ACN/0.05％ TFA. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt=9.60/20.00, 純度92％). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=100％ EtOAc; Rf=0.28。
化合物１２-１６：１-(ピバロイルオキシエチル)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 ステップａ：
塩化亜鉛（６２ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）中のアセトアルデヒド（０.８４ｍＬ、１６.６ｍｍｏｌ）の混合物に、２,２-ジメチル-プロピオンアルデヒド（２.０５ｍＬ、１６.６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、その混合物を５０℃に１６時間加熱した。その黒ずんだ物質を、ジクロロメタンを使って、シリカゲルのプラグで濾過することにより、ジクロロメタンを減圧下で除去した後に、２,２-ジメチル-プロピオン酸１-クロロ-エチルエステルを油状物（２.４ｇ、８８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.64-6.59 (m, 1H), 1.82 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.36 (s, 9H)。
ステップｂ：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２,２-ジメチル-プロピオン酸１-クロロ-エチルエステル（２.４ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化ナトリウム（４.４ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を遮光下で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ヘキサン類（２５ｍL）に取り出し、シリカゲルのプラグで濾過することにより、減圧下でヘキサン類を除去した後に、２,２-ジメチル-プロピオン酸１-ヨード-エチルエステルを油状物（１ｇｇ、２７％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.92-6.85 (m, 1H), 2.21 (d, 3H), 1.36 (s, 9H)。
ステップｃ：
実施例１２、化合物１２-１の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.30-6.94 (m, 3H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.39-3.08 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.64-1.20 (m, 21H), 1.13 (t, 6H)；LC-MS m/z=475.6 [C27H39O5P+H]+；元素分析 (C27H39O5P+0.4 H2O)として：C, 68.33; H, 8.28. 実測値：C, 68.09; H, 8.29。
実施例１２-１６：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ Ｒ-２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 実施例１３-１に記載の手法に従って、Ｒ-１-(３-クロロフェニル)-１,３-プロパンジオールおよび[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]-メチルホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を製造した。
実施例１２-１６-ｃｉｓ：
MP 72-75℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.61-4.36 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.12 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=515 [C28H32ClO5P+H]+；元素分析 (C28H32ClO5P+0.2 H2O+0.2 CH3COCH3)として：C, 64.79; H, 6.39; Cl, 6.69. 実測値：C, 64.86; H, 6.48; Cl, 6.70；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=4:1 酢酸エチル-ヘキサン類; Rf=0.19。
実施例１２-１６-ｔｒａｎｓ：
MP 81-83℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 6.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.63 (d, J=11.0Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (d, J=16.0Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 8H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=515 [C28H32ClO5P+H]+；元素分析 (C28H32ClO5P+0.2 H2O+0.2 CH3COCH3)として：C, 64.79; H, 6.39; Cl, 6.69. 実測値：C, 65.02; H, 6.46; Cl, 6.54；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=4:1 酢酸エチル-ヘキサン類; Rf=0.44。
化合物１２-１７：(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-１-イル){３,５-ジメチル-４-[３'-イソプロピル-４'-(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-１-イルオキシ)ベンジル]ベンジル}-メチル-ホスフィネート
Figure 2008545711
 ステップａ：
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の３Ｈ-イソベンゾフラン-１-オン（１.３４ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２.０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０.１６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物を２時間、加熱還流した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去した。その混合物を中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）にかけて、ヘキサン類→１００％酢酸エチル-ヘキサン類で溶出させることにより、３-ブロモ-３Ｈ-イソベンゾフラン-１-オンを白色固体（１.８ｇ、８５％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.83-7.80 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.44 (s,H)。
ステップｂ：
実施例１２、化合物１２-１の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.05-7.60 (m, 7H), 7.85-6.84 (m, 5H), 4.06 (d, J=14.1Hz, 2H), 3.30-3.07 (m, 3H), 2.28 (d, J=8.7Hz, 6H), 1.74 (d, J=12.0Hz, 3H), 1.23-1.15 (m, 6H)；LC-MS m/z=611.6 [C36H35O7P+H]+；元素分析 (C36H35O7P+1.7 H2O)として：C, 67.43; H, 6.04. 実測値：C, 67.12; H, 6.22。
化合物１２-１８：(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-１-イル){３,５-ジメチル-４-[３'-イソプロピル-４'-(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-１-イルオキシ)ベンジル]ベンジル}-メチル-ホスフィネート
Figure 2008545711
 実施例１２、化合物１２-１の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.05-7.30 (m, 8H), 7.26-7.07 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 1H), 4.05 (d, J=14.1Hz, 2H), 3.49-3.27 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.28 (d, J=9.3Hz, 6H), 1.53 (dd, J=10.8, 14.1Hz, 3H), 1.32-1.12 (m, 6H)；LC-MS m/z=611.6 [C36H35O7P+H]+；元素分析 (C36H35O7P)として：C, 70.81; H, 5.78. 実測値：C, 71.08; H, 6.19。
実施例１２-１９：イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]フェノキシルメチルホスホネートモノメチルエステル
Figure 2008545711
 化合物１２-３の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]フェノキシルメチルホスホネートモノメチルエステル（化合物６９-６）から、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.04 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 5.69 (d, J=12.0Hz, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.66 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.80 (d, J=20.0Hz, 3H), 3.17 (m, 1H), 1.24 (m, 7H), 1.14 (m, 7H)；LC-MS m/z=627 [C22H27Br2O9P+H]+；元素分析 (C22H27Br2O9P+0.3 CH3COCH3)として：C, 42.73; H, 4.51. 実測値：C, 43.09; H, 4.18；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.64。
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ (Ｓ)-２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸（０.２ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、１-(３-クロロフェニル)-１,３-プロパンジオール（０.３１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物に、室温で、１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.３４ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、４％メタノール/ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ｃｉｓ（０.０６ｇ、１５％）およびｔｒａｎｓ (Ｓ)-２-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチル-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-１,３,２-ジオキサホスホナン（０.０５ｇ、１２％）を白色固体として得た。
化合物１３-１-ｃｉｓ：
mp 77-82℃；LC-MS m/z=516 [C28H32ClO5P+H]+；元素分析 (C28H32ClO5P+0.2 H2O)として：C, 64.85; H, 6.30. 実測値：C, 64.93; H, 6.65. M.P.: 77-82.０℃。
Figure 2008545711
化合物１３-１-ｃｉｓ：ｃｉｓ (Ｓ)-２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスフィナンの改良された代替製造法：
ｃｉｓ (Ｓ)-２-[(４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン（化合物５９-ｃｉｓ、２.５ｇ、４.４９ｍｍｏｌ）および４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン（２.５ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、２０℃で３.５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。アセトン-ジクロロメタン（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ｃｉｓ (Ｓ)-２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスフィナン（１.９ｇ、８３％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.82 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.59 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.43 (dd, J=8.1 and 2.0Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.61-4.36 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.07 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-アセトン (9:1)；Rf=0.28；元素分析 (C28H32ClO5P+0.2 H2O)として：C, 64.85; H, 6.30. 実測値：C, 64.64; H, 6.36。KF滴定による水分=0.66％。
化合物１３-１-ｔｒａｎｓ：
mp 88-93℃；LC-MS m/z=516 [C28H32ClO5P+H]+；元素分析 (C28H32ClO5P+0.2 H2O)として：C, 64.85; H, 6.30. 実測値：C, 64.93; H, 6.65. M.P.: 88-93.０℃。
Figure 2008545711
適当な出発物質を使用することにより、化合物１３-１の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物１３-２〜１３-１４を製造した。
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-ブロモフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン：
化合物１３-２-ｃｉｓ：
mp 70-75℃；LC-MS m/z=559,561 [C28H32BrO5P+H]+；元素分析 (C28H32BrO5P)として：C, 60.12; H, 5.77. 実測値：C, 60.03, H, 5.76；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=3:2 ヘキサン類-アセトン; rf=0.31。
Figure 2008545711
 化合物１３-２-ｔｒａｎｓ：
mp 80-85℃；LC-MS m/z=559,561 [C28H32BrO5P+H]+；元素分析 (C28H32BrO5P)として：C, 60.12; H, 5.77. 実測値：C, 59.76, H, 5.72；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=3:2 ヘキサン類-アセトン; rf=0.49。
Figure 2008545711
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-フルオロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン：
化合物１３-３-ｃｉｓ：
mp 75-80℃；LC-MS m/z=499 [C28H32FO5P+H]+；元素分析 (C28H32FO5P+0.2 EtOAc)として：C, 67.02; H, 6.56. 実測値：C, 67.01, H, 6.58；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=3:2 アセトン-ヘキサン類; rf=0.19。
Figure 2008545711
 化合物１３-３-ｔｒａｎｓ：
mp 80-85℃；LC-MS m/z=499 [C28H32FO5P+H]+；元素分析 (C28H32FO5P+0.2 EtOAc)として：C, 67.02; H, 6.56. 実測値：C, 66.93, H, 6.61；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=3:2 アセトン-ヘキサン類; rf=0.52。
Figure 2008545711
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(ピリド-３-イル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン：
化合物１３-４-ｔｒａｎｓ：
mp 75-78℃: LC-MS m/z=482 [C27H32NO5P+H]+；元素分析 (C27H32NO5P)として：C, 67.35; H, 6.70; N, 2.91. 実測値：C, 67.17; H, 6.89; N, 2.62；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH2Cl2-MeOH (2％)；Rf=0.3。
Figure 2008545711
 化合物１３-４-ｃｉｓ：
（１０８ｍｇ、５０％）：mp 75-７８℃；LC-MS m/z=482 [C27H32NO5P+H]+；元素分析 (C27H32NO5P)として：C, 67.35; H, 6.70, N, 2.91. 実測値：C, 67.78; H, 6.76; N, 2.63；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH2Cl2-MeOH (2％)；Rf=0.27。
Figure 2008545711
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(ピリド-４-イル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン：
化合物１３-５-ｔｒａｎｓ：
（５２％）, mp 75-77℃；LC-MS m/z=482 [C27H32NO5P+H]+；元素分析 (C27H32NO5P+0.4 H2O)として：C, 66.35; H, 6.76; N, 2.87. 実測値：C, 66.08; H, 6.55; N, 2.74；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH2Cl2-MeOH (2％)；Rf=0.3。
Figure 2008545711
 化合物１３-５-ｃｉｓ：
（２０％）, mp 75-77℃；LC-MS m/z=482 [C27H32NO5P+H]+；元素分析：(MF:C27H32NO5P) 計算値：C:67.35, H:6.70, N:2.91；実測値：C: 67.02, H:6.78, N:2.81；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH2Cl2-MeOH (2％)；Rf=0.25。
Figure 2008545711
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン：
化合物１３-６-ｔｒａｎｓ：
mp 77-80℃；LC-MS m/z=515 [C28H32ClO5P]+；元素分析：(MF:C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.4 EtOAc) 計算値：C:64.34, H:6.48；実測値：C: 64.56, H:6.91；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.6。
Figure 2008545711
 化合物１３-６-ｃｉｓ：
黄色固体, mp 77-80℃；LC-MS m/z=515 [C28H32ClO5P+H]+；元素分析：(MF:C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.1 CH2Cl2) 計算値：C:64.65, H:6.25；実測値：C:64.61, H:6.66；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.5。
Figure 2008545711
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３,５-ジクロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン：
化合物１３-７-ｔｒａｎｓ：
mp 79-81℃；LC-MS m/z=549 [C27H32Cl2O5P+H]+；元素分析 (C28H31Cl2O5P+0.35 H2O)として：C, 60.45; H, 5.74; Cl, 12.87. 実測値：C, 60.15; H, 5.67, Cl, 11.97；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.6。
Figure 2008545711
 化合物１３-７-ｃｉｓ：
（５０％）mp 79-81℃；LC-MS m/z=549 [C28H31Cl2O5P]+；元素分析 (C28H31Cl2O5P+0.1 H2O)として：C, 60.94; H, 5.70; Cl, 12.97. 実測値：C, 60.77; H, 6.18; Cl, 11.56；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.5。
Figure 2008545711
化合物１３-８：ｃｉｓ-(Ｓ)-２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ｓｅｃ-ブチルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 mp：66-70℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.91 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.60-5.57 (d, 1H), 6.47-6.44 (d, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.92-2.85 (q, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.05-1.03 (d, 3H), 0.74-0.70 (t, 3H)；LC-MS m/z=529.0 [C29H34ClO5P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.17；元素分析 (C29H34ClO5P+0.3 CH3CO2CH2CH3+0.4 H2O)として：C, 64.47; H, 6.66. 実測値：C, 64.64; H, 6.82。
化合物１３-９：ｃｉｓ-(Ｓ)-２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 mp：83-85℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.06 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.68-6.65(d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.31-6.27 (d, 1H), 5.69-5.65 (d, 1H), 4.59-4.51 (t, 1H), 4.37-4.28 (t, 1H), 3.61-3.53 (d, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.07-1.03 (d, 6H)；LC-MS m/z=630.8 [C25H24Br2ClO5P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.56；元素分析 (C25H24Br2ClO5P)として：C, 47.61; H, 3.84. 実測値：C, 47.88; H, 4.23。
化合物１３-１０: ｃｉｓ (Ｓ)-２-[(３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 mp：82-86℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.65 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=741 [C25H24ClI2O6P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.17. 元素分析 (C25H24ClI2O6P+0.2 CH3CO2CH2CH3)として：C, 40.86; H, 3.40. 実測値：C, 41.02, H, 3.49.
化合物１３-１１：ｃｉｓ (Ｓ)-２-[(３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.11 (d, J=9.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=554 [C26H26Cl3O5P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.24. 元素分析 (C26H26Cl3O5P+0.5 H2O+0.2 CH3CO2CH2CH3)として：C, 55.27; H, 4.95. 実測値：C, 55.21, H, 4.96。
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２-[４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルアミノメチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
[４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルアミノ]メチルホスホン酸（０.２ｇ、０.４７ｍｍｏｌ、US6747048B2）および(Ｓ)-１-(３-クロロフェニル)-１,３-プロパンジオール（０.１８ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ピリジン（０.４６ｍＬ、５.６４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０.２７ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、化合物１３-１２-ｔｒａｎｓ：
Figure 2008545711
 （６０ｍｇ、２２％）：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.20 (s, 1H), 7.67 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.44 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H), 5.78 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:1)；Rf=0.44；LC-MS m/z=576 [C24H23Cl3FN2O5P+H]+；元素分析 (C24H23Cl3FN2O5P+0.2CH2Cl2+0.3H2O)として：C, 48.58; H, 4.04; N, 4.68. 実測値：C, 48.64; H, 3.66; N, 4.83.
化合物１３-１２-ｃｉｓ：
Figure 2008545711
 （９０ｍｇ、３３％）：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.20 (s, 1H), 7.67 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 4H), 6.71 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.34 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H), 5.65 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.21-4.61 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.04 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.53；LC-MS m/z=576 [C24H23Cl3FN2O5P+H]+；元素分析 (C24H23Cl3FN2O5P+0.1CH2Cl2+0.4H2O)として：C, 48.94; H, 4.09; N, 4.74. 実測値：C, 48.57; H, 3.69; N, 4.92
を得た。
ステップａ：
ジイソプロピルアミン（１２.４ｍＬ、８８.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ブチルリチウム（３５.３ｍＬ、８８.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した時点で、酢酸エチルを加えた（１６.１ｍＬ、１６３.２ｍｍｏｌ）。１時間後に、３-クロロベンズアルデヒドを加え、反応混合物を２時間かけて室温まで温まらせた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）ですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色油状物を得た。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、エチル３-(３-クロロ-フェニル)-３-ヒドロキシ-プロピオネートを黄色油状物（１０.０ｇ、９９.０％）として得た。1H NMR (400MHz, d-DMSO)：δ 7.43-7.30 (m, 4H), 5.66 (d, 1H), 5.01-4.95 (q, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 2H), 1.24-1.17 (t, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:3)；Rf=0.50。
ステップｂ：
エチル３-(３-クロロ-フェニル)-３-ヒドロキシ-プロピオネート（１０.０ｇ、４４.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、メチルマグネシウムブロミド（３.０Ｍジエチルエーテル溶液６１.７ｍ、１８５.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）ですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-ブタン-１,３-ジオールを黄色油状物（５.６５ｇ、５９.７％）として得た。1H NMR (400MHz, d-DMSO)：δ 7.40-7.26 (m, 4H), 5.46 (d, 1H), 4.90-4.85 (q, 1H), 4.70 (s, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.23-1.22 (d, 3H), 1.19-1.18 (d, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:3)；Rf=0.32。
化合物１３-１３-ｃｉｓ：ｃｉｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４,４-ジメチル-６-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 1H NMR (400MHz, d-DMSO)：δ 9.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.68-6.65 (d, 1H), 6.53-6.50 (d, 1H), 5.92-5.87 (t, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.23-3.14 (q, 1H), 2.55-2.23 (m, 8H), 1.69 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.17-1.14 (d, 6H)；LC-MS m/z=544.8 [C30H36ClO5P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.16；元素分析 (C30H36ClO5P+1.0 CH3CO2CH2CH3)として：C, 64.70; H, 7.03；実測値：C, 64.50; H, 7.32。
化合物１３-１３-ｔｒａｎｓ：ｔｒａｎｓ ２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４,４-ジメチル-６-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 LC-MS m/z=544.8 [C30H36ClO5P+H]+；1H NMR (400MHz, d-DMSO)：δ 9.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.63-6.60 (d, 1H), 6.46-6.43 (d, 1H), 5.85-5.82 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16-3.11 (q, 1H), 2.28-2.25 (d, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.12-1.10 (d, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.27；元素分析 (C30H36ClO5P+1.4 CH3CO2CH2CH3)として：C, 64.17; H, 7.14；実測値：C, 64.06; H, 6.98。
化合物１３-１４-ｃｉｓ：ｃｉｓ (Ｓ) ２-[(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 （０.０４１ｇ、１４％）;1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.46(s, 1H), 7.28(m, 3H), 7.11-6.91(m, 4H), 6.63(m, 5H), 5.72(d, 1H, J=11.4Hz), 4.71(m, 1H), 4.51(m, 3H), 3.84(m, 4H), 2.44(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.15(s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=25％ヘキサン/酢酸エチル；Rf=0.21；LC-MS m/z=582 [C32H41ClFO5P+H]+；元素分析 (C32H41ClFO5P+0.5 H2O)として：C, 65.14; H, 5.47. 実測値：C, 65.31; H, 5.67。
化合物１３-１４-ｔｒａｎｓ：ｔｒａｎｓ (Ｓ) ２-[(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン
Figure 2008545711
 （０.０３０ｇ、１０％）；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.46(s, 1H), 7.28(m, 3H), 7.11-6.91(m, 4H), 6.63(m, 5H), 5.86(d, 1H, J=11.4Hz), 4.57(m, 4H), 3.84(m, 4H), 2.34(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.15(s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=25％ヘキサン/酢酸エチル; Rf=0.41；LC-MS m/z=582 [C32H41ClFO5P+H]+；元素分析 (C32H41ClFO5P+0.5 H2O)として：C, 65.14; H, 5.47. 実測値：C, 65.24; H, 5.77。
化合物１３-１５-ｃｉｓ：ｃｉｓ (Ｓ)-２-[(３,５-ジメチル-４-(５'-ヨード-４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスフィナン
Figure 2008545711
 ｃｉｓ (Ｓ)-２-[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスフィナン（化合物１３-１-ｃｉｓ、０.２０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラフルオロホウ酸ビス(ピリジン)ヨードニウム（０.１６ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。５０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（０.２０ｇ、８０％）を黄色固体として得た：mp：73-76℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.50 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 4.53-4.80 (m, 2H), 4.54 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.28 2.45 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=641 [C28H31ClIO5P+H]+；元素分析 (C28H31ClIO5P)として：C, 52.48; H, 4.88. 実測値：C, 52.13; H, 4.52。
化合物１４：ジ(Ｓ-アセチル-２-チオエチル)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]フェノキシ]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 ＤＭＦ（２.５ｍＬ）中のＳ-アセチル-２-チオエタノール（０.１２ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（０.１０ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１.０ｍＬ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０.１４ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジ(Ｓ-アシル-２-チオエチル)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.０９ｇ、５６％）として得た：LC-MS m/z=569 [C27H37O7PS2+H]+；元素分析 (C27H37O7PS2)として：C, 57.03; H, 6.56. 実測値：C, 57.02, H, 7.03；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=2/3 ヘキサン類/EtOAc; ホスホン酸 rf=0.00, rf=0.35。
化合物１４-２：２-Ｓ-アセチル-チオエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 実施例１４の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.36 (d, J=15.0Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C24H33O4PS+0.7 H2O)として：C, 62.51; H, 7.52. 実測値：C, 62.25; H, 7.56. LC-MS m/z=449 [C24H33O4PS-H]+；HPLC条件：カラム=Kromasil; C18-100×4.6mm；移動相=溶媒A：MeOH；溶媒B：H2O/0.05％ TFA. 流速=1.0mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt＝15.08/25.00, 純度92％). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (7:3)；Rf=0.23。
化合物１５-１：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 [３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]フェノキシメチル)ホスホン酸（１, ０.３ｇ、０.８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ、０.０８ｍｍｏｌ）の１,２-ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、塩化オキサリル（０.５５ｇ、２.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に、０℃で、アラニンエチルエステル（０.５７ｇ、４.３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.６ｍＬ、４.３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２-ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジ(エトキシカルボニル-１-エチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]フェノキシ]メチルホスホンアミドを黄色固体（１７５ｍｇ、５２％）として得た：mp 48-50℃；LC-MS m/z=563 [C29H43N2O7P+H]+；元素分析 (C29H43N2O7P+0.2 CH2Cl2)として：C, 60.24; H, 7.52; N, 4.80. 実測値：C, 59.86; H, 8.01; N, 5.12。
適当な出発物質を使用することにより、化合物１５-１の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物１５-２〜１５-９を製造した。
化合物１５-２：ジ-Ｎ-(１-エトキシカルボニル-１-メチルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 LC-MS m/z=591 [C29H43N2O7P+H]+；元素分析 (C29H43N2O7P+0.2 CH2Cl2)として：C, 60.24; H, 7.52; N, 4.80. 実測値：C, 59.86; H, 8.01; N, 5.12；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.4。
適当な出発物質を使用することにより、化合物１５-１の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物１５-３を製造した。
化合物１５-３：ジ-Ｎ-(１-エトキシカルボニル-２-メチル-プロピルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 mp：52-55℃；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:1)；Rf=0.4；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.42 (dd, J=1.8, 4.5Hz, 1H), 4.02-4.20 (m, 6H), 3.70-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.05-3.35 (m, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.09-1.20 (m, 9H), 0.95 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.81 (dd, J=2.1, 6.9Hz, 6H),；LC-MS m/z=619 [C33H51N2O7P+H]+；元素分析 (C33H51N2O7P+0.75 H2O)として：C, 62.29; H, 8.37; N, 4.43. 実測値：C, 62.48; H, 8.89; N, 4.37。
化合物１５-４：ジ-Ｎ-(Ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ｓｅｃ-ブチルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.94 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64-6.61 (m, 3H), 6.51-6.48 (d, 1H), 4.87-4.75 (q, 2H), 4.09-3.99 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 2.95-2.88 (q, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.57-1.37 (m, 2H), 1.31-1.29 (d, 6H), 1.26-1.16 (m, 4H), 1.08-1.06 (d, 3H), 0.78-0.73 (t, 3H)；LC-MS m/z=577.6 [C30H45N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.58；元素分析 (C30H45N2O7P+1.1 H2O)として：C, 60.41; H, 7.98; N, 4.70. 実測値：C, 60.12; H, 7.58; N, 4.49。
化合物１５-５：ジ-Ｎ-(Ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 6.69-6.66 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31-6.28 (d, 1H), 4.76-4.61 (q, 2H), 4.09-4.01 (m, 8H), 3.17-3.08 (q, 1H), 1.27-1.10 (m, 18H)；LC-MS m/z=679.4 [C26H35Br2N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.34；元素分析 (C26H35Br2N2O7P+0.6 CF3CO2H)として：C, 43.92; H, 4.84; N, 3.78. 実測値：C, 43.51; H, 4.78; N, 4.26。
化合物１５-６：ジ-Ｎ-(Ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルアミノ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 ピリジン（２ｍＬ）に懸濁した[４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルアミノ]メチルホスホン酸（０.１１ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、US6747048B2）およびＬ-アラニン（０.１６ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）を室温で懸濁したものに、ＴＥＡ（０.１４ｍＬ、１.０４ｍｍｏｌ）を加えた後、アルドリチオ（aldrithio）-２（０.２５ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０.２９ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の新たに調製したピリジン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物を黄色泡状物（４０ｍｇ、２５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.20 (s, 1H), 6.99 (t, J=6.0Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.46 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.11-1.27 (m, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.54；LC-MS m/z=624 [C25H34Cl2FN4O7P+H]+；元素分析 (C25H34Cl2FN4O7P)として：C, 48.16; H, 5.50; N, 8.99. 実測値：C, 47.99; H, 5.26; N, 8.77。
化合物１５-７：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.11 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 8H), 3.14 (m, 1H), 1.28 (m, 6H), 1.16 (m, 12H)；LC-MS m/z=603 [C27H33Cl2N2O7P+H]+；元素分析 (C27H33Cl2N2O7P+0.5 H2O)として：C, 52.95; H, 6.25; N, 4.57. 実測値：C, 52.97; H, 6.32; N, 4.71；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.26。
化合物１５-８：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 6H), 3.17 (m, 1H), 1.32 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 12H)；LC-MS m/z=789 [C26H35I2N2O8P+H]+；元素分析 (C26H35I2N2O8P+0.1 H2O)として：C, 39.52; H, 4.49; N, 3.55. 実測値：C, 39.49; H, 4.50; N, 3.46；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.13。
化合物１５-９：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)]フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.12(m, 2H), 7.89(m, 2H), 6.61(m, 5H), 4.19(dd, 2H, J=2.4HzおよびJ=14Hz), 4.08(m, 5H), 3.84(s, 2H), 3.81(s, 2H), 2.15(s, 6H), 2.25(m, 1H), 2.15(s, 6H), 1.40(d, 6H, J=7.5Hz), 1.21(m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.18；LC-MS m/z=629 [C33H42FN2O7P+H]+, 元素分析 (C33H42FN2O7P+1.1 H2O)として：C, 61.12; H, 6.87, N, 4.32. 実測値：C, 60.85; H, 6.78, N, 4.72。
化合物１５-１０：Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジクロロ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシメチル]メチルホスフィンアミド
Figure 2008545711
 1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.11(m, 4H), 6.92(t, 2H), J=8.7Hz), 6.76(m, 2H), 6.63(d, 1H), J=8Hz), 4.26(d, 2H), J=7.8Hz), 4.12(m, 3H), 3.98(m, 2H), 3.83(s, 2H), 1.58(m, 3H), 1.38(m, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；酢酸エチル-メタノール [20:1]；Rf=0.2；LC-MS m/z 568 [C27H29Cl2NFO5P+H]+；元素分析 (C27H29Cl2FNO5P)として：C, 56.27;H, 5.34; N, 2.40 実測値：C, 56.17; H, 5.71; N, 2.62。
化合物１５-１１：メチルＮ-(ｌ-１-エトキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 7.12 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.94 (t, J=8Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.77(m, 3H), 1.41(m, 3H), 1.27 (m, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；酢酸エチル; Rf=0.30；LC-MS m/z 676 [C26H27Br2FO7P+H]+。
化合物１５-１２：Ｎ-(１-エトキシカルボニル-１-メチルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィンアミド
Figure 2008545711
 実施例１５-１２の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した。MP：62-65℃ 1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.02 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.43 (d, J=16.5Hz, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C26H38NO4P)として：C, 67.95; H, 8.33; N, 3.05. 実測値：C, 67.69; H, 8.39; N, 2.93. LC-MS m/z=460 [C26H38NO4P-H]+；HPLC条件：カラム=Kromasil; C18-100×4.6mm；移動相=溶媒A：MeOH；溶媒B：H2O/0.05％ TFA. 流速=1.0mL/分；UV@280nm. 保持時間(単位:分).(rt＝15.12/25.00, 純度93％). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (7:3)；Rf=0.31。
化合物１５-１３：Ｎ-(ｌ-エトキシカルボニル-１-エチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を淡黄色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.85 (d, J=17.1Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.21 (m, 9H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=446 [C25H36NO4P+H]+；HPLC条件：カラム=kromasil C18, 4.6×100mm 5μ；移動相: 15分で30→50％MeOH/水+0.05％TFA. 流速=1.0mL/分；UV@280nm. 保持時間(単位:分)(rt＝14.54/25分, 純度99％). 元素分析 (C25H36NO4P+0.4H2O)として：C, 66.32; H, 8.19; N, 3.09. 実測値：C, 66.69; H, 8.64; N, 2.93。
化合物１５-１４：Ｎ-(エトキシカルボニル-メチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィンアミド
Figure 2008545711
 実施例１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を白色固体として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (d, J=16.8Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.21 (m, 6H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H); MP：176-178℃；LC-MS m/z=432 [C24H34NO4P+H]+；元素分析 (C24H34NO4P+0.3H2O)として：C, 65.98; H, 7.98; N, 3.21. 実測値：C, 65.84; H, 7.81; N, 3.22。
化合物１５-１５：ジ-Ｎ-(ｌ-１-プロピルカルボニル-１-メチルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-ホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、化合物７から、標題の化合物を白色泡状物として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.1Hz, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.62 (m, 4H), 1. 47 (d, J=13.5Hz, 12H), 1.11 (d, J=6.9Hz, 6H), 0.91 (m, 6H)；LC-MS m/z=619 [C35H55N2O7P+H]+；元素分析 (C35H55N2O7P+0.5 CH2Cl2)として：C, 60.85; H, 7.93; N, 4.24. 実測値：C, 60.72; H, 7.83; N, 4.16。
化合物１５-１６：ジ-Ｎ-(ｌ-イソプロピルカルボニル-１-メチルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-ホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、化合物７から、標題の化合物を白色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.54 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.05 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.45 (d, J=16.5Hz, 12H), 1.21 (m, 12H), 1.11 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=619 [C35H55N2O7P+H]+；元素分析 (C35H55N2O7P+0.4 H2O)として：C, 63.32; H, 8.34; N, 4.48. 実測値：C, 63.36; H, 8.64; N, 4.44。
化合物１５-１７：ジ-Ｎ-{ｌ-エトキシカルボニル-メチルアミノ}[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 ステップａ：
トルエン（５ｍＬ）中の[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホン酸（化合物６１、１.２ｇ、３.１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２ｍＬ）からなる溶液を終夜還流した。揮発物を減圧下で除去し、その油状残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共にエバポレートすることにより、[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]-ホスホン酸をオフホワイトの泡状物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.11 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (dd, J=8.4Hz and 2.1Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.10 (d, J=7.8Hz, 6H)；31P NMR (DMSO-d6) δ 15.32 (s)；LC-MS m/z=419 [C22H29O6P-H]-。
ステップｂ：
ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホン酸（２１６ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０.１８ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）からなる溶液を５０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、その油状残渣をジクロロメタンに溶解した。０℃に冷却した後、５Ｍジクロロメタン溶液であるエチルグリシン（０.４１ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０.３５ｍｍｏｌ、２.１ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた溶液を終夜、室温に至らせた。反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、暗琥珀色油状物を得て、それを、酢酸エチル/ヘキサン（９：１）を溶離液とする分取ＴＬＣ（２ｍｍ、ＳｉＯ２）で精製した。溶媒を蒸発させることにより、{ｌ-エトキシカルボニル-メチルアミノ}-[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホンアミドを、琥珀色油状物（１７４ｍｇ、５７％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.01 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.27 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.20-4.08 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.96-3.74 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 6H), 1.16 (d, J=6.6Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 22.63 (s)；LC-MS m/z=591 [C30H43N2O8P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.47。
ステップｃ：
{ｌ-エトキシカルボニル-メチルアミノ}-[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホンアミド（１７４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（０.０３ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ）のｔ-ＢｕＯＨ（３ｍＬ）溶液を３０℃で４８時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。Ｈ２Ｏ/ＡｃＯＨ（５：１）の溶液で洗浄した後、有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得て、それを、ジクロロメタン/メタノール（２０：１）を溶離液とする分取ＴＬＣ（２ｍｍ、ＳｉＯ２）で精製した。溶媒を蒸発させることにより、標題の化合物を琥珀色油状物（６４ｍｇ、４０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.96 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.83 (t, J=10.5Hz, 1H), 4.70 (t, J=10.5Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 8H), 3.83 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.17-1.09 (m, 6H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 21.56 (s)；LC-MS m/z=549 [C28H41N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン/メタノール（10:1)；Rf=0.42；元素分析 (C28H41N2O7P+0.2 H20)として：C, 60.90; H, 7.56; N, 5.07. 実測値：C, 60.95, H, 7.63; N, 5.21。
化合物１５-１８：ジ-Ｎ-{ｌ-１-エトキシカルボニル-エチルアミノ}-[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１７ステップｃの合成について説明した手法に従って、[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホン酸（化合物１５-１７ステップｂ）から、標題の化合物を琥珀色油状物（５１％）として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.96 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.83 (t, J=10.5Hz, 1H), 4.70 (t, J=10.5Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 8H), 3.83 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.17-1.12 (m, 6H), 1.10 (d, J=7.2Hz, 6H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 19.33 (s)；LC-MS m/z=577 [C30H45N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン/メタノール（10:1)；Rf=0.47；元素分析 (C30H45N2O7P+0.5 H20)として：C, 61.52; H, 7.92; N, 4.78. 実測値：C, 61.75, H, 8.02; N, 5.02。
化合物１５-１９：ジ-Ｎ-{ｌ-１-エトキシカルボニル-１-メチルエチルアミノ}[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 ステップｂ：
化合物１５-１７ステップｃの合成について説明した手法に従って、[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシメチル]ホスホン酸（化合物１５-１７ステップｂ）から、標題の化合物を琥珀色油状物（６２％）として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.96 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.56 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.13-4.00 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.19 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 16.97 (s)；LC-MS m/z=606 [C32H49N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン/メタノール（10:1)；Rf=0.54；元素分析 (C32H49N2O7P)として：C, 63.56; H, 8.17; N, 4.63. 実測値：C, 63.58, H, 7.97; N, 4.45。
化合物１５-２０：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-２-メチル-プロピルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.61 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1. 23 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.12 (m, 12H), 0.89 (m, 12H)；LC-MS m/z=647 [C35H55N2O7P+H]+；元素分析 (C35H55N2O7P+0.3H2O)として：C, 64.46; H, 8.59; N, 4.30. 実測値：C, 64.29; H, 8.49; N, 4.13。
化合物１５-２１：ジ-Ｎ-(ｌ-１-プロピルオキシカルボニル-２-メチル-プロピルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.61 (m, 3H), 6.47 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 4.57 (t, J=8.7Hz, 1H), 4.24 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.92 (m, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.11 (d, J=6.9Hz, 6H), 0.89 (m, 18H)；LC-MS m/z=647 [C35H55N2O7P+H]+；元素分析 (C35H55N2O7P)として：C, 64.99; H, 8.57; N, 4.33. 実測値：C, 64.60; H, 8.78; N, 4.39。
化合物１５-２２：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-１-(５-ペンチルアミノ))[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド酢酸塩
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.83 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.61 (m, 3H), 6.47 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 4.77 (t, J=8.7Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.7Hz, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.81 (s, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.38 (m, 8H), 1.11 (m, 12H)；LC-MS m/z=677 [C35H57N4O7P+H]+；元素分析 (C35H57N4O7P+2AcOH+0.2EtOH+1.5H2O)として：C, 56.80; H, 8.37; N, 6.72. 実測値：C, 56.51; H, 8.07; N, 7.04。
化合物１５-２３：ジ-Ｎ-(エトキシカルボニル-メチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１７の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物４０）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.17 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.64 (m, 5H), 4.77 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 3.77 (s, 4H), 3.66 (s, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.17 (t, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=601 [C31H38FN2O7P+H]+；元素分析 (C31H38FN2O7P+0.3H2O)として：C, 61.44; H, 6.42; N, 4.62. 実測値：C, 61.14; H, 6.10; N, 4.48。
化合物１５-２４：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-エチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１７の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物４０）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.17 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.64 (m, 5H), 4.77 (m, 2H), 4.06 (m, 8H), 3.77 (s, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.26 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.14 (m, 6H)；LC-MS m/z=629 [C33H42FN2O7P+H]+；元素分析 (C33H42FN2O7P)として：C, 63.05; H, 6.73; N, 4.46. 実測値：C, 62.77; H, 6.50; N, 4.26。
化合物１５-２５：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-１-メチル-エチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチル-ホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１７の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物４０）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.17 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.64 (m, 5H), 4.57 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.06 (m, 6H), 3.74 (s, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=657 [C35H46FN2O7P+H]+；元素分析 (C35H46FN2O7P+0.5TFA)として：C, 60.58; H, 6.57; N, 3.92. 実測値：C, 60.28; H, 6.24; N, 3.68。
化合物１５-２６：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-１-エチルアミノ)-４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾフラン-２-ホスホンアミド
Figure 2008545711
 実施例１５-１の合成について説明した手法に従って、４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾフラン-２-ホスホン酸（実施例４５）から、標題の化合物を製造した。MP：66-69℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.52 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.08 (m, 8H), 3.20 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.42 (m, 6H), 1.24 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.15 (m, 9H)；LC-MS m/z=573 [C30H41N2O7P+H]+；元素分析 (C30H41N2O7P)として：C, 62.92; H, 7.22; N, 4.89. 実測値：C, 62.98; H, 7.26; N, 4.71。
化合物１５-２７：ジ-Ｎ-(エトキシカルボニル-メチルアミノ)-４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾフラン-２-ホスホンアミド
Figure 2008545711
 実施例１５-１の合成について説明した手法に従って、４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾフラン-２-ホスホン酸（実施例４５）から、標題の化合物を製造した。MP：58-61℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.56 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.17 (q, J=6.9Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.24 (m, 6H), 1.14 (d, J=7.1Hz, 6H)；LC-MS m/z=545 [C28H37N2O7P+H]+；元素分析 (C28H37N2O7P)として：C, 61.76; H, 6.85; N, 5.14. 実測値：C, 61.47; H, 6.88; N, 5.01。
化合物１５-２８：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-１-メチル-１-エチルアミノ)-４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾフラン-２-ホスホンアミド
Figure 2008545711
 実施例１５-１の合成について説明した手法に従って、４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾフラン-２-ホスホン酸（実施例４５）から、標題の化合物を製造した。MP：50-53℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.45 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.17 (q, J=6.9Hz, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.24 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.14 (d, J=7.1Hz, 6H)；LC-MS m/z=601 [C32H45N2O7P+H]+；元素分析 (C32H45N2O7P+0.7 H2O)として：C, 62.67; H, 7.63; N, 4.57. 実測値：C, 62.40; H, 7.90; N, 4.79。
実施例１５-２９：ジ-Ｎ-(ｌ-１-イソプロポキシカルボニルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した。MP 55-58℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 4.87-4.71 (m, 4H), 4.06 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.30 (m, 6H), 1.20-1.09 (m, 18H)；LC-MS m/z=591 [C31H47N2O7P+H]+；元素分析 (C31H47N2O7P+0.4 H2O)として：C, 62.27; H, 8.06; N, 4.69. 実測値：C, 62.24; H, 7.99; N, 4.76；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (2:5)；Rf=0.33。
実施例１５-３０：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-２-フェニルエチルアミノ)-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した。MP 60-63℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 10H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.00 (m, 6H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.15 (s, 6H), 1.12 (m, 12H)；LC-MS m/z=715 [C41H51N2O7P+H]+；元素分析 (C41H51N2O7P+0.4 H2O)として：C, 68.20; H, 7.23; N, 3.88. 実測値：C, 68.16; H, 7.26; N, 3.86；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (2:5)；Rf=0.35。
実施例１５-３１：ジ-Ｎ-(ｌ-１-プロピルオキシカルボニル-エチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を白色泡状物として製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.08 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.55 (m, 4H), 1.29 (d, J=6.0Hz, 2H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 2H), 0.88 (m, 6H)；LC-MS m/z=591 [C31H47N2O7P+H]+；元素分析 (C31H47N2O7P+0.3 H2O)として：C, 62.46; H, 8.05; N, 4.70. 実測値：C, 62.44; H, 7.95; N, 4.73；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (2:5)；Rf=0.13。
実施例１５-３２：ジ-Ｎ-(エトキシカルボニルメチルアミノ)[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１７の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]フェノキシルメチルホスホン酸（化合物８-１）から、標題の化合物を製造した。MP 63-66℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.35 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 4.36 (d, J=15.0Hz, 2H), 415 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.28 (m, 6H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 2H)；LC-MS m/z=667 [C24H31Br2N2O8P+H]+；元素分析 (C24H31Br2N2O8P+0.1 CH3COCH3)として：C, 43.43; H, 4.74; N, 4.17. 実測値：C, 44.05; H, 4.47; N, 4.02；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=メタノール-ジクロロメタン（1:24)；Rf=0.22。
実施例１５-３３：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-エチルアミノ)[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１７の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]フェノキシルメチルホスホン酸（化合物８-１）から、標題の化合物を製造した。MP 62-65℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.35 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 4.36 (d, J=15.0Hz, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.28 (m, 6H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 2H)；LC-MS m/z=695 [C24H31Br2N2O8P+H]+；元素分析 (C24H31Br2N2O8P)として：C, 44.98; H, 5.08; N, 4.03. 実測値：C, 45.16; H, 5.07; N, 4.04；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=メタノール-ジクロロメタン（1:24)；Rf=0.26。
実施例１５-３４：ジ-Ｎ-(ｌ-１-エトキシカルボニル-１-メチル-エチルアミノ)[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチル-ホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]フェノキシルメチルホスホン酸（化合物８-１）から、標題の化合物を製造した。MP 62-65℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.41 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 4.31 (d, J=15.0Hz, 2H), 4.15 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 1.61 (d, J=25.0Hz, 12H), 1.29 (m, 9H), 1.15 (d, J=7.5Hz, 6H)；LC-MS m/z=723 [C28H39Br2N2O8P+H]+；元素分析 (C28H39Br2N2O8P)として：C, 46.55; H, 5.44; N, 3.88. 実測値：C, 46.71; H, 5.42; N, 3.90；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=メタノール-ジクロロメタン（1:24)；Rf=0.41。
化合物１５-３５：ジ-Ｎ-(エトキシカルボニル-メチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 [３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]-フェノキシメチルホスホン酸（実施例７）（０.４１ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ、１.１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５.６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、塩化オキサリル（０.３８ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に、−７８℃で、グリシンエチルエステル塩酸塩（０.６５ｇ、４.４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.２５ｍＬ、８.８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５.３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、塩類を除去するために濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍL）とＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２-ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物をオフホワイトの泡状物（４１.３ｍｇ、２０.２％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.16 (t, 6H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=535.3 [C27H39N2O7P+H]+；元素分析 (C27H39N2O7P)として：C, 60.66; H, 7.35; N, 5.24. 実測値：C, 60.51; H, 7.12; N, 4.93。
化合物１５-３６：ジ-Ｎ-(イソプロピルオキシカルボニル-メチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-３５の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]-フェノキシメチルホスホン酸（実施例７）およびグリシンイソプロピルエステル塩酸塩から、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.10 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 12H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=563.3 [C29H43N2O7P+H]+；元素分析 (C29H43N2O7P)として：C, 61.91; H, 7.70; N, 4.98. 実測値：C, 61.81; H, 7.69; N, 5.11。
化合物１５-３９：ジ-Ｎ-(プロピルオキシカルボニル-メチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-３５の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]-フェノキシメチルホスホン酸（実施例７）およびグリシンｎ-プロピルエステル塩酸塩から、標題の化合物を製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.96 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.43 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.94 (t, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.56 (m, 4H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.87 (t, 6H)；LC-MS m/z=563.6 [C29H43N2O7P+H]+；元素分析 (C29H43N2O7P+0.1eq C3H6O)として：C, 61.91; H, 7.73; N, 4.93. 実測値：C, 61.87; H, 8.12; N, 4.77。
化合物１５-４０：ジ-Ｎ-(ｌ-１-プロピルオキシカルボニル-１-(５-ペンチルアミノ))[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド酢酸塩
Figure 2008545711
 １,２-ジクロロエタン（１０ｍＬ）に懸濁した３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル)ホスホン酸（化合物７、０.２５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌したものに、臭化オキサリル（０.３４ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ×２）と共沸させた。粗化合物を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２中、リジンプロピルエステル（遊離塩基型）（０.１.０ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.８ｍＬ、２.７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン類（３：２）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸で処理し、濾過することにより、標題の化合物を白色固体（７８ｍｇ、９２％、ＭＰ：６５-６８℃、純度９８％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.25 (dd, J=2.0, 6.4Hz, 4H), 4.18-4.0 (m, 6H), 3.92 (s, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.91 (q, J=5.7Hz, 4H), 2.24 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 14H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H)；LC-MS m/z=705 [ C37H61N4O7P+H]+；HPLC条件: YMC packODS-Aq12S051546W カラム；移動相=CH3OH:5％TFA (7:3) 流速=1.0mL/分；検出=UV 220, 254, 280nm 保持時間(単位:分): 13.20；元素分析：(MF:C37H61N4O7P+2.0 AcOH+1.5 H2O) 計算値：C:57.80, H:8.52, N:6.58；実測値：C:57.53, H:8.67, N:6.25。
化合物１５-４１：ジ-Ｎ-(ｌ-１-イソプロピルオキシカルボニル-１-(５-ペンチルアミノ))[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド酢酸塩
Figure 2008545711
 化合物１５-４０の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル)ホスホン酸（化合物７）から、標題の化合物を白色固体として得た：（１００ｍｇ、９５％、ＭＰ：６２-６４℃、純度９８％）。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.82 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.05-4.0 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.98-2.38 (m, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.02-1.40 (m, 16H), 1.30 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.22 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=705 [ C37H61N4O7P+H]+；HPLC条件: YMCpackSB-Aq12S051546W カラム；移動相=CH3OH:5％TFA (7:3) 流速=1.0mL/分；検出=UV 220, 254, 280nm 保持時間(単位:分): 5.79；元素分析：(MF:C37H61N4O7P+2.0 AcOH+2.1 H2O) 計算値：C:57.07, H:8.55, N:6.49；実測値：C:56.79, H:8.52, N:6.31。
化合物１５-４２：ジ-Ｎ-(１-エトキシカルボニル-１-メチルエチルアミノ)[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェノキシメチル]ホスホンアミド
Figure 2008545711
 実施例１５-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェノキシメチル]-ホスホン酸（実施例７-５）から、標題の化合物を製造した。MP 43-45℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.10 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.46 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.06-4.63 (m, 9H), 3.14 (m, 1H), 1.43 (d, J=11.4Hz, 12H), 1.22 (t, 6H), 1.10 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=632 [C29H41Cl2N2O7P+H]+；元素分析 (C29H41Cl2N2O7P+0.1 TFA)として：C, 54.55; H, 6.44; N, 4.36. 実測値：C, 54.44; H, 6.74; N, 4.48。
化合物１５-４３：ジ-Ｎ-(-ｌ-１-プロピルオキシカルボニル-２-フェニルエチルアミノ)[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル)ホスホン酸（化合物７）から標題の化合物を製造したところ、白色泡状物を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 7.30-7.13 (m, 10H), 6.83 (s, 1H), 6.62-6.45 (m, 3H), 4.73 (t, J=11.7Hz, 1H), 4.36 (t, J=11.7Hz, 1H), 4.06-3.80 (m, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 6H), 0.85-0.74 (m, 6H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 18.87 (s)；LC-MS m/z=743 [C43H55N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ジクロロメタン（2:1)；Rf=0.58；元素分析 (C43H55N2O7P+0.3 H20)として：C, 69.02; H, 7.49; N, 3.74. 実測値：C, 69.01, H, 7.60; N, 3.65。
化合物１５-４４：ジ-Ｎ-(-ｌ-１-イソプロピルオキシカルボニル-２-フェニルエチルアミノ)-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]-メチルホスホンアミド
Figure 2008545711
 化合物１５-１の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル)ホスホン酸（化合物７）から標題の化合物を製造したところ、白色泡状物を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 7.30-7.13 (m, 10H), 6.83 (s, 1H), 6.62-6.45 (m, 3H), 4.85-4.73 (m, 2H), 4.66 (t, J=11.4Hz, 1H), 4.34 (t, J=11.4Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (d, J=9.6Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.17-1.00 (m, 18H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 18.89 (s)；LC-MS m/z=743 [C43H55N2O7P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ジクロロメタン（2:1)；Rf=0.56；元素分析 (C43H55N2O7P)として：C, 69.56; H, 7.46; N, 3.77. 実測値：C, 69.30, H, 7.59; N, 3.72。
化合物１６：３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコールのＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。アセトン-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルブロミドを得る。
ステップｂ：
ジエチル３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホネートを、３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルブロミドから、実施例９ステップｇで説明した手法に従って製造する。
ステップｃ：
３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸を、ジエチル３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホネートから、実施例９ステップｈで説明した手法に従って製造する。
化合物１７：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]酢酸
Figure 2008545711
 化合物１７を文献の方法（G. Chielliniら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2607）で合成した。
化合物１８：３,５-ジクロロ-４-[４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ]ベンゼン酢酸
Figure 2008545711
化合物１９：[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
実施例１６の化合物の代替合成法
ステップａ：
ＣＨ２Ｃｌ２（４０.０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシ-３-イソプロピルフェニル)ヨードニウム（４.５５ｇ、８.８８ｍｍｏｌ）および銅粉末（０.８８ｇ、１３.８０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＥＡ（１.０６ｍＬ、３.７１ｍｍｏｌ）およびメチル３,５-ジクロロ-４-ヒドロキシベンゾエート（１.６５ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：１９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、メチル３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンゾエートを橙色油状物（２.０２ｇ、８０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.10 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (17:3)；Rf=0.51。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１０.０ｍＬ）中のメチル３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-ベンゾエート（１.４０ｇ、３.３７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＢＡＬ-Ｈの溶液（８.１２ｍＬ、８.１２ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-３,５-ジクロロベンジルアルコールをオフホワイトの固体（０.９４ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.54 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (17:3)；Rf=0.27。
ステップｃ：
トリフェニルホスフィン（０.４２ｇ、１.６１ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０.５３４ｇ、１.６１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５.０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-３,５-ジクロロベンジルアルコール（０.５０ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルブロミド（０.３２０ｇ、５４％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.77 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (1:4)；Rf=0.46。
ステップｄ：
ＤＭＦ（２.０ｍＬ）中の３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルブロミド（０.６１ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（０.６１ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、アセトン-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルホスホネートを油状物（０.５９ｇ、８５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.55 (s, 2H), 6.88 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.20 (m, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.22。
ステップｅ：
ジエチル３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルホスホネート（０.５９ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（２.５３ｍＬ、１９.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２５.０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、そこにＢＢｒ３（１９.０ｍＬ、１９.０ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシフェノキシ)ベンジルホスホン酸を褐色固体（０.２０ｇ、４０％）として得た：mp：178-181℃；LC-MS m/z=391 [C16H17Cl2O5P-H]-；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.08 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (d, J=21.0Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C16H17Cl2O5P+0.2 C4H8O2+0.5 H2O)として：C, 48.30; H, 4.73. 実測値：C, 48.69, H, 5.16。
適当な出発物質を使用することにより、化合物１９の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物１９-１〜１９-３を製造した。
化合物１９-１：ジエチル[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]ベンジルホスホネート
Figure 2008545711
 化合物１９の合成について説明した手法に従って、メチル３,５-ジブロモ-４-ヒドロキシベンゾエート（J. Med. Chem. 2003, 46, 1580）から製造。mp：145℃；LC-MS m/z=536 [C20H25Br2O5P+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.53 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 1.21 (m, 6H), 1.02 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C20H25Br2O5P)として：C, 44.80; H, 4.70. 実測値：C, 45.19, H, 4.80。
化合物１９-２：[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物１９ステップｅの合成について説明した手法に従って、化合物１９-１から製造。mp：76-79℃；LC-MS m/z=480 [C16H17Br2O5P+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.52 (s, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.00 (d, J=21.0Hz, 2H), 1.06 (d, J=6.0Hz, 6H)；HPLC条件：カラム=3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100×4.6mm；移動相=溶媒A(アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒B (緩衝液)=20mMリン酸アンモニウム緩衝液 (pH6.1, 0.018M NH4H2PO4/0.002M (NH4)2HPO4)+5％アセトニトリル. 流速=4mL/分；UV@255nm. 保持時間(単位:分).(rt＝5.80, 純度96％)。
化合物１９-３：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]ベンジルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物１９の合成について説明した手法に従って、メチル３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンゾエートから製造。mp：79-82℃；LC-MS m/z=351 [C18H23O5P+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.93 (s, 2H), 6.51 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.98 (d, J=21.0Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.04 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C18H23O5P+1.2 H2O)として：C, 58.12; H, 6.88. 実測値：C, 58.01; H, 7.00。
化合物２０：[３,５-ジメチル-４-Ｎ-(４'-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニルアミノ)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-アミノ-３,５-ジメチルフェノール（５.０ｇ、３６.４６ｍｍｏｌ、Fieser, L.F.「Organic Syntheses」Collect Vol II, 1943, 39）、イミダゾール（６.２１ｇ、７７.３７ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルクロリド（７.７０ｇ、４０.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００.０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニルアミン（８.４６ｇ、７９％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.57 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.12 (m, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.51。
ステップｂ：
トルエン（７０ｍＬ）中のＰｄ２(ｄｂａ)３（８００ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１.０９ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そこに２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニルアミン（６.１５ｇ、２０.９８ｍｍｏｌ）を加えた後、４-ブロモ-２-イソプロピル-１-メトキシメトキシベンゼン（４.０ｇ、１７.４８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（２.１８ｇ、２２.７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中、１１０℃で、１６時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、Ｎ,Ｎ-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(３-イソプロピル-４-メトキシメトキシフェニル)アミンを黄色固体（４.８ｇ、５８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.41 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.28 (m, 3H), 1.15 (m, 24H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.70。
ステップｃ：
Ｎ,Ｎ-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(３-イソプロピル-４-メトキシメトキシフェニル)アミン（８００ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（２.５５ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０.０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-Ｎ-(３-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノール（２８０ｍｇ、５２％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.88 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.21(m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.2 (d, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.45。
ステップｄ：
水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で、３,５-ジメチル-４-Ｎ-(３-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノール（２７０ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そこにジエチル=トシルオキシメチルホスホネート（０.３４ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１０.０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０.０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-Ｎ-(３-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノキシ]メチルホスホネート（１６０ｍｇ、５２％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.40 (m, 6H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.29。
ステップｅ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-Ｎ-(３-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノキシ]メチルホスホネート（１５０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＭＳＢｒ（０.５１ｍＬ、３.８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５.０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌し、酢酸エチル（１０.０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ-ＭＳで精製することにより、[３,５-ジメチル-４-Ｎ-(４'-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニルアミノ)フェノキシ]メチルホスホン酸を青色固体（４０ｍｇ、３３.９％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.3 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.05 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H). mp > 200℃；LC-MS m/z=366 [C18H24NO5P+H]+；元素分析 (C18H24NO5P+0.5 H2O+0.2 HCl)として：C, 56.65; H, 6.66; N, 3.67. 実測値：C, 56.45; H, 6.73; N, 3.71。
適当な出発物質を使用することにより、化合物２０の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物２０-１を製造した。
化合物２０-１：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニルメチルアミノ)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 Ｎ,Ｎ-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(３-イソプロピル-４-メトキシメトキシフェニル)アミンをホルムアミドによる標準的な還元的アミノ化（J. Org. Chem. 1972, 37, 1673）に付した後、化合物２０の合成について説明した手法と同じ手法を行うことによって製造。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.28 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.05 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.06 (d, J=7.0Hz, 6H). mp＞200℃. LC-MS m/z=379 [C19H26NO5P+H]-；元素分析 (C19H26NO5P+0.3 HBr+0.1 CH2Cl2)として：C, 55.41; H, 6.46; N, 3.38. 実測値：C, 55.35; H, 6.55; N, 3.43。
化合物２１：２-[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]-２-オキソエチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル=メチルホスホネート（０.４ｇ、２.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（１.９５ｍＬ、１.９５ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン類溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そこにメチル３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンゾエート（０.２４ｇ、０.６５ｍｍｏｌ、実施例１９ステップａ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル２-[３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)]-２-オキソエチルホスホネートを無色の油状物（０.２８ｇ、６３％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.05 (s, 2H), 6.85 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.40 (dd, J=3.3, 9.0Hz, 1H), 4.08 (q, J=6.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (d, J=23.1Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.32 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.2。
ステップｂ：
ジエチル２-[３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)]-２-オキソエチルホスホネート（０.２６ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＴＭＳＢｒ（０.８３ｇ、０.８ｍＬ、５.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去することにより、２-[３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]-２-オキソエチルホスホン酸を白色固体（０.２ｇ、８３％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 8.09 (s, 2H), 6.83 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.40 (dd, J=3.3, 9.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (d, J=22.1Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H)。
ステップｃ：
２-[３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]-２-オキソエチルホスホン酸（０.１７ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（１.０ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、氷水（２５ｍＬ）に注ぎ込み、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し、濾過し、乾燥することにより、２-[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]-２-オキソエチルホスホン酸を黄色固体（０.１４ｇ、９２％、ｍ.ｐ.：８３-８５℃、純度９８％)として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 8.18 (s, 2H), 6.71 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 1H) 6.37 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 3.65 (d, J=37.8Hz, 2H) 3.30-3.20 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=420 [C17H17Cl2O6P+H]+；HPLC条件: ODSAQ AQ-303-5 カラム；移動相=CH3OH:TFA (7:3) 流速=1.0mL/分；検出=UV@254nm 保持時間(単位:分)：13.26；元素分析：(C17H17Cl2O6P) 計算値：C: 48.09; H: 4.18. 実測値：C, 47.97; H: 4.39。
化合物２２：[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-アミノ-２,６-ジクロロフェノール（４.０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｔ-ＢＯＣ無水物（５.８８ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に２.５時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固体（５.８０ｇ、９３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.70 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.39。
ステップｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０.０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシ-３-イソプロピルフェニル)ヨードニウム（２.７６ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）および銅粉末（０.４６ｇ、７.１８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＥＡ（０.５５ｍＬ、３.９５ｍｍｏｌ）および３,５-ジクロロ-４-ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１.００ｇ、３.５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：１９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固体（１.４５ｇ、９５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.81 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.64。
ステップｃ：
ＴＨＦ（１２.０ｍＬ）中の３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０.４００ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（０.０６４ｇ、１.２２ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。撹拌した混合物に、ジエチル=トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート（０.１８ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（２：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチルＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジクロロ-４-(３-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネートを油状物（０.３４ｇ、６３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.64 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.95 (d, J=9.0Hz, 2H); 4.01 (m, 4H); 3.76 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (m, 6H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.15。
ステップｄ：
ジエチルＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジクロロ-４-(３-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)フェニルアミノ]メチル)ホスホネート（０.２５ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.８６ｍＬ、６.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５.０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、そこにＢＢｒ３（２.８４ｍＬ、２.８４ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホン酸をオフホワイトの固体（０.１５ｇ、２ステップで８５％）として得た：mp：97-100℃；LC-MS m/z=405,407 [C16H18Cl2NO5P+H]+；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C16H18Cl2NO5P+0.1 C4H8O2+0.3 H2O)として：C, 46.85; H, 4.65; N, 3.33. 実測値：C, 47.09; H, 4.94; N, 3.50。
化合物２２-１：[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 実施例２２ステップａ〜ｄの合成について説明した手法に従って、４-アミノ-２,６-ジブロモフェノールから、標題の化合物を製造した；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.95 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 3.31 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=496 [C16H18Br2NO5P+H]+；HPLC条件：カラム=Agilent zorbax RP18, 150×3.0mm；移動相=溶媒B (アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒A (緩衝液)=20mMリン酸カリウム緩衝液(pH4.7). 流速=0.75mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt＝8.70/20分, 純度92％)。
化合物２３：Ｎ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンズアミド]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メチル３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンゾエート（８.５３ｇ、１６.７ｍｍｏｌ、実施例１９-３の合成中間体）のメタノール（６０.０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨの溶液（２８.１５ｍＬ、２８.１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、冷濃ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去することにより、４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-３,５-ジメチル安息香酸を桃色固体（１.３８ｇ、７８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (17:3)；Rf=0.00。
ステップｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０.０ｍＬ）中の４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-３,５-ジメチル安息香酸（０.２０ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、ジエチル=アミノメチルホスホネート（０.１９ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの混合物に、０℃で、ＥＤＣＩ（０.１８ｇ、０.７６３ｍｍｏｌ）を加え、次に１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（０.０９ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製することにより、ジエチルＮ-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-ベンズアミド]メチルホスホネートを油状物（０.２０ｇ、６８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.77 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 6.84 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.76 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.21 (m, 6H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (1:1)；Rf=0.28。
ステップｃ：
ジエチルＮ-[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-３,５-ジメチルベンズアミド]メチル]ホスホネート（０.２０ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４.３ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.５６ｍＬ、４.３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５.０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、そこにＢＢｒ３（１.２９ｍＬ、１.２９ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で抽出し、２％ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、Ｎ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンズアミド]メチルホスホン酸を桃色固体（０.０８ｇ、２ステップで４７％）として得た：mp：163-166℃；LC-MS m/z=394 [C19H24NO6P+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.52 (s, 2H), 6.51 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 3.70 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.01 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C19H24NO6P+1.0 H2O)として：C, 55.47; H, 6.37; N, 3.40. 実測値：C, 55.30; H, 6.32; N, 3.12。
化合物２４：２-[３,５-ジメトキシ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソ プロピルベンジル)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメトキシ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノール（０.６ｇ、１.７３ｍｍｏｌ、実施例７-２の合成中間体）およびＤＭＡＰ（０.８５ｇ、６.９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホニル無水物（０.４４ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１０.０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメトキシ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-１-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルを淡黄色油状物（０.８３ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.09 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.73。
ステップｂ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３,５-ジメトキシ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-１-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル（０.８３ｇ、１.７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.９６ｍＬ、６.９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（０.１２ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびジエチル=ビニルホスホネート（０.３７ｍＬ、２.４３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル２-[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメトキシフェニル]ビニルホスホネートを淡黄色油状物（０.１ｇ、１２％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.50 (d, J=17.4Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.72 (s, 2H), 6.22 (t, J=17.1Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.49 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.23 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-CH2Cl2 (1:3)；Rf=0.4。
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジエチル２-[３,５-ジメトキシ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]ビニルホスホネート（０.１ｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＰｄ/Ｃ（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、１気圧の水素下に、室温で１６時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣（９０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。化合物７ステップｂの合成について説明したようにＴＭＳＢｒで脱保護することにより、２-[３,５-ジメトキシ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル]エチルホスホン酸を淡桃色泡状物（７３ｍｇ、９１％）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.88 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.8Hz, J=8.0Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.5 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.08 (d, J=7.0Hz, 6H), LC-MS m/z=395 [C20H27O6P+H]+；元素分析 (C20H27O6P+1.3 H2O)として：C, 57.49; H, 7.14. 実測値：C, 57.24; H, 7.24。
適当な出発物質を使用することにより、化合物２４の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物２４-１〜２４-４を製造した。
化合物２４-１：２-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノール（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）から製造。mp：65-68℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.93 (s, 2H), 6.86 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.8Hz, J=8.0Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 6H), LC-MS m/z=363 [C20H27O4P]+；元素分析 (C20H27O4P+0.6 H2O+0.4 CH3OH)として：C, 63.47; H, 7.78. 実測値：C, 63.39; H, 8.06。
化合物２４-２：ｔｒａｎｓ-２-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル]ビニルホスホン酸
Figure 2008545711
 ３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノール（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）から製造。mp：82-84℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.38 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.84 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.8Hz, J=8.0Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 6H), LC-MS m/z=361 [C20H25O4P+H]+；元素分析 (C20H25O4P+0.3 H2O)として：C, 65.67; H, 7.05. 実測値：C, 65.43; H, 7.13。
化合物２４-３：２-[４-(３'-ｓｅｃ-ブチル-４'-ヒドロキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェニル]-エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 中間体４-(３'-ｓｅｃ-ブチル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノールを、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って４-ブロモ-２-メチル-フェノールから製造し、それを化合物２４の合成に用いた手法によって標題の化合物に変換することにより、標題の化合物を淡黄色泡状物として得た；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.88 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.06 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.74 (t, J=7.4Hz, 3H), LC-MS m/z=377 [C21H29O4P+H]+；元素分析 (C21H29O4P+1.6 H2O)として：C, 62.24; H, 8.01. 実測値：C, 61.87; H, 7.82。
化合物２４-４：２-[３,５-ジメチル-４-(３'-エチル-４'-ヒドロキシ-ベンジル)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)に記載の手法に従って製造した中間体４-(３'-エチル-４'-メトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノールを、化合物２４の合成に用いた手法により、泡状の標題化合物（９４ｍｇ、１９％）に変換した；LC-MS m/z=347 [C18H23O5P-H]；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.98(s, 1H), 6.86(d, 1H, J=3Hz), 6.72(d, 1H, J=1.8Hz), 6.60(s, 2H), 6.49(dd, 1H, J=2.8Hz, J=8.4Hz), 3.82(s, 2H), 2.71(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=9Hz); Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=イソプロピルアルコール/水酸化アンモニウム/水 [7:2:1]；Rf=0.22；元素分析 (C19H25O4P+1.1 H2O)として：C, 61.98; H, 7.45；実測値：C, 61.88, H, 7.19。
化合物２５：[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンゾイル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニル)メタノール（０.６２０ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）のＴＨＦ（１０.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、フッ化テトラブチルアンモニウム（１.９１ｍＬ、１.９１ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水（２０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジルヒドロキシ)フェノールを油状物（０.３７０ｇ、８８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.07 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.98 (d, J=3.0Hz, 1H), 5.52 (d, J=3.0Hz, 1H) 5.18 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.16 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.15。
ステップｂ：
ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジルヒドロキシ)フェノール（０.３８０ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１.８７ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ジエチル=トリフルオロメタン-スルホニルオキシメチルホスホネート（０.２４ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ×４）およびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、アセトン-ヘキサン類（１：４）を移動相に使って溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジルヒドロキシ)フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.４１ｇ、７４％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.20 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.03 (d, J=3.0Hz, 1H), 5.64 (d, J=3.0Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.24 (m, 6H), 1.16 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (6:4)；Rf=0.35。
ステップｃ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジルヒドロキシ)フェノキシ]メチルホスホネート（０.３２ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２.０８ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ、０.４８Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテル（１０.０ｍＬ）で希釈した。その溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３ ６０ｍＬに溶解したＮａ２Ｓ２Ｏ３五水和物５８０ｍｇを加えた。１５分後に、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンゾイル)フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.２８５ｇ、８９％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.22 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.49 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.29 (m, 6H), 1.20 (m, 6H);；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-メタノール（3:97)；Rf=0.52。
ステップｄ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンゾイル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.０７５ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.３１ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-水（４：１、５.０ｍＬ）で処理し、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３-イソプロピルベンゾイル)フェノキシ]メチルホスホン酸を桃色固体（０.０５ｇ、８４％）として得た：mp 138℃；LC-MS m/z=379 [C19H23O6P+H]+；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 10.50 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 3.11 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 6H)；HPLC条件：カラム=3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100×4.6mm；移動相=溶媒A(アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒B (緩衝液)=20mMリン酸アンモニウム緩衝液 (pH6.1, 0.018M NH4H2PO4/0.002M (NH4)2HPO4)＋5％アセトニトリル. 流速=4mL/分；UV@255nm. 保持時間(単位:分).(rt＝5.30, 純度95％)。
化合物２６：２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシメチルベンジル)フェノール（１.００ｇ、３.１８ｍｍｏｌ、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）のＤＭＦ（３０.０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（５.１８ｇ、１５.９０ｍｍｏｌ）を加え、次に１,２-ジブロモエタン（１.６４ｇ、１９.０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２０ｍＬ×４）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、１-(２-ブロモエトキシ)-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルベンゼンを油状物（０.２６ｇ、１６％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.94 (m, 2H), 6.67 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.22 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.91。
ステップｂ：
ＤＭＦ（２.０ｍＬ）中の１-(２-ブロモエトキシ)-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルベンゼン（０.１５ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（０.１８ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ×４）およびブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]エチルホスホネートを油状物（０.０８５ｇ、５０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.96 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.62 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.07 (m, 4H) 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.10。
ステップｃ：
ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]エチルホスホネートをブロモトリメチルシランで脱保護することにより、２-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]エチルホスホン酸を褐色油状物（０.０５５ｇ、８７％）として得た：mp：58-61℃；LC-MS m/z=379, [C20H27O5P+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.84 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C20H27O5P+0.6 H2O)として：C, 61.72; H, 7.30. 実測値：C, 61.96, H, 7.73。
化合物２７：[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
２-ブロモプロペン（６.０ｇ、４９.６０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｔ-ブチルリチウム（３６.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、そこに塩化トリブチルスズ（１６.１ｇ、４９.６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を無色の油状物として得て、それをこれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ステップｂ：
３-ブロモ-４-フルオロベンズアルデヒド（１.２３ｇ、６.０４ｍｍol）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ステップａで得た生成物を加え、次にＰｄ(Ｐｈ３)２Ｃｌ２を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：１９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-フルオロ-３-イソプロペニルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、５０％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.24(m, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:19)；Rf=0.60。
ステップｃ：
４-ブロモ-３,５-ジメチル-トリイソプロピルシランオキシベンゼン（１.２９ｇ、３.６ｍｍｏｌ、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）のＴＨＦ溶液に、−７８℃でｎ-ブチルリチウム（１.５８ｍＬ、３.９６ｍｍｏｌ、２.５Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。３０分後に、４-フルオロ-３-イソプロペニルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗１-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-１-(４'-フルオロ-３'-イソプロペニルフェニル)メタノールを油状物として得た：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.11 (m, 18)。
ステップｄ：
１-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-１-(４'-フルオロ-３'-イソプロペニルフェニル)メタノール（１.２ｇ、２.７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ/Ｃ（０.１ｇ、１０％）のＥｔＯＨ/ＨＯＡｃ（９：１、１０ｍＬ）溶液を、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過し、濃縮することにより、粗３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピルベンジル)トリイソプロピルシランオキシベンゼンを得て、それをこれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ステップｅ：
３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピルベンジル)トリイソプロピルシランオキシベンゼンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル９２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（４５０ｍｇ、２ステップで６１％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.97 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.25 (d, J=6.4Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.50。
ステップｆ：
[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸を、３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールから、化合物７ステップｂで説明した手法と同じ手法に従って製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.03 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.03 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.16 (d, J=6.6Hz, 6H). mp：> 200℃；LC-MS m/z=367 [C19H24FO4P+H]+；元素分析 (C19H24FO4P+0.4 H2O)として：C, 61.09; H, 6.69. 実測値：C, 60.85; H, 6.32。
適当な出発物質を使用することにより、化合物２７の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物２７-１を製造した。
化合物２７-１：[３,５-ジクロロ-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物２７ステップａ、ｂ、ｃ、ｄの合成について説明した手法により、中間体(２,６-ジクロロ-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-フェニル)-(４-フルオロ-３-イソプロピル-フェニル)-メタノールを油状物（５２０ｍｇ、９８％）として製造した：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.24 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.15 ( s, 24H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:19)；Rf=0.86。
ステップｄ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-フェニル)-(４-フルオロ-３-イソプロピル-フェニル)-メタノール（５２０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（１.５３Ｍ、０.７ｍＬ）を加え、次にトリエチルシラン（０.６ｍＬ、３.７７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン類）で精製することにより、３,５-ジクロロ-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)-フェノキシ]-トリイソプロピルシランを無色の液体（３６０ｍｇ、７２％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.11 (m, 1H), 6.91 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.17 (m, 24H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類; Rf=0.68。
中間体３,５-ジクロロ-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)-フェノキシ]-トリイソプロピルシランを、化合物３５ステップｅ、ｆおよびｈの合成について説明した手法で、標題の化合物に変換することにより、白色固体（５５ｍｇ、３５％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.22 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.22 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H). mp＝132〜135, LC-MS m/z=408 [C17H18Cl2FO4P+H]+；元素分析 (C17H18Cl2FO4P+0.2 H2O)として：C, 49.70; H, 4.51. 実測値：C, 49.58; H, 4.24。
化合物２８：ｔｒａｎｓ-２-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]ビニルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５.０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシ-３-イソプロピルフェニル)ヨードニウム（４.８０ｇ、９.３８ｍｍｏｌ）および銅粉末（０.７９ｇ、１２.５２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０.９６ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ）および３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド（０.９４ｇ、６.２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：１９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒドを油状物（２.００ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (17:3)；Rf=0.51。
ステップｂ：
テトラエチル=メチレンジホスホネート（０.２０ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７.０ｍＬ）の混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（０.０３３ｇ、０.８０４ｍｍｏｌ、６０％油懸濁液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そこに３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド（０.２０ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって残渣を精製することにより、ジエチルｔｒａｎｓ-２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]ビニルホスホネートを油状物（０.２１ｇ、７４％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.53 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.59 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.27 (m, 6H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (4:1)；Rf=0.13。
ステップｃ：
ジエチルｔｒａｎｓ-２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]ビニルホスホネート（０.２２ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.６６ｍＬ、５.００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５.０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。そこにＢＢｒ３（１.４９ｍＬ、１.４９ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を２％ＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、ｔｒａｎｓ-２-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]ビニルホスホン酸をオフホワイトの固体（０.０８ｇ、２ステップで４４％）として得た：mp 92-94℃；LC-MS m/z=363 [C19H23O5P+H]+；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.35 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.32 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.15 (d, J=6.0Hz, 6H)；HPLC条件：カラム=3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100×4.6mm；移動相=溶媒A(アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒B (緩衝液)=20mMリン酸アンモニウム緩衝液 (pH6.1, 0.018M NH4H2PO4/0.002M (NH4)2HPO4)+5％アセトニトリル. 流速=4mL/分；UV@255nm. 保持時間(単位:分).(rt＝5.71, 純度98％）。
化合物２９：３-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]プロピルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＴＨＦ（７.０ｍＬ）中のトリエチル=ホスホノアセテート（０.１６ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＮａＨ（０.０３３ｇ、０.８０４ｍｍｏｌ、６０％油懸濁液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そこに３,５-ジメチル-４-(３-イソプロピル-４-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド（０.２０ｇ、０.６７ｍｍｏｌ、実施例２８ステップａ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（３：１７）を溶離液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣで残渣を精製することにより、エチルｔｒａｎｓ-３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]アクリレートを油状物（０.２４ｇ、９７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.60 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.21 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.27 (m, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (4:1)；Rf=0.62。
ステップｂ：
ＴＨＦ（２０.０ｍＬ）中のエチルｔｒａｎｓ-３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]アクリレート（１.１０ｇ、３.３５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＢＡＬ-Ｈ（４.６８ｍＬ、４.６８ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ｔｒａｎｓ-３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]-プロパ-２-エン-１-オールを油状物（０.５０ｇ、８１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.22 (s, 2H), 6.97 (m, 0.5H), 6.84 (m, 1.5H), 6.73 (m, 1H), 6.36 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.11 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (17:3)；Rf=0.11。
ステップｃ：
メタノール（１５.０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ-３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]-プロパ-２-エン-１-オール（０.５０ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ/Ｃ（０.１０ｇ、２０％ｗｔ/ｗｔ）を加えた。反応混合物をＨ２（バルーン）下に室温で６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]プロパノールを油状物（０.３６ｇ、７２％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.97 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.11 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (17:3)；Rf=0.26。
ステップｄ：
トリフェニルホスフィン（０.３６ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０.４６ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２.０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]プロパノール（０.３５ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、１-ブロモ-３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]プロパンを油状物（０.３０ｇ、７２％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.00 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.11 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (4:1)；Rf=0.75。
ステップｅ：
ＤＭＦ（７.０ｍＬ）中の１-ブロモ-３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]プロパン（０.３０ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（０.３９ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下に２.５時間加熱し、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、アセトン-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]プロピルホスホネートを油状物（０.１１ｇ、３２％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.97 (s, 2H), 6.83 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.23 (m, 6H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.17。
ステップｆ：
ジエチル３-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]プロピルホスホネート（０.１０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.３０ｍＬ、２.２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（３.０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。そこにＢＢｒ３（０.６６ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を０.５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]プロピルホスホン酸を白色固体（０.５０ｇ、２ステップで６０％）として得た：mp：60-63℃；LC-MS m/z=379 [C20H27O5P+H]+；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.80 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.03 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C20H27O5P+1.1 H2O)として：C, 60.32; H, 7.39. 実測値：C, 60.19 H, 7.32。
化合物３０：２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチルｔｒａｎｓ-２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]ビニルホスホネート（１.７７ｇ、４.１０ｍｍｏｌ、実施例２８ステップｂ）およびＰｄ/Ｃ（１７７ｍｇ）のＥｔＯＨ/ＨＯＡｃ（１０ｍＬ、９：１）溶液を、Ｈ２雰囲気下で５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（１.２９ｇ、７４％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.94 (s, 2H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.35。
ステップｂ：
ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホネートをブロモトリメチルシランで脱保護することにより、２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.6Hz, 6H). LC-MS m/z=379 [C20H27O5P+H]+；元素分析 (C20H27O5P+0.7 H2O)として：C, 61.43; H, 7.32. 実測値：C, 61.59; H, 7.60。
化合物３１：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド（０.１８ｇ、０.６０ｍｍｏｌ、実施例２８ステップａ）のジクロロメタン（６.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ-クロロペルオキシ安息香酸（０.２２ｇ、０.９０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。その有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ×２）および水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。その溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１.８１ｍＬ、１.８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、アセトン-ヘキサン類（１：４）を溶離液とする分取ＴＬＣで残渣を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェノールを油状物（０.０８ｇ、４７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.17 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.32 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (4:1)；Rf=0.44。
化合物８の合成について説明した手法に従って、中間体３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェノールを、[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸に変換した：mp 60-64℃；LC-MS m/z=367 [C18H23O6P+H]+；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.88 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 4.04 (d, J=15.0Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.10 (d, J=6.0Hz, 6H)；元素分析 (C18H23O6P+0.7 H2O)として：C, 57.05; H, 6.49. 実測値：C, 57.10 H, 6.63。
化合物３２：３-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]フェニル-２-オキソプロピルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド（４.１ｇ、１５.２ｍｍｏｌ、実施例２８ステップａ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＮａＢＨ４（１.１６ｇ、３０.５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（２：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルアルコールを白色固体（３.４ｇ、８３％、ｍ.ｐ.：７８-８０℃）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.12 (s, 2H), 6.80 (d, J=3.3Hz, 2H), 6.67 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.36 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:4)；Rf=0.5。
ステップｂ：
３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルアルコール（１.０ｇ、３.４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、三臭化リン（１.８ｇ、０.５ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルブロミドを油状物（１.０２ｇ、８２％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.15 (s, 2H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.34 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2..15 (s, 6H), 1.20 (d, J=7.2Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:4)；Rf=0.7。
ステップｃ：
シアン化ナトリウム（０.２３ｇ、４.６９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジルブロミド（０.８５ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。その混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍL×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニルアセトニトリルを褐色固体（０.６４ｇ、８５％、ｍ.ｐ.：５６-５８℃）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.07 (s, 2H), 6.78 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.35 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.5。
ステップｄ：
３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニルアセトニトリル（０.７５ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）溶液を撹拌したものに、Ｈ２ＳＯ４の５０％溶液（１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０５℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、氷水（１００ｍL）に注ぎ込んだ。その混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル酢酸を帯褐色固体（０.６２ｇ、８５％、ｍ.ｐ.：１１８-１２０℃）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.11 (s, 2H), 6.82 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.37 (dd, J=3.3, 8.7Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.2Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.2。
ステップｅ：
メタノール（１５ｍＬ）および塩化アセチル（３ｍＬ、８６.０ｍｍｏｌ）の冷溶液を０℃で撹拌したものに、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニル酢酸（０.７ｇ、４.３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を還流下に５時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。その有機溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、メチル３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニルアセテートを黄色固体（０.６９ｇ、９５％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.02 (s, 2H), 6.82 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.38 (dd, J=3.3, 8.7Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.20 (d, J=7.2Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.6。
ステップｆ：
３-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]-２-オキソプロピルホスホン酸を、メチル-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)フェニルアセテートから、化合物２１に記載の手法と同じ手法に従って製造した：mp：80-82℃；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.85 (s, 2H), 6.51 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.14 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.99 (d, J=22.5Hz, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.03 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=393 [C20H25O6P+H]+；HPLC条件: ODSAQ AQ-303-5 カラム；移動相=CH3OH:5％TFA(7:3) 流速=1.0mL/分；検出=UV@254nm 保持時間(単位:分)：11.19；元素分析 (C20H25O6P+0.2 CH2Cl2)として：C, 58.82; H, 6.22. 実測値：C, 58.75; H, 6.30。
化合物３３：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-フェニル)メトキシメチル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(３-イソプロピル-４-メトキシメトキシフェニル)メタノール（１.６０ｇ、３.２９ｍｍｏｌ、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）のＴＨＦ（３０.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（４.９３ｍＬ、４.９３ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１０.０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-[(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニル)-ヒドロキシメチル]フェノールを白色固体（１.００ｇ、９２％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.05 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.97 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.51 (d, J=6.0Hz, 1H) 5.15 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.16 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.17。
ステップｂ：
ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-[(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニル)-ヒドロキシメチル]フェノール（０.３８０ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１.８７ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル（０.２４ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ×４）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニル)-ヒドロキシメチル]フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.４１ｇ、７４％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.20 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.03 (d, J=3.0Hz, 1H), 5.64 (d, J=3.0Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.24 (m, 6H), 1.16 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (6:4)；Rf=0.35。
ステップｃ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-[(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニル)-ヒドロキシメチル]フェノキシ]メチルホスホネート（０.２００ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６.０ｍＬ）溶液に、０℃で、２Ｍ ＨＣｌ（２.１ｍＬ、４.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。アセトン-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェニル)メトキシメチル]フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.１２５ｇ、６９％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.41 (d, J=15.0Hz, 2H), 4.11 (m, 4H) 3.20 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.21 (m, 6H), 1.11 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (1:1)；Rf=0.50。
ステップｄ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-[(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェニル)メトキシメチル]フェノキシ]メチルホスホネート（０.０６５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン（０.３８ｍＬ、１.８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.１２ｍＬ、０.９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-水（４：１、５.０ｍＬ×３）で処理し、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。その水溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物を赤色粉末（０.０３５ｇ、６２％）として得た：1H NMR (300MHz, D2O)：δ 7.03 (s, 1H), 6.78-6.67 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.02 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.01 (m, 6H)；HPLC条件：カラム=3 Chromolith SpeedRODs RP-18e, 100×4.6mm；移動相=溶媒A(アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒B (緩衝液)=20mMリン酸アンモニウム緩衝液 (pH6.1, 0.018M NH4H2PO4/0.002M (NH4)2HPO4)+5％アセトニトリル. 流速=4mL/分；UV@255nm. 保持時間(単位:分).(rt＝5.70, 純度93％)。
化合物３４：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メタノール（３.０ｍＬ）中のジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.２６ｇ、０.６１ｍｍｏｌ、化合物７で説明した手法に従って市販の４-ブロモフェノールから製造）の混合物に、０℃で、2Ｎ ＨＣｌ（１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水（１０.０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０.０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.２２ｇ、９５％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.11 (s, 1H), 6.60-6.80 (m, 6H), 4.35 (d, J=14.7Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.25 (t, J=10.5Hz, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.40。
[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨードベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸を、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートから、化合物２ステップｆおよびｇに記載の手法に従って製造した：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.27 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.23 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.23 (s, 6H)；LC-MS m/z=449 [C16H18IO5P+H]+；元素分析 (C16H18IO5P+0.7 H2O)として：C, 41.70; H, 4.24. 実測値：C, 41.73; H, 4.56。
化合物３５：[３,５-ジメチル-４-(３'-カルボキシル-４'-ヒドロキシ-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に懸濁したＮａＨ（３.２５ｇ、０.１３５ｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（１５.０ｇ、０.１２３ｍｏｌ）を０℃で加えたところ、５分後には反応混合物が塊になった。その不均一混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭＯＭＣｌ（９.９６ｇ、０.１２３ｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温まで温まらせた。室温で１６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類；１：４）で精製することにより、４-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒド（１９.０ｇ、９３％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 9.94 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.86。
ステップｂ：
(４-ブロモ-３,５-ジメチル-フェノキシ)トリイソプロピルシラン（８.０ｇ、２３.３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ-ブチルリチウムの溶液（２.５Ｍ ＴＨＦ溶液、９０ｍＬ）を、−７８℃で加えた。その不均一混合物を−７８℃で１時間撹拌した。４-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒド（３.０９ｇ、１８.５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温まで温めた。次に、反応を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮することにより、粗(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(４-メトキシメトキシフェニル)メタノールを得た。これ以上精製せずに次のステップに移した。
ステップｃ：
粗(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(４-メトキシメトキシフェニル)メタノール（１２.０ｇ、２６.８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ/Ｃ（１.２ｇ）の脱気ＥｔＯＡｃ/ＨＯＡｃ（１９/１）溶液を、水素（１気圧）雰囲気下に室温で撹拌した。５時間後に、Ｃｅｌｉｔｅのパットで触媒を濾過し、酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類；１：９）で精製することにより、４-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-メトキシメトキシベンゼン（４.０ｇ、２ステップで４１.５％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.93 (s, 4H), 6.63 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.29 (m, 3H), 1.13 (m, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:19)；Rf=0.80。
ステップｄ：
４-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-メトキシメトキシベンゼン（２.０ｇ、４.６６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に、−２０℃で、ＴＭＥＤＡ（１.０５ｍＬ、６.９９ｍｍｏｌ）を加え、次にｎＢｕＬｉ（２.５Ｍ ＴＨＦ溶液、２.８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（０.７２ｍＬ、９.３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒド（２.１ｇ、９８％）を得た：1H NMR (300MHz, d６-DMSO)：δ 10.33 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.58 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (m, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.55。
ステップｅ：
５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒド（１.４ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３.６８ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類；１：９）で精製することにより、５-(４-ヒドロキシ-２,６-ジメチルベンジル)-２-メトキシメトキシベンズアルデヒド（５９０ｍｇ、２ステップで６４％）を得た：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 10.45 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.56(s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.68。
ステップｆ：
５-(４-ヒドロキシ-２,６-ジメチルベンジル)-２-メトキシメトキシベンズアルデヒド（５９０ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３.２ｇ、９.８３ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシ-ホスホリルメチルエステル（６４９ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類；１：１）で精製することにより、ジエチル[４-(３'-ホルミル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（６５０ｍｇ、７２％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 10.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.26 (m, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.37 (m, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.55。
ステップｇ：
[４-(３'-ホルミル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（６５０ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ２ＰＯ４（５２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の水（０.２ｍＬ）溶液、３０％Ｈ２Ｏ２（３０％、０.１６ｍＬ）を加え、次に、亜塩素酸ナトリウム（２４５ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の水（１.０ｍＬ）溶液を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-カルボキシル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを黄色固体（５８５ｍｇ、８６.９％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.91 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.25 (m, 6H), 3.96 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.37 (m, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=MeOH-酢酸エチル（1:9)；Rf=0.2。
ステップｈ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-カルボキシル-４'-ヒドロキシ-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（０.２８ｍＬ、２.１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに懸濁した。２時間撹拌した後、揮発物を除去し、残渣を２回、ＣＨ２Ｃｌ２と共沸させることにより、[３,５-ジメチル-４-(３'-カルボキシル-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸を白色固体（４８ｍｇ、６１.５％）として得た：mp.>200℃；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.38 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.06 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.18 (s, 6H). mp > 200, LC-MS m/z=367 [C17H19O7P+H]+；元素分析 (C17H19O7P+0.4 H2O)として：C, 54.67; H, 5.34. 実測値：C, 54.57; H, 5.60。
化合物３６：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルカルバモイルベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-カルボキシル-４'-ヒドロキシ-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（化合物３５ステップｆ；１２２ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５３ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍＬ、１.３１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０.０３ｍＬ、０.２８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類；１：１）で精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルカルバモイルベンジル)-フェノキシ]メチルホスホネートを帯黄色液体（４０ｍｇ、３０％）として得た。TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.45。
ステップｂ：
標題の化合物を、化合物３５ステップｆの合成について説明した手法により、オフホワイトの固体（３０ｍｇ、９３.７％）として得た；mp.: 90℃, 分解；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.73(m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H). mp：90で分解, LC-MS m/z=408 [C20H26NO6P+H]+；元素分析 (C20H26NO6P+0.26 アセトン+1.4 HBr)として：C, 46.58; H, 5.45; N, 2.61. 実測値：C, 46.49; H, 5.84; N, 2.93。
化合物３７：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-フェネチルカルバモイルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
化合物３５ステップｇの合成に用いた手法により、５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシベンズアルデヒド（実施例３５；ステップｅ）を、５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシ安息香酸に変換した：黄色固体（３６０ｍｇ、８６.９％）；1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.94 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.26 (m, 3H), 1.14 (m, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=MeOH-酢酸エチル（1:9) ; Rf=0.45。
ステップｂ：
化合物３６ステップａの合成に用いた手法により、Ｎ-フェネチル-５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシベンズアミドを製造した：無色の液体（３３０ｍｇ、７５％）；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.82 (m, 5H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.64(m, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.28 (m, 3H), 1.14 (m, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.55。
ステップｃ：
化合物３５ステップｅの合成に用いた手法により、Ｎ-フェネチル-５-(２,６-ジメチル-４-ヒドロキシベンジル)-２-メトキシメトキシベンズアミドを製造した：（１７０ｍｇ、７０％）；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.45。
ステップｄ：
化合物３５ステップｆの合成に用いた手法により、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-フェネチルカルバモイルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを製造した：（１８５ｍｇ、８０％）；1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.98 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.01 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.91(m, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.29 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.41 (m, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.52。
ステップｅ：
化合物３５ステップｈの製造に用いた手法により、標題の化合物を製造した：白色固体（４０ｍｇ、４８.８％）：mp.: 100℃, 分解；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.85 (m, 1H), 7.67 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.78(s, 2H), 4.10 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.24 (s, 6H). mp：100で分解, LC-MS m/z=470 [C25H28NO6P+H]+；元素分析 (C25H28NO6P+0.9 HBr)として：C, 55.37; H, 5.37; N,
化合物３８：[４-(３'-ベンジル-４'-ヒドロキシ-ベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ブロモベンゼン（０.４５ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（１.１６ｍＬ、２.５Ｍヘキサン類溶液）を加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシベンズアルデヒド（実施例３５；ステップｅ、１.２ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、[５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-２-メトキシメトキシ-フェニル]-フェニル-メタノールを黄色油状物（１.４ｇ、９９.６％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.23 (m, 6H), 6.85 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.92 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.62 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.10 (q, J=4.0Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.4Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=15％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.50。
ステップｂ：
[５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-２-メトキシメトキシ-フェニル]-フェニル-メタノール（１.４ｇ、２.６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）および酢酸（１.５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ/Ｃ（０.１５ｇ）を加えた。その混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）に溶解し、エチル-ジイソプロピル-アミン（０.６９ｍＬ、３.９５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０.２６ｍＬ、３.４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１５：７５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、[４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシ]-トリイソプロピルシランを油状物（０.９ｇ、６６％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.20 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.6Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=15％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.66。
ステップｃ：
[４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシ]-トリイソプロピルシラン（０.９ｇ、１.７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、フッ化テトラブチルアンモニウム（２.３ｍＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノールを淡黄色油状物（０.６ｇ、８６％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.98 (s, 1H), 7.16 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.06 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=20％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.34。
ステップｄ：
化合物３５ステップｆの製造に用いた手法により、ジエチル[４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシ]メチルホスホネートを、淡黄色油状物（０.０９ｇ、６４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.22 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.70 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.35 (d, J=10Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.25 (t, J=7Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=40％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.27。
ステップｅ：
化合物３５ステップｈの製造に用いた手法により、標題の化合物を白色泡状物（３２ｍｇ、４４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.14 (s, 1H), 7.21 (m, 5H), 6.67 (m, 4H), 6.56 (m, 1H), 4.02 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.12 (s, 6H)；LC-MS m/z=413 [C23H25O5P+H]+；元素分析 (C23H25O5P+0.2 Et2O+0.6 H2O)として：C, 65.26; H, 6.49. 実測値：C, 65.07; H, 6.38。
化合物３９：[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロ-ベンゾイル)-４'-ヒドロキシ-ベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
実施例３８ステップａの製造に用いた手法により、[５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-２-メトキシメトキシ-フェニル]-(４-フルオロ-フェニル)-メタノールを油状物（０.６８ｇ、５６％）として製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.26 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.91 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.68 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.10 (q, J=3.4Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=15％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.26。
ステップｂ：
[５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-２-メトキシメトキシ-フェニル]-(４-フルオロ-フェニル)-メタノール（０.６８ｇ、１.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３.９ｍＬ、０.４８Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３ ６０ｍＬに溶解したＮａ２Ｓ２Ｏ３五水和物（５０ｍｇ）を加えた。１５分後に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-(４-フルオロベンゾイル)-２-メトキシメトキシ-フェニルを油状物（０.６８ｇ、１００％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.72 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.21 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=20％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.26。
ステップｃ：
４-(２',６'-ジメチル-４'-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-２-(４-フルオロベンゾイル)-フェノールの撹拌溶液に、実施例３５ステップｃの製造に用いた手法により、白色固体（０.４２ｇ、８６％）として得た：mp 140-142℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.05 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.12 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=20％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.63。
ステップｄ：
実施例３５ステップｆの製造に用いた手法により、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロ-ベンゾイル)-４'-ヒドロキシ-ベンジル]フェノキシ]メチルホスホネートを淡黄色油状物（０.０５４ｇ、１９％）として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.76 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.25 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=67％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.37。
ステップｄ：
実施例３５ステップｈの製造に用いた手法により、標題の化合物を黄色泡状物（２２ｍｇ、５０％）として製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.14 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.02 (d, J=10.6Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.16 (s, 6H)；LC-MS m/z=445 [C23H22FO6P+H]+；元素分析 (C23H22FO6P+0.2 Et2O+0.3 CF3COOH)として：C, 59.39; H, 4.96. 実測値：C, 59.62; H, 4.64。
化合物４０：[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロ-ベンジル)-４'-ヒドロキシ-ベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロ-ベンジル)-４'-ヒドロキシ-ベンジル]フェノキシ]メチルホスホネート（０.１３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロフェニル-ヒドロキシメチル)-４'-ヒドロキシ-ベンジル]フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.１３ｇ、１００％）として得た。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（０.３８ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０.１８ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロ-ベンジル)-４'-ヒドロキシ-ベンジル]フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（８０ｍｇ、６９％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.18 (s, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.67 (m, 5H), 4.33 (d, J=10Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.76 (s, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.25 (t, J=7Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.5。
ステップｂ：
実施例３５ステップｈの製造に用いた手法により、標題の化合物を黄色固体（６０ｍｇ、８５％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.11 (s, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.63 (m, 5H), 4.01 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.12 (s, 6H)；LC-MS m/z=431 [C23H24FO5P+H]+；元素分析 (C23H24FO5P+0.6 H2O+0.2 Et2O)として：C, 62.68; H, 6.01. 実測値：C, 62.31; H, 6.16；mp：169-171℃。
化合物４１：[３,５-ジメチル-４-[３'-ベンジル-４'-ヒドロキシ-ベンジル]ベンゾイル]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノール（実施例３８ステップｃ、０.５ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.６７ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホニル無水物（０.３５ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍL）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェニル=トリフルオロメタンスルホネートを油状物（０.５ｇ、７３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.14-7.28 (m, 7H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類(15:75)；Rf=0.55。
ステップｂ：
ボンベ装置中の４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェニル=トリフルオロメタンスルホネート（０.５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（０.８２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（２３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、ビス-(ジフェニルホスフィノ)プロパン（４２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、６０ｐｓｉのＣＯを注入し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却したボンベを排気させ、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１５：７５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、メチル４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-ベンゾエートを黄色油状物（３６０ｍｇ、８８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.66 (s, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.25 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類(15:75)；Rf=0.50。
ステップｃ：
ジエチル=メチルホスホネート（０.３９ｍＬ、２.６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン類溶液、１.０７ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-ベンゾエート（３６０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。反応混合物を−７８℃で１.５時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[３'-ベンジル-４'-ヒドロキシ-ベンジル]ベンゾイル]メチルホスホネートを淡黄色油状物（３５０ｍｇ、７５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.72 (s, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.92 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.04 (m, 6H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (d, J=22.2Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.19 (t, J=7.5Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:1)；Rf=0.35。
ステップｄ：
実施例３５ステップｈの合成について説明した手法により、標題の化合物を白色泡状物（５５ｍｇ、８８％）として製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.21 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.21 (m, 5H), 6.65 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (d, J=22.8Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)；LC-MS m/z=425 [C24H25O5P+H]+；元素分析 (C24H25O5P+1.6 H2O)として：C, 63.60; H, 6.27. 実測値：C, 63.87; H, 6.43。
適当な出発物質を使用することにより、化合物４１の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物４１-１〜４１-３を製造した。
化合物４１-１：２-[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェニル]-２-オキソ-エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物４１の合成について説明した手法により、３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)-フェノール（化合物２７ステップｅ）から、標題の化合物を白色固体（１０６ｍｇ、８１.５％）として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.70 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.48 (d, J=22.4Hz, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H). mp＝138〜140, LC-MS m/z=379 [C20H24FO4P+H]+；元素分析 (C20H24FO4P)として：C, 63.49; H, 6.39. 実測値：C, 63.40; H, 6.63。
化合物４１-３：２-[３,５-ジクロロ-４-(４-フルオロ-イソプロピル-ベンジル)-フェニル]-２-オキソ-エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物２７-２の合成中間体３,５-ジクロロ-４-(４-フルオロ-３-イソプロピル-ベンジル)-フェノールを、化合物４１の合成について説明した手法で標題の化合物に変換することにより、白色固体（６５ｍｇ、８２％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.08 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (d, J=22.5Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H). mp＝132〜134, LC-MS m/z=417 [C18H18Cl2FO4P+H]+；元素分析 (C18H18Cl2FO4P)として：C, 51.57; H, 4.33. 実測値：C, 51.37; H, 4.65。
化合物４２：２-[３,５-ジメチル-４-[３'-ベンジル-４'-ヒドロキシ-ベンジル]フェニル]-エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-[３'-ベンジル-４'-ヒドロキシ-ベンジル]ベンゾイル]メチルホスホネート（実施例４１ステップｃ、０.２７ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＮａＢＨ４（７８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジエチル２-[４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェニル]-２-ヒドロキシ-エチル-ホスホネートを油状物（０.２７ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.18 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 5.39 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.85 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.19 (m, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:1)；Rf=0.29。
ステップｂ：
ジエチル２-[４-(３'-ベンジル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェニル]-２-ヒドロキシ-エチル-ホスホネート（０.２４ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｅｔ３ＳｉＨ（０.３４ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０.４ｍＬ、５.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（３：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２-[４-(３'-ベンジル-４'-ヒドロキシ-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェニル]エチルホスホネートを油状物（５５ｍｇ、２６％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.16 (s, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.91 (s, 2H), 6.76(s, 1H), 6.62 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (s, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.23 (m, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:1)；Rf=0.33。
ステップｃ：
実施例３５ステップｈの合成について説明した手法により、標題の化合物を淡黄色固体（２８ｍｇ、５８％）として製造した：mp：168-170℃；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.11 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 6.85 (s, 2H), 6.63 (m, 3H), 3.77 (s, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.76 (m, 2H)；LC-MS m/z=411 [C24H27O4P+H]+；元素分析 (C24H27O4P+1.6 H2O)として：C, 68.14; H, 6.77. 実測値：C, 68.19; H, 6.55。
化合物４２-１：２-[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
化合物４１-１の合成中間体ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェニル]-２-オキソ-エチルホスホネートを、化合物４２ステップａの合成について説明した手法で、ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェニル]-２-ヒドロキシ-エチルホスホネートに変換することにより、黄色液体（５８０ｍｇ、９６.２％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.12 (s, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.19 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.20 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 1.25 (d, J=6.4Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.58。
ステップｂ：
ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェニル]-２-ヒドロキシ-エチルホスホネート（５００ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ/Ｃ（５０ｍｇ）の脱気ＥｔＯＨ/ＨＯＡｃ（１９／１）溶液を、１気圧の水素下、室温で撹拌した。５時間後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで触媒を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン類；９：１）で精製することにより、ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェニル]エチルホスホネート（４５０ｍｇ、９３.５％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.99 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.65 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.51 (m, 6H), 1.25 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.53。
ステップｃ：
ジエチル２-[３,５-ジメチル-４-(４'-フルオロ-３'-イソプロピル-ベンジル)フェニル]エチルホスホネートを、化合物３５ステップｈの合成について説明した手法で、標題の化合物に変換することにより、白色固体（６０ｍｇ、３５％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H). mp＝116〜118, LC-MS m/z=365 [C20H26FO3P+H]+；元素分析 (C20H26FO3P)として：C, 65.92; H, 7.19. 実測値：C, 65.68; H, 7.19。
化合物４３：[３,５-ジメチル-４-Ｓ-[(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェニル)スルファニル]フェノキシ]メチルホスホネート：
Figure 2008545711
 ステップａ：
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-ヨードフェノール（２.０ｇ、８.０６ｍｍｏl）、炭酸カリウム（３.３３ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６０２μl、９.６７ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら６５℃で１６時間加熱した。冷却した反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗へと濾過し、水（２５ｍL×２）で洗浄し、次にブライン（２５ｍL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、（１.６８ｇ、７９％）を得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.79(s, 2H), 3.72(s, 3H), 2.37(s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=5％酢酸エチル/ヘキサン；Rf=0.47。
ステップｂ：
ヨウ化銅（７０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、ネオクプリニン（neocuprinine）（８０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ-ブトキシド（４７０ｍｇ、４.０５ｍｍｏｌ）を、この順序で、４-メトキシ-３-イソプロピル-チオフェノール（U.S.6,747,048B2、６００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）および３,５-ジメチル-４-ヨードアニソール（６７８ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に加えた。終夜還流した後、冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ込み、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル １００：０→４０：１）で精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェニルスルファニル)アニソール（０.３５８ｇ、４９％）を得た；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.87-6.80(m, 4H), 6.56(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.34(s, 6H), 1.06(d, 6H, J=7Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=25％酢酸エチル/ヘキサン; Rf=0.36。
ステップｃ：
３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-フェニルスルファニル)フェノールを、２,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェニルスルファニル)アニソールから、実施例８ステップｄに記載の手法に従って製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.58(bs, 1H), 9.21(bs, 1H), 6.77(m, 1H), 6.63(m, 3H), 6.46(dd, 1H, J=2.7HzおよびJ=8.1Hz), 3.09(m, 1H), 2.28(s, 6H), 1.06(d, 6H, J=7.2Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=25％酢酸エチル/ヘキサン; Rf=0.12。
ステップｄ：
化合物８ステップｅに記載の手法に従って、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]メチルホスホネートを製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.26(s, 1H), 6.92(s, 2H), 6.81(d, 1H, J=2.4Hz), 6.65(d, 1H, J=8.4Hz), 6.47(dd, 1H, J=2.1HzおよびJ=8Hz), 4.42(d, 2H, J=10Hz), 4.11(m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.35(s, 6H), 1.25(m, 6H), 1.06(d, 6H, J=2.9Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=50％酢酸エチル/ヘキサン；Rf=0.12。
ステップｅ：
化合物８ステップｆに記載の手法に従って、標題の化合物を製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.22 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.81 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.46 (dd, J=2HzおよびJ=8.2Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.07 (d, J=6.6 H, 6H z)；LC-MS m/z=381 [C18H23O5PS-H]-；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=IPA/NH4OH/H2O [7:1:2]；Rf=0.53; HPLC, YMC Pack ODS-AQ, AQ 302, 150mm×4.6mm, S5μm, 12nm, 流量2mL/分, 溶媒A：0.05％TFA水溶液, 溶媒B：アセトニトリル/0.05％TFA, 13分で20％B→70％Bの勾配−70％Bで1分保持−6分で100％Bまでの勾配. Rt=10.23分。
化合物４４：[３,５-ジメチル-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
求電子剤としてジイソプロピルジスルフィドを使用することにより、実施例３５ステップｄに記載の手法に従って、トリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルスルファニルベンジル)-フェノキシ]シランを合成した。この反応の生成物を、所期の生成物と出発物質トリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシベンジル)-フェノキシ]シランとの混合物として、次のステップに移した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 1.15 (d, J=6.4Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=5％酢酸エチル/ヘキサン；Rf=0.32。
ステップｂ：
実施例３５ステップｅに記載の手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルスルファニルベンジル)フェノールを製造した。この反応の生成物を、所期の生成物と３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシベンジル)フェノールとの混合物として使用した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 1.16 (d, J=9.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=5％酢酸エチル/ヘキサン；Rf=0.25。
ステップｃ：
実施例８ステップｅに記載の手法に従ってジエチル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを製造し、それを、所期の生成物とジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートとの混合物として使用した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 4.36 (d, 2H, J=15Hz), 4.11 (m, 4H), 1.26 (t, 6H, J=10.8Hz), 1.16 (d, 6H, J=9.9Hz)；LC-MS m/z=465 [C23H36O6PS+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=50％酢酸エチル/ヘキサン；Rf=0.12。
ステップｄ：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.２００ｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｍｌ）およびｍＣＰＢＡ ５０％−６０％（０.１７３ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０００μｍ、５％ヘキサン類/酢酸エチル）で精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[４'-メトキシメトキシ-３'-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]フェノキシ]メチルホスホネート（０.０９０ｇ、４２％）を得た；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.36 (d, J=10Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.26 (t, J=7Hz, 6H), 1.12 (d, J=7Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.28。
ステップｅ：
実施例８ステップｆに関する記述に従って、標題の化合物を製造した（０.０５７ｇ、８２）；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.89 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (dd, J=5.8, 2.2Hz, 1H z), 6.93 (d, J=8 H, 1H z), 6.72 (s, 2H), 4.04 (d, J=10.2 H, 2H z), 3.89 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.11 (d, J=7Hz, 6H)；LC-MS m/z=427 [C19H25O7PS-H]-；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=イソプロピルアルコール/NH4OH/H2O [7:1:2]；Rf=0.53；元素分析 (C18H23O5PS+1ＭH2O+0.1ＭEtOAc)として C, 51.18; H, 6.15. 実測値：C, 51.01; H, 5.94。
化合物４５：[４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル)ベンジル]ベンゾフラン-２-ホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
Ｃ２Ｈ５ＯＨ（３０.０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（１.０ｇ、３.１８ｍｍｏｌ、Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）と４０％メチルアミン水溶液（６.２０ｍＬ）との混合物に、０℃で、ヨウ化カリウム（２.５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.９８ｇ、３.８２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６.２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。２０％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-２-ヨード-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールを白色固体として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.60。
ステップｂ：
ＤＭＦ（２.０ｍＬ）中のＣｕ２Ｏ（０.０８ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチル=エチニルホスホネート（０.１１ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）溶液を加え、次に３,５-ジメチル-２-ヨード-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールのジイソプロピルエチルアミン（０.４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。その溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、５０％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル)ベンジル]ベンゾフラン-２-ホスホネート（０.０７ｇ、２６％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.66 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.24 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.50。
ステップｃ：
[４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル)ベンジル]ベンゾフラン-２-ホスホン酸を、ジエチル[４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル)ベンジル]ベンゾフラン-２-ホスホネートから、実施例７ステップｂに記載の手法に従って製造した：mp：180-182℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.44 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.85 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=375 [C20H23O5P+H]+；元素分析 (C20H23O5P+0.7 H2O+0.1 CH3OH)として：C, 61.87; H, 6.41. 実測値：C, 61.80; H, 6.60。
化合物４６：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２-ヨードフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 実施例７に記載の手法に従って、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ)ベンジル-２-ヨードフェノール（化合物４５ステップａ）から、標題の化合物を製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.87 (d, J=3.9Hz, 1H), 6.61 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.40 (d, J=12.6Hz, 1H), 4.32 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)；LC-MS m/z=491 [C19H24IO5P+H]+；元素分析 (C19H24IO5P)として：C, 46.55; H, 4.93. 実測値：C, 46.93; H, 4.99。
化合物４７：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニルアミノ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル（２.０４ｇ、４.５７ｍｍｏｌ、化合物２４-１の合成中間体）、トリエチルアミン（１.２７ｍＬ、９.１４ｍｍｏｌ）、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（０.１９ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３.７１ｍＬ、９１.４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ(ＯＡｃ)２（０.１０２ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、６０ｐｓｉのＣＯ下に、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、メチル３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾエートを油状物（１.５２ｇ、９３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.68 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.42。
ステップｂ：
メチル３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾエート（０.７５０ｇ、２.１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、１Ｍ ＮａＯＨ（１２.６４ｍＬ、１２.６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性にした。その混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)安息香酸を白色固体（０.７１ｇ、９８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 12.76 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル (4:1)；Rf=0.00。
ステップｃ：
トルエン（３０ｍＬ）に懸濁した３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)安息香酸（０.７０ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブタノール（０.７５６ｍｇ、１０.２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７１ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）に、アジ化ジフェニルホスホリル（０.４４ｍＬ、２.０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に１６時間加熱し、室温まで冷却し、０.２５Ｍ ＨＣｌの冷溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。その混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ｔ-ブチルＮ-３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)カルバメートを黄色油状物（０.６３ｇ、７５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.16 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.48 (m, 9H), 1.23 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.72。
ステップｄ：
ＴＨＦ（８.０ｍＬ）中のｔ-ブチルＮ-３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)カルバメート（０.３１５ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（０.４６ｇ、０.９１ｍｍｏｌ、２.０Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル（０.１６ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、４時間撹拌した。反応混合物を２.５Ｍ塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（８.０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８.０ｍＬ）およびブライン（８.０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニルアミノ]メチルホスホネートを油状物（０.２１ｇ、４９％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.00 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.09 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (m, 6H), 1.13 (m, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.20。
ステップｅ：
ジエチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニルアミノ]メチルホスホネート（０.１９ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、２Ｍ ＨＣｌ（１.６８ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、４８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（３：２）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニルアミノ]メチルホスホネートを白色固体（０.０７ｇ、５１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.95 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.20 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.29。
ステップｆ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニルアミノ]メチルホスホネート（０.０７０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.２８ｍＬ、２.０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-水（４：１、５.０ｍＬ）で処理し、３８℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物をオフホワイトの粉末（０.０５０ｇ、７９％）として得た；mp：147-150℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.20 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=364 [C19H26NO4P-H]+；元素分析 (C19H26NO4P+1.0 H2O+0.2 HBr+0.2 CH3CO2CH2CH3)として：C, 57.28; H, 7.23; N, 3.37; Br, 3.85. 実測値：C, 57.60; H, 7.33; N, 3.12; Br, 3.48。
化合物４８：[４-(３'-シクロプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＴＨＦ（１０.０ｍＬ）に懸濁したメチルトリホスホニウムブロミド（methyltriphosphonium bromide）（４.８１ｇ、１３.４６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ｎ-ブチルリチウム（４.３０ｇ、１０.７６ｍｍｏｌ、２.５Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そこに５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒド（１.２３ｇ、２.６９ｍｍｏｌ、実施例３５ステップｄの合成中間体）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１５.０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：５０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、トリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-ビニルベンジル)フェノキシ]シランを油状物（１.１９ｇ、９７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.12 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.62 (d, J=18.0Hz, 1H), 5.24 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.37 (s, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.08 (d, J=4.5Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.74。
ステップｂ：
ベンゼン（２.３ｍＬ）中の銅粉末（０.０９４ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.００５ｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。そこにトリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-ビニルベンジル)フェノキシ]シラン（０.１５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１.０ｍＬ）溶液を加え、次にジヨードメタン（０.０５３ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１４４時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、トリイソプロピル-[４-(３'-シクロプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]シランを油状物（０.１４ｇ、９１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.92 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.26 (m, 3H), 1.08 (d, J=4.5Hz, 18H), 0.87 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.74。
ステップｃ：
ＴＨＦ（１０.０ｍＬ）中のトリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(３'-シクロプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]シラン（０.３８ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＢＡＦ（１.２２ｍＬ、０.８１ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-(３'-シクロプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノールを油状物（０.１８ｇ、７１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.01 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.51 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.47。
ステップｄ：
ＤＭＦ（６.０ｍＬ）中の４-(３'-シクロプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノール（０.１６ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０.８５９ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル（０.１１ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（８.０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４-(３'-シクロプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.１０ｇ、２８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.90 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.39 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 1.24 (m, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.52 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.25。
ステップｅ：
ジエチル[４-(３'-シクロプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（０.０９０ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.２６ｍＬ、１.９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-水（４：１、５.０ｍＬ）で処理し、３８℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物をオフホワイトの粉末（０.０４０ｇ、５７％）として得た；mp：153-156℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 4.00 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.98 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)；LC-MS m/z=362 [C19H23O5P-H]+；元素分析 (C19H23O5P+0.9 H2O)として：C, 60.28; H, 6.60. 実測値：C, 60.40; H, 6.92。
化合物４９：[４-(３'-ジメチルアミノ-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ブロモ-２-ニトロ-フェノール（６ｇ、２７.５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２９ｇ、１６５.１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗２-アミノ-４-ブロモ-フェノールを黄色固体（３.９ｇ、７５％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.27 (s, 1H), 6.70 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.79 (s, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=20％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.35。
ステップｂ：
２-アミノ-４-ブロモ-フェノール（３.９ｇ、２０.７４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した。この４０℃の撹拌溶液に(ＨＣＨＯ)ｎ（１.９ｇ、６２.２３ｍｍｏｌ）を加え、次にＮａＢＨ３ＣＮ（３.９ｇ、６２.２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌してから、(ＨＣＨＯ)ｎ（１.９ｇ、６２.２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３.９ｇ、６２.２３ｍｍｏｌ）を追加した。その混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（３０：７０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-ブロモ-２-ジメチルアミノ-フェノールを淡黄色固体（３.７ｇ、８３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.44 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 2.69 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=20％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.57。
ステップｃ：
４-ブロモ-２-ジメチルアミノ-フェノール（３.７ｇ、１７.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、エチル-ジイソプロピル-アミン（４.４７ｍＬ、２５.７ｍｍｏｌ）およびクロロ-メトキシ-メタン（１.６９ｍＬ、２２.２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間還流し、水を加えた。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗Ｎ-(５-ブロモ-２-メトキシメトキシフェニル)ジメチルアミンを赤色油状物（４.４ｇ、９９％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6): 6.96 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.72 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=15％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.59。
ステップｄ：
Ｎ-(５-ブロモ-２-メトキシメトキシ-フェニル)ジメチルアミン（３.４ｇ、１３.０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（５.２２ｍＬ、２.５Ｍヘキサン類溶液）を加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンズアルデヒド（３.６ｇ、１１.７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（３０：７０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(３-ジメチルアミノ-４-メトキシメトキシ-フェニル)-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)メタノールを黄色油状物（４ｇ、６３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.01 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.65 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.08 (d, J=7.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=25％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.27。
ステップｅ：
(３-ジメチルアミノ-４-メトキシメトキシ-フェニル)-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-フェニル)-メタノール（３.４ｇ、６.９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｅｔ３ＳｉＨ（５.６ｍＬ、３４.８５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２.６ｍＬ、３４.８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、Ｎ-[５-(２',６'-ジメチル-４'-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシフェニル]ジメチルアミンを黄色油状物（３ｇ、９１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.86 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.54 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.26 (m, 3H), 1.08 (d, J=7.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (25:75)；Rf=0.54。
ステップｆ：
Ｎ-[５-(２',６'-ジメチル-４'-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシフェニル]ジメチルアミン（３ｇ、６.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、フッ化テトラブチルアンモニウム（９.５４ｍＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-(３'-ジメチルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノールを淡黄色油状物（１.８ｇ、９０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.01 (s, 1H), δ 6.85 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.17 (s, 6H), TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=30％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.28。
ステップｇ：
４-(３'-ジメチルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノール（０.５２５ｇ、１.６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＮａＨ（８０ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ、６０％）を加え、室温で１時間撹拌した。ジエチル=トシルオキシメチルホスホネート（０.７ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（８：２）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４-(３'-ジメチルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを淡黄色油状物（０.５ｇ、６５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.85 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.64 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.38 (d, J=9.8Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (6:4)；Rf=0.43。
ステップｈ：
ジエチル[４-(３'-ジメチルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（０.４８ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＨＣｌ（１.０３ｍＬ、１０Ｎ）を加え、マイクロ波により、１００℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ＣＨ２Ｃｌ２（３：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４-(３'-ジメチルアミノ-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシ]メチルホスホネートを淡黄色油状物（０.２９ｇ、６７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.77 (s, 1H), δ 6.72 (s, 2H), 6.57 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 4.35 (d, J=9.8Hz, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-CH2Cl2 (1:3)；Rf=0.49。
ステップｉ：
化合物８ステップｆの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.34 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.03 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.13 (s, 6H), 2.17 (s, 6H)；mp：degasses at 90℃；LC-MS m/z=366 [C18H24NO5P+H]+；元素分析 (C18H24NO5P+1.4HBr+0.4H2O+0.1MeOH)として：C, 44.45; H, 5.48; N, 2.86; Br, 22.87. 実測値：C, 44.64; H, 5.67; N, 2.65; Br, 22.74。
化合物５０：[４-(３'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-カルボキシル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.３６ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、アジ化ジフェニルホスホリル（０.１７ｍＬ、０.７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（０.４ｍＬ、３.８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４-(３'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを淡黄色油状物（０.４ｇ、９１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.60 (s, 1H), 7.38 (m, 6H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.27 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=75％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.45。
ステップｂ：
ジエチル[４-(３'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（０.１ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＨＣｌ（０.１８ｍＬ、１０Ｎ）を加え、反応混合物を、マイクロ波により、１００℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４-(３'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを淡黄色油状物（０.０７６ｇ、８２％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (m, 6H), 6.71 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.37 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.27 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=75％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.40。
ステップｃ：
ジエチル[４-(３'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（０.０７６ｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ヘキサメチルジシラザン（０.２８ｍＬ、１.２７ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０.１５ｍＬ、１.１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄することにより、標題の化合物を白色無定形固体（０.０３ｇ、４４％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 6.66 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.97 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.13 (s, 6H). mp：shrink at 18０℃. LC-MS m/z=472 [C24H26NO7P+H]+；元素分析 (C24H26NO7P+1.1H2O)として：C, 58.68; H, 5.79; N, 2.85. 実測値：C, 58.44; H, 5.89; N, 2.77。
化合物５１-１：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[４-(３'-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（０.３３ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｐｄ/Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、室温で、１６時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、ジエチル[４-(３'-アミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを無色の油状物（０.２５ｇ、９９％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.76 (m, 3H), 6.29 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.35 (d, J=10.2Hz, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.27 (t, J=7Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=75％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.51。
ステップｂ：
ジエチル[４-(３'-アミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシ]メチルホスホネート（０.１３ｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ピリジン（０.０３７ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０.０２６ｍＬ、０.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-メタンスルホニルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを淡黄色油状物（０.１２ｇ、７７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.91 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.76 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (d, J=9.9Hz, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.27 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=75％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.42。
ステップｃ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-メタンスルホニルアミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１２ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＨＣｌ（１.２ｍＬ、２Ｎ）を加え、反応混合物を、マイクロ波により、１００℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メタンスルホニルアミノベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを白色固体（０.０８ｇ、７４％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.85 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.63 (m, 1H), 4.37 (d, J=9.9Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.27 (t, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.42。
ステップｄ：
実施例８ステップｆに記載の手法に従って、標題の化合物を製造した（６０ｍｇ、８５％）：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.61 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.74 (m, 5H), 4.02 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.16 (s, 6H)；mp：200℃で収縮；LC-MS m/z=416 [C17H22NO7PS+H]+；元素分析 (C17H22NO7PS+0.1MeOH+0.8H2O)として：C, 47.43; H, 5.59; N, 3.23. 実測値：C, 47.57; H, 5.68; N, 3.10。
適当な出発物質を使用することにより、化合物５１-１の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物５１-２を製造した。
化合物５１-２：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-トリフルオロアセチルアミノベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.41 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (m, 4H), 4.03 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.16 (s, 6H)；mp：170-172℃；LC-MS m/z=434 [C18H19F3NO6P+H]+；元素分析 (C18H19F3NO6P+0.4H2O)として：C, 49.08; H, 4.53; N, 3.18. 実測値：C, 49.26; H, 4.75; N, 2.83。
化合物５１-３：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソブチリルアミノベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
実施例５１-１ステップｃの合成について説明した手法に従って、ジエチル(３'-アミノ-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.70 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.48 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.33 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.23 (t, J=7.4Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=75％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.46。
ステップｂ：
ジエチル(３'-アミノ-４'-ヒドロキシベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（０.０４６ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ピリジン（０.０１５ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（０.０２１ｍＬ、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。そこにＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソブチリルアミノベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを黄色油状物（０.０４６ｇ、８３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.58 (m, 1H), 4.36 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.27 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.07 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=80％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.37。
ステップｃ：
実施例８ステップｆの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.51 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.72 (m, 3H), 6.58 (m, 1H), 4.03 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.06 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=408 [C20H26NO6P+H]+；元素分析 (C20H26NO6P+0.9H2O+0.45HBr)として：C, 52.22; H, 6.19; N, 3.04; Br, 7.82. 実測値：C, 52.31; H, 6.42; N, 2.66; Br, 7.60。
化合物５２：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゼンスルホニル]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニルアミン（０.５ｇ、１.６ｍｍｏｌ）のジメチルジスルフィド（５ｍＬ）溶液を８０℃で撹拌したものに、亜硝酸イソアミル（０.８６ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)メチルスルファニルベンゼンを淡黄色油状物（０.２４ｇ、４４％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3-d1)：δ 6.90-6.94 (m, 4H), 6.62 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 6H) 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:2)；Rf=0.73。
ステップｂ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)メチルスルファニルベンゼン（０.２４ｇ、０.７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ｍ-ＣＰＢＡ（０.４２ｇ、２.４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これを飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)メチルスルホニルベンゼンを淡黄色油状物（０.２３ｇ、８７％）として得た：1H NMR (200MHz, CDCl3-d1)：δ 7.62 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.33 (s, 6H) 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:2)；Rf=0.46。
ステップｃ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)メチルスルホニルベンゼン（０.２３ｍＬ、０.６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン類溶液、０.２９ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間、０℃で４０分撹拌してから、ジエチルホスホロクロリデート（０.１１ｍＬ、０.７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニルスルホニル]メチルホスホネートを淡黄色油状物（１３０ｍｇ、４２％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.63 (s, 2H), 7.00 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.60 (dd, J=3.0, 8.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (d, J=17.2Hz, 2H), 3.97 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.19 (m, 12H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:1)；Rf=0.43。
ステップｄ：
実施例８ステップｆの合成について説明した手法により、標題の化合物を製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.08 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.89 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.43 (d, J=3.0, 8.0Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (d, J=16.6Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 6H)；LC-MS m/z=413 [C19H25O6PS+H]+；元素分析 (C19H25O6PS+1.0H2O+0.15HBr+0.2Et2O)として：C, 51.99; H, 6.42; Br, 2.62. 実測値：C, 51.67; H, 6.50; Br, 2.62。
化合物５３：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ブロモ-２,６-ジメチルフェノール（６ｇ、２９.８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、イミダゾール（４.１ｇ、５９.７０ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルクロリド（７.１ｍＬ、３２.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(４-ブロモ-２,６-ジメチルフェノキシ)トリイソプロピルシランを無色の油状物（１.６ｇ、１５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.19 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.29 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.2Hz, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (5:95)；Rf=0.70。
ステップｂ：
(４-ブロモ-２,６-ジメチルフェノキシ)トリイソプロピルシラン（０.５ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン類溶液、０.５６ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、ジメチルジスルフィド（０.１６ｍＬ、１.８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗(２,６-ジメチル-４-メチルスルファニルフェノキシ)トリイソプロピル-シランを油状物（０.４６ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.92 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.29 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.2Hz, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:98)；Rf=0.57。
ステップｃ：
(２,６-ジメチル-４-メチルスルファニルフェノキシ)トリイソプロピル-シラン（０.４６ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ｍ-ＣＰＢＡ（０.８５ｇ、４.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗(２,６-ジメチル-４-メタンスルホニルフェノキシ)トリイソプロピルシランを油状物（０.４７ｇ、９４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.57 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.19 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.2Hz, 18H)。TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (5:95)；Rf=0.49。
ステップｄ：
(２,６-ジメチル-４-メタンスルホニルフェノキシ)トリイソプロピルシラン（０.４７ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン類溶液、０.５８ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、ジエチルホスホロクロリデート（０.２５ｍＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル(３,５-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンゼンスルホニル)メチルホスホネートを無色の油状物（０.１ｇ、１５％）として得た：1H NMR (200MHz, CDCl3-d6)：δ 7.57 (s, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.71 (d, J=17.2Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.33 (m, 9H), 1.10 (d, J=7.2Hz, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.45。
ステップｅ：
ジエチル(３,５-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンゼンスルホニル)メチルホスホネートのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＴＢＡＦ（０.３ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。それを室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（５：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル(３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)メチルホスホネートを淡黄色油状物（７０ｍｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3-d6)：δ 7.54 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.65 (d, J=16.8Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.22 (d, J=7.2Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (5:1)；Rf=0.44。
ステップｆ：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシ-３-イソプロピルフェニル)ヨードニウム（０.１５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）および銅粉末（１６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌したものに、トリエチルアミン（０.０３１ｍＬ、０.２２ｍｍｏｌ）およびジエチル(３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンゼンスルホニル)メチルホスホネート（７０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（５：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]メチルホスホネートを淡黄色油状物（４０ｍｇ、４１％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.76 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 4.44 (d, J=16.8Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (m,1H), 2.14 (s, 6H), 1.15 (m, 12H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.49。
ステップｇ：
実施例２２ステップｄの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した（４０ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.19 (dd, J=3.0, 8.4Hz, 1H), 3.72 (d, J=15.8Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.11 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=415 [C18H23O7PS+H]+；元素分析 (C18H23O7PS+1.3H2O+0.1EtOAc)として：C, 49.48; H, 5.96. 実測値：C, 49.18; H, 5.67。
化合物５４：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンゼンスルファニル]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
(２,６-ジメチル-４-メチルスルファニルフェノキシ)トリイソプロピルシラン（２.１８ｇ、６.７２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｎ-クロロスクシンイミド（０.９９ｇ、７.３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、粗(４-クロロメチルスルファニル-２,６-ジメチルフェノキシ)トリイソプロピルシランを油状物（２.４ｇ、１００％）として得た。この粗油状物を亜リン酸トリエチルエステル（１.５ｍＬ）に溶解した。それを、マイクロ波により、１８０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジエチル(３,５-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-フェニルスルファニル)メチルホスホネートを黄色油状物（１.６ｇ、５２％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.09 (s, 2H), 4.98 (m, 4H), 3.31 (d, J=13.8Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.25 (m, 9H), 1.09 (d, J=7.0Hz, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル/ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.45。
ステップｂ：
実施例５３ステップｅ、ｆおよびｇの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.91 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.21 (dd, J=3.3, 8.7Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.11 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=383 [C18H23O5PS+H]+；元素分析 (C18H23O5PS+0.15TFA+0.2Et2O)として：C, 55.00; H, 5.98. 実測値：C, 54.88; H, 5.76。
化合物５５：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メチルスルファニル-ベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-アミノ-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（実施例５１ステップａ；０.２９ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のジメチルジスルフィド（３ｍＬ）溶液を８０℃で撹拌したものに、亜硝酸イソアミル（０.４ｍＬ、２.６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-メチルスルファニル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを赤色油状物（０.１２ｇ、３９％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.58 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.36 (d, J=10.0Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=50％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.61。
ステップｂ：
実施例８ステップｆの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を黄色泡状物（４０ｍｇ、４２％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.58 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)；LC-MS m/z=369 [C17H21O5PS+H]+；元素分析 (C17H21O5PS+0.1EtOAc+0.1TFA)として：C, 54.40; H, 5.68. 実測値：C, 54.65; H, 5.33。
化合物５６：３,５-ジシアノ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネート
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ベンゾイルオキシフェノール（０.２ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９.３ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラフルオロホウ酸ビス(ピリジン)ヨードニウム（０.７６ｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、４-ベンゾイルオキシ-３,５-ジヨードフェノールをオフホワイトの固体（０.２２ｇ、５０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.60 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.59 (m, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (4:1)；Rf=0.45。
ステップｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（４.４ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシ-３-イソプロピルフェニル)ヨードニウム（０.７７ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）および銅粉末（０.１３ｇ、２.０１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＥＡ（０.１５ｍＬ、１.１０ｍｍｏｌ）および４-ベンゾイルオキシ-３,５-ジヨードフェノール（０.４７ｇ、１.００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４.０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル=ベンゾエートをオフホワイトの固体（０.６１ｇ、９８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.10 (m, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-アセトン (1:9)；Rf=0.42。
ステップｃ：
３,５-ジヨード-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル=ベンゾエート（０.４ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＣｕＣＮ（０.２７ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下に、１６０℃で５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（1００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３,５-ジシアノ-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノールを粘性油状物（１０５ｍｇ、３５％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.35 (s, 2H), 6.99 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.99 (dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（7:3)；Rf=0.38。
ステップｄ：
化合物５４ステップｄの合成について説明した手法に従って、３,５-ジシアノ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノールを製造した（１３２ｍｇ、３２％）：1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 2H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.52 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.26 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 1.18 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Merckシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1), Rf=0.35。
ステップｅ：
ジエチル=トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート（１４８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の３,５-ジシアノ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノール（１３２ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）の不均一混合物に、室温で加えた。室温で１週間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨを１に下げた。有機物を水で洗浄してからブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン類/酢酸エチル５０/５０→０/１００）で精製することにより、ジエチル３,５-ジシアノ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネート（４４ｍｇ、２２％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 2H), 6.73 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.57 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 6H), 3.23 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 1.38 (t, J=7.0Hz, 6H), 1.18 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Merckシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1), Rf=0.2。
ステップｆ：
化合物８ステップｆの合成について説明した手法により、標題の化合物を製造した（１８ｍｇ、４７％）：1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 2H), 6.85 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.56 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 4.35 (d, J=6.8Hz 2H), 3.27 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 1.18 (d, J=7.0Hz, 6H)；元素分析 (C18H17N2O6P+1.4 H2O)として：C, 52.28; H, 4.83; N, 6.77. 実測値：C, 52.55; H, 4.90; N, 6.12。
化合物５７：[４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルオキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジクロロ-２,６-ジフルオロ-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピル-フェノキシ)-ピリジン（０.１１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびジエチル=ヒドロキシメチル-ホスホネート（０.０４５ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＮａＨ（１３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４,６-ジクロロ-３-フルオロ-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ピリド-２-イルオキシ]メチルホスホネートを黄色油状物（４３ｍｇ、２８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.96 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.67 (dd, J=3.3, 9.0Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.77 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.17 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=66％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.31。
ステップｂ：
実施例８ステップｆの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を白色固体（３０ｍｇ、７１％）として製造した：mp：139-141℃；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.22 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.46 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=427 [C15H15Cl2FNO6P+H]+；元素分析 (C15H15Cl2FNO6P+0.5H2O)として：C, 41.40; H, 3.71; N, 3.22. 実測値：C, 41.09; H, 3.87; N, 2.89。
化合物５８：[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸：
Figure 2008545711
 トルエン（７０ｍＬ）中の[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)]フェノキシ]メチルホスホン酸（５.０ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５.０ｇ、４８.９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に加えてから、減圧下で除去した。トルエンの添加とエバポレーションをさらに２回繰り返した。得られた固体を４５℃で真空乾燥することにより、標題の化合物（５.６ｇ、１００％）を得た。粗生成物を沸騰イソプロピルエーテル中で撹拌し、２０℃に冷却し、固体を濾過によって集め、真空乾燥することにより、精製試料（４２０ｍｇ）を得た。mp：169-172℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.06 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.65 (dd, J=9.0 and 2.4Hz, 1H), 4.02 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.07 (d, J=6.9Hz, 6H). 元素分析 (C21H27O6P)として：C, 62.06; H, 6.70. 実測値：C, 62.22; H, 6.82。
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ (Ｓ)-２-[(４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ)メチル]-４-(３-クロロフェニル)-２-オキソ-２λ5-[１,３,２]-ジオキサホスホナン：
Figure 2008545711
 塩化オキサリル（３.０ｇ、２３.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁して撹拌した[４-(４'-アセトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸（３.２ｇ、７.８８ｍｍｏｌ）に、２０分かけて加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を残渣に加えてから、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解し、その溶液を、(Ｓ)-１-(３-クロロフェニル)-１,３-プロパンジオール（１.５ｇ、７.８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.４ｇ、２３.６ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、温度を−７０℃未満に保ちながら、４０分かけて加えた。反応混合物を−７０℃で２時間撹拌してから、１５℃に温めた。反応混合物に０.５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３２ｍＬ）および酢酸エチル（３２ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層を酢酸エチル（３２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（５０％-１００％）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、
化合物５９-ｔｒａｎｓ：(６１０ｍｇ、１４％）：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.48-7.36 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.64 (dd, J=9.0 and 2.0Hz, 1H), 5.85-5.82, (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.61 (d, J=9.3Hz, 2H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.07 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-アセトン (9:1)；Rf=0.5.
化合物５９-ｃｉｓ：(２.５ｇ、５７％）：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.47 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.67 (dd, J=8.1 and 2.1Hz, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.61-4.36 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.07 (d, J=6.9Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-アセトン (9:1)；Rf=0.35；元素分析 (C30H34ClO6P+0.13 H2O)として：C, 64.42; H, 6.17. 実測値：C, 64.12; H, 6.07.
を得た。
化合物６０：[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-２'-メチルベンジル)-３-メチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
１-ブロモ-３-イソプロピル-４-メトキシ-２-メチル-ベンゼン（化合物７-１６ステップｃ；０.７ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（１.６ｍＬ、２.５Ｍヘキサン類溶液）を加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、４-メトキシ-２-メチル-ベンズアルデヒド（０.３７ｍＬ、２.７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗(４'-メトキシ-３'-イソプロピル-２'-メチルフェニル)-(４-メトキシ-２-メチルフェニル)-メタノールを淡黄色油状物（１.０ｇ、１００％）として得た。この粗油状物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ/Ｃ（０.１ｇ）を加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗４-(４'-メトキシ-２'-メチル-３'-イソプロピルベンジル)-３-メチル-アニソールを黄色油状物（０.８ｇ、９３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.88 -6.80 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=8％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.56。
ステップｂ：
４-(４'-メトキシ-２'-メチル-３'-イソプロピルベンジル)-３-メチル-アニソール（０.８ｇ、２.６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を−２０℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（１０.７ｍＬ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-(４'-ヒドロキシ-２'-メチル-３'-イソプロピルベンジル)-３-メチルフェノールを黄色固体（０.５４ｇ、７５％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.03 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 6.41-6.60 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=20％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.31。
ステップｃ：
４４-(４'-ヒドロキシ-２'-メチル-３'-イソプロピルベンジル)-３-メチルフェノール（０.５４ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（２.６ｇ、８ｍｍｏｌ）およびジエチル=トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート（０.６６ｇ、２.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（４：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-２'-メチルベンジル)-３-メチルフェノキシ]メチルホスホネートを無色の油状物（０.１４ｇ、１７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.89 (s, 1H), 6.86 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.36 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (m, 12H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=66％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.45。
ステップｄ：
実施例８ステップｆの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を白色固体（８０ｍｇ、６７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H), 6.85 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.02 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.9Hz, 6H)；mp：166-168℃；LC-MS m/z=363 [C19H25O5P-H]-；元素分析 (C19H25O5P+0.13HBr)として：C, 60.87; H, 6.76; Br, 2.77. 実測値：C, 61.19; H, 6.84; Br, 3.10。
化合物６１-１：[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＴＥＡ（１.６ｍＬ）およびメタノール（８.０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-２-ヨード-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（化合物４７ステップａ；１.０ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２（０.１０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（６０ｐｓｉ）下、８０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、１０％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、メチル２,４-ジメチル-６-ヒドロキシ-３-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾエート（０.３２ｇ、３８％）を得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.22 (m, 6H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.60。
ステップｂ：
メチル２,４-ジメチル-６-ヒドロキシ-３-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンゾエートのエタノール-水（３.０ｍＬ、９５：５)溶液に、室温で、ＮａＢＨ４を加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。３０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２,４-ジメチル-６-ヒドロキシ-３-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジルアルコールを得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.97 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (d, J=13.2Hz, 1H), 6.68 (dd, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (d, J=10.8Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.40。
ステップｃ：
酢酸エチル-酢酸（３.５ｍＬ、９５：５）中の２,４-ジメチル-６-ヒドロキシ-３-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジルアルコール（０.２０ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ-Ｃ（０.０８ｇ、１０％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下に室温で６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノール（０.１９ｇ、１００％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.94 (m, 1H), 6.91 (d, J=13.2Hz, 1H), 6.68 (dd, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=10.8Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:7)；Rf=0.60。
化合物７の合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：mp：56.0-58.0℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.60 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.52 (dd, J=12.6, 2.4Hz, 1H), 4.22 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.17 (d, J=10.8Hz, 6H)；LC-MS m/z=379 [C20H27O5P+H]+；元素分析 [C20H27O5P+1.1 H2O]として：C, 60.32; H, 7.39. 実測値：C, 60.05; H, 7.14。
化合物６２：[６-ヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 [６-ヨード-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシ]メチルホスホン酸を、４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノール（化合物６１-１ステップｃ）から、化合物４５ステップａの合成について説明した手法に従って製造し、化合物７-１の合成について説明した手法に従って、標題の化合物に変換した：mp：185-187℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.61 (d, J=12.3Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.14 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=504 [C20H27O5P]+；元素分析 (C20H26IO5P+0.8 H2O)として：C, 46.26; H, 5.41. 実測値：C, 46.48; H, 5.78。
化合物６３：[３-ブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-５-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
中間体１,５-ジブロモ-２-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)-３-トリフルオロメチル-ベンゼンを、２,４-ジブロモ-６-トリフルオロメチル-フェノール（J. Amer. Chem. Soc., 1947, 2346)から、化合物４ステップａの合成について説明した手法に従って製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.39 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 1.08 (d, J=10.5Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類; Rf=0.54。
ステップｂ：
トルエン（４０ｍＬ）中のＰｄ(ＯＡｃ)2（０.０３１ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、(＋/−)２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル（０.１３ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数分間撹拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（３.６２ｇ、１１.１０ｍｍｏｌ）、１,５-ジブロモ-２-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-３-トリフルオロメチル-ベンゼン（１.３０ｇ、２.７７ｍｍｏｌ、トルエン１０ｍＬに溶解）、およびジエチル=アミノメチルホスホネート=シュウ酸塩（０.７６ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３-ブロモ-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピル-フェノキシ)-５-トリフルオロメチルフェニルアミノ]メチルホスホネートを油状物（０.２８ｇ、１８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.33 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.19 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.25。
ステップｃ：
実施例１９ステップｅの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：mp：98-102℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.11 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 3.41 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.17 (m, 18H), 1.04 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=484 [C17H18BrF3NO5P-H]+；HPLC条件：カラム=島津LC-A8, SPD-10A; YMC Pack RP-18フィルタ, 150×4.6；移動相=溶媒A アセトニトリル/0.05％ TFA；溶媒B＝H2O/0.05％ TFA. 勾配：0分：20％B；13分：70％B；16分：100％B；18分：20％B. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. rt=9.16分。
化合物６４：[３,５-ジメチル-４-[４'-ヒドロキシ-３'-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジクロロメタン３０ｍＬ中の５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシ-ベンズアルデヒド（化合物１５ステップｅ；０.４６０ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（０.８７０ｇ、２.５２ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン５０ｍＬに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで３回洗浄した。そのジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ ２ｍＬと合わせて、室温で１.５時間撹拌した。反応を１２Ｎ ＨＣｌで酸性にし（ｐＨ＜３）、酢酸エチル５０ｍＬに注ぎ込んだ。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカを使ったフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびヘキサン/酢酸エチル［２０：１］、ヘキサン/酢酸エチル［９：１］の段階的勾配により、５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシ-フェノール（０.１８９ｇ、４２％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.95(s, 1H), 6.86(d, 1H, J=8.1Hz), 6.56(s, 2H), 6.41(d, 1H, J=2.1Hz), 6.34(dd, 1H, J=2.1HzおよびJ=8.7Hz), 5.05(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.38(s, 3H), 2.13(s, 6H), 1.11(m, 3H), 1.00(m, 18H); Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=10％酢酸エチル/ヘキサン: Rf=0.15。
ステップｂ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-４-メトキシメトキシ-３-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンゼンを、５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)-２-メトキシメトキシ-フェノールから、Dominic M. T. Chanら Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936に記載の手法に従って製造した（０.０７０ｇ、３７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.53(t, 1H, J=7.8Hz), 7.35(d, 1H, J=7.8Hz), 7.21-7.10(m, 2H), 6.98(s, 1H), 6.89(m, 1H), 6.59(m, 1H), 6.64(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.11(s, 6H), 1.16(m, 3H), 1.01(m, 18H); Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=10％酢酸エチル/ヘキサン：Rf=0.47。
ステップｃ：
化合物３５ステップｅの合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-[４'-メトキシメトキシ-３'-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]フェノールを合成した（０.０５９ｇ、１００％）；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.02(s, 1H), 7.55(t, 1H, J=7.8Hz), 7.38(1H, d, J=8.4Hz), 7.14(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.88(dd, 1H, J=1.5HzおよびJ=6.6Hz), 6.72(d, 1H, 2.1Hz), 6.44(s, 2H), 5.08(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.08(s, 6H); (Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=25％酢酸エチル/ヘキサン：Rf=0.28。
ステップｄ：
化合物８ステップｅの合成について説明した手法に従って、ジエチル[３,５-ジメチル-４-[４'-メトキシメトキシ-３'-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]フェノキシ]メチルホスホネートを製造した（０.０１５ｇ、１５％）;1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.55(t, 1H, J=8.4Hz), 7.37(d, 1H, J=7.5Hz), 7.14(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.86(dd, 1H, J=1.7HzおよびJ=7Hz), 6.73(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.34(d, 2H, J=9.9Hz), 4.09(m, 4H), 3.91(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.18(s, 6H), 1.24(t, 6H, J=7Hz); Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=25％ヘキサン/酢酸エチル：Rf=0.2。
ステップｅ：
化合物８ステップｆの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した（０.０２２ｇ、９０％）；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.48(s, 1H), 7.53(t, 1H, J=7.8Hz), 7.34(d, 1H, J=7.2Hz), 7.07(d, 1H, J=9Hz), 7.01(s, 1H), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 6.71(m, 4H), 4.00(d, 2H, J=10.2Hz), 3.84(s, 2H), 2.15(s, 6H)；LC-MS m/z=481 [C23H22F3O6P-H]-; Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=イソプロピルアルコール/水/水酸化アンモニウム [7:2:1]：Rf=0.47；HPLC, zorbax, XDB-C8, 150mm×4.6mm, 5um, 流量1mL/分, 溶媒A：0.05ＭKH2PO4水溶液pH6.2, 溶媒B：アセトニトリル, 勾配 11分で40％B→60％Bの後、60％B. 合計時間12分 RT 1.87分；元素分析 (C23H22F3O6P+0.3ＭH2O+0.1ＭEtOAc)として C, 56.60; H, 4.70. 実測値：C, 56.68; H, 3.97。
化合物６５-１：２,６-ジヨード-３,５-ジメチル-[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（０.２２ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）のＥｔＯＨ（６.２ｍＬ）および４０％ＣＨ３ＮＨ２/水（２.５ｍＬ）溶液を撹拌したものに、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のヨウ素（０.３９ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０.２５ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２,６-ジヨード-３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールを無色の油状物（１９８ｍｇ、５０％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.97 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.92 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.59 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.62。
ステップｂ：
２,６-ジヨード-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノール（０.２ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３４ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ジエチル=トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート（０.１ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ×４）およびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、酢酸エチル-ヘキサン類（２：３）を移動相に使って溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[２,６-ジヨード-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを油状物（０.２１ｇ、８５％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 6H), 4.18 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 1.47 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:1)；Rf=0.35。
ステップｃ：
ジエチル[２,６-ジヨード-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１４ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.３１ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールおよび水（４：１、５.０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルで処理し、濾過することにより、２,６-ジヨード-３,５-ジメチル-[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸を白色固体（９７ｍｇ、８０％）として得た：mp 236℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.87 (s, 1H), 6.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.31 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.35-3.18 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=616 [C19H23I2O5P]+；HPLC条件: ODSAQ AQ-303-5 カラム；移動相=CH3OH:0.05％TFA(7:3) 流速=1.0mL/分；検出=UV@280nm 保持時間(単位:分)：13.82；元素分析 (C20H25O6P+0.9 H2O)として：C, 36.09; H, 3.95. 実測値：C, 35.80; H, 4.22。
適当な出発物質を使って、化合物６５-１の合成について説明した方法と類似する方法で、化合物６５-２を製造した。
化合物６５-２：２,６-ジブロモ-３,５-ジメチル-[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（０.２ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）のＥｔＯＨ（６.０ｍＬ）および４０％ＣＨ３ＮＨ２/水（２.５ｍＬ）溶液を撹拌したものに、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の臭素（０.２５ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（０.１１ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、２,６-ジブロモ-３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールを白色固体（０.１８ｇ、６０％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.97 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.21 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.62。
ステップｂ：
実施例４５ステップｂおよびｃの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を白色固体（０.１５ｇ、８０％）として製造した。mp 190℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.46 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.5Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.35-3.18 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=523 [C19H23I2O5P+H]+；HPLC条件: ODSAQ AQ-12S05146W カラム；移動相=0.05％TFA/CH3CN:0.05％TFA/H2O
(1:1) 流速=1.0mL/分；検出=UV@254nm 保持時間(単位:分)：10.45；元素分析 (C20H23Br2O5P)として：C, 43:70; H, 4.44. 実測値：C, 43.78; H, 4.46。
化合物６６：４,６-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)インドールホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
亜硝酸ナトリウム（１５５ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を、エタノール（３ｍＬ）および濃塩酸（１２Ｍ、１.１２ｍＬ、１３.４４ｍｍｏｌ）に懸濁した３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-アニリン（J. Med. Chem. 38:695 (1995)、６４０ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）に、０℃で加えた。黄色不均一溶液がゆっくりと橙色透明溶液に変化する。０℃で３０分間撹拌した後、二塩化スズ（１.５３ｇ、８.０６ｍｍｏｌ）の塩酸（１２Ｍ、１.３ｍＬ、１５.６８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。橙色溶液が緑色になり、白色沈殿物を形成した。エタノール（３ｍＬ）を加えて沈殿物の大半を溶解し、その不均一反応混合物を０℃で撹拌した。２時間後に、水を加え、沈殿物を濾過によって集めた。粘着性固体を酢酸エチルに溶解し、水、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール９５/５→９０/１０）で精製することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-フェニルヒドラジン（３０５ｍｇ、４５％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.0Hz, 1H) 6.58 (s, 2H), 6.37 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Merckシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-メタノール（9:1), Rf=0.6。
ステップｂ：
ジエチル=アセチルホスホネート（１８３ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を、黄色いヒドラジンのトルエン溶液に、室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、ポリリン酸（ＰＰＡ、０.４ｇ）を加え、濁った反応混合物を１１５℃の油浴に入れた。５分間還流した後、冷却した褐色二相溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で洗浄してからブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン類/酢酸エチル７０/３０→２０/８０）で精製することにより、ジエチル５,６-ジメチル-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)インドールホスホネート（２７６ｍｇ、６１％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (s, 1H, D2Oと交換可能), 7.17 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.83 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.34 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.1Hz, 6H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Merckシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-メタノール（9:1)；Rf=0.55。
ステップｃ：
実施例８ステップｆの合成について説明した手法に従って、５,６-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)インドールホスホン酸を製造した（１００ｍｇ、５１％）：1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.35 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=390.4 [C20H24NO5P+H]+。
ステップｄ：
三臭化ホウ素の溶液（１Ｍジクロロメタン溶液、１.３ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）を、５,６-ジメチル-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)インドールホスホン酸（１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄してからブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（８６.３ｍｇ、８０％）を得た：1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.26 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.22 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.9Hz, 6H)；元素分析 (C19H22NO5P+1.5 H2O+0.1 C3H6O)として：C, 56.79; H, 6.32; N, 3.43. 実測値：C, 56.61; H, 5.92; N, 3.22。
化合物６７：２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジメチル=メチルホスホネート（０.０６ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（０.２５ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくり加えた。３０分後に、３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシルフェノキシ)ベンジルブロミド（０.２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、化合物１９-１の合成中間体）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、室温まで温まらせ、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０.０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（１０.０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（０.０９ｇ、４３％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.64 (s, 2H), 6.82 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.75 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.44 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 3.79 (d, J=2.8Hz, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=537 [C20H25 Br2O5P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.50。
ステップｂ：
化合物４ステップｂの合成について説明した手法に従って、ジメチル２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホネートから、標題の化合物を製造した：mp：56-59℃；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.21 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=495 [C17H19 Br2O5P+H]+；元素分析 (C17H19 Br2O5P+0.5 H2O)として：C, 40.58; H, 4.01. 実測値：C, 40.26; H, 4.22。
化合物６８：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]ホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メチル３,５-メチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンゾエート（１.８０ｇ、５.０ｍｍｏｌ、実施例４７ステップａ）のＴＨＦ（３０.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ（１２.６ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウムでクエンチした。反応混合物をヘキサン類で希釈し、室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル（９５.０ｍＬ）に溶解し、四臭化炭素およびＰＰｈ３のエーテル（２０.０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、１０％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジルブロミド（１.８２ｇ、９３％）を白色固体として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.13 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.67 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.8。
ステップｂ：
３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジルブロミド（０.６０ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）溶液に、室温で、トリメチルホスファイト（０.５７ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。その混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]ベンジルホスホネート（０.２０ｇ、３１％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.04 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.69(d, J=7.2Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (d, J=10.2Hz, 6H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (d, J=21.3Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.5。
ステップｃ：
化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]ホスホネートから、標題の化合物を製造した：mp：60-63；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.03 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.09(s, 1H), 6.58 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (d, J=21.0Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=349 [C19H25O4P+H]+；元素分析 (C19H25O4P+0.6H2O)として：C, 63.47; H, 7.55. 実測値：C, 63.53; H, 7.35。
化合物６９：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７、１０５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０.５ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）のジクロロメタン溶液を、２時間還流してから減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと２回共沸させた。残渣をジクロロメタンにとり、室温でトリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を加え、次にメタノール（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール９６/４→９２/８）で精製することにより、ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（７５ｍｇ、７０％）を得た：1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.66 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.52 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 4.31 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.89 (d, J=11.0Hz, 6H), 3.15 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.21 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Merckシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-メタノール（9:1)；Rf=0.65。
ステップｂ：
水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（７５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、室温で加えた。その二相溶液を室温で２４時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで２回抽出した。合わせた水性抽出物を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（５５ｍｇ、７６％）を得た：1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.60-6.4 (m, 2H), 4.31 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.89 (d, J=11.0Hz, 3H), 3.15 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.21 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=379.4 [C20H27O5P+H]+；元素分析 (C20H27O5P+0.4 H2O)として：C, 62.30; H, 7.27. 実測値：C, 62.20; H, 7.51。
化合物６９-１：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸モノエチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（実施例７ステップａ）から、化合物７-１４ステップａの合成について説明した手法に従って製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.36 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.27 (m, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（1:4)；Rf=0.40。
ステップｂ：
化合物６９ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.21 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=393 [C21H29O5P-H]+；元素分析 (C21H29O5P+0.1 H2O)として：C, 63.98; H, 7.47. 実測値：C, 63.93, H, 7.07. HPLC条件：カラム=Agilent zorbax RP18, 150×3.0mm；移動相=溶媒B (アセトニトリル)=HPLC用アセトニトリル；溶媒A (緩衝液)=20mMリン酸カリウム緩衝液(pH4.7). 流速=0.75mL/分；UV@254nm. rt＝13.98分)。
化合物６９-２：[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]ホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)]ベンジルブロミド（化合物１９-１の合成中間体、０.２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）溶液に、室温で、トリメチルホスファイト（０.５７ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。その混合物を水（１０ｍL）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジル]ホスホネート（０.１０ｇ、４９％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.68 (s, 2H), 6.83 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.5。
ステップｂ：
ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジル]ホスホネート（０.２２ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３.０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（０.６３ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後に、反応混合物を室温まで温まらせ、３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]ホスホネート（０.０６ｇ、２８％）を白色固体として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.07 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.22 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.0Hz, 6H), 3.40 (d, J=15.0, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.10 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.3。
ステップｃ：
化合物６９ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：mp：56-59℃；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.05 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.66 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.22 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 3.57 (d, J=11.0Hz, 3H), 3.12-3.23 ( m, 3H), 1.10 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=495 [C17H19 Br2O5P+H]+；元素分析 (C17H19 Br2O5P)として：C, 41.32; H, 3.88. 実測値：C, 41.55; H, 4.02。
化合物６９-３：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]ホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 化合物７-１４ステップａの合成および化合物６９ステップｂの合成について説明した手法に順次従って、ジメチル２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)]ベンジルホスホネート（化合物６８ステップｂ）から、標題の化合物を製造した：mp：72-75；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.01 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.54 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.65 (d, J=10.8Hz, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.09 (d, J=21.0Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.13 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=361 [C20H27O4P-H]+；元素分析 (C20H27O4P+0.2H2O)として：C, 65.63; H, 7.55. 実測値：C, 65.70; H, 7.44。
化合物６９-４：[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ]-メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
ｔ-ブチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニル]カルバメート（化合物８４ステップｆ、０.１５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４.０ｍＬ）の混合物を撹拌したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１７９ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を加え、次にジメチル４-クロロ-ベンゼンスルホニルオキシメチルホスホネート（０.０８７ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、有機層を濃縮し、その粗製物を、酢酸エチル-ヘキサン類（３：２）を溶離液とする分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、ジメチルＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネートを油状物（０.０４０ｇ、２２％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.88 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.64 (d, J=9.0Hz, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.42。
ステップｂ：
メタノール（６.０ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネート（０.２７ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の混合物に、３Ｎ ＨＣｌ（０.６８ｍＬ、２.０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射により、密封バイアル中、１００℃で５分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をメタノールと共にエバポレートし、減圧下で濃縮することにより、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-フェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネート（０.０７５ｇ、８７％）を固体として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.90 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.28 (m, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.66 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.25。
ステップｃ：
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-フェノキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネート（０.０７５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、１Ｍ ＮａＯＨ（０.７０ｍＬ、０.８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、次に４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約１）で処理し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏで希釈し、分配し、有機層をＨ２Ｏで抽出した。有機層を濾過し、濃縮することにより、標題の化合物を灰色固体（０.０７０ｇ、９６％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=510 [C17H20Br2NO5P-H]+；HPLC条件：カラム=島津LC-A8, SPD-10A; YMC Pack RP-18フィルタ, 150×4.6；移動相=溶媒A アセトニトリル/0.05％ TFA；溶媒B＝H2O/0.05％ TFA. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt＝8.81/20.00, 純度93％)。
化合物６９-５：[(３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル]-フェニルアミノ)メチル]メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 化合物６９-４の合成について説明した手法に従って、ベンジルＮ-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]カルバメート（化合物７９ステップｂ）から製造：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.15 (s, 1H), 7.01-7.22 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (d, J=10.5Hz, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.07 (s, 6H)；LC-MS m/z=444 [C24H27FNO4P+H]+；元素分析 (C24H27FNO4P+2.2H2O)として：C, 59.67; H, 6.55; N, 2.90. 実測値：C, 59.40; H, 6.24; N, 3.31。
化合物６９-６：[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-フェノキシ]メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＤＭＦ（２０.０ｍＬ）およびＮａＨ（０.０７４ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌したものに、ＤＭＦ（２.０ｍＬ）に溶解した３,５-ジブロモ-４-(３-イソプロピル-４-ヒドロキシ-フェノキシ)フェノール（化合物８-１の合成中間体、０.７５ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。ジメチル４-クロロ-ベンゼンスルホニルオキシメチルホスホネート（０.１１ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を氷Ｈ２Ｏでクエンチし、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで１に調節し、その混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を濃縮し、アセトンと共にエバポレートした（２回）。残渣をヘキサン/酢酸エチル混合物で処理し、超音波処理することにより、ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(４-ヒドロキシ-３-イソプロピル-フェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネートを白色固体沈殿物（０.０７０ｇ、３４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.60 (d, J=10.0Hz, 2H), 3.75 (d, J=10.0Hz, 6H), 3.12 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.60。
ステップｂ：
ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(４-ヒドロキシ-３-イソプロピル-フェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１５５ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２Ｍ ＮａＯＨ（０.８９ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌで処理し（ｐＨ約１）、酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏで抽出した（１回）。有機層を濃縮し、アセトンに溶解し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物をオフホワイトの固体（０.１１０ｇ、７３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.03 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.41 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.69 (d, J=9.0Hz, 3H), 3.17 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=510 [C17H19Br2O6P-H]+。
化合物６９-７：２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]エチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 実施例６９-２の合成について説明した手法に従って、ジメチル-２-[３,５-ジブロモ-４-(４'-メトキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニル]エチルホスホネート（実施例６７）から、標題の化合物を製造した。MP：65-68℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.62 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.34 (dd, J=11.2, 2.1Hz, 1H), 3.73 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=509 [C18H21Br2O5P+H]+；元素分析 (C18H21Br2O5P)として：C, 42.55; H, 4.17. 実測値：C, 42.72; H, 3.90。
化合物７０：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
固形水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（化合物７ステップａ、５００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に加えた。その二相混合物を室温で２日間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次に１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その粗製物を精製せずに次に進んだ：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.66 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.４-4.2 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.31 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.41 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.21 (d, J=7.0Hz, 6H)。
ステップｂ：
塩化チオニル（１２０μＬ、１.６２ｍｍｏｌ）を、粗[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸モノエチルエステル（１.０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５１０μＬ、６.４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、その黄色溶液を減圧下で濃縮した。黄色油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３Ｍ、１.１ｍＬ、３.３ｍｍｏｌ）を、クロリデート（chloridate）の溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、−７８℃において反応混合物を酢酸（３２４μＬ、５.４ｍｍｏｌ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１０％硫酸銅溶液、ブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール９９/１→９５/５）で精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシメチル]メチルホスフィネート（３１８ｍｇ、６８％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.４-4.2 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.33 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.68 (d, J=15Hz, 3H), 1.4 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Merckシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-メタノール（9:1)；Rf=0.5。
ステップｃ：
化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した（２２５.８ｍｇ）：1H NMR (300MHz, DMSO d6) δ 9.00 (s, 1H), 6.86 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.46 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 4.11 (d, J=8.4Hz, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.14 (7重線, J=7.0Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.43 (d, J=14.7Hz, 3H), 1.12 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=363.1 [C20H27O4P+H]+；元素分析 (C20H27O4P+0.2 H2O)として：C, 65.63; H, 7.55. 実測値：C, 65.47; H, 7.57。
化合物７１：[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシルフェノキシ)ベンジルブロミド（化合物１９-１の合成中間体、０.３０ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４.０ｍＬ）溶液に、室温で、ジエチル=メチルホスホナイト（０.２５ｇ、１.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。その混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、エチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ベンジル]メチルホスフィネート（０.２９ｇ、９２％）を無色の油状物として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.69 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.84 (d, J=10Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.40 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.38 (d, J=10.2Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.8Hz, 3H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=521 [C20H25 Br2O4P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.50。
ステップｂ：
化合物４ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：mp：61-63℃；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.23 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 3.36 (d, J=10.2Hz, 3H ), 3.14 (m, 1H), 1.28 (d, J=10.2Hz, 3H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=479 [C17H19 Br2O4P+H]+；元素分析 (C17H19 Br2O4P)として：C, 42.71; H, 4.01. 実測値：C, 42.45; H, 4.40。
化合物７２：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)]ベンジルブロミド（化合物６８ステップａ、０.２５ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４.０ｍＬ）溶液に、室温で、ジエチル=メチルホスファイト（０.２６ｇ、１.９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。その混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。８０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジル]メチルホスフィネート（０.１８ｇ、７０％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.04 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (d, J=21.3Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.45 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.3。
ステップｂ：
化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：mp：170-173;1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.97 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.52 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.37 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.10 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=347 [C20H27O3P+H]+；元素分析 (C20H27O3P+0.3 H2O)として：C, 68.28; H, 7.91. 実測値：C, 68.33; H, 9.11。
化合物７２-２：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)-ベンジル]-メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 実施例７２の合成について説明した手法に従って、中間体４-(４-メトキシ-３-イソプロピルフェノキシ)-３,５-ジメチルベンジルブロミド（実施例１９-３）から、標題の化合物を製造した。MP：58-61℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.08 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.14 (d, J=21.0Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.40 (d, J=14.1Hz, 2H), 1.16 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=349 [C19H25O4P+H]+. 元素分析 (C19H25O4P+0.7H2O)として：C, 63.22; H, 7.37. 実測値：C, 62.90; H, 6.92。
化合物７２-３：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-エチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 実施例７２の合成について説明した手法に従って、ジエチル=エチルホスファイトから、標題の化合物を製造した。MP：78-81℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.02 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.1Hz, 1H),6.58 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.14 (d, J=21.0Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.40 (d, J=14.1Hz, 2H), 1.15 (m, 3H), 1.14 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=361 [C21H29O3P+H]+. 元素分析 (C21H29O3P+0.2H2O)として：C, 69.29; H, 8.14. 実測値：C, 69.20; H, 8.05。
化合物７２-４：[３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 実施例９４ステップａ〜ｂ、実施例６８ステップａ、および実施例７２の合成に用いた手法に従って、３,５-ジクロロ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノール（実施例７-５の合成中間体）から、標題の化合物を製造した。MP：160-163℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.12 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H) 3.12 (d, J=18.0Hz, 2H), 1.29 (d, J=15.0Hz, 3H), 1.12 (d, J=4.5Hz, 6H)；元素分析 (C18H21Cl2O3P)として：C, 55.83; H, 5.47. 実測値：C, 55.87; H, 5.61. LC-MS m/z=387 [C18H21Cl2O3P-H]+；HPLC条件：カラム=Kromasil; C18-100×4.6mm；移動相=溶媒A：MeOH；溶媒B：H2O/0.05％ TFA. 流速=1.0mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt＝13.76/25.00, 純度100％)。
化合物７２-５：[４-(３-ブロモ-４-ヒドロキシ-５-イソプロピル-ベンジル)-３,５-ジメチル-ベンジル]-メチル-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
化合物７-１４ステップｂの合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(５'-ブロモ-４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-メチルホスフィン酸エチルエステル（実施例７２ステップａ）を製造した。1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.02 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.50 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.20 (m, 6H), 1.13 (m, 6H)。
ステップｂ：
化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：MP：96-98；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.68 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.18 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.10 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=426 [C20H26BrO3P+H]+；元素分析 (C20H27O3P+0.5 H2O)として：C, 55.31; H, 6.27. 実測値：C, 55.02; H, 6.00. HPLC条件：カラム=Waters Atlantis; dC18-150×4.6mm；移動相=溶媒A：H2O/0.05％ TFA；溶媒B：ACN/0.05％ TFA. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt＝8.50/20.00, 純度98％)。
化合物７３：[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]エチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシルフェノキシ)ベンジルブロミド（化合物１９-１の合成中間体、０.１９ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）溶液に、室温で、ジエチル=エチルホスファイト（０.１７ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をゆっくり加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。その混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％アセトン/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]エチルホスフィネート（０.１９ｇ、９３％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.70 (d, J=2.8Hz, 2H), 6.84 (d, J=10Hz, 1H), 6.71 (d, J=4.2Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.13-1.40 (m, 12H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.50。
ステップｂ：
化合物４ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：mp：80-83℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.68 (d, J=2.8Hz, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.36 (dd, J=2.8, 10.2Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.24 (d, J=15.6Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.19 (m, 9H)；LC-MS m/z=493 [C18H21 Br2O4P+H]+；元素分析 (C18H21Br2O4P)として：C, 43.93; H, 4.30. 実測値：C, 43.56; H, 4.26。
化合物７４：エチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート
ステップａ：
ジエチル(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチルホスホネート（化合物７の合成中間体、２.００ｇ、６.２１ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０.０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、五塩化リン（１.５５ｍＬ、７.４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を均一になるまで還流した後、室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンと共にエバポレートした（２回）。その粗製物をそのまま次のステップに使用した。
ステップｂ：
粗エチル(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチルホスフィネートモノクロリデート（２.００ｇ、６.３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０.０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（２.２０ｍＬ、６.９７ｍｍｏｌ、３.０Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた。ＭｅＭｇＢｒ添加の直後に、酢酸１ｍＬで反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、Ｈ２Ｏで１回洗浄した。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨと共にエバポレートした。ヘキサン類からの沈殿で生成物を得ることにより、標題の化合物を白色固体（１.４０ｇ、２ステップで７７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.85 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 4.30 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (d, J=21.0Hz, 3H), 1.15 (m, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-メタノール（9:1)；Rf=0.27。
化合物７５：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
トリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]シラン（１.２ｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０.５１ｍＬ、３.４２ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を−２０℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（１.３７ｍＬ、２.５Ｍヘキサン類溶液）を加えた。その混合物を−２０℃で１時間撹拌し、メチルジスルファニルメタン（０.５ｍＬ、５.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、トリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]シランを黄色油状物（１.３ｇ、９８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.95 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.4 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.25 (m, 3H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=15％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.46。
ステップｂ：
トリイソプロピル-[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]シラン（１.３ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、フッ化テトラブチルアンモニウム（３.４ｍＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（４：６）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノールを白色固体（０.７５ｇ、８６％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.04 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4Hz 1H), 6.86 (d, J=1.2Hz 1H), 6.61 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=30％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.45。
ステップｃ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノール（０.５４ｇ、１.７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（０.８２ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）およびジメチル(４-クロロフェニルスルホニルオキシ)メチルホスホネート（０.５４ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（４：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを無色の油状物（０.３ｇ、４０％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.89 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.58 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.42 (d, J=10.0Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (d, J=10.6Hz, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=80％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.31。
ステップｄ：
ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.０５１ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＨＣｌ（０.９３ｍＬ、１Ｎ）を加え、マイクロ波により、１００℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを無色の油状物（０.０３７ｇ、８０％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.57 (s, 1H), δ 6.74 (m, 3H), 6.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.42 (d, J=9.8Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (d, J=10.3Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.45。
ステップｅ：
ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.０３７ｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＮａＯＨ（０.３７ｍＬ、１Ｎ）を加え、室温で４８時間撹拌した。それを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物を淡褐色泡状物（０.０３０ｇ、８４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.61 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (m, 3H), 6.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.51 (d, J=9.8Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 6H)；LC-MS m/z=383 [C18H23O5PS+H]+；元素分析 (C18H23O5PS+0.1H2O+0.4CH2Cl2)として：C, 52.85; H, 5.78. 実測値：C, 52.68; H, 5.45。
化合物７６：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メタンスルホニルベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（化合物７５ステップｃ、０.２５ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ｍ-ＣＰＢＡ（０.３４ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル[３,５-ジメチル-４-(３'-メタンスルホニル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを無色の油状物（０.１４ｇ、５３％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.43 (d, J=10.0Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (d, J=10.6Hz, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.31。
ステップｂ：
ジメチル[３,５-ジメチル-４-(３'-メタンスルホニル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１４ｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＨＣｌ（０.３ｍＬ、１０Ｎ）を加え、マイクロ波により、１００℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール-酢酸エチル（５：９５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メタンスルホニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを無色の油状物（０.０４２ｇ、３３％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.87 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.42 (d, J=10.0Hz, 2Hz), 3.89 (s, 2H), 3.74 (d, J=10.6Hz, 6H), 3.19 (s, 3H), 2.16 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=5％メタノール/酢酸エチル; Rf=0.42。
ステップｃ：
ジメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メタンスルホニルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.０４２ｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＮａＯＨ（０.３９ｍＬ、１Ｎ）を加え、室温で４８時間撹拌した。それを1Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物を淡黄色泡状物（０.０１６ｇ、３９％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.96 (s, 1H), 7.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.07 (d, J=9.6Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (d, J=10.4Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.15 (s, 6H)；LC-MS m/z=415 [C18H23O7PS+H]+；元素分析 (C18H23O7PS+1.1H2O)として：C, 49.79; H, 5.86. 実測値：C, 49.47; H, 5.73。
化合物７７：[(３,５-ジメチル-４-(４-ヒドロキシ-３-メタンスルホニルベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノール（化合物７５ステップｂ、０.１１ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１７ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびエチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４、０.１ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、エチル[(３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィエートを無色の油状物（０.３ｇ、９１％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.89 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.56 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.51 (d, J=14.6Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.32。
ステップｂ：
エチル[(３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネート（０.１４ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ｍ-ＣＰＢＡ（０.１９ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、エチル[(３,５-ジメチル-４-(３'-メタンスルホニル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネートを無色の油状物（０.０７ｇ、４７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.51 (d, J=14.6Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=5％メタノール/酢酸エチル；Rf=0.32。
ステップｃ：
エチル[(３,５-ジメチル-４-(３'-メタンスルホニル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネート（０.０７ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を−２０℃で撹拌したものに、ＴＭＳＢｒ（０.２ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣にＭｅＯＨを加え、室温で１時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮することにより、標題の化合物を淡桃色泡状物（０.０４ｇ、６７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.84 (s, 1H), 7.31 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.39 (d, J=14.6Hz, 3H)；LC-MS m/z=399 [C18H23O6PS+H]+；元素分析 (C18H23O6PS+0.2CH2Cl2+1.8H2O)として：C, 48.81; H, 6.08. 実測値：C, 48.52; H, 6.22。
化合物７８：２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェニル]エチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ブロモフェノール（１３.８４ｇ、０.０８Ｍｏｌ）、４-フルオロベンジルアルコール（８.６８ｇ、０.０８Ｍｏｌ）およびジクロロエタン１２０ｍＬの溶液に、臭化亜鉛（２１ｇ、０.０９Ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサン［１：１］を溶離液とするＳｉＯ２を使ったフラッシュクロマトグラフィーで４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)フェノール（９.２５ｇ、４１％）を無色の油状物として得ることにより、純粋な生成物を得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.79 (s, 1H), 7.16 (m, 5H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.82 (s, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=塩化メチレン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.38。
ステップｂ：
４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)フェノール（１６ｇ、５９.９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、エチル-ジイソプロピル-アミン（１５.６ｍＬ、８９.８５ｍｍｏｌ）およびクロロ-メトキシ-メチルエーテル（６.１ｍＬ、７９.６７ｍｍｏｌ）を加えた。還流しながら１６時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルを使ってその混合物を分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)メトキシメトキシベンゼンを淡黄色油状物（１６.４ｇ、８８％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6): 6.96-7.40 (m, 7H), 5.20 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.26 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=6％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.79。
ステップｃ：
４-ブロモ-２-(４-フルオロ-ベンジル)メトキシメトキシベンゼン（６.２ｇ、１９.９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（８.８ｍＬ、２.５Ｍヘキサン類溶液）を加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンズアルデヒド（６.１１ｇ、１９.９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-[３-(４-フルオロベンジル)-４-メトキシメトキシフェニル]メタノールを淡黄色油状物（８.３ｇ、７５％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.88-7.20 (m, 7H), 6.47 (s, 2H), 5.97 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.65 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.08 (d, J=7.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=10％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.47。
ステップｄ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-[３-(４-フルオロベンジル)-４-メトキシメトキシフェニル]メタノール（８.３ｇ、１５.０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｅｔ３ＳｉＨ（９.６ｍＬ、６０.０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４.５ｍＬ、６０.０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、その粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、エチル-ジイソプロピル-アミン（２.６ｍＬ、１５.０１ｍｍｏｌ）およびクロロ-メトキシ-メチルエーテル（１ｍＬ、１３.５１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間還流させ、水を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]トリイソプロピルシランを淡黄色油状物（７ｇ、８７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.66-7.19 (m, 7H), 6.54 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (d, J=7.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.68。
ステップｅ：
[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノキシ]トリイソプロピルシラン（７ｇ、１３.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、フッ化テトラブチルアンモニウム（１６.３ｍＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３０ｍＬ×２）で希釈した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]フェノールを無色の油状物（４.６ｇ、９３％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.99 (s, 1H), δ 7.13 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (15:85)；Rf=0.45。
ステップｆ：
３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]フェノール（４.６ｇ、１２.０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４.４ｇ、３６.２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホニル無水物（３.１ｍＬ、１８.１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（６０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１５：８５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]フェニル=トリフルオロメタンスルホネートを無色の油状物（５.８ｇ、９４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.91-7.28 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (15:85)；Rf=0.65。
ステップｇ：
ボンベ装置中の３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]フェニル=トリフルオロメタンスルホネート（５.８ｇ、１１.３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（９.２ｍＬ、２２６.４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（０.２５ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０.４７ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３.２ｍＬ、２２.６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に６０ｐｓｉのＣＯを注入し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ボンベを０℃に冷却し、排気し、その内容物を冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１５：８５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、メチル３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]ベンゾエートを無色の油状物（４.８ｇ、１００％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.64 (s, 2H), 6.68-7.25 (m, 7H), 5.13 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.24 (s, 3H), 2.23 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類(15:75)；Rf=0.52。
ステップｈ：
ジメチル=メチルホスホネート（１.４４ｍＬ、１３.２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン類溶液、５.３ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、同じ温度で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]ベンゾエート（１.４ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１.５時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジメチル[２-(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル)-２-オキソ-エチル]ホスホネートを淡黄色油状物（１.５３ｇ、９０％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.70 (s, 2H), 6.66-7.22 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.82 (d, J=22.4Hz, 2H), 3.65 (d, J=11.0Hz, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.25 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.35。
ステップｉ：
ジメチル[２-(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル)-２-オキソ-エチル]ホスホネート（１.３４ｇ、２.６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＮａＢＨ４（０.４９ｇ、１３.０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗ジメチル[２-(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル)-２-ヒドロキシ-エチル]ホスホネートを淡黄色油状物（１.４ｇ、１００％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.11 (m, 6H), 6.89 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.44 (d, J=4.2Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.41。
ステップｊ：
[２-(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル)-２-ヒドロキシ-エチル]ホスホネート（１.４ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中、室温で撹拌したものに、Ｐｄ/Ｃ（０.２ｇ）を加え、反応混合物を５０ＰＳＩのＨ２下に、室温で１６時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジメチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]エチルホスホネートを無色の油状物（０.３７ｇ、２７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.81-7.22 (m, 8H), 6.69 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.62 (d, J=10.6Hz, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.02 (m, 2H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.49。
ステップｋ：
ジメチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]エチルホスホネート（０.３２ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、ＨＣｌ（２.１ｍＬ、３Ｎ）を加え、マイクロ波により、１００℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジメチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェニル]エチルホスホネートを無色の油状物（０.２７ｇ、９２％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.19 (s, 1H), 6.98-7.22 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 6.63 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (d, J=10.8Hz, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.02 (m, 2H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.44。
ステップｌ：
ジメチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェニル]エチルホスホネート（０.２７ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものにＮａＯＨ（２.４ｍＬ、１Ｎ）を加え、反応混合物を還流させた。４８時間後に、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ＝２とし、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物を淡黄色固体（０.２ｇ、７７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H), 6.88-7.22 (m, 4H), 6.86 (s, 2H), 6.71 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.52 (d, J=11.1Hz, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.84 (m, 2H)；mp：125-127℃；LC-MS m/z=443 [C25H28FO4P+H]+；元素分析 (C25H28FO4P+0.5H2O)として：C, 66.51; H, 6.47. 実測値：C, 66.23; H, 6.61。
化合物７９：[(３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル]-フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メチル３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]ベンゾエート（化合物７８ステップｆ、２.８ｇ、６.６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＮａＯＨ（２７ｍＬ、１Ｎ）を加えた。５０℃で１６時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]安息香酸を白色固体（２.７ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.71 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.01-7.22 (m, 4H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.25 (s, 6H)。
ステップｂ：
３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]安息香酸（２.３ｇ、５.６３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル（１.２２ｍＬ、５.６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.５７ｍＬ、１１.２６ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（２.９ｍＬ、２８.１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ベンジルＮ-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]カルバメートを黄色油状物（２.９ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.59 (s, 1H), 7.01-7.44 (m, 11H), 6.92 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.8, 8.7Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.14 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=15％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.55。
ステップｃ：
ベンジルＮ-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]カルバメート（０.６２ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（０.７９ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）およびエチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４、０.３５ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、エチル[(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネートを無色の油状物（０.０６５ｇ、８.５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.01-7.44 (m, 11H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.08 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.32 (d, J=14.4Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.39。
ステップｄ：
エチル[(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネート（０.０６５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｐｄ/Ｃ（０.０４ｇ）を加え、反応混合物を５０ＰＳＩのＨ２下に室温で１６時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣（０.０４５ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解した。次にＴＭＳＢｒ（0.12ｍＬ、0.9ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨを残渣に加え、その溶液を室温で撹拌した。１時間後に、溶液を減圧下で濃縮し、分取ＬＣ-ＭＳで精製することにより、標題の化合物を白色固体（０.０１４ｇ、３６％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.15 (s, 1H), 7.01-7.22 (m, 4H), 6.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.59 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.25 (d, J=10.2Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.37 (d, J=14.1Hz, 3H)；LC-MS m/z=428 [C24H27FNO3P+H]+；元素分析 (C24H27FNO3P+1.6H2O)として：C, 63.18; H, 6.67; N, 3.07. 実測値：C, 62.87; H, 6.50; N, 2.96。
化合物８０：[(３,５-ジクロロ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-[(４-ベンジルオキシ-２,６-ジクロロフェニル)[３-(４-フルオロベンジル)-４-メトキシメトキシフェニル]メタノールを、２,６-ジクロロ-４-ベンジルオキシベンズアルデヒド（Organic Letters 4:2833 (2002)）から、化合物７８ステップｃの合成について説明した手法に従って製造した（０.５８ｇ、２０％）；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.38 (m, 5H), 7.13 (m, 7H), 6.95 (s, 2H), 6.32 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.97 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.15 (s, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.26 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:1)；Rf=0.45。
ステップｂ：
出発物質（１.２１ｇ、２.４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍＬ、ＴＦＡ（０.９２ｍＬ、１２.４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（２ｍＬ、１２.４ｍｍｏｌ）と組み合わせることにより、５-ベンジルオキシ-１,３-ジクロロ-２-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]ベンゼンを合成した。反応を、氷/水浴中、室温で１.５時間撹拌し、ジクロロメタン５０ｍＬに注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３ ５０ｍＬで１回、Ｈ２Ｏ ２５ｍＬで１回、ＨＣｌ ２５ｍＬで１回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した（１.１７２ｇ、１００％）；NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.37 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 7.08 (m, 4H), 6.94 (m, 2H), 5.14 (s, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.25 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル (3:1)；Rf=0.40。
ステップｃ：
化合物３５ステップｃの合成について説明した手法に従って、３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]フェノールを製造した（０.１８３ｇ、４０％）；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 10.27 (bs, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.10 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.25 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル (3:1)；Rf=0.32。
ステップｄ：
３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]フェノール（０.０８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、エチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４、０.１０５ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０.１５３ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を還流下に２時間加熱してから、室温で終夜撹拌した。反応を酢酸エチル２５ｍＬ中に濾過し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルを溶離液とする２ｍｍ×２０×２０ｃｍのＳｉＯ２プレートを使った分取プレートＴＬＣにより、エチル[(３,５-ジクロロ-４-(３-(４-フルオロベンジル)-４-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネートを得た（０.０６ｇ、６０％）；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.23 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H); 31P NMR (121.4MHz, DMSO-d6)：δ 46.13；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；酢酸エチル; Rf=0.22。
ステップｅ：
化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した（０.０３２ｇ、６２％）；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.27 (s, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.06 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.84 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.20 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.39 (d, J=14.7Hz, 3 H )；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；イソプロパノール/AcOH/H2O [7:2:1]；Rf=0.65；LC-MS m/z=467 [C22H20Cl2FO4P+H]-；元素分析 (C22H20Cl2FO4P+0.1 H2O)として：C, 56.09; H, 4.32. 実測値：C, 55.94; H, 4.15。
化合物８１：[３,５-ジクロロ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジメチル[３,５-ジクロロ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメチルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを、３,５-ジクロロ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル]フェノールから、化合物７５ステップｂの合成について説明した手法に従って製造した（０.０９１ｇ、６９％）；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.26 (s, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.92 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.25 (d, J=10.6Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (d, J=11Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；酢酸エチル-ヘキサン [3:1]；Rf=0.32。
ステップｂ：
化合物７-１４ステップａの合成について説明した手法に従って、ジメチル[３,５-ジクロロ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを製造した（０.０９３ｇ、８１％）；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.27 (s, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.06 (t, J=9Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.57 (d, J=10Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.73 (d, J=11Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；酢酸エチル-ヘキサン [3:1]；Rf=0.23。
ステップｃ：
ジメチル[３,５-ジクロロ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（化合物８０ステップ、０.０９３ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および１Ｎ ＮａＯＨ（０.７５ｍＬ）の溶液を還流下に１２時間加熱した。反応を冷まし、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで体積が２０ｍＬになるまで希釈した。その液体を酢酸エチル１０ｍＬで２回洗浄した後、濃ＨＣｌを使ってｐＨ３に酸性化した。その酸性溶液をジエチルエーテル１０ｍＬで２回抽出した。そのエーテルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（０.０６３ｇ、７２％）を得た；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.28 (s, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.36 (d, J=10Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (d, J=10.5Hz, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；イソプロパノール/AcOH/H2O [7:2:1]；Rf=0.72；LC-MS m/z 485 [C22H20Cl2FO5P+H]+；元素分析 (C22H20Cl2FO5P)として：C, 54.45; H, 4.15. 実測値：C, 54.45; H, 4.12。
化合物８２：[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]メチルホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
ガラス製反応容器中の４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)フェノール（化合物７８ステップａ、６.０ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）、パラジウム-活性炭（１０％）１.２ｇ、およびメタノール１００ｍＬの混合物を、５０ｐｓｉのＨ２圧で、終夜振とうし、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡橙色油状物をジクロロメタン１８０ｍＬに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２-(４-フルオロベンジル)フェノール（４.５２ｇ、１００％）を得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.39 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 3.84 (s, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=塩化メチレン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.32。
ステップｂ：
２-(４-フルオロベンジル)フェノール（４.５１ｇ、２２.４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（７.７８ｇ、５６.０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１.６７ｍＬ、２６.８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチル１５０ｍＬに注ぎ込み、濾過し、Ｈ２Ｏ ５０ｍＬで３回、ブライン１００ｍＬで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２-(４-フルオロベンジル)アニソール（４.２７ｇ、８８％）を得た；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.11(m, 7H), 3.88(s, 2H), 3.76(s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；塩化メチレン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.64。
ステップｃ：
テトラフルオロホウ酸ビス[３-(４-フルオロベンジル)-４-メトキシ]ヨードニウムを、２-(４-フルオロベンジル)アニソールから、（Yokoyamaら J. Med. Chem. 38:695 (1995)）に準じた手法を使って製造した（５.４９ｇ、４０％）；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.94 (m, 4H), 7.15 (m, 12H), 3.86 (s, 4H), 3.25 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；ジクロロメタン-メタノール [10:1]；Rf=0.53。
ステップｄ：
３,５-ジブロモ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]フェニル=ベンゾエートを、テトラフルオロホウ酸ビス[３-(４-フルオロベンジル)-４-メトキシ]ヨードニウムおよび３-ベンゾイルオキシ-２,６-ジブロモフェノールから、化合物４ステップａの合成について説明した手法に従って製造した（２.１５ｇ、６３％）；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 8.13(dd, J=6.8, 1Hz, 2 H z), 7.90(s, 2H), 7.75(d, J=7.2Hz, 1H), 7.63(t, J=7Hz, 2H), 7.19(m, 4H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 6.76(d, J=3Hz, 1H), 6.51(dd, J=6, 2.2Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.74(s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；ヘキサン-アセトン [20:1]；Rf=0.24。
ステップｅ：
ＴＨＦ ６０ｍＬ中の３,５-ジブロモ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]フェニル=ベンゾエート（２.１４ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍＬを加えた。反応を室温で終夜撹拌してから、酢酸エチル １２０ｍＬに注ぎ込んだ。水層を除去し、有機物をＮａＨＣＯ３水溶液で２回、１Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬで１回洗浄した。その酢酸エチルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジブロモ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]フェノール（１.６８ｇ、９３％）を得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 10.27 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.87 (d, J=9Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.46 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；ヘキサン-酢酸エチル [3:1]；Rf=0.65。
ステップｆ：
３,５-ジブロモ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシフェノキシ]フェノール（１.６６ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍＬの溶液を撹拌したものに、氷/水浴中で、三臭化ホウ素（８.６ｍＬ、８.６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、濾過し、水１０ｍＬで２回、ブライン１０ｍＬで３回洗浄した。その酢酸エチルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン-酢酸エチル［３：１］２Ｌおよびヘキサン-酢酸エチル［３：２］の段階的勾配で溶出させるＳｉＯ２を用ったフラッシュクロマトグラフィーにより、３,５-ジブロモ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]フェノール（１.０６ｇ、６６％）を得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 10.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.69 (td, J=8.7Hz, 1H), 6.54 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 3.3Hz, 1H), 6.35 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 3.80 (s, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=塩化メチレン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.55。
ステップｇ：
３,５-ジブロモ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]フェノール（０.２３７ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ ８ｍＬ、炭酸セシウム（０.８２４、２.５３ｍｍｏｌ）の溶液を氷/水浴で撹拌したものに、ジエチル=トリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホネート（０.１２２ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、濾過し、水１０ｍＬで２回、ブライン１０ｍＬで３回洗浄した。その酢酸エチルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離液とする２ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍの分取プレートを使った分取プレートＴＬＣにより、ジエチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]メチルホスホネート（０.１２４ｇ、３９％）を得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.18 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.22 (t, J=5.7Hz, 2H), 7.07 (t, J=9Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.35 (dd, J=9HzおよびJ=3Hz, 1H), 4.54 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.2Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 6H)；31P NMR (121MHz, DMSO-d6)：δ 18.87 (s, 1 P)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.42。
ステップｈ：
ジエチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネート（０.１３４ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＴＭＳＢｒ（０.２４ｇ、０.２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温まらせた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン５ｍＬ×３およびメタノール５ｍＬ×１と共にエバレポートすることにより、[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸を白色泡状物（０.１２４ｇ、１００％）として得た；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.35 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (t, J=9Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.32 (dd, J=9HzおよびJ=3Hz 1H), 3.92 (d, J=8.7Hz), 3.79 (s, 2H)；LC-MS m/z=561 [C20H16Br2FO6P-H]-。
ステップｉ：
ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネートを、[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸から、化合物６９ステップａの合成について説明した手法に従って製造した（０.０８９ｇ、６６％）：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.19 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (t, J=9Hz, 2H), 6.70 (d, J=9Hz, 1H), 6.55 (dd, J=3.3Hz, 1H), 6.34 (dd, J=3HzおよびJ=9Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.9Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (d, J=10.5Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.40。
ステップｊ：
化合物８１ステップｃの合成について説明した手法に従って、ジメチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ]メチルホスホネートから、標題の化合物を製造した（０.０６４ｇ、８０％）；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.19 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.22 (t, J=8Hz, 2H), 7.07 (t, J=8Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.57 (d, J=3Hz, 1H), 6.34 (dd, J=8.8, 3Hz, 1H), 4.33 (d, J=10Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (d, J=11Hz, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；イソプロパノール/AcOH/H2O [7:2:1]；Rf=0.74；LC-MS m/z 575 [C21H18Br2FO6P-H]-；元素分析 (C21H18Br2FO6P)として：C, 43.78; H, 3.15. 実測値：C, 43.66; H, 3.09。
化合物８３：[３,５-ジメチル-４-(５'-ヨード-４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(５'-ヨード-４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネートを、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（化合物６９-１ステップａ）から、化合物１３-１５-ｃｉｓの合成について説明した手法に従って製造した：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.42 (d, J=11.2Hz, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.6。
ステップｂ：
化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した：mp：195-198℃；7.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.24 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=491 [C19H24IO5P+H]+；元素分析 (C19H24IO5P)として：C, 46.55; H, 4.93. 実測値：C, 46.66; H, 5.26。
化合物８４：[(３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
テトラフルオロホウ酸ビス(４-メトキシフェニル)ヨードニウム（３.１４ｇ、６.１２ｍｍｏｌ、Yokoyamaら J. Med. Chem. 38:695 (1995)）および銅粉末（０.５２ｇ、８.１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、２,６-ジブロモ-４-ニトロフェノール（１.２０ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.６２ｍＬ、４.４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８.０ｍＬ）溶液を加えた。反応をアルミニウム箔で包み（暗所）、室温で２１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過した。濾液を濃縮し、アセトン-ヘキサン類（３：９７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)ニトロベンゼンを橙色固体（１.９５ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.60 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:47)；Rf=0.45。
ステップｂ：
３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシフェノキシ)-ニトロベンゼン（１.３７ｇ、２.９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０.０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（８.９３ｍＬ、８.９３ｍｍｏｌ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、氷／水でクエンチし、数分間、冷時撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、分配し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、酢酸エチル-ヘキサン類（１：１０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ニトロベンゼンを固体（１.２０ｇ、９０％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.46。
ステップｃ：
３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)ニトロベンゼン（０.４３ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９.０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ジイソプロピルエチルアミン（０.５０ｍＬ、２.８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を数分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（０.１５ｍＬ、１.９２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間還流し、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノールおよびトルエンと共にエバポレートすることにより、３,５-ジブロモ-２-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)ニトロベンゼンをガラス質（０.４３０ｇ、９１％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.65 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.50。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ/Ｈ２Ｏ（１５.０ｍＬ／３.０ｍＬ）に懸濁した３,５-ジブロモ-２-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)ニトロベンゼン（０.７２ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を撹拌したものに、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２.５６ｇ、１４.６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、メタノールを減圧下で蒸発させた。反応混合物をジエチルエーテルおよびＨ２Ｏで希釈し、分配し、その水溶液を、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液/ブラインで処理した。次に、処理した水層を酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し（２回）、濃縮した後、ＭｅＯＨと共にエバポレート（２回）することにより、３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)アニリンを固体（０.６０ｇ、８９％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.93 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.27。
ステップｅ：
ＴＨＦ（１２.０ｍＬ）に懸濁した３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)アニリン（０.５０ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を撹拌したものに、ｔ-ＢＯＣ無水物（０.６１ｇ、２.８０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０.０２５ｇ、５％ｗｔ／ｗｔ）、およびｔ-ＢｕＯＨ（０.２５ｇ、３.３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏで希釈し、分配し、有機層を濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ｔ-ブチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニル]カルバメートを固体（０.６２ｇ、８６％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.84 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 1.22 (s, 18H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.68。
ステップｆ：
ｔ-ブチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニル]カルバメート（０.６２ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０.０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２Ｍ ＮａＯＨ（２.８８ｍＬ、５.７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４.５時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏで希釈し、分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、ｔ-ブチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニル]カルバメートを油状物（０.６２ｇ、８６％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.79 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.68。
ステップｇ：
ｔ-ブチル[３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニル]カルバメート（０.１１ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３.０ｍＬ）の混合物を撹拌したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（０.８５９ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を加え、次にエチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４、０.０５９ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に１６時間撹拌してから、酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を濃縮し、酢酸エチル-ヘキサン類（４：１）を溶離液とする分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、エチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[(３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネートを油状物（０.０５３ｇ、３９％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.88 (s, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.17。
ステップｈ：
メタノール（６.０ｍＬ）中のエチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[(３,５-ジブロモ-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェノキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネート（０.２７ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の混合物に、３Ｎ ＨＣｌ（０.６８ｍＬ、２.０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射により、密封したバイアル中、１００℃で５分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルとブラインに分配し、分配し、その水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をメタノールと共にエバポレートし、減圧下で濃縮した。メタノール-酢酸エチル（５：９５）を溶離液とする分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで粗残渣を精製することにより、エチル[(３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネート（０.１６ｇ、７７％）を油状物として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.26 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.22 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=メタノール-酢酸エチル（5:95)；Rf=0.35。
ステップｉ：
エチル[(３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネート（０.０８ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.２１ｍＬ、１.５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で４時間撹拌してから、室温で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-Ｈ２Ｏ（４：１、５.０ｍＬ）で処理し、３８℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶液を濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物をオフホワイトの粉末（０.０７６ｇ、１００％）として得た；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.92 (s, 2H), 6.51 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.43 (d, J=15.0Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=494 [C17H20Br2NO4P-H]+；HPLC条件：カラム=島津LC-A8, SPD-10A; YMC Pack RP-18フィルタ, 150×4.6；移動相=溶媒A アセトニトリル/0.05％ TFA；溶媒B＝H2O/0.05％ TFA. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. rt＝14.52分。
化合物８４-２：[(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 実施例８４ステップａ〜ｉの合成について説明した手法に従って、２,６-ジメチル-４-ニトロフェノールから、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.17 (s, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.52 (d, J=15.0Hz, 3H), 1.11 (d, J=7.5Hz, 6H)；元素分析 (C19H26NO4P+1 HBr+0.7 H2O)として：C, 49.95; H, 6.26; N, 3.07. 実測値：C, 49.70; H, 6.04; N; 2.69. LC-MS m/z=364 [C19H26NO4P-H]+；HPLC条件：カラム=Kromasil; C18-100×4.6mm；移動相=溶媒A：MeOH；溶媒B：H2O/0.05％TFA. 流速=1.0mL/分；UV@280nm. 保持時間(単位:分).(rt＝11.48/25.00, 純度96％。
化合物８５：２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェニル]エチルホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、ジメチル２-[３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル)フェニル]エチルホスホネート（化合物７８ステップｋ）から、標題の化合物を製造した（４０ｍｇ、１００％）：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.17 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.53-6.73 (m, 3H), 3.76 (s, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.78 (m, 2H)；LC-MS m/z=429 [C24H26FO4P+H]+；元素分析 (C24H26FO4P+2.3H2O)として：C, 61.35; H, 6.56. 実測値：C, 61.04; H, 6.36。
化合物８６：ジメチル[２-(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル)-２-オキソ-エチル]ホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、ジメチル[２-(３,５-ジメチル-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル)-２-オキソ-エチル]ホスホネート（化合物７８ステップｈ）から、標題の化合物を製造した（６０ｍｇ、９４％）：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.23 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.47 (d, J=22.5Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)；LC-MS m/z=443 [C24H24FO5P+H]+；元素分析 (C24H24FO5P+0.1HBr+0.2EtOAc+0.8H2O)として：C, 61.73; H, 5.70; Br, 1.66. 実測値：C, 61.59; H, 5.64; Br, 1.84。
化合物８７：[４-(４-ヒドロキシ-３-メタンスルホニルベンジル)-３,５-ジメチルフェノキシメチル]-ホスホン酸
Figure 2008545711
 化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、（化合物７６ステップａ）から、標題の化合物を製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.82 (s, 1H), 7.33 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.72 (s, 2 H,), 4.03 (d, J=10.2Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.15 (s, 6H)；LC-MS m/z=401 [C17H21O7PS+H]+；元素分析 (C17H21O7PS+0.8H2O)として：C, 49.23; H, 5.49. 実測値：C, 49.11; H, 5.61。
化合物８８：[(３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ)メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ＤＭＦ（２０.０ｍＬ）およびＮａＨ（０.０７４ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌したものに、ＤＭＦ（２.０ｍＬ）に溶解した３,５-ジブロモ-４-(３-イソプロピル-４-ヒドロキシフェノキシ)フェノール（化合物８-１の合成中間体、０.７５ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。撹拌した混合物に、エチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４、０.５２ｇ、１.７７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間撹拌した。反応を氷／Ｈ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させた。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで１に調節し、その混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（９：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、粗生成物混合物（５５５ｍｇ）と、回収された出発物質（２７０ｍｇ）とを得た。粗生成物残渣をアセトンで処理することにより、エチル[(３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネートを白色固体（０.２３ｇ、２４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.03 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.58 (d, J=16.0Hz, 3H); 1.23 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.26。
ステップｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（６.０ｍＬ）に懸濁したエチル[(３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルフェノキシ)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネート（０.２４、０.４５ｍｍｏｌ）を−３０℃で撹拌したものに、ブロモトリメチルシラン（０.５９ｍＬ、４.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル-Ｈ２Ｏ（５：１、５.０ｍＬ）で処理し、３８℃で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＭｅＯＨと共にエバポレートし、濾過することにより、標題の化合物を白色粉末（０.２１５ｇ、９７％）として得た；1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 4.26 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.45 (d, J=14.0Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=495 [C17H20Br2O5P-H]+；元素分析 (C17H20Br2O5P+0.2 H2O+0.1 CH3COCH3)として：C, 41.27; H, 4.00 実測値：C, 41.22; H, 4.06 HPLC条件：カラム=島津LC-A8, SPD-10A; YMC Pack RP-18フィルタ, 150×4.6；移動相=溶媒A アセトニトリル/0.05％ TFA；溶媒B＝H2O/0.05％ TFA. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. 保持時間. (rt＝8.93分)。
化合物８９：[４-(５'-ブロモ-６'-ヒドロキシナフチル)-３,５-ジメチルフェノキシ]-メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
６-メトキシ-１-ナフトール（Kasturi, T.R. Arunachalum, T. Can. Journal. Chem. 3625 (1968)、３.０ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を−４０℃で撹拌したものに、Ｅｔ３Ｎ（４.６６ｍＬ、３４.４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホニル無水物（５.８ｇ、２０.６.ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１０℃で２時間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、６-メトキシ-１-ナフチル=トリフルオロメタンスルホネートを無色の油状物（５.１０ｇ、９２％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.0 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.6。
ステップｂ：
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の６-メトキシ-１-ナフチル=トリフルオロメタンスルホネート（０.８５ｇ、２.６ｍｍｏｌ）、ビス-ピコリナト-ジボラン（１.０７ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（０.７７ｇ、７.８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間の窒素散布によって脱気し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ジクロロメタン（０.４３ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に４時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、１,１,２,２-テトラメチル-６-メトキシナフチル-１-ボロネートを淡黄色固体（０.６４ｇ、８６％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.69 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J=1.5, 6.6Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.4Hz 1H), 3.96 (s, 3H), 1.45 (s, 12H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.65。
ステップｃ：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁したＮａＨ（０.５ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌したものに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-ブロモフェノール（２.２ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ（５.０ｍＬ）中のジエチル=トシルオキシメチルホスホネート（３.９ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）を３０分後に加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水性溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（２：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル(３,５-ジメチル-４-ブロモフェノキシ)メチルホスホネートを、シロップ状物（１.８５ｇ、４８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.88 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 6H), 2.41 (s, 2H), 1.40 (t, J=6.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=351[C13H20BrO4P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.3。
ステップｄ：
窒素で１０分間脱気した１,１,２,２-テトラメチル-６-メトキシナフチル-１-ボロネート（０.５ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）およびジエチル(３,５-ジメチル-４-ブロモフェノキシ)メチルホスホネート（０.６７５ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（４０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)（０.４ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム水溶液（０.５５ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２４時間加熱し、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。その水性溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：２）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(６'-メトキシナフチル)フェノキシ]メチルホスホネートをシロップ状物（０.４５ｇ、４５％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.77 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.42 (t, J=5.1Hz, 6H)；LC-MS m/z=429 [C24H29O5P+H]+;TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.3。
ステップｅ：
ジエチル[３,５-ジメチル-４-(６'-メトキシナフチル)フェノキシ]メチルホスホネート（１３０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、臭素（５０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間撹拌し、反応混合物を重硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（２：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチル[４-(５'-ブロモ-６'-メトキシナフチル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネートを帯褐色固体（１４０ｍｇ、９３％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.30 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.39-4.29 (m, 6H), 4.04 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.44 (t, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=507 [C24H28BrO5P]+;TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.28。
ステップｆ：
ジエチル[４-(５'-ブロモ-６'-メトキシナフチル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホネート（１３０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＴＭＳＢｒ（０.３８ｇ、０.３５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルで摩砕し、減圧下で乾燥することにより、[４-(５'-ブロモ-６'-メトキシナフチル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸を白色固体（０.１２ｇ、１００％、粗製）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 8.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.0Hz, 1H), 7.13-6.92 (m, 3H), 6.80 (s, 2H), 4.20 (d, J=10.4Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.91 (s, 6H)；LC-MS m/z=451 [C20H20BrO5P]+。
ステップｇ：
[４-(５'-ブロモ-６'-メトキシナフチル)-３,５-ジメチルフェノキシ]メチルホスホン酸（０.１２ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＢＢｒ３（０.１ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷水（２５ｍＬ）に注ぎ込み、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、標題の化合物を黄色固体（７０ｍｇ、９２％、純度９４％）として得た：1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.0Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.81 (s, 2H), 4.19 (d, J=10.4Hz, 2H), 1.81 (s, 6H)；LC-MS m/z=437 [C19H18BrO5P+H]+；HPLC条件: YMC pack ODS-AQ12S051546W カラム；移動相=TFA/ACN (0.05％)およびTFA/H2O (0.05％) 流速=1.0mL/分；検出=UV@254nm 保持時間(単位:分)：7.14；元素分析：(MF:C19H18BrO5P+0.8 CH2Cl2) 計算値：C:47.36, H:3.92, 実測値：C: 47.12, H:3.58。
化合物９０：[３,５-ジクロロ-４-(４'-O-ヒドロキシナフチルオキシ)フェニルアミノ]-メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-メトキシ-１-ナフトール（０.５ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）および３,５-ジクロロ-４-ヨードニトロベンゼン（１.０ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｋ２ＣＯ３（０.６ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)-ニトロベンゼンを黄色固体（０.８ｇ、７８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.15 (s, 2H), 8.0-8.16 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.7。
ステップｂ：
酢酸（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁した３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)-ニトロベンゼン（０.４７ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を、全ての物質が溶解するまで５０℃で加熱し、室温まで冷却した。鉄粉末（１０８ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)アミノベンゼンを帯褐色固体（０.３２ｇ、７５％）として得た：1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 8.15 (dd, J=2.2, 5.8Hz, 1H), 8.0 (dd, J=2.2, 5.8Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.73 (s, 3H);TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.3。
ステップｃ：
３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)アミノベンゼン（１４、０.３ｇ、０.９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、Ｅｔ３Ｎ（０.２７ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）、(Ｂｏｃ)２Ｏ（０.２１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（２：８）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ｔ-ブチルＮ-[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)ベンゼン]カルバメートを黄色固体（０.２２ｇ、５８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.21 (dd, J=2.2, 6.0Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2, 6.0Hz, 1H) 7.43-7.36 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
ステップｄ：
ｔ-ブチルＮ-[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)ベンゼン]カルバメート（０.２２ｇ、０.５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびジエチル=トシルオキシメチルホスホネート（０.１６ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間加熱し、室温まで冷却してから、水（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。その水性溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、ジエチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネートを粘性油状物（１４５ｍｇ、５０％）として得た：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 8.21 (dd, J=1.8, 7.4Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.0, 6.2Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.0-3.86 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 1.29 (s, 12H), 1.11 (t, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=584 [C28H34Cl2NO6P+2]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.3。
ステップｅ：
[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ]メチル-ホスホン酸を、ジエチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネートから、化合物８９ステップｆの合成について説明した手法に従って製造した；帯褐色固体（９２ｍｇ、１００％）：1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 8.13 (dd, J=2.2, 6.6Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.6, 6.0Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (d, J=12.0Hz, 2H)；LC-MS m/z=427 [C18H16Cl2NO5P+H]+；
ステップｆ：
化合物８９ステップｇの合成について説明した手法に従って、[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ]メチルホスホン酸から、標題の化合物を製造した；褐色固体（３８ｍｇ、４０％）：1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 8.09 (dd, J=2.2, 6.6Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.6, 6.0Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.21 (d, J=12.0Hz, 2H)；LC-MS m/z=414 [C17H14Cl2NO5P+H]+；HPLC条件: YMC pack ODS-AQ12S051546W カラム；移動相=TFA/ACN (0.05％)およびTFA/H2O (0.05％) 流速=1.0mL/分；検出=UV@254nm 保持時間(単位:分)：9.58；元素分析：(MF:C17H14Cl2NO5P+1.0 H2O) 計算値：C:47.24, H:3.73, N:3.24 実測値：C: 47.35, H:3.51, N:3.00。
化合物９１：[(３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-ヒドロキシナフチルオキシ)フェニルアミノ)-メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
エチルＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-[(３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)-フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネートを、ｔ-ブチルＮ-[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)ベンゼン]カルバメート（化合物９０ステップｃ）およびエチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４）から、化合物９０ステップｄの合成について説明した手法に従って製造した；シロップ状物（８０ｍｇ、２９％）：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 8.21 (dd, J=1.8, 7.4Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.0, 6.2Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.0-3.86 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (d, J=13.8Hz, 3H), 1.29 (s, 12H), 1.07 (t, J=6.9Hz, 3H)；LC-MS m/z=555 [C26H32Cl2NO6P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.3。
ステップｂ：
[(３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ)メチル]-メチルホスフィン酸を、エチル[(３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィネートから、化合物８９ステップｆの合成について説明した手法に従って製造した；褐色固体（５０ｍｇ、８８％）：1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 8.12 (dd, J=2.2, 6.6Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.6, 6.0Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.29 (d, J=12.0Hz, 2H), 1.38 (d, J=14.0Hz, 3H)；LC-MS m/z=427 [C18H16Cl2NO5P+H]+。
ステップｃ：
化合物８９ステップｇの合成について説明した手法に従って、[(３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ)メチル]メチルホスフィン酸から、標題の化合物を製造した；帯褐色固体（２４ｍｇ、５０％）：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.58 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.13 (d, J=10.4Hz, 2H) 1.14 (d, J=13.8Hz, 3H)；LC-MS m/z=412 [C18H16Cl2NO5P+H]+。
化合物９２：[(３,５-ジブロモ-４-(３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ)-メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ
エチル[(３,５-ジブロモ-４-(４'-ヒドロキシ-３'-(４-フルオロベンジル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネートを、３,５-ジブロモ-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシフェノキシ]フェノール（化合物８２ステップｇ）およびエチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４）から、化合物７７ステップａの合成について説明した手法に従って製造した；（０.０１４.８ｇ、１４％）；1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 7.18 (s, 2H), 6.944 (m, 2H), 6.74 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.23 (dd, J=5, 8.6Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.46 (d, 3 H, J=14.6Hz), 1.16 (t, J=7Hz, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；酢酸エチル; Rf=0.18；LC-MS m/z 589 [C23H22Br2FO5P+H]+。
ステップｂ：
化合物７ステップｂの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した；（０.０１０ｇ、８１％）；1H NMR (200MHz, CD3OD)：δ 7.36 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.94 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.28 (d, J=8.6Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.65 (d, 3 H, J=15.2Hz)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；IPA/AcOH/H2O [7:2:1]；Rf=0.73；LC-MS m/z 559 [C21H18Br2FO5P-H]-。
化合物９３：[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-１'Ｈ-インドール-５'-イルメチル)-フェノキシ]メチルホスホン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
水に懸濁した４-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（６.０ｇｍｇ、２６.８５ｍｍｏｌ）に、３.５Ｍ ＮａＯＨ（１１.５ｍｌ、４０.８２ｍｍｏｌ）を加え、次にイソバレルアルデヒド（２.７７ｇ、３２.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間撹拌した後、ＡｃＯＨ（２５ｍｌ）で反応を酸性にした。反応をさらに３０分間撹拌した後、トルエンを加えて生成物を２回抽出した。合わせたトルエン層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、Ｎ-(４-ブロモ-フェニル)-Ｎ'-(３-メチル-ブチル)-ヒドラジド（７.６ｇ、１００％）を得た：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 9.63 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.6Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.71 (d, J=6.6Hz, 6H)。
ステップｂ：
Ｎ-(４-ブロモ-フェニル)-Ｎ'-(３-メチル-ブチル)-ヒドラジド（７.６ｇ、３１.５４ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍｌ）溶液に、ＺｎＣｌ２（５.１６ｇ、３７.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１.５時間還流してから濃縮し、残渣をトルエンと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を集め、水層をトルエンでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、５-ブロモ-３-イソプロピル-１Ｈ-インドール（４.５５ｇ、６０.９％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 3.95 (m. 1H), 2.15 (d, J=6.6Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.51。
ステップｃ：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁したＮａＨ（５０９ｍｇ、２０.１６ｍｍｏｌ）に、５-ブロモ-３-イソプロピル-１Ｈ-インドール（４.５５ｇ、１９.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、ＴＩＰＳＣｌを室温で加えた。反応をさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えて反応をクエンチした。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、５-ブロモ-３-イソプロピル-１-トリイソプロピルシリル-１Ｈ-インドール（５.１ｇ、６７.６％）を得た：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.53 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.76(s, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.44 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.93 (d, J=7.4Hz, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン (1:9)；Rf=0.65。
ステップｄ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(３-イソプロピル-１-トリイソプロピルシリル-１Ｈ-インドール-５-イル)-メタノールを、５-ブロモ-３-イソプロピル-１-トリイソプロピルシリル-１Ｈ-インドールおよび２,６-ジメチル-４-トリイソプロピル-シラニルオキシベンズアルデヒドから、化合物２７ステップｃの合成について説明した手法に従って製造した；褐色油状物（２.４４ｇ、７７.２％）：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.28 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.12 (d, J=6.2Hz, 36H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:19)；Rf=0.62。
ステップｅ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)-(３-イソプロピル-１-トリイソプロピルシリル-１Ｈ-インドール-５-イル)-メタノール（１.８６ｇ、３.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１.７４ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を加え、次にＡｃＯＨ（１.１１ｍｌ）を加え、次にＴＦＡ（１.１１ｍｌ、１５.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を集め、水層をＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、５-(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシリルオキシベンジル)-３-イソプロピル-１Ｈ-インドール（１.０ｇ、７４.６％）を得た：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.59 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.2 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.99 (d, J=6.2Hz, 18H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:49)；Rf=0.70。
ステップｆ：
化合物３５ステップｅの合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(３-イソプロピル-１Ｈ-インドール-５-イルメチル)フェノールを製造した；黄色油状物（４２０ｍｇ、６４％）：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.61 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.05 (d, J=7.2Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:3)；Rf=0.65。
ステップｇ：
化合物３５ステップｆの製造に用いた手法により、ジエチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-１'Ｈ-インドール-５'-イルメチル)-フェノキシ]メチルホスホネートを、無色の油状物（１３０ｍｇ、４３％）として製造した：1H NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.82 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 4.11 (m, 6H), 4.09 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.28 (m, 12H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.65。
ステップｈ：
化合物３５ステップｈの合成について説明した手法に従って、標題の化合物を製造した；黄色泡状物（５０ｍｇ、６３.６％）：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 10.60 (s, 1H), 7.18 (D, J=8.0Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.22 (d, J=7.0Hz, 6H). LC-MS m/z=388 [C21H26NO4P+H]+；元素分析 (C21H26NO4P+0.5 HBr)として：C, 58.95; H, 6.24; N, 3.27. 実測値：C, 58.99; H, 6.42; N, 3.20。
化合物９４：メチルホスホン酸モノ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]エステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェノール（実施例３８ステップｃ、１.１１ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１.７２ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホニル無水物（０.８９ｍＬ、５.２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-フェニル=トリフルオロメタンスルホネートを油状物（１.３９ｇ、８９％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.14-7.28 (m, 7H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (15:85)；Rf=0.55。
ステップｂ：
ボンベ装置中の３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)フェニル=トリフルオロメタンスルホネート（１.３６ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５.３ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２.５ｍＬ、６１.６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（６８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ビス-(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１３８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.８５ｍＬ、６.１ｍｍｏｌ）を加えた。次に６０ｐｓｉのＣＯを注入し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却したボンベを排気し、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、メチル３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンゾエートを黄色油状物（１.００ｇ、９２.３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.66 (s, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.25 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (15:85)；Rf=0.50。
ステップｃ：
ＴＨＦ（１１.３ｍＬ）中のメチル３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンゾエート（１.００ｇ、２.８１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＢＡＬ-Ｈの溶液（８.４４ｍＬ、８.４４ｍｍｏｌ、１.０Ｍヘキサン類溶液）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、冷１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)ベンジルアルコールをオフホワイトの固体（０.７５ｇ、８１.３％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.54 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (15:85)；Rf=0.27。
ステップｄ：
ジクロロメタン（１.５ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)ベンジルアルコール（０.２６ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０.１１ｍＬ、０.７９ｍｍｏｌ）およびメチルホスホン酸ジクロリド（０.１１ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２.７５時間撹拌し、濾過して塩類を除去し、次に濾液を濃縮してジクロロメタンを除去した。反応混合物を酢酸エチルにとり、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）に抽出した。次に塩基性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、メタノール/酢酸エチル［３：７］を溶離液とする分取ＴＬＣ５００μｍシリカゲルプレートで残渣を精製することにより、メチルホスホン酸モノ-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)ベンジル]エステル（５５ｍｇ、１７.１％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.07 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (d, J=7.5Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, J=13.8Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.56 (d, J=18.3Hz, 3H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.05。
ステップｅ：
メタノール（０.９８ｍＬ）中のメチルホスホン酸モノ-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)ベンジル]エステル（４０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（０.４９ｍＬ、０.４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７日間撹拌し、濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に取り出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、メタノール-酢酸エチル［５：９５］を溶離液とする分取ＴＬＣ２５０μｍシリカゲルプレートで残渣を精製することにより、標題の化合物（７.０ｍｇ、１９.６％）を得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.85 (d, J=7.8Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.16 (m, J=14.4Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (d, J=17.2Hz, 3H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=メタノール-酢酸エチル [3:7]；Rf=0.70。
化合物９４-１：リン酸[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]エステルメチルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
メタノール（１.５ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジルアルコール（０.１０ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（１.５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)ベンジルアルコール（７３ｍｇ、８４.５％）をこれ以上精製せずに使用した：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.06 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.57 (m, J=5.1Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.17 (m, J=14.1Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.22 (d, J=2.7Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 [1:1]；Rf=0.54。
ステップｂ：
テトラヒドロフラン（２.０ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)-ベンジルアルコール（７３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ-ＢｕＭｇＣｌ（０.２６ｍＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ、０.２６ｍｍｏｌ）およびジメチルホスホロクロリデート（０.０３ｍＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮してジクロロメタンを除去した。反応混合物を酢酸エチルにとり、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）で抽出した。次に塩基性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、酢酸エチル-ヘキサン類［７：３］を溶離液とする分取ＴＬＣ５００μｍシリカゲルプレートで残渣を精製することにより、リン酸[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)ベンジル]エステルジメチルエステル（３１ｍｇ、３０.７％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.11 (d, J=9.3Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (m, J=13.8Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 [1:1]；Rf=0.24。
ステップｃ：
リン酸[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)ベンジル]エステルジメチルエステル（３１ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.４ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.４ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去した。反応混合物を酢酸エチルにとり、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）に抽出した。塩基性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（３.１ｍｇ、１０.４％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (d, J=11.4Hz, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.17 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=377.4 [C20H27O5P-H]-；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=メタノール-酢酸エチル [3:7]；Rf=0.45。
化合物９５：[４-(４-ヒドロキシ-３-イソプロピル-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシメチル]-アミノ-ホスフィン酸モノベンジルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸（化合物７、０.４９ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３.６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.９０ｍＬ、５.４３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０.６５ｍＬ、５.４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮してジクロロメタンを除去した。反応混合物を酢酸エチルにとり、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインですすいだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、酢酸エチル-ヘキサン類［１：９］を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、ジベンジル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.５０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.00 (s, 1H), 7.37 (m, J=6.6Hz, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.61 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.44 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.14 (d, J=8.2Hz, 2H), 4.50 (d, J=9.8Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.14 (m, J=13.2Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.10 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 [1:1]；Rf=0.77。
ステップｂ：
ジベンジル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチルホスホネート（０.５０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４.６ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４.６ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。有機層を水で抽出した後、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調節した。次に水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]メチル-ホスホン酸モノベンジルエステル（０.４５ｇ、１００％）を黄色泡状物として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 9.12 (s, 1H), 7.35 (m, J=31.4Hz, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.83 (d, J=7.0Hz, 2H), 3.77 (m, J=9.2Hz, 4H), 3.15 (m, J=14.0Hz, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 [1:1]；Rf=0.04。
ステップｃ：
ジクロロメタン（１.０ｍＬ）中の[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸モノベンジルエステル（１０８ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ、１.２９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、塩化オキサリル（０.０４ｍＬ、０.４７６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１.５ｍＬ）に再溶解し、−７８℃に冷却した。反応混合物に、トリエチルアミン（０.０７ｍＬ、０.４７６ｍｍｏｌ）を加え、次に−７８℃の液体アンモニア（０.２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封したバイアル中で１６時間かけて室温に温めながら撹拌した。そのバイアルを０℃に冷却し、排気し、減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨに取り出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、酢酸エチルを溶離液とする分取ＴＬＣ１０００μｍシリカゲルプレートで残渣を精製することにより、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノキシ]-メチルホスファミン酸ベンジルエステル（１８ｍｇ、１６.７％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.40 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.17 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.28 (dd, J=10.5, 5.4Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.22 (d, J=6.6Hz, 6H)；LC-MS m/z=454.4 [C26H32NO4P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.56。
化合物９５-１：Ｎ-メチル-[４-(４-ヒドロキシ-３-イソプロピル-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシメチル]-アミノ-ホスフィン酸モノベンジルエステル
ジクロロメタン（１.０ｍＬ）中の[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェノキシ]メチルホスホン酸モノベンジルエステル（１０８ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ、１.２９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、塩化オキサリル（０.０４ｍＬ、０.４７６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１.５ｍL）に再溶解し、−７８℃に冷却した。反応混合物に、−７８℃で、トリエチルアミン（０.０７ｍＬ、０.４７６ｍｍｏｌ）を加え、次にメチルアミン（０.２４ｍＬ、２.０Ｍ ＴＨＦ溶液、０.４７６ｍｍｏｌ）を加えた（０.２５ｍL）。反応混合物を１６時間かけて室温まで温めながら撹拌した後、減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨに取り出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、酢酸エチルを溶離液とする分取ＴＬＣ１０００μｍシリカゲルプレートで残渣を精製することにより、Ｎ-メチル-[４-(４-ヒドロキシ-３-イソプロピル-ベンジル)-３,５-ジメチル-フェノキシメチル]-アミノ-ホスフィン酸モノベンジルエステル（２３ｍｇ、２０.７％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.39 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.14 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.30 (dd, J=10.2, 3.6Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.71 (d, J=10.8Hz, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.22 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=468.4 [C27H34NO4P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.44。
化合物９６：[(３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-１'Ｈ-インドール-５'-イルメチル)-フェノキシ)メチル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(３-イソプロピル-１Ｈ-インドール-５-イルメチル)フェノール（化合物９３ステップｆ、２００ｍｇ、０.６８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１.３６５ｍｍｏｌ）を加え、次にエチル[(４-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]メチルホスフィネート（化合物７４、２００ｍｇ、０.６８３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を終夜、加熱還流した。翌日、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃでさらに１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。エチルＭｅＯＨ-ＥｔＯＡｃ（１：４９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、エチル[(３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-１'Ｈ-インドール-５'-イルメチル)フェノキシ)メチル]-メチルホスフィネート（１３１ｍｇ、４６.４％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.85 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.67 (d, J=14.7Hz, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.34 (d, J=6.6Hz, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.33。
ステップｂ：
化合物９３ステップｈの合成について説明した手法に従って、エチル[(３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-１'Ｈ-インドール-５'-イルメチル)フェノキシ)メチル]メチルホスフィネートから、標題の化合物を製造した；（１００ｍｇ、８１.３％）：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 10.58 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.67 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 4.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.40 (d, J=14.4Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.9Hz, 6H). LC-MS m/z=386 [C22H28NO3P+H]+；元素分析 (C21H26NO4P+0.2 HBr)として：C, 65.79; H, 7.08; N, 3.49. 実測値：C, 65.97; H, 7.28; N, 3.30。
化合物９７：{２-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-ベンジル)-フェニル]-エチル}-メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メチル３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンゾエートを、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-フェニル=トリフルオロメタンスルホネート（化合物２４-１の合成中間体）から、化合物４７ステップａの合成について説明した手法に従って製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.68 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.42。
ステップｂ：
ＤＩＢＡＬ（１１.４ｍＬ）を、メチル３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンゾエート（１.３５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、滴下ロートから滴下した。この反応を０℃で２時間撹拌した時点で冷却浴を取り除き、反応を室温まで温まらせた。反応を０.５Ｍ ＨＣｌでクエンチし、水および５０/５０ヘキサン類/酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジルアルコール（１.２２ｇ、９７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.99 (s, 3H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.59 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (t, 1H), 4.42 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H)。
ステップｃ：
ジクロロメタン中の３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジルアルコール（６００ｍｇ）を、０℃、窒素雰囲気下で、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンの滴下によって処理した。反応混合物を３時間かけて室温まで温め、室温でさらに１３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応をジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。０→１０％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンズアルデヒドを無色のシート状結晶４７５ｍｇ（８０％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.94 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.99 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)。
ステップｄ：
ＴＨＦに懸濁したＭｇＢｒ２エーテラートに、(エトキシ-メチル-ホスフィノイルメチル)-ホスホン酸ジエチルエステル（Tetrahedron Lett. 34(10):1585 (1993)）を加えた。懸濁液は透明になり、反応を５分間撹拌した。次に、トリエチルアミンを加えてから、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンズアルデヒド（２２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加えた。次に反応を１６時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を加え、その溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、減圧下で濃縮した。８０→１００％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所期の生成物エチル{(Ｅ)-２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]-エテニル}-メチル-ホスフィネートを無色の油状物１５０ｍｇ（５１％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.43 (dd, J=17.1Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.25 (dd, J=17.1Hz, 1H), 5.17, (s, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.5 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.39 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)。
ステップｅ：
エチル{(Ｅ)-２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]-エテニル}-メチル-ホスフィネート（１５０ｍｇ）のメタノール溶液に、パラジウム-炭素（１０％ｗｔ）（１５０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気（１気圧）下で１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、１-２％メタノール/ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所期の生成物{(Ｅ)-２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]-エチル}-メチルホスフィン酸エチルエステルを無色の油状物９０ｍｇ（６０％）として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.9 (m, 4H), 6.65 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.12 (m, 8H), 1.49 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H)。
ステップｆ：
エチル{(Ｅ)-２-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)フェニル]-エチル}-メチルホスフィネート（８５ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、トリメチルシリルブロミド（０.２６ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣をアセトンにとり、水で処理した後、濃縮乾固することにより、標題の化合物を無色の泡状物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.97 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.45 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.23 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.0Hz, 6H). LC-MS m/z=361 [C21H29O3P+H]+；元素分析 (C21H29O3P+0.5 H2O)として：C, 68.27; H, 8.18. 実測値：C, 68.12; H, 7.89；HPLC条件：カラム=Waters Atlantis; dC18-150×4.6mm；移動相=溶媒A：H2O/0.05％ TFA；溶媒B：ACN/0.05％ TFA. 流速=2.0mL/分；UV@254nm. 保持時間(単位:分).(rt＝8.13/20.00, 純度95％)。
化合物９７-１：Ｓ-３-アセチル-３-(３-クロロフェニル)プロピル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 実施例Ｃｉｓ-１３-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した。MP：52-55℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.32-7.20 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 3.97 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.18-3.85 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (d, J=21.0Hz, 2H), 2.25 (d, J=2.1Hz, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.10 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (dd, J=13.8Hz, 3H), 1.15 (m, 3H), 1.14 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=557 [C31H38ClO5P]+。
化合物９７-２：３-ブロモ-４-メトキシベンジル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 実施例Ｃｉｓ-１３-１の合成について説明した手法に従って、[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２から、標題の化合物を製造した。MP：58-61℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.55 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.98 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.45 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.23 (d, J=21.0Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.49 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=547 [C21H29O3P+2H]+. 元素分析 (C28H34BrO4P)として：C, 61.66; H, 6.28. 実測値：C, 61.93; H, 6.51。
化合物９８-１：４-ブロモフェニル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 [３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸（実施例７２、０.０５ｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０.２５μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２滴を、０℃で加えた。気体が発生した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去することにより、褐色油状物を得た。別のフラスコで、４-ブロモフェノール（３７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬにとり、次にトリエチルアミン（６１μL、０.４４ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。第１ステップで得た酸塩化物をジクロロメタン（１ｍＬ）にとり、上記ブロモフェノール溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、酢酸エチル-ヘキサン類５０％→１００％酢酸エチルを溶離液とする中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で残渣を精製することにより、標題の化合物（０.０２５ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (300MHz, CD3Cl)：δ 7.45 (d, J=9.3Hz, 2H), δ 7.11 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.95 (m, J=8.7Hz, 3H), 6.66 (d, J=8.1Hz,H), 6.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.27 (d, J=17.7Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.54 (d, J=13.8Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=501.6 [C26H30BrO3P+H]+；元素分析 (C26H30BrO3P)として：C, 62.28; H, 6.03. 実測値：C, 61.96; H, 5.96。
化合物９８-２：フェニル３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 化合物９８-１（０.０３０ｇ、５１％）の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した：1H NMR (300MHz, CD3Cl)：δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.93 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.51-6.47 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.20-3.15 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.53 (d, J=13.5Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=423.4 [C26H31O3P+H]+；元素分析 (C26H31O3P+H2O)として：C, 70.89; H, 7.55. 実測値：C, 70.52; H, 7.18。
化合物９９：[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル]-ベンジル]-メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
４-ブロモフェノール（８.０ｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、４-フルオロベンジルアルコール（５.４ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１１.２ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃に７２時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加えた。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製した。ジクロロメタン-ヘキサン類（１：９）→（１：１）で溶離させることにより、４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)-フェノールを白色固体（５.３ｇ、１８.９ｍｍｏｌ、３８％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.26-7.20 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.92 (s, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=50％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.59。
ステップｂ：
４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)-フェノール（１６ｇ、５９.９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、エチル-ジイソプロピル-アミン（１５.６ｍＬ、８９.８５ｍｍｏｌ）およびクロロ-メトキシ-メタン（６.１ｍＬ、７９.６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、水を加えた。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)-１-メトキシメトキシベンゼンを淡黄色固体（５.３ｇ、８８％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6): 7.40-6.96 (m, 7H), 5.20 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.26 (s, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=6％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.79。
ステップｃ：
４-ブロモ-２-(４-フルオロベンジル)-１-メトキシメトキシベンゼン（６.２ｇ、１９.９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ-ＢｕＬｉ（８.８ｍＬ、２.５Ｍヘキサン類溶液）を加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンズアルデヒド（６.１１ｇ、１９.９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温まらせ、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-フェニル)-[３-(４-フルオロベンジル)-４-メトキシメトキシフェニル]-メタノールを淡黄色油状物（８.３ｇ、７５％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.20-6.88 (m, 7H), 6.47 (s, 2H), 5.97 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.65 (d, J=4.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.08 (d, J=7.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=10％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.47。
ステップｄ：
(２,６-ジメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシ-フェニル)-[３-(４-フルオロベンジル)-４-メトキシメトキシフェニル]-メタノール（８.３ｇ、１５.０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、Ｅｔ３ＳｉＨ（９.６ｍＬ、６０.０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４.５ｍＬ、６０.０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、この粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、エチル-ジイソプロピル-アミン（２.６ｍＬ、１５.０１ｍｍｏｌ）およびクロロ-メトキシ-メタン（１ｍＬ、１３.５１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１６時間還流し、水を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-フェノキシ]-トリイソプロピルシランを淡黄色油状物（７ｇ、８７％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.19-6.66 (m, 7H), 6.54 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.06 (d, J=7.2Hz, 18H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:9)；Rf=0.68。
ステップｅ：
[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-フェノキシ]-トリイソプロピルシラン（７ｇ、１３.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、フッ化テトラブチルアンモニウム（１６.３ｍＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で除去した。酢酸エチル-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-フェノールを無色の油状物（４.６ｇ、９３％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.99 (s, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (15:85)；Rf=0.45。
ステップｆ：
３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-フェノール（４.６ｇ、１２.０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４.４ｇ、３６.２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニル無水物（３.１ｍＬ、１８.１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、その溶液を水（６０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１５：８５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-フェニル=トリフルオロ-メタンスルホネートを無色の油状物（５.８ｇ、９４％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.28-6.91 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (15:85)；Rf=0.65。
ステップｇ：
ボンベ装置中の３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-フェニル=トリフルオロ-メタンスルホネート（５.８ｇ、１１.３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（９.２ｍＬ、２２６.４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（０.２５ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０.４７ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３.２ｍＬ、２２.６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に６０ｐｓｉのＣＯを注入し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。そのボンベ反応を０℃まで冷まし、ＣＯを排気し、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌ溶液に直接注ぎ込んだ。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え、層を分離した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１５：８５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、メチル３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンゾエートを無色の油状物（４.８ｇ、１００％）として得た：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 7.64 (s, 2H), 7.28-6.68 (m, 7H), 5.13 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.24 (s, 3H), 2.23 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類(15:75)；Rf=0.52。
ステップｈ：
メチル３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンゾエート（１.０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、水素化ジイソブチルアルミニウム（１.０Ｍヘキサン類溶液、７.２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、終夜撹拌した。水（２ｍＬ）を加えた後、酸性になるまで２.４Ｎ ＨＣｌを加えた。次に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンジルアルコールを淡黄色油状物（１.０ｇ、１００％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.19-7.07 (m, 4H), 6.99-6.92 (m, 3H), 6.82-6.78 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.25 (s, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:1)；Rf=0.35。
ステップｉ：
四臭化炭素（１.４ｇ、４.３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１.１ｇ、４.３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ジエチルエーテル５ｍＬ中の３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンジルアルコール（１.０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状物を中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）にかけ、２０％酢酸エチル-ヘキサン類→５０％酢酸エチル-ヘキサン類で溶出させることにより、３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンジルブロミドを淡黄色油状物（０.４ｇ、３５％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.19-7.07 (m, 4H), 6.92-6.99 (m, 3H), 6.82-6.78 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.25 (s, 6H)。
ステップｊ：
３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンジルブロミド（０.２５ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびメチルジエチルホスファイトの撹拌ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を１６５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル-ヘキサン類→１００％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で残渣を精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンジル]メチルホスフィネートを無色の油状物（０.１５ｇ、５６％）として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.19-7.07 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 5H), 6.82-6.78 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.14-3.07 (d, J=21.0Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.41-1.31 (m, 6H). TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.29。
ステップｋ：
化合物７-１４ステップｂの合成について説明した手法に従って、エチル[３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシベンジル]-ベンジル]メチルホスフィネートから、標題の化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CD3OD): 7.18-7.10 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 4H), 6.66 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.10 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (d, J=14.1Hz, 2H)；LC-MS m/z=443 [C25H28FO4P+H]+；元素分析 (C24H26FO3P+1.2 CH2Cl2)として：C, 58.85; H, 5.57. 実測値：C, 58.82; H, 5.35。
化合物１００-１：５-メチル-２-オキソ-[１,３]ジオキソール-４-イルメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィン酸（化合物７２、６１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、４-ブロモメチル-５-メチル-[１,３]ジオキソール-２-オン（１０２ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０９ｍＬ、０.５３ｍｍｏｌ）からなる溶液を、室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、暗色油状物を得た。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ３０×１５０ｍｍ ５μｍカラム；溶媒Ａ：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／ＡＣＮ；１６分で４０％→１００％溶媒Ｂの勾配。流速＝４０ｍＬ/分；λ＝２８０ｎｍ、保持時間＝９.３５／２０分）で精製することにより、溶媒の蒸発時に、標題の化合物を白色ゴム質（１３.２ｍｇ、１６％）として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.98 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.60-6.50 (m, 2H), 4.76 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.27-3.10 (m, 1H), 3.21 (d, J=16.5Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.50 (d, J=14.1Hz , 3H), 1.11 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-メタノール（10:1)；Rf=0.33. HPLC条件：
化合物１００-２：５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-オキソ-[１,３]ジオキソール-４-イルメチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-ベンジル]メチルホスフィネート
Figure 2008545711
 化合物１００-１の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]メチルホスフィン酸（実施例７２）から、標題の化合物を製造した（９.７ｍｇ、９％）：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.94-6.91 (m, 2H), 6.61-6.49 (m, 2H), 4.82 (ddd, J=7.2Hz, J=13.8Hz, J=38.7Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.14 (d, J=16.8Hz, 2H), 1.48 (d, J=13.8Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 55.84 (s)；LC-MS m/z=501 [C28H37O6P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-メタノール（10:1)；Rf=0.53；保持時間=7.99/20分。
化合物１０１：[４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-２,３,５-トリメチル-ベンジル]メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
２,３,５-トリメチルアニソール（５.０ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.７ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、Ｂｒ２（１.７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、３０分かけて加えた。得られた溶液を、終夜、室温まで温まらせた。次に、反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機層を減圧下で濃縮することにより、粗４-ブロモ-２,３,５-トリメチルアニソールを半固体（７.３ｇ、９５％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
ステップｂ：
４-ブロモ-２,３,５-トリメチルアニソール（７.３ｇ、３１.８ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ水溶液（２５ｍｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、４時間還流した。ＡｃＯＨを減圧下で除去し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類-酢酸エチルの勾配（１５：１→１２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、４-ブロモ-２,３,５-トリメチルフェノールを灰色固体（２.６ｇ、３８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.34 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (s, 3H): TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.5。
ステップｃ：
４-ブロモ-２,３,５-トリメチルフェノール（５.３３ｇ、２４.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリイソプロピルシリルクロリド（５.９ｍＬ、２７.４ｍＬ）およびＴＥＡ（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、終夜、室温まで温まらせた。その溶液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから減圧下で濃縮した。ヘキサン類-酢酸エチル（４０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、(４-ブロモ-２,３,５-トリメチルフェノキシ)トリイソプロピルシランをオフホワイトの固体（４.４ｇ、４８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.65 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.４-1.2 (m, 3H), 1.08-1.06 (m, 18H): TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（20:1)；Rf=0.7。
ステップｄ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の(４-ブロモ-２,３,５-トリメチルフェノキシ)トリイソプロピルシラン（４.４ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、２.５Ｍ ｎ-ＢｕＬｉ/ヘキサン類溶液（５.２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３-イソプロピル-４-メトキシメトキシベンズアルデヒド（２.７ｇ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を、終夜、室温に温まらせた。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えることによって反応をクエンチした。５分間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥してから、減圧下で濃縮することにより、粗(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニル)-(２,３,６-トリメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)メタノールを油状物として得た。TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル (4:1)；生成物 Rf=0.48, アルデヒド Rf=0.42。
粗(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシフェニル)-(２,３,６-トリメチル-４-トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)メタノールを、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ/Ｃ（５００ｍｇ）と混合し、Ｈ２のバルーン下に室温で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、合わせた洗浄液を減圧下で濃縮することにより、粗トリイソプロピル-[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシ]シランを油状物として得た。TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.72。
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の粗トリイソプロピル-[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノキシ]シランに、１Ｍ ＴＢＡＦ/ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を加えた。帯緑褐色溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を緑色の油として得た。これを、ヘキサン類-酢酸エチル（８：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノール（９０３ｍｇ）を得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.91-6.87 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.52 (s,1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.30-3.2 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H): TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（8:1)；Rf=0.14。
ステップｅ：
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルフェノール（５４９ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.４１ｍＬ、５.０１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.４２ｍＬ、２.５１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、減圧下で濃縮することにより、粗４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルフェニル=トリフルオロメタンスルホネート（７１９ｍｇ、９４％）を琥珀色油状物として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.7HzおよびJ=2.1Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30-3.2 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.9Hz, 6H): TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（8:1)；Rf=0.48。
ステップｆ：
鋼鉄製ボンベ中で、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルフェニル=トリフルオロメタンスルホネート（７１９ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（３５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（６４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.４４ｍＬ、３.１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０ｐｓｉのＣＯ下に、８５℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン類-酢酸エチル（１５：１→１２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、メチル[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンゾエート（２３４ｍｇ、４０％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.49 (s, 1H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.62-6.59 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H)：TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（8:1)；Rf=0.33。
ステップｇ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンゾエート（２３４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＢＡＬ-Ｈ（１.６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ＮａＦ（２６５ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液でクエンチした。３０分間撹拌した後、その溶液を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、減圧下で濃縮することにより、粗[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンジルアルコール（２０８ｍｇ、１００％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H): TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（4:1)；Rf=0.21。
ステップｈ：
トリフェニルホスフィン（０.７６ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０.９６ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンジルアルコール（０.５８ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（２０：１→１５：１）の勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンジルブロミド（０.１５ｇ、２２％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ヘキサン類-酢酸エチル（9:1)；Rf=0.42。
ステップｉ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンジルブロミド（０.１５ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびジエトキシメチルホスフィン（０.１５ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、Ｎ２下に１３０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-メタノール（８：２）を溶離液とする分取ＴＬＣ（２ｍｍ、シリカ）で残渣を精製することにより、エチル[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンジル]メチルホスフィネート（４３ｍｇ、２７％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 6.95 (s, 2H), 6.89 and 6.63 (AB, J=8.7Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.22 (dd, J=17.7HzおよびJ=3.3Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (d, J=13.8Hz, 3H), 1.30 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 6H); 31P (CDCl3) δ 52.13 (s)；LC-MS m/z=433 [C25H37O4P+H]+；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.19。
ステップｊ：
ブロモトリメチルシラン（０.１３ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）を、エチル[４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-２,３,５-トリメチルベンジル]-メチルホスフィネート（４３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をアセトン-水（６：１、７ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ/Ｈ２Ｏに分配した。有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥してから減圧下で濃縮することにより、ゴム状残渣を得た。残渣をエーテルに溶解した後、ヘキサン類を加え、溶媒を蒸発させることにより、標題の化合物を白色泡状物（３５ｍｇ、９８％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.98 (s, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.43 (dd, J=8.4HzおよびJ=2.4Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.04 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.23 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H); 31P (DMSO-d6) δ 43.78 (s)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=ジクロロメタン-メタノール-酢酸（10:1:0.5)；Rf=0.37；LC-MS m/z=361 [C21H29O3P+H]+；元素分析 (C21H29O3P+0.2 H20)として：C, 69.29; H, 8.14. 実測値：C, 69.37, H, 8.47。
化合物１０２：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-メチルスルファニルベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 化合物１０１ステップｆ〜ｊの合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-メチルスルファニル-ベンジル)-フェノール（化合物７５ステップｂ）から、標題の化合物を淡桃色固体として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.58 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.78 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.93 (d, J=17.4Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.19 (d, J=13.8Hz, 3H); MP：167-169℃；LC-MS m/z=351 [C18H23O3PS+H]+；元素分析 (C18H23O3PS+0.7H2O)として：C, 59.55; H, 6.77. 実測値：C, 59.39; H, 6.47。
化合物１０３：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-フェネチルカルバモイル-ベンジル)-ベンジル]-メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
メチル３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-フェネチルカルバモイル-ベンジル)ベンゾエートを、Ｎ-フェネチル-５-(２,６-ジメチル-４-ヒドロキシベンジル)-２-メトキシメトキシベンズアミド（実施例３７ステップｃ）から、化合物４１ステップａ〜ｂの合成について説明した手法に従って、白色固体（０.３５ｇ、８４％）として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.16 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.09 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.27 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=40％酢酸エチル/ヘキサン類；Rf=0.51。
ステップｂ：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル３,５-ジメチル-４-(４'-メトキシメトキシ-３'-フェネチルカルバモイル-ベンジル)ベンゾエート（１.１ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（０.３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を還流したものに、ＭｅＯＨ（２.２ｍＬ、５２.５ｍｍｏｌ）を２時間かけて加えた。次に反応混合物をさらに２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５-(４-ヒドロキシメチル-２,６-ジメチル-ベンジル)-２-メトキシメトキシ-Ｎ-フェネチル-ベンズアミドを白色泡状物（１ｇ、９７％）として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.16 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.08 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.44 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (4:6)；Rf=0.38。
ステップｃ：
化合物１０１ステップｈ〜ｊの合成について説明した手法により、５-(４-ヒドロキシメチル-２,６-ジメチル-ベンジル)-２-メトキシメトキシ-Ｎ-フェネチル-ベンズアミドから、標題の化合物を淡黄色泡状物として製造した：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 12.05 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.96 (d, J=1.8Hz, 2H), 6.81 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.95 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.84 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.23 (d, J=13.8Hz, 3H)；LC-MS m/z=452 [C26H30NO4P+H]+；元素分析 (C26H30NO4P+0.6TFA+0.7H2O)として：C, 61.35; H, 6.06; N, 2.63. 実測値：C, 61.05; H, 5.82; N, 2.70。
化合物１０４：[２-(３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル]フェニル)エチル]メチル-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジメチル２-(３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル]-フェニル)エチルホスホネートを、メチル３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-メトキシメトキシ-ベンジル]-ベンゾエート（化合物９９ステップｇ）から、化合物４２-１の合成について説明した手法に従って、無色の油状物として製造した：1H NMR (200MHz, DMSO-d6)：δ 6.81-7.22 (m, 8H), 6.69 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.62 (d, J=10.6Hz, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.02 (m, 2H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル；Rf=0.49。
ステップｂ：
化合物７０の合成について説明した手法に従って、ジメチル２-(３,５-ジメチル-４-[３'-(４-フルオロベンジル)-４'-ヒドロキシベンジル]フェニル)エチルホスホネートから、標題の化合物を淡桃色泡状物として製造した；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.19 (s, 1H), 7.01-7.22 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 6.72 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.28 (d, J=13.8Hz, 3H)；LC-MS m/z=427 [C25H28FO3P+H]+；元素分析 (C25H28FO3P+1.1H2O+0.3HBr)として：C, 63.81; H, 6.53. 実測値：C, 63.54; H, 6.30。
化合物１０５-１：メチルホスホン酸３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
メタノール（８.０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ-ジオキサン（３.２ｍＬ、１２.８ｍｍｏｌ）中のメチル-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンゾエート（実施例２４-１、１.５２ｇ、４.２６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱器により、１００℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（２５.０ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、それをＤＩＢＡＬ（１４.７ｍＬ、１４.７ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、ヘキサン類（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、有機層を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-ベンジル)ベンジルアルコール（１.０１ｇ、８３％）を白色固体として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.05 (s, 2H), 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.14 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:3)；Rf=0.4。
ステップｂ
３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-ベンジル)ベンジルアルコール（０.１３ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、メチルホスホン酸（０.０４ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.１１ｍＬ）のＤＭＦ（３.５ｍＬ）溶液に、室温で、ＥＤＣＩ（０.１８ｇ、０.９１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷ました。溶媒を減圧下で除去し、２０％メタノール/ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題の化合物（０.０４ｇ、２４％）を白色固体として得た：MP：125-127℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.09 (s, 2H), 6.83 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.87 (d, J=6.9Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.30 (d, J=17.7Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=361 [C20H27O4P-H]+。
化合物１０５-２：メチルホスホン酸３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニルエステル
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(３-イソプロピル-４-メトキシメトキシベンジル)フェノール（Chielliniら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)、０.３０ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）のメタノール（６.０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（１.４ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノール（０.２３ｇ、８９％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:3)；Rf=0.5。
ステップｂ
化合物１０５-１の合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェノールから、標題の化合物を製造した。MP：53-56℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 6.91 (s, 2H), 6.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.54 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.59 (d, J=17.7Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=349 [C19H25O4P+H]+；元素分析 (C19H25O4P)として：C, 65.51; H, 7.23. 実測値：C, 65.23; H, 7.47。
化合物１０６：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-(フルオロメチル)-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジルブロミド（実施例６８ステップａ、１.８４ｇ、４.７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（２.６４ｍＬ、５.１７ｍｍｏｌ、２.０Ｍヘプタン/ＴＨＦ/エチルベンゼン）を滴下した後、EP0307362B1に記載の手法に従って製造したエチル(１,１-ジエトキシエチル)ホスフィネート（１.１１ｇ、５.１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物１６時間撹拌し、室温まで温めた後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（水溶液）でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物を得て、それを、ヘキサン類-アセトン（１９：１）の勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジル]-(１,１-ジエトキシエチル)ホスフィネート（１.３９ｇ、５６.７％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.93 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.13, (s, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (d, J=14.4Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.39 (d, J=11.1Hz, 3H), 1.08 (m, 15H); 31P NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 43.526 (s, 1P)。
ステップｂ：
エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-(１,１-ジエトキシエチル)ホスフィネート（１.５３ｇ、２.９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン-エタノール［１０：１］（５０ｍＬ）にとり、０℃に冷却した。クロロトリメチルシラン（０.５６ｍＬ、４.４１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で６０時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮することにより、無色の油状物を得た。それを、アセトン-ヘキサン類（１：９→１：１）におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジル]-ホスフィネート（０.３９ｇ、３２.４％）を得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.94 (d, J=546Hz, 1H), 6.93 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.12, (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.17 (d, J=18.0Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.18 (t, 3H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H); 31P NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 36.356 (s, 1P)。
ステップｃ：
エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-ホスフィネート（０.３９ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.９５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０.３９ｇ）と共に、ジクロロメタン（４.０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１３０℃で１時間加熱し、得られた油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、無色の油状物にした。それを、アセトン-ヘキサン類（４：６→８：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-(ヒドロキシメチル)-ホスフィネート（０.２８ｇ、６７.１％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 6.93 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.44, (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.10 (d, J=7.2Hz, 6H); 31P NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 48.524 (s, 1P)。
ステップｄ：
エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-(ヒドロキシメチル)-ホスフィネート（０.１９ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却してから、ＤＡＳＴ（０.２１ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで温まらせた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、無色の油状物を得た。それを、アセトン-ヘキサン類（１：１９→４：６）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)ベンジル]-(フルオロメチル)-ホスフィネート（７６.２ｍｇ、３９.５％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CdCl3)：δ 7.26 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.15, (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.24 (d, J=18.3, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H); 31P NMR (300MHz, CdCl3)：δ 43.06 (d, J=140.7, 1P)。
ステップｅ：
エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-(フルオロメチル)-ホスフィネート（７６.２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（０.２３ｍＬ、１.８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温まで温まらせ、減圧下で油状物に濃縮した。その油状物をアセトニトリル-水（１：１、１０ｍＬ）にとり、１分間超音波処理した後、減圧下で濃縮乾固した。その固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に抽出した。水層を濃ＨＣｌ（１.０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、生成物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色固体とした。それを、Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物（１９.０ｍｇ、２９.９％）を得た。MP 132-134℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 8.98 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.06 (d, J=16.8, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.09 (d, J=7.2Hz, 6H); 31P NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 33.22 (d, J=140.7, 1P)；LC-MS m/z=365.3 [C20H26FO3P+H]+；元素分析 (C20H26FO3P+1.7eq H2O)として：C, 60.81; H, 7.50；実測値：C, 60.8; H, 5.14。
化合物１０７：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-(１,１-ジエトキシエチル)ホスフィネート（化合物１０６ステップａ、３００ｇ、０.５７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン-エタノール［１０：１］（６ｍＬ）にとり、０℃に冷却した。クロロトリメチルシラン（０.１４７ｍＬ、１.１５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を密封して、４℃の冷蔵庫に６０時間入れた。その溶液を減圧下で濃縮して無色の油状物とし、それを、アセトン-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)ベンジル]-ホスフィネート（０.１３５ｇ、６５％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=543Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21-3.14 (d, J=35.0Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.20 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.5Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.20。
ステップｂ：
エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)ベンジル]-ホスフィネート（８５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（０.３１ｍＬ、２.３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温まで温まらせ、減圧下で濃縮して油状物にした。その油状物をアセトニトリル-水（５：１）にとり、３０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。その固体をアセトンに溶解し、コエバポレートし、アセトンに再溶解し、ＰＴＦＥシリンジフィルターで、風袋を計量した４ｍＬバイアル中に濾過した。次に、アセトンを蒸発させ、固体をヘキサンで摩砕することにより、標題の化合物（７０.０ｍｇ、８９％）を得た：MP：98-101℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.01 (d, J=549Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.61 (d, J=15.0Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.16 (d, J=15.0, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.17 (d, J=7.0Hz, 6H；LC-MS m/z=333 [C19H25O3P+H]+；元素分析 (C19H25O3P+0.5 H2O+0.1 CH3COCH3)として：C, 66.77; H, 7.72；実測値：C, 66.65; H, 7.81。
化合物１０８：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-(ヒドロキシメチル)ホスフィン酸
Figure 2008545711
 エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-ヒドロキシベンジル)ベンジル]-(ヒドロキシメチル)-ホスフィネート（化合物１０６ステップｃ、５５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（０.１９ｍＬ、１.４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温まで温まらせ、減圧下で濃縮して油状物にした。その油状物をアセトニトリル-水（４：１）にとり、３０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。その固体をアセトンに溶解し、ＰＴＦＥフィルターで、４ｍＬバイアル中に濾過した。次にアセトンを蒸発させ、固体をヘキサンで摩砕することにより、標題の化合物を油状物（４５.０ｍｇ、８８％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.00 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 (d, J=5.0, 2H), 3.16 (d, J=18.0, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.12 (d, J=7.0Hz, 6H)；LC-MS m/z=363 [C20H27O4P+H]+；元素分析 (C20H27O4P+2.0 H2O)として：C, 60.29; H, 7.84；実測値：C, 59.99; H, 7.12。
化合物１０９：[ヒドロキシ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル]-メチル]-メチル-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-フェニル]-メタノール（化合物６８ステップａの中間体、１.００ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却してから、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９.５１ｍＬ、４.５７ｍｍｏｌ、０.４８Ｍ ＤＣＭ溶液）を加えた。反応を室温まで温まらせ、１時間撹拌し、溶媒を除去した。粗生成物をＥｔ２Ｏおよび１：１飽和ＮａＨＣＯ３/Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、二相になるまで撹拌した後、それらの層を分割し、有機層を濃縮した。ヘキサン類-アセトン（５：１）の勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)ベンズアルデヒド（０.９６ｇ、９７％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 9.94 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.15 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:5)；Rf=0.66。
ステップｂ：
メチル-ホスフィン酸プロピルエステル（０.０８６ｍＬ、０.６７４ｍｍｏｌ、Zh. Obshch. Khim., 31:179-184 (1961)に記載の手法を使ってｎ-プロパノールから製造）をＴＨＦ ５ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（０.３４ｍＬ、０.６７４ｍｍｏｌ、２.０Ｍヘプタン/ＴＨＦ/エチルベンゼン）を滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間続けた時点で、ＴＨＦ ２ｍＬに溶解した３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)ベンズアルデヒド（０.２０ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（水溶液）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏに抽出した。層を分割し、有機分を濃縮した。アセトン-ヘキサン類（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、プロピル[ヒドロキシ-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-フェニル]-メチル]-メチル-ホスフィネート（０.１００ｇ、３６％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.10 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.15, (s, 2H), 4.79, (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (d, J=14.4Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.31 (d, J=17Hz, 3H), 1.15 (m, 6H), 0.77 (t, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.28。
ステップｃ：
プロピル[ヒドロキシ-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシ-ベンジル)-フェニル]-メチル]-メチル-ホスフィネート（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（０.２９ｍＬ、２.２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温まで温まらせ、減圧下で濃縮して油状物にした。その油状物をアセトニトリル-水（４：１）にとり、３０℃で３０分間撹拌してから、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をＣＨ３ＣＮと共にエバポレートし、濃縮して泡状物にした。その固体をアセトンに溶解し、ＰＴＦＥフィルターで４ｍＬバイアル中に濾過した。次にアセトンを蒸発させ、固体をヘキサンで摩砕することにより、標題の化合物を油状物（６０.０ｍｇ、７４％）として得た。MP：71-74℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.05 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 4.70 (d, J=9.5, 2H) 3.84 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.30 (d, J=14.0Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.5Hz, 6H)；LC-MS m/z=363 [C20H27O4P+H]+；元素分析 (C20H27O4P+0.5 H2O+0.25 CH3COCH3)として：C, 64.58; H, 7.70；実測値：C, 64.72; H, 7.58。
化合物１１０：[フルオロ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル]-メチル]-メチル-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
プロピル[ヒドロキシ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル]-メチル]-メチル-ホスフィネート（実施例１０９ステップｂ、０.１２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却してから、ＤＡＳＴ（０.０３ｍＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で７０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分割した。有機層を減圧下で濃縮し、アセトン-ヘキサン類（７：１３）を溶離液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、プロピル[フルオロ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル]-メチル]-メチル-ホスフィネート（８０ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：δ 7.13 (s, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.02 (s, 0.5H), 5.78, (s, 0.5H), 5.16, (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90-3.80 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.49 (d, J=15.0Hz, 3H), 1.11 (m, 6H), 0.87 (t, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=アセトン-ヘキサン類 (1:1)；Rf=0.63。
ステップｂ：
プロピル[フルオロ-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル]-メチル]-メチル-ホスフィネート（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（０.２９ｍＬ、２.２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温まで温まらせ、減圧下で濃縮して油状物にした。その油状物をアセトニトリル-水（５：１）にとり、３０℃で３０分間撹拌してから、減圧下で濃縮乾固した。その固体をアセトンに溶解し、ＰＴＦＥフィルターで４ｍＬバイアル中に濾過した。次にアセトンを蒸発させ、物質をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。その固体をヘキサン類で摩砕することにより、標題の化合物（４５.０ｍｇ、７９％）を得た。MP 78-81℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.17 (s, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.52 (d, J=15.0Hz, 3H), 1.17 (d, J=7.5Hz, 6H)；LC-MS m/z=365 [C20H26FO4P+H]+；元素分析 (C20H26FO4P+0.4 H2O+0.1 CH3COCH3)として：C, 64.60; H, 7.32；実測値：C, 64.78; H, 7.38。
化合物１１１：[１-(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル)エチル]-メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-[(４'-Ｏ-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)]ベンズアルデヒド（化合物１０９ステップａ、０.５ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＭｅＭｇＢｒ（１.０ｍＬ、３.０６ｍｍｏｌ、３.０Ｍ ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、１-[３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル]エチルアルコール（０.３９ｇ、７５％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.09 (s, 2H), 7.0 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.87 (q, J=6.6Hz, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.53 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:3)；Rf=0.4。
ステップｂ：
１-[３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル]エチルアルコール（０.２８ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、三臭化リン（０.２８ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、氷（１０ｇ）でクエンチし、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、１-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル]-ブロモエタン（０.２０ｇ、７０％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.09 (s, 2H), 7.03 (d, J=12.0Hz, 2H), 6.59 (dd, J=5.4, 7.5Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.6Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (2:8)；Rf=0.75。
ステップｃ：
撹拌した１-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル]ブロモエタン（１２５ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）およびメチル=ジエチルホスファイト（０.５ｍＬ）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）溶液を、7０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で粗生成物を精製することにより、エチル[１-(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル)エチル]-メチルホスフィネートを無色の油状物（１３ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.02 (s, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.61 (dd, J=3.0, 8.1Hz, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.64-1.36 (m, 6H), 1.20 (dd, J=2.2, 6.6Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0. 35。
ステップｄ：
エチル[１-(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)フェニル)エチル]-メチルホスフィネート（７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに、ＴＭＳＢｒ（０.２８ｇ、０.３ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）で摩砕し、ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物を白色固体（２０ｍｇ、３２％、ＭＰ８７-９０℃、純度１００％）として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.06 (s, 2H), 6.84 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 15.3Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.56 (dd, J=7.5, 16.8Hz, 3H), 1.28 (d, J=13.8Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=361 [C21H29O3P+H]+；HPLC条件: Zorbax-SB-Aq-4.6x250nm カラム；移動相=CH3OH:TFA（７：３）流速=1.0mL/分；検出=UV 220, 254, 280nm 保持時間 (単位:分): 9.97；元素分析：(MF:C21H29O3P+1.0 H2O) 計算値：C:66.65, H:8.26 実測値：C: 66.61, H:7.93。
化合物１１２：[アミノ-(３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル)メチル]-メチル-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメトキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンズアルデヒド（化合物１０９ステップａ、０.３５ｇ、１.０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌したものに、４-メトキシベンジルアミン（０.１７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（０.３５ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類（１：４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、[３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメチル-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-Ｎ-(４-メトキシベンジル)イミンを粘稠な油状物（０.３５ｇ、７４％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.2 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 3H), 6.57 (dd, J=3.6, 8.4Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.08 (d, J=6.9Hz, 6H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (1:4)；Rf=0.5.
ステップｂ：
撹拌した[３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメチル-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-Ｎ-(４-メトキシベンジル)イミン（０.３５ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびプロピルオキシメチルホスファイト（１２０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、７０℃で３６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル-ヘキサン（３０-５０％）を溶離液とするカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で残渣を精製することにより、プロピル[Ｎ-４-メトキシベンジルアミノ-(３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメチル-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル)メチル]-メチルホスフィネート（２９０ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.23 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.95-6.87 (m, 4H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.08-3.88 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.34 (d, J=14.1Hz, 3H) 1.18 (d, J=6.9Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.5Hz, 3H)；TLC条件：Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=酢酸エチル-ヘキサン類 (3:2)；Rf=0.3。
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のプロピル[Ｎ-４-メトキシベンジルアミノ-(３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメチル-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル)メチル]-メチルホスフィネート（０.２７５ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ(ＯＨ)２（１００ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下で６時間撹拌した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドで反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、合わせた洗液を減圧下で濃縮することにより、プロピル[アミノ-(３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメチル-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル)メチル]-メチルホスフィネート（２００ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 7.68 (s, 1H), 7.24 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.05-3.95 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.19-1.15 (m, 6H), 0.97 (t, J=5.4Hz, 3H); Uniplateシリカゲル, 250ミクロン；移動相=CH2Cl2/MeOH (4:1)；Rf=0.42。
ステップｄ：
プロピル[アミノ-(３,５-ジメチル-４-(４'-Ｏ-メトキシメチル-３'-イソプロピルベンジル)-フェニル)メチル]-メチルホスフィネート（０.２ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｍＬ）溶液に、０℃で、ブロモトリメチルシラン（０.６８ｇ、４.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールおよび水（４：１、５.０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルで処理し、濾過することにより、標題の化合物を白色固体（１４０ｍｇ、８７％）として得た。MP 132-134℃；1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 7.22 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (dd, J=2.7, 4.5Hz, 2H), 4.35 (d, J=12.3Hz, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.26 (d, J=14.7Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H)；LC-MS m/z=362 [C20H28NO3P]+；HPLC条件: Zorbax-SB-Aq-4.6×250nm カラム；移動相=CH3OH:TFA（７：３）流速=1.0mL/分；検出=UV 220, 254, 280nm 保持時間 (単位:分): 11.75；元素分析 (C20H28NO3P+1.0 TFA+1.0 H2O)として：C, 53.55; H, 6.33; N, 2.84. 実測値：C, 53.21; H, 6.62; N, 3.0。
化合物１１３：３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシナフチルオキシ)フェニルアミノメチル-ホスホン酸モノメチルエステル
Figure 2008545711
 化合物９０ステップｄの合成について説明した手法に従って製造したジメチル-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-[３,５-ジクロロ-４-(４'-Ｏ-メトキシナフチルオキシ)フェニルアミノ]メチルホスホネート（２２０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ＢＢｒ３（０.３ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、１４時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗ジメチル３,５-ジクロロ-４-(４'-ヒドロキシナフチルオキシ)フェニルアミノメチルホスホネート（１４０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ-ブチルアミン（１１.４ｍＬ、１１.４ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題の化合物（２０ｍｇ、３４％、ＭＰ：８５-８７℃）を得た。1H NMR (300MHz, CD3OD)：δ 8.33 (dd, J=0.9, 7.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J=0.9, 7.5Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.59 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.5Hz, 3H), 3.44 (d, J=12.3Hz, 2H)；LC-MS m/z=428 [C18H16Cl2NO5P+H]+；HPLC条件: Aglient Zorbax SB-Aq-3.0 x150mm カラム；移動相=CH3OH:TFA（７：３）流速=1.0mL/分；検出=UV 220, 254, 280nm 保持時間 (単位:分): 9.01；元素分析：(MF: C18H16Cl2NO5P+0.35 t-BuNH2+0.64 TFA) 計算値：C:47.15, H:3.92, N:3.59 実測値：C: 46.86, H:4.23, N:4.04。
化合物１１４：(ジフルオロメチル)-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-ホスフィン酸
Figure 2008545711
 エチル[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-ホスフィネートを、Froestlら, J. Med. Chem. 38:3297 (1995)に記述されているように、ヨードジフルオロメタンでアルキル化する。次に、その結果生じたエチル（ジフルオロメチル)-[３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシメトキシベンジル)-ベンジル]-ホスフィネートを、化合物１０６ステップｅについて説明したように脱保護することにより、(ジフルオロメチル)-[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピルベンジル)ベンジル]-ホスフィン酸を得る。
化合物１１５：[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨード-ベンジル)ベンジル]-メチルホスフィン酸
Figure 2008545711
 ステップａ：
トリイソプロピルシリルクロリド（５.８ｍＬ、２７.０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４-ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４.６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６.９ｍＬ、４９.２ｍｍｏｌ）の不均一混合物に室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、その透明溶液をメタノールでクエンチし、室温で５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５/５→９０/１０ヘキサン類/酢酸エチル）で精製することにより、４-トリイソプロピルシリルオキシ-ベンズアルデヒド（６.５ｇ、９５％）を油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.1Hz, 2H), 1.40-1.25 (m, 3H), 1.14 (d, J=7.2Hz, 18H). Rf=0.75 ヘキサン類/酢酸エチル 80/20。
ステップｂ：
ｓ-ＢｕＬｉ（３９ｍＬ、５４.１ｍｍｏｌ、１.４Ｍ シクロヘキサン溶液）を、４-ブロモ-３,５-ジメチル-フェノール（５.１９ｇ、２５.８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。その黄色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、挿管を通して４-トリイソプロピルシリルオキシ-ベンズアルデヒド（６.８５ｇ、２４.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、その透明な淡黄色溶液を酢酸（５.９ｍＬ、９８.４ｍｍｏｌ）でクエンチし、−２０℃に温め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出（２回）した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０/１０→７０/３０ヘキサン類/酢酸エチル）で精製することにより、(２,６-ジメチル-４-ヒドロキシフェニル)-(４-トリイソプロピルシリルオキシ-フェニル)メタノール（４.６１ｇ、４７％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.00 (d, J=3.9Hz, 1H), 5.52 (d, J=3.9Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.9Hz, 18H). Rf=0.2 ヘキサン類/酢酸エチル 80/20。
ステップｃ：
脱気した(２,６-ジメチル-４-ヒドロキシフェニル)-(４-トリイソプロピルシリルオキシ-フェニル)メタノール（４.６１ｇ）、Ｐｄ(ＯＨ)２/Ｃ（２０％、５００ｍｇ）、酢酸（１０ｍＬ）および酢酸エチル（９０ｍＬ）の混合物を、６０Ｐｓｉの水素下に室温で振とうした。室温で２４時間振とうした後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で触媒を濾去し、その黒色濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０/１０→８０/２０ヘキサン類/酢酸エチル）で精製することにより、３,５-ジメチル-４-(４'-トリイソプロピルシリルオキシ-ベンジル)フェノール（４.３ｇ、９７％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 18H). Rf=0.6 ヘキサン類/酢酸エチル 70/30。
ステップｄ：
実施例９９ステップｆ〜ｊの合成について説明した手法に従って、３,５-ジメチル-４-(４'-トリイソプロピルシリルオキシ-ベンジル)フェノールを、エチル[３,５-ジメチル-４-(４'-トリイソプロピルシリルオキシ-ベンジル)ベンジル]-メチル-ホスフィネートに変換した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 2H), 6.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.13 (d, J=15.9Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.43 (d, J=13.8Hz, 3H), 1.34 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 18H). Rf=0.25 ジクロロメタン/メタノール 95/5。
ステップｅ：
フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（９.５ｍＬ、９.５ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を、エチル[３,５-ジメチル-４-(４'-トリイソプロピルシリルオキシ-ベンジル)ベンジル]-メチル-ホスフィネート（３.１ｇ、６.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄してからブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。そのオフホワイトの固体をジクロロメタンにとり、１分間超音波処理し、濾過して集めることにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-ベンジル)ベンジル]-メチル-ホスフィネート（１.９９ｇ、９５％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.08 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.33 (d, J=14.1Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.0Hz, 3H). Rf=0.45 ジクロロメタン/メタノール 90/10。
ステップｆ：
Ｎ-ヨードスクシンイミドのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、エチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-ベンジル)ベンジル]-メチル-ホスフィネート（６７０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール９５/５）で精製することにより、エチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨード-ベンジル)ベンジル]-メチル-ホスフィネート（３５０ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.05 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.37 (d, J=13.8Hz, 3H), 1.28 (t, J=6.9Hz, 3H)；LC-MS m/z=459 [C19H24IO3P+H]+. Rf=0.30 ジクロロメタン/メタノール 95/5。
ステップｇ：
化合物７-１４ステップｂの合成について説明した手法に従って、エチル[３,５-ジメチル-４-(４'-ヒドロキシ-３'-ヨード-ベンジル)ベンジル]-メチル-ホスフィネートから、標題の化合物を白色固体（２３０ｍｇ、７０％）として得た。MP 223-224℃；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.95 (d, J=17.7Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.23 (d, J=14.1Hz, 3H)；LC-MS m/z=431 [C17H20IO3P+H]+；元素分析 (C17H20IO3P)として：C, 47.46; H, 4.69. 実測値：C, 47.44; H, 4.41。
化合物１１６：２,３-ジヒドロ-４,６-ジメチル-５-(４'-ヒドロキシ-３'-イソプロピル-フェノキシ)-２-オキソ-１Ｈ-２λ５-イソホスフィンドール-２-オール
Figure 2008545711
 ステップａ：
ジエチル３,５-ジメチル-４-ヒドロキシ-フタレートを、ブチン二酸ジエチルおよび(Ｅ,Ｚ)-１-メトキシ-２-メチル-３-トリメチルシリルオキシ-１,３-ペンタジエンから、Danishefskyら, J. Am. Chem. Soc. 101:7001-7008 (1979)に記載の手法に従って合成した（３.３１ｇ、５１％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.45 (q, J=6.9Hz, 2H), 4.33 (q, J=6.9Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.38 (t, J=6.9Hz, 3H)。
ステップｂ：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のジエチル-３,５-ジメチル-４-ヒドロキシ-フタレート（１ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸ビス-(３-イソプロピル-４-メトキシ)-ヨードニウム（２.０９ｇ、４.９４ｍｍｏｌ）、銅粉末（４７３ｍｇ、７.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７９ｍＬ、５.７ｍｍｏｌ）の不均一混合物を、暗所室温で撹拌した。暗所室温で２日間撹拌した後、不溶物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾別し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ヘキサン類５０/５０→１００/０）で精製することにより、ジエチル-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)-フタレート（１.０６５ｇ、６８％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 6.84 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.35 (dd, J=9.0, 3.3Hz, 1H), 4.45 (q, J=6.9Hz, 2H), 4.39 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.22 (d, J=6.9Hz, 6H). Rf=0.50 ヘキサン類/酢酸エチル 80/20。
ステップｃ：
水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１２.８ｍＬ、１２.８ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン溶液）を、ジエチル-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)-フタレート（１.０６５ｇ、２.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルを加えることにより、反応混合物を０℃でクエンチした。その溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２回）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類/酢酸エチル５０/５０→０/１００）で精製することにより、３,５-ジメチル-２-ヒドロキシメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)ベンジルアルコール（７５１ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.84 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.33 (dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.9Hz, 6H). Rf=0.15 ヘキサン類/酢酸エチル 50/50。
ステップｄ：
トリフェニルホスフィン（２.１ｇ、８.１ｍｍｏｌ）を、四臭化炭素（２.６５ｇ、８.１ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液に、室温で加えた。その白色不均一混合物を室温で５分間撹拌し、挿管を通して３,５-ジメチル-２-ヒドロキシメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)ベンジルアルコール（７５１ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で１８時間撹拌した後、不溶物を濾別し、エーテルですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ヘキサン類５/９５→３０/７０）で精製することにより、２-ブロモメチル-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)ベンジルブロミド（６２４ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.32 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H). Rf=0.55 ヘキサン類/酢酸エチル 90/10。
ステップｅ：
メシチレン（３０ｍL）中の２-ブロモメチル-３,５-ジメチル-４-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)ベンジルブロミド（１.１４６ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＰＯ２ＮＨ４（１.１ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（５.４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃で１８時間加熱した。冷却後、不溶物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾別し、メタノールですすいだ。合わせた濾液をＮａＯＨの１Ｎ溶液で抽出（２回）した。合わせた水性抽出物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出（２回）し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル/メタノール１０/９０→８０/２０）で精製することにより、２,３-ジヒドロ-４,６-ジメチル-５-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)-２-オキソ-１Ｈ-２λ５-イソホスフィンドール-２-オール（４３８ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.32 (dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 3.22 (d, J=14.1Hz, 2H), 3.11 (d, J=14.4Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H). Rf=0.25 アセトニトリル/メタノール 60/40。
ステップｆ：
三臭化ホウ素の溶液（６ｍＬ、６.１ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン溶液）を、２,３-ジヒドロ-４,６-ジメチル-５-(３'-イソプロピル-４'-メトキシ-フェノキシ)-２-オキソ-１Ｈ-２λ５-イソホスフィンドール-２-オール（４３８ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、氷晶を加えることによってその黄褐色反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出（２回）した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ １９×１５０ｍｍ Ｃ１８ ５μｍによる分取ＨＰＬＣ（１５分でアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ／水＋０.１％ＴＦＡ１０／９０→７０／３０）ｒｔ＝１０.２分で残渣を精製することにより、標題の化合物（４３８ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.69 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.16 (dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H), 3.16 (7重線, J=6.9Hz, 1H), 3.00 (d, J=13.5Hz, 2H), 2.90 (d, J=13.5Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H). LC-MS m/z=347 [C19H23O4P+H]+。
本明細書に図示するどの化学構造についても、もう一つの原子への単結合しか持たない酸素が描かれている場合は、その酸素に結合した水素が存在すると考えるべきである。１個または２個の他の原子への二つの結合しか持たない窒素が描かれている場合は、その窒素に結合した水素が存在すると考えるべきである。
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭｇＳＯ４；硫酸マグネシウム
ＴＢＳＣｌ：ｔ-ブチルジメチルシリルクロリド
Ｈ２Ｏ：水
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル。
本発明の方法の使用例には、以下に挙げるものがある。これらの例は典型例であり、本発明の方法はこれらの例だけに限定されないことは、言うまでもない。
明瞭、簡潔に記載するため、以下の生物学的実施例では、化学化合物をその合成実施例番号で示す。
（実施例Ａ）
受容体結合
これらの試験の目的は、ヒト甲状腺ホルモン受容体ＴＲα１およびＴＲβ１に対するＴ３およびさまざまな甲状腺ホルモン様剤の親和性を決定することだった。
方法：ｃＤＮＡと、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カリフォルニア州カールズバッド）から入手した他の試薬類とを使って、ＴＲα１、ＴＲβ１およびＲＸＲαを発現させるバキュロウイルスを生成させた。ＴＲ/ＲＸＲヘテロ二量体タンパク質を作製するために、まず、ｓｆ９昆虫細胞を１〜５×１０５細胞/ｍＬの密度まで生育した。ＴＲα１またはＴＲβ１およびＲＸＲαバキュロウイルスストックを１：１の比で細胞培養に加えた（感染の多重度＝１０）。感染の３日後に細胞を収集した。細胞をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２０ｍＭトリス、ｐＨ７.６、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭβ-メルカプトエタノールおよび１.２５％ＣＨＡＰＳ）中で溶解し、その溶解物をＴ３結合に関して以下のようにアッセイした：１２５Ｉ-Ｔ３を、ＴＲおよびＲＸＲ組換えバキュロウイルス共感染細胞の溶解物（５０μｌ）と共に、アッセイ緩衝液中で１時間インキュベートした後、１２５Ｉ-Ｔ３-ＴＲ/ＲＸＲ複合体を、遊離１２５Ｉ-Ｔ３から、ミニゲル濾過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ５０）カラムによって分離した。結合している１２５Ｉ-Ｔ３をシンチレーション計数器でカウントした。
ＴＲα１またはＴＲβ１への化合物の結合も、シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）を使って行った。受容体-リガンド平衡の定量に用いられる一般的な方法であるＳＰＡアッセイでは、シンチラントおよび捕捉分子でコーティングされた特殊なビーズ、ヒスチジンタグ付きαまたはβ受容体に結合する銅を利用する。標識Ｔ３を受容体およびＳＰＡビーズと混合すると、タンパク質と放射標識リガンドの複合体がビーズの表面に捕捉された場合にのみ、放射能カウントが観察される。標識Ｔ３と、増加するさまざまな濃度の非標識関心甲状腺ホルモン様剤とを使って、置換曲線も作成した。
結果：ゲル濾過法を使った代表的Ｔ３結合結果の例を図１(ａ）に示す。Ｔ３に関するＳＰＡアッセイ結果を図１(ｂ)および１(ｃ)に示す。以下の表３は、さまざまな関心甲状腺ホルモン様剤で得られたＳＰＡデータを示す。Ｔ３に関する結合結果は、ＴＲαに関してＫｄ＝０.２９ｎＭ、ＴＲβに関してＫｄ＝０.６７ｎＭを示した。
Figure 2008545711

Figure 2008545711

Figure 2008545711

Figure 2008545711
結論：試験した親甲状腺ホルモン様剤は、ＴＲα１および/またはＴＲβ１受容体に対して良好〜極めて優れた親和性を持っていた。プロドラッグは受容体に対して低い親和性を持っていたので、おそらく肝臓で活性化されるまでは甲状腺ホルモン様作用を発揮しないだろう。
（実施例Ｂ）
ホスホン酸Ｔ３様剤およびカルボン酸Ｔ３様剤の対心臓肝選択性を実証する正常マウス/ラットにおける亜急性試験
これらの試験の目的は、Ｔ３とカルボン酸であるＴ３様剤とホスホン酸であるＴ３様剤との間で、有効性、心臓作用および内分泌作用の相違を比較することだった。一例として、Ｔ３、化合物７および化合物１７（これらは、化合物７ではＸが-Ｐ(Ｏ)ＯＨ２であり、化合物１７ではＸが-Ｃ(Ｏ)ＯＨである点だけが異なる）を比較した。有効性エンドポイントには、血清コレステロール、肝臓ミトコンドリアグリセロールリン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）活性および関連肝臓遺伝子（例えばＬＤＬ受容体、アポＢ、ｃｐｔ-１、ｓｐｏｔ１４およびアポＡＩ）の発現が含まれる。安全性パラメータには、心臓重量、心拍数、心臓ｍＧＰＤＨ活性、心臓の構造および機能に関与するキー遺伝子（例えばＳｅｒｃａ２、ＨＣＮ２、Ｋｖ１.５、ＭＨＣα、ＭＨＣβ、Ａｌｐｈａ１ｃ）の発現、および標準的血漿化学分析（肝臓酵素、電解質、クレアチニン）が含まれる。内分泌作用は、血清甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の分析によって監視する［Taylorら, Mol Pharmacol 52(3): 542-7 (1997)；Weitzelら, Eur J Biochem 268(14):4095-4103 (2001)］。
方法：ｍＧＰＤＨ活性は、最終電子受容体として２-(４-ヨードフェニル)-３-(４-ニトロフェニル)-５-フェニルテトラゾリウムクロリドを使用して、単離ミトコンドリアで分析した（Gardner RS, Analytical Biochemistry 59:272 (1974)）。各アッセイに標準として市販のＧＰＤＨを使用した（Ｓｉｇｍａ, ミズーリ州セントルイス）。逆転写酵素を使用してからリアルタイムＰＣＲ分析を行うことによって、肝臓遺伝子および心臓遺伝子のｍＲＮＡレベルの変化を分析する。分析はｉＣｙｃｌｅｒ装置（Ｂｉｏｒａｄ）と適当なプライマーとを使って、標準的な方法論で行う［例えばSchwab DAら (2000) Life Sciences 66:1683-94］。ｍＲＮＡの量を内部対照（通例、シクロフィリン）に対して標準化する。血清ＴＳＨは、ラットＴＳＨ用に設計された酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ, イリノイ州アーリントンハイツ）を使って測定する。血清コレステロールは市販の酵素キットを使って分析する（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, ミズーリ州セントルイス）。
正常ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙ）を標準飼料で飼育した。浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ；皮下インプラント）を使った持続注入により、１ｍｇ/ｋｇ/日の用量で、化合物７および１７またはＴ３を投与した。化合物を０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液に溶解し、ｐＨを７.４〜８.０に調節した。ポンプ内での溶解性を維持するために化合物をＰＢＳおよびＢＳＡで適当な体積にした。化合物は、賦形剤中、３７℃で７日間にわたって、化学的に安定だった。
結果：ホスホン酸Ｔ３様剤である化合物７は、肝臓において、Ｔ３またはカルボン酸Ｔ３様剤である化合物１７と等価な、有意な甲状腺ホルモン様剤作用を生じ、心臓では有意な作用を生じなかった。化合物１７はどちらの臓器でもＴ３に匹敵する有意な甲状腺ホルモン様剤を生じた。値を対照の百分率として表現する（表４）。
Figure 2008545711
結論：ｍＧＰＤＨ酵素活性によれば、化合物７は肝臓では有意な甲状腺ホルモン様剤活性を持ち、心臓では甲状腺ホルモン様剤活性を持たなかった。また、化合物７は心肥大を引き起こさなかった。これとは対照的に、Ｔ３および化合物１７は、肝選択的甲状腺ホルモン様剤作用を示さなかった。したがって、これらの結果は、ホスホン酸Ｔ３様剤が、カルボン酸Ｔ３様剤よりも、薬物活性および分布に関して、心臓に対して高い選択性を持つことを実証している。
（実施例Ｃ）
ホスホン酸含有Ｔ３様剤の改善された治療係数を実証するＺＤＦラットにおける亜急性試験
ＺＤＦラットを、２８日間にわたる毎日１回の経口投与により、化合物１８（カルボン酸Ｔ３様剤）または化合物ｃｉｓ-１３-１（ホスホン酸Ｔ３様剤のＨｅｐＤｉｒｅｃｔプロドラッグ）で処置した。化合物１８は５ｍｇ/ｋｇ/日までの用量で投与した。化合物ｃｉｓ-１３-１は５０ｍｇ/ｋｇ/日までの用量で投与した。代謝障害を持つ動物モデルであるＺＤＦラットは正常コレステロール給餌ラットよりも甲状腺ホルモン様剤に対して感受性が高いだろうと、本発明者らは推論した。屠殺時に、心拍数、および左室圧の一次導関数（ＬＶ ｄＰ/ｄｔ）を、左室に挿入したＭｉｌｌａｒカテーテルを使って測定した。コレステロール給餌ラットにおける化合物１８の治療係数（ＴＩ）は心拍数増加に関して４０だった（Groverら PNAS 2003）。ＴＩの測定は、心拍数に関してＥＤ１５である用量、すなわち心拍数を１５％以上増加させる用量を、コレステロール低下に関するＥＤ５０と比較したものとした。心拍数に関してＺＤＦラットにおける化合物１８の治療係数は０.４だったことから、このモデルは代謝障害を持たない動物よりも心臓作用に対してはるかに敏感であることが示された。また、ＬＶ ｄＰ/ｄｔに関するＴＩは０.１５だった。２５％のＬＶ ｄＰ/ｄｔ増加をＴＩ計算に使用する値とした。この動物における最も高感度な心臓作用の尺度はＬＶ ｄＰ/ｄｔだった。化合物ｃｉｓ-１３-１で処置したＺＤＦラットは、測定したどのパラメータにも変化を示さなかった。本発明者らは５０ｍｇ/ｋｇ/日までしか投与していないので、これらのパラメータの一部については正確な治療係数がわからない。しかし、化合物１８と比較したＴＩの改善を、以下の表に列挙する。
Figure 2008545711
ＴＩを「より大きい」、すなわち「＞」という形で列挙した理由は、化合物ｃｉｓ-１３-１の用量が、５０ｍｇ/ｋｇ/日でも、１５％閾値または２５％閾値に到達するほどには高くはなかったからである。化合物１８のデータに関してコレステロール給餌ラットから推定すると、ＺＤＦラットは、化合物の心臓作用に対して１００倍敏感だった（ＥＤ１５ＨＲ/ＥＤ５０コレステロールのＴＩは正常ラットにおける４０からＺＤＦラットにおける０.４になった）。したがって、代謝障害を持たない動物におけるＴＩは、心拍数については＞３９００、ＬＶ ｄＰ/ｄｔについては＞１０,０００だろうと推定する。ＺＤＦ動物で得られた結果から安全性域の有意な改善が実証されたので、本発明者らは、この時点では、そのような高レベルでの投与を行わないことにした。このように本発明の化合物はカルボン酸Ｔ３様剤よりもはるかに優れた予想外なＴＩを示す。
（実施例Ｄ）
コレステロール給餌ラットにおける亜急性試験
コレステロール給餌ラットは、コレステロール含量の高い飼料を動物に与えることによって生じる高コレステロール血症の動物モデルである。これらの試験の目的は、化合物７および化合物１７が血清コレステロール（有効性パラメータ）ならびに心臓重量および心臓ｍＧＰＤＨ活性（潜在的毒性パラメータ）に及ぼす作用を評価することだった。
方法：１.５％コレステロールおよび０.５％コール酸を含有する飼料でラットを２週間飼育してから処置を開始した。血清コレステロール値を評価し、処置用の群に動物を無作為に割り当てた。血清コレステロールは市販の酵素キット（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, ミズーリ州セントルイス）を使って分析した。さまざまな濃度の化合物１７および化合物７を１日１回、７日間にわたってＩＰ投与した。
結果：化合物１７は０.１〜１ｍｇ/ｋｇ/日の用量で、血清コレステロールを有意に低下させた。化合物７は１〜１００ｍｇ/ｋｇ/日の用量で血清コレステロールを有意に低下させた。１ｍｇ/ｋｇ/日での血清コレステロールの低下は、化合物１７と化合物７とで同一だった（図２参照）。化合物１７では、血清コレステロールを有意に低下させた全ての用量（０.１〜１ｍｇ/ｋｇ/日）で、望ましくない心肥大が観察された。化合物７では心肥大は観察されなかった（図３参照）。１ｍｇ/ｋｇ/日の化合物１７によって心臓ＧＰＤＨ活性も増加したが、化合物７では心臓ＧＰＤＨ活性の増加傾向が１００ｍｇ/ｋｇでしか観察されなかった（図４参照）。化合物７の場合、有害な心臓作用はどの用量でも観察されなかった。これらの試験は、甲状腺ホルモン様剤に対して心臓重量がＧＰＤＨ活性より敏感であることも示している。
結論：化合物１７の場合、有効性（コレステロール低下）と毒性（心肥大、心臓ＧＰＤＨの誘導）の間に隔たりはない。これとは対照的に、化合物７は、１０〜１００倍の治療域を示した。したがってこれらの結果は、ホスホン酸Ｔ３様剤がカルボン酸Ｔ３様剤よりも広い治療域を持つことを実証している。
（実施例Ｅ）
ミクロソーム/初代肝実質細胞安定性試験
ｉ．ラット肝ミクロソームにおけるプロドラッグの活性化
これらの試験の目的は、ミクロソーム調製物におけるホルモン様剤プロドラッグの活性化の速度論を決定することだった。ミクロソームは、製造したプロドラッグの多くの活性化に必要なＰ４５０酵素を含有している。決定されたＫｍ、Ｖｍａｘ、および固有クリアランス値は、それぞれ、ミクロソーム酵素に対するプロドラッグの親和性、プロドラッグが活性化される速度、およびプロドラッグの活性化に関する触媒効率の尺度である。
方法：デキサメタゾン処置ラット肝実質細胞ミクロソームによるプロドラッグの活性化。デキサメタゾン処置ラットから標準的な分画遠心分離法によってミクロソームを単離した。処置の目的は、シトクロムＰ４５０-３Ａ（ＣＹＰ３Ａ４）活性を増加させることである。ＣＹＰ３Ａ４の誘導をテストステロンヒドロキシル化の増加によって確認した。
さまざまな濃度のＨｅｐＤｉｒｅｃｔ（商標）化合物７をラット肝実質細胞ミクロソームと共にインキュベートした。ＵＶ-Ｖｉｓ検出を使用し、ＨＰＬＣによって、化合物７の形成を分析した。変換したデータから速度論パラメータ（ＶｍａｘおよびＫｍ）を算出し、速度論パラメータから固有クリアランスを算出した。
結果および結論：表５は、化合物７のプロドラッグがラット肝ミクロソーム中で十分に活性化され、それらの活性化を触媒するミクロソーム酵素に対して良好な親和性を持つことを示している。
Figure 2008545711
ｉｉ．ヒト肝Ｓ９によるプロドラッグの活性化
プロドラッグを、ヒト肝Ｓ９によるそれぞれの親化合物への変換について試験した。Ｓ９画分は、細胞質タンパク質とミクロソームタンパク質をどちらも含有する画分である。
方法：反応混合物（０.５ｍＬ、３７℃）は、０.２Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７.４）、１３ｍＭグルコース-６-リン酸、２.２ｍＭＮＡＤＰ＋、グルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ１単位、０〜２.５ｍｇ/ｍＬヒト肝Ｓ９画分（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ, Ｉｎｃ.）、および２５０μＭまでのプロドラッグからなる。プロドラッグの各親化合物への活性化は、逆相ＨＰＬＣまたはＬＣ-ＭＳ/ＭＳ（実施例Ｆ）によって監視する。
結果：親化合物の形成速度を測定する。酵素速度論パラメータＶｍａｘ、Ｋｍ、および固有クリアランスＣＬｉｎｔを算出する。
結論：Ｔ３様剤のプロドラッグは、ヒト肝Ｓ９により、それぞれの親化合物へと容易に活性化される。
ｉｉｉ．単離ラット肝実質細胞におけるプロドラッグの活性化
これらの試験の目的は、新鮮単離ラット肝実質細胞におけるＴ３様剤プロドラッグの取り込みおよびそれぞれの活性種への活性化を監視することだった。
方法：BerryおよびFriendの手法（Berry, M.N., Friend, D.S. J. Cell Biol. 43, 506-520 (1969)）に、Ｇｒｏｅｎによる変更（Groen, A.K.ら, Eur J. Biochem 122, 87-93 (1982)）を加えて、給餌Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ）から肝実質細胞を調製する。肝実質細胞（湿重量６０ｍｇ/ｍＬ）を、１０ｍＭグルコースおよび１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡを含有するＫｒｅｂｓ重炭酸緩衝液１ｍＬ中でインキュベートする。インキュベーションは、高速振とう水槽（３７℃）に沈めた密封５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎチューブ中、９５％酸素５％二酸化炭素雰囲気で行う。プロドラッグをＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ原液とし、それを細胞懸濁液中に希釈して、最終濃度を１００μＭにする。１時間にわたって適当な時点で、細胞懸濁液の一部を取り出し、シリコーン/鉱油層を通して、１０％過塩素酸中に遠心する。酸層中の細胞抽出物を中和し、細胞内プロドラッグ代謝産物含量を、逆相ＨＰＬＣまたはＬＣ-ＭＳ/ＭＳによって分析する（実施例Ｆ）。肝実質細胞における活性種のＡＵＣを親化合物の濃度-時間プロファイルから算出する。
結果：結果を以下の表６に示す。
Figure 2008545711
結論：Ｔ３様剤のプロドラッグは、新鮮ラット肝実質細胞に容易に取り込まれて、その活性種に活性化される。
（実施例Ｆ）
正常ラットにおける経口バイオアベイラビリティ/有効性試験
ｉ．経口バイオアベイラビリティ
正常ラットに化合物７および化合物１２-１をそれぞれＩＶおよびＰＯ投与した後の化合物７の血漿濃度-時間プロファイルの用量標準化曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することにより、化合物７のビスＰＯＭプロドラッグである化合物１２-１の経口バイオアベイラビリティ（ＯＢＡＶ）を見積った。
方法：非絶食雄ＳＤラットの群に、５ｍｇ/ｋｇの化合物７をＩＶボーラスによって投与するか、２０ｍｇ/ｋｇの化合物１２-１を経口胃管によって投与した。薬物投与に先だって、血液収集を容易にするために、ラットの尾動脈にカテーテルを挿入した。投薬後、所定の時点で血漿試料を取得し、１.５体積のメタノールで抽出した後、Ｃ１８カラムを使ったＬＣ-ＵＶ法（１５分間で２０％→４５％ｖ/ｖアセトニトリル/リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６.２）の勾配を使って溶出させ、２８０ｎｍでＵＶ吸光度を監視）でアッセイした。ＡＵＣ値を、血漿濃度-時間プロットから、最後の測定可能時点までの台形和により、非コンパートメント的に決定した。
もう一つの実験では、カテーテルを挿入したラットを使って、ホスホン酸Ｔ３様剤である化合物１９-２のＯＢＡＶを評価した。化合物の血漿レベルをＨＰＬＣで分析し、５ｍｇ/ｋｇのｉ.ｖ.用量と２０ｍｇ/ｋｇのｐ.ｏ用量について、ＡＵＣを比較した。化合物１９-２の最大ＯＢＡＶは０.００３％だった。通例、経口薬候補として前向きに検討される化合物は、動物モデルで試験した場合に少なくとも１５〜２０％のＯＢＡＶ値を持つ。遺伝的に均質なモデル系におけるＯＢＡＶに関するこの最低必要条件は、ヒトをその化合物で処置した場合に、曝露を正確に監視できることを保証する。さらにまた、ヒトなどの遺伝的に多様なバックグラウンドでは、遺伝的に均質なモデル系で低いＯＢＡＶを持つ化合物では、変動性が大きくなり、一部の被験者では曝露量が予想をはるかに上回る一方で、他の被験者では曝露が起こらないということが起こりうる。化合物ｃｉｓ-１３-１のＯＢＡＶは、化合物ｃｉｓ-１３-１のＡＵＣを使うと２５％と計算され、ｉ.ｖ.投与化合物とｐ.ｏ.投与化合物の連続血漿試料を使って化合物７のＡＵＣを比較した場合は４０〜５０％と計算される。化合物７およびそのプロドラッグの投与後１.５時間における肝レベルを、実施例Ｆ（ｉｉ）の表７に列挙する。
結果：化合物１２-１は、ラットでは、２５％の推定ＯＢＡＶで十分に吸収された。プロドラッグの経口投与後は、生成した化合物７の血漿濃度（Ｔｍａｘ＝３±１時間でＣｍａｘ＝１.２±０.２μｇ/ｍＬ）が８時間にわたって持続した（ｔ１／２＝６±６時間）。化合物１９-２は十分に吸収されなかった。
結論：ラットへの化合物１２-１の経口投与後８時間にわたって、化合物７の十分な全身曝露が維持された。
ｉｉ．経口投与後の肝臓分布
ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ(商標）または他のプロドラッグの経口投与後の正常ラットで、化合物７の肝臓レベルを評価した。そのレベルを使って潜在的有効性を見積った。肝臓レベルは、経口投与されたプロドラッグによって生成する化合物７のレベルを見積るために３６３.３/６３.０ピーク面積を使って、ＬＣ-ＭＳで評価した。
結果：結果を表７に示す。
Figure 2008545711
結論：試験した化合物はいずれも十分な肝レベルの化合物７をもたらした。いずれも経口投与後にインビボで甲状腺ホルモン様剤作用を誘発すると予想される。
（実施例Ｇ）
酸素消費試験
熱発生はエネルギー消費の尺度である。熱発生を増加させる化合物は、カロリー支出を増加させ、その結果として、体重減少を引き起こすと共に、代謝状態に対して、それに関連する利益（例えばインスリン感受性）をもたらすだろう。熱発生は、酸素消費の変化をエンドポイントとして使用することにより、さまざまな組織の細胞成分分画、単離した細胞、組織全体、または動物全体で評価される。酸素は、さまざまな代謝過程によってカロリーが燃やされる時に消費される。
方法：動物には、１日〜数週間にわたる処置期間中、１日１回または数回、非経口経路または経口経路によって投薬する。１日または複数日の処置後に酸素消費を測定する。
肝臓を含むさまざまな組織から単離したミトコンドリアを使用し、Ｃｌａｒｋ型酸素電極を用いるポーラログラフィーによって、ミトコンドリア熱発生を測定する。ミトコンドリアを分画遠心分離によって単離する。当業者にはよく知られているとおり、ステート（state）３の呼吸またはシトクロムｃオキシダーゼ活性が、単離されたミトコンドリアで測定される。ミトコンドリアを、８０ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０.１％（ｗ/ｖ）脂肪酸フリーウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）ｐＨ７.０を含有する緩衝媒質中、１０ｍＭコハク酸、３/７５μＭロテノンおよび０.３ｍＭ ＡＤＰの存在下に、３０℃でインキュベートする（Iossa, S, FEBS Letters, 544: 133-7 (2003)）。
肝実質細胞培地中に置いた携帯型Ｃｌａｒｋ型酸素電極を使って、単離肝実質細胞で酸素消費率を測定する。肝実質細胞は、Ｇｒｏｅｎによる変更（Groen, A.K.ら, Eur J. Biochem 122, 87-93 (1982)）を加えた二段階コラゲナーゼ潅流（Berry, M.N., Friend, D.Ｓ. J. Cell Biol. 43: 506-520 (1969)）を使って、肝臓から単離する。Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配を使って非実質細胞を除去し、細胞をスピナーフラスコ中の組織培養培地に再懸濁する。系を密封したら、細胞の酸素消費を経時的に測定する。
単離潅流肝臓で酸素消費を測定する（Fernandez, V., Toxicol Lett. 69:205-10(1993)）。肝臓を原位置で潅流し、一定流量に維持した流入緩衝液と流出緩衝液の酸素飽和度の差を測定することによって、酸素消費を計算する。
あるアッセイでは、間接熱量計（Ｏｘｙｍａｘ, Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ, オハイオ州コロンバス）を使って、動物全身の酸素消費を測定する。動物をそのケージから取り出して、チャンバに入れる。活動モニタによって測定される不活動期間中に、動物の安静時酸素消費を測定する。酸素消費は、チャンバを通過する流量ならびに流入口および流出口における酸素分圧の差に基づいて計算される。ＣＯ２電極を使って二酸化炭素（ＣＯ２）エフラックスも並行して測定する。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラットを、３、１０、または３０ｍｇ/ｋｇ/日の化合物ｃｉｓ-１３-１で、１４日間、経口的に処置した。ラットをＦｏｘＢｏｘ器具（Ｓａｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ, ネバダ州ラスベガス）に入れ、順応させ、安静時酸素消費を測定した。酸素消費率を、個々の動物で計測した投与前測定値と比較した。処置後の酸素消費は、３、１０、および３０について、それぞれ投与前消費率の１１６、１２５、１３２％だった。したがって本発明の化合物は酸素消費を増加させるのに役立つ。
（実施例Ｈ）
組織分布試験
化合物７および化合物１７の組織分布および薬物動態を、正常ラットへのＩＰ投与後に評価した。
方法：別々の試験で、Ｔ３様ホスホネート化合物７とそのカルボキシレート類似体化合物１７を、１０ｍｇ/ｋｇの用量で、雄ＳＤラットの群に、腹膜腔経由で投与した。投与後、所定の時点で、イソフルオランを使ってラットを麻酔した後、腹膜腔を開き、腹部大静脈から血液試料を得た。また、肝臓、腎臓、および心臓を切除し、３体積の冷６０％アセトニトリルに浸漬した。血液試料を短時間、遠心分離した後、血漿画分を１.５体積のメタノールで抽出し、処理し、実施例Ｇで述べたようにＬＣ-ＵＶで分析した。凍結した肝臓、腎臓、および心臓組織を、６０％ｖ/ｖアセトニトリル中でホモジナイズし、遠心分離してから、ＬＣ-ＵＶで分析した。薬物動態パラメータならびに血漿および組織濃度-時間プロファイルのＡＵＣを、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎにより、非コンパートメント的に決定した。
結果：以下の血漿薬物動態を化合物１７および化合物７について算出し、表８に示す。
Figure 2008545711
血漿および組織濃度-時間プロファイルのＡＵＣ値を化合物１７および化合物７について算出し、表９に示す。
Figure 2008545711
結論：ホスホン酸Ｔ３様剤（化合物７）と比較して、カルボン酸Ｔ３様剤（化合物１７）は、ラットにおいて有意に高い血漿クリアランスおよび分布容積を持っていた。肝臓に測定される化合物７が実質的に高レベルであることから、Ｔ３様ホスホネートは標的器官への良好な浸透性を持つことが示された。したがってホスホン酸Ｔ３様剤は、心臓組織との比較で、カルボン酸Ｔ３様剤よりも高い肝特異性示す。
（実施例Ｉ）
コレステロール給餌ラットにおける亜急性試験：コレステロール低下
これらの試験の目的は、カルボン酸Ｔ３様剤プロドラッグ（化合物１８）およびホスホン酸Ｔ３様剤プロドラッグ（化合物１３-１-ｃｉｓ）が、血清コレステロールおよびＴＳＨレベル、肝臓および心臓の遺伝子発現および酵素活性、心臓重量、ならびに臨床化学パラメータに及ぼす作用を評価することだった。
方法：１.５％コレステロールおよび０.５％コール酸を含有する飼料でラットを２週間飼育してから、処置を開始した。血清コレステロール値を評価し、処置用の群に動物を無作為に割り当てた。血清コレステロールは市販の酵素キット（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, ミズーリ州セントルイス）を使って分析した。化合物１３-１-ｃｉｓおよび化合物１８を１日１回、７日間にわたってＰＯ投与した。血清ＴＳＨは、ラットＴＳＨ用に設計された酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ, イリノイ州アーリントンハイツ）を使って測定する。肝臓遺伝子（例えばＬＤＬ受容体、アポＢ、ｃｐｔ-１、ｓｐｏｔ１４およびアポＡＩ）および心臓遺伝子（例えばＳｅｒｃａ２、ＨＣＮ２、Ｋｖ１.５、ＭＨＣα、ＭＨＣβ、Ａｌｐｈａ１ｃ）の発現レベルは、ノーザンブロット解析またはＲＴ-ＰＣＲによって定量する。ノーザン解析のために、ＲＮＡを肝組織からグアニジンチオシアネート法によって単離し、ＲＮｅａｓｙカラム（Ｑｉａｇｅｎ）を使って全ＲＮＡを得る。ｍＲＮＡを１％アガロースゲルで分離し、ナイロン膜に移す。相補遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドを使って、３２Ｐ標識プローブを作成する（Ｍｕｌｔｉｐｒｉｍｅ ＤＮＡラベリングシステム, Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）。プローブをナイロン膜にハイブリダイズさせてから、ブルーフィルム（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ.）で放射能を評価し、得られた画像を適当なソフトウェアを使って定量化する。ＲＴ-ＰＣＲにはｉＣｙｃｌｅｒ装置（Ｂｉｏｒａｄ）を使用し、標準的な方法論により、適当なプライマーを使って行う［例えばSchwab DAら (2000) Life Sciences 66:1683-94］。肝臓および心臓におけるＧＰＤＨ活性を、実施例Ｂで述べたように測定する。肝臓におけるＰＥＰＣＫおよびグルコース６-ホスファターゼの活性を、Andrikopoulos Sら (1993) Diabetes 42: 1731-1736に記述されているように、ホモジナイズした肝組織の直接酵素アッセイによって測定する。あるいは、対応する遺伝子の発現レベルを、上述のようにノーザンブロット解析またはＲＴ-ＰＣＲによって決定する。
結果：化合物１３-１-ｃｉｓは０.６〜５０ｍｇ/ｋｇ/日の用量で、血清コレステロールを有意に低下させた（図５参照）。化合物１８は１ｍｇ/ｋｇ/日で血清コレステロールを有意に低下させた。化合物１３-１-ｃｉｓでは、試験したどの用量でも、有意な望ましくない心肥大は観察されなかった。
結論：化合物１３-１は、評価したなかで最も低い用量（０.６ｍｇ/ｋｇ）でも、有意なコレステロール低下を示した。さらにまた、心臓重量に対する望ましくない作用を示す証拠は、試験した用量範囲（最高５０ｍｇ/ｋｇ）の全域で観察されなかった。
（実施例Ｊ）
ホスホン酸甲状腺ホルモン様剤による処置後の肝脂肪含量の減少
正常ラットに化合物７を７日間にわたって慢性に注入した。Ｂｌｉｇｈ Ｄｙｅｒ法（参照により本明細書に組み入れられるBligh EGおよびDyer WJ「A rapid method of total lipid extraction and purification」Can J Med Sci. 1959 (August)；37(8):911-7）により、脂質抽出後に肝臓トリグリセリドを分析した。肝臓抽出物中の総トリグリセリドを、酵素アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって分析した。総脂質を初期肝臓重量に対して標準化し、トリグリセリド含量を肝臓重量に対して標準化した。Ｔ３投与が肝臓トリグリセリド含量を減少させるとは予想しがたい。Ｔ３注入ラットにおける肝臓トリグリセリド含量を分析したところ、トリグリセリド含量の有意な減少は見られなかった。この群では肝臓トリグリセリドが４％減少したが、その結果は統計的に有意でなかった。化合物７を注入した動物は、肝トリグリセリド含量に、６４％の減少を示し、これは予想外の有意に異なる結果だった。
別の実験では、化合物７をＺＤＦラットに２８日間、経口投与した。肝臓トリグリセリドを上述のように分析した。総肝臓トリグリセリドは、処置動物では、２.５ｍｇ/ｋｇ/日群で４２％減少した。Ｈ-Ｅ染色後の肝臓切片の組織学的分析では、ベヒクル処置群に、肝小葉の全体にわたる顕著で広汎な微小胞性の脂肪変性が認められた。肝脂肪症はＺＤＦラットに関して周知の詳述された現象であるから、ベヒクル処置に起因するとは考えられない。肝実質細胞内に、微小胞性脂肪変性の用量依存的減少と、非脂肪変性肝臓に合致する完全な細胞質の顕著な出現が見られた。
（実施例Ｋ）
ホスホン酸Ｔ３様剤プロドラッグがインビボでコレステロールに及ぼす作用
もう一つの実験アッセイは、本発明のホスホン酸Ｔ３様剤のプロドラッグが血清コレステロールに及ぼす作用を評価することを目的とした。処置の開始に先だって、１.５％コレステロールおよび０.５％コール酸を含有する飼料で少なくとも２週間は飼育することにより、ラットを高コレステロール血症にした。処置前および処置後に血漿コレステロール値を評価し、化合物の作用を投与前コレステロールレベルからの変化百分率として表した。総コレステロールは市販の酵素キット（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ, ミズーリ州セントルイス）を使って分析した。化合物を、ルーチン的に、０.５ｍｇ/ｋｇ/日での経口有効性について試験した。高コレステロール血症ラットを、０.５ｍｇ/ｋｇ/日のベヒクル、化合物１３-１-ｃｉｓ（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ型の化合物７）、化合物１９-１（化合物１９-２のジエチルエステル）、化合物１３-９（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ型の化合物１９-２）、化合物１２-５（ビスＰｏｍ型の化合物１９-２）、または化合物１５-５（ビスアミデート型の化合物１９-２）で、経口的に処置した。化合物１３-１-ｃｉｓは詳細に特徴づけられており、それを、このアッセイの陽性対照として使用した。ベヒクル、化合物１３-９および化合物１９-１はこのアッセイではコレステロール低下を示すことができなかったが、化合物１３-１-ｃｉｓ、化合物１２-５および化合物１５-５は、コレステロールの有意な低下を示した。ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ型のホスホン酸Ｔ３様剤は通常、良好な結果を示すが、ジエチルエステル型の本発明のホスホン酸Ｔ３様剤は、プロドラッグとしては適切でないことがわかった。
もう一つの実験では、化合物７の有効性を、ＴＲαにもＴＲβにもよく結合しない化合物（約３００ｎＭのＫｉ）のプロドラッグである化合物１２-９、ｃｉｓ-１３-２および１５-６と比較した。コレステロールの低下に関して、化合物７は有効だったが、化合物１２-９、ｃｉｓ-１３-２および１５-６は有効ではなかった。
この方法でアッセイした本発明の他の化合物に関する結果を表１０（下記）に示す。
Figure 2008545711

Figure 2008545711

Figure 2008545711
（実施例Ｌ）
ホスホン酸Ｔ３様剤プロドラッグがインビボで循環ＴＳＨに及ぼす作用
合成甲状腺ホルモン様剤に伴うもう一つの懸念は内在性甲状腺系の抑制である。甲状腺ホメオスタシスは、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の作用によって維持される。ＴＲＨは視床下部の傍室核領域で産生される（Dupre, SMら, Endocrinology 145:2337-2345 (2004)）。ＴＲＨは下垂体に作用してＴＳＨを放出させ、次にそれが甲状腺器官そのものに作用する。ＴＲＨおよびＴＳＨのレベルは、フィードバック感知機構により、低レベルの甲状腺ホルモン（ＴＨ）（Ｔ３またはＴ４）がＴＲＨおよびＴＳＨの増加を引き起こし、高レベルのＴＨがＴＲＨおよびＴＳＨの抑制を引き起こすことになるように制御される。ＴＳＨはＴＲＨより容易に測定することができるので、ＴＳＨのレベルをＴＨまたは合成甲状腺ホルモン様剤の全身作用の尺度として試験する。甲状腺系の抑制は全身性甲状腺機能低下症につながりうるので、ＴＳＨレベルの低下が懸念される。この副作用は注目されてはいたが、通例、心臓安全性の問題ほどの関心は払われてこなかった。しかし、ＴＳＨ抑制は、どの潜在的長期治療にも懸念される全身性甲状腺機能低下症だけでなく、破骨細胞機能を強化し、それが骨量の減少および骨構造完全性の喪失につながることを、新しい証拠が示している（Abe, Eら, Cell 115:151-62 (2003)）。そこで、これまでの研究者らは、合成甲状腺ホルモン様剤を試験する際にＴＳＨレベルを測定し、その治療係数計算における共通の要素として、３０％のＴＳＨ減少を使用してきた。化合物１７または化合物１８（どちらもカルボン酸Ｔ３様剤）で７日間にわたって処置したコレステロール給餌ラットにおけるＴＳＨレベルの治療係数は、それぞれ０.８および０.４である。したがってどちらの化合物も、循環コレステロールを減少させるのに必要な用量より低い用量で、ＴＳＨを抑制する。５０ｍｇ/ｋｇ/日の化合物７で２８日間処置したＺＤＦラットでは、ＴＳＨに関してベヒクルとの統計的有意差は測定されなかった。しかし、０.２ｍｇ/ｋｇ/日の化合物１８は、２８日間処置したＺＤＦラットにおいて、ＴＳＨレベルを９０％以上減少させた。１０ｍｇ/ｋｇ/日の化合物７で７７日間処置したマウスではＴＳＨの減少は観察されなかったことから、化合物７は内在性甲状腺系に有害作用をもたらさずにコレステロールレベルを有意に低下させうることが示された。
（実施例Ｍ）
ホスホン酸Ｔ３様剤プロドラッグがインビボでグルコースに及ぼす作用
化合物７処置ＺＤＦラットにおける屠殺時の血漿グルコースは、化合物ｃｉｓ-１３-１による４週間の処置後に、６１８ｍｇ/ｄＬから４３７ｍｇ/ｄＬに減少した。この減少は用量依存的だった。これらの用量における血中グルコースレベルはそれぞれ４４２ｍｇ/ｄＬおよび２４３ｍｇ/ｄＬに相当した。同様の変化が処置後２週間の時点でも明白だった。処置した動物の水消費量には用量依存的な減少があったが、これは血糖管理の改善と合致する。
（実施例Ｎ）
Ｔ３およびＴ３様剤による心臓におけるミオシン重鎖遺伝子転写
インビボでトリヨードチロニン（Ｔ３）が誘発するα-およびβ-ミオシン重鎖（ＭＨＣ）遺伝子の転写について、その時間経過と機序の両方を、Sara Danzi, Kaie OjamaaおよびIrwin Klein Am J Physiol Heart Circ Physiol 284:H2255-H2262, 2003（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているＲＴ-ＰＣＲアッセイを使用し、特異的なヘテロ核ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡ）の量に基づいて研究する。Ｔ３およびＴ３様剤に応答して起こる、α-ＭＨＣ ｍＲＮＡ量に対する転写活性の変化の時間的関係、および二つ以上の遺伝子の転写の協調的調節を実証する。肝臓特異的でないＴ３およびＴ３様剤の時間経過を解析すると、媒介されたα-ＭＨＣ ｈｎＲＮＡの誘導およびβ-ＭＨＣ ｈｎＲＮＡの抑制が示されるのに対して、本発明の化合物の場合、治療的有益な用量では、有意な影響は観察されない。
（実施例Ｏ）
ラットにおけるＴ３様剤の心血管活性
これらの実験の目的は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットモデルにおいて、ホスホン酸含有Ｔ３様剤とカルボン酸含有Ｔ３様剤が心血管機能（心拍数、変力状態、および大動脈圧）に及ぼす作用を対比して評価することだった。
方法：化合物ｃｉｓ-１３-１（化合物７のＨｅｐＤｉｒｅｃｔプロドラッグ）をＰＥＧ４００に溶解し、ＳＤ雄ラット（ｎ＝６/群）に経口胃管により、１ｍｌ/ｋｇ体重の量で、毎日投与した（１、５、１０、３０、５０ｍｇ/ｋｇ/日）。対照群（ｎ＝６）にはベヒクルだけを与えた。化合物１８（カルボン酸Ｔ３様剤）を陽性対照として１ｍｇ/ｋｇ ｐ.ｏ.の量で投与した（ｎ＝６）。投薬開始後の７日目に、動物をイソフルオランで麻酔し、右頚動脈を通して左室に高忠実度カテーテルチップトランスデューサを挿入した。左室圧、その一次導関数（ＬＶｄＰ/ｄｔ）、第Ｉ誘導ＥＣＧ、およびＥＣＧ波形を誘発した心拍数（ＨＲ）を、デジタルに記録した。ＬＶ ｄＰ/ｄｔは変力状態の尺度として広く受け入れられている。収縮期および拡張期大動脈圧は、カテーテルを近位大動脈まで退避させることによって測定した。
結果：ベヒクル処置動物と比較して、化合物１８の投与は、７日間の処置後に、ＨＲ、ＬＶ ｄＰ/ｄｔ、および収縮期大動脈圧の統計的に有意な著しい増加をもたらした。これとは対照的に、化合物ｃｉｓ-１３-１で処置したどの群においても、ＨＲ、ＬＶ ｄＰ/ｄｔ、収縮期および拡張期大動脈圧は、ベヒクル処置動物と比較して有意差がなかった。心臓重量および体重に対して標準化した心臓重量は、化合物１８処置動物では、対照動物と比較して有意に増加した。化合物ｃｉｓ-１３-１処置群では、心臓重量または心臓重量/体重比に有意な変化はなかった。
結論：５０ｍｇ/ｋｇ/日までの用量で７日間投与した場合、化合物ｃｉｓ-１３-１は、正常ＳＤラットにおいて有意な変時作用および変力作用を持っていないと結論される。これは、１ｍｇ/ｋｇ/日の用量で与えた場合に著しい作用を伴う化合物１８とは対照的である。
（実施例Ｐ）
持続注入試験
甲状腺ホルモン様活性のスクリーニングを、コレステロール含有飼料で飼育した正常ラットで行った。化合物を１ｍｇ/ｋｇ/日の割合で浸透圧ポンプを使った持続注入によって投与した。化合物を０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液に溶解し、ｐＨを７.４〜８.０に調節した。化合物は水溶液として３７℃で１４日間にわたって化学的に安定だった。
化合物７、６９、７０、および６９-１を、化合物１７およびベヒクルと比較して、心拍数、ＬＶ ｄＰ/ｄｔ、収縮期および拡張期血圧の変化、ならびに総コレステロールの減少について試験した。７日目に解析したところ化合物１７は心拍数を４０％増加させ、その上昇は１４日目まで続いた。死亡時点で、化合物１７はＬＶ ｄＰ/ｄｔも７１％増加させ、左室重量も増加させることが実証された。収縮期および拡張期血圧も３０％増加した。７日目に測定したところ、化合物１７はコレステロールの有意な減少を引き起こしたが、１４日目にはコレステロールの有意な減少が観察されなかった。何らかの理由により、化合物１７は、長時間経つとコレステロール低下作用を生じなくなったが、有害な心血管作用は依然として保っていた。
化合物７、６９、７０、および６９-１は、７日目でも１４日目でも、どの心血管パラメータにも変化を示さなかった。化合物７、６９、７０、および６９-１は、７日目および１４日目に、コレステロール低下作用を示した。７日目におけるコレステロールの減少は、試験した全ての化合物について等価だった。
以上、本発明の完全に説明し終えたが、本発明の範囲またはそのどの態様にも影響を及ぼさずに、広範囲にわたる等価な条件、製剤、および他のパラメータでこれを行いうることは、当業者には理解されるだろう。本明細書で言及した特許、特許出願および刊行物はいずれも、参照により、その全体が、本明細書に全て組み入れられる。
同種置換反応を使ったＴＲα１受容体へのＴ３の結合を表す図。 同種置換反応を使ったＴＲβ１受容体へのＴ３の結合を表す図。 異種置換反応を使ったＴＲα１受容体への化合物１７の結合を表す図。 異種置換反応を使ったＴＲβ１受容体への化合物１７の結合を表す図。 異種置換反応を使ったＴＲα１受容体への化合物７の結合を表す図。 異種置換反応を使ったＴＲβ１受容体への化合物７の結合を表す図。 コレステロール給餌ラットにおける、化合物１７に対する血清コレステロールレベルの用量反応を表す図。 コレステロール給餌ラットにおける、化合物７に対する血清コレステロールレベルの用量反応を表す図。 コレステロール給餌ラットにおいて化合物１７が心臓の重量に及ぼす作用を表す図。 コレステロール給餌ラットにおいて化合物７が心臓の重量に及ぼす作用を表す図。 コレステロール給餌ラットにおいて化合物１７が心臓ＧＰＤＨ活性に及ぼす作用を表す図。 コレステロール給餌ラットにおいて化合物７が心臓ＧＰＤＨ活性に及ぼす作用を表す図。 コレステロール給餌ラットにおける、化合物１３-１-ｃｉｓに対する血清コレステロールベルの用量反応を表す図。

Claims (96)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルである；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  2. 式Ｉ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
    ただし、
    ａ）Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ３でもＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ３)でもないものとする］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  3. 式Ｉ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
    ただし、
    ａ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-(ＣＨ２)０-４-または-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＣＨ２-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５-Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、-ＯＲ２７、Ｒ２８、または
    Figure 2008545711
     であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｒ２５およびＲ２６が、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルからなる群より、それぞれ独立して選択され、Ｒ２７がアリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ２８がアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒ２９が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルである場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとし；
    ｂ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が独立してハロゲン、シアノ、-Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がハロゲン、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、-Ｃ４-Ｃ７シクロアルケニル、-Ｃ３-Ｃ７シクロアルコキシ、-Ｓ(＝Ｏ)２(ＮＲ１４Ｒ１５)、-Ｎ(Ｒ１６)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-ＳＲ１７、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ１７、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、または-ＣＲ１８(ＯＲ１６)Ｒ１９であり、Ｒ４がハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、アロイルまたはアルカノイルであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５は、３〜６個のメチレン基を含むようにつながって、大きさが４〜７員の環を形成してもよく、Ｒ１７がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとする］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  4. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれヨードであり；Ｒ４が、水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がヨードである、請求項３の化合物。
  5. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３が-ＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)である、請求項３の化合物。
  6. Ｇが-ＣＨ２-であり；Ｔが-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項３の化合物。
  7. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項３の化合物。
  8. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項３の化合物。
  9. 式ＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
    Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
    Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｄは、結合、-(ＣＲａ ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  10. 式ＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
    Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
    Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｄは、結合、-(ＣＲａ ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  11. Ｄが結合および-ＣＨ２-からなる群より選択される、請求項９または１０の化合物。
  12. Ｄが結合である、請求項１１の化合物。
  13. Ａが-ＮＨ-、-ＮＭｅ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される、請求項９または１０の化合物。
  14. Ｂが-ＣＨ-、-ＣＭｅ-、および-Ｎ-からなる群より選択される、請求項９または１０の化合物。
  15. Ｇが-Ｏ-であり；Ｄが結合であり；Ａが-ＮＨ-および-ＮＭｅ-からなる群より選択され；Ｂが-ＣＨ-および-ＣＭｅ-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２がそれぞれブロモであり；Ｒ４が水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルまたは４-フルオロベンジルである、請求項９または１０の化合物。
  16. Ｇが-Ｏ-であり；Ｄが結合であり；Ａが-Ｏ-であり；Ｂが-ＣＨ-および-ＣＭｅ-からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２がそれぞれブロモであり；Ｒ４が水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルまたは４-フルオロベンジルである、請求項９または１０の化合物。
  17. 式ＩＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)- -(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になってシクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  18. 式ＩＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)- -(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になってシクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  19. Ｒ７が水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、および-Ｏ-ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１７または１８の化合物。
  20. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれヨードであり；Ｒ４が水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がヨードである、請求項１８の化合物。
  21. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３が-ＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)である、請求項１８の化合物。
  22. Ｇが-ＣＨ２-であり；Ｔが-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項１８の化合物。
  23. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項１８の化合物。
  24. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項１８の化合物。
  25. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ)２-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
    Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成し（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  26. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-および-(ＣＲａ ２)１-２-Ｏ-(ＣＲａ ２)１-２-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
    Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成し（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になってシクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
    ただし、
    ａ）Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ３でもＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ３でもないものとする］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  27. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-および-(ＣＲａ ２)１-２-Ｏ-(ＣＲａ ２)１-２-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
    Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成し（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、環状アルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
    ただし、
    ａ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-(ＣＨ２)０-４-または-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲンおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲン Ｏ-Ｃ１-３アルキル、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３が-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＣＨ２-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５-Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、-ＯＲ２７、Ｒ２８、または
    Figure 2008545711
     であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｒ２５およびＲ２６が、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルからなる群より、それぞれ独立して選択され、Ｒ２７がアリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ２８がアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒ２９が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルである場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとし；
    ｂ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が独立してハロゲン、シアノ、-Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲンおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲン Ｏ-Ｃ１-３アルキル、ヒドロキシ、シアノおよびＣ１-４アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３がハロゲン、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、-Ｃ４-Ｃ７シクロアルケニル、-Ｃ３-Ｃ７シクロアルコキシ、-Ｓ(＝Ｏ)２(ＮＲ１４Ｒ１５)、-Ｎ(Ｒ１６)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-ＳＲ１７、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ１７、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、または-ＣＲ１８(ＯＲ１６)Ｒ１９であり、Ｒ４がハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、アロイルまたはアルカノイルであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、３〜６個のメチレン基を含むようにつながって、大きさが４〜７員の環を形成してもよく、Ｒ１７がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｃ１-Ｃ６アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)Ｃ１-Ｃ６アルキルでもないものとする］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  28. Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、および-ＣＨ２ＣＨ(ＮＲｃＲｂ)-からなる群より選択される、請求項１〜３、１７、１８、または２５〜２７のいずれか一項の化合物。
  29. Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-または-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-である、請求項２８の化合物。
  30. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれヨードであり；Ｒ４が水素およびヨードからなる群より選択され；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がヨードである、請求項２７の化合物。
  31. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３が-ＣＨ(ＯＨ)(４-フルオロフェニル)である、請求項２７の化合物。
  32. Ｇが-ＣＨ２-であり；Ｔが-ＯＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項２７の化合物。
  33. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項２７の化合物。
  34. Ｇが-Ｏ-であり；Ｔが-ＣＨ２ＣＨ２-であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が-ＯＨであり；そしてＲ３がイソプロピルである、請求項２７の化合物。
  35. 式ＸＶＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    ＡおよびＴは、-(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ ２)Ｎ(Ｒｃ)-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］。
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  36. Ｒ７が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択される、請求項３５の化合物。
  37. Ｒ７が水素、ハロゲン、またはメチルである、請求項３６の化合物。
  38. Ｒ８およびＲ９が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキルアリール、シアノおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される、請求項３５の化合物。
  39. Ｒ８およびＲ９が独立して水素、ハロゲン、メチル、ベンジル、およびベンゾエートである、請求項３８の化合物。
  40. 式ＸＶＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-、から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、高級アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  41. 式ＸＶＩＩ：
    Figure 2008545711
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
    Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-、から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でないものとする）；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
    Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
    Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
    Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ''である；
    Ｙ''は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
  42. Ｇが-Ｏ-、-ＣＨ２-およびＲ５０-Ｒ５１からなる群より選択される、請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  43. Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ)２Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ)２Ｏ-からなる群より選択される、請求項４０または４１の化合物。
  44. Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)２Ｏ-、または-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ)２Ｏ-である、請求項４３の化合物。
  45. Ｒ１およびＲ２が同じであって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される、請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  46. Ｒ１およびＲ２がどちらもアルキルである、請求項４５の化合物。
  47. Ｒ１およびＲ２が異なっていて、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される、請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  48. Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであることはない、請求項４７の化合物。
  49. Ｒ４が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択される、請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  50. Ｒ４が水素である、請求項４９の化合物。
  51. Ｒ６およびＲ７が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される、請求項２５〜２７、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  52. Ｒ６およびＲ７が独立して水素、ハロゲン、またはメチルである、請求項５１の化合物。
  53. Ｒ８およびＲ９が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキルアリール、シアノおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される、請求項２５〜２７、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  54. Ｒ８およびＲ９が独立して水素、ハロゲン、メチル、ベンジル、およびベンゾエートである、請求項５３の化合物。
  55. Ｒ５が-ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される、請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  56. Ｒ５が-ＯＨである、請求項５５の化合物。
  57. Ｒ３がハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択される、請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、または４１のいずれか一項の化合物。
  58. Ｒ３がイソプロピルまたは４-フルオロベンジルである、請求項５７の化合物。
  59. Ｘが-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')から選択される、請求項１、９、１７、２５、または４０のいずれか一項の化合物。
  60. Ｘが-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｙ)(Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](Ｙ'')、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')、および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](Ｙ'')からなる群より選択される、請求項２、３、１０、１８、２６、２７、または４１のいずれか一項の化合物。
  61. Ｘが-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ２ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｏ-イソプロピル](ＣＨ３)、Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｏ-イソプロピル](ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)および-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)からなる群より選択される、請求項６０の化合物。
  62. 以下の化合物からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
    Figure 2008545711
    Figure 2008545711
    Figure 2008545711
    Figure 2008545711
    Figure 2008545711
    Figure 2008545711
    Figure 2008545711
    Figure 2008545711
     。
  63. 共結晶の形態をとっている、請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、４１、または６２のいずれか一項の化合物。
  64. 薬学的に有効な量の請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、４１、または６２のいずれか一項の化合物を含む医薬組成物。
  65. 制御放出組成物、経皮パッチ、錠剤、硬カプセル剤、および軟カプセル剤からなる群より選択される形態をとっている、請求項６４の医薬組成物。
  66. 結晶型の前記化合物を含む、請求項６４の医薬組成物。
  67. 塩型の前記化合物を含む、請求項６４の医薬組成物。
  68. 約０.３７５μｇ/ｋｇ〜３.７５ｍｇ/ｋｇの投薬単位で経口投与される、請求項６４の医薬組成物。
  69. 遊離酸に換算して約０.３７５μｇ/ｋｇ/日〜約３.７５ｍｇ/ｋｇ/日の総１日量で経口投与される、請求項６４の医薬組成物。
  70. 代謝性疾患を予防または処置する方法であって、甲状腺ホルモン受容体に結合する請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、４１、または６２のいずれか一項のホスフィン酸含有化合物、その医薬的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは前記プロドラッグの医薬的に許容される塩の有効量を動物に投与することを含む方法。
  71. 前記ホスフィン酸含有化合物が甲状腺ホルモン受容体に≦１μＭのＫｉで結合する、請求項７０の方法。
  72. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項７１の方法。
  73. 甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項７１の方法。
  74. 前記ホスフィン酸含有化合物が甲状腺ホルモン受容体に≦１００ｎＭのＫｉで結合する、請求項７１の方法。
  75. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項７４の方法。
  76. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項７４の方法。
  77. 前記代謝性疾患が肥満、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、および高血圧からなる群より選択される、請求項７０の方法。
  78. 前記代謝性疾患が肥満、高コレステロール血症、および高脂質血症からなる群より選択される、請求項７７の方法。
  79. 前記代謝性疾患が高コレステロール血症である、請求項７８の方法。
  80. 前記代謝性疾患がＮＡＳＨである、請求項７０の方法。
  81. 前記代謝性疾患が耐糖能異常、糖尿病、および代謝症候群Ｘからなる群より選択される、請求項７０の方法。
  82. 前記ホスフィン酸含有化合物が前記甲状腺ホルモン受容体を活性化する、請求項７０の方法。
  83. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項８２の方法。
  84. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項８２の方法。
  85. 前記ホスフィン酸含有化合物またはホスホン酸モノエステル含有化合物が、ＬＤＬ受容体、ＡＣＣ、ＦＡＳ、ｓｐｏｔ-１４、ＣＰＴ-１、ＣＹＰ７Ａ、アポＡＩ、およびｍＧＰＤＨからなる群より選択される遺伝子のｍＲＮＡ発現を増加させる、請求項７０の方法。
  86. 請求項１〜３、９、１０、１７、１８、２５〜２７、３５、４０、４１、または６２のいずれか一項のホスフィン酸含有化合物、その医薬的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは前記プロドラッグの医薬的に許容される塩を投与することにより、動物中の甲状腺ホルモン受容体を活性化する方法であって、前記活性化が、ＬＤＬ受容体、ＡＣＣ、ＦＡＳ、ｓｐｏｔ-１４、ＣＰＴ-１、ＣＹＰ７Ａ、アポＡＩ、およびｍＧＰＤＨからなる群より選択される遺伝子のｍＲＮＡ発現を、結果として５０％以上増加させる方法。
  87. 前記ホスフィン酸含有化合物が≦１μＭのＫｉで甲状腺ホルモン受容体に結合する、請求項８６の方法。
  88. 前記ホスフィン酸含有化合物が≦１００ｎＭのＫｉで甲状腺ホルモン受容体に結合する、請求項９７の方法。
  89. Ｔ３に対して≦１５０ｎＭのＫｉを持つ、式Ｘ：
    (Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｘ
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基であり；
    Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡｒ１とＡｒ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
    Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡｒ２をＸに連結する原子または原子団であるか、存在せず；
    Ｘはホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
    の化合物（ただし、前記化合物は
    Figure 2008545711
     ではないものとする）。
  90. 式Ｙ：
    (Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基であり；
    Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡｒ１とＡｒ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
    Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡｒ２をＥに連結する原子または原子団であるか、存在せず；
    Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分、またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
    の甲状腺ホルモン様化合物の対心臓肝選択性を改善する方法であって、Ｅをホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含むことを特徴とする方法。
  91. 式Ｙ：
    (Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基であり；
    Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡｒ１とＡｒ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
    Ｔは、１〜４個の原子を介してＡｒ２をＥに連結する原子または原子団であるか、存在せず；
    Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分、またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
    の甲状腺ホルモン様化合物の治療係数を増加させる方法であって、Ｅをホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含むことを特徴とする方法。
  92. 改善された対心臓肝選択性を持つ甲状腺ホルモン様化合物を設計する方法であって、
    式Ｙ：
    (Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基であり；
    Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡｒ１とＡｒ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
    Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡｒ２をＥに連結する原子または原子団であるか、存在せず；
    Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分、またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
    の甲状腺ホルモン様化合物のための分子式を得て、
    Ｅをホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えるステップ；および
    Ｘがホスフィン酸またはそのプロドラッグである式Ｘの化合物を合成するステップ
    を含むことを特徴とする方法。
  93. 改善された治療係数を持つ甲状腺ホルモン様化合物を設計する方法であって、
    式Ｙ：
    (Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基であり；
    Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡｒ１とＡｒ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
    Ｔは、１〜４個の原子を介してＡｒ２をＥに連結する原子または原子団であるか、存在せず；
    Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分、またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
    の甲状腺ホルモン様化合物のための分子式を得て、
    Ｅをホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えるステップ；および
    Ｘがホスフィン酸またはそのプロドラッグである式Ｘの化合物を合成するステップ
    を含むことを特徴とする方法。
  94. カルボン酸部分を持つＴ３様剤の肝特異性を増加させる方法であって、前記カルボン酸部分がホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えられている前記Ｔ３様剤の類似体である化合物の製造を含む方法。
  95. 強化された肝特異性を持つＴ３様剤を選択する方法であって
    ａ）カルボン酸部分を持つＴ３様剤の肝特異性を測定するステップ；
    ｂ）前記カルボン酸部分を持つＴ３様剤の類似体であってカルボン酸部分がホスフィン酸またはそのプロドラッグで置き換えられている化合物の肝特異性を測定するステップ；および
    ステップａ）およびステップｂ）の肝特性を比較するステップを含むことを特徴とする方法。
  96. Ｔ３様剤をスクリーニングする方法であって、
    ａ）カルボン酸部分を持つＴ３様剤の生物学的作用を測定するステップ（前記生物学的作用は、Ｔ３に対するＫｉ、血中グルコースレベルに及ぼす作用、血清コレステロールレベルに及ぼす作用、肝臓中の脂肪に及ぼす作用、肝特異性、および治療係数からなる群より選択される）；
    ｂ）ホスフィン酸またはそのプロドラッグ部分を持つＴ３様剤について、ａ）で測定した作用と同じ生物学的作用を測定するステップ；
    ｃ）ステップａ）およびステップｂ）における結果を比較するステップ；ならびに
    ｄ）さらなる科学的評価のためにステップｂ）のＴ３様剤を選択するステップ
    を含む方法。
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